JP2003524000A

JP2003524000A - オルト−スルホンアミドアリールヒドロキサム酸、それらの製造方法およびマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬としてのそれらの使用

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Publication number: JP2003524000A
Application number: JP2001562515A
Authority: JP
Inventors: フランシス・シー・ネルソン; アリー・ザスク; ジェイムズ・エム・チェン; ドミニク・モビリオ; ラマスワミー・ニラカンタン
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 2000-02-25
Filing date: 2001-02-19
Publication date: 2003-08-12
Also published as: AR027943A1; BR0108633A; AU2001241578A1; CN1411446A; CA2401013A1; MXPA02008255A; WO2001062733A1; EP1259488A1

Abstract

(57)【要約】特に、マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害に、およびＭＭＰの過剰発現に関連する状態の治療に有用なオルト-スルホンアミドアリールヒドロキサム酸が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の背景本発明は、マトリックスメタロプロテイナーゼ(例えば、ゼラチナーゼ、スト
ロメリシンおよびコラゲナーゼ)の新規な低分子量非ペプチド系阻害薬に関する
。かかる阻害薬は、これらの酵素が関係している疾患、例えば、関節炎、腫瘍転
移、組織潰瘍、異常な創傷治癒、歯周病、骨の疾患、タンパク尿、動脈瘤性大動
脈疾患、外傷性関節損傷後の変性軟骨喪失、神経系の脱髄性疾患、ＨＩＶ感染症
などの治療に有用である。

【０００２】さらに詳しくは、本発明は、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬として
のオルトスルホンアミドアリールヒドロキサム酸、それらの製造方法およびそれ
らを含有する医薬組成物を提供する。

【０００３】マトリクス金属プロテイナーゼ(ＭＭＰ)は、結合組織や基底膜の病理学的破壊
に関係している酵素群である[ヴェスナー，ジェイ・エフ，ジュニアー(Woessner
, J.F., Jr.)、ファセブ・ジャーナル(FASEB J),1991,5,2145；ビルケダル-ハン
セン，エイチ(Birkedal-Hansen, H.)、ムーア，ダブリュー・ジー・アイ(Moore,
W.G.I.)、ボーデン，エム・ケイ(Bodden, M.K.)、ウィンザー，エル・ジェイ(W
indsor, L.J.)、ビルケダル-ハンセン，ビー(Birkedal-Hansen, B.)、デカルロ
，エイ(DeCarlo, A.)、エングラー，ジェイ・エイ(Engler, J.A.)、クリティカ
ル・レビューズ・イン・オーラル・バイオロジー・アンド・メディスン(Crit. R
ev. Oral Biol. Med.),1993,4,197;コーストン，ティー・イー(Cawston, T.E.)
、ファーマコロジー・アンド・セラピューティクス(Pharmacol. Ther.),1996,70
,163；パウエル，ダブリュー・シー(Powell, W.C.)、マトリシアン，エル・エム
(Matrisian, L.M.)、カレント・トピックス・イン・マイクロバイオロジー・ア
ンド・イムノロジー(Cur. Top. Microbiol. and Immunol.),1996,213,1]。これ
らの亜鉛含有エンドペプチダーゼは、コラゲナーゼ、ストロメリシンおよびゼラ
チナーゼを含む酵素のいくつかのサブセットからなる。これらのクラスのうち、
コラゲナーゼは骨関節症の病因と関連しているのに対し、ゼラチナーゼは腫瘍の
増殖や転移に最も密接に関与しているＭＭＰであることが示されている[ハウエ
ル，ディー・エス(Howell, D.S.)、ペルティエ，ジェイ-ピー(Pelletier, J.-P.
)、アースライティス・アンド・アライド・コンディションズ(Arthritis and Al
lied Conditions)中、マッカーシー，ディー・ジェイ(McCarthy, D.J.)、クープ
マン，ダブリュー・ジェイ(Koopman, W.J.)編、リー・アンド・フェビガー(Lea
and Febiger)、フィラデルフィア、1993年、第12版、第2巻、第1723頁；ディー
ン，ディー・ディー(Dean，D.D.)、セミナーズ・イン・アースライティス・アン
ド・リューマティズム(Sem. Arthritis Rheum.),1991,20,2；クローフォード，
エイチ・シー(Crawford, H.C.)、マトリシアン，エル・エム(Matrisian, L.M.)
、インヴェイジョン・アンド・メタスタシス(Invasion Metast.),1994-95,14,23
4；レイ，ジェイ・エム(Ray, J.M.)、ステットラー-スティーヴンソン，ダブリ
ュー・ジー(Stetler-Stevenson, W.G.)、エクスパート・オピニオン・オン・イ
ンベスティゲイショナル・ドラッグズ(Exp. Opin. Invest. Drugs),1996,5,323]
。

【０００４】ゼラチナーゼの発現レベルが悪性腫瘍において上昇することや、ゼラチナーゼ
が基底膜を破壊することができ、それにより腫瘍転移をもたらしうることは、公
知である[パウエル，ダブリュー・シー(Powell, W.C.)、マトリシアン，エル・
エム(Matrisian, L.M.)、カレント・トピックス・イン・マイクロバイオロジー・
アンド・イムノロジー(Cur. Top. Microbiol. and Immunol.),1996,213,1；クローフォード，エイチ・シー(Crawford, H.C.)、マトリシアン，エル・エム(Matrisian, L.M.)、インヴェイジョン・アンド・メタスタシス(Invasion Met
ast.),1994-95,14,234；レイ，ジェイ・エム(Ray, J.M.)、ステットラー-スティ
ーヴンソン，ダブリュー・ジー(Stetler-Stevenson, W.G.)、エクスパート・オピ
ニオン・オン・インベスティゲイショナル・ドラッグズ(Exp. Opin. Invest. Dru
gs),1996,5,323；ヒメルシュタイン，ビー・ピー(Himelstein, B.P.)、カネテ-
ソレル，アール(Canete-Soler, R.)、べルンハルト，イー・ジェイ(Bernhard, E
.J.)、ディルクス，ディー・ダブリュー(Dilks, D.W.)、ムッシェル，アール・
ジェイ(Muschel, R.J.)、インヴェイジョン・アンド・メタスタシス(Invasion M
etast.),1994-95,14,246；ヌオヴォ，ジー・ジェイ(Nuovo, G.J.)、マッコンネ
ル，ピー・ビー(MacConnel, P.B.)、シムサー，エイ(Simsir, A.)、ヴァレア，
エフ(Valea, F.)、フレンチ，ディー・エル(French, D.L.)、キャンサー・リサ
ーチ(Cancer Res.),1995,55,267-275；ウォルター，エム・エム(Walther, M.M.)
、リーヴィ，エイ(Levy, A.)、ハーリー，ケイ(Hurley, K.)、ヴェンゾン，ディ
ー(Venzon, D.)、リネヘン，ダブリュー・エム(Linehen, W.M.)、ステットラー-
スティーヴンソン，ダブリュー(Stetler-Stevenson, W.)、ジャーナル・オブ・
ウロロジー(J. Urol.),1995,153(補遺４),403A；トクラク，エム(Tokuraku，M.)
、サトウ，エイチ(Sato, H.)、ムラカミ，エス(Murakami, S.)、オカダ，ワイ(O
kada, Y.)、ワタナベ，ワイ(Watanabe, Y.)、セイキ，エム(Seiki, M.)、インタ
ーナショナル・ジャーナル・オブ・キャンサー(Int. J. Cancer),1995,64, 355；ヒメルシュタイン，ビー(Himelstein, B.)、ホワ，ジェイ(Hua, J.)、ベン
ルハルト，イー(Bernhard, E.)、ムッシェル，アール・ジェイ(Muschel, R.J.)
、プロシーディングズ・オブ・アメリカン・アソシエイション・フォア・キャン
サー・リサーチ・アニュアル・ミーティング(Proc. Am. Assoc. Cancer Res. An
n. Meet.),1996,37,632；ウエダ，ワイ(Ueda, Y.)、イマイ，ケイ(Imai, K.)、
ツチヤ，エイチ(Tsuchiya, H.)、フジモト，エヌ(Fujimoto, N.)、ナカニシ，ア
イ(Nakanishi, I.)、カツダ，エス(Kastuda, S.)、セイキ，エム(Seiki, M.)、
オカダ，ワイ(Okada, Y.)、アメリカン・ジャーナル・オブ・パソロジー(Am. J.
Pathol.),1996,148,611；グレス，ティー・エム(Gress, T.M.)、ミューラー-ピ
ラッシュ，エフ(Mueller-Pillasch, F.)、ラーチ，エム・エム(Lerch, M.M.)、
フリース，エイチ(Friess, H.)、ブエヒラー，エム(Buechler, M.)、アドラー，
ジー(Adler, G.)、インターナショナル・ジャーナル・オブ・キャンサー(Int. J. Cancer),1995,62,407；カワシマ，エイ(Kawashima, A.)、ナカニシ，アイ(Na
kanishi, I.)、ツチヤ，エイチ(Tsuchiya, H.)、レスナー，エイ(Roessner, A.)
、オバタ，ケイ(Obata, K.)、オカダ，ワイ(Okada, Y.)、フィルヒョーズ・アー
カイブ(Virchows Arch.),1994,424,547-552]。充実性腫瘍の増殖に必要とされる
血管形成は、その病理学にゼラチナーゼ成分が関係していることも、最近示され
ている[クローフォード，エイチ・シー(Crawford, H.C.)、マトリシアン，エル
・エム(Matrisian, L.M.)、インヴェイジョン・アンド・メタスタシス(Invasion
Metast.),1994-95,14,234；レイ，ジェイ・エム(Ray, J.M.)、ステットラー-ス
ティーヴンソン，ダブリュー・ジー(Stetler-Stevenson, W.G.)、エクスパート
・オピニオン・オン・インベスティゲイショナル・ドラッグズ(Exp. Opin. Inve
st. Drugs),1996,5,323]。さらに、ゼラチナーゼがアテローム動脈硬化症に関連
するプラーク破裂に関与していることを示唆する証拠が存在する[ドラリー，シ
ー・エム(Dollery, C.M.)、マキューアン，ジェイ・アール(McEwan, J.R.)、ヘ
ニー，エイ・エム(Henney, A.M.)、サーキュレイション・リサーチ(Circ. Res.)
,1995,77,863；ゼンポ，エヌ(Zempo, N.)、コヤマ，エヌ(Koyama, N.)、ケナジ
ー，アール・ディー(Kenagy, R.D.)、リー，エイチ・ジェイ(Lea, H.J.)、クラ
ウス，エイ・ダブリュー(Clowes, A.W.)、アルテリオスクレロシス・トロンボシ
ス・アンド・ヴァスキュラー・バイオロジー(Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol
.),1996,16,28；リー,アール・ティー(Lee, R.T.)、シェーン，エフ・ジェイ(Sch
oen, F.J.)、ローリー，エイチ・エム(Loree, H.M.)、ラーク，エム・ダブリュ
ー(Lark, M.W.)、リビー，ピー(Libby, P.)、アルテリオスクレロシス・トロン
ボシス・アンド・ヴァスキュラー・バイオロジー(Arterioscler. Thromb. Vasc.
Biol.),1996,16,1070]。他のＭＭＰ媒介性疾患としては、再狭窄、ＭＭＰ媒介
性の骨減少症、中枢神経系の炎症性疾患、皮膚の老化、腫瘍増殖、骨関節症、慢
性関節リウマチ、敗血症性関節炎、角膜潰瘍、異常な創傷治癒、骨の疾患、タン
パク尿、動脈瘤性大動脈疾患、外傷性関節損傷後の変性軟骨喪失、神経系の脱髄
性疾患、肝硬変、腎臓の糸球体疾患、胎膜の早期破裂、炎症性腸疾患、歯周病、
加齢性黄斑変性、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症、未熟児網膜症、眼の炎
症、円錐角膜、シューグレン症候群、近視、眼の腫瘍、眼の血管形成/新血管新
生、角膜移植片拒絶反応などが挙げられる。

【０００５】ＭＭＰが関節炎で生じる組織破壊の重要な媒介物であるという仮説は、これら
の酵素が軟骨の主要な構成成分であるコラーゲンやプロテオグリカンを分解し得
ることが始めて認識されたので、長い間、検討されてきており[サポルスキー，
エイ・アイ(Sapolsky, A.I.)、カイザー，エイチ(Keiser, H.)、ハウエル，ディ
ー・エス(Howell, D.S.)、ヴェスナー，ジェイ・エフ，ジュニアー(Woessner, J
.F., Jr.)、ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲイション(J. Clin.
Invest.),1976,58,1030；ペルティエ，ジェイ-ピー(Pelletier, J.-P.)、マル
テル-ペルティエ，ジェイ(Martel-Pelletier, J.)、ハウエル，ディー・エス(Ho
well, D.S.)、ガンジュール-ムネイムネー，エル(Ghandur-Mnaymneh, L.)、エニ
ス，ジェイ・イー(Enis, J.E.)、ヴェスナー，ジェイ・エフ，ジュニアー(Woess
ner, J.F., Jr.)、アースライティス・アンド・リューマティズム(Arthritis Rh
eum.),1983,26,63]、また、新しいＭＭＰが同定されているので、発展し続けて
いる。例えば、コラーゲナーゼ-３(ＭＭＰ-１３)は、1994年に乳癌細胞からクロ
ーン化され、それが関節炎に関与しているという最初の報告は、1995年に現れた
[フレイジ，ジェイ・エム(Freiji, J.M.)、ディーツ-イツァ，アイ(Diez-Itza,
I.)、バルビン，エム(Balbin, M.)、サンチェス，エル・エム(Sanchez, L.M.)、
ブラスコ，アール(Blasco, R.)、トリヴィア，ジェイ(Tolivia, J.)、ロペス-オ
ーティン，シー(Lopez-Otin, C.)、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミス
トリー(J. Biol. Chem.),1994,269,16766；フラナリー，シー・アール(Flannery
, C.R.)、サンディ，ジェイ・ディー(Sandy, J.D.)、102-17、フォーティ・ファ
ースト・アニュアル・ミーティング・オブ・オーソピーディック・リサーチ・ソ
サイエティ(41st Ann. Meet. Orth. Res. Soc.)、オーランドー，エフ・エル(Or
lando, FL.)、1995年2月13-16日]。ＭＭＰ-１３が関節炎の病因に関係している
ことを示す証拠が蓄積されつつある。関節軟骨の主要な構成成分であるII型コラ
ーゲンは、ＭＭＰ-１３の好ましい基質であり、この酵素は、II型コラーゲンを
分解するのに、他のコラゲナーゼに比べて、有意により有効である[ノーパー，
ヴイ(Knauper, V.)、ロペス-オーティン，シー(Lopez-Otin, C.)、スミス，ビー
(Smith, B.)、ナイト，ジー(Knight, G.)、マーフィー，ジー(Murphy, G.)、ジ
ャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J. Biol. Chem.),1996,271,15
44-1550；ミッチェル，ピー・ジー(Mitchell, P.G.)、マグナ，エイチ・エイ(Ma
gna, H.A.)、リーヴズ，エル・エム(Reeves, L.M.)、ロプレスティ-モロー，エ
ル・エル(Lopresti-Morrow, L.L.)、ヨーカム，エス・エイ(Yocum, S.A.)、ロス
ナー，ピー・ジェイ(Rosner, P.J.)、ジョーゲガン，ケイ・エフ(Geoghegan, K.
F.)、ハンボー，ジェイ・イー(Hambor, J.E.)、ジャーナル・オブ・クリニカル
・インヴェスティゲイション(J. Clin. Invest.),1996,97,761]。ＭＭＰ-１３は
、軟骨細胞により産生され、ＭＭＰ-１３の上昇レベルがヒト骨関節症の組織に
見い出されている[リブール，ピー(Reboul, P.)、ペルティエ，ジェイ-ピー(Pel
letier, J.-P.)、ハンボー，ジェイ(Hambor, J.)、マグナ，エイチ(Magna, H.)
、ターディフ，ジー(Tardif, G.)、クルーティエ，ジェイ-エム(Cloutier, J.-M
.)、マーテル-ペルティエ，ジェイ(Martel-Pelletier, J.)、アースライティス
・アンド・リューマティズム(Arthritis Rheum.),1995,38(補遺9),S268；シュロ
ポヴ，ビー・ヴイ(Shlopov, B.V.)、マイナルディ，シー・エル(Mainardi，C.L.
)、ハスティ，ケイ・エイ(Hasty, K.A.)、アースライティス・アンド・リューマ
ティズム(Arthritis Rheum.),1995,38(補遺９),S313；リブール，ピー(Reboul,
P.)、ペルティエ，ジェイ-ピー(Plletier, J.-P.)、ターディフ，ジー(Tardif,
G.)、クルーティエ，ジェイ-エム(Cloutier, J.-M.)、マーテル-ペルティエ，ジ
ェイ(Martel-Pelletier, J.)、ジャーナル・オブ・クリニカル・インヴェスティ
ゲイション(J. Clin. Invest.),1996,97,2011]。ＭＭＰの有効な阻害薬は、１０
年以上も前に報告されているが、これら初期のペプチド系基質模擬性ＭＭＰ阻害
薬は、生物学的利用能が低く、関節炎の動物モデルにおける評価が不可能であっ
た。ＭＭＰ媒介性疾患の治療には、より生物学的利用能の高い非ペプチド系ＭＭ
Ｐ阻害薬が好ましい。

【０００６】それゆえ、ゼラチナーゼの低分子阻害薬は、様々な疾患状態を治療するのに有
効であると期待される。文献には様々なＭＭＰ阻害薬が同定され開示されている
が、これら分子の大多数は、それらの臨床有効性を制限する生物学的利用能およ
び薬物動力学に関する問題点を有しうるペプチド系またはペプチド様の化合物で
ある。それゆえ、上記疾患状態の有効な長期治療には、ゼラチナーゼおよびコラ
ゲナーゼに対する低分子量で有効な長期作用性の経口的に生物学的利用可能な阻
害薬が非常に望ましい。最近、いくつかの非ペプチド系硫黄含有ヒドロキサム酸
が開示されているが、それらを以下に列挙する。

【０００７】米国特許第5,455,258号、第5,506,242号および第5,552,419号、ならびに、欧
州特許出願公開第EP606,046A1号およびWIPO国際公開第WO96/00214号および第WO9
7/22587号には、非ペプチド系マトリクス金属プロテイナーゼ阻害薬が開示され
ており、そのうち、化合物CGS 27023Aが代表的である。このタイプのＭＭＰ阻害
薬の発見は、マクファーソン(MacPherson)らにより、ジャーナル・オブ・メディ
シナル・ケミストリー(J. Med. Chem.)(1997),40,2525に、さらに詳細に報告さ
れている。下記に示すスルホンアミド-ヒドロキサメートの変異体や類似のスル
ホンアミド-カルボキシレートであるスルホンアミド・ベースのＭＭＰ阻害薬を
開示している追加の刊行物は、欧州特許出願公開第EP-757984-A1号およびWIPO国
際公開第WO95/35275号、第WO95/35276号、第WO96/27583号、第WO97/19068号およ
び第WO97/27174号である。

【０００８】

【化８】

【０００９】 CGS 27023Aのβ-スルホンアミド-ヒドロキサメートＭＭＰ阻害薬類似体(下記
に示すように、ヒドロキサム酸に対してα位の炭素は、環中にあって、スルホン
アミド窒素に結合している)を開示している刊行物としては、WIPO国際公開第WO9
6/33172号および第WO97/20824号が挙げられる。

【００１０】

【化９】

【００１１】独国特許出願公開第DE19,542,189-A1号には、ＭＭＰ阻害薬としての環状スル
ホンアミドのさらなる例が開示されている。この場合、スルホンアミド含有環は
、フェニル環に縮合して、イソキノリンを形成している。

【００１２】

【化１０】

【００１３】下記の一般的な構造式に示すように、スルホンアミド窒素が炭素原子で置換さ
れているスルホンアミド-ヒドロキサメートＭＭＰ阻害薬の類似体は、欧州特許
出願公開第EP-780386-A1号およびWIPO国際公開第WO97/24117号に開示されている
。

【００１４】

【化１１】

【００１５】ある種のオルト-スルホンアミドアリールヒドロキサム酸が米国特許第5,929,0
97号、WIPO国際公開第WO98/16514号および第WO98/16520号に記載されている。

【００１６】発明の説明本発明のＭＭＰ阻害性オルト-スルホンアミドアリールヒドロキサム酸は、式
Ｉ

【００１７】

【化１２】

【００１８】［式中、ヒドロキサム酸部分およびスルホンアミド部分は、基Ａの隣接炭素に結
合される；ここで、Ａはアリール、ヘテロアリール、またはフェニル環に縮合したヘテロアリール
；Ｚはアリール、ヘテロアリール、またはフェニルに縮合したヘテロアリール；ＥおよびＧは、独立して、ＣＨ_２、ＮＲ^５、またはＯ、またはＳまたは結合；Ｙはシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、-Ｃ_１-Ｃ_５-ペルフルオロアル
キル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アルキルアリール
、またはヘテロアリール；Ｊはアリール、ヘテロアリール、フェニルに縮合したヘテロアリール、シクロ
アルキル、シクロヘテロアルキル、-Ｃ_１-Ｃ_５-ペルフルオロアルキル、アルキ
ル、アルケニル、またはアルキニル；Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキ
ル、シクロヘテロアルキル、-Ｃ_１-Ｃ_４-ペルフルオロアルキル、アルキル、ア
ルケニル、またはアルキニル；Ｒ^７は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール
、シクロアルキルまたは３〜６員のシクロヘテロアルキル；あるいはＲ^７ＣＨ_２-Ｎ-Ａ-は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される付加的なヘテロ原子を
含有していてもよい非芳香族の１,２-ベンゾ-縮合した７〜１０員のヘテロ環式
環を形成することができる；ここで、該ヘテロ環式環は別のベンゼン環に縮合し
ていてもよい；Ｌは-Ｃ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)_ｙ-、-ＮＲ^５Ｃ(Ｏ)ＮＲ^６-、-ＮＲ^５Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｏ
Ｃ(Ｏ)ＮＲ^５-、-ＳＣ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｓ-、-ＮＲ^５Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ^５-、-
ＳＣ(Ｏ)ＮＲ^５、-ＮＲ^５Ｃ(Ｏ)Ｓ-、-ＯＣ(Ｏ)Ｏ-；ｙは１または２］で示され、およびその医薬上許容される塩ならびにその光学異性体およびジアス
テレオマーである。

【００１９】本発明の好ましい化合物は、Ａが同一または相異なるＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３および
Ｒ^４の１個またはそれ以上で置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール
、またはフェニル環に縮合したヘテロアリール；Ｚが同一または相異なるＲ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３の１個またはそ
れ以上で置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、またはフェニルに
縮合したヘテロアリール；Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３０およびＲ^３１が、独立して、-Ｈ、-ＣＯＲ^５、-Ｆ、-Ｂｒ、-Ｃｌ、-Ｉ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ^５ＯＲ^６、-ＣＮ、-ＯＲ^５、-Ｃ_１-Ｃ
_４-ペルフルオロアルキル、-Ｓ(Ｏ)_ｘＲ^５、-ＯＰＯ(ＯＲ^５)ＯＲ^６、-ＰＯ(Ｏ
Ｒ^６)Ｒ^５、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^５Ｒ^６、-ＣＯＯＲ^５、-ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、-ＳＯ_３Ｈ
、-ＮＲ^５Ｒ^６、-ＮＲ^５ＣＯＲ^６、-ＮＲ^５ＣＯＯＲ^６、-ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、-
ＮＯ_２、-Ｎ(Ｒ^５)ＳＯ_２Ｒ^６、-ＮＲ^５ＣＯＮＲ^５Ｒ^６ＮＲ^５Ｃ(＝ＮＲ^６)ＮＲ ^５Ｒ^６、３〜６員のシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ビフェ
ニル、-ＳＯ_２ＮＨＣＯＲ^１８、-ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^１８、-テトラゾール-５-イ
ル、-ＳＯ_２ＮＨＣＮ、-ＳＯ_２ＮＨＣＯＮＲ^５Ｒ^６または直鎖もしくは有枝鎖-
Ｃ_１-Ｃ_６-アルキル、-Ｃ_２-Ｃ_６-アルケニル、または-Ｃ_２-Ｃ_６-アルキニル、
または-Ｃ_３-Ｃ_６-シクロアルキル；各々は、-ＣＯＲ^５、-ＣＮ、-Ｃ_２-Ｃ_６-ア
ルケニル、-Ｃ_２-Ｃ_６-アルキニル、-ＯＲ_５、-Ｃ_１-Ｃ_４-ペルフルオロアルキ
ル、-Ｓ(Ｏ)_ｘＲ^５、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^５Ｒ^６、-ＣＯＯＲ^５、-ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、-
ＳＯ_３Ｈ、-ＮＲ^５Ｒ^６、-ＮＲ^５ＣＯＲ^６、-ＮＲ^５ＣＯＯＲ^６、-ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、-ＮＯ_２、-Ｎ(Ｒ^５)ＳＯ_２Ｒ^６、-ＮＲ^５ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、-Ｃ_３-Ｃ_６-シ
クロアルキル、３〜６員のシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、
ビフェニル、-ＳＯ_２ＮＨＣＯＲ^１８、-ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^１８、-ＰＯ(ＯＲ^５)
ＯＲ^６、-ＰＯ(ＯＲ^６)Ｒ^５、-テトラゾール-５-イル、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ^５ＯＲ^６、-
ＮＲ^５Ｃ(＝ＮＲ^６)ＮＲ^５Ｒ^６、-ＳＯ_２ＮＨＣＯＮＲ^５Ｒ^６または-ＳＯ_２ＮＨ
ＣＮで置換されていてもよい；あるいはＲ^１およびＲ^２またはＲ^１０およびＲ^１１またはＲ^１４およびＲ^１５のいずれ
かがそれぞれＡまたはＪまたはＺの隣接炭素上にある場合、Ｒ^１およびＲ^２また
はＲ^１０およびＲ^１１またはＲ^１４およびＲ^１５の各組は、それらが結合する炭
素と一緒になって、５〜７員の飽和または不飽和のヘテロ環式環、５〜６員のヘ
テロアリール環、または５〜７員の飽和または不飽和の炭素環式環を形成するこ
とができる；ｘが０〜２；ＥおよびＧが、独立して、ＣＨ_２、ＮＲ^５、またはＯ、またはＳまたは結合；ＹがＲ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２およびＲ^２３で置換されていてもよい、-Ｃ_３-Ｃ _６ -シクロアルキル、-Ｃ_３-Ｃ_６-シクロヘテロアルキル、-Ｃ_１-Ｃ_５-ペルフル
オロアルキル、直鎖もしくは有枝鎖-Ｃ_１-Ｃ_６-アルキル、直鎖もしくは有枝鎖-
Ｃ_２-Ｃ_６-アルケニル、または直鎖もしくは有枝鎖-Ｃ_２-Ｃ_６-アルキニルまた
はヘテロアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール；ＪがＲ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７で置換されていてもよい、アリール
、ヘテロアリール、またはフェニルに縮合したヘテロアリール；または-Ｃ_３-Ｃ _６ -シクロアルキル、-Ｃ_３-Ｃ_６-シクロヘテロアルキル、-Ｃ_１-Ｃ_５-ペルフル
オロアルキル、直鎖もしくは有枝鎖-Ｃ_１-Ｃ_６-アルキル、直鎖もしくは有枝鎖-
Ｃ_２-Ｃ_６-アルケニル、または直鎖もしくは有枝鎖-Ｃ_２-Ｃ_６-アルキニル；Ｒ^５およびＲ^６が、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、-Ｃ_３-Ｃ_６-
シクロアルキル、-Ｃ_３-Ｃ_６-シクロヘテロアルキル、-Ｃ_１-Ｃ_４-ペルフルオロ
アルキル、または直鎖もしくは有枝鎖-Ｃ_１-Ｃ_６-アルキル、-Ｃ_２-Ｃ_６-アルケ
ニル、または-Ｃ_２-Ｃ_６-アルキニル；各々は、-ＯＨ、-ＣＯＲ^８、-ＣＮ、-Ｃ(
Ｏ)ＮＲ^８ＯＲ^９、-Ｃ_２-Ｃ_６-アルケニル、-Ｃ_２-Ｃ_６-アルキニル、-ＯＲ^８、
-Ｃ_１-Ｃ_４-ペルフルオロアルキル、-Ｓ(Ｏ)_ｘＲ^８、-ＯＰＯ(ＯＲ^８)ＯＲ^９、-
ＰＯ(ＯＲ^８)Ｒ^９、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^８Ｒ^９、-ＣＯＯＲ^８、-ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、-Ｓ
Ｏ_３Ｈ、-ＮＲ^８Ｒ^９、-ＮＣＯＲ^８Ｒ^９、-ＮＲ^８ＣＯＯＲ^９、-ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ ^９、-ＮＯ_２、-Ｎ(Ｒ^８)ＳＯ_２Ｒ^９、-ＮＲ^８ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、-Ｃ_３-Ｃ_６-シク
ロアルキル、３〜６員のシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-
ＳＯ_２ＮＨＣＯＲ^１９、-ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^１９、-テトラゾール-５-イル、-Ｎ
Ｒ^８Ｃ(＝ＮＲ^９)ＮＲ^８Ｒ^９、-ＳＯ_２ＮＨＣＯＮＲ^８Ｒ^９、または-ＳＯ_２ＮＨ
ＣＮで置換されていてもよい；Ｒ^７が水素、直鎖もしくは有枝鎖-Ｃ_１-Ｃ_６-アルキル、-Ｃ_２-Ｃ_６-アルケニ
ル、または-Ｃ_２-Ｃ_６-アルキニル；各々は、-ＯＨ、-ＣＯＲ^５、-ＣＨ、-Ｃ_２-
Ｃ_６-アルケニル、-Ｃ_２-Ｃ_６-アルキニル、-ＯＲ^５、-Ｃ_１-Ｃ_４-ペルフルオロ
アルキル、-Ｓ(Ｏ)_ｘＲ^５、-ＯＰＯ(ＯＲ^５)ＯＲ^６、-ＰＯ(ＯＲ^５)Ｒ^６、-ＯＣ
(Ｏ)ＮＲ^５Ｒ^６、-ＣＯＯＲ^５、-ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、-ＳＯ_３Ｈ、-ＮＲ^５Ｒ^６、-
ＮＲ^５ＣＯＲ^６、-ＮＲ^５ＣＯＯＲ^６、-ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、-ＮＯ_２、-Ｎ(Ｒ^５)
ＳＯ_２Ｒ^６、-ＮＲ^５ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、-Ｃ_３-Ｃ_６-シクロアルキル、-Ｃ_３-Ｃ_６ -シクロヘテロアルキル、-アリール、ヘテロアリール、-ＳＯ_２ＮＨＣＯＲ^３２
、-ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^３２、-テトラゾール-５-イル、-ＮＲ^５Ｃ(＝ＮＲ^６)ＮＲ
^５Ｒ^６、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ^５ＯＲ^６、-ＳＯ_２ＮＨＣＯＮＲ^５Ｒ^６または-ＳＯ_２ＮＨ
ＣＮで置換されていてもよい；あるいはＲ^７がＲ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６およびＲ^２７で置換されていてもよい、フェニ
ルまたはナフチル、あるいはＲ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３０およびＲ^３１で置換されて
いてもよい５〜６員のヘテロアリール基；あるいはＲ^７が-Ｃ_３-Ｃ_６-シクロアルキルまたは３〜６員のシクロヘテロアルキル；
あるいはＲ^７ＣＨ_２-Ｎ-Ａ-(ここで、Ｒ^７がＡに結合している)がＯ、ＳおよびＮから
選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい非芳香族の１,２-ベンゾ-
縮合した７〜１０員のヘテロ環式環を形成することができる；ここで、該ヘテロ
環式環は別のベンゼン環に縮合していてもよい、例えば、

【００２０】

【化１３】

【００２１】Ｒ^８およびＲ^９が、独立して、Ｈ、アリールまたはヘテロアリール、-Ｃ_３-Ｃ _７ -シクロアルキルまたは３〜６員のシクロヘテロアルキル、-Ｃ_１-Ｃ_４-ペルフ
ルオロアルキル、直鎖もしくは有枝鎖-Ｃ_１-Ｃ_６-アルキル、-Ｃ_２-Ｃ_６-アルケ
ニル、または-Ｃ_２-Ｃ_６-アルキニル；各々は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリ
ールオキシ、-Ｃ_１-Ｃ_４-ペルフルオロアルキル、アミノ、モノ-およびジ-Ｃ_１-
Ｃ_６-アルキルアミノ、カルボン酸、カルボアルコキシおよびカルボアリールオ
キシ、ニトロ、シアノ、第一カルボキシアミド、モノ-およびジ-Ｃ_１-Ｃ_６-アル
キルカルバモイルで置換されていてもよい；Ｒ^１８およびＲ^３２が、独立して、アリール、ヘテロアリール、-Ｃ_３-Ｃ_６-
シクロアルキル、-Ｃ_３-Ｃ_６-シクロヘテロアルキル、-Ｃ_１-Ｃ_４-ペルフルオロ
アルキル、または直鎖もしくは有枝鎖-Ｃ_１-Ｃ_６-アルキル、-Ｃ_２-Ｃ_６-アルケ
ニル、または-Ｃ_２-Ｃ_６-アルキニル；各々は、-ＯＨ、-ＣＯＲ^８、-ＣＮ、-Ｃ(
Ｏ)ＮＲ^８ＯＲ^９、-Ｃ_２-Ｃ_６-アルケニル、-Ｃ_２-Ｃ_６-アルキニル、-ＯＲ^８、
-Ｃ_１-Ｃ_４-ペルフルオロアルキル、-Ｓ(Ｏ)_ｘＲ^８、-ＯＰＯ(ＯＲ^８)ＯＲ^９、-
ＰＯ(ＯＲ^８)Ｒ^９、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^８Ｒ^９、-ＣＯＯＲ^８、-ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、-Ｓ
Ｏ_３Ｈ、-ＮＲ^８Ｒ^９、-ＮＣＯＲ^８Ｒ^９、-ＮＲ^８ＣＯＯＲ^９、-ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ ^９、-ＮＯ_２、-Ｎ(Ｒ^８)ＳＯ_２Ｒ^９、ＮＲ^８ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、-Ｃ_３-Ｃ_６-シク
ロアルキル、３〜６員のシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-
ＳＯ_２ＮＨＣＯＲ^１９、-ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^１９、-テトラゾール-５-イル、-Ｎ
Ｒ_８Ｃ(＝ＮＲ_９)ＮＲ_８Ｒ_９、-ＳＯ_２ＮＨＣＯＮＲ^８Ｒ^９、または-ＳＯ_２ＮＨ
ＣＮで置換されていてもよい；Ｒ^１９がアリールまたはヘテロアリール、-Ｃ_３-Ｃ_７-シクロアルキルまたは
３〜６員のシクロヘテロアルキル、-Ｃ_１-Ｃ_４-ペルフルオロアルキル、直鎖ま
たは有枝鎖の-Ｃ_１-Ｃ_６-アルキル、-Ｃ_２-Ｃ_６-アルケニル、または-Ｃ_２-Ｃ_６ -アルキニル；各々は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、-Ｃ_１-Ｃ_４-
ペルフルオロアルキル、アミノ、モノ-およびジ-Ｃ_１-Ｃ_６-アルキルアミノ、カ
ルボン酸、カルボアルコキシおよびカルボアリールオキシ、ニトロ、シアノ、第
一カルボキシアミド、モノ-およびジ-Ｃ_１-Ｃ_６-アルキルカルバモイルで置換さ
れていてもよい；Ｌが-Ｃ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)_ｙ-、-ＮＲ^５Ｃ(Ｏ)ＮＲ^６-、-ＮＲ^５Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｏ
Ｃ(Ｏ)ＮＲ^５-、-ＳＣ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｓ-、-ＮＲ^５Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ^５-、-
ＳＣ(Ｏ)ＮＲ^５-、-ＮＲ^５Ｃ(Ｏ)Ｓ-、-ＯＣ(Ｏ)Ｏ-；ｙが１または２であるものおよびその医薬上許容される塩ならびにその光学異
性体およびジアステレオマーである。

【００２２】本発明のいくつかの具体例では、スルホンアミド基を有する炭素に隣接するＡ
の炭素は両方が水素以外の置換基を有することが好ましい。

【００２３】Ａの例は、Ｃ_１-Ｃ_６直鎖もしくは有枝鎖アルキルで置換されていてもよいフ
ェニルである。

【００２４】Ｚの例はフェニル、例えば、ここで、Ｅは-ＳＯ_２-基に対してパラ位である。

【００２５】本発明のいくつかの好ましい具体例に従って、ＥおよびＧは、独立して、ＮＨ
、ＯおよびＳから選択される。本発明の他の好ましい具体例では、ＥはＯ、Ｇは
ＮＨである。

【００２６】他の好ましい具体例では、ＹはＣ_１-Ｃ_６直鎖アルキルであり、より好ましく
はＣ_２-Ｃ_３直鎖アルキルである。

【００２７】本発明のいくつかの具体例では、ＥおよびＧは、独立して、ＣＨ_２、ＮＨ、Ｏ
およびＳから選択され、Ｙは-Ｃ_１-Ｃ_４-ペルフルオロアルキル、または直鎖も
しくは有枝鎖-Ｃ_１-Ｃ_６-アルキル、-Ｃ_２-Ｃ_６-アルケニル、または-Ｃ_２-Ｃ_６ -アルキニルである。

【００２８】本発明のさらに他の具体例では、ＥおよびＧは、独立して、ＣＨ_２、ＮＨ、Ｏ
およびＳから選択され、Ｙは直鎖もしくは有枝鎖-Ｃ_１-Ｃ_６-アルキルである。

【００２９】本発明のいくつかの具体例において、ＧがＣＨ_２である場合、Ｙは-Ｃ_２-Ｃ_５ -ペルフルオロアルキル、または直鎖もしくは有枝鎖-Ｃ_１-Ｃ_６-アルキルである
ことが好ましい。

【００３０】本発明のさらに他の具体例では、ＥおよびＧはＣＨ_２、Ｙは直鎖もしくは有枝
鎖-Ｃ_１-Ｃ_６-アルキル、より好ましくはＹは直鎖もしくは有枝鎖-Ｃ_１-Ｃ_５-ア
ルキルである。

【００３１】Ｊは、好ましくはフェニルに縮合したヘテロアリールであり、特に好ましいの
は、Ｊがベンゾフラニル、ベンゾチエニルおよびキノリニルの場合である。Ｊは
インドリルでもよい。

【００３２】Ｒ^１４およびＲ^１５がＪの隣接原子上にある場合、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＪは
、一緒になって、二環式の酸素含有アリール部分(例えば、ベンゾジオキサニル
またはベンゾジオキシリル)を形成することが好ましい。

【００３３】本発明の好ましい化合物としては、キノリン-２-カルボン酸(２-{４-[(２-ヒドロキシカルバモイル-６-メチルフ
ェニル)メチルスルファモイル]フェノキシ}エチル)アミド；ベンゾフラン-２-カルボン酸(３-{４-[(２-ヒドロキシカルバモイル-６-メチ
ルフェニル)メチルスルファモイル]フェノキシ}プロピル)アミド；ベンゾフラン-２-カルボン酸(４-{４-[(２-ヒドロキシカルバモイル-６-メチ
ルフェニル)メチルスルファモイル]フェノキシ}ブチル)アミド；１Ｈ-インドール-２-カルボン酸(３-{４-[(２-ヒドロキシカルバモイル-６-メ
チルフェニル)メチルスルファモイル]フェノキシ}プロピル)アミド；ベンゾ[ｂ]チオフェン-２-カルボン酸(２-{４-[(２-ヒドロキシカルバモイル-
６-メチルフェニル)メチルスルファモイル]フェノキシ}エチル)アミド；Ｎ-{３-[４-({２-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-６-ジメチルアニリノ}ス
ルホニル)フェノキシ]プロピル}-１,３-ベンゾジオキソール-５-カルボキシアミ
ド；Ｎ-{４-[４-({２-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-６-ジメチルアニリノ}ス
ルホニル)フェノキシ]ブチル}-１,３-ベンゾジオキソール-５-カルボキシアミド
；Ｎ-{３-[４-({２-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-６-ジメチルアニリノ}ス
ルホニル)フェノキシ]プロピル}-１-ベンゾチオフェン-２-カルボキシアミド；
およびベンゾフラン-２-カルボン酸(２-{４-[ベンジル-(２-ヒドロキシカルバモイル
-４,６-ジメチルフェニル)スルファモイル]フェノキシ}エチル)アミドが挙げら
れる。

【００３４】ここで用いるハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する
。ここで用いるアルキルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、スルフヒ
ドリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アリールオ
キシ、チオアルキル、チオアリール、アシル、アロイル、アシルオキシ、アシル
アミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、カルボキシア
ミド、カルボキシアミドアルキル、カルボキシアミドジアルキル、アルキルスル
ホンアミド、アリールスルホンアミド、アリール、ヘテロアリールから選択され
る１個またはそれ以上の基で置換されていてもよい炭素数１〜２０の有枝鎖もし
くは直鎖の基を意味し、より好ましくは炭素数１〜６であり、やはり置換されて
いてもよい。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｔ-ブチル、ペンチルおよびヘキシル(いずれも、
やはり置換されていてもよい)ならびにペルフルオロアルキルが挙げられるが、
これらに限定されない。

【００３５】ここで用いるアルケニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、スルフ
ヒドリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アリール
オキシ、チオアルキル、チオアリール、アシル、アロイル、アシルオキシ、アシ
ルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、カルボキシ
アミド、カルボキシアミドアルキル、カルボキシアミドジアルキル、アルキルス
ルホンアミド、アリールスルホンアミド、アリール、ヘテロアリールから選択さ
れる１個またはそれ以上の基で置換されていてもよい炭素数２〜２０の有枝鎖も
しくは直鎖の基を意味し、より好ましくは炭素数２〜６であり、該鎖は少なくと
も１個の炭素-炭素二重結合を有する。アルケニルは、オレフィンなる用語の同
意語として用いてもよいが、アルキリデンを包含する。例示的なアルケニル基と
しては、エチレン、プロピレンおよびイソブチレンが挙げられるが、これらに限
定されない。

【００３６】ここで用いるアルキニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、スルフ
ヒドリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アリール
オキシ、チオアルキル、チオアリール、アシル、アロイル、アシルオキシ、アシ
ルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、カルボキシ
アミド、カルボキシアミドアルキル、カルボキシアミドジアルキル、アルキルス
ルホンアミド、アリールスルホンアミド、アリール、ヘテロアリールから選択さ
れる１個またはそれ以上の基で置換されていてもよい炭素数２〜２０の有枝鎖も
しくは直鎖の基を意味し、より好ましくは炭素数３〜１０であり、該鎖は少なく
とも１個の炭素-炭素三重結合を有する。

【００３７】ここで用いるアルコキシは、アルキル-Ｏ-基(ここで、アルキル基は上記と同
意義)を意味する。例示的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、ｎ-プ
ロポキシ、ｉ-プロポキシ、ｎ-ブトキシおよびｔ-ブトキシが挙げられるが、こ
れらに限定されない。

【００３８】ここで用いるアリールは、上記のように(例えば、Ｒ^１-４、Ｒ^{１０-１３}、Ｒ
^{１４-１７}など)、例えば、アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、
スルフヒドリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ア
リールオキシ、チオアルキル、チオアリール、アシル、アロイル、アシルオキシ
、アシルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、カル
ボキシアミド、カルボキシアミドアルキル、カルボキシアミドジアルキル、アル
キルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アリールまたはヘテロアリール
からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいフェニルま
たはナフチルを意味する。

【００３９】ここで用いるヘテロアリールは、Ｎ、ＮＨ、ＯおよびＳから独立して選択され
る１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロ芳香族環を意味する。ヘテロ
アリールは、上記のような置換基(例えば、Ｒ^１-４、Ｒ^{１０-１３}、Ｒ^{１４-１７} )、例えば、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アミノ
、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアル
キル、チオアリール、アシル、アロイル、アシルオキシ、アシルアミノ、カルボ
キシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、カルボキシアミド、カルボキ
シアミドアルキル、カルボキシアミドジアルキル、アルキルスルホンアミド、ア
リールスルホンアミド、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され
るもので置換されていてもよい。ヘテロアリールとしては、ピロール、フラン、
チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、チアゾール、ピラ
ゾール、イミダゾール、イソチアゾール、チアゾール、イソオキサゾールおよび
オキサゾールが挙げられるが、これらに限定されない。

【００４０】シクロアルキルまたは飽和もしくは不飽和の炭素環式環は、炭素数３〜７の環
状アルキル基を意味し、１〜２個の二重結合を有していてもよい。シクロアルキ
ル基は置換されていてもよい。

【００４１】ここで用いるシクロヘテロアルキルは、Ｎ、ＮＨ、ＯおよびＳから独立して選
択される１〜３個のヘテロ原子を有し、１または２個に二重結合を有していても
よい３〜７員の飽和もしくは不飽和のヘテロ環式環を意味する。シクロヘテロア
ルキル基は、１〜３個の基で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルまた
はヘテロ環式環なる用語は、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、
テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラメチレンスルホン、ジヒ
ドロピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ピロリジン、ジオキサン、モル
ホリン、アゼピンおよびジアゼピンが挙げられるが、これらに限定されない。

【００４２】「フェニルに縮合したヘテロアリール」なる用語は、ベンゾオキサゾール、ベ
ンゾイソオキサゾール、インドール、イソインドール、ベンゾチオフェン、ベン
ゾフラン、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、ベンゾトリアゾール、ベンゾ
イミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾピラゾールおよびイソキノリンを包含
するが、これらに限定されない。置換基は一方または両方の環上に存在しうる。

【００４３】本発明には、医薬上許容される塩が包含されるが、適当なものとして、無機塩
および有機塩が挙げられる。例示的な酸塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、ア
ルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸、ジグルコン酸塩(dig
luconate)、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン
酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩(hemisulfate)、ヘプ
タン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩
、２-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン
酸塩、ニコチン酸塩、２-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(palm
oate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、
ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシラ
ート(ｐ-トルエンスルホン酸塩)、メシラート(メタンスルホン酸塩)およびウン
デカン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。

【００４４】酸である他の化合物は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属(例えば、ナト
リウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウム)と、あるいは有機塩基また
は塩基性第四アンモニウム塩と塩を形成することもできる。

【００４５】本発明による化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマーなどの様々な
立体異性体であることができる。本発明は、公知の方法に従って製造された本発
明の化合物の光学的に純粋な形態を包含する。

【００４６】本発明の化合物を製造するのに用いうる以下の化合物(１〜１０)は公知であり
、参考文献を以下に掲載する。

【００４７】

【化１４】

【００４８】化合物１：ａ）マイヤー，ミッチェル・ディー(Meyer, Michael D.)；アルテンバッハ，
ロバート・ジェイ(Altenbach, Robert J.)；バシャ，ファティマ・ゼット(Basha
, Fatima Z.)；キャロル，ウィリアム・エイ(Carroll, William A.)；ドリジン
，イレーヌ(Drizin, Irene)；エルモア，スティーヴン・ダブリュー(Elmore, St
even W.)；カーウィン，ジュニアー・ジェイムズ・エフ(Kerwin, Jr James F.)
；レボールド，スーザン・エイ(Lebold, Suzanne A.)；リー，エドマンド・エル
(Lee, Edmund L.)；シッピー，ケヴィン・ビー(Sippy, Kevin B.)；ティーティ
エ，カリン・アール(Tietje, Karin R.)；ウェント，ミッチェル・ディー(Wendt
, Michael D.)、三環系置換ヘキサヒドロベンゾ[ｅ]イソインドールα１アドレ
ナリン作動性拮抗薬(Tricyclic substituted hexahydrobenz[e]isoindole alpha
-1 adrenergic antagonists), US 5597823, CAN 126:199575。ｂ）マイヤー，ミッチェル・ディー(Meyer, Michael D.)；アルテンバッハ，
ロバート・ジェイ(Altenbach, Robert J.)；バシャ，ファティマ・ゼット(Basha
, Fatima Z.)；キャロル，ウィリアム・エイ(Carroll, William A.)；ドリジン
，イレーヌ(Drizin, Irene)；カーウィン，ジェイムズ・エフ，ジュニアー(Kerw
in, James F., Jr.)；レボールド，スーザン・エイ(Lebold, Suzanne A.)；リー
，エドマンド・エル(Lee, Edmund L.)；エルモア，スティーヴン・ダブリュー(E
lmore, Steven W.)ら、α１アドレナリン作動性拮抗薬としての三環系置換ベン
ゾ[ｅ]イソインドールの製造(Preparation of tricyclic substituted benz[e]i
soindoles as a1 adrenergic antagonists), PCT国際出願WO 9622992 A1, CAN 1
25:221858。化合物２：トロール，セオドア(Troll, Theodor)；シュミット，クラウス(Schmid, Klaus
)、２Ｈ-ピロロ[３,４-ｂ]ピリジンおよび２Ｈ-ピロロ[３,４-ｂ]ピラジンの製
造および反応(Preparation and reactions of a 2H-pyrrolo[3,4-b]pyridine an
d a 2H-pyrrolo[3,4-b]pyrazine), J. Heterocycl. Chem. (1986), 23(6), 1641
-4。化合物３：マイヤー，ミッチェル・ディー(Meyer, Michael D.)；アルテンバッハ，ロバ
ート・ジェイ(Altenbach, Robert J.)；バシャ，ファティマ・ゼット(Basha, Fa
tima Z.)；キャロル，ウィリアム・エイ(Carroll, William A.)；ドリジン，イ
レーヌ(Drizin, Irene)；エルモア，スティーヴン・ダブリュー(Elmore, Steven
W.)；カーウィン，ジュニアー・ジェイムズ・エフ(Kerwin, Jr James F.)；レ
ボールド，スーザン・エイ(Lebold, Suzanne A.)；リー，エドマンド・エル(Lee
, Edmund L.)；シッピー，ケヴィン・ビー(Sippy, Kevin B.)；ティーティエ，
カリン・アール(Tietje, Karin R.)；ウェント，ミッチェル・ディー(Wendt, Mi
chael D.)、三環系置換ヘキサヒドロベンゾ[ｅ]イソインドールα１アドレナリ
ン作動性拮抗薬(Tricyclic substituted hexahydrobenz[e]isoindole alpha-1 a
drenergic antagonists), US 5597823, CAN 126:199575。化合物４：ａ）マイヤー，ミッチェル・ディー(Meyer, Michael D.)；アルテンバッハ，
ロバート・ジェイ(Altenbach, Robert J.)；バシャ，ファティマ・ゼット(Basha
, Fatima Z.)；キャロル，ウィリアム・エイ(Carroll, William A.)；ドリジン
，イレーヌ(Drizin, Irene)；エルモア，スティーヴン・ダブリュー(Elmore, St
even W.)；カーウィン，ジュニアー・ジェイムズ・エフ(Kerwin, Jr James F.)
；レボールド，スーザン・エイ(Lebold, Suzanne A.)；リー，エドマンド・エル
(Lee, Edmund L.)；シッピー，ケヴィン・ビー(Sippy, Kevin B.)；ティーティ
エ，カリン・アール(Tietje, Karin R.)；ウェント，ミッチェル・ディー(Wendt
, Michael D.)、三環系置換ヘキサヒドロベンゾ[ｅ]イソインドールα１アドレ
ナリン作動性拮抗薬(Tricyclic substituted hexahydrobenz[e]isoindole alpha
-1 adrenergic antagonists), US 5597823, CAN 126:199575。ｂ）マイヤー，ミッチェル・ディー(Meyer, Michael D.)；アルテンバッハ，
ロバート・ジェイ(Altenbach, Robert J.)；バシャ，ファティマ・ゼット(Basha
, Fatima Z.)；キャロル，ウィリアム・エイ(Carroll, William A.)；ドリジン
，イレーヌ(Drizin, Irene)；カーウィン，ジェイムズ・エフ，ジュニアー(Kerw
in, James F., Jr.)；レボールド，スーザン・エイ(Lebold, Suzanne A.)；リー
，エドマンド・エル(Lee, Edmund L.)；エルモア，スティーヴン・ダブリュー(E
lmore, Steven W.)ら、α１アドレナリン作動性拮抗薬としての三環系置換ベン
ゾ[ｅ]イソインドールの製造(Preparation of tricyclic substituted benz[e]i
soindoles as a1 adrenergic antagonists), PCT国際出願WO 9622992 A1, CAN 1
25:221858。化合物５：ギーチ，ナイル(Geach, Neil)；ホーキンズ，デーヴィッド・ウィ
リアム(Hawkins, David William)；ピアソン，クリストファー・ジョン(Pearson
, Christopher John)；スミス，フィリップ・ヘンリー・グアント(Smith, Phili
p Henry Gaunt)；ホワイト，ニコラス(White, Nicolas)、除草剤としてのイソオ
キサゾールの製造(Preparation of isoxazoles as herbicides), 欧州特許出願E
P 636622 Al, CAN 122:290845。化合物６：コトフスカヤ，エス・ケイ(Kotovskaya, S.K.)；モクルシナ，ジー
・エイ(Mokrushina, G.A.)；スエティナ，ティー・エイ(Suetina, T.A.)；チュ
パキン，オー・エヌ(Chupakhin, O.N.)；ジンチェンコ，イー・ヤ(Zinchenko, E
.Ya.)；レソヴァヤ，ゼット・アイ(Lesovaya, Z.I.)；メザンチェフ，エイ・エ
ス(Mezentsev, A.S.)；チェルニショフ，エイ・アイ(Chernyshov, A.I.)；サモ
イロヴァ，エル・エヌ(Samoilova, L.N.)、ペニシリンおよびセファロスポリン
のベンゾイミダゾリル誘導体：合成および抗菌作用(Benzimidazolyl derivative
s of penicillin and cephalosporin: synthesis and antimicrobial activity)
, キミコ-ファルマチェフティチェスキー・ジャーナル(Khim.-Farm. Zh.), (198
9), 23(8), 952-6。化合物７：ワグナー，クラウス(Wagner, Klaus)、殺菌性および殺真菌性の４-
クロロベンゾチアゾール(Bactericidal and fungicidal 4-chlorobenzothiazole
s), 独国出願DE 2136924, CAN 78:111293。化合物８：エッゲンスペルガー，ハインツ(Eggensperger, Heinz)；ディール,
カール・エイチ(Diehl, Karl H.)；クロス，ヴィルフリード(Kloss, Wilfried)
、２-ヒドロキシ-４-アルコキシベンゾフェノン(2-Hydroxy-4-alkoxybenzopheno
nes), 独国出願DE 1768599 711223, CAN 76:85557。化合物９：リヒテンターラー，フリーデル・ダブリュー(Lichtenthaler, Frie
der W.)；モーザー，アルフレッド(Moser, Alfred)、ヌクレオシド．４４．ベン
ゾ-分離ピラゾロピリミジン：[３,４-ｇ]-および[３,４-ｈ]-結合ピラゾロキナ
ゾリンの迅速な合成(Nucleosides. 44. Benzo-separated pyrazolopyrimidines:
expeditious syntheses of [3,4-g]-and[3,4-h]-linked pyrazoloquinazolinon
es), テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Lett.), (1981), 22(44), 4397-4
00。化合物１０：タープストラ，ジャン・ダブリュー(Terpstra, Jan W.)；ヴァン
ロイゼン，アルバート・エム(VanLeusen, Albert M.)、二置換チオフェンの環付
加によるベンゾ[ｂ]チオフェンおよびベンゾ[ｃ]チオフェンの新しい合成(A new
synthesis of benzo[b]thiophenes and benzo[c]thiophenes by annulation of
disubstituted thiophenes), J. Org. Chem. (1986), 51(2), 230-8。

【００４９】本発明の化合物は、有機合成分野の当業者に公知の従来技術を用いて製造すれ
ばよい。

【００５０】従って、本発明は、以下の１つからなる、上記の式Ｉで示される化合物を製造
する方法を提供する。ａ）式II：

【００５１】

【化１５】

【００５２】［式中、Ｊ、Ｌ、Ｇ、Ｙ、Ｅ、Ｚ、ＡおよびＲ^７は上記と同意義］で示される化合物またはその反応性誘導体を式III：

【００５３】

【化１６】

【００５４】で示される化合物と反応させて、対応する式Ｉの化合物を得ること；ｂ）式Ｉで示される化合物の光学的異性体の混合物(例えば、ラセミ体)を分割
して、実質的に他方のエナンチオマーまたはジアステレオマーを含有しない一方
のエナンチオマーまたはジアステレオマーを単離すること；ｃ）式Ｉで示される塩基性化合物を医薬上許容される酸で酸性化して、医薬上
許容される塩を得ること。

【００５５】カルボン酸部分をヒドロキシルアミンにカップリングさせる手段は当業者に公
知である。

【００５６】以下のスキーム(スキームＩおよびII)は、採用された一般的な反応経路を示す
。単なる例示の目的のために、基Ａがフェニルである場合、アントラニル酸メチ
ルをｐ-フルオロベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、必要なＮ-アリール
スルホンアミド-エステルを得る。次いで、これをアルキル化して、Ｎ,Ｎ-二置
換スルホンアミドを得る。次いで、この化合物を２つの経路で伸長されたスルホ
ンアミドに変換することができる。Ｎ,Ｎ-二置換スルホンアミドをカルボン酸に
加水分解した後、フルオロ置換基の求核置換に付すか、あるいは、それを直接、
適当な求核試薬で処理し、続いて酸に加水分解することができる。次いで、この
酸を対応するヒドロキサム酸に変換すればよい。

【００５７】

【化１７】

【００５８】スキームIIは、フッ化アリールの置換に採用した適当な求核試薬(ＥおよびＧ
が、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、Ｌが-Ｃ(Ｏ)-または-Ｓ(Ｏ)_ｘ-である
場合)の製造を示す。

【００５９】

【化１８】

【００６０】あるいは、置換反応(ＧはＣ)に用いる他の求核試薬は、スキームIIIの経路で
製造することができる。適当なエステルをラクトンと縮合させて、β-ケトラク
トンを得る。次いで、このラクトンを、脱炭酸反応を伴う開環を起こさせて、置
換反応に用いるのに必要な求核試薬を得る。

【００６１】

【化１９】

【００６２】あるいは、本発明の他の化合物は、スキーム４に示す経路で製造することがで
きる。単なる例示の目的のために、基Ａがフェニルで示される場合、アントラニ
ル酸メチルをｐ-ブロモベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、必要なＮ-ア
リールスルホンアミド-エステルを得る。次いで、これをアルキル化して、Ｎ,Ｎ
-二置換スルホンアミドを得る。次いで、この化合物を２つの経路で伸長された
スルホンアミドに変換することができる。Ｎ,Ｎ-二置換スルホンアミドエステル
をカルボン酸に加水分解した後、適当なアルキルホウ素試薬(化合物Ａ、スキー
ム５に示す経路で製造)に対するパラジウム触媒カップリングに付すか、あるい
は、それを直接、適当なアルキルホウ素試薬で処理し、続いて酸に加水分解する
ことができる。次いで、この酸を対応するヒドロキサム酸に変換すればよい。

【００６３】

【化２０】

【００６４】化合物Ａ(ここで、Ｌは-Ｃ(Ｏ)-)は、以下の経路で製造すればよい。前駆体の
カルボン酸を酸塩化物の形成およびそれに続くメトキシメチルアミンでの置換に
よりワインレブ(Weinreb)アミドに変換する。次いで、このアミドをグリニャー
ル試薬で処理し、そのオレフィンを続いてパラジウムカップリング反応に用いる
９-ＢＢＮでヒドロホウ素化する。

【００６５】

【化２１】

【００６６】本発明の好ましい具体例では、本発明の化合物は、特に、慢性関節リウマチ、
腫瘍転移、組織潰瘍、異常な創傷治癒、歯周病、骨の疾患およびＨＩＶ感染症の
治療に有用である。

【００６７】本発明の化合物は、それを必要とする患者に与えればよい。それらは、そのま
まで、または医薬用担体と共に、患者に投与するか、あるいは患者により変換さ
れるプロドラッグの形態で与えてもよい。医薬用担体は、固形または液状のいず
れでもよく、一般的には、いかなる医薬上許容される担体であってもよい。薬物
の製剤化は、例えば、フーバー，ジェイ・イー(Hoover, J.E.)、レミントンズ・
ファーマシューティカル・サイエンシズ(Remington's Pharmaceutical Sciences
)、マック・パブリッシング・カンパニー(Mack Publishing Company)，ペンシル
ベニア州イーストン，1975年に考察されている。

【００６８】適用可能な固形担体としては、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤
、流動化剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種または
それ以上の物質またはカプセル化材料を挙げることができる。散剤の場合、担体
は、細かく粉砕された固形物であり、やはり細かく粉砕された有効成分と混合さ
れている。錠剤の場合、有効成分は、必要な圧縮特性を有する担体と適当な割合
で混合され、所望の形状および寸法に圧縮成形される。散剤および錠剤は、好ま
しくは、９９％までの有効成分を含有する。適当な固形担体としては、例えば、
リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、デキスト
リン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオン交
換樹脂が挙げられる。

【００６９】液状担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤を製造する
のに用いればよい。本発明の有効成分は、水、有機溶剤、両方の混合物または医
薬上許容される油脂などの医薬上許容される液状担体に溶解または懸濁すること
ができる。液状担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝化剤、保存剤、甘味剤、香味剤
、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤または浸透圧調節剤などの他
の適当な医薬用添加物を含有することができる。経口および非経口投与用の液状
担体の適当な例としては、水(特に上記のような添加物(例えば、セルロース誘導
体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液)を含有する)、アル
コール(一価アルコールおよび多価アルコール(例えば、グリコール)を含む)およ
びそれらの誘導体、ならびに油(例えば、分別ヤシ油および落花生油)が挙げられ
る。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロ
ピルなどの油状エステルとすることもできる。滅菌液状担体は、非経口投与用の
無菌液状組成物に用いられる。

【００７０】無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内ま
たは皮下への注射により利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与するこ
ともできる。経口投与は、液状または固形のいずれの組成物形態であってもよい
。

【００７１】本発明の化合物は、従来の坐剤の形態で直腸内投与してもよい。鼻腔内または
気管支内への吸入法または吹込法により投与する場合は、本発明の化合物は、水
溶液または半水溶液に製剤すればよい。これらは、次いで、エアロゾルの形態で
利用することができる。本発明の化合物は、活性化合物および担体を含有する経
皮パッチ剤の使用により、経皮的に投与してもよい。ただし、この担体は、活性
化合物に不活性であり、皮膚に非毒性であり、また、皮膚を介した血流中への全
身吸収用薬剤の送達を可能にするものとする。かかる担体は、クリーム剤および
軟膏剤、ペースト剤、ゲル剤、ならびに閉鎖用具など、かなり多くの形態を取り
うる。クリーム剤および軟膏剤は、粘稠な液体や、水中油型または油中水型のい
ずれの半固体乳濁液であってもよい。有効成分を含有するワセリンまたは親水ワ
セリンに分散した吸収性粉末からなるペースト剤も適当である。様々な閉鎖用具
、例えば、必要に応じて担体と共に有効成分を含有する貯蔵部を覆う半透膜や、
有効成分を含有するマトリックスなどを用いて、有効成分を血流中に放出させて
もよい。他の閉鎖用具は文献に公知である。

【００７２】ＭＭＰおよびＴＡＣＥが関与している疾患または状態に罹患している特定の患
者の治療に用いるべき用量は、主治医が主観的に決定しなければならない。関係
する変数としては、機能障害の重篤度、ならびに患者の体格、年齢および応答パ
ターンが挙げられる。治療は、一般的には、上記化合物の至適な投与量より少な
い低用量から開始される。その後、かかる状況下で至適な効果が得られるまで、
用量を増大させる。経口、非経口、経鼻または気管支内投与用の正確な用量は、
治療を受ける個々の患者に係る経験および標準的な医療原理に基いて、投与する
医師により決定される。

【００７３】上記の医薬組成物は、単位剤形(例えば、錠剤またはカプセル剤)であることが
好ましい。かかる剤形では、この組成物は、適当量の有効成分を含有する単位投
与量に細分される。単位剤形は、包装された組成物(例えば、分包散剤、バイア
ル、アンプル、充填済シリンジまたは含液小袋)とすることができる。単位剤形
は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体とすることができるし、あるいは、
かかる組成物を適当数の包装形態とすることもできる。

【００７４】以下の特定の実施例は、例示の目的で含められ、この開示をいかようにも限定
するものとして解釈すべきではない。本発明の化合物の製造に有用な他の方法は
、合成有機化学分野の当業者に明らかである。

【００７５】実施例１２-[[(４-フルオロフェニル)スルホニル](メチル)アミノ]３-メチル安息香酸
メチル２-[[(４-フルオロフェニル)スルホニル]アミノ]３-メチル安息香酸メチル(３
.０ｇ、９.３ミリモル)をジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)(３０ｍｌ)に溶解し、
０℃に冷却した。ヨードメタン(０.７５ｍｌ、１２.０ミリモル)を加えた後、水
素化ナトリウム(０.４ｇ、１１ミリモル、鉱油中の６０％分散液)を加え、反応
物を室温に加温した。１５時間後、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出
した。有機物を合わせ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮
して、２.８ｇ(９０％)のＮ-メチルスルホンアミドを白色固形物として得た。 ^１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ_６)：δ２.０(ｓ,ＣＨ３)，３.２５(ｓ,ＣＨ３)，３
.５５(ｓ,ＣＨ３)，７.１-７.５７(ｍ,５ＡｒＨ)，７.６９-７.７３(ｍ,２Ａｒ
Ｈ)；エレクトロスプレー質量スペクトル：ｍ/ｚ３３８.３ (Ｍ＋Ｈ)^＋。

【００７６】実施例２２-[[(４-フルオロフェニル)スルホニル](メチル)アミノ]３-メチル安息香酸実施例１の生成物(２.８ｇ、８.３ミリモル)および０.４ｇの水酸化リチウム(
ＬｉＯＨ)をテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)：メタノール(ＭｅＯＨ)：水の(１：１
.５：１)混合物６５ｍｌに加え、室温で攪拌した。１５時間後、この溶液を１Ｎ
ＨＣｌで中和し、ジクロロメタン(ＣＨ_２Ｃｌ_２)で３回抽出した。有機物を合
わせ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して、２.５６ｇ(
９５％)のカルボン酸を白色固形物として得た。 ^１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ_６)：δ１.９(ｓ,ＣＨ３)，３.２０(ｓ,ＣＨ３)，７
.３５-７.４６(ｍ,４ＡｒＨ)，７.５５-７.５８(ｄ,１ＡｒＨ)，７.６９-７.７
４(ｍ,２ＡｒＨ)；エレクトロスプレー質量スペクトル：ｍ/ｚ３２２.２ (Ｍ−
Ｈ)^＋。

【００７７】実施例３３-メチル-２-[メチル[(４-[２-[(２-キノリルカルボニル)アミノ]エトキシ]
フェニル)スルホニル]アミノ]安息香酸水素化ナトリウム(０.１ｇ、２.３ミリモル、鉱油中の６０％分散液)をＤＭＦ
(５ｍｌ)に加え、室温で１０分間攪拌した。ＤＭＦ(１ｍｌ)中におけるＮ-(２-
ヒドロキシエチル)２-キノリンカルボキシアミド(０.２１ｇ、０.９９ミリモル)
の溶液を加えた後、ＤＭＦ(１ｍｌ)中における実施例２の生成物(０.３ｇ、０.
９８ミリモル)の溶液を加えた。３時間後、この溶液を酢酸エチルで希釈し、粘
着性の固形物を濾別した。この固形物を水中に取り、この溶液を１ＮＨＣｌで
酸性にした。得られた沈殿物を濾過して、０.２９ｇ(収率４９％)の白色粉末を
得た。 ^１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ_６)：δ１.９(ｓ,ＣＨ３)，３.１７(ｓ,ＣＨ３)，３
.７５(ｍ,ＣＨ２)，４.２３(ｍ,ＣＨ２)，７.１(ｄ,２ＡｒＨ)，７.２９-７.３
０(ｍ,２ＡｒＨ)，７.５２-７.５８(ｍ,２ＡｒＨ)，７.７１-７.７６(ｔ,１Ａｒ
Ｈ)，７.８６-７.９１(ｔ,１ＡｒＨ)，８.０-８.２(ｍ,３ＡｒＨ)，８.５７-８.
６０(ｄ,１ＡｒＨ)，８.９(ｓ,１ＡｒＨ)，９.１(ｂｒｔ,ＮＨ)，１２.９(ｓ,
ＯＨ）；エレクトロスプレー質量スペクトル：ｍ/ｚ５２０.２ (Ｍ＋Ｈ)^＋。

【００７８】実施例４キノリン-２-カルボン酸(２-{４-[(２-ヒドロキシカルバモイル-６-メチルフ
ェニル)メチルスルファモイル]フェノキシ}エチル)アミド実施例３の生成物(０.１７ｇ、０.３３ミリモル)をＤＭＦ(５ｍｌ)に溶解した
。この溶液に、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)(０.１ｇ、０.８ミ
リモル)、１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド塩酸塩(０
.１７ｇ、０.９２ミリモル)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(０.１８ｇ、２.６４ミ
リモル)および最後にトリエチルアミン(０.４６ｍｌ、３.３ミリモル)を順次加
え、室温で攪拌した。１５時間後、酢酸エチルを加え、得られた沈殿物を濾過し
、エチルエーテルから摩砕して、０.９９ｇ(収率３６％)のヒドロキサム酸を白
色粉末として得た。融点１１４〜１２１℃；^１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ_６)：δ２.１(ｓ,ＣＨ３)，
３.１４(ｓ,ＣＨ３)，３.６２(ｍ,ＣＨ２)，３.８(ｍ,ＣＨ２)，７.１(ｄ,２Ａ
ｒＨ)，７.２９-７.３０(ｍ,２ＡｒＨ)，７.５２-７.５８(ｄ,１ＡｒＨ)，７.７
１-７.７６(ｍ,３ＡｒＨ)，７.８６-７.９１(ｔ,１ＡｒＨ)，８.０-８.２(ｍ,３
ＡｒＨ)，８.５７-８.６０(ｄ,１ＡｒＨ)，８.８９(ｓ,ＮＨ)，９.１(ｂｒｔ,
ＮＨ)，１１.０(ｓ,ＯＨ)；エレクトロスプレー質量スペクトル：ｍ/ｚ５３５.
２ (Ｍ＋Ｈ)^＋。

【００７９】実施例５２-[(４-{３-[(ベンゾフラン-２-カルボニル)アミノ]プロポキシ}ベンゼンス
ルホニル)メチルアミノ]-３-メチル安息香酸実施例３の方法を用いて、実施例２の生成物(０.４４２ｇ、１.３７ミリモル)
をＮ-(３-ヒドロキシプロピル)-１-ベンゾフラン-２-カルボキシアミド(０.３ｇ
、１.３７ミリモル)にカップリングさせて、０.３７ｇ(収率５３％)のオフホワ
イト色粉末を得た。融点１８４〜１８６℃；^１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ_６)：δ１.９(ｓ,ＣＨ３)，
２.０４(ｔ,ＣＨ２)，３.１６(ｓ,ＣＨ３)，３.４６(ｑ,ＣＨ２)，４.０(ｔ,Ｃ
Ｈ２)，７.０１(ｄ,２ＡｒＨ)７.３０-７.７８(ｍ,１０ＡｒＨ)，８.５６(ｔ,Ｎ
Ｈ)，１２.４(ｂｒｓ,ＯＨ)；エレクトロスプレー質量スペクトル：ｍ/ｚ５２
３.２ (Ｍ＋Ｈ)^＋。

【００８０】実施例６ベンゾフラン-２-カルボン酸(３-{４-[(２-ヒドロキシカルバモイル-６-メチ
ルフェニル)メチルスルファモイル]フェノキシ}プロピル)アミド実施例４の方法を用いて、実施例５の生成物(０.１７２ｇ、０.３３ミリモル)
をヒドロキサム酸に変換させて、０.０７３ｇ(収率４１％)の白色固形物を得た
。融点１４８〜１５０℃；^１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ_６)：δ２.１(ｓ,ＣＨ３)，
２.０４(ｔ,ＣＨ２)，３.０６(ｓ,ＣＨ３)，３.３９(ｑ,ＣＨ２)，４.０(ｔ,Ｃ
Ｈ２)，７.０１(ｄ,２ＡｒＨ)，７.３０-７.７８(ｍ,１０ＡｒＨ)，８.８５(ｔ,
ＮＨ)，８.８９(ｓ,ＮＨ)，１１.０(ｓ,ＯＨ)；エレクトロスプレー質量スペク
トル：５３８.１ｍ/ｚ (Ｍ＋Ｈ)^＋。

【００８１】実施例７２-[(４-{４-[(ベンゾフラン-２-カルボニル)アミノ]ブトキシ}ベンゼンスル
ホニル)メチルアミノ]-３-メチル安息香酸実施例３の方法を用いて、実施例２の生成物(０.４０ｇ、１.２４ミリモル)を
実施例１７に従って製造したＮ-(４-ヒドロキシブチル)-１-ベンゾフラン-２-カ
ルボキシアミド(０.２９ｇ、１.２４ミリモル)にカップリングさせて、０.３４
ｇ(収率５１％)のオフホワイト色粉末を得た。融点＞２００℃；^１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ_６)：δ１.３５-１.６２(ｍ,ＣＨ
２,ＣＨ２)，１.９(ｓ,ＣＨ３)，３.２０(ｓ,ＣＨ３)，３.３２-３.４１(ｍ,Ｃ
Ｈ２,ＣＨ２)，７.０-７.１(ｍ,４ＡｒＨ)，７.３５(ｔ,１ＡｒＨ)，７.４５(ｔ
,１ＡｒＨ)，７.５４(ｓ,１ＡｒＨ)，７.６５(ｄ,１ＡｒＨ)，７.７７(ｄ,１Ａ
ｒＨ)，７.９２(ｍ,３ＡｒＨ)，８.８(ｔ,ＮＨ)；エレクトロスプレー質量スペ
クトル：ｍ/ｚ５３７.２ (Ｍ＋Ｈ)^＋。

【００８２】実施例８ベンゾフラン-２-カルボン酸(４-{４-[(２-ヒドロキシカルバモイル-６-メチ
ルフェニル)メチルスルファモイル]フェノキシ}ブチル)アミド実施例４の方法を用いて、実施例７の生成物(０.２ｇ、０.３７ミリモル)をヒ
ドロキサム酸に変換させて、０.０６３ｇ(収率３１％)の白色固形物を得た。融点１３１〜１３４℃；^１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ_６)：δ１.７-１.８(ｍ,Ｃ
Ｈ２,ＣＨ２)，１.９(ｓ,ＣＨ３)，３.２０(ｓ,ＣＨ３)，３.３４-３.４１(ｍ,
ＣＨ２,ＣＨ２)，７.０-７.１(ｄ,１ＡｒＨ)，７.１９(ｄ,１ＡｒＨ)，７.３０-
７.７８(ｍ,９ＡｒＨ)，７.９(ｄ,１ＡｒＨ)，８.７９(ｔ,ＮＨ)，８.８８(ｂｒ
ｓ,ＮＨ)，１０.９９(ｓ,ＯＨ)；エレクトロスプレー質量スペクトル：５５２.
２ｍ/ｚ (Ｍ＋Ｈ)^＋。

【００８３】実施例９２-[(４-{３-[(１Ｈ-インドール-２-カルボニル)アミノ]プロポキシ}ベンゼン
スルホニル)メチルアミノ]-３-メチル安息香酸実施例３の方法を用いて、実施例２の生成物(０.２７ｇ、０.８３ミリモル)を
実施例１８に従って製造したＮ-(３-ヒドロキシプロピル)-１Ｈ-インドール-２-
カルボキシアミド(０.２０ｇ、０.９１ミリモル)にカップリングさせて、０.４
ｇ(収率９１％)の黄色固形物粉末を得た。融点１９９℃；^１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ_６)：δ１.９(ｓ,ＣＨ３)，２.０-２
.１(ｍ,ＣＨ２)，３.２０(ｓ,ＣＨ３)，３.３２-３.５１(ｍ,ＣＨ２,ＣＨ２)，
６.８-７.２(ｍ,８ＡｒＨ)，７.３６(ｄ,１ＡｒＨ)，７.５８(ｄ,１ＡｒＨ)，７
.７８(ｄ,１ＡｒＨ)，７.９３(ｓ,１ＮＨ)，８.５２(ｓ,ＮＨ)，１２.０(ｓ,Ｏ
Ｈ)；エレクトロスプレー質量スペクトル：ｍ/ｚ５２２.２ (Ｍ＋Ｈ)^＋。

【００８４】実施例１０１Ｈ-インドール-２-カルボン酸(３-{４-[(２-ヒドロキシカルバモイル-６-メ
チルフェニル)メチルスルファモイル]フェノキシ}プロピル)アミド実施例４の方法を用いて、実施例９の生成物(０.２ｇ、０.３８ミリモル)をヒ
ドロキサム酸に変換して、０.１１２ｇ(収率５５％)の白色固形物を得た。融点１４４〜１４６℃；^１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ_６)：δ１.９(ｓ,ＣＨ３)，
１.３５-１.６２(ｍ,ＣＨ２)，３.２０(ｓ,ＣＨ３)，３.４６-３.５１(ｍ,ＣＨ
２,ＣＨ２)，７.０-７.１９(ｍ,５ＡｒＨ)，７.２８-７.４０(ｍ,３ＡｒＨ)，７
.４３-７.５５(ｍ,２ＡｒＨ)，７.７(ｄ,２ＡｒＨ)，８.５８(ｔ,ＮＨ)，８.９(
ｂｒｓ,ＮＨ)，１０.９(ｓ,ＮＨ)，１１.７(ｓ,ＯＨ)；エレクトロスプレー質
量スペクトル：ｍ/ｚ５３７.１ (Ｍ＋Ｈ)^＋。

【００８５】実施例１１２-[(４-{３-[(ベンゾ[ｂ]チオフェン-２-カルボニル)アミノ]エトキシ}ベン
ゼンスルホニル)ベンゼンスルホニル)メチルアミノ]-３-メチル安息香酸実施例３の方法に従って、実施例２の生成物(０.１５ｇ、０.８４６ミリモル)
を実施例１９に従って製造したＮ-(２-ヒドロキシエチル)-１-ベンゾチオフェン
-２-カルボキシアミド(０.１１ｇ、０.５１ミリモル)にカップリングさせて、０
.２６ｇ(収率８０％)の黄色固形物を得た。融点２５０℃；^１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ_６)：δ１.９(ｓ,ＣＨ３)，３.２０(
ｓ,ＣＨ３)，３.６(ｍ,ＣＨ２)，４.１(ｍ,ＣＨ２)，７.０-７.１７(ｍ,４Ａｒ
Ｈ)，７.３４-７.３７(ｍ,２ＡｒＨ)，７.８１-７.９５(ｍ,６ＡｒＨ)，８.５２
(ｓ,ＮＨ)；エレクトロスプレー質量スペクトル：ｍ/ｚ５２５.０ (Ｍ＋Ｈ)^＋
。

【００８６】実施例１２ベンゾ[ｂ]チオフェン-２-カルボン酸(２-{４-[(２-ヒドロキシカルバモイル-
６-メチルフェニル)メチルスルファモイル]フェノキシ}エチル)アミド実施例４の方法を用いて、実施例１１の生成物(０.２ｇ、０.３８ミリモル)を
ヒドロキサム酸に変換して、０.０４８ｇ(収率２５％)の白色固形物を得た。融点１６９〜１７１℃；^１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ_６)：δ１.３５-１.６２(ｍ
,ＣＨ２)，１.９(ｓ,ＣＨ３)，３.２０(ｓ,ＣＨ３)，３.４６-３.５１(ｍ,ＣＨ
２,ＣＨ２)，７.０-７.９５(ｍ,１１ＡｒＨ)，８.０(ｓ,１ＡｒＨ)，８.５８(ｔ
,ＮＨ)，９.０(ｂｒｓ,ＮＨ)，１０.９(ｓ,ＯＨ)；エレクトロスプレー質量ス
ペクトル：ｍ/ｚ５４０.２ (Ｍ＋Ｈ)^＋。

【００８７】実施例１３２-[[(４-{３-[(１,３-ベンゾジオキソール-５-イルカルボニル)アミノ]プロ
ポキシ}フェニル)スルホニル](メチル)アミノ]-３-メチル安息香酸実施例３の方法を用いて、実施例２の生成物(０.３０ｇ、０.９２ミリモル)を
実施例２０に従って製造したＮ-(３-ヒドロキシプロピル)-１,３-ベンゾジオキ
ソール-５-カルボキシアミド(０.２０５ｇ、０.９２ミリモル)にカップリングさ
せて、０.２３ｇ(収率４９％)の黄色固形物を得た。融点１２０℃；^１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ_６)：δ１.６３(ｍ,ＣＨ２)，１.９(
ｓ,ＣＨ３)，３.２０(ｓ,ＣＨ３)，３.６(ｍ,ＣＨ２)，４.１(ｍ,ＣＨ２)，６.
０７(ｓ,ＣＨ２)，６.９-７.１(ｍ,５ＡｒＨ)，７.３７.５(ｍ,３ＡｒＨ)，７.
８８-７.９４(ｍ,２ＡｒＨ)，８.５２(ｂｒｓ,ＮＨ)；エレクトロスプレー質量
スペクトル：ｍ/ｚ５２７.２ (Ｍ＋Ｈ)^＋。

【００８８】実施例１４Ｎ-{３-[４-({２-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-６-ジメチルアニリノ}ス
ルホニル)フェノキシ]プロピル}-１,３-ベンゾジオキソール-５-カルボキシアミ
ド実施例４の方法を用いて、実施例１３の生成物(０.２ｇ、０.３８ミリモル)を
ヒドロキサム酸に変換して、０.１０２ｇ(収率５０％)の白色固形物を得た。融点１０２〜１１２℃；^１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ_６)：δ１.６３(ｍ,ＣＨ２)
，１.９(ｓ,ＣＨ３)，３.２０(ｓ,ＣＨ３)，３.６(ｍ,ＣＨ２)，４.１(ｍ,ＣＨ
２)，６.０８(ｓ,ＣＨ２)，６.９６-６.９９(ｍ,ＡｒＨ)，７.０２-７.０９(ｍ,
３ＡｒＨ)，７.３０-７.４５(,３ＡｒＨ)，７.５２-７.５８(ｍ,２ＡｒＨ)，７.
６９-７.７２(ｄ,ｄ,１ＡｒＨ)，７.８２-７.８５(ｄ,１ＡｒＨ)，８.２５(ｍ,
ＮＨ)，８.４０(ｂｒｓ,ＮＨ)，１０.９(ｂｒｓ,ＯＨ)；エレクトロスプレー
質量スペクトル：ｍ/ｚ５４２.１ (Ｍ＋Ｈ)^＋。

【００８９】実施例１５２-[[(４-{４-[(１,３-ベンゾジオキソール-５-イルカルボニル)アミノ]ブト
キシ}フェニル)スルホニル](メチル)アミノ]-３-メチル安息香酸実施例３の方法を用いて、実施例２の生成物(０.３０ｇ、０.９２ミリモル)を
実施例２１に従って製造したＮ-(４-ヒドロキシブチル)-１,３-ベンゾジオキソ
ール-５-カルボキシアミド(０.２３ｇ、０.９６ミリモル)にカップリングさせて
、０.３０ｇ(収率６０％)の黄色固形物を得た。融点１１０℃；^１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ_６)：δ１.６６-１.８０(ｍ,ＣＨ２,
ＣＨ２)，１.８９(ｓ,ＣＨ３)，３.１(ｓ,ＣＨ３)，３.３９-３.４５(ｍ,ＣＨ２
)，４.０８(ｔ,ＣＨ２)，６.０８(ｓ,ＣＨ２)，６.９(ｄ,１ＡｒＨ)，７.０４-
７.０８(ｍ,２ＡｒＨ)，７.３３-７.４５(ｍ,５ＡｒＨ)，７.５３-７.５８(ｍ,
２ＡｒＨ)，８.３９(ｔ,ＮＨ)，１２.８(ｓ,ＯＨ)；エレクトロスプレー質量ス
ペクトル：ｍ/ｚ５４１.２ (Ｍ＋Ｈ)^＋。

【００９０】実施例１６Ｎ-{４-[４-({２-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-６-ジメチルアニリノ}ス
ルホニル)フェノキシ]ブチル}-１,３-ベンゾジソキソール-５-カルボキシアミド実施例４の方法を用いて、実施例１５の生成物(０.１５ｇ、０.２８ミリモル)
をヒドロキサム酸に変換して、０.０９２ｇ(収率４０％)の白色固形物を得た。融点１１７〜１２１℃；^１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ_６)：δ１.６６-１.８０(ｍ
,ＣＨ２,ＣＨ２)，１.８９(ｓ,ＣＨ３)，３.１(ｓ,ＣＨ３)，３.３９-３.４５(
ｍ,ＣＨ２)，４.０８(ｔ,ＣＨ２)，６.０８(ｓ,ＣＨ２)，６.９６(ｄ,１ＡｒＨ)
，７.０４-７.０８(ｄ,ｄ２ＡｒＨ)，７.１７-７.１９(ｄ,ｄ１ＡｒＨ)，７.２
８-７.３８(ｍ,３ＡｒＨ)，７.４５(ｄ,ｄ１ＡｒＨ)，７.６８-７.８０(ｍ,２Ａ
ｒＨ)，７.９５(ｓ,１ＡｒＨ)，８.３２(ｔ,ＮＨ)，８.８８(ｂｒｓ,ＮＨ)，１
１.０(ｓ,ＯＨ)；エレクトロスプレー質量スペクトル：ｍ/ｚ５４０.２ (Ｍ＋
Ｈ)^＋。

【００９１】実施例１７Ｎ-(４-ヒドロキシブチル)-１-ベンゾフラン-２-カルボキシアミド２-ベンゾフランカルボン酸(５.０ｇ、３０.８ミリモル)および４-アミノ-１-
ブタノール(３.４ｍｌ、３７ミリモル)をＤＭＦ(４５ｍｌ)に溶解した。この溶
液に、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール(５.０ｇ、３７ミリモル)、１-(３-ジ
メチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド塩酸塩(７.７ｇ、４０ミリモ
ル)、およびジイソプロピルエチルアミン(１０.７ｍｌ、６１.７ミリモル)を順
次に加え、室温で一晩攪拌した。過剰の溶媒を真空中で除去した後、残渣を水中
に取り、生成物をジクロロメタンに抽出した。有機物を合わせ、食塩水で洗浄し
、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、固形物を得た。これをカ
ラムクロマトグラフィー(１００％酢酸エチル)で精製して、３.５ｇ(収率５０％
)の白色固形物を得た。 ^１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ_６)：δ１.３５-１.６２(ｍ,ＣＨ２,ＣＨ２)，３.２
９(ｑ,ＣＨ２)，３.４１(ｑ,ＣＨ２)，４.３(ｔ,ＮＨ)，７.７８(ｄ,１ＡｒＨ)
，７.６３(ｄ,１ＡｒＨ)，７.５１(ｓ,１ＡｒＨ)，７.４６(ｔ,１ＡｒＨ)，７.
３５(ｔ,１ＡｒＨ)，８.７１(ｔ,ＮＨ)；エレクトロスプレー質量スペクトル：
ｍ/ｚ２３４.２ (Ｍ＋Ｈ)^＋。

【００９２】実施例１８Ｎ-(３-ヒドロキシプロピル)-１Ｈ-インドール-２-カルボキシアミド実施例１７の方法に従って、１Ｈ-インドール-２-カルボン酸(５.０ｇ、３１
ミリモル)および３-アミノ-１-プロパノール(２.２ｍｌ、４０.３ミリモル)をカ
ップリングさせて、５.４６ｇ(収率８０％)のオフホワイト色固形物を得た。融点１５２〜１５６℃；^１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ_６)：δ１.６-１.７(ｍ,Ｃ
Ｈ２)，３.３１-３.３７(ｑ,ＣＨ２)，３.４１-３.５１(ｑ,ＣＨ２)，４.５２(
ｔ,ＮＨ)，７.０-７.１９(ｍ,３ＡｒＨ)，７.４０(ｄ,１ＡｒＨ)，７.５８(ｄ,
１ＡｒＨ)，８.４６(ｔ,ＮＨ)，１１.９(ｓ,ＮＨ)；エレクトロスプレー質量ス
ペクトル：ｍ/ｚ２１７.２ (Ｍ＋Ｈ)^＋。

【００９３】実施例１９Ｎ-(２-ヒドロキシエチル)-１-ベンゾチオフェン-２-カルボキシアミド実施例１７の方法に従って、２-ベンゾチオフェンカルボン酸(３.０ｇ、１６.
８ミリモル)およびエタノールアミン(１.２１ｍｌ、２０ミリモル)をカップリン
グさせて、２.７ｇ(収率７３％)のオフホワイト色固形物を得た。 ^１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ_６)：δ３.３(ｍ,ＣＨ２)，３.５(ｑ,ＣＨ２)，４.
７９(ｔ,ＮＨ)，７.１-７.４(ｍ,２ＡｒＨ)，７.９０(ｍ,１ＡｒＨ)，７.９５(
ｍ,１ＡｒＨ)，８.０９(ｓ,１ＡｒＨ)，８.８９(ｔ,ＮＨ)；エレクトロスプレー
質量スペクトル：ｍ/ｚ２２２.２ (Ｍ＋Ｈ)^＋。

【００９４】実施例２０Ｎ-(３-ヒドロキシプロピル)-１,３-ベンゾジオキソール-５-カルボキシアミ
ド実施例１７の方法に従って、１,３-ベンゾジオキソール-５-カルボン酸(２.０
ｇ、１２.０ミリモル)および３-アミノ-１-プロパノール(０.８ｍｌ、１５.６ミ
リモル)をカップリングさせて、１.７４ｇ(収率６５％)の白色固形物を得た。融点１１２〜１１３℃；^１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ_６)：δ１.６５(ｍ,ＣＨ２)
，３.２７(ｍ,ＣＨ２)，３.４２(ｍ,ＣＨ２)，４.４５(ｔ,ＮＨ)，６.０(ｓ,Ｃ
Ｈ２)，６.９８(ｄ,１ＡｒＨ)，７.３７(ｄ,１ＡｒＨ)，７.４(ｄ-ｄ,１ＡｒＨ)
，８.２８(ｔ,ＮＨ)；エレクトロスプレー質量スペクトル：ｍ/ｚ２２４.２ (
Ｍ＋Ｈ)^＋。

【００９５】実施例２１Ｎ-(４-ヒドロキシブチル)-１,３-ベンゾジオキソール-５-カルボキシアミド実施例１７の方法に従って、１,３-ベンゾジオキソール-５-カルボン酸(２.０
ｇ、１２.０ミリモル)および４-アミノ-１-ブタノール(１.４ｍｌ、１５.６ミリ
モル)をカップリングさせて、２.１ｇ(収率７５％)の淡黄色固形物を得た。融点９５〜９８℃；^１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ_６)：δ１.３８-１.６５(ｍ,Ｃ
Ｈ２,ＣＨ２)，３.３１(ｑ,ＣＨ２)，３.３９(ｑ,ＣＨ２)，４.３９(ｔ,ＮＨ)，
６.０８(ｓ,ＣＨ２)，６.９８(ｄ,１ＡｒＨ)，７.３７(ｄ,１ＡｒＨ)，７.４(ｄ
-ｄ,１ＡｒＨ)，８.２７(ｔ,ＮＨ)；エレクトロスプレー質量スペクトル：ｍ/ｚ
２３８.２ (Ｍ＋Ｈ)^＋。

【００９６】実施例２２Ｎ-(２-ヒドロキシエチル)２-キノリンカルボキシアミド０℃のＤＭＦ(６０ｍＬ)中におけるキナルジン酸(５.０ｇ、２８.８７ミリモ
ル)、１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド塩酸塩(５.５
ｇ、２８.８７ミリモル)および１-ヒドロキシベンゾトリアゾール(５.１ｇ、３
７.４９ミリモル)の溶液に、エタノールアミン(１.７４ｍＬ、２８.８７ミリモ
ル)および４-メチルモルホリン(４.７６ｍＬ、４３.３１ミリモル)を加えた。反
応物を０℃でさらに１０分間攪拌した後、室温に加温して、２時間攪拌した。次
いで、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｈ_２Ｏで３回、ＮａＨＣＯ_３(飽和)で
１回、食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して、１.５
ｇ(収率２４％)の淡黄色固形物を得た。エレクトロスプレー質量スペクトル：ｍ/ｚ２１６.８ (Ｍ＋Ｈ)^＋。

【００９７】実施例２３Ｎ-(３-ヒドロキシプロピル)-１-ベンゾフラン-２-カルボキシアミド実施例２２の方法に従って、２-ベンゾフランカルボン酸(５.０ｇ、３０.８ミ
リモル)および３-アミノ-１-プロパノール(２.８３ｍｌ、３７ミリモル)をカッ
プリングさせて、１.３９ｇ(収率１７.２％)の所望の生成物を黄色固形物として
得た。エレクトロスプレー質量スペクトル：ｍ/ｚ２１９.８ (Ｍ＋Ｈ)^＋。

【００９８】実施例２４Ｎ-(３-ヒドロキシプロピル)-１-ベンゾチオフェン-２-カルボキシアミド実施例２２の方法に従って、２-ベンゾチオフェンカルボン酸(５.０ｇ、２８.
０５ミリモル)および３-アミノ-１-プロパノール(２.５７ｍｌ、３３.６６ミリ
モル)をカップリングさせて、３.４５ｇ(収率５２.３％)の所望の生成物を橙色
固形物として得た。エレクトロスプレー質量スペクトル：ｍ/ｚ２３５.９ (Ｍ＋Ｈ)^＋。

【００９９】実施例２５Ｎ-(２-ヒドロキシプロピル)-１-ベンゾフラン-２-カルボキシアミド実施例２２の方法に従って、２-ベンゾフランカルボン酸(１.０ｇ、６.１６ミ
リモル)およびエタノールアミン(０.３７ｍｌ、６.１６ミリモル)をカップリン
グさせて、０.５５ｇ(収率４３％)の所望の生成物を黄色固形物として得た。融点９０〜９１℃；エレクトロスプレー質量スペクトル：ｍ/ｚ２０５.８(Ｍ
＋Ｈ)^＋。

【０１００】実施例２６２-[[(４-{３-[(１-ベンゾチオフェン-２-イルカルボニル)アミノ]プロポキシ
}フェニル)スルホニル](メチル)アミノ]-３-メチル安息香酸実施例３の方法を用いて、実施例２の生成物(０.５ｇ、１.５８ミリモル)をＮ
-(３-ヒドロキシプロピル)-１-ベンゾチオフェン-２-カルボキシアミド(１.２６
ｇ、５.３７ミリモル)にカップリングさせて、０.１６ｇ(収率１９％)のオフホ
ワイト色固形物を得た。エレクトロスプレー質量スペクトル：ｍ/ｚ５３９.３(Ｍ＋Ｈ)^＋。

【０１０１】実施例２７Ｎ-{３-[４-({２-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-６-ジメチルアニリノ}ス
ルホニル)フェノキシ]プロピル}-１-ベンゾチオフェン-２-カルボキシアミド実施例４の方法に従って、実施例２６の生成物(０.１６ｇ、０.３０ミリモル)
をヒドロキサム酸に変換して、０.１ｇ(収率６０％)をピンク色泡状物として得
た。融点１００〜１０５℃；エレクトロスプレー質量スペクトル：ｍ/ｚ５５４.
０(Ｍ＋Ｈ)^＋。

【０１０２】実施例２８２-(４-フルオロベンゼンスルホニルアミノ)-３,５-ジメチル安息香酸メチル
エステル１０.０ｍＬのピリジン中における２.００ｇ(０.０１１ミリモル)の３,５-ジ
メチルアントラニル酸メチルの溶液に、２.１７(０.０１１ミリモル)の４-フル
オロベンゼンスルホニルクロリドを加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌し
た後、クロロホルムで希釈し、５％ＨＣｌ溶液および水で洗浄した。次いで、有
機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をエーテル-ヘ
キサンと共に摩砕し、得られた固形物を濾過し、乾燥させて、３.０９ｇ(８２％
)の所望の生成物を白色固形物として得た。エレクトロスプレー質量スペクトル：ｍ/ｚ３３８.３(Ｍ＋Ｈ)^＋。

【０１０３】実施例２９２-[ベンジル-(４-フルオロベンゼンスルホニル)アミノ]-３,５-ジメチル安息
香酸メチルエステル１０ｍＬのＤＭＦ中における１.００ｇ(２.８６ミリモル)の実施例２８の生成
物の溶液に、０.１４ｇ(３.５７ミリモル)の６０％水素化ナトリウムを加えた。
得られた混合物を室温で３０分間攪拌した後、０.４２ｍＬ(３.５７ミリモル)の
臭化ベンジルを加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、水に注ぎ込んだ後
、エーテルで抽出した。合わせた有機物を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、白色固形物を得た。これを酢酸エチル
(ＥｔＯＡｃ)/ヘキサンから再結晶して、１.０８４ｇ(８５％)の所望の生成物を
白色固形物として得た。エレクトロスプレー質量スペクトル：ｍ/ｚ４２８.３(Ｍ＋Ｈ)^＋。

【０１０４】実施例３０２-[[(４-{２-[(ベンゾフラン-２-カルボニル)アミノ]エトキシ}ベンゼンスル
ホニル]ベンジルアミノ]-３,５-ジメチル安息香酸水素化ナトリウム(０.２４０ｇ、５.９９ミリモル、鉱油中の６０％分散液)を
ＤＭＦ(８ｍｌ)に加え、０℃に冷却した。ＤＭＦ(１.５ｍｌ)中におけるＮ-(２-
ヒドロキシプロピル)-１-ベンゾフラン-２-カルボキシアミド(０.６ｇ、２.９２
ミリモル)の溶液を加え、０℃で１０分間攪拌した後、室温で１５分間攪拌した
。次いで、実施例２９の生成物(０.３８３ｇ、０.８７ミリモル)を一度に加え、
反応物を一晩攪拌した。次いで、反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し
、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して、油状物を得
た。これを、ヘキサン〜２/１のヘキサン/ＥｔＯＡｃを溶離液として用いるクロ
マトグラフィーに付して、生成物をエステルの混合物として得た。これは次の反
応に直接用いた。エステルの混合物(２３３ｍｇ)をＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ(
１.２ｍＬ：０.７ｍＬ：１.２ｍＬ)に溶解し、ＬｉＯＨ(１３.７ｍｇ、０.３２
ミリモル)を加えた。反応物を一晩加熱還流した。反応物を室温に冷却し、６Ｍ
ＨＣｌでクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機物を食塩水で洗浄し、Ｎａ _２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して、油状物を得た。これを、ヘキサン〜９
/１のＣＨ_２Ｃｌ_２/ＭｅＯＨを溶離液として用いるクロマトグラフィーに付して
、８０ｍｇ(収率４４％)の生成物の酸を得た。エレクトロスプレー質量スペクトル：ｍ/ｚ５９７.２(Ｍ−Ｈ)⁻。

【０１０５】実施例３１ベンゾフラン-２-カルボン酸(２-{４-[ベンジル-(２-ヒドロキシカルバモイル
-４,６-ジメチルフェニル)スルファモイル]フェノキシ}エチル)アミドＤＭＦ(０.００２１ｍＬ、０.２６ミリモル)を０℃の塩化オキサリル(０.３１
ｍｌ、０.２６７ミリモル、ＣＨ_２Ｃｌ_２中に２Ｍ)に加えた。この混合物を室温
に加温し、４５分間攪拌した。この懸濁液に、ＤＭＦ(１ｍＬ)中における実施例
３０の生成物(８０ｍｇ、０.１３ミリモル)の溶液を加えた。次いで、この酸塩
化物の溶液を４時間攪拌した。別のフラスコで、０.２７ｍＬ(１.９５ミリモル)のトリエチルアミンを１.４
９ｍＬのＴＨＦおよび０.４３ｍＬの水中における０.０９ｇ(１.３ミリモル)の
ヒドロキシルアミン塩酸塩の０℃混合物に加えた。この混合物を０℃で１５分間
攪拌した後、それに酸塩化物の溶液を一度に加え、得られた溶液を一晩攪拌しな
がら室温に加温した。次いで、反応混合物を１０％ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、
ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真
空中で濃縮した。粗製の残渣を、９５/５のＣＨ_２Ｃｌ_２/ＭｅＯＨを溶離液とし
て用いるクロマトグラフィーに付して、０.０２０ｇ(２５％)の所望のヒドロキ
サム酸を白色固形物として得た。エレクトロスプレー質量スペクトル：ｍ/ｚ６１２.２(Ｍ−Ｈ)⁻。

【０１０６】薬理学ＭＭＰ-１、ＭＭＰ-９およびＭＭＰ-１３の阻害を測定する方法これらのアッセイは、マトリックスメタロプロテイナーゼのＭＭＰ−１、ＭＭ
Ｐ-１３(コラゲナーゼ)またはＭＭＰ-９(ゼラチナーゼ)による、Ａｃ-Ｐｒｏ-Ｌ
ｅｕ-Ｇｌｙ(２-メルカプト-４-メチル-ペンタノイル)-Ｌｅｕ-Ｇｌｙ-ＯＥｔな
どのチオペプチド基質の分解に基いている。かかる分解は、ＤＴＮＢ(５,５'-ジ
チオビス(２-ニトロ-安息香酸))と呈色反応を行う基質生成物の放出をもたらす
。酵素活性は、色増加率により測定する。チオペプチド基質は１００％ＤＭＳＯ
中における２０ｍＭ原液として新しく調製し、ＤＴＮＢは１００％ＤＭＳＯに溶
解して１００ｍＭ原液とし、室温で暗所に保存する。基質およびＤＴＮＢは、い
ずれも使用前に、基質緩衝液(５０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.５、５ｍＭＣａＣ
ｌ_２)で１ｍＭに希釈する。酵素の原液をアッセイ緩衝液(５０ｍＭＨＥＰＥＳ
、ｐＨ７.５、５ｍＭＣａＣｌ_２、０.０２％Ｂrij)で所望の最終濃度に希釈す
る。アッセイ緩衝液、酵素、賦形剤または阻害薬、およびＤＴＮＢ/基質を、こ
の順序で、９６ウェルプレート(全反応容量２００μｌ)に加え、プレート読取り
機を用いて、４０５ｎｍで吸光度を測定することにより、色の増加を５分間モニ
ターし、時間に対する色の増加を直線状にプロットする。

【０１０７】あるいは、蛍光ペプチド基質を用いる。このアッセイにおいて、ペプチド基質
は蛍光基および消光基を有する。ＭＭＰにより基質を分解させて、発生する蛍光
を蛍光プレート読取り機で定量する。このアッセイは、ヒト組換えＭＭＰ-１、
ＭＭＰ-９またはＭＭＰ-１３を用いて、ＨＣＢＣアッセイ緩衝液(５０ｍＭＨＥ
ＰＥＳ、ｐＨ７.０、５ｍＭＣａ^＋２、０.０２％Ｂrij、０.５％システイン)中
で実施する。基質をメタノールに溶解し、１ｍＭの一定分量で凍結保存する。ア
ッセイを行う場合には、基質および酵素をＨＣＢＣ緩衝液で所望の濃度に希釈す
る。酵素を含有する９６ウェルプレートに化合物を加えた後、基質の添加により
、反応を開始させる。反応を１０分間読取り(励起波長３４０ｎｍ、発光波長４
４４ｎｍ)、時間に対する蛍光の増加を直線状にプロットする。

【０１０８】チオペプチドまたは蛍光ペプチドを用いたアッセイのうち、いずれかについて
、直線の勾配を算出すれば、これが反応速度を表す。反応速度の線形性を確認す
る(ｒ^２＞０.８５)。対照速度の平均(ｘ±ｓｅｍ)を計算し、ダンネット(Dunnet
t)の多重比較判定法を用いて、統計的有意性(ｐ＜０.０５)について薬物処理速
度と比較する。様々な用量の薬物を用いれば、用量-応答間の関係を求めること
ができ、直線回帰分析を用いて、９５％ＣＩにおけるＩＣ_５０値を評価する。

【０１０９】ＴＡＣＥの阻害を測定する方法黒色の９６ウェルマイクロタイタープレートを用いて、腫瘍壊死因子-α変換
酵素(ＴＡＣＥ；イムネックス(Immunex)、最終濃度１μｇ/ｍＬ)１０μＬと、１
０％グリセロール(最終濃度１０ｍＭ)を含有するトリス緩衝液(ｐＨ７.４)７０
μＬと、ＤＭＳＯ中における試験化合物溶液(最終濃度１μＭ、ＤＭＳＯ濃度＜
１％)１０μＬからなる溶液を各ウェルに入れ、室温で１０分間インキュベート
する。蛍光ペプチド基質(最終濃度１００μＭ)を各ウェルに加えた後、振盪機で
５秒間振盪することにより、反応を開始させる。

【０１１０】反応を１０分間読取り(励起波長３４０ｎｍ、発光波長４２０ｎｍ)、時間に対
する蛍光の増加を直線状にプロットする。直線の勾配を算出すれば、これが反応
速度を表す。

【０１１１】反応速度の線形性を確認する(ｒ^２＞０.８５)。対照速度の平均(ｘ±ｓｅｍ)
を計算し、ダンネット(Dunnett)の多重比較判定法を用いて、統計的有意性(ｐ＜
０.０５)について薬物処理速度と比較する。様々な用量の薬物を用いれば、用量
-応答間の関係を求めることができ、直線回帰分析を用いて、９５％ＣＩにおけ
るＩＣ_５０値を評価する。

【０１１２】インビトロでのマトリックスメタロプロテイナーゼの阻害およびＴＡＣＥの阻
害に関する上記薬理学的アッセイの結果を下記の表Ｉに示す。

【０１１３】

【表１】

【０１１４】本発明の化合物は、酵素ＭＭＰ-１、ＭＭＰ-９、ＭＭＰ-１３およびＴＡＣＥ
を阻害することが見出されており、それゆえ、ＭＭＰおよびＴＡＣＥの過剰発現
または過剰活性化から生じる状態の治療に有用である。かかる疾患は、例えば、
アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化プラーク形成、アテローム性動
脈硬化プラーク破裂からの冠状動脈血栓の減少、再狭窄、ＭＭＰ媒介性の骨減少
症、中枢神経系の炎症性疾患、皮膚の老化、血管形成、腫瘍転移、腫瘍増殖、骨
関節症、慢性関節リウマチ、敗血症性関節炎、角膜潰瘍、異常な創傷治癒、骨の
疾患、タンパク尿、動脈瘤性大動脈疾患、外傷性関節損傷後の変性軟骨喪失、神
経系の脱髄性疾患、肝硬変、腎臓の糸球体疾患、胎膜の早期破裂、炎症性腸疾患
および歯周病である。また、本発明の化合物は、加齢性黄斑変性、糖尿病性網膜
症、増殖性硝子網膜症、未熟児網膜症、眼の炎症、円錐角膜、シェーグレン症候
群、近視、眼の腫瘍、眼の血管形成/新血管新生または角膜移植片拒絶反応の治
療に有用であると考えられる。加えて、本発明の化合物は、移植片拒絶反応、悪
液質、拒食症、炎症、発熱、インスリン抵抗性、敗血症性ショック、うっ血性心
不全、中枢神経系の炎症性疾患、またはＨＩＶ感染症の治療に有用であると考え
られる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/47 Ａ６１Ｋ 31/47 Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 1/04 1/04 1/16 1/16 3/10 3/10 7/00 7/00 9/00 9/00 9/10 9/10 13/00 13/00 13/12 13/12 15/00 15/00 17/00 17/00 19/00 19/00 19/02 19/02 25/00 25/00 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１１０１ 31/04 31/04 31/18 31/18 35/00 35/00 37/00 37/00 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 215/48 Ｃ０７Ｄ 215/48 307/68 307/68 317/68 317/68 333/70 333/70 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ジェイムズ・エム・チェンアメリカ合衆国94583カリフォルニア州サン・ラモン、マーブルヘッド・ドライブ 4015番 (72)発明者ドミニク・モビリオアメリカ合衆国07059ニュージャージー州ウォーレン、スナイダー・ロード35番 (72)発明者ラマスワミー・ニラカンタンアメリカ合衆国07624ニュージャージー州クロスター、バーチ・ストリート95番Ｆターム(参考） 4C031 MA01 4C037 MA02 4C086 AA02 AA03 BA06 BA13 BB03 BC13 BC29 GA16 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA33 ZA36 ZA45 ZA51 ZA68 ZA75 ZA81 ZA89 ZA96 ZB01 ZB08 ZB11 ZB15 ZB26 ZB35 ZC35 ZC55 4C204 BB01 CB03 DB26 EB02 FB01 GB01

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ【化１】［式中、ヒドロキサム酸部分およびスルホンアミド部分は、基Ａの隣接炭素に結
合される；ここで、Ａはアリール、ヘテロアリール、またはフェニル環に縮合したヘテロアリール
；Ｚはアリール、ヘテロアリール、またはフェニルに縮合したヘテロアリール；ＥおよびＧは、独立して、ＣＨ_２、ＮＲ^５、またはＯ、またはＳまたは結合；Ｙはシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、-Ｃ_１-Ｃ_５-ペルフルオロアル
キル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アルキルアリール
、またはヘテロアリール；Ｊはアリール、ヘテロアリール、フェニルに縮合したヘテロアリール、シクロ
アルキル、シクロヘテロアルキル、-Ｃ_１-Ｃ_５-ペルフルオロアルキル、アルキ
ル、アルケニル、またはアルキニル；Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキ
ル、シクロヘテロアルキル、-Ｃ_１-Ｃ_４-ペルフルオロアルキル、アルキル、ア
ルケニル、またはアルキニル；Ｒ^７は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール
、シクロアルキルまたは３〜６員のシクロヘテロアルキル；あるいはＲ^７ＣＨ_２-Ｎ-Ａ-は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される付加的なヘテロ原子を
含有していてもよい非芳香族の１,２-ベンゾ-縮合した７〜１０員のヘテロ環式
環を形成することができる；ここで、該ヘテロ環式環は別のベンゼン環に縮合し
ていてもよい；Ｌは-Ｃ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)_ｙ-、-ＮＲ^５Ｃ(Ｏ)ＮＲ^６-、-ＮＲ^５Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｏ
Ｃ(Ｏ)ＮＲ^５-、-ＳＣ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｓ-、-ＮＲ^５Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ^５-、-
ＳＣ(Ｏ)ＮＲ^５-、-ＮＲ^５Ｃ(Ｏ)Ｓ-、-ＯＣ(Ｏ)Ｏ-；ｙは１または２］で示される化合物およびその医薬上許容される塩ならびにその光学異性体および
ジアステレオマー。
【請求項２】ＡがＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４で置換されていてもよい、
アリール、ヘテロアリール、またはフェニル環に縮合したヘテロアリール；ＺがＲ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３で置換されていてもよい、アリール
、ヘテロアリール、またはフェニルに縮合したヘテロアリール；Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３０およびＲ^３１が、独立して、-Ｈ、-ＣＯＲ^５、-Ｆ、-Ｂｒ、-Ｃｌ、-Ｉ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ^５ＯＲ^６、-ＣＮ、-ＯＲ^５、-Ｃ_１-Ｃ
_４-ペルフルオロアルキル、-Ｓ(Ｏ)_ｘＲ^５、-ＯＰＯ(ＯＲ^５)ＯＲ^６、-ＰＯ(Ｏ
Ｒ^６)Ｒ^５、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^５Ｒ^６、-ＣＯＯＲ^５、-ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、-ＳＯ_３Ｈ
、-ＮＲ^５Ｒ^６、-ＮＲ^５ＣＯＲ^６、-ＮＲ^５ＣＯＯＲ^６、-ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、-
ＮＯ_２、-Ｎ(Ｒ^５)ＳＯ_２Ｒ^６、-ＮＲ^５ＣＯＮＲ^５Ｒ^６ＮＲ^５Ｃ(＝ＮＲ^６)ＮＲ ^５Ｒ^６、３〜６員のシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ビフェ
ニル、-ＳＯ_２ＮＨＣＯＲ^１８、-ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^１８、-テトラゾール-５-イ
ル、-ＳＯ_２ＮＨＣＮ、-ＳＯ_２ＮＨＣＯＮＲ^５Ｒ^６または直鎖もしくは有枝鎖-
Ｃ_１-Ｃ_６-アルキル、-Ｃ_２-Ｃ_６-アルケニル、または-Ｃ_２-Ｃ_６-アルキニル、
または-Ｃ_３-Ｃ_６-シクロアルキル；各々は、-ＣＯＲ^５、-ＣＮ、-Ｃ_２-Ｃ_６-ア
ルケニル、-Ｃ_２-Ｃ_６-アルキニル、-ＯＲ_５、-Ｃ_１-Ｃ_４-ペルフルオロアルキ
ル、-Ｓ(Ｏ)_ｘＲ^５、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^５Ｒ^６、-ＣＯＯＲ^５、-ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、-
ＳＯ_３Ｈ、-ＮＲ^５Ｒ^６、-ＮＲ^５ＣＯＲ^６、-ＮＲ^５ＣＯＯＲ^６、-ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、-ＮＯ_２、-Ｎ(Ｒ^５)ＳＯ_２Ｒ^６、-ＮＲ^５ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、-Ｃ_３-Ｃ_６-シ
クロアルキル、３〜６員のシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、
ビフェニル、-ＳＯ_２ＮＨＣＯＲ^１８、-ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^１８、-ＰＯ(ＯＲ^５)
ＯＲ^６、-ＰＯ(ＯＲ^６)Ｒ^５、-テトラゾール-５-イル、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ^５ＯＲ^６、-
ＮＲ^５Ｃ(＝ＮＲ^６)ＮＲ^５Ｒ^６、-ＳＯ_２ＮＨＣＯＮＲ^５Ｒ^６または-ＳＯ_２ＮＨ
ＣＮで置換されていてもよい；あるいはＲ^１およびＲ^２またはＲ^１０およびＲ^１１またはＲ^１４およびＲ^１５のいずれ
かがそれぞれＡまたはＪまたはＺの隣接炭素上にある場合、Ｒ^１およびＲ^２また
はＲ^１０およびＲ^１１またはＲ^１４およびＲ^１５の各組は、それらが結合する炭
素と一緒になって、５〜７員の飽和または不飽和のヘテロ環式環、５〜６員のヘ
テロアリール環、または５〜７員の飽和または不飽和の炭素環式環を形成するこ
とができる；ｘが０〜２；ＥおよびＧが、独立して、ＣＨ_２、ＮＲ^５、またはＯ、またはＳまたは結合；ＹがＲ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２およびＲ^２３で置換されていてもよい、-Ｃ_３-Ｃ _６ -シクロアルキル、-Ｃ_３-Ｃ_６-シクロヘテロアルキル、-Ｃ_１-Ｃ_５-ペルフル
オロアルキル、直鎖もしくは有枝鎖-Ｃ_１-Ｃ_６-アルキル、直鎖もしくは有枝鎖-
Ｃ_２-Ｃ_６-アルケニル、または直鎖もしくは有枝鎖-Ｃ_２-Ｃ_６-アルキニルまた
はヘテロアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール；ＪがＲ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７で置換されていてもよい、アリール
、ヘテロアリール、またはフェニルに縮合したヘテロアリール；または-Ｃ_３-Ｃ _６ -シクロアルキル、-Ｃ_３-Ｃ_６-シクロヘテロアルキル、-Ｃ_１-Ｃ_５-ペルフル
オロアルキル、直鎖もしくは有枝鎖-Ｃ_１-Ｃ_６-アルキル、直鎖もしくは有枝鎖-
Ｃ_２-Ｃ_６-アルケニル、または直鎖もしくは有枝鎖-Ｃ_２-Ｃ_６-アルキニル；Ｒ^５およびＲ^６が、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、-Ｃ_３-Ｃ_６-
シクロアルキル、-Ｃ_３-Ｃ_６-シクロヘテロアルキル、-Ｃ_１-Ｃ_４-ペルフルオロ
アルキル、または直鎖もしくは有枝鎖-Ｃ_１-Ｃ_６-アルキル、-Ｃ_２-Ｃ_６-アルケ
ニル、または-Ｃ_２-Ｃ_６-アルキニル；各々は、-ＯＨ、-ＣＯＲ^８、-ＣＮ、-Ｃ(
Ｏ)ＮＲ^８ＯＲ^９、-Ｃ_２-Ｃ_６-アルケニル、-Ｃ_２-Ｃ_６-アルキニル、-ＯＲ^８、
-Ｃ_１-Ｃ_４-ペルフルオロアルキル、-Ｓ(Ｏ)_ｘＲ^８、-ＯＰＯ(ＯＲ^８)ＯＲ^９、-
ＰＯ(ＯＲ^８)Ｒ^９、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^８Ｒ^９、-ＣＯＯＲ^８、-ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、-Ｓ
Ｏ_３Ｈ、-ＮＲ^８Ｒ^９、-ＮＣＯＲ^８Ｒ^９、-ＮＲ^８ＣＯＯＲ^９、-ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ ^９、-ＮＯ_２、-Ｎ(Ｒ^８)ＳＯ_２Ｒ^９、-ＮＲ^８ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、-Ｃ_３-Ｃ_６-シク
ロアルキル、３〜６員のシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-
ＳＯ_２ＮＨＣＯＲ^１９、-ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^１９、-テトラゾール-５-イル、-Ｎ
Ｒ^８Ｃ(＝ＮＲ^９)ＮＲ^８Ｒ^９、-ＳＯ_２ＮＨＣＯＮＲ^８Ｒ^９、または-ＳＯ_２ＮＨ
ＣＮで置換されていてもよい；Ｒ^７が水素、直鎖もしくは有枝鎖-Ｃ_１-Ｃ_６-アルキル、-Ｃ_２-Ｃ_６-アルケニ
ル、または-Ｃ_２-Ｃ_６-アルキニル；各々は、-ＯＨ、-ＣＯＲ^５、-ＣＨ、-Ｃ_２-
Ｃ_６-アルケニル、-Ｃ_２-Ｃ_６-アルキニル、-ＯＲ^５、-Ｃ_１-Ｃ_４-ペルフルオロ
アルキル、-Ｓ(Ｏ)_ｘＲ^５、-ＯＰＯ(ＯＲ^５)ＯＲ^６、-ＰＯ(ＯＲ^５)Ｒ^６、-ＯＣ
(Ｏ)ＮＲ^５Ｒ^６、-ＣＯＯＲ^５、-ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、-ＳＯ_３Ｈ、-ＮＲ^５Ｒ^６、-
ＮＲ^５ＣＯＲ^６、-ＮＲ^５ＣＯＯＲ^６、-ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、-ＮＯ_２、-Ｎ(Ｒ^５)
ＳＯ_２Ｒ^６、-ＮＲ^５ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、-Ｃ_３-Ｃ_６-シクロアルキル、-Ｃ_３-Ｃ_６ -シクロヘテロアルキル、-アリール、ヘテロアリール、-ＳＯ_２ＮＨＣＯＲ^３２
、-ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^３２、-テトラゾール-５-イル、-ＮＲ^５Ｃ(＝ＮＲ^６)ＮＲ
^５Ｒ^６、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ^５ＯＲ^６、-ＳＯ_２ＮＨＣＯＮＲ^５Ｒ^６または-ＳＯ_２ＮＨ
ＣＮで置換されていてもよい；あるいはＲ^７がＲ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６およびＲ^２７で置換されていてもよい、フェニ
ルまたはナフチル、あるいはＲ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３０およびＲ^３１で置換されて
いてもよい５〜６員のヘテロアリール基；あるいはＲ^７が-Ｃ_３-Ｃ_６-シクロアルキルまたは３〜６員のシクロヘテロアルキル；
あるいはＲ^７ＣＨ_２-Ｎ-Ａ-がＯ、ＳおよびＮから選択される付加的なヘテロ原子を含
有していてもよい非芳香族の１,２-ベンゾ-縮合した７〜１０員のヘテロ環式環
を形成することができる；ここで、該ヘテロ環式環は別のベンゼン環に縮合して
いてもよい；Ｒ^８およびＲ^９が、独立して、Ｈ、アリールまたはヘテロアリール、-Ｃ_３-Ｃ _７ -シクロアルキルまたは３〜６員のシクロヘテロアルキル、-Ｃ_１-Ｃ_４-ペルフ
ルオロアルキル、直鎖もしくは有枝鎖-Ｃ_１-Ｃ_６-アルキル、-Ｃ_２-Ｃ_６-アルケ
ニル、または-Ｃ_２-Ｃ_６-アルキニル；各々は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリ
ールオキシ、-Ｃ_１-Ｃ_４-ペルフルオロアルキル、アミノ、モノ-およびジ-Ｃ_１-
Ｃ_６-アルキルアミノ、カルボン酸、カルボアルコキシおよびカルボアリールオ
キシ、ニトロ、シアノ、第一カルボキシアミド、モノ-およびジ-Ｃ_１-Ｃ_６-アル
キルカルバモイルで置換されていてもよい；Ｒ^１８およびＲ^３２が、独立して、アリール、ヘテロアリール、-Ｃ_３-Ｃ_６-
シクロアルキル、-Ｃ_３-Ｃ_６-シクロヘテロアルキル、-Ｃ_１-Ｃ_４-ペルフルオロ
アルキル、または直鎖もしくは有枝鎖-Ｃ_１-Ｃ_６-アルキル、-Ｃ_２-Ｃ_６-アルケ
ニル、または-Ｃ_２-Ｃ_６-アルキニル；各々は、-ＯＨ、-ＣＯＲ^８、-ＣＮ、-Ｃ(
Ｏ)ＮＲ^８ＯＲ^９、-Ｃ_２-Ｃ_６-アルケニル、-Ｃ_２-Ｃ_６-アルキニル、-ＯＲ^８、
-Ｃ_１-Ｃ_４-ペルフルオロアルキル、-Ｓ(Ｏ)_ｘＲ^８、-ＯＰＯ(ＯＲ^８)ＯＲ^９、-
ＰＯ(ＯＲ^８)Ｒ^９、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^８Ｒ^９、-ＣＯＯＲ^８、-ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、-Ｓ
Ｏ_３Ｈ、-ＮＲ^８Ｒ^９、-ＮＣＯＲ^８Ｒ^９、-ＮＲ^８ＣＯＯＲ^９、-ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ ^９、-ＮＯ_２、-Ｎ(Ｒ^８)ＳＯ_２Ｒ^９、-ＮＲ^８ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、-Ｃ_３-Ｃ_６-シク
ロアルキル、３〜６員のシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-
ＳＯ_２ＮＨＣＯＲ^１９、-ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^１９、-テトラゾール-５-イル、-Ｎ
Ｒ_８Ｃ(＝ＮＲ_９)ＮＲ_８Ｒ_９、-ＳＯ_２ＮＨＣＯＮＲ^８Ｒ^９、または-ＳＯ_２ＮＨ
ＣＮで置換されていてもよい；Ｒ^１９がアリールまたはヘテロアリール、-Ｃ_３-Ｃ_７-シクロアルキルまたは
３〜６員のシクロヘテロアルキル、-Ｃ_１-Ｃ_４-ペルフルオロアルキル、直鎖ま
たは有枝鎖の-Ｃ_１-Ｃ_６-アルキル、-Ｃ_２-Ｃ_６-アルケニル、または-Ｃ_２-Ｃ_６ -アルキニル；各々は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、-Ｃ_１-Ｃ_４-
ペルフルオロアルキル、アミノ、モノ-およびジ-Ｃ_１-Ｃ_６-アルキルアミノ、カ
ルボン酸、カルボアルコキシおよびカルボアリールオキシ、ニトロ、シアノ、第
一カルボキシアミド、モノ-およびジ-Ｃ_１-Ｃ_６-アルキルカルバモイルで置換さ
れていてもよい；Ｌが-Ｃ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)_ｙ-、-ＮＲ^５Ｃ(Ｏ)ＮＲ^６-、-ＮＲ^５Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｏ
Ｃ(Ｏ)ＮＲ^５-、-ＳＣ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｓ-、-ＮＲ^５Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ^５-、-
ＳＣ(Ｏ)ＮＲ^５-、-ＮＲ^５Ｃ(Ｏ)Ｓ-、-ＯＣ(Ｏ)Ｏ-；ｙが１または２である請求項１記載の化合物およびその医薬上許容される塩な
らびにその光学異性体およびジアステレオマー。
【請求項３】ＥおよびＧが、独立して、ＮＨ、ＯおよびＳから選択される
請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】Ｊがアリール、またはフェニルに縮合したヘテロアリールで
ある請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】ＪがＲ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７の１個またはそれ
以上で置換されていてもよい、キノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベ
ンゾジオキソリルまたはインドリルである請求項４記載の化合物。
【請求項６】Ｊがベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリニル、ベンゾ
ジオキソリルまたはインドリルから選択される請求項４記載の化合物。
【請求項７】Ｊがキノール-２-イル、ベンゾ[ｂ]チオフェン-２-イル、ベ
ンゾフラン-２-イル、インドール-２-イルまたは１,３-ベンゾジオキソール-２-
イルから選択される請求項４記載の化合物。
【請求項８】ＡがＨまたは直鎖もしくは有枝鎖-Ｃ_１-Ｃ_６-アルキルで置
換されていてもよいフェニルである請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】Ｚがフェニルである請求項１〜８のいずれか１項記載の化合
物。
【請求項１０】Ｒ^７がＨ、直鎖もしくは有枝鎖-Ｃ_１-Ｃ_６-アルキルまた
はフェニルである請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】Ｌが-ＣＯ-である請求項１〜１０のいずれか１項記載の化
合物。
【請求項１２】以下から選択される式(Ｉ)の化合物：キノリン-２-カルボン酸(２-{４-[(２-ヒドロキシカルバモイル-６-メチルフ
ェニル)メチルスルファモイル]フェノキシ}エチル)アミド；ベンゾフラン-２-カルボン酸(３-{４-[(２-ヒドロキシカルバモイル-６-メチ
ルフェニル)メチルスルファモイル]フェノキシ}プロピル)アミド；ベンゾフラン-２-カルボン酸(４-{４-[(２-ヒドロキシカルバモイル-６-メチ
ルフェニル)メチルスルファモイル]フェノキシ}ブチル)アミド；１Ｈ-インドール-２-カルボン酸(３-{４-[(２-ヒドロキシカルバモイル-６-メ
チルフェニル)メチルスルファモイル]フェノキシ}プロピル)アミド；ベンゾ[ｂ]チオフェン-２-カルボン酸(２-{４-[(２-ヒドロキシカルバモイル-
６-メチルフェニル)メチルスルファモイル]フェノキシ}エチル)アミド；Ｎ-{３-[４-({２-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-６-ジメチルアニリノ}ス
ルホニル)フェノキシ]プロピル}-１,３-ベンゾジオキソール-５-カルボキシアミ
ド；Ｎ-{４-[４-({２-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-６-ジメチルアニリノ}ス
ルホニル)フェノキシ]ブチル}-１,３-ベンゾジオキソール-５-カルボキシアミド
；Ｎ-{３-[４-({２-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-６-ジメチルアニリノ}ス
ルホニル)フェノキシ]プロピル}-１-ベンゾチオフェン-２-カルボキシアミド；
およびベンゾフラン-２-カルボン酸(２-{４-[ベンジル-(２-ヒドロキシカルバモイル
-４,６-ジメチルフェニル)スルファモイル]フェノキシ}エチル)アミド。
【請求項１３】哺乳動物におけるマトリックスメタロプロテイナーゼによ
り媒介される病理学的状態または障害を治療する方法であって、それを必要とす
る哺乳動物に、治療上有効量の請求項１〜１２のいずれか１項記載のマトリック
スメタロプロテイナーゼ阻害化合物を投与することからなる方法。
【請求項１４】アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化プラーク
形成、アテローム性動脈硬化プラーク破裂からの冠状動脈血栓の減少、再狭窄、
ＭＭＰ媒介性の骨減少症、中枢神経系の炎症性疾患、皮膚の老化、血管形成、腫
瘍転移、腫瘍増殖、骨関節症、慢性関節リウマチ、敗血症性関節炎、角膜潰瘍、
異常な創傷治癒、骨の疾患、タンパク尿、動脈瘤性大動脈疾患、外傷性関節損傷
後の変性軟骨喪失、神経系の脱髄性疾患、肝硬変、腎臓の糸球体疾患、胎膜の早
期破裂、炎症性腸疾患または歯周病から選択される状態に罹患している患者を治
療する方法であって、治療上有効量の請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合
物を投与することからなる方法。
【請求項１５】加齢性黄斑変性、糖尿病性網膜症、増殖性硝子網膜症、未
熟児網膜症、眼の炎症、円錐角膜、シェーグレン症候群、近視、眼の腫瘍、眼の
血管形成/新血管新生または角膜移植片拒絶反応から選択される状態に罹患して
いる患者を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１〜１２のいずれか１
項記載の化合物を投与することからなる方法。
【請求項１６】慢性関節リウマチ、移植片拒絶反応、悪液質、拒食症、炎
症、発熱、インスリン抵抗性、敗血症性ショック、うっ血性心不全、中枢神経系
の炎症性疾患、またはＨＩＶ感染症から選択される状態に罹患している患者を治
療する方法であって、治療上有効量の請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合
物を投与することからなる方法。
【請求項１７】医薬用担体と治療上有効量の請求項１〜１２のいずれか１
項記載のマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害化合物とからなる医薬組成物。
【請求項１８】請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物を製造する方法で
あって、以下の１つからなる方法：ａ）式II：【化２】［式中、Ｊ、Ｌ、Ｇ、Ｙ、Ｅ、Ｚ、ＡおよびＲ^７は請求項１と同意義］で示される化合物またはその反応性誘導体を式III：【化３】で示される化合物と反応させて、対応する式Ｉの化合物を得ること；ｂ）式Ｉで示される化合物の光学的異性体の混合物(例えば、ラセミ体)を分割
して、実質的に他方のエナンチオマーまたはジアステレオマーを含有しない一方
のエナンチオマーまたはジアステレオマーを単離すること；ｃ）式Ｉで示される塩基性化合物を医薬上許容される酸で酸性化して、医薬上
許容される塩を得ること。
【請求項１９】式Ｉ【化４】［式中、ヒドロキサム酸部分およびスルホンアミド部分は、基Ａの隣接炭素に結
合される；ここで、Ａはアリール、ヘテロアリール、またはフェニル環に縮合したヘテロアリール
；Ｚはアリール、ヘテロアリール、またはフェニルに縮合したヘテロアリール；ＥおよびＧは、独立して、ＣＨ_２、ＮＲ^５、またはＯ、またはＳまたは結合；Ｙはシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、-Ｃ_１-Ｃ_５-ペルフルオロアル
キル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アルキルアリール
、またはヘテロアリール；Ｊはアリール、ヘテロアリール、フェニルに縮合したヘテロアリール、シクロ
アルキル、シクロヘテロアルキル、-Ｃ_１-Ｃ_５-ペルフルオロアルキル、アルキ
ル、アルケニル、またはアルキニル；Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキ
ル、シクロヘテロアルキル、-Ｃ_１-Ｃ_４-ペルフルオロアルキル、アルキル、ア
ルケニル、またはアルキニル；Ｒ^７は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール
、シクロアルキルまたは３〜６員のシクロヘテロアルキル；あるいはＲ^７ＣＨ_２-Ｎ-Ａ-は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される付加的なヘテロ原子を
含有していてもよい非芳香族の１,２-ベンゾ-縮合した７〜１０員のヘテロ環式
環を形成することができる；ここで、該ヘテロ環式環は別のベンゼン環に縮合し
ていてもよい；Ｌは-Ｃ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)_ｙ-、-ＮＲ^５Ｃ(Ｏ)ＮＲ^６-、-ＮＲ^５Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｏ
Ｃ(Ｏ)ＮＲ^５-、-ＳＣ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｓ-、-ＮＲ^５Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ^５-、-
ＳＣ(Ｏ)ＮＲ^５、-ＮＲ^５Ｃ(Ｏ)Ｓ-、-ＯＣ(Ｏ)Ｏ-；ｙは１または２］で示される化合物およびその医薬上許容される塩ならびにその光学異性体および
ジアステレオマーの製造方法であって、ＮＨ_２-Ａ-ＣＯ_２ＣＨ_３［式中、Ａは上記と同意義］をＦ-Ｚ-ＳＯ_２Ｃｌ［式中、Ｚは上記と同意義］と反応させて、第１中間体【化５】を形成し、該第１の中間体をアルキル化して、第２の中間体【化６】［式中、Ｒ^７は上記と同意義］を形成し、該第２の中間体は、ａ）加水分解して、カルボン酸を形成した後、求核置換に
付すか、あるいはｂ）直接、適当な求核試薬で処理した後、第３の中間体【化７】［式中、Ｊ、Ｌ、Ｇ、ＹおよびＥは上記と同意義］としてのカルボン酸に加水分解され；該第３の中間体を対応するヒドロキサム酸に変換して、式Ｉの化合物を形成す
ることからなる製造方法。