JP2003520183A - マトリクス金属プロテイナーゼおよびｔａｃｅ阻害薬としてのオルト−スルホンアミド二環式ヘテロアリールヒドロキサム酸の製造および使用 - Google Patents

マトリクス金属プロテイナーゼおよびｔａｃｅ阻害薬としてのオルト−スルホンアミド二環式ヘテロアリールヒドロキサム酸の製造および使用

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JP2003520183A JP2000514888A JP2000514888A JP2003520183A JP 2003520183 A JP2003520183 A JP 2003520183A JP 2000514888 A JP2000514888 A JP 2000514888A JP 2000514888 A JP2000514888 A JP 2000514888A JP 2003520183 A JP2003520183 A JP 2003520183A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、マトリクス金属プロテイナーゼおよびＴＮＦ-α変換酵素(ＴＡＣＥ、腫瘍壊死因子-α変換酵素)に対する低分子量非ペプチド系阻害薬を提供する。かかる阻害薬は、式(Ｂ)［式中、(Ｂ)は、(１)、(２)または(３)；ＰおよびＱは(４)または(５)；ただし、Ｐが(４)の場合、Ｑは(５)であり、逆もまた同様；Ｔ、Ｕ、ＷおよびＸは、各々独立して、炭素または窒素；ただし、ＴまたはＵが炭素の場合、いずれか一方は所望によりＲ1で置換されていてもよい；Ｙは、炭素、窒素、酸素または硫黄；ただし、Ｔ、Ｕ、Ｗ、ＸおよびＹのうち少なくとも１つは炭素ではなく、さらに、Ｔ、Ｕ、ＷおよびＸのうち窒素は２つ以下である；(６)は、フェニル環、あるいは、ＷまたはＸで定義されるヘテロ原子に加えて、窒素、酸素および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を含有していてもよい環原子数５〜６のヘテロアリール環；ここで、フェニル環またはヘテロアリール環は、所望によりＲ1で一置換、二置換または三置換されていてもよい；Ｚは、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、または、フェニルに縮合したヘテロアリール；ここで、ヘテロアリール部分は、５〜６個の環原子と、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子とを含有し、また、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、または、フェニルに縮合したヘテロアリール部分は、所望によりＲ1で一置換、二置換または三置換されていてもよい；Ｒ1は、水素、ハロゲン、炭素数１〜８のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数３〜６のシクロアルキル、-(ＣＨ2)nＺ、-ＯＲ2、-ＣＮ、-ＣＯＲ2、炭素数１〜４のペルフルオロアルキル、-ＣＯＮＲ2Ｒ3、-Ｓ(Ｏ)xＲ2、-ＯＰＯ(ＯＲ2)ＯＲ3、-ＰＯ(ＯＲ2)Ｒ3、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ2Ｒ3、-ＣＯＯＲ2、-ＣＯＮＲ2Ｒ3、-ＳＯ3Ｈ、-ＮＲ2Ｒ3、-ＮＲ2ＣＯＲ3、-ＮＲ2ＣＯＯＲ3、-ＳＯ 2ＮＲ2Ｒ3、-ＮＲ2ＣＯＮＲ2Ｒ3、-ＮＲ2Ｃ(＝ＮＲ3)ＮＲ2Ｒ3、-ＳＯ2ＮＨＣＯＲ4、-ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ4、-テトラゾール-５-イル、-ＳＯ2ＮＨＣＮ、-ＳＯ2ＮＨＣＯＮＲ2Ｒ3またはＺ；Ｖは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、所望によりＲ2で一置換、二置換または三置換されていてもよい環炭素数５〜７の飽和または部分不飽和ヘテロシクロアルキル環；Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、水素、炭素数１〜８のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数１〜４のペルフルオロアルキル、ＺまたはＶ；Ｒ4は、炭素数１〜８のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数１〜４のペルフルオロアルキル、ＺまたはＶ；Ｒ5は、水素、炭素数１〜８のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、ＺまたはＶ；ｎ＝１〜６；ｘ＝０〜２］で示されるか、あるいはその医薬上許容される塩である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本願は、1998年4月6日付で出願された米国特許出願(出願番号不明；代理人事
件簿番号33,194-1-C1)の一部継続出願であり、この米国特許出願は、1997年10月
6日付で出願された米国特許出願第08/944,188号の一部継続出願である。また、
後者の米国特許出願は、1996年10月16日付で出願された米国仮出願第60/028,505
号に基づく優先権を主張している。
【０００２】 （技術分野） 本発明は、マトリクス金属プロテイナーゼ(例えば、ゼラチナーゼ、ストロメ
リシンおよびコラゲナーゼ)およびＴＮＦ-α変換酵素(ＴＡＣＥ、腫瘍壊死因子-
α変換酵素)に対する新規な低分子量非ペプチド系阻害薬の発見に関する。かか
る阻害薬は、これらの酵素が関係している疾患、例えば、関節炎、腫瘍転移、組
織潰瘍、異常創傷治癒、歯周疾患、骨疾患、蛋白尿、大動脈瘤、外傷性関節損傷
後の変性軟骨減少、神経系の脱髄疾患、ＨＩＶ感染症などの治療に有用である。
【０００３】 （背景技術） マトリクス金属プロテイナーゼ(ＭＭＰ)は、結合組織や基底膜の病理学的破壊
に関係している酵素群である[ヴェスナー，ジェイ・エフ，ジュニアー(Woessner
, J.F., Jr.)、ファセブ・ジャーナル(FASEB J),1991,5,2145；ビルケダル-ハン
セン，エイチ(Birkedal-Hansen, H.)、ムーア，ダブリュー・ジー・アイ(Moore,
W.G.I.)、ボーデン，エム・ケイ(Bodden, M.K.)、ウィンザー，エル・ジェイ(W
indsor, L.J.)、ビルケダル-ハンセン，ビー(Birkedal-Hansen, B.)、デカルロ
，エイ(DeCarlo, A.)、エングラー，ジェイ・エイ(Engler, J.A.)、クリティカ
ル・レビューズ・イン・オーラル・バイオロジー・アンド・メディスン(Crit. R
ev. Oral Biol. Med.),1993,4,197；コーストン，ティー・イー(Cawston, T.E.)
、ファーマコロジー・アンド・セラピューティクス(Pharmacol. Ther.),1996,70
,163；パウエル，ダブリュー・シー(Powell, W.C.)、マトリシアン，エル・エム
(Matrisian, L.M.)、カレント・トピックス・イン・マイクロバイオロジー・ア
ンド・イムノロジー(Cur. Top. Microbiol. and Immunol.),1996,213,1]。これ
らの亜鉛含有エンドペプチダーゼは、コラゲナーゼ、ストロメリシンおよびゼラ
チナーゼを含む酵素のいくつかのサブセットからなる。これらのクラスのうち、
コラゲナーゼは変形性関節症の病因と関連しているのに対し、ゼラチナーゼは腫
瘍の増殖や転移に最も密接に関与しているＭＭＰであることが示されている[ハ
ウエル，ディー・エス(Howell, D.S.)、ペルティエ，ジェイ-ピー(Pelletier, J
.-P.)、アースライティス・アンド・アライド・コンディションズ(Arthritis an
d Allied Conditions)中、マッカーシー，ディー・ジェイ(McCarthy, D.J.)、ク
ープマン，ダブリュー・ジェイ(Koopman, W.J.)編、リー・アンド・フェビガー(
Lea and Febiger)、フィラデルフィア、1993年、第12版、第2巻、第1723頁；デ
ィーン，ディー・ディー(Dean，D.D.)、セミナーズ・イン・アースライティス・
アンド・リューマティズム(Sem. Arthritis Rheum.),1991,20,2；クローフォー
ド，エイチ・シー(Crawford, H.C.)、マトリシアン，エル・エム(Matrisian, L.
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14,234；レイ，ジェイ・エム(Ray, J.M.)、ステットラー-スティーヴンソン，ダ
ブリュー・ジー(Stetler-Stevenson, W.G.)、エクスパート・オピニオン・オン・
インベスティゲイショナル・ドラッグズ(Exp. Opin. Invest. Drugs),1996,5,
323]。
【０００４】 ゼラチナーゼの発現レベルが悪性腫瘍において上昇することや、ゼラチナーゼ
が基底膜を破壊することができ、それにより腫瘍転移をもたらしうることは、公
知である[パウエル，ダブリュー・シー(Powell, W.C.)、マトリシアン，エル・
エム(Matrisian, L.M.)、カレント・トピックス・イン・マイクロバイオロジー・
アンド・イムノロジー(Cur. Top. Microbiol. and Immunol.),1996,213,1；
クローフォード，エイチ・シー(Crawford, H.C.)、マトリシアン，エル・エ
ム(Matrisian, L.M.)、インヴェイジョン・アンド・メタスタシス(Invasion Met
ast.),1994-95,14,234；レイ，ジェイ・エム(Ray, J.M.)、ステットラー-スティ
ーヴンソン，ダブリュー・ジー(Stetler-Stevenson, W.G.)、エクスパート・オピ
ニオン・オン・インベスティゲイショナル・ドラッグズ(Exp. Opin. Invest. Dru
gs),1996,5,323；ヒメルシュタイン，ビー・ピー(Himelstein, B.P.)、カネテ-
ソレル，アール(Canete-Soler, R.)、べルンハルト，イー・ジェイ(Bernhard, E
.J.)、ディルクス，ディー・ダブリュー(Dilks, D.W.)、ムッシェル，アール・
ジェイ(Muschel, R.J.)、インヴェイジョン・アンド・メタスタシス(Invasion M
etast.),1994-95,14,246；ヌオヴォ，ジー・ジェイ(Nuovo, G.J.)、マッコンネ
ル，ピー・ビー(MacConnel, P.B.)、シムサー，エイ(Simsir, A.)、ヴァレア，
エフ(Valea, F.)、フレンチ，ディー・エル(French, D.L.)、キャンサー・リサ
ーチ(Cancer Res.),1995,55,267-275；ウォルター，エム・エム(Walther, M.M.)
、リーヴィ，エイ(Levy, A.)、ハーリー，ケイ(Hurley, K.)、ヴェンゾン，ディ
ー(Venzon, D.)、リネヘン，ダブリュー・エム(Linehen, W.M.)、ステットラー-
スティーヴンソン，ダブリュー(Stetler-Stevenson, W.)、ジャーナル・オブ・
ウロロジー(J. Urol.),1995,153(補遺４),403A；トクラク，エム(Tokuraku，M.)
、サトウ，エイチ(Sato, H.)、ムラカミ，エス(Murakami, S.)、オカダ，ワイ(O
kada, Y.)、ワタナベ，ワイ(Watanabe, Y.)、セイキ，エム(Seiki, M.)、インタ
ーナショナル・ジャーナル・オブ・キャンサー(Int. J. Cancer),1995,64,
355；ヒメルシュタイン，ビー(Himelstein, B.)、ホワ，ジェイ(Hua, J.)、ベン
ルハルト，イー(Bernhard, E.)、ムッシェル，アール・ジェイ(Muschel, R.J.)
、プロシーディングズ・オブ・アメリカン・アソシエイション・フォア・キャン
サー・リサーチ・アニュアル・ミーティング(Proc. Am. Assoc. Cancer Res. An
n. Meet.),1996,37,632；ウエダ，ワイ(Ueda, Y.)、イマイ，ケイ(Imai, K.)、
ツチヤ，エイチ(Tsuchiya, H.)、フジモト，エヌ(Fujimoto, N.)、ナカニシ，ア
イ(Nakanishi, I.)、カツダ，エス(Kastuda, S.)、セイキ，エム(Seiki, M.)、
オカダ，ワイ(Okada, Y.)、アメリカン・ジャーナル・オブ・パソロジー(Am. J.
Pathol.),1996,148,611；グレス，ティー・エム(Gress, T.M.)、ミューラー-ピ
ラッシュ，エフ(Mueller-Pillasch, F.)、ラーチ，エム・エム(Lerch, M.M.)、
フリース，エイチ(Friess, H.)、ブエヒラー，エム(Buechler, M.)、アドラー，
ジー(Adler, G.)、インターナショナル・ジャーナル・オブ・キャンサー(Int.
J. Cancer),1995,62,407；カワシマ，エイ(Kawashima, A.)、ナカニシ，アイ(Na
kanishi, I.)、ツチヤ，エイチ(Tsuchiya, H.)、レスナー，エイ(Roessner, A.)
、オバタ，ケイ(Obata, K.)、オカダ，ワイ(Okada, Y.)、フィルヒョーズ・アー
カイブ(Virchows Arch.),1994,424,547-552]。充実性腫瘍の増殖に必要とされる
血管形成は、その病理学にゼラチナーゼ成分が関係していることも、最近示され
ている[クローフォード，エイチ・シー(Crawford, H.C.)、マトリシアン，エル
・エム(Matrisian, L.M.)、インヴェイジョン・アンド・メタスタシス(Invasion
Metast.),1994-95,14,234；レイ，ジェイ・エム(Ray, J.M.)、ステットラー-ス
ティーヴンソン，ダブリュー・ジー(Stetler-Stevenson, W.G.)、エクスパート
・オピニオン・オン・インベスティゲイショナル・ドラッグズ(Exp. Opin. Inve
st. Drugs),1996,5,323]。さらに、ゼラチナーゼがアテローム動脈硬化症に関連
するプラーク破裂に関与していることを示唆する証拠が存在する[ドラリー，シ
ー・エム(Dollery, C.M.)、マキューアン，ジェイ・アール(McEwan, J.R.)、ヘ
ニー，エイ・エム(Henney, A.M.)、サーキュレイション・リサーチ(Circ. Res.)
,1995,77,863；ゼンポ，エヌ(Zempo, N.)、コヤマ，エヌ(Koyama, N.)、ケナジ
ー，アール・ディー(Kenagy, R.D.)、リー，エイチ・ジェイ(Lea, H.J.)、クラ
ウス，エイ・ダブリュー(Clowes, A.W.)、アルテリオスクレロシス・トロンボシ
ス・アンド・ヴァスキュラー・バイオロジー(Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol
.),1996,16,28；リー,アール・ティー(Lee, R.T.)、シェーン，エフ・ジェイ(Sch
oen, F.J.)、ローリー，エイチ・エム(Loree, H.M.)、ラーク，エム・ダブリュ
ー(Lark, M.W.)、リビー，ピー(Libby, P.)、アルテリオスクレロシス・トロン
ボシス・アンド・ヴァスキュラー・バイオロジー(Arterioscler. Thromb. Vasc.
Biol.),1996,16,1070]。他のＭＭＰ媒介性疾患としては、再狭窄、ＭＭＰ媒介
性骨減少症、中枢神経系の炎症性疾患、皮膚の老化、腫瘍増殖、変形性関節炎、
慢性関節リウマチ、敗血症性関節炎、角膜潰瘍、異常創傷治癒、骨疾患、蛋白尿
、大動脈瘤、外傷性関節損傷後の変性軟骨減少、神経系の脱髄疾患、肝硬変、腎
臓の糸球体疾患、胎膜の早期破裂、炎症性腸疾患、歯周疾患、老人性黄斑変性症
、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症、未熟児網膜症、眼炎、円錐角膜、シュ
ーグレン症候群、近視、眼腫、眼の血管形成/血管新生、角膜移植後拒絶反応な
どが挙げられる。
【０００５】 ＭＭＰが関節炎で生じる組織破壊の重要な媒介物であるという仮説は、これら
の酵素が軟骨の主要な構成成分であるコラーゲンやプロテオグリカンを分解し得
ることが始めて認識されたので、長い間、検討されてきており[サポルスキー，
エイ・アイ(Sapolsky, A.I.)、カイザー，エイチ(Keiser, H.)、ハウエル，ディ
ー・エス(Howell, D.S.)、ヴェスナー，ジェイ・エフ，ジュニアー(Woessner, J
.F., Jr.)、ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲイション(J. Clin.
Invest.),1976,58,1030；ペルティエ，ジェイ-ピー(Pelletier, J.-P.)、マル
テル-ペルティエ，ジェイ(Martel-Pelletier, J.)、ハウエル，ディー・エス(Ho
well, D.S.)、ガンジュール-ムネイムネー，エル(Ghandur-Mnaymneh, L.)、エニ
ス，ジェイ・イー(Enis, J.E.)、ヴェスナー，ジェイ・エフ，ジュニアー(Woess
ner, J.F., Jr.)、アースライティス・アンド・リューマティズム(Arthritis Rh
eum.),1983,26,63]、また、新しいＭＭＰが同定されているので、発展し続けて
いる。例えば、コラーゲナーゼ-３(ＭＭＰ-１３)は、1994年に乳癌細胞からクロ
ーン化され、それが関節炎に関与しているという最初の報告は、1995年に現れた
[フレイジ，ジェイ・エム(Freiji, J.M.)、ディーツ-イツァ，アイ(Diez-Itza,
I.)、バルビン，エム(Balbin, M.)、サンチェス，エル・エム(Sanchez, L.M.)、
ブラスコ，アール(Blasco, R.)、トリヴィア，ジェイ(Tolivia, J.)、ロペス-オ
ーティン，シー(Lopez-Otin, C.)、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミス
トリ(J. Biol. Chem.),1994,269,16766；フラナリー，シー・アール(Flannery,
C.R.)、サンディ，ジェイ・ディー(Sandy, J.D.)、102-17、フォーティ・ファー
スト・アニュアル・ミーティング・オブ・オーソピーディック・リサーチ・ソサ
イエティ(41st Ann. Meet. Orth. Res. Soc.)、オーランドー，エフ・エル(Orla
ndo, FL.)、1995年2月13-16日]。ＭＭＰ-１３が関節炎の病因に関係しているこ
とを示す証拠が蓄積されつつある。関節軟骨の主要な構成成分であるII型コラー
ゲンは、ＭＭＰ-１３の好ましい基質であり、この酵素は、II型コラーゲンを分
解するのに、他のコラゲナーゼに比べて、有意により有効である[ノーパー，ヴ
イ(Knauper, V.)、ロペス-オーティン，シー(Lopez-Otin, C.)、スミス，ビー(S
mith, B.)、ナイト，ジー(Knight, G.)、マーフィー，ジー(Murphy, G.)、ジャ
ーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリ(J. Biol. Chem.),1996,271,1544-1
550；ミッチェル，ピー・ジー(Mitchell, P.G.)、マグナ，エイチ・エイ(Magna,
H.A.)、リーヴズ，エル・エム(Reeves, L.M.)、ロプレスティ-モロー，エル・
エル(Lopresti-Morrow, L.L.)、ヨーカム，エス・エイ(Yocum, S.A.)、ロスナー
，ピー・ジェイ(Rosner, P.J.)、ジョーゲガン，ケイ・エフ(Geoghegan, K.F.)
、ハンボー，ジェイ・イー(Hambor, J.E.)、ジャーナル・オブ・クリニカル・イ
ンヴェスティゲイション(J. Clin. Invest.),1996,97,761]。ＭＭＰ-１３は、軟
骨細胞により産生され、ＭＭＰ-１３の上昇レベルがヒト変形性関節症の組織に
見い出されている[リブール，ピー(Reboul, P.)、ペルティエ，ジェイ-ピー(Pel
letier, J.-P.)、ハンボー，ジェイ(Hambor, J.)、マグナ，エイチ(Magna, H.)
、ターディフ，ジー(Tardif, G.)、クルーティエ，ジェイ-エム(Cloutier, J.-M
.)、マーテル-ペルティエ，ジェイ(Martel-Pelletier, J.)、アースライティス
・アンド・リューマティズム(Arthritis Rheum.),1995,38(補遺9),S268；シュロ
ポヴ，ビー・ヴイ(Shlopov, B.V.)、マイナルディ，シー・エル(Mainardi，C.L.
)、ハスティ，ケイ・エイ(Hasty, K.A.)、アースライティス・アンド・リューマ
ティズム(Arthritis Rheum.),1995,38(補遺９),S313；リブール，ピー(Reboul,
P.)、ペルティエ，ジェイ-ピー(Plletier, J.-P.)、ターディフ，ジー(Tardif,
G.)、クルーティエ，ジェイ-エム(Cloutier, J.-M.)、マーテル-ペルティエ，ジ
ェイ(Martel-Pelletier, J.)、ジャーナル・オブ・クリニカル・インヴェスティ
ゲイション(J. Clin. Invest.),1996,97,2011]。ＭＭＰの有効な阻害薬は、１０
年以上も前に報告されているが、これら初期のペプチド系基質模擬性ＭＭＰ阻害
薬は、生物学的利用能が低く、関節炎の動物モデルにおける評価が不可能であっ
た。ＭＭＰ媒介性疾患の治療には、より生物学的利用能の高い非ペプチド系ＭＭ
Ｐ阻害薬が好ましい。
【０００６】 ＴＮＦ-α変換酵素は、膜結合性ＴＮＦ-α前駆タンパクからのＴＮＦ-αの形
成を触媒する。ＴＮＦ-αは、その十分に立証された抗腫瘍特性に加えて、現在
、慢性関節リウマチ、敗血症性ショック、移植後拒絶反応、インスリン抵抗性、
ＨＩＶ感染症などで役割を果たしていると考えられる炎症誘発性サイトカインで
ある。例えば、抗ＴＮＦ-α抗体および形質転換動物を用いた研究では、ＴＨＦ-
αの形成を妨げれば、関節炎の進行が阻害されることが立証されている[ランキ
ン，イー・シー(Rankin, E.C.)、チョー，イー・エイチ(Choy, E.H.)、カシモス
，ディー(Kassimos, D.)、キングズリー，ジー・エイチ(Kingsley, G.H.)、ソプ
ウィス，エイ・エム(Sopwith, A.M.)、イゼンバーグ，ディー・エイ(Isenburg,
D.A.)、パナイ，ジー・エス(Panayi, G.S.)、ブリティッシュ・ジャーナル・オ
ブ・リューマトロジー(Br. J. Rheumatol.),1995,34,334；ファーマプロジェク
ツ(Pharmaprojects),1996,セラピューティック・アップデイツ(Therapeutic Upd
ates)17(10月),197]。この観察結果は、最近、ヒトに対しても同様に拡張されて
いる。他のＴＮＦ-α媒介性疾患は、うっ血性心不全、悪液質、食欲不振、炎症
、発熱、中枢神経系の炎症性疾患、炎症性腸疾患などである。
【０００７】 それゆえ、ゼラチナーゼおよびＴＡＣＥに対する低分子量阻害薬は、様々な疾
患状態を治療するのに有効であると期待される。文献にはＭＭＰおよびＴＡＣＥ
に対する様々な阻害薬が同定され開示されているが、これら分子の大多数は、そ
れらの臨床有効性を制限する生物学的利用能および薬物動力学に関する問題点を
有しうるペプチド系またはペプチド様の化合物である。それゆえ、上記疾患状態
の有効な長期治療には、ゼラチナーゼ、コラゲナーゼおよび/またはＴＡＣＥに
対する低分子量で有効な長期作用性の経口的に生物学的利用可能な阻害薬が非常
に望ましい。最近、いくつかの非ペプチド系硫黄含有ヒドロキサム酸が開示され
ているが、それらを以下に列挙する。
【０００８】 米国特許第5,455,258号、第5,506,242号および第5,552,419号、ならびに、欧
州特許出願公開第EP-606046-A1号およびWIPO国際公開第WO96/00214号および第WO
97/22587号には、非ペプチド系マトリクス金属プロテイナーゼ阻害薬が開示され
ており、そのうち、化合物CGS 27023Aが代表的である。このタイプのＭＭＰ阻害
薬の発見は、マクファーソン(MacPherson)らにより、ジャーナル・オブ・メディ
シナル・ケミストリ(J. Med. Chem.)(1997),40,2525に、さらに詳細に報告され
ている。下記に示すスルホンアミド-ヒドロキサメートの変異体や類似のスルホ
ンアミド-カルボキシレートであるスルホンアミド・ベースのＭＭＰ阻害薬を開
示している追加の刊行物は、欧州特許出願公開第EP-757984-A1号およびWIPO国際
公開第WO95/35275号、第WO95/35276号、第WO96/27583号、第WO97/19068号および
第WO97/27174号である。
【０００９】
【化２５】
【００１０】 CGS 27023Aのβ-スルホンアミド-ヒドロキサメートＭＭＰ阻害薬類似体(下記
に示すように、ヒドロキサム酸に対してα位の炭素は、環中にあって、スルホン
アミド窒素に結合している)を開示している刊行物としては、WIPO国際公開第WO9
6/33172号および第WO97/20824号が挙げられる。
【００１１】
【化２６】
【００１２】 独国特許出願公開第DE-19542189-A1号には、ＭＭＰ阻害薬としての環状スルホ
ンアミドのさらなる例が開示されている。この場合、スルホンアミド含有環は、
フェニル環に縮合して、イソキノリンを形成している。
【００１３】
【化２７】
【００１４】 下記の一般的な構造式に示すように、スルホンアミド窒素が炭素で置換されて
いるスルホンアミド-ヒドロキサメートＭＭＰ阻害薬の類似体は、欧州特許出願
公開第EP-780386-A1号およびWIPO国際公開第WO97/24117号に開示されている。
【００１５】
【化２８】
【００１６】 （発明の開示） 本発明は、式： Ｂ ［式中、Ｂは、
【００１７】
【化２９】
【００１８】 ＰおよびＱは、
【００１９】
【化３０】
【００２０】 ただし、Ｐが、
【００２１】
【化３１】
【００２２】 の場合、Ｑは、
【００２３】
【化３２】
【００２４】 であり、逆もまた同様； Ｔ、Ｕ、ＷおよびＸは、各々独立して、炭素または窒素；ただし、ＴまたはＵ
が炭素の場合、いずれか一方は所望によりＲ1で置換されていてもよい； Ｙは、炭素、窒素、酸素または硫黄；ただし、Ｔ、Ｕ、Ｗ、ＸおよびＹのうち
少なくとも１つは炭素ではなく、さらに、Ｔ、Ｕ、ＷおよびＸのうち窒素は２つ
以下である；
【００２５】
【化３３】
【００２６】 は、フェニル環、あるいは、ＷまたはＸで定義されるヘテロ原子に加えて、窒素
、酸素および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を含有していてもよい環
原子数５〜６のヘテロアリール環；ここで、フェニル環またはヘテロアリール環
は、所望によりＲ1で一置換、二置換または三置換されていてもよい； Ｚは、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、または、フェニルに縮合したヘ
テロアリール；ここで、ヘテロアリール部分は、５〜６個の環原子と、窒素、酸
素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子とを含有し、また、フェニル
、ナフチル、ヘテロアリール、または、フェニルに縮合したヘテロアリール部分
は、所望によりＲ1で一置換、二置換または三置換されていてもよい； Ｒ1は、水素、ハロゲン、炭素数１〜８のアルキル、炭素数２〜６のアルケニ
ル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数３〜６のシクロアルキル、-(ＣＨ2)nＺ
、-ＯＲ2、-ＣＮ、-ＣＯＲ2、炭素数１〜４のペルフルオロアルキル、-ＣＯＮＲ 2 Ｒ3、-Ｓ(Ｏ)xＲ2、-ＯＰＯ(ＯＲ2)ＯＲ3、-ＰＯ(ＯＲ2)Ｒ3、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ2
Ｒ3、-ＣＯＯＲ2、-ＣＯＮＲ2Ｒ3、-ＳＯ3Ｈ、-ＮＲ2Ｒ3、-ＮＲ2ＣＯＲ3、-Ｎ
Ｒ2ＣＯＯＲ3、-ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3、-ＮＯ2、-Ｎ(Ｒ2)ＳＯ2Ｒ3、-ＮＲ2ＣＯＮＲ2
Ｒ3、-ＮＲ2Ｃ(＝ＮＲ3)ＮＲ2Ｒ3、-ＳＯ2ＮＨＣＯＲ4、-ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ4、-
テトラゾール-５-イル、-ＳＯ2ＮＨＣＮ、-ＳＯ2ＮＨＣＯＮＲ2Ｒ3またはＺ； Ｖは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、所
望によりＲ2で一置換または二置換されていてもよい環原子数５〜７の飽和また
は部分不飽和ヘテロシクロアルキル環； Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、水素、炭素数１〜８のアルキル、炭素数２〜
６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数３〜６のシクロアルキル、
炭素数１〜４のペルフルオロアルキル、ＺまたはＶ； Ｒ4は、炭素数１〜８のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６
のアルキニル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数１〜４のペルフルオロア
ルキル、ＺまたはＶ； Ｒ5は、水素、炭素数１〜８のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数
２〜６のアルキニル、ＺまたはＶ； ｎ＝１〜６； ｘ＝０〜２］ で示されるか、あるいはその医薬上許容される塩であるＴＡＣＥおよびＭＭＰ阻
害薬を提供する。
【００２７】 本発明の化合物は、酵素ＭＭＰ-１、ＭＭＰ-９、ＭＭＰ-１３およびＴＮＦ-α
変換酵素(ＴＡＣＥ)を阻害することが示され、それゆえ、関節炎、腫瘍転移、組
織潰瘍、異常創傷治癒、歯周疾患、移植後拒絶反応、インスリン抵抗性、骨疾患
、ＨＩＶ感染症などの治療に有用である。
【００２８】 本発明の化合物が塩基性の部分を含有する場合、医薬上許容される塩は、有機
酸および無機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハ
ク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩
酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、および
同様に公知の許容される酸から形成することができる。本発明の化合物が酸性の
部分を含有する場合、塩は有機塩基および無機塩基から形成してもよく、好まし
くはアルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩、リチウム塩またはカリウム塩とす
ればよい。
【００２９】 アルキル、アルケニル、アルキニルおよびペルフルオロアルキルとしては、直
鎖および有枝鎖の両方の部分が挙げられる。アルキル、アルケニル、アルキニル
およびシクロアルキルの定義としては、アルキル、アルケニル、アルキニルおよ
びシクロアルキル部分が挙げられるが、これらの部分は無置換(炭素が水素に結
合するか、あるいは鎖または環の他の炭素に結合している)であるか、あるいは
Ｒ1で一置換または多置換されていてもよい。ハロゲンは、臭素、塩素、フッ素
およびヨウ素を意味する。好ましいヘテロアリール環としては、ピロール、フラ
ン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアゾール
、ピラゾール、イミダゾール、イソチアゾール、チアゾール、イソオキサゾール
およびオキサゾールが挙げられる。好ましい「フェニルに縮合したヘテロアリー
ル」環としては、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェ
ン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、ベンゾトリアゾール
、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソオキサゾ
ールおよびベンゾオキサゾールが挙げられる。用語「飽和または部分不飽和のヘ
テロシクロアルキル環」とは、５〜７個の環原子を有し、かつ窒素、酸素および
硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または部分不飽和(た
だし、芳香族や完全不飽和ではない)のヘテロ環を意味する。好ましい飽和また
は部分不飽和ヘテロシクロアルキル環としては、ピペリジン、ピペラジン、モル
ホリン、テトラヒドロピラン、チオモルホリンまたはピロリジンが挙げられる。
ある部分が同じ表示の置換基を２つ以上含有する場合(例えば、Ｒ1で三置換され
たフェニル)、そのような置換基の各々(この場合はＲ1)は、同一であっても相異
なっていてもよい。
【００３０】 本発明の化合物は１個の不斉炭素原子を含有することもあれば、本発明の化合
物の中には１個またはそれ以上の不斉中心を含有するものもあり、かくして、そ
れらは光学異性体およびジアステレオマーを生じる。Ｂには立体化学に関する表
示を行っていないが、本発明はかかる光学異性体およびジアステレオマーだけで
なく、そのラセミ体ならびに分割した鏡像異性的に純粋なＲおよびＳ立体異性体
、そのＲおよびＳ立体異性体の他の混合物、ならびにその医薬上許容される塩を
包含する。
【００３１】 本発明の好ましい化合物は、Ｂが、
【００３２】
【化３４】
【００３３】 である化合物またはその医薬上許容される塩である。 本発明のより好ましい化合物は、Ｂが、
【００３４】
【化３５】
【００３５】 ＷおよびＸが炭素、Ｔが窒素、Ｕが所望によりＲ1で置換されていてもよい炭素
である化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００３６】 本発明のさらにより好ましい化合物は、Ｂが、
【００３７】
【化３６】
【００３８】 ＷおよびＸが炭素、Ｔが窒素、Ｕが所望によりＲ1で置換されていてもよい炭素
、Ｐが、
【００３９】
【化３７】
【００４０】 Ｑが、
【００４１】
【化３８】
【００４２】 であり、
【００４３】
【化３９】
【００４４】 が、各々が所望によりＲ1で一置換、二置換または三置換されていてもよいフェ
ニルまたはピラゾールである化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００４５】 Ｒ5がＺである場合、Ｚは各々が所望によりＲ1で一置換、二置換または三置換
されていてもよいフェニルまたはピリジンであることが好ましい。
【００４６】 Ｂのスルホンアミドの硫黄に結合したＺ部分が所望によりＲ1で一置換されて
いてもよいフェニルであり、Ｒ1がＯＲ2またはＺであることが好ましい。Ｒ1が
Ｚである場合、Ｚは各々が所望によりＲ1で一置換、二置換または三置換されて
いてもよいフェニルまたはピリジルであることが好ましい。Ｒ1がＯＲ2である場
合、Ｒ2は炭素数１〜８のアルキルまたはＺであることが好ましく、Ｚは各々が
所望によりＲ1で一置換、二置換または三置換されていてもよいフェニルまたは
ピリジルである。
【００４７】 本発明の化合物は、市販品を利用可能な出発物質または文献記載の方法を用い
て調製可能な出発物質から下記のスキームに従って調製することができる。典型
的な公知の出発物質を以下に示す(Ｉ〜ＸＸＩ)。その後に続くこれらのスキーム
は、本発明の代表的な化合物の調製を示す。
【００４８】
【化４０】
【００４９】 化合物Ｉ： ａ）スプリンガー，アール・エイチ(Springer, RH)；ショルテン，エム・ビー
(Scholten, MB)；オブライエン，ディー・イー(O'Brien, DE)；ノヴィンソン，
ティー(Novinson, T)；ミラー, ジェイ・ピー(Miller, JP)；ロビンズ, アール
・ケイ(Robins, RK)；ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ(J. Med. C
hem.)(1982),25(3),235-42． ｂ）エルワーシィ，ティー・アール(Elworthy, T.R.)；フォード，エイ・ピー
・ディー(Ford, A.P.D.)；ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ(J
. Med. Chem.)(1997),40(17),2674-2687．
【００５０】 化合物II： マスイ，ティー(Masui, T)；タクラ，ティー(Takura, T)；JP 46043792；JP 6
90307；CAN 76:59604
【００５１】 化合物III： カンパリーニ，エイ(Camparini, A)；ポンティチェッリ，エフ(Ponticelli, F
)；テデスキ，ピー(Tedeschi, P)；ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエ
ティ(J. Chem. Soc.)，パーキン・トランザクションズ(Perkin Trans.)１(1982)
,10,2391-4．
【００５２】 化合物IV： アブダッラ，ジー・エム(Abdalla, GM)；ソーウェル，ジェイ・ダブリュー(So
well, JW)；ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリ(J. Heterocyc
lic. Chem.)(1990),27(5),1201-7．
【００５３】 化合物Ｖ： ａ）デンツェル，ティー(Denzel, T)；ヘーン，エイチ(Hoehn, H)；ジャーナ
ル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリ(J. Heterocyclic. Chem.)(1977),1
4,813-817． ｂ）アル-シャール，エイ・エイチ・エム(Al-Shaar, AHM)；チェンバーズ，ア
ール・ケイ(Chambers, RK)；ギルモア，ディー・ダブリュー(Gilmour, DW)；リ
スゴエ，ディー・ジェイ(Lythgoe, DJ)；マクレナガン，アイ(MaClenaghan, I)
；ラムズデン，シー・エイ(Ramsden, CA)；ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・
ソサイエティ(J. Chem. Soc.)，パーキン・トランザクションズ(Perkin Trans.)
Ｉ(1992)21,2789-2812． ｃ）エルワーシィ，ティー・アール(Elworthy, T.R.)；フォード，エイ・ピー
・ディー(Ford, A.P.D.)；ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ(J
. Med. Chem.)(1997),40(17),2674-2687．
【００５４】 化合物VI： ａ）フォーブス，アイ・ティー(Forbes, IT)；ジョンソン，シー・エヌ(Johns
on, CN)；ジョーンズ，ジー・イー(Jones, GE)；ラウドン，ジェイ(Loudon, J)
；ニコラス，ジェイ・エム(Nicholass, JM)；ジャーナル・オブ・メディシナル
・ケミストリ(J. Med. Chem.)(1990)2640-2645． ｂ）カン，エム・エイ(Kan, MA)；ガルコーニ，エイ・イー(Guarconi, AE)；
ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリ(J. Heterocyclic. Chem.)
(1977)14,807-812．
【００５５】 化合物VII： ａ）フォーブス，アイ・ティー(Forbes, IT)；ジョンソン，シー・エヌ(Johns
on, CN)；ジョーンズ，ジー・イー(Jones, GE)；ラウドン，ジェイ(Loudon, J)
；ニコラス，ジェイ・エム(Nicholass, JM)；ジャーナル・オブ・メディシナル
・ケミストリ(J. Med. Chem.)(1990)2640-2645． ｂ）カン，エム・エイ(Kan, MA)；ガルコーニ，エイ・イー(Guarconi, AE)；
ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリ(J. Heterocyclic. Chem.)
(1977)14,807-812．
【００５６】 化合物VIII： リチャードソン，ティー・オー(Richardson, TO)；ニール，エヌ(Neale, N)；
カーウェル，エヌ(Carwell, N.)；ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケ
ミストリ(J. Heterocyclic. Chem.)(1995),32,359-361． ベイカー，ジェイ・エム(Baker, JM)；ハドルストン，ピー・アール(Huddlest
on, PR)；キーナン，ジー・ジェイ(Keenan, GJ)；ジャーナル・オブ・ケミカル
・リサーチ，ミニプリント(J. Chem. Research, Miniprint)，(1982)6,1726-174
6.
【００５７】 化合物IX： ａ）フォーブス，アイ・ティー(Forbes, IT)；ジョンソン，シー・エヌ(Johns
on, CN)；ジョーンズ，ジー・イー(Jones, GE)；ラウドン，ジェイ(Loudon, J)
；ニコラス，ジェイ・エム(Nicholass, JM)；ジャーナル・オブ・メディシナル
・ケミストリ(J. Med. Chem.)(1990)2640-2645． ｂ）カン，エム・エイ(Kan, MA)；ガルコーニ，エイ・イー(Guarconi, AE)；
ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリ(J. Heterocyclic. Chem.)
(1977)14,807-812．
【００５８】 化合物Ｘ、XIおよびXII： エルワーシィ，ティー・アール(Elworthy, T.R.)；フォード，エイ・ピー・デ
ィー(Ford, A.P.D.)；ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ(J. Me
d. Chem.)(1997),40(17),2674-2687．
【００５９】 化合物XIII： ヘテロサイクルズ,(1997),45,980．
【００６０】 化合物XIV： ヨコハマ(Yokoyama)，ナオカタ(Naokata)，欧州特許出願、61頁、コーデン(CO
DEN)：EPXXDW．EP 115469 A1 840808．
【００６１】 化合物XV： マンデス，エティエンヌ(Mendes, Etienne)；ヴェルニエレス，ジーン・クロ
ード(Vernieres, Jean Claude)；シミアンド，ジャック・エドワール(Simiand,
Jacques Edouard)；キーン，ピーター・ウージェーヌ(Keane, Peter Eugene)；
欧州特許出願、12頁、コーデン(CODEN)：EPXXDW．EP 346207 A1 891213．
【００６２】 化合物XVI： マンデス，エティエンヌ(Mendes, Etienne)；ヴェルニエレス，ジーン・クロ
ード(Vernieres, Jean Claude)；シミアンド，ジャック・エドワール(Simiand,
Jacques Edouard)；キーン，ピーター・ウージェーヌ(Keane, Peter Eugene)；
欧州特許出願，12頁，コーデン(CODEN)：EPXXDW．EP 346207 A1 891213．
【００６３】 化合物XVII： モリタ，ヨシハル(Morita, Yoshiharu)；ワガツマ，カズオ(Wagatsuma, Kazuo
)；日本国公開，4頁，コーデン(CODEN)：JKXXAF．JP 50058094 750520 昭和．
【００６４】 化合物XVIIIおよびXIX： アーミティッジ，バーナード・ジョン(Armitage, Bernard John)；レズリー，
ブルース・ウィリアム(Leslie, Bruce William)；ミラー，トマス・カー(Miller
, Thomas Kerr)；モーリー，クリストファー(Morley, Christopher)；PCT国際出
願，110頁，コーデン(CODEN)：PIXXD2．WO 9500511 A1 950105．
【００６５】 化合物XX： ミナミ，エス(Minami, S.)；マツモト，ジェイ(Matsumoto, J.)；カワグチ，
ケイ(Kawaguchi, K.)；ミシオ，エス(Mishio, S.)；シミズ，エム(Shimizu, M.)
；タカセ，ワイ(Takase, Y.)；ナカムラ，エス(Nakamura, S.)(大日本製薬株式
会社、日本)；日本国公開，3頁，コーデン(CODEN)：JKXXAF．JP 50014697 75021
5 昭和．
【００６６】 化合物XXI： キハラ，エヌ(Kihara, N.)；タン，エイチ(Tan, H.)；タケイ，エム(Takei, M
.)；イシハラ，ティー(Ishihara, T.)(三井石油化学工業株式会社、日本；サン
トリー株式会社)；日本国公開，東京，公報，11頁，コーデン(CODEN)：JKXXAF．
JP 62221686 A2 870929 昭和．
【００６７】 本発明の化合物は、有機合成分野の当業者に公知の従来の手法を用いて調製す
ことができる。下記のスキーム(スキームＩ)は、用いた反応経路を例示する。そ
の後に続くスキームにおいて、部分Ａは、直ぐ下に示すように、Ｂの二環式ヘテ
ロアリール部分として定義される。
【００６８】
【化４１】
【００６９】 例示のみを目的として、示されている二環式ヘテロアリール基Ａがキノリンで
ある場合、対応するアニリンから調製される４-クロロ-７-トリフルオロメチル
キノリン-３-カルボン酸エチルエステルは、Ｎ-ベンジル-ｐ-メトキシベンゼン
スルホンアミド(ここで、Ｚはｐ-メトキシベンゼン)と反応させて、必要なＮ,Ｎ
-二置換スルホンアミド-エステルを得る。次いで、これを２段階で対応するヒド
ロキサム酸に変換する。
【００７０】 あるいは、まず、４-クロロキノリンカルボン酸エステルをＲ7-ＮＨ2と反応さ
せ、次いで、得られた４-(Ｒ7-アミノ)キノリンカルボン酸エステルを適当なＺ-
ＳＯ2-Ｃｌと反応させる。次いで、このエステルを加水分解し、ヒドロキシルア
ミン塩酸塩と反応させて、本発明の化合物を得る。
【００７１】 スキームＩ
【化４２】
【００７２】 パラジウム触媒を用いたヨードキノリンとトリブチルビニルスズとのヘック(H
eck)カップリングによるキノリン環の官能化をスキームIIに示す。α,β-不飽和
エステルおよびアミドは、ヘック(Heck)反応によりハロキノリンにカップリング
することができる。様々な他のトリアルキルスズ試薬は容易に入手可能であり、
同様に用いればよい。スズキ(Suzuki)反応を用いて、ホウ素酸(boronic acid)(
市販品を利用可能または容易に調製される)をヨードキノリンにカップリングさ
せてもよい。
【００７３】 スキームII
【化４３】
【００７４】 ハロキノリンの官能化は、スキームIIIに例示するように、パラジウム触媒を
用いたアルキンのカップリングにより行ってもよい。アルキンの水素化は、オレ
フィンおよびアルカンについても同様に行う。
【００７５】 スキームIII
【化４４】
【００７６】 スキームIVおよびＶは、本発明の化合物のスルホンアミド窒素に結合する置換
基にアミノ基を導入する２つの方法を例示する。かくして、スキームIVでは、Ｎ
Ｈ-スルホンアミドをプロパルギルブロミドでアルキル化して、プロパルギルス
ルホンアミドを得る。このアルキンを第一または第二アミンおよび塩化第一銅の
存在下でパラホルムアルデヒドと反応させて、プロパルギルアミンを得る。これ
を以前のように所望のヒドロキサム酸に変換する。
【００７７】 スキームIV
【化４５】
【００７８】 スキームＶにおいて、ｐ-カルボエトキシベンジルスルホンアミド基のエステ
ルを選択的に加水分解して、モノカルボン酸を得る。この酸をアミド(図示せず)
に変換した後、第２のエステルＡ-ＣＯ2Ｒを対応するヒドロキサメートに変換す
るか、あるいはジボランで対応するアルコールに変換すればよい。このアルコー
ルを臭化ベンジルにより類似のアミンに変換した後、エステルＡ-ＣＯ2Ｒを対応
するヒドロキサメートに変換すればよい。
【００７９】 スキームＶ
【化４６】
【００８０】 スルホニルアリール基上における置換基の変形物を合成する方法をスキームVI
〜VIIIに示す。スキームVIに示すように、ビアリールスルホニル基は、ブロモ置
換ベンゼンスルホンアミド上におけるスズキ(Suzuki)カップリングにより合成す
る。出発物質のブロモ置換ベンゼンスルホンアミドは、市販品を利用可能なブロ
モベンゼンスルホニルクロリドおよびアミノ酸またはアミノエステルＨ2Ｎ-Ａ-
ＣＯ2Ｒから合成した後、得られたＮＨ-スルホンアミドをアルキル化する。ある
いは、イシヤマ(Ishiyama)らの方法[ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミス
トリ(J. Org. Chem.)(1995),60,7508]により、ブロモアリールスルホンアミドを
対応するホウ素酸に変換した後、適当なアリールハライドとカップリングさせる
。
【００８１】 スキームVI
【化４７】
【００８２】 スルホニルアリールエーテルを合成する方法をスキームVII〜IXに示す。スキ
ームVIIにおいて、ビアリールエーテルまたはアリールヘテロアリールエーテル
は、公知のスルホニルクロリドから出発して合成する(例えば、ズーク，エス・
イー(Zook, SE)；ダグニーノ，アール(Dagnino, R)；ディーソン，エム・イー(D
eason, ME)；ベンダー，エス・エル(Bender, SL)；メルニック，エム・ジェイ(M
elnick，MJ)；WO 97/20824を参照)。
【００８３】 スキームVII
【化４８】
【００８４】 あるいは、このビアリールエーテルは、スキームVIIIに示すように、対応する
ホウ素酸から調製するか、あるいはスルホニルフェノールを経由して調製しても
よい。
【００８５】 スキームVIII
【化４９】
【００８６】 アリールエーテルは、スキームIXに示すように、ｐ-フルオロベンゼンスルホ
ンアミドからフッ素を置換することにより調製してもよい。アリールまたはアル
キルエーテルは、このように調製すればよい。
【００８７】 スキームIX
【化５０】
【００８８】 スキームＸは、本発明のピラゾロピリジン、イソオキサゾロピリジンおよびイ
ソチアゾロピリジンの合成を例示する。かくして、アミノピラゾール、アミノイ
ソオキサゾールまたはアミノイソチアゾールをエトキシメチレンマロネートと縮
合させて、中間体Ｂを得る。この化合物を２４０℃に加熱することによりピラゾ
ロピリジン、イソオキサゾロピリジンまたはイソチアゾロピリジンＣに変換する
。次いで、化合物Ｃをオキシ塩化リンとの反応によりクロロエステルＤに変換す
る。次いで、クロロ置換基をスルホンアミドで置換して、化合物Ｅを得る。次い
で、このエステルを加水分解し、このカルボキシレートをヒドロキサメートに変
換して、化合物Ｇを得る。本発明の化合物の塩は、標準的な方法に従って調製す
ることができる。
【００８９】 スキームＸ
【化５１】
【００９０】 本発明のピラゾロ[１,５-ｂ]ピリミジンは、スキームＸに記載した反応を用い
て、スキームXIに従って調製する。
【００９１】 スキームXI
【化５２】
【００９２】 （実施例） 以下の特定の実施例は、本発明の代表的な化合物の調製を例示する。出発物質
、中間体および試薬は、市販品を利用可能であるか、あるいは有機合成分野の当
業者が標準的な文献記載の方法に従って容易に調製することができる。
【００９３】 実施例１ ４-[ベンジル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-アミノ]-７-トリフルオロメ
チル-キノリン-３-カルボン酸エチルエステル ＤＭＦ１５ｍＬ中におけるＮ-ベンジル４-メトキシフェニルスルホンアミド１
.８５ｇ(６.６７ミリモル)の溶液に、６０％水素化ナトリウム０.２６７ｇ(６.
６７ミリモル)を一度に加え、得られた混合物を窒素下、室温で１５分間攪拌し
た。次いで、この溶液に４-クロロ-７-トリフルオロメチル-３-キノリンカルボ
ン酸エチル(２.０２ｇ、６.６７ミリモル)を一度に加え、得られた混合物を８５
℃で２４時間加熱した。次いで、この反応混合物を室温に冷却し、水(３００ｍ
Ｌ)および塩酸(１Ｎ、水溶液、１００ｍＬ)の混合物に注ぎ込み、酢酸エチル(２
×１００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾
過し、減圧下で濃縮した。次いで、残渣を１５％〜５０％酢酸エチル/ヘキサン
で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して、所望の生成物３.１
１ｇ(８８％)を得た。エレクトロスプレー質量スペクトル５４５.１(Ｍ＋Ｈ)。
【００９４】 実施例２ ４-[ベンジル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-アミノ]-８-トリフルオロメ
チル-キノリン-３-カルボン酸エチルエステル 実施例１と同様にして、４-クロロ-８-トリフルオロメチル-３-キノリンカル
ボン酸エチル１.０１２ｇ(３.３４ミリモル)から、所望のキノリンエステル１.
５０９ｇ(８３％)を白色の固形物として得た。エレクトロスプレー質量スペクト
ル５４５.１(Ｍ＋Ｈ)。
【００９５】 実施例３ ４-[ベンジル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-アミノ]-６-ブロモ-キノリ
ン-３-カルボン酸エチルエステル 実施例１と同様にして、６-ブロモ-４-クロロ-３-キノリンカルボン酸エチル
０.８４８ｇ(２.７０ミリモル)から、所望のキノリンエステル１.４１８ｇ(９５
％)を白色の固形物として得た。エレクトロスプレー質量スペクトル５５７.１(
Ｍ＋Ｈ)。
【００９６】 実施例４ ４-[ベンジル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-アミノ]-７-ブロモ-キノリ
ン-３-カルボン酸エチルエステル 実施例１と同様にして、７-ブロモ-４-クロロ-３-キノリンカルボン酸エチル
０.７７７ｇ(２.４７ミリモル)から、所望のキノリンエステル１.１６９ｇ(８５
％)を白色の固形物として得た。エレクトロスプレー質量スペクトル５５７.１(
Ｍ＋Ｈ)。
【００９７】 実施例５ ４-[ベンジル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-アミノ]-６-トリフルオロメ
チル-キノリン-３-カルボン酸エチルエステル 実施例１と同様にして、４-クロロ-６-トリフルオロメチル-３-キノリンカル
ボン酸エチル１.２１６ｇ(４.０２ミリモル)から、所望のキノリンエステル２.
１７１ｇ(９９％)を白色の固形物として得た。エレクトロスプレー質量スペクト
ル５４５.０(Ｍ＋Ｈ)。
【００９８】 実施例６ ４-[ベンジル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-アミノ]-７-トリフルオロメ
チル-キノリン-３-カルボン酸 メタノール/ＴＨＦ(１：１)４ｍＬ中における実施例１の生成物１.０６５ｇ(
２.００ミリモル)の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液２ｍＬを加え、得られた
混合物を２５℃で１８時間攪拌した。次いで、この反応物を１Ｎ塩酸で酸性にし
、酢酸エチル(２００ｍＬ)で抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチ
ル/ヘキサン(１：９)と共に摩砕し、濾過して、所望のカルボン酸８２８ｍｇ(８
２％)を白色の固形物として得た。エレクトロスプレー質量スペクトル５１７.１
(Ｍ＋Ｈ)。
【００９９】 実施例７ ４-[ベンジル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-アミノ]-８-トリフルオロメ
チル-キノリン-３-カルボン酸 実施例６と同様にして、実施例２の生成物１.２５５ｇ(２.６４ミリモル)から
、所望のキノリン酸０.９８８ｇ(８３％)を白色の固形物として得た。エレクト
ロスプレー質量スペクトル５１７.１(Ｍ＋Ｈ)。
【０１００】 実施例８ ４-[ベンジル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-アミノ]-６-ブロモ-キノリ
ン-３-カルボン酸 実施例６と同様にして、実施例３の生成物１.１９８ｇ(２.１６ミリモル)から
、所望のキノリン酸０.９２１ｇ(８１％)を白色の固形物として得た。エレクト
ロスプレー質量スペクトル５２９.０(Ｍ＋Ｈ)。
【０１０１】 実施例９ ４-[ベンジル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-アミノ]-７-ブロモ-キノリ
ン-３-カルボン酸 実施例６と同様にして、実施例４の生成物０.９６９ｇ(１.７４ミリモル)から
、所望のキノリン酸０.８０４ｇ(８７％)を白色の固形物として得た。エレクト
ロスプレー質量スペクトル５２９.０(Ｍ＋Ｈ)。
【０１０２】 実施例１０ ４-[ベンジル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-アミノ]-６-トリフルオロメ
チル-キノリン-３-カルボン酸 実施例６と同様にして、実施例５の生成物２.０４３ｇ(３.７５ミリモル)から
、所望のキノリン酸１.８２ｇ(８８％)を白色の固形物として得た。エレクトロ
スプレー質量スペクトル５１５.０(Ｍ−Ｈ)。
【０１０３】 実施例１１ ４-[ベンジル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-アミノ]-７-トリフルオロメ
チル-キノリン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド ジクロロメタン１２.５ｍＬ中における実施例６の生成物０.６３６ｇ(１.２６
ミリモル)の溶液に、ＤＭＦ０.０５ｍＬを加えた後、２Ｍ塩化オキサリル１.２
６ｍＬ(２.５２ミリモル)を加え、得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した
。
【０１０４】 別のフラスコで、トリエチルアミン２.６ｍＬ(１９ミリモル)を、ＴＨＦ１４
ｍＬおよび水３.５ｍＬ中におけるヒドロキシルアミン塩酸塩３５０ｍｇ(１３ミ
リモル)の０℃混合物に加えた。この混合物を０℃で１５分間攪拌した後、それ
に上記の酸塩化物溶液を一度に加え、得られた溶液を室温に加温し、さらに４時
間攪拌した。次いで、この反応フラスコに水を加え、生成物０.４８８ｇ(７５％
)を濾過により採取した。エレクトロスプレー質量スペクトル５３２.１(Ｍ＋Ｈ)
。
【０１０５】 実施例１２ ４-[ベンジル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-アミノ]-８-トリフルオロメ
チル-キノリン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例１１と同様にして、実施例７の生成物０.４４４ｇ(３.７５ミリモル)か
ら、所望のキノリンヒドロキサム酸０.１４３ｇ(３１％)をクリーム色の固形物
として得た。エレクトロスプレー質量スペクトル５３２.１(Ｍ＋Ｈ)。
【０１０６】 実施例１３ ４-[ベンジル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-アミノ]-６-ブロモ-キノリ
ン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例１１と同様にして、実施例８の生成物０.５２７ｇ(１.００ミリモル)か
ら、所望のキノリンヒドロキサム酸０.３６７ｇ(６８％)をオフホワイト色の固
形物として得た。エレクトロスプレー質量スペクトル５４１.９(Ｍ＋Ｈ)。
【０１０７】 実施例１４ ４-[ベンジル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-アミノ]-７-ブロモ-キノリ
ン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例１１と同様にして、実施例９の生成物０.５２７ｇ(１.００ミリモル)か
ら、所望のキノリンヒドロキサム酸０.２８０ｇ(５２％)を白色の固形物として
得た。エレクトロスプレー質量スペクトル５４１.９(Ｍ＋Ｈ)。
【０１０８】 実施例１５ ４-[ベンジル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-アミノ]-６-トリフルオロメ
チル-キノリン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例１１と同様にして、実施例１０の生成物０.５２７ｇ(１.０６ミリモル)
から、所望のキノリンヒドロキサム酸０.４３５ｇ(７７％)をクリーム色の固形
物として得た。エレクトロスプレー質量スペクトル５３２.１(Ｍ＋Ｈ)。
【０１０９】 実施例１６ ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)-ピリジン-３-イルメチルアミノ]-７-
トリフルオロメチル-キノリン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例１の方法に従い、Ｎ-ベンジル-４-メトキシベンゼンスルホンアミドに
代えてＮ-(３-ピリジニルメチル)-４-メトキシベンゼンスルホンアミドを用いて
、中間体４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)-ピリジン-３-イルメチルアミノ
]-７-トリフルオロメチル-キノリン-３-カルボン酸エチルエステルを得る。実施
例６および１１の方法に従い、表題生成物を得る。エレクトロスプレー質量スペ
クトル５３３.０(Ｍ＋Ｈ)。
【０１１０】 実施例１７ ４-[ベンジル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-アミノ]-８-ｔ-ブチル-キノ
リン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例１と同様にして、４-クロロ-８-ブチル-３-キノリンカルボン酸エチル
１.１６７ｇ(４.００ミリモル)から、所望のキノリンエステル１.４１３ｇ(６６
％)を白色の固形物として得た。エレクトロスプレー質量スペクトル５３３.３(
Ｍ＋Ｈ)。
【０１１１】 実施例６と同様にして、上記エステル１.０６５ｇ(２.００ミリモル)から、望
のキノリン酸０.４７８ｇ(４７％)を白色の固形物として得た。エレクトロスプ
レー質量スペクトル５０３.３(Ｍ−Ｈ)。
【０１１２】 実施例の方法に従い、上記カルボン酸から表題化合物を得る。エレクトロスプ
レー質量スペクトル５２０.３(Ｍ＋Ｈ)。
【０１１３】 実施例１８ ４-[ベンジル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-アミノ]-８-メチル-キノリ
ン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例１と同様にして、４-クロロ-８-メチル-３-キノリンカルボン酸エチル
１.００ｇ(４.００ミリモル)から、所望のキノリンエステル０.５３１ｇ(２７％
)を白色の固形物として得た。エレクトロスプレー質量スペクトル４９１.３(Ｍ
＋Ｈ)。
【０１１４】 実施例６と同様にして、上記エステル０.４７０ｇ(０.８５１ミリモル)から、
所望のキノリン酸０.１６０ｇ(４１％)を白色の固形物として得た。エレクトロ
スプレー質量スペクトル４６１.３(Ｍ−Ｈ)。
【０１１５】 実施例１１の方法に従い、上記カルボン酸から表題化合物を得る。エレクトロ
スプレー質量スペクトル４７８.３(Ｍ＋Ｈ)。
【０１１６】 実施例１９ ４-[ベンジル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-アミノ]-８-エチル-キノリ
ン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例１と同様にして、４-クロロ-８-エチル-３-キノリンカルボン酸エチル
１.０５５ｇ(４.００ミリモル)から、所望のキノリンエステル０.６７０ｇ(３３
％)を白色の固形物として得た。エレクトロスプレー質量スペクトル５０５.３(
Ｍ＋Ｈ)。
【０１１７】 実施例６と同様にして、実施例７の生成物０.６１５ｇ(１.２２ミリモル)から
、所望のキノリン酸０.３５３ｇ(６０％)を白色の固形物として得た。エレクト
ロスプレー質量スペクトル４７５.３(Ｍ−Ｈ)。
【０１１８】 実施例１１の方法に従い、上記カルボン酸から表題化合物を得る。エレクトロ
スプレー質量スペクトル４９２.３(Ｍ＋Ｈ)。
【０１１９】 実施例２０ ４-[ベンジル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-アミノ]-８-(１-メチルエチ
ル)-キノリン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例１と同様にして、４-クロロ-８-イソプロピル-３-キノリンカルボン酸
エチル１.１１１ｇ(４.００ミリモル)から、所望のキノリンエステル０.７５４
ｇ(３６％)を白色の固形物として得た。エレクトロスプレー質量スペクトル５１
９.３(Ｍ＋Ｈ)。
【０１２０】 実施例６と同様にして、上記エステル０.６８６ｇ(０.１２７ミリモル)から、
所望のキノリン酸０.５３２ｇ(８２％)を白色の固形物として得た。エレクトロ
スプレー質量スペクトル４８９.２(Ｍ−Ｈ)。
【０１２１】 実施例１１の方法に従い、上記ヒドロキサム酸０.４４０ｇ(０.８９７ミリモ
ル)から所望のキノリンヒドロキサム酸０.２７０ｇ(６０％)を得た。エレクトロ
スプレー質量スペクトル５０６.３(Ｍ＋Ｈ)。
【０１２２】 実施例２１ ４-[ベンジル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-アミノ]-８-ヨード-キノリ
ン-３-カルボン酸エチルエステル 実施例１と同様に、Ｎ-ベンジル-４-メトキシベンゼンスルホンアミドに代え
てＮ-エチル-４-メトキシベンゼンスルホンアミドを用いて、８-ヨード-４-クロ
ロ-３-キノリンカルボン酸エチル１.０７６ｇ(５.００ミリモル)から、所望のキ
ノリンエステル２.４３８ｇ(４.５１ミリモル、９０％)を白色の固形物として得
た。エレクトロスプレー質量スペクトル５４１.０(Ｍ＋Ｈ)。
【０１２３】 実施例２２ ４-[ベンジル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-アミノ]-８-ビニル-キノリ
ン-３-カルボン酸エチルエステル ＤＭＦ１５０ｍＬ中における実施例２１の生成物(２.４３８ｇ、４.５１ミリ
モル)を、トリブチルビニルスズ(１.４３ｇ、４.５１ミリモル)、テトラキス(ト
リフェニルホスフィン)パラジウム(０)(５２０ｍｇ、１０％)、ヨウ化第一銅(１
７１ｍｇ、２０％)およびトリエチルアミン５ｍＬに加えた。この混合物を窒素
下で攪拌し、８５℃で１８時間加熱した。次いで、それを飽和重炭酸ナトリウム
溶液および飽和塩化アンモニウム溶液４００ｍＬの混合物(１：１)に注ぎ込み、
酢酸エチル(２×２００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をシリカゲル３
００ｍＬおよびヘキサン/酢酸エチル(１００〜０％)による勾配溶出を用いたカ
ラムクロマトグラフィーに付した。かくして、所望のキノリンエステル１.７０
６ｇ(３.８８ミリモル、８６％)を得た。エレクトロスプレー質量スペクトル４
４１.１(Ｍ＋Ｈ)。
【０１２４】 実施例２３ ４-[メチル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-アミノ]-６-フェニルエチニル
-キノリン-３-カルボン酸エチルエステル 実施例１および２２の方法を組合わせ、ビニルスズに代えてフェニルアセチレ
ンを用い、Ｎ-ベンジル-４-メトキシベンゼンスルホンアミドに代えてＮ-エチル
-４-メトキシベンゼンスルホンアミドを用いて、４-クロロ-３-キノリンカルボ
ン酸エチルから中間体４-[エチル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-アミノ]-
６-フェニルエチニル-キノリン-３-カルボン酸エチルエステルを得る。エレクト
ロスプレー質量スペクトル５１５.３(Ｍ＋Ｈ)。
【０１２５】 実施例２４ ４-[エチル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-アミノ]-８-ビニル-キノリン-
３-カルボン酸 実施例６と同様に、実施例２２の生成物１.５９３ｇ(３.６２ミリモル)から、
。所望のキノリン酸１.３３３ｇ(８９％)を白色の固形物として得た。エレクト
ロスプレー質量スペクトル４１１.１(Ｍ−Ｈ)。
【０１２６】 実施例２５ ４-[メチル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-アミノ]-６-フェニルエチニル
-キノリン-３-カルボン酸 実施例６と同様に、表題化合物を実施例２３の生成物から合成した。エレクト
ロスプレー質量スペクトル４８５.３(Ｍ−Ｈ)。
【０１２７】 実施例２６ ４-[ベンジル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-アミノ]-６-ニトロ-キノリ
ン-３-カルボン酸 実施例１および６と同様に、４-クロロ-６-ニトロ-３-キノリンカルボン酸エ
チル５.６１３ｇ(２０.０ミリモル)から表題化合物２.６７６ｇ(２段階で２７％
)を白色の固形物として得た。エレクトロスプレー質量スペクトル４９２.３(Ｍ
−Ｈ)。
【０１２８】 実施例２７ ４-[メチル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-アミノ]-８-ブロモ-キノリン-
３-カルボン酸 実施例１および６の方法を組合わせ、Ｎ-ベンジル-４-メトキシベンゼンスル
ホンアミドに代えてＮ-メチル-４-メトキシベンゼンスルホンアミドを用いて、
中間体８-ブロモ-４-[メチル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-アミノ]-キノ
リン-３-カルボン酸を得る。エレクトロスプレー質量スペクトル４４９.２(Ｍ−
Ｈ)。
【０１２９】 実施例２８ ４-{メチル-(４-(ピリジン-４-イルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-アミノ}-６
-ヨード-キノリン-３-カルボン酸 実施例１および６の方法を組合わせ、Ｎ-メチル-４-(ピリジン-４-イルオキシ
)-ベンゼンスルホンアミドを代用して、６-ヨード-４-クロロ-３-キノリンカル
ボン酸エチルから中間体６-ヨード-４-{メチル-(４-(ピリジン-４-イルオキシ)-
ベンゼンスルホニル]-アミノ}-キノリン-３-カルボン酸を得る。エレクトロスプ
レー質量スペクトル５５９.９(Ｍ−Ｈ)。
【０１３０】 実施例２９ ４-[エチル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-アミノ]-８-ビニル-キノリン-
３-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例１１と同様にして、実施例２４の生成物０.４８４ｇ(１.１７ミリモル)
から、所望のキノリンヒドロキサム酸０.３６０ｇ(７２％)を得た。エレクトロ
スプレー質量スペクトル４２８.０(Ｍ＋Ｈ)。
【０１３１】 実施例３０ ４-[ベンジル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-アミノ]-６-ニトロ-キノリ
ン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例１１と同様にして、実施例２６の生成物０.８２５ｇ(１.６７ミリモル)
から、所望のキノリンヒドロキサム酸０.２２７ｇ(０.４４６ミリモル、２６％)
を得た。エレクトロスプレー質量スペクトル５０９.０(Ｍ＋Ｈ)。
【０１３２】 実施例３１ ４-[メチル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-アミノ]-８-ブロモ-キノリン-
３-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例１１と同様にして、実施例２７の生成物０.６６４ｇ(１.４７ミリモル)
から、所望のキノリンヒドロキサム酸０.１４５ｇ(０.３１１ミリモル、２１％)
を得た。エレクトロスプレー質量スペクトル４６８.０(Ｍ＋Ｈ)。
【０１３３】 実施例３２ ４-{メチル-[４-(ピリジン-４-イルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-アミノ}-６
-ヨード-キノリン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド 塩化オキサリル４.５ｍＬ(０.９０ミリモル、ジクロロメタン中に２Ｍ)の０℃
溶液に、ＤＭＦ０.６９ｍＬを滴下した。得られた固形物を０℃でさらに１５分
間保持した後、ＤＭＦ５０ｍＬ中における実施例２８の生成物２.５０ｇ(４.４
６ミリモル)を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌した後、０℃でさらに１
５分間保持した。次いで、ヒドロキシルアミンの水溶液(５ｍＬ、５０％)を上記
の溶液に一度に加え、この混合物を室温で３時間攪拌した。次いで、この混合物
を水３００ｍＬに注ぎ込み、ジクロロメタン(４×１００ｍＬ)で抽出した。合わ
せた有機層を食塩水(３００ｍＬ)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾
過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した後、残渣を酢酸エチル中における勾
配メタノール(２０〜１００％)を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、所望
のキノリンヒドロキサム酸１.３６ｇ(２.３６ミリモル、５３％)を得た。エレク
トロスプレー質量スペクトル５７６.９(Ｍ＋Ｈ)。
【０１３４】 実施例３３ ４-{メチル-(４-(ピリジン-４-イルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-アミノ}-６
-ヨード-キノリン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド塩酸塩 実施例３２の生成物(０.９５２ｇ、１.６５ミリモル)をパール(Parr)反応器中
のメタノール１００ｍＬに溶解させた。次いで、デグッサ(Degussa)触媒(１０％
Ｐｄ-Ｃ、２００ｍｇ)を窒素下で加えた。次いで、この混合物を室温で１時間水
素化した(３５psi)。次いで、この混合物をセライト(celite)のパッドに通して
濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をメタノールおよび酢酸エ
チル(５〜３５％)によるクロマトグラフィーに付した。次いで、得られた生成物
をメタノールに溶解し、この溶液に無水塩化水素を５分間吹き込んだ。ロータリ
ーエバポレーターおよび真空ポンプで溶媒を除去して、生成物０.７０７ｇ(１.
４５ミリモル、８８％)を得た。エレクトロスプレー質量スペクトル４５０.９(
Ｍ＋Ｈ)。
【０１３５】 実施例３４ ４-[エチル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-アミノ]-６-フェニルエチニル
-キノリン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例１１と同様にして、実施例２５の生成物２.４３２ｇ(５.００ミリモル)
から、所望のキノリンヒドロキサム酸２.１５９ｇ(８６％)を得た。エレクトロ
スプレー質量スペクトル５０２.１(Ｍ＋Ｈ)。
【０１３６】 実施例３５ ４-[メチル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-アミノ]-６-フェニルエチル-
キノリン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例３４の生成物(０.８２ｇ、１.６４ミリモル)をパール(Parr)反応器中の
メタノール５０ｍＬに溶解させた。次いで、デグッサ(Degussa)触媒(１０％Ｐｄ
-Ｃ、２００ｍｇ)を窒素下で加えた。次いで、この混合物を室温で１時間水素化
した(４５psi)。次いで、この混合物をセライト(celite)のパッドに通して濾過
し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。かくして、生成物０.７６ｇ(１.５
０ミリモル、９２％)を得た。エレクトロスプレー質量スペクトル５０６.０(Ｍ
＋Ｈ)。
【０１３７】 実施例３６ ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)-ピリジン-３-イルメチル-アミノ]-８-
メトキシ-キノリン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例１６の方法に従い、４-クロロ-８-メトキシ-３-キノリンカルボン酸エ
チルから出発して、表題化合物を黄色の粉末として得た。エレクトロスプレー質
量スペクトル４９５.３(Ｍ＋Ｈ)。
【０１３８】 実施例３７ ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)-ピリジン-３-イルメチル-アミノ]-８-
ブロモ-キノリン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例１６の方法に従い、４-クロロ-８-ブロモ-３-キノリンカルボン酸エチ
ルから出発して、表題化合物を白色の粉末として得た。エレクトロスプレー質量
スペクトル５４３.２(Ｍ＋Ｈ)。
【０１３９】 実施例３８ ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)-ピリジン-３-イルメチル-アミノ]-８-
ベンジル-キノリン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例１６の方法に従い、４-クロロ-８-ベンジル-３-キノリンカルボン酸エ
チルから出発して、表題化合物をベージュ色の粉末として得た。エレクトロスプ
レー質量スペクトル５５５.４(Ｍ＋Ｈ)。
【０１４０】 実施例３９ ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)-ピリジン-３-イルメチル-アミノ]-８-
ヨード-キノリン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例１６の方法に従い、４-クロロ-８-ヨード-３-キノリンカルボン酸エチ
ルから出発して、表題化合物を黄色の粉末として得た。エレクトロスプレー質量
スペクトル５９０.８(Ｍ＋Ｈ)。
【０１４１】 実施例４０ ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)-ピリジン-３-イルメチル-アミノ]-８-
フェニル-キノリン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例１６の方法に従い、４-クロロ-８-フェニル-３-キノリンカルボン酸エ
チルから出発して、表題化合物をベージュ色の粉末として得た。エレクトロスプ
レー質量スペクトル５４１.４(Ｍ＋Ｈ)。
【０１４２】 実施例４１ ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)-ピリジン-３-イルメチル-アミノ]-８-
チオフェン-２-イル-キノリン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例２２、６および１１の方法を組合わせ、４-[(４-メトキシベンゼンスル
ホニル)-ピリジン-３-イルメチル-アミノ]-８-ブロモ-キノリン-３-カルボン酸
エチルエステルおよび２-トリブチルスタンニルチオフェンから出発して、表題
化合物を黄色の粉末として得た。エレクトロスプレー質量スペクトル５４５.０(
Ｍ＋Ｈ)。
【０１４３】 実施例４２ ４-[(ビフェニル-４-スルホニル)-ピリジン-３-イルメチル-アミノ]-７-トリ
フルオロメチル-キノリン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例１の方法に従い、Ｎ-ベンジル-４-メトキシベンゼンスルホンアミドに
代えてＮ-(３-ピリジニルメチル)-４-ブロモベンゼンスルホンアミドを用いて、
中間体４-[(４-ブロモベンゼンスルホニル)-ピリジン-３-イルメチルアミノ]-７
-トリフルオロメチル-キノリン-３-カルボン酸エチルエステルを得る。
【０１４４】 脱ガスしたエチレングリコールジメチルエーテル８.５ｍＬに、上記エステル
５００ｍｇ(０.８５ミリモル)、フェニルホウ素酸１１０ｍｇ(０.９３ミリモル)
、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム８０ｍｇ(０.０７ミリモル)
および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液１.１ｍＬ(２.２ミリモル)を加え、この混合物
を窒素下で３６時間加熱還流した。この反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希
釈し、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下
で濃縮して、４-[(ビフェニル-４-スルホニル)-ピリジン-３-イルメチル-アミノ
]-７-トリフルオロメチル-キノリン-３-カルボン酸エチルエステルを得た。
【０１４５】 このエステルを実施例６および１１に記載したように表題化合物(オフホワイ
ト色の粉末)に変換した。エレクトロスプレー質量スペクトル５７９.１(Ｍ＋Ｈ)
。
【０１４６】 実施例４３ ４-[(オクタン-１-スルホニル)-ピリジン-３-イルメチル-アミノ]-７-トリフ
ルオロメチル-キノリン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例１、６および１１の方法を組合わせ、Ｎ-ベンジル-４-メトキシベンゼ
ンスルホンアミドに代えてＮ-(３-ピリジニルメチル)-オクタンスルホンアミド
を用いて、表題化合物を黄色の粉末として得た。エレクトロスプレー質量スペク
トル５３９.５(Ｍ＋Ｈ)。
【０１４７】 実施例４４ ４-[ピリジン-３-イルメチル-(トルエン-４-スルホニル)-アミノ]-７-トリフ
ルオロメチル-キノリン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例１、６および１１の方法を組合わせ、Ｎ-ベンジル-４-メトキシベンゼ
ンスルホンアミドに代えてＮ-(３-ピリジニルメチル)-オクタンスルホンアミド
を用いて、表題化合物を白色の粉末として得た。エレクトロスプレー質量スペク
トル５１７.１(Ｍ＋Ｈ)。
【０１４８】 実施例４５ {[(１-フェニル-５-ピラゾリル)アミノ]メチレン}マロン酸ジエチル １-フェニル-５-アミノピラゾール１５.９ｇ(０.１０モル)およびエトキシメ
チレンマロン酸ジエチル２１.６ｇ(０.１０モル)の混合物を油浴中、１１５〜１
２０℃で２時間加熱した。冷却後、結晶物を１％エタノールを含有する熱ヘキサ
ンから再結晶した。室温に冷却し、濾過して、オフホワイト色の結晶２４.８ｇ(
７５％)を得た。融点９６〜９７℃。
【０１４９】 実施例４６ ４-ヒドロキシ-１-フェニル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン
酸エチル {[(１-フェニル-５-ピラゾリル)アミノ]メチレン}マロン酸ジエチル１８.１ｇ
(０.０５５モル)およびフタル酸ジエチル１５０ｍＬの混合物を２４０〜２５０
℃で１時間加熱した。この混合物を冷却し、ヘキサンで希釈した。冷却し、濾過
して、結晶を得た。これをヘキサンおよびヘキサン-エタノール(１：１)で洗浄
して、オフホワイト色の結晶１１ｇ(７０％)を得た。融点１４９〜１５０℃。同
様の小規模実験から、１.７５ｇをエタノール１１０ｍＬから再結晶して、オフ
ホワイト色の結晶１.５８ｇを得た。融点１４９〜１５０℃。
【０１５０】 実施例４７ ４-クロロ-１-フェニル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸エ
チル ４-ヒドロキシ-１-フェニル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン
酸エチル５.７６ｇ(２０.３３ミリモル)およびオキシ塩化リン１５.５８ｇの混
合物を１.５時間還流し、砕いた氷の上にゆっくり注いだ。この混合物を濾過し
、固形物を氷水で洗浄し、乾燥させて、固形物６.０ｇを得た。融点８９〜９１
℃。
【０１５１】 実施例４８ ４-クロロ-１,３-ジメチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸
エチル 実施例４５、４６および４７の方法に従い、１,３-ジメチル-５-アミノピラゾ
ールから出発して、上記クロロ-エステルを調製する。融点８９〜９０℃。
【０１５２】 実施例４９ ４-[ベンジル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-１,３-ジメチル-１
Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸エチル 無水１-メチル-２-ピロリジノン６ｍＬ中におけるベンジル-(４-メトキシベン
ゼンスルホニル)アミン１.１６ｇ(４.２ミリモル)の溶液に、水素化ナトリウム(
油中６０％)０.１６８ｇ(４.２ミリモル)を加え、この混合物をガス発生が止む
まで室温で攪拌した。上記混合物を１-メチル-２-ピロリジノン２ｍＬ中におけ
る４-クロロ-１,３-ジメチルピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸エチル
１.０１ｇ(４ミリモル)の混合物に加えた。
【０１５３】 この混合物を油浴中、５０℃で一晩加熱した後、油浴中、１００℃で１.５日
間加熱した。この混合物を水８００ｍＬ中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。
抽出物を水、２Ｎクエン酸、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた
。溶媒を除去し、残渣をヘキサン-酢酸エチル(２：１)を溶離液として用いたシ
リカゲル上でのクロマトグラフィーに付して、生成物０.６４ｇを固形物として
得た。融点１７０〜１７２℃。１-メチル-２-ピロリジノン３０ｍＬ中における
４-クロロ-１,３-ジメチルピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸エチル５
.０７ｇ(０.０２ミリモル)およびベンジル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)ア
ミン(ナトリウムアニオンとして)８.０ｇ(０.０２８９ミリモル)を９０℃で３日
間加熱する大規模実験から、生成物３.６５ｇを得た。
【０１５４】 実施例５０ ４-[ベンジル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-１,３-ジメチル-１
Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸 テトラヒドロフラン-メタノール(１：１)４ｍＬ中における４-[ベンジル-(４-
メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-１,３-ジメチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ
]ピリジン-５-カルボン酸エチル０.４８ｇ(０.９７ミリモル)および１０Ｎ水酸
化ナトリウム０.２９ｍＬの混合物を油浴中、７０℃で２時間加熱し、溶媒を減
圧下で除去した。残渣を水２０ｍＬに溶解し、この溶液をジエチルエーテル１０
ｍＬで抽出した。水層に２Ｎクエン酸(ｐＨ４〜５)を加え、沈殿した固形物を濾
過し、水で洗浄して、白色の固形物を得た。これを減圧下で一晩乾燥させて、結
晶を得た。融点１６５〜１６７℃。
【０１５５】 実施例５１ ４-[ベンジル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-１,３-ジメチル-１
Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸カリウム塩 メタノール-水(１：１)１５ｍＬ中における４-[ベンジル-(４-メトキシベンゼ
ンスルホニル)アミノ]-１,３-ジメチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-
カルボン酸エチル３.６０ｇ(７.２８ミリモル)および水酸化カリウム(ペレット
状)０.４４ｇ(７.８４ミリモル)の混合物を一晩還流した。さらに水酸化カリウ
ム４０ｍｇを加え、この混合物を４時間還流した(すべての固形物が溶解した)。
溶媒を減圧下で除去し、トルエンを加え、減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル
と共に摩砕し、濾過し、固形物を酢酸エチルで洗浄して、生成物３.８ｇを白色
の固形物として得た。
【０１５６】 実施例５２ ４-[ベンジル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-１,３-ジメチル-１
Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシアミド 塩化メチレン８ｍＬ中における塩化オキサリル１ｍＬ(２ミリモル)の冷却溶液
に、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド０.１５４ｍＬ(２ミリモル)を滴下し、この溶
液を１５分間攪拌した。上記の冷却溶液に、４-[ベンジル-(４-メトキシベンゼ
ンスルホニル)アミノ]-１,３-ジメチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-
カルボン酸カリウム塩０.５０４ｇ(１ミリモル)を加え、この混合物を窒素下、
室温で２時間攪拌した(溶液Ａ)。水-テトラヒドロフラン(１：４)５ｍＬ中にお
けるヒドロキシルアミン塩酸塩０.２７８ｇ(４ミリモル)およびトリエチルアミ
ン０.８３４ｍＬ(６ミリモル)の溶液を氷浴中で２０分間冷却し、この溶液にＡ
の冷却溶液を滴下した。この混合物を室温に加温し、一晩攪拌した。溶媒を除去
し、残渣を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出物を２Ｎクエン酸、水、
１Ｎ重炭酸ナトリウム、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶
媒を除去して、固形物０.５３ｇを得た。酢酸エチルと共に摩砕して、白色の固
形物０.２７８ｇを得た。融点１８４〜１８６℃。
【０１５７】 実施例５３ ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)ピリジン-３-イルメチルアミノ]-１,３
-ジメチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸エチル 無水１-メチル-２-ピロリジノン４ｍＬ中における(４-メトキシベンゼンスル
ホニル)(３-ピリジニルメチル)アミン１.３９ｇ(５ミリモル)の溶液に、水素化
ナトリウム(油中６０％)０.２ｇ(５ミリモル)を加え、この混合物をガス発生が
止むまで室温で攪拌した。この混合物に、４-クロロ-１,３-ジメチルピラゾロ[
３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸エチル１.１５ｇ(４.５４ミリモル)および無
水１-メチル-２-ピロリジノン２ｍＬを加えた。この混合物を油浴中の密閉管中
、窒素下、９０℃で３日間攪拌した。この混合物を冷却し、水に注ぎ込み、酢酸
エチルで抽出した。抽出物を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた
。この溶液を無水ケイ酸マグネシウムの薄いパッドに通して濾過し、濾過パッド
を酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、固形物１.３ｇを得た
。酢酸エチルを溶媒として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して
、生成物０.３５ｇを固形物として得た。融点１５２〜１５４℃。
【０１５８】 実施例５４ ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)ピリジン-３-イルメチルアミノ]-１,３
-ジメチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸 エタノール７.８ｍＬおよび水４.８３ｍＬ中における４-[(４-メトキシベンゼ
ンスルホニル)ピリジン-３-イルメチルアミノ]-１,３-ジメチル-１Ｈ-ピラゾロ[
３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸エチル１.３４ｇ(２.７ミリモル)、１Ｎ水酸
化カリウム２.９７ｍＬの混合物を２０分間還流した。さらに１Ｎ水酸化カリウ
ム０.５４ｍＬを加え、この混合物を４時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、
トルエンを加え、減圧下で除去した。残渣を水(２０ｍＬ)に溶解し、酢酸エチル
で抽出した。水層を２Ｎクエン酸で酸性にし、沈殿した固形物を濾別し、水で洗
浄した。この固形物を減圧下で乾燥させて、固形物０.９８ｇを得た。融点２５
６〜２５８℃。
【０１５９】 実施例５５ ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)ピリジン-３-イルメチルアミノ]-１,３
-ジメチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸カリウム塩 エタノール-水(１：１)４ｍＬ中における４-[(４-メトキシベンゼンスルホニ
ル)ピリジン-３-イルメチルアミノ]-１,３-ジメチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]
ピリジン-５-カルボン酸エチル０.３４ｇ(０.６８ミリモル)、１Ｎ水酸化カリウ
ム０.７４８ｍＬの混合物を２４時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣に
トルエンを加えた。溶媒を減圧下で除去して水を除去し、残渣を酢酸エチルと共
に摩砕して、生成物を固形物として得た。融点１６０〜１６７℃。
【０１６０】 実施例６０ ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)ピリジン-３-イルメチルアミノ]-１,３
-ジメチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシアミド ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)ピリジン-３-イルメチルアミノ]-１,３
-ジメチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸の１.５ｇ(２.４５
９ミリモル)試料を１Ｎ水酸化カリウム２.７０ｍＬに溶解した。トルエンを加え
、減圧下で除去することを繰り返して、水を除去して、固形物(上記酸のカリウ
ム塩)１.３４ｇを得た。塩化オキサリル２.６５ｍＬ(５.３ミリモル)の溶液を氷
浴中で冷却し、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド０.３８９ｍＬを滴下した。５分後
、前に調製したカリウム塩１.３４ｇを加え、この混合物を氷浴中で１０分間攪
拌した後、室温に加温した(混合物Ａ)。テトラヒドロフラン９.３９ｍＬおよび
水２.４５ｍＬ中におけるヒドロキシルアミン塩酸塩０.７３７ｇ(１０.６ミリモ
ル)およびトリエチルアミン２.２１ｍＬ(１５.９ミリモル)の混合物を氷浴中で
冷却した(混合物Ｂ)。混合物Ａを氷浴中で冷却し、冷却した攪拌混合物Ｂに加え
た。ＡおよびＢの混合物を０℃で１０分間攪拌し、室温に加温し、一晩攪拌した
。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、２Ｎクエン酸で酸性にし、塩化メ
チレン３０ｍＬで２回抽出した。水層を固形の重炭酸ナトリウムで中和して、ｐ
Ｈ７にした。沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄して、生成物０.６１０ｇを固
形物として得た。融点２０２〜２０４℃。塩化メチレン抽出物を２Ｎクエン酸で
抽出し、水層を固形の重炭酸ナトリウムで中和した。沈殿した固形物を濾別し、
水で洗浄して、生成物０.２２６ｇを得た。融点１９６〜１９８℃。(質量スペク
トル(ＥＳ)４８３.５(Ｍ＋１))。
【０１６１】 実施例６１ ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)ピリジン-３-イルメチルアミノ]-１,３
-ジメチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシアミド
塩酸塩 １０℃に冷却した塩化メチレン-メタノール(１：１)４０ｍＬ中における４-[(
４-メトキシベンゼンスルホニル)ピリジン-３-イルメチルアミノ]-１,３-ジメチ
ル-５-カルボン酸ヒドロキシアミド０.６１０ｇ(１.２６５ミリモル)の溶液に、
ジエチルエーテル中における１Ｍ塩化水素１.５１ｍＬを滴下した。この混合物
を１０℃で１０分間攪拌し、室温に一時間加温した。溶媒を減圧下で除去し、ト
ルエン(２ｍＬ)を２回加え、各添加後に減圧下で除去した。残渣の固形物を減圧
下で乾燥させて、生成物０.６４１ｇを固形物として得た。融点１７０〜１７４
℃。
【０１６２】 実施例６２ ４-[ベンジル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-１-フェニル-１Ｈ-
ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例４９の方法に従い、実施例４７の生成物をベンジル-(４-メトキシベン
ゼンスルホニル)アミンおよび水素化ナトリウムと反応させて、４-[ベンジル-(
４-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-１-フェニル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ
]ピリジン-５-カルボン酸エチルを得る。融点１２４〜１２６℃。
【０１６３】 実施例５０の方法に従い、上記エステルを加水分解して、４-[ベンジル-(４-
メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-１-フェニル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピ
リジン-５-カルボン酸を得る。融点１０８〜１１０℃。
【０１６４】 実施例５２の方法に従い、上記カルボン酸を対応するヒドロキサム酸、４-[ベ
ンジル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-１-フェニル-１Ｈ-ピラゾロ[
３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシアミドに変換する。融点１５２〜
１５４℃。
【０１６５】 実施例６３ ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)ピリジン-３-イルメチルアミノ]-１-フ
ェニル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例５３の方法に従い、実施例４７の生成物を(４-メトキシベンゼンスルホ
ニル)(３-ピリジニルメチル)アミンおよび水素化ナトリウムと反応させて、４-[
(４-メトキシベンゼンスルホニル)ピリジン-３-イルメチルアミノ]-１-フェニル
-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸エチルを得る。融点８９〜９
１℃。
【０１６６】 実施例５４の方法に従い、上記エステルを加水分解して、４-[(４-メトキシベ
ンゼンスルホニル)ピリジン-３-イルメチルアミノ]-１-フェニル-１Ｈ-ピラゾロ
[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸を得る。融点１３６〜１３８℃。
【０１６７】 実施例６０の方法に従い、上記カルボン酸を対応するヒドロキサム酸、４-[(
４-メトキシベンゼンスルホニル)ピリジン-３-イルメチルアミノ]-１-フェニル-
１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシアミドに変換する
。融点１１４℃(分解)。
【０１６８】 実施例６４ ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)ピリジン-３-イルメチルアミノ]-１-フ
ェニル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシアミド塩酸
塩 実施例６１の方法に従い、実施例６３の生成物を対応する塩酸塩に変換する。
融点１６１℃(分解)。
【０１６９】 実施例６５ ４-クロロ-１-フェニル-３-メチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カ
ルボン酸エチル 実施例４５の方法に従い、１-フェニル-３-メチル-５-アミノピラゾールから
出発して、{[(１-フェニル-３-メチル-５-ピラゾリル)アミノ]メチレン}マロン
酸ジエチルを得る。融点７０〜７２℃。
【０１７０】 実施例４６の方法に従い、上記メチレンマロネートを４-ヒドロキシ-１-フェ
ニル-３-メチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸エチルに変換
する。融点１３２〜１３４℃。
【０１７１】 実施例４７の方法に従い、上記ヒドロキシ-エステルをクロロ-エステル、４-
クロロ-１-フェニル-３-メチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン
酸エチルに変換する。融点１０８〜１１０℃。
【０１７２】 実施例６６ ４-[ベンジル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-１-フェニル-３-メ
チル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例４９の方法に従い、実施例６５の生成物をベンジル-(４-メトキシベン
ゼンスルホニル)アミンおよび水素化ナトリウムと反応させて、４-[ベンジル-(
４-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-１-フェニル-３-メチル-１Ｈ-ピラゾ
ロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸エチルを得る。融点１６４〜１６６℃。
【０１７３】 実施例５０の方法に従い、上記エステルを加水分解して、４-[ベンジル-(４-
メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-１-フェニル-３-メチル-１Ｈ-ピラゾロ[
３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸を得る。融点２４６〜２４８℃。
【０１７４】 実施例５２の方法に従い、上記カルボン酸を対応するヒドロキサム酸、４-[ベ
ンジル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-１-フェニル-３-メチル-１Ｈ
-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシアミドに変換する。融
点２０７〜２１０℃。
【０１７５】 実施例６７ ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)ピリジン-３-イルメチルアミノ]-１-フ
ェニル-３-メチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシ
アミド 実施例５３の方法に従い、実施例６５の生成物を(４-メトキシベンゼンスルホ
ニル)(３-ピリジニルメチル)アミンおよび水素化ナトリウムと反応させて、４-[
(４-メトキシベンゼンスルホニル)ピリジン-３-イルメチルアミノ]-１-フェニル
-３-メチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸エチルを得る。融
点１４８〜１５０℃。
【０１７６】 実施例５４の方法に従い、上記エステルを加水分解して、４-[(４-メトキシベ
ンゼンスルホニル)ピリジン-３-イルメチルアミノ]-１-フェニル-３-メチル-１
Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸を得る。融点２３５〜２３６℃
。
【０１７７】 実施例６０の方法に従い、上記カルボン酸を対応するヒドロキサム酸、４-[(
４-メトキシベンゼンスルホニル)ピリジン-３-イルメチルアミノ]-１-フェニル-
３-メチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシアミド
に変換する。融点１９２〜１９４℃。
【０１７８】 実施例６８ ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)ピリジン-３-イルメチルアミノ]-１-フ
ェニル-３-メチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシ
アミド塩酸塩 実施例６１の方法に従って、実施例６７の生成物を対応する塩酸塩に変換する
。融点２２５〜２２６℃。
【０１７９】 実施例６９ ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)ピリジン-３-イルメチルアミノ]-１,３
-ジメチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシアミド
塩酸塩 (置換-４-アミノ)-１,３-ジメチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カ
ルボン酸ヒドロキシアミドの調製に関する実施例４５〜６８に記載の方法に従っ
て、表題化合物を調製すればよい。
【０１８０】 実施例７０ ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)ピリジン-３-イルメチルアミノ]-１,３
-ジメチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシアミド (置換-４-アミノ)-１,３-ジメチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カ
ルボン酸ヒドロキシアミドの調製に関する実施例４５〜６８に記載の方法に従っ
て、表題化合物を調製すればよい。
【０１８１】 実施例７１ ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)ピリジン-３-イルメチルアミノ]-１-イ
ソプロピル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシアミド (置換-４-アミノ)-１,３-ジメチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カ
ルボン酸ヒドロキシアミドの調製に関する実施例４５〜６８に記載の方法に従っ
て、表題化合物を調製すればよい。
【０１８２】 実施例７２ ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)ピリジン-３-イルメチルアミノ]-１-ベ
ンジル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシアミド (置換-４-アミノ)-１,３-ジメチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カ
ルボン酸ヒドロキシアミドの調製に関する実施例４５〜６８に記載の方法に従っ
て、表題化合物を調製すればよい。
【０１８３】 実施例７３ ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-１-ベンジル-３-メチル-１Ｈ-
ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシアミド (置換-４-アミノ)-１,３-ジメチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カ
ルボン酸ヒドロキシアミドの調製に関する実施例４５〜６８に記載の方法に従っ
て、表題化合物を調製すればよい。
【０１８４】 実施例７４ ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２-チエニルメチルアミノ]-１,３-ジ
メチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシアミド (置換-４-アミノ)-１,３-ジメチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カ
ルボン酸ヒドロキシアミドの調製に関する実施例４５〜６８に記載の方法に従っ
て、表題化合物を調製すればよい。
【０１８５】 実施例７５ ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)-３-チエニルメチルアミノ]-１,３-ジ
メチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシアミド (置換-４-アミノ)-１,３-ジメチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カ
ルボン酸ヒドロキシアミドの調製に関する実施例４５〜６８に記載の方法に従っ
て、表題化合物を調製すればよい。
【０１８６】 実施例７６ ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)ピリジン-３-イルメチルアミノ]-１-(
２,４-ジメトキシフェニル)-３-メチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-
カルボン酸ヒドロキシアミド (置換-４-アミノ)-１,３-ジメチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カ
ルボン酸ヒドロキシアミドの調製に関する実施例４５〜６８に記載の方法に従っ
て、表題化合物を調製すればよい。
【０１８７】 実施例７７ ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)ピリジン-３-イルメチルアミノ]-１-(
２-メトキシフェニル)-３-メチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボ
ン酸ヒドロキシアミド (置換-４-アミノ)-１,３-ジメチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カ
ルボン酸ヒドロキシアミドの調製に関する実施例４５〜６８に記載の方法に従っ
て、表題化合物を調製すればよい。
【０１８８】 実施例７８ ４-{メチル-[４-(４-ピリジニルオキシ)ベンゼンスルホニル]アミノ}-１,３-
ジメチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシアミド (置換-４-アミノ)-１,３-ジメチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カ
ルボン酸ヒドロキシアミドの調製に関する実施例４５〜６８に記載の方法に従っ
て、表題化合物を調製すればよい。
【０１８９】 実施例７９ ４-{メチル-[４-(フェノキシベンゼンスルホニル)アミノ]-１,３-ジメチル-１
Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシアミド (置換-４-アミノ)-１,３-ジメチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カ
ルボン酸ヒドロキシアミドの調製に関する実施例４５〜６８に記載の方法に従っ
て、表題化合物を調製すればよい。
【０１９０】 実施例８０ ４-[メチル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-１,３-ジメチル-１Ｈ-
ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシアミド (置換-４-アミノ)-１,３-ジメチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カ
ルボン酸ヒドロキシアミドの調製に関する実施例４５〜６８に記載の方法に従っ
て、表題化合物を調製すればよい。
【０１９１】 実施例８１ ４-[メチル-(４-プロピルオキシベンゼンスルホニル)アミノ]-１,３-ジメチル
-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシアミド (置換-４-アミノ)-１,３-ジメチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カ
ルボン酸ヒドロキシアミドの調製に関する実施例４５〜６８に記載の方法に従っ
て、表題化合物を調製すればよい。
【０１９２】 実施例８２ ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)ピリジン-３-イルメチルアミノ]-１-メ
チル-３-フェニル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシ
アミド (置換-４-アミノ)-１,３-ジメチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カ
ルボン酸ヒドロキシアミドの調製に関する実施例４５〜６８に記載の方法に従っ
て、表題化合物を調製すればよい。
【０１９３】 実施例８３ ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)ピリジン-３-イルメチルアミノ]-１-エ
チル-３-フェニル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシ
アミド (置換-４-アミノ)-１,３-ジメチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カ
ルボン酸ヒドロキシアミドの調製に関する実施例４５〜６８に記載の方法に従っ
て、表題化合物を調製すればよい。
【０１９４】 実施例８４ ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)ピリジン-３-イルメチルアミノ]-１-te
rt-ブチル-３-メチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロ
キシアミド (置換-４-アミノ)-１,３-ジメチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カ
ルボン酸ヒドロキシアミドの調製に関する実施例４５〜６８に記載の方法に従っ
て、表題化合物を調製すればよい。
【０１９５】 実施例８５ ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)ピリジン-３-イルメチルアミノ]-１-メ
チル-３-tert-ブチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロ
キシアミド (置換-４-アミノ)-１,３-ジメチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カ
ルボン酸ヒドロキシアミドの調製に関する実施例４５〜６８に記載の方法に従っ
て、表題化合物を調製すればよい。
【０１９６】 実施例８６ ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)ピリジン-３-イルメチルアミノ]-３-メ
チルイソチアゾロ[５,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシアミド 乾燥１-メチル-２-ピロリジノン１０ｍＬ中における水素化ナトリウム(油中６
０％)０.３６６ｇ(８.４ミリモル)の攪拌混合物に、メチル(４-メトキシベンゼ
ンスルホニル)ピリジン-３-イルメチル-アミン２.３４ｇ(８.４ミリモル)を(少
しずつ)加えた。この混合物をガス発生が止むまで室温で攪拌し、４-クロロ-３-
メチルイソチアゾロ[５,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸エチル１.８０ｇ(７.０
ミリモル)を加えた。この混合物を８０〜９０℃で４４時間加熱し、溶媒を減圧
下で除去し、残渣を水で希釈した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を
２Ｎクエン酸、水、１Ｎ重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥させた。この溶液を無水ケイ酸マグネシウムの短いパッドに通して濾過し、
パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮乾固して、４-[(４-メトキシベンゼ
ンスルホニル)-ピリジン-３-イルメチルアミノ]-３-メチルイソチアゾロ[５,４-
ｂ]ピリジン-５-カルボン酸エチル２.３９ｇを黄色の固形物として得た。融点１
４２〜１４４℃。 元素分析の結果(Ｃ23Ｈ22Ｎ4Ｏ5Ｓ2として)： 計算値：Ｃ，５５.４；Ｈ，４.５；Ｎ，１１.２ 実測値：Ｃ，５５.５；Ｈ，４.３；Ｎ，１１.１
【０１９７】 実施例５４の方法に従って、上記エステルの２.２５ｇ試料を水酸化カリウム
で加水分解して、４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)ピリジン-３-イルメチ
ルアミノ]-３-メチルイソチアゾロ[５,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸０.４６ｇ
を白色の固形物として得た。融点２３４〜２３６℃。 元素分析の結果(Ｃ21Ｈ18Ｎ4Ｏ5Ｓ2として)： 計算値：Ｃ，５３.６；Ｈ，３.９；Ｎ，１１.９ 実測値：Ｃ，５３.５；Ｈ，３.８；Ｎ，１１.８
【０１９８】 実施例６０の方法に従って、カリウム塩である上記化合物２.０ｇを表題化合
物に変換して、オフホワイト色の固形物０.３９ｇを得た。融点１４５〜１４９
℃。塩酸塩は、実施例６１の方法に従って、上記ヒドロキシアミド０.２７ｇか
ら調製して、黄色の固形物０.２６ｇを得た。融点２２４℃(分解)。 元素分析の結果(Ｃ21Ｈ19Ｎ5Ｏ5Ｓ2・ＨＣｌとして)： 計算値：Ｃ，４８.３；Ｈ，３.９；Ｎ，１３.４ 実測値：Ｃ，４８.０；Ｈ，３.８；Ｎ，１３.２
【０１９９】 実施例８７ ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)ピリジン-３-イルメチルアミノ]-３-メ
チルイソオキサゾロ[５,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例８６の方法に従って、４-クロロ-３-メチルイソオキサゾロ[５,４-ｂ]
ピリジン-５-カルボン酸エチル１.７ｇ(７ミリモル)を(４-メトキシベンゼンス
ルホニル)ピリジン-３-イルメチル-アミン２.９２ｇ(０.０１０５ミリモル)と反
応させて、４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)ピリジン-３-イル-メチルアミ
ノ]-３-メチルイソオキサゾロ[５,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸エチル１.０１
ｇを白色の固形物として得た。融点１２８〜１３０℃。 元素分析の結果(Ｃ23Ｈ22Ｎ4Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５７.３；Ｈ，４.６；Ｎ，１１.６ 実測値：Ｃ，５７.３；Ｈ，４.７；Ｎ，１１.５
【０２００】 テトラヒドロフラン１０ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナトリウム２.９３ｍＬ中にお
ける上記化合物１.０１ｇ(２.１ミリモル)の混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を
除去した。残渣を水で希釈し、２Ｎクエン酸(ｐＨ４)で酸性にした。固形物を濾
別し、水で洗浄して、４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)ピリジン-３-イル
メチルアミノ]-３-メチルイソオキサゾロ[５,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸０.
８８ｇを白色の固形物として得た。融点２４４〜２４６℃。 元素分析の結果(Ｃ21Ｈ18Ｎ4Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５５.５；Ｈ，４.０；Ｎ，１２.３ 実測値：Ｃ，５５.２；Ｈ，４.０；Ｎ，１２.２
【０２０１】 実施例６０の方法に従って、上記化合物の０.８６ｇ(１.８９ミリモル)試料を
表題化合物に変換して、ホフホワイト色の固形物０.４２ｇを得た。融点１５０
℃(分解)。 元素分析の結果(Ｃ21Ｈ19Ｎ5Ｏ6Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５３.７；Ｈ，４.１；Ｎ，１４.９ 実測値：Ｃ，５３.４；Ｈ，４.５；Ｎ，１４.４
【０２０２】 塩酸塩は、実施例６１の方法に従って、表題化合物０.２５ｇから調製して、
固形物を得た。これを酢酸エチルと共に摩砕して、オフホワイト色の固形物０.
２７ｇを得た。融点２１２〜２１５℃。 元素分析の結果(Ｃ21Ｈ19Ｎ5Ｏ6Ｓ・ＨＣｌとして)： 計算値：Ｃ，４９.８；Ｈ，４.０；Ｎ，１３.８ 実測値：Ｃ，４９.４；Ｈ，４.１；Ｎ，１４.０
【０２０３】 実施例８８ ７-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)ピリジン-３-イルメチルアミノ]-２-メ
チルピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例８６の方法に従って、７-クロロ-２-メチルピラゾロ[１,５-ａ]ピリミ
ジン-６-カルボン酸エチル１.８ｇ(７.５ミリモル)を(４-メトキシベンゼンスル
ホニル)ピリジン-３-イルメチル-アミン２.９２ｇ(１０.５ミリモル)と反応させ
て、７-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)ピリジン-３-イルメチルアミノ]-２-
メチルピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-６-カルボン酸エチル１.６４ｇを黄色の
固形物として得た。融点１０８〜１１０℃。 元素分析の結果(Ｃ23Ｈ23Ｎ5Ｏ5Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５７.４；Ｈ，４.８；Ｎ，１４.５ 実測値：Ｃ，５４.５；Ｈ，４.７；Ｎ，１４.４
【０２０４】 上記化合物１.５４ｇ(３.２０ミリモル)、テトラヒドロフラン(１５ｍＬ)およ
び１Ｎ水酸化ナトリウム４.１５ｍＬの混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を減圧
下で除去した。残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルで抽出し
た。水層を２Ｎクエン酸(ｐＨ５)で酸性にし、固形物を濾別し、水で洗浄した。
固形物を真空オーブン中、７６℃で乾燥させて、７-[(４-メトキシベンゼンスル
ホニル)ピリジン-３-イルメチルアミノ]-２-メチルピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジ
ン-６-カルボン酸１.０３ｇをオフホワイト色の固形物として得た。融点２４９
〜２５１℃。 元素分析の結果(Ｃ21Ｈ19Ｎ5Ｏ5Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５５.６；Ｈ，４.２；Ｎ，１５.４ 実測値：Ｃ，５５.２；Ｈ，４.２；Ｎ，１５.６
【０２０５】 上記化合物１.０ｇ(２.２ミリモル)、ＣＨ3ＯＨ・Ｈ2Ｏ(２：１)３ｍＬおよび
１Ｎ水酸化カリウム２.４３ｍＬの混合物を０.５時間攪拌し、溶媒を減圧下で除
去した。トルエン(１０ｍＬ)を３回加え、各添加後に溶媒を除去した。残渣を真
空オーブン中で乾燥させ、実施例６０の方法に従って、上記カリウム塩を表題化
合物に変換して、黄色の固形物０.２９ｇを得た。融点１８５℃(分解)。 元素分析の結果(Ｃ21Ｈ20Ｎ6Ｏ5Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５３.８；Ｈ，４.３；Ｎ，１７.９ 実測値：Ｃ，５３.９；Ｈ，４.４；Ｎ，１７.３
【０２０６】 塩酸塩は、実施例６１の方法に従って、表題化合物０.１８ｇから調製して、
黄色の固形物０.２２ｇを得た。融点１７０℃(分解)。 元素分析の結果(Ｃ21Ｈ20Ｎ6Ｏ5Ｓ・ＨＣｌとして)： 計算値：Ｃ，５０.０；Ｈ，４.２；Ｎ，１６.６ 実測値：Ｃ，４８.７；Ｈ，４.４；Ｎ，１６.１
【０２０７】 実施例８９ ４-{[４-(４-クロロフェニルオキシ)ベンゼンスルホニル]メチルアミノ}-１,
３-ジメチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシアミ
ド 氷浴中で冷却したテトラヒドロフラン中におけるメチルアミンの２Ｍ溶液２０
ｍＬに、テトラヒドロフラン５０ｍＬおよび塩化メチレン２０ｍＬ中における４
-(４-クロロフェニルオキシ)ベンゼン-スルホニルクロリド５.１６ｇの溶液を加
えた。この混合物を２時間還流し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を塩化メチレン
-水(１：１)に分配した。塩化メチレン層を分離し、２Ｎクエン酸、食塩水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。この溶液を無水ケイ酸マグネシウムの短い
パッドに通して濾過し、濾過パッドを塩化メチレンで洗浄した。濾液を濃縮して
、Ｎ-メチル-４-(４-クロロフェノキシ)ベンゼン-スルホンアミド４.５ｇを黄色
の固形物として得た。融点８０〜８３℃。
【０２０８】 実施例５３の方法に従って、上記化合物１.７９ｇ(６ミリモル)を４-クロロ-
１,３-ジメチルピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸エチル１.２９ｇ(５
ミリモル)と８０〜９０℃で４８時間反応させて、固形物３.１２ｇを得た。ヘキ
サン-ジエチルエーテル(２：１)を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマ
トグラフィーに付して、４-{[４-(４-クロロフェニルオキシ)ベンゼンスルホニ
ル]メチルアミノ}-１,３-ジメチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カル
ボン酸エチル１.９２ｇをオフホワイト色の固形物として得た。融点５２〜５５
℃。 元素分析の結果(Ｃ24Ｈ23ＣｌＮ4Ｏ5Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５６.０；Ｈ，４.５；Ｎ，１０.９ 実測値：Ｃ，５５.９；Ｈ，４.４；Ｎ，１０.６
【０２０９】 テトラヒドロフラン１５ｍＬ中における上記エステル１.９０ｇ(３.６９ミリ
モル)および１Ｎ水酸化カリウム４.０５ｍＬ(４.０６ミリモル)の混合物を室温
で２日間攪拌した後、１Ｎ水酸化カリウム０.７５ｍＬを加え、この混合物を一
晩還流した。溶媒を減圧下で除去し、トルエン(２５ｍＬ)を残渣に加え、減圧下
で除去した。残渣を酢酸エチルと共に摩砕し、固形物を濾過し、減圧下で乾燥さ
せて、４-{[４-(４-クロロフェニルオキシ)ベンゼンスルホニル]メチルアミノ}-
１,３-ジメチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸カリウム塩１
.６ｇを得た。実施例５２の方法に従って、上記カリウム塩１.６０ｇを表題化合
物に変換して、固形物１.８２ｇを得た。この固形物を酢酸エチル中における４
％メタノールを溶媒として用いる厚層シリカゲルプレート上で精製して、明るい
黄色の固形物０.５９ｇを得た。融点１２０℃(分解)。 元素分析の結果(Ｃ22Ｈ20ＣｌＮ5Ｏ5Ｓ・Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５１.７；Ｈ，４.３；Ｎ，１３.７ 実測値：Ｃ，５１.２；Ｈ，４.０；Ｎ，１３.６
【０２１０】 実施例９０ ４-{[４-(４-クロロフェニルオキシ)ベンゼンスルホニル]メチルアミノ}-３-
メチルイソチアゾロ[５,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例８６の方法に従って、Ｎ-メチル-４-(４-クロロフェノキシ)ベンゼン-
スルホンアミド１.１７ｇ(３８.５ミリモル)を４-クロロ-３-メチルイソチアゾ
ロ[５,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸エチル０.９１６ｇ(３.５７ミリモル)を３
３時間反応させて、固形物を得た。これを酢酸エチルと共に摩砕して、４-{[４-
(４-クロロフェニルオキシ)ベンゼンスルホニル]メチルアミノ}-３-メチルイソ
チアゾロ[５,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸０.９９ｇを白色の固形物として得
た。融点１１７〜１２０℃。 元素分析の結果(Ｃ23Ｈ20ＣｌＮ3Ｏ5Ｓ2として)： 計算値：Ｃ，５３.３；Ｈ，３.９；Ｎ，８.１ 実測値：Ｃ，５３.２；Ｈ，３.９；Ｎ，７.８
【０２１１】 実施例５４の方法に従って、テトラヒドロフラン-エタノール(２：１)１５ｍ
Ｌ中における上記化合物０.９６ｇ(１.８５ミリモル)および１Ｎ水酸化カリウム
２.４０ｍＬの混合物を１６時間還流し、溶媒を減圧下で除去した。トルエン(２
５ｍＬ)を残渣に加え、溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルと共に摩砕して、固
形物を得た。これを減圧下で乾燥させて、４-{[４-(４-クロロフェニルオキシ)-
ベンゼンスルホニル]メチルアミノ}-３-メチルイソチアゾロ[５,４-ｂ]ピリジン
-５-カルボン酸カリウム塩０.８０ｇを得た。実施例５２の方法に従って、上記
化合物０.８０ｇ(１.５１ミリモル)を表題化合物に変換して、固形物０.８２ｇ
を得た。この固形物を酢酸エチル中における４％メタノールを溶媒として用いた
厚層シリカゲルプレート上でのクロマトグラフィーに付して、固形物０.１９ｇ
を得た。これをヘキサンと共に摩砕して、０.１２ｇを得た。融点１１５℃(分解
)。 元素分析の結果(Ｃ21Ｈ17ＣｌＮ4Ｏ5Ｓ2・１/４ヘキサンとして)： 計算値：Ｃ，５１.３；Ｈ，３.９；Ｎ，１０.６ 実測値：Ｃ，５１.９；Ｈ，４.２；Ｎ，１０.４
【０２１２】 実施例９１ ４-{メチル-[４-(４-ピリジニルオキシ)ベンゼンスルホニル]アミノ}-１,３-
ジメチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシアミド テトラヒドロフラン８００ｍＬ中における４-(４-ピリジニルオキシ)ベンゼン
スルホニルクロリド塩酸塩３５ｇの懸濁液をテトラヒドロフラン中における２Ｍ
メチルアミン１６３ｍＬにゆっくり加えた。さらにテトラヒドロフラン５５０ｍ
Ｌを加え、この懸濁液を３時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を塩化メ
チレンと水とに分配した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、食塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して、Ｎ-メチル-４-(ピリ
ジン-４-イルオキシ)ベンゼンスルホンアミド１３.１１ｇを得た。融点１２５〜
１２７℃。水層を１Ｎ水酸化ナトリウムで中和し(固形物が沈殿)、塩化メチレン
で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除
去して、さらにＮ-メチル-４-(ピリジン-４-イルオキシ)ベンゼンスルホンアミ
ド１５.９ｇを得た。上記化合物の２.８０ｇ(１０.６ミリモル)部分を乾燥１-メ
チルピロリジノン２０ｍＬ中における水素化ナトリウム(油中６０％)０.４２４
ｇ(１０.６ミリモル)の攪拌懸濁液に加えた。この混合物をガス発生が止むまで
攪拌し、４-クロロ-１,３-ジメチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カル
ボン酸エチル２.８ｇ(１.０ミリモル)を加えた後、乾燥１-メチルピロリジノン
２０ｍＬを加えた。この混合物を８０〜９０℃で５８時間加熱した。溶媒を減圧
下で除去し、残渣を酢酸エチル(１００ｍＬ)で抽出し、抽出物を水１００ｍＬで
洗浄した。抽出物を１Ｎ塩酸４０ｍＬと共に１時間攪拌し、水層を分離し、１Ｎ
重炭酸ナトリウムで中和した(ｐＨ６〜７)。この混合物を酢酸エチルで抽出し、
抽出物を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。この溶液を無水ケ
イ酸マグネシウムの短いパッドに通して濾過し、濾過パッドを酢酸エチルで洗浄
した。濾液を濃縮乾固し、残渣を酢酸エチル-ヘキサンから再結晶して、４-{メ
チル-[４-(４-ピリジニルオキシ)ベンゼンスルホニル]アミノ}-１,３-ジメチル-
１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸３.４３ｇを淡黄色の結晶とし
て得た。融点１１７〜１１９℃。 元素分析の結果(Ｃ23Ｈ23Ｎ5Ｏ5Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５７.４；Ｈ，４.８；Ｎ，１４.５ 実測値：Ｃ，５７.３；Ｈ，４.７；Ｎ，１４.５
【０２１３】 テトラヒドロフラン-エタノール(６：４)１００ｍＬ中における上記化合物７.
４４ｇ(１５.５ミリモル)および１Ｎ水酸化カリウム１８.５４ｍＬの混合物を窒
素下で一晩還流した。溶媒を除去し、トルエンおよびエタノールを加え、溶媒を
減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテルと共に摩砕し、濾過し、固形物を減
圧下で乾燥させて、４-{メチル-[４-(４-ピリジニルオキシ)ベンゼンスルホニル
]アミノ}-１,３-ジメチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸の
カリウム塩７.５７ｇを得た。上記化合物の０.８１ｇ試料を水に溶解し、この溶
液を２Ｎクエン酸でｐＨ６にした。沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄し、減圧
下で乾燥させて、４-{メチル-[４-(４-ピリジニルオキシ)ベンゼンスルホニル]
アミノ}-１,３-ジメチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸０.
０４５ｇを白色の固形物として得た。融点１７１〜１８５℃。 元素分析の結果(Ｃ21Ｈ19Ｎ5Ｏ5Ｓ・２Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５１.５；Ｈ，４.７；Ｎ，１４.３ 実測値：Ｃ，５１.８；Ｈ，４.１；Ｎ，１４.２
【０２１４】 塩化メチレン中における塩化オキサリル２.２ｍＬ(４.４ミリモル)の冷却(０
℃)混合物(２Ｍ)に、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド０.３０８ｍＬ(４.０ミリモル
)を滴下した後、上記カリウム塩０.９８２ｇ(２ミリモル)および塩化メチレン１
０ｍＬを加えた(混合物Ａ)。水中におけるヒドロキシルアミン０.４４４ｍＬ(８
ミリモル)(５０重量％)、トリエチルアミン０.６３４ｍＬおよびテトラヒドロフ
ラン３.５０ｍＬの混合物を冷却し、冷却した混合物Ａに加えた。０℃で１５分
間攪拌した後、この混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残渣を塩化メ
チレン１０ｍＬと水３０ｍＬとに分配した。固形物を濾別し、水に懸濁した。こ
の混合物のｐＨを２Ｎクエン酸でｐＨ６〜７に調節し、攪拌し、濾過し、固形物
を水および塩化メチレンで洗浄して、４-{メチル-[４-(４-ピリジニルオキシ)ベ
ンゼンスルホニル]アミノ}-１,３-ジメチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-
５-カルボン酸ヒドロキシアミド０.４７ｇを白色の固形物として得た。融点１４
７℃(分解)。 元素分析の結果(Ｃ21Ｈ20Ｎ6Ｏ5Ｓ・Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５１.８；Ｈ，４.６；Ｎ，１７.３ 実測値：Ｃ，５１.３；Ｈ，４.８；Ｎ，１７.４
【０２１５】 塩化メチレン-メタノール(１：１)４０ｍＬ中における上記化合物の冷却した
２.２ｇ(４.７ミリモル)試料に、ジエチルエーテル中における１Ｍ塩酸５.６４
ｍＬを加えた。この混合物を氷浴中で１０分間攪拌した後、室温で１時間攪拌し
た。溶媒を減圧下で除去した後、トルエン２５ｍＬを(２回)加え、減圧下で除去
した。固形物をメタノール２０ｍＬと共に摩砕して、この実施例の生成物１.６
０ｇを白色の固形物として得た。融点１９７〜２００℃。 元素分析の結果(Ｃ21Ｈ20Ｎ6Ｏ5Ｓ・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，４８.２；Ｈ，４.４；Ｎ，１６.１ 実測値：Ｃ，４７.７；Ｈ，４.７；Ｎ，１５.９
【０２１６】 実施例９２ ４-{メチル-[４-(４-ピリジニルオキシ)ベンゼンスルホニル]アミノ}-３-メチ
ルイソチアゾロ[５,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例８６の方法に従って、４-クロロ-３-メチルイソチアゾロ[５,４-ｂ]ピ
リジン-５-カルボン酸エチル１.２８ｇ(５ミリモル)をＮ-メチル-４-(ピリジン-
４-イルオキシ)ベンゼンスルホンアミド１.４ｇ(５.３ミリモル)と反応させて、
油状物２.７８ｇを得た。この油状物を酢酸エチル１０ｍＬに溶解し、１Ｎ塩酸
１３ｍＬを加えた。有機層を分離した。水層を１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ６に
し、塩化メチレン４０ｍＬで抽出した。塩化メチレン抽出物を食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して、固形物１.６９ｇを得た。これ
を酢酸エチルを溶媒として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して
、４-{メチル-[４-(４-ピリジニルオキシ)ベンゼン-スルホニル]アミノ}-３-メ
チルイソチアゾロ[５,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸エチル０.９５ｇを黄色の
固形物として得た。融点５７〜６０℃。 元素分析の結果(Ｃ22Ｈ20Ｎ4Ｏ5Ｓ2として)： 計算値：Ｃ，５４.５；Ｈ，４.２；Ｎ，１１.６ 実測値：Ｃ，５４.４；Ｈ，４.１；Ｎ，１１.２
【０２１７】 実施例５０の方法に従って、テトラヒドロフラン２.５ｍＬおよびエタノール
２５ｍＬ中における上記エステル０.９５ｇおよび１Ｎ水酸化カリウム２.８ｍＬ
の混合物を２４時間還流し、溶媒を減圧下で除去して、固形物１.０ｇを得た。
実施例９１の方法に従って、得られたカリウム塩の０.８２ｇ試料をヒドロキシ
ルアミンと反応させて、固形物０.７８ｇを得た。酢酸エチル-メタノール(８５
：１５)を溶媒として用いた厚層シリカゲルプレート上でのクロマトグラフィー
に付して、４-{メチル-[４-(４-ピリジニルオキシ)ベンゼンスルホニル]アミノ}
-３-メチルイソチアゾロ[５,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシアミド０
.２２ｇをオフホワイト色の固形物として得た。融点１４６℃(分解)。 元素分析の結果(Ｃ20Ｈ17Ｎ5Ｏ5Ｓ2・１/２Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５０.０；Ｈ，３.８；Ｎ，１４.６ 実測値：Ｃ，４９.７；Ｈ，４.０；Ｎ，１３.８
【０２１８】 塩化メチレン-メタノール(１：１)３.４ｍＬ中における上記化合物０.２０ｇ
の溶液に、ジエチルエーテル中における１Ｎ塩酸０.５０８ｍＬを加えた。溶媒
を減圧下で除去し、固形物を減圧下で２０時間乾燥させて、表題化合物の塩酸塩
をオフホワイト色の固形物として得た。融点１８６℃(分解)。 元素分析の結果(Ｃ20Ｈ17Ｎ5Ｏ5Ｓ2・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，４５.６；Ｈ，３.８；Ｎ，１３.３ 実測値：Ｃ，４５.６；Ｈ，４.１；Ｎ，１２.７
【０２１９】 実施例９３ ４-{メチル-[４-(４-ピリジニルオキシ)ベンゼンスルホニル]アミノ}-１-メチ
ル-３-フェニル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシア
ミド 実施例９１に記載の方法に従って、Ｎ-メチル-４-(ピリジニル-４-オキシ)ベ
ンゼンスルホンアミド１.４５ｇ(５.５ミリモル)を１-メチル-ピロリジノン２０
ｍＬ中における４-クロロ-１-メチル-３-フェニル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピ
リジン-５-カルボン酸エチル１.５８ｇ(５ミリモル)と反応させて、４-{メチル-
[４-(４-ピリジニルオキシ)ベンゼンスルホニル]アミノ}-１-メチル-３-フェニ
ル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸エチル１.６２ｇをオフホ
ワイト色の固形物として得た。融点１２８〜１３１℃。 元素分析の結果(Ｃ28Ｈ25Ｎ5Ｏ5Ｓとして)： 計算値：Ｃ，６１.９；Ｈ，４.６；Ｎ，１２.９ 実測値：Ｃ，６１.７；Ｈ，４.７；Ｎ，１２.８
【０２２０】 テトラヒドロフラン-エタノール(１：１)８ｍＬ中における上記化合物１.６０
ｇ(２.９４ミリモル)および１Ｎ水酸化カリウム３.５３ｍＬの混合物を一晩還流
し、溶媒を除去した。残渣をジエチルエーテルと共に摩砕して、４-{メチル-[４
-(４-ピリジニルオキシ)ベンゼンスルホニル]アミノ}-１-メチル-３-フェニル-
１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸カリウム１.６２ｇを固形物と
して得た。
【０２２１】 実施例９１の方法に従って、上記化合物の１.４７ｇ(２.６６ミリモル)試料を
ヒドロキシルアミンと反応させて、固形物０.４９ｇを得た。この固形物(０.４
５ｇ)を塩化メチレン-メタノール(１：１)１５ｍＬに溶解し、この冷却溶液に、
ジエチルエーテル中における１Ｎ塩酸２.２６ｍＬを加えた。この混合物を室温
で１時間攪拌し、溶媒を除去して、表題化合物の塩酸塩をオフホワイト色の固形
物として得た。融点１９５℃(分解)。 元素分析の結果(Ｃ26Ｈ22Ｎ6Ｏ5Ｓ・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５３.４；Ｈ，５.０；Ｎ，１４.４ 実測値：Ｃ，５３.２；Ｈ，４.３；Ｎ，１４.３
【０２２２】 実施例９４ ４-{メチル-[４-(４-ピリジニルオキシ)ベンゼンスルホニル]アミノ}-３-メチ
ルイソオキサゾロ[５,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例９１の方法に従って、Ｎ-メチル-４-(ピリジニル-４-オキシ)ベンゼン
スルホンアミド１.４５ｇ(５.５ミリモル)を４-クロロ-３-メチルイソオキサゾ
ロ[５,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸エチル１.２０ｇ(５ミリモル)と反応させ
て、４-{メチル-[４-(４-ピリジニルオキシ)-ベンゼンスルホニル]アミノ}-３-
メチルイソオキサゾロ[５,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸エチル１.２９ｇをオ
フホワイト色の固形物として得た。融点１５５〜１５７℃。 元素分析の結果(Ｃ22Ｈ20Ｎ4Ｏ6Ｓ・１/２Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５５.３；Ｈ，４.４；Ｎ，１１.７ 実測値：Ｃ，５５.２；Ｈ，４.３；Ｎ，１１.６
【０２２３】 テトラヒドロフラン-エタノール(１：１)１０ｍＬ中における上記エステル１.
８４ｇ(３.９２ミリモル)および１Ｎ水酸化カリウム４.７１ｍＬの混合物を一晩
還流し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテルと共に摩砕し、濾過
して、４-{メチル-[４-(４-ピリジニルオキシ)ベンゼン-スルホニル]アミノ}-３
-メチルイソオキサゾロ[５,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸カリウム１.５９ｇを
淡黄色の固形物として得た。実施例９１の方法に従って、上記カリウム塩(１.４
５ｇ)をヒドロキシルアミンと反応させて、固形物を得た。この固形物を塩化メ
チレン３０ｍＬと水３０ｍＬとに分配し、濾過した。塩化メチレン層を２Ｎクエ
ン酸(水相-ｐＨ６)と共に攪拌した。沈殿した固形物を濾別し、水に懸濁した。
この水性懸濁液を１Ｎ重炭酸ナトリウムでｐＨ７に調節し、濾過した。固形物を
再び水に懸濁し、この水性懸濁液のｐＨを２Ｎクエン酸でｐＨ６に調節した。こ
の混合物を攪拌し、濾過して、４-{メチル-[４-(４-ピリジニルオキシ)ベンゼン
-スルホニル]アミノ}-３-メチルイソオキサゾロ[５,４-ｂ]ピリジン-５-カルボ
ン酸ヒドロキシアミド０.６６ｇを得た。融点１４１℃(分解)。 元素分析の結果(Ｃ26Ｈ22Ｎ6Ｏ5Ｓ・Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５８.９；Ｈ，４.４；Ｎ，１５.３ 実測値：Ｃ，５６.３；Ｈ，４.３；Ｎ，１５.２
【０２２４】 塩化メチレン-メタノール(１：１)１０ｍＬ中における上記ヒドロキシアミド
０.５６９ｇ(１.２５ミリモル)の冷却溶液に、ジエチルエーテル中における１Ｎ
塩酸１.５０ｍＬを加えた。この混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を除去して
表題化合物の塩酸塩０.５８２ｇを明るい褐色の固形物として得た。融点１７０
℃(分解)。 元素分析の結果(Ｃ20Ｈ17Ｎ5Ｏ6Ｓ・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，４７.１；Ｈ，４.０；Ｎ，１３.７ 実測値：Ｃ，４７.２；Ｈ，４.５；Ｎ，１３.２
【０２２５】 実施例９５ ７-{メチル-[４-(４-ピリジニルオキシ)ベンゼンスルホニル]アミノ}-２-メチ
ルピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例８６の方法に従って、７-クロロ-２-メチルピラゾロ[１,５-ａ]ピリミ
ジン-６-カルボン酸エチル１.１９ｇ(５ミリモル)を１-メチルピロリジノン２０
ｍＬ中におけるＮ-メチル-４-(ピリジニル-４-オキシ)ベンゼンスルホンアミド(
ナトリウム塩として)１.４５ｇ(５.５ミリモル)と８０〜９０℃で６６時間反応
させた。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル３０ｍＬと水３０ｍＬとに分配した。
有機層を分離し、１Ｎ塩酸３０ｍＬと共に１時間攪拌し、濾過した。水層を分離
し、ｐＨを飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ６に調節した。この混合物を酢酸エ
チルで抽出し、抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。この溶
液を無水ケイ酸マグネシウムの短いパッドに通して濾過し、濾過パッドを酢酸エ
チルで洗浄した。濾液を濃縮乾固し、固形物を水５０ｍＬに懸濁し、この攪拌懸
濁液のｐＨを１Ｎ重炭酸ナトリウムでｐＨ７に調節した。この混合物を酢酸エチ
ルで抽出し、抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。この溶液
を無水ケイ酸マグネシウムの短いパッドに通して濾過し、濾液を濃縮乾固して、
７-{メチル-[４-(４-ピリジニルオキシ)ベンゼンスルホニル]アミノ}-２-メチル
ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-６-カルボン酸エチル１.３５ｇを黄色の固形物
として得た。融点１３９〜１４４℃。 元素分析の結果(Ｃ22Ｈ21Ｎ4Ｏ5Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５６.５；Ｈ，４.５；Ｎ，１５.０ 実測値：Ｃ，５６.８；Ｈ，４.６；Ｎ，１４.９
【０２２６】 テトラヒドロフラン１５ｍＬ中における上記エステル１.２５ｇ(２.６７ミリ
モル)および１Ｎ水酸化カリウム３.２１ｍＬの混合物を室温で一晩攪拌した。こ
の混合物を濾過し、固形物をジエチルエーテルおよび酢酸エチルで洗浄して、７
-{メチル-[４-(４-ピリジニルオキシ)ベンゼンスルホニル]アミノ}-２-メチルピ
ラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-６-カルボン酸カリウム０.５ｇを得た。上記化合
物の０.１５ｇ試料を水に溶解し、そのｐＨを２Ｎクエン酸でｐＨ６に調節した
。この混合物を濾過して、７-{メチル-[４-(４-ピリジニルオキシ)ベンゼンスル
ホニル]アミノ}-２-メチルピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-６-カルボン酸０.１
２ｇを白色の固形物として得た。融点２４６〜２４８℃。 元素分析の結果(Ｃ20Ｈ17Ｎ5Ｏ5Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５４.７；Ｈ，３.９；Ｎ，１５.９ 実測値：Ｃ，５４.２；Ｈ，４.１；Ｎ，１６.４
【０２２７】 実施例９１の方法に従って、表題化合物を上記カルボン酸から調製する。
【０２２８】 実施例９６ ４-{メチル-[４-(４-ピリジニルオキシ)ベンゼンスルホニル]アミノ}-７-メチ
ル-１,８-ナフチリジン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド ２-アミノ-６-メチルピリジン１０.８ｇ(０.１Ｍ)およびエトキシメチレンマ
ロン酸ジエチル２３.７８ｇ(０.１２Ｍ)の混合物を予め９０℃に加熱した油浴中
で１時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、固形物をエタノール１００ｍＬ
から再結晶して、２-(２,２-ジカルボエトキシ-１-ビニルアミノ)-６-メチルピ
リジン２６.３８ｇを得た。融点１０２〜１０４℃。報告された融点１０７〜１
０８℃(米国特許第4,166,817号、1979年9月4日発行)。８０℃に加熱したダウサ
ーム(Dowtherm)４０ｍＬ中における上記化合物２０.７９ｇの溶液を、予め２５
８℃に加熱したダウサーム(Dowtherm)１００ｍＬ中に滴下した。この混合物の温
度を２００℃に低下させ、温度を２５０℃に戻した後(１０分間)、この混合物を
２５０℃で３０分間加熱した。この混合物を直ちに室温に冷却し、一晩放置した
。この混合物を濾過し、固形物をヘキサンおよび塩化メチレンで洗浄して、４-
ヒドロキシ-７-メチル-１,８-ナフチリジン-３-カルボン酸エチル４.２４ｇを褐
色の固形物として得た。
【０２２９】 上記化合物４.２ｇ(０.０１８Ｍ)およびオキシ塩化リン４５ｍＬ(０.４８Ｍ)
の混合物を７０〜８０℃で４時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮し、残渣を
砕いた氷の上に注いだ。得られた混合物を５Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ６に中和
し、ジエチルエーテル(３×２５０ｍＬ)で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、４-クロロ-７-メチル-
１,８-ナフチリジン-３-カルボン酸エチル２.２４ｇを黄色の固形物として得た
。融点７２〜７４℃；報告された融点９２〜９３℃(分解)(米国特許第4,166,817
号)。
【０２３０】 １-メチルピロリジノン２０ｍＬ中における水素化ナトリウム(油中６０％)０.
２２ｇ(５.５ミリモル)の混合物(窒素下)に、Ｎ-メチル-４-(ピリジン-４-イル
オキシ)ベンゼンスルホンアミド１.４５ｇ(５.５ミリモル)を加えた。ガス発生
が止んだ後、４-クロロ-７-メチル-１,８-ナフチリジン-３-カルボン酸１.２５
ｇ(５ミリモル)を加えた。この混合物を８０〜９０℃で６０時間加熱し、溶媒を
減圧下で除去した。残渣を水と酢酸エチルとに分配し、この混合物をケイ藻土に
通して濾過した。濾液の有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せた。この溶液を無水ケイ酸マグネシウムの短いパッドに通して濾過し、濾液を
減圧下で濃縮して、褐色の固形物０.９７ｇ(質量スペクトル２６５(７５％)；４
７９(２５％))を得た。シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより生成物(質量
スペクトル(Ｍ＋Ｈ)４７９)を分離し、実施例９１の方法に従って、表題化合物
に変換する。
【０２３１】 実施例９７ ７-{メチル-[４-(４-ピリジニルオキシ)ベンゼンスルホニル]アミノ}-２,３-
ジメチルイミダゾ[４,５-ｂ]ピリジン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティ、パーキン・トランザクショ
ンズ(J. Chem. Soc., Perkin Trans.)１,2789(1992)に記載の一般的な方法に従
って、ジオキサン１３５ｍＬ中における１,２-ジメチル-５-ニトロイミダゾール
(８.４６ｇ、０.０６Ｍ)、エトキシメチレンマロン酸ジエチル(１３.０８ｇ、０
.０６Ｍ)および５％パラジウム/炭素２.１１ｇの混合物をパール(Parr)水素化器
中、３５〜４０psiの水素で２９時間還元した。この混合物をケイ藻土に通して
濾過し、溶媒を除去して、褐色の油状物を得た。この油状物を２Ｎ塩酸１００ｍ
Ｌに溶解し、そのｐＨを１０Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ５に調節した。この混合
物を酢酸エチル１００ｍＬで２回抽出した(抽出物は捨てた)。そのｐＨをｐＨ７
に調節し、酢酸エチル１５０ｍＬで抽出した後、そのｐＨをｐＨ９に調節し、再
び酢酸エチル１５０ｍＬで２回抽出した。ｐＨ７およびｐＨ９の抽出物を合わせ
、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。この溶液を無水ケイ酸マグネ
シウムの薄いパッドに通して濾過し、濾液を濃縮乾固して、５-[２,２-ビス(エ
トキシカルボニル)-１-ビニルアミノ]-１,２-ジメチルイミダゾール([(１,２-ジ
メチルイミダゾール-５-イル)アミノメチレン]マロン酸ジエチル)７.６１ｇを褐
色の油状物として得た。
【０２３２】 上記化合物(７.９ｇ)およびオキシ塩化リン３５ｍＬの混合物を窒素下で７時
間還流した後、減圧下で濃縮した。黒色の残渣を砕いた氷の上に(攪拌しながら)
注ぎ込み、この混合物を５Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ５にした。この混合物を酢
酸エチル１５０ｍＬ、ジエチルエーテル２００ｍＬおよび塩化メチレン２００ｍ
Ｌで抽出した。各抽出物を１Ｎ重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させた。この溶液を合わせ、無水ケイ酸マグネシウムの短いパッドに
通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、７-クロロ-２,３-ジメチルイミ
ダゾ[４,５-ｂ]ピリジン-６-カルボン酸エチル４.１ｇを黄褐色の固形物として
得た。融点８５〜９０℃。試料をジエチルエーテルから再結晶して、結晶を得た
。融点１１７〜１１９℃。 元素分析の結果(Ｃ11Ｈ12ＣｌＮ3Ｏ2・１/２Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，４８.８；Ｈ，４.６；Ｎ，１５.９ 実測値：Ｃ，５０.３；Ｈ，５.６；Ｎ，１６.０
【０２３３】 実施例９１の方法に従って、上記エステルの０.７５９ｇ(３ミリモル)部分を
、１-メチルピロリジノン１４ｍＬ中、Ｎ-メチル-４-(ピリジン-４-イルオキシ)
ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩[Ｎ-メチル-４-(ピリジン-４-イルオキ
シ)ベンゼンスルホンアミド０.８７１ｇ(３.３ミリモル)および水素化ナトリウ
ム(油中６０％)７９.２ｍｇ(３.３ミリモル)から]と共に、８０〜９０℃で加熱
した。この混合物を８０〜９０で２.５日間、１００℃で３時間加熱した後、溶
媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄した。有
機層を１Ｎ塩酸(３０ｍＬ)と共に０.５時間攪拌し、水層を分離し、５Ｎ水酸化
ナトリウムでｐＨ６にした。この混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を硫酸ナ
トリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、褐色の油状物１.０ｇを得た
。これは、生成物７-{メチル-[４-(４-ピリジニルオキシ)ベンゼンスルホニル]
アミノ}-２,３-ジメチルイミダゾ[４,５-ｂ]ピリジン-６-カルボン酸エチルを含
有していた。質量スペクトル(ＥＳ)４７９.１(Ｍ＋Ｈ)。実施例９１の方法に従
って、上記化合物を表題化合物に変換する。
【０２３４】 実施例９８ ２-メチル-４-{メチル-[４-(４-ピリジニルオキシ)ベンゼンスルホニル]アミ
ノ}チエノ[３,４-ｂ]ピリジン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド ｐ-キシレン５０ｍＬ中における３-アミノチオフェン-４-カルボン酸メチル１
０.０ｇ(６３.６ミリモル)、(トランス)-３-エトキシクロトン酸エチル１０.１
ｇ(６３.６ミリモル)およびｐ-トルエンスルホン酸一水和物４０ｍｇの混合物を
一晩還流し、溶媒を減圧下で除去した。残渣にｐ-キシレン２０ｍＬ、およびエ
タノール中におけるナトリウムエトキシド(２１重量％)(６３.３ミリモル)を加
え、この混合物を３時間還流した。溶媒を除去し、残渣を水で希釈し、そのｐＨ
を１Ｎ塩酸でｐＨ４に調節した。沈殿を濾過し、水および酢酸エチルで洗浄して
、４-ヒドロキシ-２-メチル-チエノ[３,４-ｂ]ピリジン-３-カルボン酸４.９５
ｇを褐色の固形物として得た。
【０２３５】 上記化合物(１.４ｇ)を乾燥メタノール１０ｍＬに溶解し、この溶液に塩化水
素ガスを１０分間吹き込んだ。この溶液を室温で一晩攪拌し、溶媒を減圧下で除
去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、この溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液、食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して、固形物を得た。
これを酢酸エチルと共に摩砕した。この混合物を冷却し、濾過して、４-クロロ-
２-メチルチエノ[３,４-ｂ]ピリジン-３-カルボン酸メチル０.７６５ｇを黄色の
固形物として得た。
【０２３６】 実施例９１の方法に従って、上記化合物を表題化合物に変換する。
【０２３７】 実施例９９ ５-メチル-７-{メチル-[４-(４-ピリジニルオキシ)ベンゼンスルホニル]アミ
ノ}-チエノ[３,２-ｂ]ピリジン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ(J. Med. Chem.)33,2640(1990)
に記載の方法に従って、キシレン８０ｍＬ中における３-アミノチオフェン-２-
カルボン酸メチル１０ｇ(６３.６ミリモル)、(トランス)-３-エトキシクロトン
酸エチル１０.１ｇ(６３.６ミリモル)およびｐ-トルエンスルホン酸一水和物４
０ｍｇの混合物を一晩還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶
解した。この溶液を水、２Ｎクエン酸、１Ｎ重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物１６ｇをヘキサン-酢酸エチル(５：１)
を用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して、３-[(２-メトキシカル
ボニル-３-チエニル)アミノ]クロトン酸エチル６.６５ｇを黄色の油状物として
得た。氷浴中で冷却したキシレン３.５ｍＬ中における上記化合物０.２６９ｇ(
１ミリモル)の試料に、水素化ナトリウム(油中６０％)４４ｍｇ(１.１ミリモル)
を加えた。この混合物を３時間還流し、溶媒を除去した。残渣を水で希釈し、酢
酸エチルで抽出した。水層を１Ｎ塩酸でｐＨ４に酸性にし、この混合物を酢酸エ
チルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を
除去して、７-ヒドロキシ-５-メチルチエノ[３,２-ｂ]ピリジン-６-カルボン酸
メチルおよび７-ヒドロキシ-５-メチルチエノ[３,２-ｂ]ピリジン-６-カルボン
酸エチルの混合物(１：１)１９０ｍｇを固形物として得た。上記エチルエステル
は、以下のようにして調製した。
【０２３８】 ｐ-キシレン５０ｍＬ中における３-アミノチオフェン-２-カルボン酸メチル５
.０ｇ(３１.８ミリモル)、(トランス)-３-エトキシクロトン酸エチル５.０３ｇ(
３１.８ミリモル)およびｐ-トルエンスルホン酸一水和物２０ｍｇの混合物を１
時間還流し、室温で２日間放置した。この混合物を減圧下で濃縮した後、氷浴中
で冷却した。この溶液にエタノール中におけるナトリウムエトキシド(２１重量
％)の溶液１２.４ｍＬを加えた。この混合物を２時間還流し、溶媒を除去した。
残渣を水とジエチルエーテルとに分配し、水層を分離し、１Ｎ塩酸でｐＨ４に酸
性にした。この混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させた。溶媒を除去して、褐色の固形物２.２ｇを得た。固形物
を酢酸エチルと共に摩砕し、冷却し、濾過して、７-ヒドロキシ-５-メチルチエ
ノ[３,２-ｂ]ピリジン-６-カルボン酸エチル１.０ｇを明るい黄褐色の固形物と
して得た(質量スペクトル(ＥＳ)２３８(Ｍ＋Ｈ))。
【０２３９】 上記化合物(０.９８５ｇ)およびオキシ塩化リン４ｍＬの混合物を２時間還流
し、この混合物を砕いた氷の上に注いだ。この混合物を酢酸エチルで抽出し、抽
出物を濃縮乾固した。残渣を塩化メチレンに溶解し、この溶液を水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させた。この溶液を無水ケイ酸マグネシウムの薄いパッドに
通して濾過し、濾液を濃縮乾固して、７-クロロ-５-メチルチエノ[３,２-ｂ]ピ
リジン-６-カルボン酸エチル０.６２ｇを黄色の油状物として得た。シリカゲル
上での薄層クロマトグラフィー；Ｒｆ＝０.９；酢酸エチル-ヘキサン(１：１)。
【０２４０】 実施例８６の方法に従って、上記化合物をＮ-メチル-４-(ピリジン-４-イルオ
キシ)ベンゼンスルホンアミドと反応させて、５-メチル-７-{メチル-[４-(４-ピ
リジニルオキシ)ベンゼンスルホニル]アミノ}チエノ[３,２-ｂ]ピリジン-６-カ
ルボン酸エチルを得る。実施例９１に記載したように、上記化合物を表題化合物
に変換する。
【０２４１】 本発明の化合物は、その代表的なものを酵素ＭＭＰ-１、ＭＭＰ-９、ＭＭＰ-
１３およびＴＮＦ-α変換酵素(ＴＡＣＥ)の阻害薬として評価した。使用した標
準的な薬理学的試験法および得られた結果を以下に示すが、それらはこの生物学
的プロファイルを確立するものである。
【０２４２】 ＭＭＰ-１、ＭＭＰ-９およびＭＭＰ-１３の阻害を測定する試験法 これらの標準的な薬理学的試験法は、マトリクス金属プロテイナーゼのＭＭＰ
-１、ＭＭＰ-１３(コラゲナーゼ)またはＭＭＰ-９(ゼラチナーゼ)による、Ａc-
Ｐro-Ｌeu-Ｇly(２-メルカプト-４-メチル-ペンタノイル)-Ｌeu-Ｇly-ＯＥtなど
のチオペプチド基質の分解に基づいている。かかる分解は、ＤＴＮＢ(５,５'-ジ
チオビス(２-ニトロ-安息香酸))と呈色反応を行う基質生成物の放出をもたらす
。酵素活性は、色増加率により測定する。チオペプチド基質は１００％ＤＭＳＯ
中における２０ｍＭ原液として新しく調製し、ＤＴＮＢは１００％ＤＭＳＯに溶
解して１００ｍＭ原液とし、室温で暗所に保存する。基質およびＤＴＮＢは、い
ずれも使用前に、基質緩衝液(５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.５、５ｍＭ ＣａＣ
ｌ2)で１ｍＭに希釈する。酵素の原液を緩衝液(５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.
５、５ｍＭ ＣａＣｌ2、０.０２％Ｂrij)で所望の最終濃度に希釈する。緩衝液
、酵素、賦形剤または阻害薬、およびＤＴＮＢ/基質を、この順序で、９６穴プ
レート(全反応容量２００μＬ)に加え、プレート読取り機を用いて、４０５ｎｍ
で吸光度を測定することにより、色の増加を５分間モニターし、時間に対する色
の増加を直線状にプロットする。
【０２４３】 あるいは、蛍光ペプチド基質を用いる。この試験法において、ペプチド基質は
蛍光基および消去基を有する。ＭＭＰにより基質を分解させて、発生する蛍光を
蛍光プレート読取り機で定量する。このアッセイは、ヒト組換えＭＭＰ-１、Ｍ
ＭＰ-９またはＭＭＰ-１３を用いて、ＨＣＢＣアッセイ緩衝液(５０ｍＭ ＨＥＰ
ＥＳ、ｐＨ７.０、５ｍＭ Ｃａ+2、０.０２％Ｂrij、０.５％システイン)中で実
施する。基質をメタノールに溶解し、１ｍＭの一定分量で凍結保存する。アッセ
イを行う場合には、基質および酵素をＨＣＢＣ緩衝液で所望の濃度に希釈する。
酵素を含有する９６穴プレートに化合物を加えた後、基質の添加により、反応を
開始させる。反応を１０分間読取り(励起波長３４０ｎｍ、発光波長４４４ｎｍ)
、時間に対する蛍光の増加を直線状にプロットする。
【０２４４】 チオペプチドまたは蛍光ペプチドを用いた試験法のうち、いずれかについて、
直線の勾配を算出すれば、これが反応速度を表す。反応速度の線形性を確認する
(ｒ2＞０.８５)。対照速度の平均(ｘ±ｓｅｍ)を算出し、ダンネット(Dunnett)
の多重比較判定法を用いて、統計学的有意度(ｐ＜０.０５)について薬物処理速
度と比較する。様々な用量の薬物を用いれば、用量-応答間の関係を求めること
ができ、直線回帰分析を用いて、９５％ＣＩにおけるＩＣ50値を評価する。
【０２４５】 インビボでのＭＭＰ阻害試験法 マトリクス金属プロテイナーゼ酵素(緩衝液０.５ｍＬ中におけるストロメリシ
ン、コラゲナーゼまたはゼラチナーゼ)を含有する透析チューブ(遮断分子量１２
,０００-１４,０００、１０ｍｍ均一幅)の２ｃｍ片を、麻酔したラット(スプレ
ーグ-ドーリー、１５０〜２００ｇ)またはマウス(ＣＤ-１、２５〜５０ｇ)の腹
腔内または(背中の)皮下のいずれかに移植する。薬物を経口的、腹腔内、皮下、
または、頸静脈内のカニューレにより静脈内に投与する。薬物は、０.１〜０.２
５ｍＬ/動物の投与容量で投与する。透析チューブの内容物を採取し、酵素活性
をアッセイする。
【０２４６】 各透析チューブについて酵素反応速度を算出する。少なくとも３匹の異なる動
物からのチューブを用いて、平均±ｓｅｍを算出する。賦形剤処理動物-対-薬物
処理動物の統計的有意度(ｐ＜０.０５)を分散分析により求める。(エージェンツ
・アンド・アクションズ(Agents and Actions),21:331,1987)。
【０２４７】 ＴＡＣＥの阻害を測定する試験法 黒色の９６穴マイクロタイタープレートを用いて、ＴＡＣＥ(最終濃度１μｇ/
ｍＬ)１０μＬと、１０％グリセロール(最終濃度１０ｍＭ)を含有するトリス緩
衝液(ｐＨ７.４)７０μＬと、ＤＭＳＯ中における試験化合物溶液(最終濃度１μ
Ｍ、ＤＭＳＯ濃度＜１％)１０μＬからなる溶液を各ウェルに入れ、室温で１０
分間インキュベートする。蛍光ペプチド基質(最終濃度１００μＭ)を各ウェルに
加えた後、振盪機で５秒間振盪することにより、反応を開始させる。
【０２４８】 反応を１０分間読取り(励起波長３４０ｎｍ、発光波長４２０ｎｍ)、時間に対
する蛍光の増加を直線状にプロットする。直線の勾配を算出すれば、これが反応
速度を表す。
【０２４９】 反応速度の線形性を確認する(ｒ2＞０.８５)。対照速度の平均(ｘ±ｓｅｍ)を
算出し、ダンネット(Dunnett)の多重比較判定法を用いて、統計学的有意度(ｐ＜
０.０５)について薬物処理速度と比較する。様々な用量の薬物を用いれば、用量
-応答間の関係を求めることができ、直線回帰分析を用いて、９５％ＣＩにおけ
るＩＣ50値を評価する。
【０２５０】 インビトロおよびインビボでのマトリクス金属プロテイナーゼの阻害およびＴ
ＡＣＥの阻害に関する上記の標準的な薬理学的試験法の結果を下記の表Ｉに示す
。
【０２５１】
【表１】
【０２５２】
【表２】
【０２５３】 上記の標準的な薬理学的試験法で得られた結果に基づいて、本発明の化合物は
、酵素ＭＭＰ-１、ＭＭＰ-９、ＭＭＰ-１３およびＴＮＦ-α変換酵素(ＴＡＣＥ)
の阻害薬であることが示され、それゆえ、関節炎、腫瘍転移、組織潰瘍、異常創
傷治癒、歯周疾患、移植後拒絶反応、インスリン抵抗性、骨疾患、ＨＩＶ感染症
などの疾患の治療に有用である。
【０２５４】 本発明の化合物は、マトリクス金属プロテイナーゼにより媒介される病理学的
変化、例えば、アテローム動脈硬化症、アテローム硬化性プラーク形成、アテロ
ーム性プラーク破裂からの冠状動脈血栓症の復位、再狭窄、ＭＭＰ媒介性骨減少
症、中枢神経系の炎症性疾患、皮膚の老化、血管形成、腫瘍転移、腫瘍増殖、変
形性関節症、慢性関節リウマチ、敗血症性関節炎、角膜潰瘍、蛋白尿、大動脈瘤
、外傷性関節損傷後の変性軟骨減少、神経系の脱髄疾患、肝硬変、腎臓の糸球体
疾患、胎膜の早期破裂、炎症性腸疾患、老人性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、増
殖性硝子体網膜症、未熟児網膜症、眼炎、円錐角膜、シューグレン症候群、近視
、眼腫、眼の血管形成/血管新生、角膜移植後拒絶反応などを治療または阻害す
るのにも有用である。
【０２５５】 本発明の化合物は、それを必要とする患者に、そのまま投与するか、あるいは
医薬用担体と共に投与すればよい。医薬用担体は、固形または液状のいずれであ
ってもよい。
【０２５６】 適用可能な固形担体としては、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤
、流動化剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種または
それ以上の物質あるいはカプセル化材料を挙げることができる。散剤の場合、担
体は、細かく粉砕された固形物であり、やはり細かく粉砕された有効成分と混合
されている。錠剤の場合、有効成分は、必要な圧縮特性を有する担体と適当な割
合で混合され、所望の形状および寸法に圧縮成形される。散剤および錠剤は、好
ましくは、９９％までの有効成分を含有する。適当な固形担体としては、例えば
、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、デキス
トリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオン
交換樹脂が挙げられる。
【０２５７】 液状担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤を製造する
のに用いればよい。本発明の有効成分は、水、有機溶剤、両方の混合物または医
薬上許容される油脂などの医薬上許容される液状担体に溶解または懸濁すること
ができる。液状担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝化剤、保存剤、甘味剤、香味剤
、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤または浸透圧調節剤などの他
の適当な医薬用添加物を含有することができる。経口および非経口投与用の液状
担体の適当な例としては、水(特に上記のような添加物(例えば、セルロース誘導
体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液)を含有する)、アル
コール(一価アルコールおよび多価アルコール(例えば、グリコール)を含む)およ
びそれらの誘導体、ならびに油(例えば、分別ヤシ油および落花生油)が挙げられ
る。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロ
ピルなどの油状エステルとすることもできる。滅菌液状担体は、非経口投与用の
無菌液状組成物に用いられる。
【０２５８】 無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹膜内ま
たは皮下への注射により利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与するこ
ともできる。経口投与は、液状または固形のいずれの組成物形態であってもよい
。
【０２５９】 本発明の化合物は、従来の坐剤の形態で直腸内投与してもよい。鼻腔内または
気管支内への吸入法または吹込法により投与する場合は、本発明の化合物は、水
溶液または半水溶液に製剤すればよい。これらは、次いで、エアロゾルの形態で
利用することができる。本発明の化合物は、活性化合物および担体を含有する経
皮パッチ剤の使用により、経皮的に投与してもよい。ただし、この担体は、活性
化合物に不活性であり、皮膚に非毒性であり、また、皮膚を介した血流中への全
身吸収用薬剤の送達を可能にするものとする。かかる担体は、クリーム剤および
軟膏剤、ペースト剤、ゲル剤、ならびに閉鎖用具など、かなり多くの形態を取り
うる。クリーム剤および軟膏剤は、粘稠な液体や、水中油型または油中水型のい
ずれの半固体懸濁液であってもよい。有効成分を含有するワセリンまたは親水ワ
セリンに分散した吸収性粉末からなるペースト剤も適当である。様々な閉鎖用具
、例えば、必要に応じて担体と共に有効成分を含有する貯蔵部を覆う半透膜や、
有効成分を含有するマトリクスなどを用いて、有効成分を血流中に放出させても
よい。他の閉鎖用具は文献に公知である。
【０２６０】 ＭＭＰまたはＴＡＣＥ依存性の疾患に罹患している特定の患者の治療に用いる
べき用量は、主治医が主観的に決定しなければならない。関係する変数としては
、機能障害の重篤度、ならびに患者の体格、年齢および応答パターンが挙げられ
る。治療は、一般的には、上記化合物の至適な投与量より少ない低用量から開始
される。その後、かかる状況下で至適な効果が得られるまで、用量を増大させる
。経口、非経口、経鼻または気管支内投与用の正確な用量は、治療を受ける個々
の患者に係る経験および標準的な医療原理に基づいて、投与する医師により、決
定される。提案される経口一日量は２〜５００ｍｇ/ｋｇ、好ましい経口一日量
は２〜５０ｍｇ/ｋｇ、より好ましい経口一日量は５〜２５ｍｇ/ｋｇである。
【０２６１】 上記の医薬組成物は、単位剤形(例えば、錠剤またはカプセル剤)であることが
好ましい。かかる剤形では、この組成物は、適当量の有効成分を含有する単位投
与量に細分される。単位剤形は、包装された組成物(例えば、分包散剤、バイア
ル、アンプル、充填済シリンジまたは液体含有薬袋)とすることができる。単位
剤形は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体とすることができるし、あるい
は、かかる組成物を適当数の包装形態とすることもできる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4709 Ａ６１Ｋ 31/4709 ４Ｃ０７２ 31/519 31/519 ４Ｃ０８６ 31/63 31/63 ４Ｈ０５０ 31/66 31/66 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 3/10 3/10 9/00 9/00 25/00 25/00 29/00 １０１ 29/00 １０１ 31/18 31/18 37/04 37/04 43/00 43/00 １１１ １１１ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 471/04 １０６ 471/04 １０６Ｃ 487/04 １４２ 487/04 １４２ 495/04 １０５ 495/04 １０５Ａ 498/04 １０５ 498/04 １０５ 513/04 ３４３ 513/04 ３４３ Ｃ０７Ｆ 9/547 Ｃ０７Ｆ 9/547 //(Ｃ０７Ｄ 471/04 Ｃ０７Ｄ 471/04 231:00 231:00 221:00） 221:00 (Ｃ０７Ｄ 471/04 Ｃ０７Ｄ 235:00 235:00 498/04 221:00） 261:00 (Ｃ０７Ｄ 498/04 Ｃ０７Ｄ 513/04 261:00 277:00 221:00） Ｃ０７Ｄ 275:00 (Ｃ０７Ｄ 513/04 277:00 221:00） (Ｃ０７Ｄ 513/04 275:00 221:00） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 アリー・ザスク アメリカ合衆国10019ニューヨーク州ニュ ーヨーク、セントラル・パーク・サウス 200番 (72)発明者 ヤンソン・グー アメリカ合衆国10965ニューヨーク州パー ル・リバー、ノース・マグノリア・アベニ ュー82番 (72)発明者 ジェイ・ドナルド・オールブライト アメリカ合衆国10954ニューヨーク州ナヌ エット、クリフォード・コート５番 (72)発明者 シュエメイ・デュー アメリカ合衆国10989ニューヨーク州バレ ー・コテージ、シエラ・ビスタ・レイン 130番 Ｆターム(参考） 4C031 NA05 4C050 AA01 BB05 CC08 EE03 FF02 FF03 GG04 HH01 HH04 4C063 AA01 AA03 BB01 BB07 BB09 CC14 CC92 DD12 DD14 EE01 4C065 AA04 BB04 BB06 BB09 BB10 CC01 DD02 DD03 EE02 HH08 JJ02 JJ03 KK02 KK04 KK09 LL03 PP01 PP03 PP06 PP12 4C071 AA01 BB01 CC01 CC11 CC21 DD12 DD15 DD16 EE13 FF06 GG01 HH17 HH28 JJ01 JJ05 LL01 4C072 AA01 BB02 CC02 CC11 CC16 EE02 EE12 EE13 FF07 GG08 GG09 HH02 HH07 JJ03 4C086 AA01 AA02 AA03 BC29 BC36 CB05 CB09 CB22 CB27 GA04 GA07 GA08 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA02 ZA33 ZA36 ZA45 ZA66 ZA67 ZA75 ZA81 ZA89 ZA96 ZB15 ZB26 ZC20 ZC35 ZC41 ZC52 ZC55 4H050 AA03 AB20 【要約の続き】 Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、水素、炭素数１〜８の アルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６の アルキニル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数１ 〜４のペルフルオロアルキル、ＺまたはＶ；Ｒ4は、炭 素数１〜８のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭 素数２〜６のアルキニル、炭素数３〜６のシクロアルキ ル、炭素数１〜４のペルフルオロアルキル、Ｚまたは Ｖ；Ｒ5は、水素、炭素数１〜８のアルキル、炭素数２ 〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、Ｚまた はＶ；ｎ＝１〜６；ｘ＝０〜２］で示されるか、あるい はその医薬上許容される塩である。 【化１】

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： Ｂ ［式中、Ｂは、 【化１】 ＰおよびＱは、 【化２】 ただし、Ｐが、 【化３】 の場合、Ｑは、 【化４】 であり、逆もまた同様； Ｔ、Ｕ、ＷおよびＸは、各々独立して、炭素または窒素；ただし、ＴまたはＵ
    が炭素の場合、いずれか一方は所望によりＲ1で置換されていてもよい； Ｙは、炭素、窒素、酸素または硫黄；ただし、Ｔ、Ｕ、Ｗ、ＸおよびＹのうち
    少なくとも１つは炭素ではなく、さらに、Ｔ、Ｕ、ＷおよびＸのうち窒素は２つ
    以下である； 【化５】 は、フェニル環、あるいは、ＷまたはＸで定義されるヘテロ原子に加えて、窒素
    、酸素および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を含有していてもよい環
    原子数５〜６のヘテロアリール環；ここで、フェニル環またはヘテロアリール環
    は、所望によりＲ1で一置換、二置換または三置換されていてもよい； Ｚは、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、または、フェニルに縮合したヘ
    テロアリール；ここで、ヘテロアリール部分は、５〜６個の環原子と、窒素、酸
    素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子とを含有し、また、フェニル
    、ナフチル、ヘテロアリール、または、フェニルに縮合したヘテロアリール部分
    は、所望によりＲ1で一置換、二置換または三置換されていてもよい； Ｒ1は、水素、ハロゲン、炭素数１〜８のアルキル、炭素数２〜６のアルケニ
    ル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数３〜６のシクロアルキル、-(ＣＨ2)nＺ
    、-ＯＲ2、-ＣＮ、-ＣＯＲ2、炭素数１〜４のペルフルオロアルキル、-ＣＯＮＲ 2 Ｒ3、-Ｓ(Ｏ)xＲ2、-ＯＰＯ(ＯＲ2)ＯＲ3、-ＰＯ(ＯＲ2)Ｒ3、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ2
    Ｒ3、-ＣＯＯＲ2、-ＣＯＮＲ2Ｒ3、-ＳＯ3Ｈ、-ＮＲ2Ｒ3、-ＮＲ2ＣＯＲ3、-Ｎ
    Ｒ2ＣＯＯＲ3、-ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3、-ＮＯ2、-Ｎ(Ｒ2)ＳＯ2Ｒ3、-ＮＲ2ＣＯＮＲ2
    Ｒ3、-ＮＲ2Ｃ(＝ＮＲ3)ＮＲ2Ｒ3、-ＳＯ2ＮＨＣＯＲ4、-ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ4、-
    テトラゾール-５-イル、-ＳＯ2ＮＨＣＮ、-ＳＯ2ＮＨＣＯＮＲ2Ｒ3またはＺ； Ｖは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、所
    望によりＲ2で一置換または二置換されていてもよい環原子数５〜７の飽和また
    は部分不飽和ヘテロシクロアルキル環； Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、水素、炭素数１〜８のアルキル、炭素数２〜
    ６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数３〜６のシクロアルキル、
    炭素数１〜４のペルフルオロアルキル、ＺまたはＶ； Ｒ4は、炭素数１〜８のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６
    のアルキニル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数１〜４のペルフルオロア
    ルキル、ＺまたはＶ； Ｒ5は、水素、炭素数１〜８のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数
    ２〜６のアルキニル、ＺまたはＶ； ｎ＝１〜６； ｘ＝０〜２］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】 Ｂが、 【化６】 である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  3. 【請求項３】 ＷおよびＸが炭素； Ｔが窒素； Ｕが所望によりＲ1で置換されていてもよい炭素である請求項２記載の化合物
    またはその医薬上許容される塩。
  4. 【請求項４】 Ｐが、 【化７】 Ｑが、 【化８】 であり、 【化９】 が、各々所望によりＲ1で一置換、二置換または三置換されていてもよい、フェ
    ニルまたはピラゾールである請求項３記載の化合物またはその医薬上許容される
    塩。
  5. 【請求項５】 ４-[ベンジル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-アミノ]-
    ７-トリフルオロメチル-キノリン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-[ベンジル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-アミノ]-８-トリフルオロメ
    チル-キノリン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-[ベンジル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-アミノ]-６-ブロモ-キノリ
    ン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-[ベンジル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-アミノ]-７-ブロモ-キノリ
    ン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-[ベンジル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-アミノ]-６-トリフルオロメ
    チル-キノリン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)-ピリジン-３-イルメチルアミノ]-７-
    トリフルオロメチル-キノリン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-[ベンジル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-アミノ]-８-t-ブチル-キノ
    リン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-[ベンジル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-アミノ]-８-メチル-キノリ
    ン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ８-エチル-４-[ベンジル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-アミノ]-キノリ
    ン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-[ベンジル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-アミノ]-８-(１-メチルエチ
    ル)-キノリン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-[エチル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-アミノ]-８-ビニル-キノリン-
    ３-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-[ベンジル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-アミノ]-６-ニトロ-キノリ
    ン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-[メチル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-アミノ]-８-ブロモ-キノリン-
    ３-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-{メチル-[４-(ピリジン-４-イルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-アミノ}-６
    -ヨード-キノリン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-{メチル-[４-(ピリジン-４-イルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-アミノ}-６
    -ヨード-キノリン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド塩酸塩、 ４-[エチル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-アミノ]-６-フェニルエチニル
    -キノリン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-[メチル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-アミノ]-６-フェニルエチル-
    キノリン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)-ピリジン-３-イルメチル-アミノ]-８-
    メトキシ-キノリン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)-ピリジン-３-イルメチル-アミノ]-８-
    ブロモ-キノリン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)-ピリジン-３-イルメチル-アミノ]-８-
    ベンジル-キノリン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)-ピリジン-３-イルメチル-アミノ]-８-
    ヨード-キノリン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)-ピリジン-３-イルメチル-アミノ]-８-
    フェニル-キノリン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)-ピリジン-３-イルメチル-アミノ]-８-
    チオフェン-２-イル-キノリン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-[(ビフェニル-４-スルホニル)-ピリジン-３-イルメチル-アミノ]-７-トリ
    フルオロメチル-キノリン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-[(オクタン-１-スルホニル)-ピリジン-３-イルメチル-アミノ]-７-トリフ
    ルオロメチル-キノリン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-[ピリジン-３-イルメチル-(トルエン-４-スルホニル)-アミノ]-７-トリフ
    ルオロメチル-キノリン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-[ベンジル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-１,３-ジメチル-１
    Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)ピリジン-３-イルメチルアミノ]-１,３
    -ジメチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシアミド
    、 ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)ピリジン-３-イルメチルアミノ]-１,３
    -ジメチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシアミド
    塩酸塩、 ４-[ベンジル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-１-フェニル-１Ｈ-
    ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)ピリジン-３-イルメチルアミノ]-１-フ
    ェニル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)ピリジン-３-イルメチルアミノ]-１-フ
    ェニル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシアミド塩酸
    塩、 ４-[ベンジル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-１-フェニル-３-メ
    チル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)ピリジン-３-イルメチルアミノ]-１-フ
    ェニル-３-メチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシ
    アミド、 ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)ピリジン-３-イルメチルアミノ]-１-フ
    ェニル-３-メチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシ
    アミド塩酸塩、 ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)ピリジン-２-イルメチルアミノ]-１,３
    -ジメチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシアミド
    、 ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)ピリジン-４-イルメチルアミノ]-１,３
    -ジメチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシアミド
    、 ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)ピリジン-３-イルメチルアミノ]-１-イ
    ソプロピル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシアミド
    、 ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)ピリジン-３-イルメチルアミノ]-１-ベ
    ンジル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-１-ベンジル-３-メチル-１Ｈ-
    ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２-チエニルメチルアミノ]-１,３-ジ
    メチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)-３-チエニルメチルアミノ]-１,３-ジ
    メチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)ピリジン-３-イルメチルアミノ]-１-(
    ２,４-ジメトキシフェニル)-３-メチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-
    カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)ピリジン-３-イルメチルアミノ]-１-(
    ２-メトキシフェニル)-３-メチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボ
    ン酸ヒドロキシアミド、 ４-{メチル-[４-(４-ピリジニルオキシ)ベンゼンスルホニル]アミノ}-１,３-
    ジメチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-[メチル-(４-フェノキシベンゼンスルホニル)アミノ]-１,３-ジメチル-１
    Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-[メチル-(４-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-１,３-ジメチル-１Ｈ-
    ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-[メチル-(４-プロピルオキシベンゼンスルホニル)アミノ]-１,３-ジメチル
    -１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)ピリジン-３-イルメチルアミノ]-１-メ
    チル-３-フェニル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシ
    アミド、 ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)ピリジン-３-イルメチルアミノ]-１-エ
    チル-３-フェニル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシ
    アミド、 ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)ピリジン-３-イルメチルアミノ]-１-te
    rt-ブチル-３-メチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロ
    キシアミド、 ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)ピリジン-３-イルメチルアミノ]-１-メ
    チル-３-tert-ブチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロ
    キシアミド、 ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)ピリジン-３-イルメチルアミノ]-３-メ
    チルイソチアゾロ[５,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)ピリジン-３-イルメチルアミノ]-３-メ
    チルイソオキサゾロ[５,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ７-[(４-メトキシベンゼンスルホニル)ピリジン-３-イルメチルアミノ]-２-メ
    チルピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-{[４-(４-クロロフェニルオキシ)ベンゼンスルホニル]メチルアミノ}-１,
    ３-ジメチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシアミ
    ド、 ４-{[４-(４-クロロフェニルオキシ)ベンゼンスルホニル]メチルアミノ}-３-
    メチルイソチアゾロ[５,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-{メチル-[４-(４-ピリジニルオキシ)ベンゼンスルホニル]アミノ}-１,３-
    ジメチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-{メチル-[４-(４-ピリジニルオキシ)ベンゼンスルホニル]アミノ}-３-メチ
    ルイソチアゾロ[５,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-{メチル-[４-(４-ピリジニルオキシ)ベンゼンスルホニル]アミノ}-１-メチ
    ル-３-フェニル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシア
    ミド、および、 ４-{メチル-[４-(４-ピリジニルオキシ)ベンゼンスルホニル]アミノ}-３-メチ
    ルイソオキサゾロ[５,４-ｂ]ピリジン-５-カルボン酸ヒドロキシアミド、 からなる群から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩
    。
  6. 【請求項６】 ７-{メチル-[４-(４-ピリジニルオキシ)ベンゼンスルホニル
    ]アミノ}-２-メチルピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-６-カルボン酸ヒドロキシア
    ミド、 ４-{メチル-[４-(４-ピリジニルオキシ)ベンゼンスルホニル]アミノ}-７-メチ
    ル-１,８-ナフチルチリジン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ７-{メチル-[４-(４-ピリジニルオキシ)ベンゼンスルホニル]アミノ}-２,３-
    ジメチルイミダゾ[４,５-ｂ]ピリジン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ２-メチル-４-{メチル-[４-(４-ピリジニルオキシ)ベンゼンスルホニル]アミ
    ノ}チエノ[３,４-ｂ]ピリジン-３-カルボン酸ヒドロキシアミド、および、 ５-メチル-７-{メチル-[４-(４-ピリジニルオキシ)ベンゼンスルホニル]アミ
    ノ}-チエノ[３,２-ｂ]ピリジン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド、 からなる群から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩
    。
  7. 【請求項７】 それを必要とする哺乳動物におけるマトリクス金属プロテイ
    ナーゼにより媒介される病理学的変化を阻害する方法であって、該哺乳動物に治
    療上有効量の式： Ｂ ［式中、Ｂは、 【化１０】 ＰおよびＱは、 【化１１】 ただし、Ｐが、 【化１２】 の場合、Ｑは、 【化１３】 であり、逆もまた同様； Ｔ、Ｕ、ＷおよびＸは、各々独立して、炭素または窒素；ただし、ＴまたはＵ
    が炭素の場合、いずれか一方は所望によりＲ1で置換されていてもよい； Ｙは、炭素、窒素、酸素または硫黄；ただし、Ｔ、Ｕ、Ｗ、ＸおよびＹのうち
    少なくとも１つは炭素ではなく、さらに、Ｔ、Ｕ、ＷおよびＸのうち窒素は２つ
    以下である； 【化１４】 は、フェニル環、あるいは、ＷまたはＸで定義されるヘテロ原子に加えて、窒素
    、酸素および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を含有していてもよい環
    原子数５〜６のヘテロアリール環；ここで、フェニル環またはヘテロアリール環
    は、所望によりＲ1で一置換、二置換または三置換されていてもよい； Ｚは、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、または、フェニルに縮合したヘ
    テロアリール；ここで、ヘテロアリール部分は、５〜６個の環原子と、窒素、酸
    素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子とを含有し、また、フェニル
    、ナフチル、ヘテロアリール、または、フェニルに縮合したヘテロアリール部分
    は、所望によりＲ1で一置換、二置換または三置換されていてもよい； Ｒ1は、水素、ハロゲン、炭素数１〜８のアルキル、炭素数２〜６のアルケニ
    ル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数３〜６のシクロアルキル、-(ＣＨ2)nＺ
    、-ＯＲ2、-ＣＮ、-ＣＯＲ2、炭素数１〜４のペルフルオロアルキル、-ＣＯＮＲ 2 Ｒ3、-Ｓ(Ｏ)xＲ2、-ＯＰＯ(ＯＲ2)ＯＲ3、-ＰＯ(ＯＲ2)Ｒ3、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ2
    Ｒ3、-ＣＯＯＲ2、-ＣＯＮＲ2Ｒ3、-ＳＯ3Ｈ、-ＮＲ2Ｒ3、-ＮＲ2ＣＯＲ3、-Ｎ
    Ｒ2ＣＯＯＲ3、-ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3、-ＮＯ2、-Ｎ(Ｒ2)ＳＯ2Ｒ3、-ＮＲ2ＣＯＮＲ2
    Ｒ3、-ＮＲ2Ｃ(＝ＮＲ3)ＮＲ2Ｒ3、-ＳＯ2ＮＨＣＯＲ4、-ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ4、-
    テトラゾール-５-イル、-ＳＯ2ＮＨＣＮ、-ＳＯ2ＮＨＣＯＮＲ2Ｒ3またはＺ； Ｖは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、所
    望によりＲ2で一置換または二置換されていてもよい環原子数５〜７の飽和また
    は部分不飽和ヘテロシクロアルキル環； Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、水素、炭素数１〜８のアルキル、炭素数２〜
    ６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数３〜６のシクロアルキル、
    炭素数１〜４のペルフルオロアルキル、ＺまたはＶ； Ｒ4は、炭素数１〜８のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６
    のアルキニル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数１〜４のペルフルオロア
    ルキル、ＺまたはＶ； Ｒ5は、水素、炭素数１〜８のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数
    ２〜６のアルキニル、ＺまたはＶ； ｎ＝１〜６； ｘ＝０〜２］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法。
  8. 【請求項８】 治療されるマトリクス金属プロテイナーゼ媒介性症状が、ア
    テローム動脈硬化症、アテローム硬化性プラーク形成、アテローム性プラーク破
    裂からの冠状動脈血栓症の復位、再狭窄、ＭＭＰ媒介性骨減少症、中枢神経系の
    炎症性疾患、皮膚の老化、血管形成、腫瘍転移、腫瘍増殖、変形性関節症、慢性
    関節リウマチ、敗血症性関節炎、角膜潰瘍、異常創傷治癒、骨疾患、蛋白尿、大
    動脈瘤、外傷性関節損傷後の変性軟骨減少、神経系の脱髄疾患、肝硬変、腎臓の
    糸球体疾患、胎膜の早期破裂、炎症性腸疾患または歯周疾患である請求項７に記
    載の方法。
  9. 【請求項９】 治療されるマトリクス金属プロテイナーゼ媒介性症状が、老
    人性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症、未熟児網膜症、眼炎、
    円錐角膜、シューグレン症候群、近視、眼腫、眼の血管形成/血管新生、または
    角膜移植後拒絶反応である請求項７記載の方法。
  10. 【請求項１０】 それを必要とする哺乳動物におけるＴＮＦ-α変換酵素(Ｔ
    ＡＣＥ)により媒介される病理学的変化を阻害する方法であって、該哺乳動物に
    治療上有効量の式： Ｂ ［式中、Ｂは、 【化１５】 ＰおよびＱは、 【化１６】 ただし、Ｐが、 【化１７】 の場合、Ｑは、 【化１８】 であり、逆もまた同様； Ｔ、Ｕ、ＷおよびＸは、各々独立して、炭素または窒素；ただし、ＴまたはＵ
    が炭素の場合、いずれか一方は所望によりＲ1で置換されていてもよい； Ｙは、炭素、窒素、酸素または硫黄；ただし、Ｔ、Ｕ、Ｗ、ＸおよびＹのうち
    少なくとも１つは炭素ではなく、さらに、Ｔ、Ｕ、ＷおよびＸのうち窒素は２つ
    以下である； 【化１９】 は、フェニル環、あるいは、ＷまたはＸで定義されるヘテロ原子に加えて、窒素
    、酸素および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を含有していてもよい環
    原子数５〜６のヘテロアリール環；ここで、フェニル環またはヘテロアリール環
    は、所望によりＲ1で一置換、二置換または三置換されていてもよい； Ｚは、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、または、フェニルに縮合したヘ
    テロアリール；ここで、ヘテロアリール部分は、５〜６個の環原子と、窒素、酸
    素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子とを含有し、また、フェニル
    、ナフチル、ヘテロアリール、または、フェニルに縮合したヘテロアリール部分
    は、所望によりＲ1で一置換、二置換または三置換されていてもよい； Ｒ1は、水素、ハロゲン、炭素数１〜８のアルキル、炭素数２〜６のアルケニ
    ル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数３〜６のシクロアルキル、-(ＣＨ2)nＺ
    、-ＯＲ2、-ＣＮ、-ＣＯＲ2、炭素数１〜４のペルフルオロアルキル、-ＣＯＮＲ 2 Ｒ3、-Ｓ(Ｏ)xＲ2、-ＯＰＯ(ＯＲ2)ＯＲ3、-ＰＯ(ＯＲ2)Ｒ3、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ2
    Ｒ3、-ＣＯＯＲ2、-ＣＯＮＲ2Ｒ3、-ＳＯ3Ｈ、-ＮＲ2Ｒ3、-ＮＲ2ＣＯＲ3、-Ｎ
    Ｒ2ＣＯＯＲ3、-ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3、-ＮＯ2、-Ｎ(Ｒ2)ＳＯ2Ｒ3、-ＮＲ2ＣＯＮＲ2
    Ｒ3、-ＮＲ2Ｃ(＝ＮＲ3)ＮＲ2Ｒ3、-ＳＯ2ＮＨＣＯＲ4、-ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ4、-
    テトラゾール-５-イル、-ＳＯ2ＮＨＣＮ、-ＳＯ2ＮＨＣＯＮＲ2Ｒ3またはＺ； Ｖは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、所
    望によりＲ2で一置換または二置換されていてもよい環原子数５〜７の飽和また
    は部分不飽和ヘテロシクロアルキル環； Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、水素、炭素数１〜８のアルキル、炭素数２〜
    ６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数３〜６のシクロアルキル、
    炭素数１〜４のペルフルオロアルキル、ＺまたはＶ； Ｒ4は、炭素数１〜８のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６
    のアルキニル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数１〜４のペルフルオロア
    ルキル、ＺまたはＶ； Ｒ5は、水素、炭素数１〜８のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数
    ２〜６のアルキニル、ＺまたはＶ； ｎ＝１〜６； ｘ＝０〜２］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法。
  11. 【請求項１１】 治療される症状が、慢性関節リウマチ、移植後拒絶反応、
    悪液質、食欲不振、炎症、発熱、インスリン抵抗性、敗血症性ショック、うっ血
    性心不全、中枢神経系の炎症性疾患、炎症性腸疾患またはＨＩＶ感染症である請
    求項１１記載の方法。
  12. 【請求項１２】 式： Ｂ ［式中、Ｂは、 【化２０】 ＰおよびＱは、 【化２１】 ただし、Ｐが、 【化２２】 の場合、Ｑは、 【化２３】 であり、逆もまた同様； Ｔ、Ｕ、ＷおよびＸは、各々独立して、炭素または窒素；ただし、ＴまたはＵ
    が炭素の場合、いずれか一方は所望によりＲ1で置換されていてもよい； Ｙは、炭素、窒素、酸素または硫黄；ただし、Ｔ、Ｕ、Ｗ、ＸおよびＹのうち
    少なくとも１つは炭素ではなく、さらに、Ｔ、Ｕ、ＷおよびＸのうち窒素は２つ
    以下である； 【化２４】 は、フェニル環、あるいは、ＷまたはＸで定義されるヘテロ原子に加えて、窒素
    、酸素および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を含有していてもよい環
    原子数５〜６のヘテロアリール環；ここで、フェニル環またはヘテロアリール環
    は、所望によりＲ1で一置換、二置換または三置換されていてもよい； Ｚは、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、または、フェニルに縮合したヘ
    テロアリール；ここで、ヘテロアリール部分は、５〜６個の環原子と、窒素、酸
    素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子とを含有し、また、フェニル
    、ナフチル、ヘテロアリール、または、フェニルに縮合したヘテロアリール部分
    は、所望によりＲ1で一置換、二置換または三置換されていてもよい； Ｒ1は、水素、ハロゲン、炭素数１〜８のアルキル、炭素数２〜６のアルケニ
    ル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数３〜６のシクロアルキル、-(ＣＨ2)nＺ
    、-ＯＲ2、-ＣＮ、-ＣＯＲ2、炭素数１〜４のペルフルオロアルキル、-ＣＯＮＲ 2 Ｒ3、-Ｓ(Ｏ)xＲ2、-ＯＰＯ(ＯＲ2)ＯＲ3、-ＰＯ(ＯＲ2)Ｒ3、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ2
    Ｒ3、-ＣＯＯＲ2、-ＣＯＮＲ2Ｒ3、-ＳＯ3Ｈ、-ＮＲ2Ｒ3、-ＮＲ2ＣＯＲ3、-Ｎ
    Ｒ2ＣＯＯＲ3、-ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3、-ＮＯ2、-Ｎ(Ｒ2)ＳＯ2Ｒ3、-ＮＲ2ＣＯＮＲ2
    Ｒ3、-ＮＲ2Ｃ(＝ＮＲ3)ＮＲ2Ｒ3、-ＳＯ2ＮＨＣＯＲ4、-ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ4、-
    テトラゾール-５-イル、-ＳＯ2ＮＨＣＮ、-ＳＯ2ＮＨＣＯＮＲ2Ｒ3またはＺ； Ｖは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、所
    望によりＲ2で一置換または二置換されていてもよい環原子数５〜７の飽和また
    は部分不飽和ヘテロシクロアルキル環； Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、水素、炭素数１〜８のアルキル、炭素数２〜
    ６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数３〜６のシクロアルキル、
    炭素数１〜４のペルフルオロアルキル、ＺまたはＶ； Ｒ4は、炭素数１〜８のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６
    のアルキニル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数１〜４のペルフルオロア
    ルキル、ＺまたはＶ； Ｒ5は、水素、炭素数１〜８のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数
    ２〜６のアルキニル、ＺまたはＶ； ｎ＝１〜６； ｘ＝０〜２］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩と医薬用担体とからなる医薬組
    成物。
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