KR20130139909A - 키나제 억제제로서의 퀴놀린 및 퀴녹살린 유도체 - Google Patents

Abstract

PI3K 키나제 효소의 선택적 억제제인, 플루오르화된 에틸 측쇄를 포함하는, 일련의 퀴놀린 및 퀴녹살린 유도체는 이에 따라 의약에, 예를 들어 염증, 자가면역, 심혈관 질환, 신경변성질환, 대사질환, 종양, 유해 수용성 및 안과 질환을 치료하는데 유익하다.

Description

키나제 억제제로서의 퀴놀린 및 퀴녹살린 유도체 {QUINOLINE AND QUINOXALINE DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS}

본 발명은 퀴놀린 및 퀴녹살린 유도체의 부류, 및 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 플루오르화된 에틸 측쇄를 포함하는 퀴놀린 및 퀴녹살린 유도체를 제공한다. 이들 화합물들은 포스포이노시타이드 3-키나제(PI3K) 효소의 선택적 억제제이고, 이에 따라 특히 유해한 염증성, 자가면역, 심혈관, 신경변성, 대사, 종양, 유해 수용성 및 안과 질환의 치료에 약제학적 작용제로서 유익하다.

PI3K 경로는 인간의 질병에서 효력을 발생하는 것으로 믿어지는 다양한 생리적 및 병리학적 기능에 연관된다. 따라서, PI3K는 세포 증식, 세포 생존, 막 통행, 포도당 운반, 신경돌기 생성, 막 파동 운동, 초산화물(superoxide) 생성, 액틴 재구성 및 화학주성에 대한 위험 신호를 제공하고(cf. S. Ward et al ., Chemistry & Biology, 2003, 10, 207-213; 및 S.G. Ward & P. Finan, Current Opinion in Pharmacology, 2003, 3, 426-434); 암, 및 대사질환, 염증성 및 심혈관 질환의 병리학에 관여하는 것으로 알려져 있다(cf. M.P. Wymann et al ., Trends in Pharmacol . Sci ., 2003, 24, 366-376). PI3K 경로의 이상 상향조절은 광범위한 인간의 암에 연관된다(cf. S. Brader & S. A. Eccles, Tumori, 2004, 90, 2-8).

효력있고 선택적인 PI3K 억제제인 본 발명에 따른 화합물들은, 따라서, 여러 인간의 질환의 치료 및/또는 예방에 유익하다. 이들은 자가면역 및 염증성 질환 예컨대 류마티스관절염, 다발성 경화증, 천식, 염증성 장질환, 건선 및 이식 거부; 혈전증, 심장비후, 고혈압, 및 심장의 불규칙한 수축성(예를 들어, 심부전 동안)을 포함하는 심혈관 질환; 신경변성질환 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 뇌졸중, 근위축성 측삭경화증, 척수 손상, 두부 외상 및 발작; 대사질환 예컨대 비만 및 타입 2 당뇨병; 백혈병, 아교모세포종, 림프종, 멜라닌종, 및 간, 뼈, 피부, 뇌, 췌장, 폐, 유방, 위, 대장, 직장, 전립샘, 난소 및 자궁경부의 인간 암을 포함하는 종양 질병; 통증 및 유해 수용성 질환; 및 연령관련황반변성(ARMD)을 포함하는 안과 질환을 포함한다.

또한, 본 발명에 따른 화합물들은 신규 생물학적 시험의 개발 및 신규 약리적 작용제의 연구에 사용하기 위한 약리적 표준으로서 유용하게 될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물들은 인간 PI3K 효소에 결합할 수 있는 화합물을 검출하기 위한 검정에 방사능 리간드로서 유용하게 될 수 있다.

WO 2008/118454, WO 2008/118455 및 WO 2008/118468은 구조적으로 서로 관련되어 있고, 인간 PI3Kδ의 생물학적 활성을 억제하는데 유용하고, PI3Kδ-매개된 질병 또는 질환을 치료하는데 사용되는 것으로 언급되어 있는, 여러 일련의 퀴놀린 및 퀴녹살린 유도체를 기술하고 있다.

WO 2009/081105, WO 2010/046639 및 동시 계류 중인, 2011년 5월 19일자 공개된 WO 2011/058108(영국 특허 출원 0919829.2 및 1012102.8을 우선권 주장함)은 유해한 염증성, 자가면역, 심혈관, 신경변성, 대사, 종양, 유해 수용성 및 안과 질환의 치료에 유익한 PI3K 효소의 선택적 억제제로서 융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 유도체의 별개의 부류를 기술하고 있다.

그러나, 지금까지 입수할 수 있는 종래 기술 어느 것도 본 발명에 의해 제공되는 바와 같은 플루오르화된 에틸 측쇄를 포함하는 퀴놀린 및 퀴녹살린 유도체의 정확한 구조적 부류를 기술하거나 암시하고 있지 않다.

본 발명에 따른 화합물들은 50 μM 이하, 일반적으로 20 μM 이하, 통상적으로 5 μM 이하, 전형적으로 1 μM 이하, 적합하게는 500 nM 이하, 이상적으로는 100 nM 이하, 및 바람직하게는 20 nM 이하의 인간 PI3Kα 및/또는 PI3Kβ 및/또는 PI3Kγ 및/또는 PI3Kδ 아이소형에 대한 결합 친화력(IC_5O)을 갖는 효력있고 선택적인 PI3K 억제제이다(당업자는 더욱 낮은 IC_5O 숫자가 좀더 활성인 화합물을 나타내는 것으로 인식할 것이다). 본 발명의 화합물들은 다른 인간 키나제에 관련된 인간 PI3Kα 및/또는 PI3Kβ 및/또는 PI3Kγ 및/또는 PI3Kδ 아이소형에 대해 10배 이상의 선택적 친화력, 전형적으로 20배 이상의 선택적 친화력, 적합하게는 50배 이상의 선택적 친화력, 및 이상적으로는 100배 이상의 선택적 친화력을 가질 수 있다.

본 발명의 화합물들은 이들의 높은 효력 및 선택성에 관한 주목할 만한 장점, 자명한 효능, 및 유익한 약동력학적 특성(소거율(clearance) 및 생체이용률을 포함)을 갖는다.

본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다:

상기 식에서,

U는 -CF₃, -CHF₂ 또는 -CH₂F를 나타내고;

Q는 산소, 황, N-R⁴ 또는 공유 결합을 나타내고;

Z는 2 개의 융합된 6원 방향족 고리로 이루어진 치환되거나 비치환된 바이사이클릭 헤테로아릴 부분을 나타내고, 이러한 헤테로아릴 부분 Z는 하나 이상의 질소 원자를 함유하고, 탄소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합되고;

M은 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 이들 기 중 어느 하나는 하나 이상의 치환체 의해 치환되거나 비치환될 수 있고;

W는 C-R⁵ 또는 N를 나타내고;

R¹, R² 및 R³는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C_{1 -6} 알킬, 트리플루오로메틸, C_{3 -7} 사이클로알킬(C_1-6)알킬, C_{3 -7} 헤테로사이클로알킬(C_1-6)알킬, 아릴(C_{1 -6})-알킬, 헤테로아릴(C_1-6)알킬, 하이드록시, C_{1 -6} 알콕시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, C_{1 -6} 알킬티오, C_{1 -6} 알킬설피닐, C_{1 -6} 알킬설포닐, 아미노, C_{1 -6} 알킬아미노, 디(C_1-6)알킬아미노, C_{2 -6} 알킬카보닐아미노, C_{2 -6} 알콕시카보닐아미노, C_1-6 알킬설포닐아미노, 포르밀, C_{2 -6} 알킬카보닐, 카복시, C_{2 -6} 알콕시카보닐, 아미노카보닐, C_{1 -6} 알킬아미노카보닐, 디(C_1-6)알킬아미노카보닐, 아미노설포닐, C_{1 -6} 알킬아미노설포닐 또는 디(C_1-6)알킬아미노설포닐을 나타내고;

R⁴는 수소 또는 C_{1 -6} 알킬을 나타내고;

R⁵는 수소, 할로겐, C_{1 -6} 알킬 또는 C_{1 -6} 알콕시를 나타낸다.

상기 화학식(I)의 화합물 중의 어떠한 기들이 치환되거나 비치환되는 것으로 언급되는 경우, 이 기는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환될 수 있다. 전형적으로, 이러한 기들은 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환될 것이다.

의약에 사용하기 위해, 화학식(I)의 화합물의 염은 약제학적으로 허용가능한 염이 될 것이다. 그러나, 다른 염들은 본 발명의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조에 유용하게 될 것이다. 본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 산, 예컨대 염산, 황산, 메탄설폰산, 푸말산, 말레산, 석신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타타르산 또는 인산의 용액과 본 발명의 화합물의 용액의 혼합에 의해 형성될 수 있는 산 부가염을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물이 산성 부분, 예컨대 카복시를 갖는 경우, 적합한 이들의 약제학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리토류 금속염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적합한 유기 리간드로 형성된 염, 예컨대 4차 암모늄 염을 포함할 수 있다.

본 발명은 이의 범위 내에서 상기 화학식(I)의 화합물의 용매화물을 포함한다. 이러한 용매화물은 통상의 유기 용매, 예컨대 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔; 염소화된 용매, 예컨대 클로로포름 또는 디클로로메탄; 알코올성 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올; 에테르성 용매, 예컨대 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란; 또는 에스테르 용매 예컨대 에틸 아세테이트로 형성될 수 있다. 대안적으로, 화학식(I)의 화합물의 용매화물이 물과 함께 형성될 수 있으며, 이 경우 이들은 수화물이 될 것이다.

본 발명의 화합물에 존재할 수 있는 적합한 알킬기는 직쇄 및 분지형 C_{1 -6} 알킬기, 예를 들어 C_{1 -4} 알킬기를 포함한다. 전형적인 예들은 메틸 및 에틸기, 및 직쇄 또는 분지형 프로필, 부틸 및 펜틸기를 포함한다. 특히 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 3차-부틸, 2차-부틸, 이소부틸, 3차-부틸, 2,2-디메틸프로필 및 3-메틸부틸을 포함한다. 파생된 표현, 예컨대 "C_{1 -6} 알콕시", "C_{1 -6} 알킬티오", "C_{1 -6} 알킬설폰일" 및 "C_{1 -6} 알킬아미노"가 따라서 해석된다.

특정 C_{3 -7} 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이다.

적합한 아릴기는 페닐 및 나프틸, 바람직하게 페닐을 포함한다.

적합한 아릴(C_1-6)알킬기는 벤질, 페닐 에틸, 페닐프로필 및 나프틸메틸을 포함한다.

이의 벤조-융합된 유사물을 포함할 수 있는 적합한 헤테로사이클로알킬기는 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로벤조푸라닐, 피롤리디닐, 인돌리닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라히이드로피라닐, 크로마닐, 피페리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 피페라지닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살리닐, 호모피페라지닐, 모포리닐, 벤족사지닐 및 티오모포리닐을 포함한다.

적합한 헤테로아릴기는 푸릴, 벤조푸릴, 디벤조푸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 피롤일, 인돌일, 피롤[2,3-6]피리디닐, 피롤[3,2-c]피리디닐, 피라졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 인다졸릴, 옥사졸릴, 벤족사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 벤지미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리다지닐, 신놀리닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴녹살리닐 및 크로메닐기를 포함한다.

여기서 사용된 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬, 및 아이오드 원자, 특히 플루오로 또는 클로로를 포함하는 것으로 의도된다.

화학식(I)의 화합물이 하나 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우, 그들은 따라서 거울상이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물들이 둘 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우, 그들은 추가로 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 라세메이트를 포함하는 임의의 비율에서의 이들의 혼합물로 확장되는 것으로 이해된다. 아래에 도시된 화학식(I) 및 화학식들은 언급하거나 보여주지 않더라도 모든 개개의 입체이성질체 및 모든 가능한 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다. 또한, 화학식(I)의 화합물은 호변이성질체, 예를 들어 케토(CH₂C=O)-에놀(CH=CHOH) 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 아래에 도시된 화학식(I) 및 화학식들은 다른 식으로 언급하거나 보여주지 않더라도 모든 개개의 호변이성질체 및 모든 가능한 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다.

유리하게는, 화학식(I)의 화합물의 절대 입체화학 구조는 하기 화학식(I-1)로 표현된 바와 같을 것이다:

상기 식에서, U, Q, Z, M, W, R¹, R² 및 R³는 상기에서 정의된 바와 같다.

선택된 구체예에서, U는 -CF₃를 나타내며, 상기 정의된 바와 같은 화학식(I)의 특정 화합물은 -Q-Z 및 -CF₃ 부분이 직접 결합되어 있는 탄소 원자가(R) 배열로 있는 것들을 포함한다.

화학식(I)에, 또는 이후 기재되는 화학식에 존재하는 각각의 개별 원자는 사실상 천연 동위원소 중 어느 하나의 형태로 존재할 수 있으며, 가장 풍부한 동위원소(들)가 바람직한 것으로 이해해야 한다. 따라서, 예를 들어, 화학식(I)에, 또는 이후 기재되는 화학식에 존재하는 각각의 개별 수소 원자는 ¹H, ²H(중수소) 또는 ³H(삼중수소) 원자, 바람직하게는 ¹H로서 존재할 수 있다. 유사하게, 예를 들어, 화학식(I)에, 또는 이후 기재되는 화학식에 존재하는 각각의 개별 탄소 원자는 ¹²C, ¹³C 또는 ¹⁴C 원자, 바람직하게는 ¹²C로서 존재할 수 있다.

특정 구체예에서, U는 -CF₃를 나타낸다. 또 다른 구체예에서, U는 -CHF₂를 나타낸다. 추가의 구체예에서, U는 -CH₂F를 나타낸다.

일 구체예에서, W는 C-R⁵를 나타낸다. 또 다른 구체예에서, W는 N을 나타낸다.

본 발명에 따른 화합물의 특정 하위-부류는 하기 화학식(IA) 및 (IB), 특히 화학식(IA)의 화합물로 표현된다:

상기 식에서, U, Q, Z, M, R¹, R², R³ 및 R⁵는 상기 정의된 바와 같다.

유리하게는, 상기 화학식(IA)의 화합물의 절대 입체 화학 구조는 하기 화학식(IA-1)으로 표현되는 바와 같을 것이다:

상기 식에서, U, Q, Z, M, R¹, R², R³ 및 R⁵는 상기 정의된 바와 같다.

유리하게는, 화학식(IB)의 화합물의 절대 입체 화학 구조는 하기 화학식(IB-1)으로 표현되는 바와 같을 것이다:

상기 식에서, U, Q, Z, M, R¹, R² 및 R³는 상기 정의된 바와 같다.

U가 -CF₃를 나타내는 선택된 구체예에서, 상기 정의된 바와 같은 화학식(IA) 및 (IB)의 특정 화합물은 -Q-Z 및 -CF₃ 부분이 직접 결합되어 있는 탄소 원자가 (R) 배열로 있는 것들을 포함한다.

본 발명의 일 양태에서, Q는 산소, 황 또는 N-R⁴를 나타낸다.

Q의 적합한 기는 산소 및 N-R⁴를 포함한다.

일 구체예에서, Q는 산소를 나타낸다. 또 다른 구체예에서, Q는 황을 나타낸다. 특정 구체예에서, Q는 N-R⁴를 나타낸다. 추가의 구체예에서, Q는 공유 결합을 나타낸다.

일반적으로, 바이사이클릭 헤테로아릴 부분 Z는 1, 2, 3 또는 4 개의 질소 원자를 함유하고, 그 밖의 헤테로원자는 함유하지 않는다. 전형적으로, Z는 2, 3, 또는 4 개의 질소 원자를 함유한다. 적합하게는, Z는 2 또는 3 개의 질소 원자를 함유한다.

일 구체예에서, Z는 하나의 질소 원자를 함유한다. 또 다른 구체예에서, Z는 2개의 질소 원자를 함유한다. 특정 구체예에서, Z는 3 개의 질소 원자를 함유한다. 추가의 구체예에서, Z는 4 개의 질소 원자를 함유한다.

헤테로아릴 부분 Z의 전형적인 기는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 피리도-피리미디닐 및 프테리디닐을 포함하며, 이러한 기들 중 어느 하나는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환될 수 있다.

일 구체예에서, Z는 치환되거나 비치환된 피리도-피리미디닐을 나타낸다. 그러한 구체예의 일 양태에서, Z는 치환되거나 비치환된 피리도피리미딘-4-일을 나타낸다. 그러한 구체예의 또 다른 양태에서, Z는 치환되거나 비치환된 피리도[3,2-d]-피리미디닐을 나타낸다. 그러한 구체예의 보다 정확한 양태에서, Z는 치환되거나 비치환된 피리도[3,2-d]피리미딘-4-일을 나타낸다.

특정 구체예에서, 헤테로아릴 부분 Z는 비치환된다. 또 다른 구체예에서, Z 는 하나 이상의 치환체로 치환된다. 그러한 구체예의 일 서브셋에서, Z는 일치환된다. 그러한 구체예의 또 다른 서브셋에서, Z는 이치환된다.

헤테로아릴 부분 Z에 대한 임의의 치환체의 전형적인 예는 할로겐, 시아노, 니트로, C_{1 -6} 알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 옥소, C_{1 -6} 알콕시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, C_{1 -6} 알킬티오, C_{1 -6} 알킬설피닐, C_{1 -6} 알킬설포닐, 아미노, C_{1 -6} 알킬아미노, 디(C_1-6)알킬아미노, 아릴아미노, C_{1 -6} 알콕시아릴(C_1-6)알킬아미노, C_{2 -6} 알킬카보닐아미노, C_{1 -6} 알킬설포닐아미노, 포르밀, C_{2 -6} 알킬카보닐, C_{3 -6} 사이클로알킬카보닐, C_{3 -6} 헤테로사이클로알킬카보닐, 카복시, C_{2 -6} 알콕시카보닐, 아미노카보닐, C_{1 -6} 알킬아미노카보닐, 디(C_1-6)알킬아미노카보닐, 아미노설포닐, C_{1 -6} 알킬아미노설포닐 및 디(C_1-6)알킬아미노설포닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 포함한다. 추가적 예는 C_{2 -6} 알콕시카보닐아미노 및 (C_{1 -6})알킬(C_{3 -6})헤테로사이클로알킬카보닐을 포함한다.

Z에 대한 특이적 치환체의 전형적인 예는 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 니트로, 메틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 옥소, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸티오, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 아미노, 메틸아미노, 3차-부틸아미노, 디메틸아미노, 페닐아미노, 메톡시벤질아미노, 아세틸아미노, 메톡시카보닐아미노, 메틸설포닐아미노, 포르밀, 아세틸, 사이클로프로필카보닐, 아제티디닐카보닐, N-메틸아제티디닐카보닐, 피롤리디닐카보닐, N-메틸피롤리디닐카보닐, 피페리디닐카보닐, N-메틸피페리디닐카보닐, 피페라지닐카보닐, N-메틸피페라지닐카보닐, 모르폴리닐카보닐, 카복시, 메톡시카보닐, 아미노카보닐, 메틸아미노카보닐, 디메틸아미노카보닐, 아미노설포닐, 메틸아미노설포닐 및 디메틸아미노설포닐을 포함한다.

Z의 하나의 특이적 기는 피리도[3,2-d]피리미딘-4-일이다.

적합하게는, 부분 M은 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타내며, 이러한 기들 중 하나는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환될 수 있다.

특정 구체예에서, 아릴 또는 헤테로아릴 부분 M은 비치환된다. 또 다른 구체예에서, M은 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다. 그러한 구체예의 하나의 서브셋에서, M은 일치환된다. 그러한 구체예의 또 다른 서브셋에서, M은 이치환된다. 그러한 구체예의 추가의 서브셋에서, M은 삼치환된다.

부분 M에 대한 전형적인 기는 페닐, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 테트라졸릴 및 트리아지닐을 포함하며, 이러한 기들 중 어느 하나는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환될 수 있다.

M의 선택된 기는 페닐, 피리디닐 및 피라지닐을 포함하며, 이러한 기들 중 어느 하나는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환될 수 있다.

아릴 또는 헤테로아릴 부분 M에 대한 임의의 치환체에 대한 전형적인 예는 할로겐, 시아노, 니트로, C_{1 -6} 알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, C_{1 -6} 알콕시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, C_{1 -6} 알킬티오, C_{1 -6} 알킬설피닐, C_{1 -6} 알킬설포닐, 아미노, C_{1 -6} 알킬아미노, 디(C_1-6)알킬아미노, C_{2 -6} 알킬카보닐아미노, C_{1 -6} 알킬설포닐아미노, 포르밀, C_{2 -6} 알킬카보닐, 카복시, C_{2 -6} 알콕시카보닐, 아미노카보닐, C_{1 -6} 알킬아미노카보닐, 디(C_1-6)알킬-아미노카보닐, 아미노설포닐, C_{1 -6} 알킬아미노설포닐, 디(C_1-6)알킬아미노설포닐, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_{3 -6} 헤테로사이클로알킬, 모노사이클릭 아릴 및 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 포함한다. 추가의 예는 C_{2 -6} 알콕시카보닐아미노 및 (C_{1 -6})알킬(C_{3 -6})헤테로사이클로알킬을 포함한다.

M에 대한 임의의 치환체의 선택된 예는 할로겐, C_{1 -6} 알킬 및 C_{1 -6} 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 포함한다.

M에 대한 특이적 치환체의 전형적인 예는 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 니트로, 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 메톡시, 이소프로폭시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸티오, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아세틸아미노, 메톡시카보닐아미노, 메틸설포닐아미노, 포르밀, 아세틸, 카복시, 메톡시카보닐, 아미노카보닐, 메틸아미노카보닐, 디메틸아미노카보닐, 아미노설포닐, 메틸아미노설포닐, 디메틸아미노설포닐, 사이클로프로필, 아제티디닐, N-메틸아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, N-메틸피롤리디닐, 이미다졸리디닐, N-메틸이미다졸리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, N-메틸피페리디닐, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 페닐, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 테트라졸릴 및 트리아지닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 포함한다.

M에 대한 특정 치환체의 선택된 예는 클로로, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 포함한다.

M의 개별적인 기는 페닐, 피리디닐, 클로로피리디닐, 메틸-피리디닐, 피라지닐 및 메톡시피라지닐을 포함한다.

특정 구체예에서, M은 피리디닐을 나타낸다. 그러한 구체예의 특정 양태에서, M은 피리딘-3-일을 나타낸다.

또 다른 구체예에서, M은 메틸피리디닐을 나타낸다. 그러한 구체예의 특정 양태에서, M은 2-메틸피리딘-3-일을 나타낸다.

R¹, R² 및/또는 R³의 적합한 기는 수소, 할로겐, C_{1 -6} 알킬, 트리플루오로메틸, 아릴(C_1-6)알킬, C_{1 -6} 알콕시 및 C_{1 -6} 알킬설포닐을 포함한다.

R¹, R² 및/또는 R³의 전형적인 기는 수소, 할로겐, C_{1 -6} 알킬, 아릴(C_1-6)알킬 및 C_{1 -6} 알콕시를 포함한다.

R¹, R² 및/또는 R³의 선택된 기는 수소, 할로겐, C_{1 -6} 알킬, 트리플루오로메틸 및 C_{1 -6} 알킬설포닐을 포함한다.

적합하게는, R¹, R² 및 R³는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 니트로, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 벤질, 하이드록시, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸티오, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아세틸아미노, 메톡시카보닐아미노, 메틸설포닐아미노, 포르밀, 아세틸, 카복시, 메톡시카보닐, 아미노카보닐, 메틸아미노카보닐, 디메틸아미노카보닐, 아미노설포닐, 메틸아미노설포닐 또는 디메틸아미노설포닐을 나타낸다.

적합하게는, R¹은 수소, 할로겐, C_{1 -6} 알킬, 트리플루오로메틸, 아릴(C_{1 -6})-알킬, C_{1 -6} 알콕시 또는 C_{1 -6} 알킬설포닐을 나타낸다.

전형적으로, R¹은 수소, 할로겐, C_{1 -6} 알킬, 아릴(C_1-6)알킬 또는 C_{1 -6} 알콕시를 나타낸다.

R¹의 선택된 기는 수소, 할로겐, C_{1 -6} 알킬, 트리플루오로메틸 및 C_{1 -6} 알킬설포닐을 포함한다.

R¹의 예시적인 기는 수소, 할로겐 및 C_{1 -6} 알킬을 포함한다.

일 구체예에서, R¹은 수소를 나타낸다. 또 다른 구체예에서, R¹은 할로겐, 특히 플루오로 또는 클로로를 나타낸다. 그러한 구체예의 일 양태에서, R¹은 플루오로를 나타낸다. 그러한 구체예의 또 다른 양태에서, R¹은 클로로를 나타낸다. 추가의 구체예에서, R¹은 C_{1 -6} 알킬, 특히 메틸 또는 에틸을 나타낸다. 그러한 구체예의 일 양태에서, R¹은 메틸을 나타낸다. 그러한 구체예의 또 다른 양태에서, R¹은 에틸을 나타낸다. 또 다른 구체예에서, R¹은 트리플루오로메틸을 나타낸다. 추가의 구체예에서, R¹은 아릴(C_1-6)알킬, 특히 벤질을 나타낸다. 추가의 구체예에서, R¹은 C_{1 -6} 알콕시, 특히 메톡시를 나타낸다. 또 다른 구체예에서, R¹은 C_{1 -6} 알킬설포닐을 나타낸다. 그러한 구체예의 일 양태에서, R¹은 메틸-설포닐을 나타낸다.

적합하게는, R²는 수소, 할로겐 또는 C_{1 -6} 알킬을 나타낸다.

전형적으로, R²는 수소 또는 할로겐을 나타낸다.

일 구체예에서, R²는 수소를 나타낸다. 또 다른 구체예에서, R²는 할로겐, 특히 플루오로 또는 클로로를 나타낸다. 그러한 구체예의 일 양태에서, R²는 플루오로를 나타낸다. 그러한 구체예의 또 다른 양태에서, R²는 클로로를 나타낸다. 추가의 구체예에서, R²는 C_{1 -6} 알킬을 나타낸다. 그러한 구체예의 일 양태에서, R²는 메틸을 나타낸다.

적합하게는, R³는 수소 또는 할로겐을 나타낸다.

전형적으로, R³는 수소를 나타낸다.

일 구체예에서, R³는 수소를 나타낸다. 또 다른 구체예에서, R³는 할로겐을 나타낸다. 그러한 구체예의 일 양태에서, R³는 플루오로를 나타낸다.

특정 구체예에서, R² 및 R³는 둘 모두 수소를 나타낸다.

일 구체예에서, R⁴는 수소를 나타낸다. 또 다른 구체예에서, R⁴는 C_{1 -6} 알킬, 특히 메틸을 나타낸다.

기 R⁴의 적합한 기는 수소 및 메틸을 포함한다.

전형적으로, R⁵는 수소 또는 C_{1 -6} 알킬을 나타낸다.

일 구체예에서, R⁵는 수소를 나타낸다. 또 다른 구체예에서, R⁵는 할로겐, 특히 플루오로 또는 클로로를 나타낸다. 그러한 구체예의 일 양태에서, R⁵는 플루오로를 나타낸다. 그러한 구체예의 또 다른 양태에서, R⁵는 클로로를 나타낸다. 추가의 구체예에서, R⁵는 C_{1 -6} 알킬, 특히 메틸을 나타낸다. 추가의 구체예에서, R⁵는 C_{1 -6} 알콕시, 특히 메톡시를 나타낸다.

기 R⁵의 적합한 기는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸 및 메톡시를 포함한다 적합하게는, R⁵는 수소 또는 메틸을 나타낸다. 전형적으로, R⁵는 수소를 나타낸다.

선택된 구체예에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물의 N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.

본 발명에 따른 화합물의 서브-부류는 하기 화학식(IIA)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물로 표현된다:

상기 식에서,

R¹ 및 R²는 상기 정의된 바와 같고;

X는 N 또는 CH를 나타내고;

R¹⁶ 및 R¹⁷은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C_{1 -6} 알킬, 트리플루오로메틸, 아미노, C_{1 -6} 알킬아미노 또는 디(C_1-6)알킬아미노를 나타내고;

R¹⁸ 및 R¹⁹는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C_{1 -6} 알킬, 트리플루오로메틸 또는 아미노카보닐을 나타낸다.

일 구체예에서, X는 N이다. 또 다른 구체예에서, X는 CH이다.

R¹⁶의 전형적인 기는 수소, 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 3차-부틸아미노 및 디메틸아미노를 포함한다.

R¹⁶의 특정 기는 수소이다.

R¹⁷의 전형적인 기는 수소, 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 3차-부틸아미노 및 디메틸아미노를 포함한다.

R¹⁷의 특정 기는 수소이다.

R¹⁸의 적합한 기는 수소 및 C_{1 -6} 알킬을 포함한다.

R¹⁸의 전형적인 기는 수소, 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸 및 아미노카보닐을 포함한다.

R¹⁸의 선택된 기는 수소 및 메틸을 포함한다.

일 구체예에서, R¹⁸은 수소를 나타낸다. 또 다른 구체예에서, R¹⁸은 할로겐을 나타낸다. 그러한 구체예의 일 양태에서, R¹⁸은 플루오로를 나타낸다. 그러한 구체예의 또 다른 양태에서, R¹⁸은 클로로를 나타낸다. 추가의 구체예에서, R¹⁸은 시아노를 나타낸다. 또 다른 구체예에서, R¹⁸은 C_{1 -6} 알킬을 나타낸다. 그러한 구체예의 일 양태에서, R¹⁸은 메틸을 나타낸다. 추가의 구체예에서, R¹⁸은 트리플루오로메틸을 나타낸다. 추가의 구체예에서, R¹⁸은 아미노카보닐을 나타낸다.

R¹⁹의 전형적인 기는 수소, 할로겐, C_{1 -6} 알킬 및 트리플루오로메틸을 포함한다.

R¹⁹의 특정 기는 수소이다.

상기 화학식(IIA)의 화합물의 특정 서브셋은 하기 화학식(IIB)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물로 표현된다:

상기 식에서, R¹, R², X, R¹⁶, R¹⁷ 및 R¹⁸는 상기 정의된 바와 같다.

본 발명에 따른 특정한 신규 화합물들은 제조가 수반하는 실시예에 기재된 각각의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함한다.

본 발명은 또한 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께, 상술한 본 발명에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 경구, 구강, 비경구, 비강, 국소, 눈 또는 직장 투여에 적합한 형태 또는 흡입 또는 주입(insufflation)에 의해 투여하기에 적합한 형태를 가질 수 있다.

경구 투여를 위해, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제 예컨대 결합제(예컨대, 호화한(pregelatinised) 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스); 충전제(예컨대, 락토스, 미세결정형 셀룰로오스 또는 수소인산 칼슘); 윤활제(예컨대, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 실리카); 붕해제(예컨대, 감자 전분 또는 소듐 글리콜레이트); 또는 습윤제(예컨대, 소듐 라우릴 설페이트)와 같은 일반적인 수단에 의해 제조된, 예를 들어, 정제, 로젠지 또는 캡슐의 형태를 가질 수 있다. 정제는 당 분야에 공지된 방법에 의해 코팅될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 제제는, 예를 들어, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 가질 수 있거나, 사용 이전에 물 또는 다른 적합한 비히클과 구성하기 위한 건조 생성물로서 존재할 수 있다. 이러한 액체 제제는 약제학적으로 허용가능한 첨가제, 예컨대 현탁제, 유화제, 비수용성 비히클 또는 보존제와 함께 일반적인 수단에 의해 제조될 수 있다. 제제는 또한 적당하게 버퍼염, 향미제, 착색제 또는 감미제를 함유할 수 있다.

경구 투여용 제제는 활성 화합물의 방출을 조절하도록 적합하게 포뮬레이션될 수 있다.

구강 투여를 위해, 조성물은 일반적인 방법으로 포뮬레이션된 정제 또는 로젠지의 형태를 가질 수 있다.

화학식(I)의 화합물은 주사에 의한, 예컨대, 일시 주사 또는 주입에 의한 비경구 투여를 위해 포뮬레이션될 수 있다. 주사를 위한 포뮬레이션은 단위 용량 형태, 예컨대, 유리 앰플 또는 다중-용량 컨테이너, 예컨대, 유리 바이알에서 존재할 수 있다. 주사를 위한 조성물은 오일 또는 수용성 비히클에서 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 가질 수 있으며, 포뮬레이션화제 예컨대 현탁제, 안정제, 보존제 및/또는 분산제를 포함할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 이전에 적합한 비히클, 예컨대, 멸균된 발열원이 없는 물과 구성하기 위해 파우더 형태가 될 수 있다.

상술한 포뮬레이션에 더하여, 화학식(I)의 화합물은 또한 저장제로서 포뮬레이션될 수도 있다. 이러한 지속성 포뮬레이션은 이식 또는 근육 내 주사에 의해 투여될 수 있다.

비강 투여 또는 흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 적합한 분사제, 예컨대, 디클로로디플루오로메탄, 플루오로트리클로로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스 또는 가스의 혼합물의 사용과 함께, 압축된 팩 또는 분무기를 위한 에어로졸 스프레이 제시의 형태에서 용이하게 운반될 수 있다.

요망되는 경우, 조성물은 활성 성분을 함유한 하나 이상의 단위 용량 형태를 함유할 수 있는 팩 또는 디스펜서에 존재할 수 있다. 팩 또는 디스펜싱 장치는 투여를 위한 지시를 동반할 수 있다.

국소 투여를 위한 본 발명에 따른 화합물들은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체에 현탁하거나 용해시킨 활성 구성요소를 함유한 적합한 연고에서 용이하게 포뮬레이션될 수 있다. 특정 담체는, 예를 들어, 미네랄 오일, 액체 석유, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌을 포함하며, 왁스 및 물로 에멀젼화된다. 대안적으로, 본 발명에 따른 화합물들은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체에 현탁하거나 용해시킨 활성 구성요소를 함유한 적합한 로션으로 용이하게 포뮬레이션될 수 있다. 특정 담체는, 예를 들어, 미네랄 오일, 솔비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 벤질 알코올, 2-옥틸도데칸올 및 물을 포함한다.

눈 투여를 위한 본 발명에 따른 화합물들은 등장성, pH-조절된 멸균 셀린에 마이크로이온화된 현탁액으로서 용이하게 포뮬레이션될 수 있고, 보존제 예컨대 살균 또는 살진균제, 예를 들어 페닐머큐릭나이트레이트, 벤질알코늄 클로라이드 또는 클로르헥시딘 아세테이트를 갖거나 갖지 않는다. 대안적으로, 눈 투여를 위한 화합물들은 연고, 예컨대 바셀린(petrolatum)으로 포뮬레이션될 수 있다.

직장 투여를 위한 본 발명에 따른 화합물들은 좌약으로서 용이하게 포뮬레이션될 수 있다. 이들은 활성 구성요소와 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체인 적합한 비자극성 부형제의 혼합에 의해 제조될 수 있으며 활성 구성요소를 방출하기 위해 직장에서 용해될 것이다. 이러한 물질은, 예를 들어, 코코아 버터, 비즈왁스 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.

특정 상태의 예방 또는 치료에 필요한 본 발명의 화합물의 양은 선택된 화합물 및 치료될 환자의 상태의 상태에 다양하게 의존할 것이다. 그러나, 일반적으로, 일 용량은 경구 또는 구강 투여를 위해, 약 10 ng/kg 내지 1000 mg/kg, 전형적으로 100 ng/kg 내지 100 mg/kg, 예컨대, 약 0.01 mg/kg 내지 40 mg/kg 체중, 비경구 투여를 위해, 약 10 ng/kg 내지 50 mg/kg 체중, 및 비강 투여 또는 흡입 또는 주입을 위해 약 0.05 mg 내지 약 1000 mg, 예컨대, 약 0.5 mg 내지 약 1000 mg의 범위가 될 수 있다.

Q가 산소, 황 또는 N-R⁴을 나타내는, 상기 화학식(I)의 화합물은 화학식 L¹-Z의 화합물을 하기 화학식(III)의 화합물과 반응시킴을 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다:

상기 식에서,

Q¹은 산소, 황 또는 N-R⁴을 나타내고, L¹은 적합한 이탈기를 나타내고, U, Z, M, W, R¹, R², R³ 및 R⁴는 상기 정의된 바와 같다.

이탈기 L¹은 전형적으로 할로겐 원자, 예를 들어, 클로로이다. 대안적으로, 이탈기 L¹은 2,5-디옥소피롤리딘-1-일옥시일 수 있다.

상기 반응은 적합한 용매, 예를 들어, 염소화된 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 클로로포름, 또는 니트릴 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 승온에서 용이하게 수행된다. 임의로, 상기 반응은 반응 촉진제, 예컨대 4-(디메틸아미노)피리딘 또는 p-톨루엔설포산의 존재 하에서 수행될 수 있다.

대안적으로, 상기 반응은 승온에서 적합한 용매 중에서, 예를 들어, 테트라하이드로푸란, n-부타놀, 1-메틸-2-피롤리디논(NMP) 또는 1,4-디옥산 중에서, 전형적으로 적합한 염기의 존재 하에서, 예를 들어, 유기 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에서 수행될 수 있다.

Q¹가 NH를 나타내고, U가 -CF₃를 나타내는 화학식(III)의 중간체는, (i) 하기 화학식(IV)의 적합한 화합물을 티타늄(IV) 이소프로폭사이드 또는 포타슘 포스페이트의 존재 하에서 2-메틸-2-프로판설핀아미드로 처리하는 단계; (ii) 형성된 화합물을 테트라부틸-암모늄 디플루오로트리페닐실리케이트 또는 테트라부틸암모늄 아세테이트의 존재 하에서 (트리플루오로메틸)트리메틸실란와 반응시키는 단계; 및 (iii) 형성된 화합물을 무기 산, 예를 들어, 염산으로 처리하는 단계를 포함하는 3단계 과정에 의해 제조될 수 있다:

상기 식에서,

M, W, R¹, R² 및 R³는 상기 정의된 바와 같다.

화학식(IV)의 중간체는 화학식 M-T¹의 화합물을 전이 금속 촉매의 존재 하에서 화학식(V)의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다:

상기 식에서,

L²는 적합한 이탈기를 나타내고, T¹은 보론산 부분 -B(OH)₂ 또는 유기 디올, 예를 들어, 피나콜, 1,3-프로판-디올 또는 네오펜틸 글리콜로 형성되는 이의 사이클릭 에스테르를 나타내거나, T¹은 Alk¹이 C_{1 -6} 알킬기, 전형적으로 n-부틸을 나타내는 -Sn(Alk¹)₃을 나타내거나, T¹은 Alk²가 C_{1 -6} 알킬기, 전형적으로 에틸을 나타내는 -B(Alk²)₂을 나타내고, M, W, R¹, R² 및 R³는 상기 정의된 바와 같다.

이탈기 L²는 전형적으로 할로겐 원자, 예를 들어, 클로로이다.

전이 금속 촉매는 적합하게는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이며, 이러한 경우, 반응은 적합한 용매 중에서, 예를 들어, 에테르성 용매, 예컨대 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 또는 1,4-디옥산 중에서, 전형적으로 탄산나트륨 또는 중탄산나트륨의 존재 하에 승온에서 용이하게 수행된다.

대안적으로, 화학식(IV)의 중간체는 하기 화학식(VI)의 화합물을 환원제, 예를 들어, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H)로 처리한 후, 이로써 얻어진 화합물을 산화제, 예컨대 이산화망간으로 처리함으로써 제조될 수 있다:

상기 식에서,

R^a는 C_{1 -6} 알킬, 예를 들어, 에틸을 나타내고, M, W, R¹, R² 및 R³는 상기 정의된 바와 같다.

W가 CH를 나타내는 화학식(VI)의 중간체는 화학식(VII)의 화합물을 전이 금속 촉매, 예를 들어, 팔라듐(II) 아세테이트의 존재 하에서 화학식(VIII)의 화합물과 반응시킨 후, 이로써 얻어진 화합물을 산화제, 예컨대 이산화망간으로 처리함으로써 제조될 수 있다:

상기 식에서, M, R¹, R², R³ 및 R^a는 상기 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐, 예를 들어, 브로모 또는 아이오도를 나타낸다.

화학식(VIII)의 중간체는 화학식 M-CHO의 화합물을 화학식(IX)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:

상기 식에서, M 및 R^a는 상기 정의된 바와 같다.

상기 반응은 염기, 이상적으로는 유기 염기, 예컨대 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO)의 존재 하에서 용이하게 수행된다.

또 다른 과정으로, W가 CH를 나타내는 화학식(IV)의 중간체는 화학식 M-CH=CH-CHO의 화합물을 염기, 예를 들어, 2,5-디메틸피롤리딘의 존재 하에서 화학식(X)의 화합물과 반응시킨 후, 이로써 얻어진 화합물을 산화제, 예컨대 이산화망간으로 처리함으로써 제조될 수 있다:

상기 식에서, M, R¹, R² 및 R³는 상기 정의된 바와 같다.

변형 방법으로, Q¹가 NH를 나타내고, U가 -CF₃를 나타내는, 화학식(III)의 중간체는, (i) 상기 정의된 바와 같은 화학식(V)의 적합한 화합물을 티타늄(IV) 이소프로폭사이드 또는 포타슘 포스페이트의 존재 하에서 2-메틸-2-프로판-설핀아미드로 처리하는 단계; (ii) 형성된 화합물을 화학식 M-T¹의 화합물과 화학식(V)의 화합물 간의 반응에 대해 상기 기술된 조건과 유사한 조건 하에서 화학식 M-T¹의 화합물과 반응시키는 단계; (iii) 형성된 화합물을 테트라부틸암모늄 디플루오로트리페닐실리케이트 또는 테트라부틸암모늄 아세테이트의 존재 하에서 (트리플루오로메틸)트리메틸실란과 반응시키는 단계; 및 (iv) 형성된 화합물을 무기 산, 예를 들어, 염산으로 처리하는 단계를 포함하는 4-단계 과정에 의해 제조될 수 있다.

구입가능하지 않는 경우, 화학식(V), (VII), (IX) 및 (IX)의 출발 물질은 첨부되는 실시예에 기술된 것들과 유사한 방법들에 의해, 또는 당 분야에 널리 공지되어 있는 표준 방법들에 의해 제조될 수 있다.

초기에 상기 과정 중 어느 하나로부터 얻어진 화학식(I)의 어떠한 화합물은 경우에 따라 이후에 당 분야로부터 공지되어 있는 기술에 의해 화학식(I)의 추가의 화합물로 확대될 수 있는 것으로 이해해야 할 것이다. 예를 들어, M이 피리디닐을 나타내는, 화학식(I)의 화합물은 적합한 산화제, 예를 들어, 3-클로로퍼옥시벤조산으로 처리함으로써 M이 피리딘-N-옥사이드 부분인 상응하는 화합물로 전환될 수 있다. 유사하게, Z가 피리도피리미디닐을 나타내는 화학식(I)의 화합물은, 적합한 산화제, 예를 들어, 3-클로로퍼옥시벤조산으로 처리함으로써 Z가 피리도피리미딘-N-옥사이드 부분인 상응하는 화합물로 전환될 수 있다. R⁴가 수소를 나타내는 화학식(I)의 화합물은 전형적으로 염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재 하에서 적합한 알킬화제, 예를 들어, 메틸화제, 예컨대 아이오도메탄으로 처리함으로써 R⁴가 C_{1 -6} 알킬, 예를 들어, 메틸인 상응하는 화합물로 전환될 수 있다.

생성물의 혼합물을 본 발명에 따른 화합물의 제조를 위해 상술된 임의의 방법으로부터 얻는 경우, 요망되는 생성물은 일반적인 방법 예컨대 적당한 용매계와 함께 대용량 분취용 HPLC; 또는, 예를 들어, 실리카 및/또는 알루미나를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 적합한 단계에서 이들로부터 분리될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 제조를 위한 상술한 방법들이 입체이성질체의 혼합물을 생성하는 경우, 이들 이성질체는 일반적인 방법에 의해 분리될 수 있다. 특히, 화학식(I)의 화합물의 특정 거울상이성질체를 얻는 것이 요망되는 경우, 이는 거울상이성질체를 분리하기 위한 임의의 적합한 일반적인 방법을 사용하여 상응하는 거울상이성질체의 혼합물로부터 얻을 수 있다. 따라서, 예를 들어, 부분입체이성질체 유도체, 예컨대, 염은 화학식(I)의 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대, 라세메이트와 적당한 키랄 화합물, 예컨대, 키랄 염기의 반응에 의해 제조될 수 있다. 다음에 부분입체이성질체는 임의의 편리한 수단에 의해, 예를 들어 결정화에 의해 분리될 수 있으며, 부분입체이성질체가 염인 경우의 예에서 요망되는 거울상이성질체는, 예컨대, 산으로 처리하여 회수된다. 다른 분리 방법에서 화학식(I)의 라세메이트는 키랄 HPLC를 사용하여 분리될 수 있다. 게다가, 요망되는 경우, 특정 거울상이성질체가 상술한 방법 중 하나에서 적당한 키랄 중간체를 사용하여 얻어질 수 있다. 대안적으로, 특정 거울상이성질체가 거울상이성질체-특정 효소 생체내 변환, 예컨대, 에스테르 분해효소를 사용한 에스테르 가수분해를 수행한 다음, 반응하지 않은 에스테르 정반체로부터 거울상이성질체적으로 순수한 가수분해된 산만을 분리하여 얻어질 수 있다. 또한, 본 발명의 특정 기하이성질체를 얻는 것이 요망되는 경우, 크로마토그래피, 재결정 및 다른 일반적인 분리 방법들이 중간체 또는 최종 생성물과 함께 사용될 수도 있다.

임의의 상기 합성 순서 동안, 관련된 임의의 분자상의 민감하거나 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/거나 요망될 수 있다. 이는 일반적인 보호기, 예컨대 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3rd edition, 1999]에 기재된 것들에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당 분야에 공지된 방법들을 사용하여 임의의 용이한 추후 단계에서 제거될 수 있다.

아래의 실시예들은 본 발명에 따른 화합물의 제조를 설명한다.

본 발명에 따른 화합물들은 인간 PI3Kα 및/또는 PI3Kβ 및/또는 PI3Kγ 및/또는 PI3Kδ의 활성을 강력히 억제한다.

효소 억제 검정

4개의 클래스 1 PI3 키나제 아이소형(α, β, γ 및 δ)의 지질 키나제 활성을 억제하는 화합물의 능력의 측정은 제조자의 지시(Upstate)에 따라, 문헌[Gray et al ., Anal . Biochem ., 2003, 313, 234-245]에 기재된 것처럼, 상업적으로 구매가능한 균일한 시간차 형광 검정을 사용하여 수행하였다. 모든 검정을 검정의 선형 범위 내에서 생성물을 생성하는 것으로 공지된 2 μM ATP 및 정제된 클래스 1 PI3 키나제의 농도에서 수행하였다. DMSO에서 억제제의 희석물을 검정에 첨가하고 2%(v/v) DMSO 단독(100% 활성)의 존재하에 수행한 검정과 비교하였다. 효소 활성을 50%까지 억제하는데 요구되는 억제제의 농도를 IC₅₀으로 인용하였다.

상술한 검정에서 시험하였을때, 수반하는 실시예의 화합물들은 모두 50 μM 또는 그 이상의 인간 PI3Kα 및/또는 PI3Kβ 및/또는 PI3Kγ 및/또는 PI3Kδ의 활성 억제에 대한 IC₅₀값을 갖는 것으로 밝혀졌다.

실시예

약어

DCM: 디클로로메탄 DMAP: 4-(디메틸아미노)피리딘

EtOAc: 에틸 아세테이트 MeOH: 메탄올

THF: 테트라하이드로푸란 DME: 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르

DMSO: 디메틸설폭사이드 MCPBA: 3-클로로퍼옥시벤조산

DABCO: 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄

DIBAL-H: 디이소부틸알루미늄 하이드라이드

로쉘 염(Rochelle salt): 포타슘 소듐 타르트레이트

DBU: 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔

AcOH: 아세트산 DMF: N,N-디메틸포름아미드

r.t.: 실온 RT: 체류 시간

SiO₂: 실리카 h: 시간

br: 브로드 M: 질량

Pd(PPh₃)₄: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)

PyBOP: (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트

염수: 포화된 염화나트륨 수용액

LCMS: 액체 크로마토그래피 질량 분광법

ES+: 전기분무 양이온화

중간체 1

8-클로로-2-(피리딘-3-일)퀴놀린-3-카브알데하이드

DME(60 mL) 및 물(30 mL) 중의 2,8-디클로로퀴놀린-3-카브알데하이드(5.0 g, 22.2 mmol), Na₂CO₃(3.51 g, 33.2 mmol) 및 3-피리딜보론산(2.72 g, 22.2 mmol)의 혼합물을, 5분 동안 혼합물을 통해 N₂를 버블링시켜 탈기시켰다. Pd(PPh₃)₄(1.28 g, 1.11 mmol)을 첨가하고, 혼합물 90℃에서 7시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 형성된 침전물을 여과해내고, 물(5 x 50 mL) 및 디에틸 에테르(5 x 50 mL)로 세척하여 표제 화합물(5.4 g, 91%) 갈색 고형물로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 10.15 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.94 (dd, J 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.77 (dd, J 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.31(dd, J 8.3, 1.3 Hz, 1H), 8.20-8.19 (m, 1H), 8.18-8.16 (m, 1H), 7.75 (dd, J 7.9, 7.5 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J 7.7, 4.9, 0.8 Hz, 1H). LCMS (ES+) 269 (M+H)⁺, RT 1.82분.

대안 과정

에틸 아크릴레이트(20 mL, ~200 mmol) 중의 니코틴알데하이드(10.0 g, 93.4 mmol)의 용액에 실온에서 DABCO(0.5 g, 4.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 과량의 에틸 아크릴레이트를 진공하에 제거하여 미정제 고형물을 얻었다. 이를 헥산으로 세척하여 2-[(하이드록시)(피리딘-3-일)메틸]아크릴산 에틸 에스테르(18.5 g, 95%)를 오프 화이트(off-white) 고형물로서 얻었다. δ_H (CDCl₃) 8.62 (d, J 1.7 Hz, 1H), 8.53 (dd, J 4.8, 1.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J 7.9 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.20 (br, 1H), 1.27 (t, J 7.1 Hz, 3H). LCMS (ES+) 208.2 (M+H)⁺.

아세토니트릴(80 mL) 중의 2-[(하이드록시)(피리딘-3-일)메틸]아크릴산 에틸 에스테르(8.2 g, 39.6 mmol), 6-클로로-2-아이오도아닐린(10.0 g, 39.5 mmol), 트리에틸아민(9 mL, 122 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(300 mg)의 탈기된 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(200 mL)과 물(100 mL) 사이에서 분배시켰다. 수성층을 분리시키고, 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 여과하고, 건조시키고(상 분리막), 진공 하에 농축시켜 미정제 고형물을 얻었다. 이를 최소량의 빙냉된 디에틸 에테르로 세척하여 8-클로로-2-(피리딘-3-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르(10.8 g, 87%)를 백색 고형물로서 얻었다. δ_H (CDCl₃) 8.73 (m, 2H), 8.04 (m, 1H), 7.66 (dd, J 7.9, 5.5 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.99 (m, 4H), 1.04 (t, J 7.1 Hz, 3H). LCMS (ES+) 315.0 (M+H)⁺.

클로로벤젠(60 mL) 중의 8-클로로-2-(피리딘-3-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르(10.7 g, 34 mmol)의 현탁액을 MnO₂(10 g)로 처리하고, 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하여 8-클로로-2-(피리딘-3-일)퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르(8.4 g, 79%)를 백색 고형물로서 얻었다. δ_H (CDCl₃) 8.96 (d, J 1.7 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.75 (dd, J 5.0, 1.1 Hz, 1H), 8.27 (dt, J 7.9, 1.7 Hz, 1H), 8.00 (dd, J 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 4.32 (q, J 7.1 Hz, 2H), 1.24 (t, J 7.1 Hz, 3H). LCMS (ES+) 313.2 (M+H)⁺.

톨루엔 중의 8-클로로-2-(피리딘-3-일)퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르(1.0 g, 3.2 mmol)의 현탁액에 -78℃에서 DIBAL-H(10 mL, DCM 중 1M)의 용액을 10분에 걸쳐서 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 로쉘염(Rochelle salt)의 포화된 수용액(5 mL)을 첨가함으로써 켄칭시켰다. 실온으로 가온시킨 후, 과잉의 로쉘 염 용액(5 mL)을 첨가하였다. 형성된 고형물을 여과하고, 소결물(sinter) 상에 대해 NaOH 수용액(2N) 및 물로 세척하고, 건조시켜 [8-클로로-2-(피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]메탄올(860 mg, 정량적)을 베이지색 고형물로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 8.92 (d, J 1.7 Hz, 1H), 8.73 (dd, J 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.17 (dt, J 7.9, 1.9 Hz, 1H), 8.09 (dd, J 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.97 (dd, J 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.58 (ddd, J 7.8, 4.8, 0.6 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.62 (t, J 5.2 Hz, 1H), 4.68 (d, J 4.9 Hz, 2H). LCMS (ES+) 271.0 (M+H)⁺.

클로로벤젠(30 mL) 중의 [8-클로로-2-(피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]메탄올(0.6 g, 2.2 mmol)과 MnO₂(1.0 g)의 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시키고, DCM으로 세척하여 표제 화합물(510 mg, 86%)을 백색 고형물로서 얻었다.

중간체 2

2-메틸프로판-2(S)-설핀산 N-[8-클로로-2-(피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]메트-(E)-일리덴아미드

티타늄(IV) 이소프로폭사이드(3.17 g, 11.2 mmol)를 무수 THF(30 mL) 중의중간체 1(1.5 g, 5.58 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. (S)-2-메틸-2-프로판설핀아미드(0.74 g, 6.14 mmol)을 첨가하고, 혼합물 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 한 후, 염수(50 mL)에 붓고, 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여액을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 헥산 중의 40-100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.88 g, 91%)을 갈색 고형물로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.20 (s, 1H), 8.85 (d, J 1.7 Hz, 1H), 8.77 (dd, J 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.29 (dd, J 8.3, 1.1 Hz, 1H), 8.13 (dd, J 7.5, 1.3 Hz, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.72 (dd, J 8.1, 7.7 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J 7.7, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 1.21 (s, 9H). LCMS (ES+) 372 (M+H)⁺, RT 2.37분.

중간체 3

2-메틸프로판-2(S)-설핀산 {(R)-1-[8-클로로-2-(피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}아미드

무수 THF(40 mL) 중의 중간체 2(2.24 g, 6.03 mmol)와 테트라부틸암모늄 디플루오로트리페닐실리케이트(3.58 g, 6.64 mmol)의 혼합물을 -40℃로 냉각시켰다. (트리플루오로메틸)트리메틸실란(1.03 g, 7.24 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화된 염화암모늄 수용액(5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰다. 수성상을 추가의 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 분획을 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 헥산 중의 40-100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.78 g, 67%)을 황색 검으로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.02 (s, 1H), 8.80 (dd, J 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.78 (dd, J 2.3, 0.6 Hz, 1H), 8.15-8.09 (m, 2H), 8.04-7.99 (m, 1H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.67 (ddd, J 7.9, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J 8.5 Hz, 1H), 5.12-5.00 (m, 1H), 1.15 (s, 9H). LCMS (ES+) 442 (M+H)⁺, RT 2.39분.

중간체 4

(R)-1-[8-클로로-2-(피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸아민

메탄올(20 mL) 중의 중간체 3(1.78 g, 4.04 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중의 4N HCl 용액(4 mL, 16.0 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르(x 2)로 분쇄하였다. 이후, 잔류물을 DCM과 포화된 NaHCO₃ 수용액 사이에서 분배시켰다. 수성상을 추가의 DCM로 추출하고, 합한 유기 분획을 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에 증발시켜 표제 화합물(1.28 g, 94%)을 황색 검으로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 8.92 (s, 1H), 8.82 (d, J 2.1 Hz, 1H), 8.76 (dd, J 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.13-8.09 (m, 1H), 8.07-8.03 (m, 2H), 7.72-7.60 (m, 2H), 4.72-4.65 (m, 1H), 2.88-2.83 (m, 2H). LCMS (ES+) 338 (M+H)⁺, RT 2.01분.

중간체 5

8-클로로-2-페닐퀴놀린-3-카브알데하이드

DME(30 mL) 중의 2,8-디클로로퀴놀린-3-카브알데하이드(2.0 g, 8.85 mmol), 2M Na₂CO₃ 수용액(8 mL), 페닐보론산(1.5 g, 12.3 mmol) 및 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.25 g, 0.216 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 용매를 감압 하에 제거하였다. 형성된 고형물을 에테르 중에서 분쇄시키고, 여과하고, 소량의 에테르로 세척한 후, 경질 석유(light petroleum)로 세척하고, 건조시켜서 표제 화합물(2.3 g, 97%)을 오프-화이트 고형물로서 얻었다. δ_H (CDCl₃) 10.25 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.95-8.02 (m, 2H), 7.78-7.14 (m, 2H), 7.54-7.62 (m, 4H). LCMS (ES+) 268 (M+H)⁺, RT 1.98분.

중간체 6

2-메틸프로판-2(S)-설핀산 N-(8-클로로-2-페닐퀴놀린-3-일)메트-(E)-일리덴-아미드

티타늄(IV) 이소프로폭사이드(5.1 mL, 17.24 mmol)를 무수 THF(35 mL) 중의 중간체 5(2.3 g, 8.6 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, (S)-2-메틸-2-프로판설핀아미드(1.15 g, 9.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 5.5시간 동안 교반하였다. 가열을 중단하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되게 방치하였다. 빙수를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 이후, 여액을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 고형물을 에테르와 함께 분쇄시킨 후, 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조시켜서 표제 화합물(2.45 g, 77%)을 백색 고형물로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.14 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.27 (dd, J 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.10 (dd, J 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.59-7.69 (m, 6H), 1.24 (s, 9H). LCMS (ES+) 371 (M+H)⁺, RT 2.1분.

중간체 7

2-메틸프로판-2(S)-설핀산 [(R)-1-(8-클로로-2-페닐퀴놀린-3-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]아미드

무수 THF(30 mL) 중의 중간체 6(2.45 g, 6.61 mmol) 및 테트라부틸암모늄 디플루오로트리페닐실리케이트(3.93 g, 7.28 mmol)의 혼합물을 -70℃로 냉각시켰다. (트리플루오로메틸)트리메틸실란(1.2 mL, 8.13 mmol)을 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 온도가 서서히 상승되게 하였다. LCMS은 소정의 미반응된 출발 물질을 나타냈으며, 이에 따라 혼합물을 -70℃로 다시 냉각시키고, 보다 많은 (트리플루오로메틸)트리메틸실란(0.5 mL, 3.39 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 2시간 동안 교반하여, 온도를 0℃로 서서히 상승되게 하였다. 포화된 염화암모늄 수용액(0.5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 EtOAc를 사용하여 2회 추출한 후, 건조시키고(MgSO₄), 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 헥산 중의 10-60% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.7 g, 58%)을 담황색 검으로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 8.98 (s, 1H), 8.04-8.11 (m, 2H), 7.56-7.73 (m, 6H), 6.59 (d, J 8.63 Hz, 1H), 5.09-5.75 (m, 1H), 1.16 (s, 9H). LCMS (ES+) 441 (M+H)⁺, RT 2.06분.

중간체 8

(R)-1-(8-클로로-2-페닐퀴놀린-3-일)-2,2,2-트리플루오로에틸아민

DCM(2 mL) 중의 중간체 7(0.75 g, 1.7 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중의 4N HCl 용액(10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거한 후, 이후, 잔류물을 DCM과 포화된 NaHCO₃ 수용액 사이에서 분배시켰다. 수성상을 추가의 DCM로 추출하고, 합한 유기 분획을 건조시키고(MgSO₄), 진공 하에 증발시켜 표제 화합물(0.55 g, 96%)을 황색 포움(foam)으로서 얻었으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. LCMS (ES+) 337 (M+H)⁺, RT 1.99분.

중간체 9

2-메틸프로판-2(S)-설핀산 N-(2,8-디클로로퀴놀린-3-일)메트-(E)-일리덴아미드

포타슘 포스페이트(16 g, 75.47 mmol)를 물(50 mL)에 용해시키고, (S)-2-메틸-2-프로판설핀아미드(10.5 g, 86.78 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 2-프로판올(50 mL) 중의 2,8-디클로로퀴놀린-3-카브알데하이드(17.0 g, 75.22 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 2일 동안 교반하였다. 고형물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 형성된 고형물을 DCM 중에 용해시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 용매를 감압 하에 제거하였다. 형성된 고형물을 에테르 중에서 분쇄시키고, 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물(23.6 g, 95%)을 연황색 고형물로서 얻었다. δ_H (CDCl₃) 9.12 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.90 (d, J 1.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.55 (t, J 7.9 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H). LCMS (ES+) 330 (M+H)⁺, RT 1.94분.

중간체 10

2-메틸프로판-2(S)-설핀산 N-[8-클로로-2-(4-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-메트-(E)-일리덴아미드

1,4-디옥산(80 mL) 중의 중간체 9(5.0 g, 15.2 mmol), 4-메틸피리딘-3-일보론산(3.15 g, 21.43 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.17 g, 0.147 mmol) 및 2M 중탄산나트륨 수용액(20 mL)의 혼합물을 탈기시키고, 질소 대기 하에서 1시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc와 염수 사이에서 분배시키고, 수성층을 EtOAc를 사용하여 한번 더 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 용매를 감압 하에 제거하였다. 2-프로판올(10 mL) 중의 형성된 물질의 용액에 물(10 mL) 중에서 포타슘 포스페이트(2.8 g, 13.21 mmol) 및 (S)-2-메틸-2-프로판설핀아미드(1.85 g, 15.3 mmol)를 15분 동안 교반함으로써 제조된 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 일주일에 걸쳐 교반되게 두었다. 빙수를 첨가하고, 형성된 고형물을 여과에 의해 수거하고, 물로 철저히 세척하고, 공기 중에서 건조시켜 표제 화합물(5.84 g, 99%)을 갈색 고형물로서 얻었다. δ_H (CDCl₃) 8.91 (s, 1H), 8.58 (d, J 5.1 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.58 (t, J 7.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J 5.1 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.24 (s, 9H). LCMS (ES+) 386 (M+H)⁺, RT 1.88분.

중간체 11

2-메틸프로판-2(S)-설핀산 {(R)-1-[8-클로로-2-(4-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}아미드

무수 THF(100 mL) 중의 중간체 10(5 g, 12.96 mmol) 및 테트라부틸암모늄 디플루오로트리페닐실리케이트(7.7 g, 14.26 mmol)의 용액을 -70℃로 냉각시켰다. (트리플루오로메틸)트리메틸실란(2.3 mL, 15.58 mmol)을 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하여, 온도가 서서히 상승되게 하였다. LCMS는 소정의 미반응 출발 물질을 나타내었으며, 이에 따라 혼합물을 -70℃로 다시 냉각시키고, 보다 많은 (트리플루오로메틸)트리메틸실란(2.3 mL, 15.58 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 2.5시간 동안 교반하여, 온도를 0℃로 서서히 상승되게 하였다. 포화된 염화암모늄 수용액(0.5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 형성된 물질을 EtOAc를 사용하여 2회 추출한 후, 건조시키고(MgSO₄), 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 헥산 중의 60% EtOAc)에 의해 정제하였다. 요구되는 순수한 이성질체를 함유하는 분획을 크게 하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물(3.79 g, 32%)을 담황색 검으로서 얻었다. δ_H (90℃에서 DMSO-d₆) 9.03 (s, 1H), 8.62 (d, J 5.0 Hz, 1H), 8.49 (br s, 1H), 8.06-8.11 (m, 2H), 7.73 (t, J 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J 5.0 Hz, 1H), 6.29 (br s, 1H), 4.83 (br s, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.18 (s, 9H). LCMS (ES+) 456 (M+H)⁺, RT 1.93분.

중간체 12

(R)-1-[8-클로로-2-(4-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸아민

1,4-디옥산(2.5 mL) 중의 중간체 11(1.8 g, 3.95 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중의 4N HCl 용액(15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거한 후, 잔류물을 DCM과 포화된 NaHCO₃ 수용액 사이에서 분배시켰다. 수성상을 추가의 DCM로 추출하고, 합한 유기 분획을 건조시키고(MgSO₄), 진공하에 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 헥산 중의 60% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.25 g, 90%)을 담황색 포움으로서 얻었다. δ_H (CDCl₃) 8.42-8.65 (m, 3H), 7.95 (d, J 7.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.55 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.24-7.40 (m, 2H), 2.15-2.32 (br s, 2H), 1.50-1.80 (br s, 3H). LCMS (ES+) 352 (M+H)⁺, RT 1.81분.

중간체 13

2-메틸프로판-2(S)-설핀산 N-[8-클로로-2-(2-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-메트-(E)-일리덴아미드

1,4-디옥산(80 mL) 중의 중간체 9(5.0 g, 15.2 mmol), 2-메틸피리딘-3-일보론산 피나콜 에스테르(5 g, 22.43 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.2 g, 0.17 mmol) 및 2M 중탄산나트륨 수용액(20 mL)의 혼합물을 탈기시키고, 질소 대기 하에서 3시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 염수 사이에서 분배시키고, 수성층을 EtOAc를 사용하여 한번 더 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 용매를 감압 하에 제거하였다. 2-프로판올(10 mL) 중의 형성된 물질의 용액을, 물(10 mL)에서 포타슘 포스페이트(2.8 g, 13.21 mmol) 및 (S)-2-메틸-2-프로판설핀아미드(1.85 g, 15.3 mmol)를 15분 동안 교반함으로써 제조된 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 빙수를 첨가하고, 형성된 물질을 DCM을 사용하여 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 용매를 진공 하에 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 헥산 중의 50-60% EtOAc)에 의해 표제 화합물(4.3 g, 73%)을 담황색 포움으로서 얻었다. δ_H (CDCl₃) 8.91 (s, 1H), 8.66 (dd, J 5.0, 1.7 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.67 (dd, J 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.33 (dd, J 7.6, 5.0 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.24 (s, 9H). LCMS (ES+) 386 (M+H)⁺, RT 1.49분.

중간체 14

2-메틸프로판-2(S)-설핀산 {(R)-1-[8-클로로-2-(2-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}아미드

무수 THF(60 mL) 중의 중간체 13(4.3 g, 11.17 mmol) 및 테트라부틸암모늄 디플루오로트리페닐실리케이트(7.5 g, 13.9 mmol)의 용액을 질소 하에 -50℃로 냉각시키고, (트리플루오로메틸)트리메틸실란(4.5 mL, 30.5 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하여, 온도를 실온으로 서서히 상승되게 하였다. 혼합물을 다시 -20℃로 냉각시키고, 포화된 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 DCM을 사용하여 2회 추출한 후, 유기 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 헥산 중의 60% EtOAc)에 의해 정제하였다. 요구되는 순수한 이성질체를 함유하는 분획을 크게 하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물(3.2 g, 63%)을 담황색 시럽으로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 8.98 (d, J 17.8 Hz, 1H), 8.59 (dd, J 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.66 (t, J 7.9 Hz, 1H), 7.47 (m, 2H), 6.52 (m, 1H), 4.55-4.78 (m, 1H), 2.43 (br s, 3H), 1.10 (br s, 9H). LCMS (ES+) 456 (M+H)⁺, RT 1.5분.

중간체 15

(R)-1-[8-클로로-2-(2-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸아민

1,4-디옥산(8 mL) 중의 중간체 14(3.5 g, 7.03 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중의 4N HCl 용액(15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거한 후, 잔류물을 DCM과 포화된 NaHCO₃ 수용액 사이에서 분배시켰다. 유기 추출물을 건조시켰다(MgSO₄). 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 담황색 검으로서 얻었다. LCMS (ES+) 352 (M+H)⁺, RT 1.36분.

중간체 16

2-메틸프로판-2(S)-설핀산 N-[8-클로로-2-(5-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-메트-(E)-일리덴아미드

1,4-디옥산(25 mL) 중의 중간체 9(2.0 g, 6.08 mmol), 5-메틸피리딘-3-일보론산 피나콜 에스테르(1.6 g, 7.31 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.35 g, 0.31 mmol) 및 2M 중탄산나트륨 수용액(5 mL)의 혼합물을 탈기시키고, 질소 대기 하에서 2시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM과 염수 사이에서 분배시키고, 수성층을 EtOAc를 사용하여 한번 더 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 용매를 감압 하에 제거하였다. 2-프로판올(10 mL) 중의 형성된 물질의 용액에, 물(10 mL)중에서 포타슘 포스페이트(1.2 g, 5.66 mmol) 및 (S)-2-메틸-2-프로판설핀아미드(0.75 g, 6.2 mmol)을 15분 동안 교반함으로써 제조된 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 추가의 24시간 동안 60℃에서 인큐베이팅시켰다. DCM을 첨가하고, 염수로 세척하고, 유기 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 용매를 진공 하에 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 헥산 중의 50-60% EtOAc)에 의해 표제 화합물(2.28 g, 97%)을 담황색 포움으로서 얻었다. δ_H (CDCl₃) 8.93 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.63 (m, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.31 (s, 9H). LCMS (ES+) 386 (M+H)⁺, RT 1.56분.

중간체 17

2-메틸프로판-2(S)-설핀산 {(R)-1-[8-클로로-2-(5-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}아미드

무수 THF(60 mL) 중의 중간체 16(2.28 g, 5.91 mmol) 및 테트라부틸암모늄 디플루오로트리페닐실리케이트(3.83 g, 7.09 mmol)의 용액을 질소 하에 -50℃로 냉각시키고, (트리플루오로메틸)트리메틸실란(2.1 mL, 14.23 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하여, 온도를 0℃로 서서히 상승되게 하였다. 반응 혼합물을 다시 -10℃로 냉각시키고, 포화된 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 DCM을 사용하여 2회 추출한 후, 유기 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 헥산 중의 50-60% EtOAc)에 의해 정제하였다. 에테르/헥산으로부터의 결정화에 의해 표제 화합물(1.2 g, 44%)을 백색 결정질 고형물로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.00 (s, 1H), 8.65 (d, J 1.5 Hz, 1H), 8.59 (d, J 2.0 Hz, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.84 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 6.66 (d, J 8.3 Hz, 1H), 5.04 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.16 (s, 9H). LCMS (ES+) 456 (M+H)⁺, RT 1.55분.

중간체 18

(R)-1-[8-클로로-2-(5-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸아민

DCM(3 mL) 중의 중간체 17(1.2 g, 2.63 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중의 4N HCl 용액(10 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거한 후, 잔류물을 DCM과 포화된 NaHCO₃ 수용액 사이에서 분배시켰다. 수성상을 DCM을 사용하여 한번 더 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 진공 하에 증발시켜 표제 화합물(0.9 g, 97%)을 담황색 검으로서 얻었다. LCMS (ES+) 352 (M+H)⁺, RT 1.41분.

중간체 19

8-클로로-2-(피라진-2-일)퀴놀린-3-카브알데하이드

1,4-디옥산(25 mL) 중의 2,8-디클로로퀴놀린-3-카브알데하이드(2.3 g, 10.18 mmol), 2-(트리부틸스태나닐)피라진(4.5 g, 12.2 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)(0.4 g, 0.35 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 질소 하에서 가열하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 냉각되게 하고, 고화된 생성물을 여과에 의해 수거하고, 반복해서 에테르로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 2시간 동안 냉각기에 방치시켜 제 2 수득물을 얻고, 이를 여과하고, 에테르로 세척하고, 벌크 물질과 합하여 표제 화합물(2.74 g, 99%)을 황색 결정질 고형물로서 얻었다. LCMS (ES+) 270 (M+H)⁺, RT 1.41분.

중간체 20

2-메틸프로판-2(S)-설핀산 N-[8-클로로-2-(피라진-2-일)퀴놀린-3-일]메트-(E)-일리덴아미드

티타늄(IV) 이소프로폭사이드(6.1 mL, 20.62 mmol)를 무수 THF(30 mL) 중의 중간체 19(2.74 g, 10.2 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반한 후, (S)-2-메틸-2-프로판-설핀아미드(1.35 g, 11.16 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 빙수를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 형성된 고형물을 여과하고, 물로 세척하고, 공기 중에서 건조시켰다. 고형물을 소결된 깔때기에 넣고, 고온의 DCM을 사용하여 3회 추출하였다. DCM 추출물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(1.1 g, 29%)을 갈색 검으로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.18 (s, 1H), 8.91 (m, 1H), 8.28 (m, 2H), 8.13 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 1.26 (s, 9H). LCMS (ES+) 373 (M+H)⁺, RT 1.58분.

중간체 21

2-메틸프로판-2(S)-설핀산 {(R)-1-[8-클로로-2-(피라진-2-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}아미드

무수 THF(25 mL) 중의 중간체 20(1.1 g, 2.95 mmol) 및 테트라부틸암모늄 디플루오로트리페닐실리케이트(1.9 g, 3.52 mmol)의 혼합물을 -50℃에서 교반하였다. (트리플루오로메틸)트리메틸실란(1.1 mL, 7.45 mmol)을 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 온도가 서서히 상승되게 하였다. 반응 혼합물을 다시 -20℃로 냉각시키고, 염수를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 DCM을 사용하여 2회 추출한 후, 유기 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 헥산 중의 50-60% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.36 g, 28%)을 갈색 검으로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.39 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.77 (m, 2H), 8.04 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.65 (d, J 9.5 Hz, 1H), 1.04 (s, 9H). LCMS (ES+) 443 (M+H)⁺, RT 1.55분.

중간체 22

(R)-1-[8-클로로-2-(피라진-2-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸아민

DCM(2 mL) 중의 중간체 21(0.36 g, 0.8 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중의 4N HCl 용액(5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거한 후, 잔류물을 DCM과 포화된 NaHCO₃ 수용액 사이에서 분배시켰다. 수성상을 추가의 DCM로 추출하고, 합한 유기 분획을 건조시키고(MgSO₄), 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 헥산 중의 50% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.15 g, 28%)을 갈색 검으로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.36 (d, J 1.4 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.82 (m, 2H), 8.10 (m, 2H), 7.73 (m, 1H), 5.96 (q, J 7.8 Hz, 1H), 2.86 (br s, 2H). LCMS (ES+) 339 (M+H)⁺, RT 1.41분.

중간체 23

8-클로로-2-(6-메톡시피라진-2-일)퀴놀린-3-카브알데하이드

1,4-디옥산(10 mL) 중의 2,8-디클로로퀴놀린-3-카브알데하이드(0.5 g, 2.21 mmol), 2-메톡시-6-(트리부틸스태나닐)피라진(1.0 g, 2.51 mmol) 및 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0)(0.2 g, 0.173 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 110℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, EtOAc로 희석하였다. 형성된 고형물을 여과에 의해 수거하고, EtOAc로 세척한 후, 에테르로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물(0.42 g, 63%)을 황색 고형물로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 10.58 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.27 (dd, J 8.3, 1.2 Hz, 1H), 8.17 (dd, J 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.75 (m, 1H), 3.96 (s, 3H). LCMS (ES+) 300 (M+H)⁺, RT 1.51분.

중간체 24

2-메틸프로판-2(S)-설핀산 N-[8-클로로-2-(6-메톡시피라진-2-일)퀴놀린-3-일]-메트-(E)-일리덴아미드

티타늄(IV) 이소프로폭사이드(0.85 mL, 2.87 mmol)를 무수 THF(10 mL) 중의 중간체 23(0.42 g, 1.4 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반한 후, (S)-2-메틸-2-프로판-설핀아미드(0.2 g, 1.65 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 8시간 동안 교반하였다. 빙수를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하였다. 형성된 고형물을 반복해서 EtOAc로 세척하였다. 여액을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 헥산 중의 25% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.5 g, 49%)을 오프-화이트 고형물로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.35 (s, 1H), 9.17 (d, J 0.3 Hz, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.29 (dd, J 8.3, 1.2 Hz, 1H), 8.13 (dd, J 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.26 (s, 9H). LCMS (ES+) 403 (M+H)⁺, RT 1.69분.

중간체 25

2-메틸프로판-2(S)-설핀산 {(R)-1-[8-클로로-2-(6-메톡시피라진-2-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}아미드

무수 THF(15 mL) 중의 중간체 24(0.5 g, 1.24 mmol) 및 테트라부틸암모늄 아세테이트(0.45 g, 1.5 mmol)의 용액을 -50℃에서 질소 하에 교반하고, (트리플루오로메틸)트리메틸실란(0.4 mL, 2.71 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 온도를 실온으로 서서히 상승되게 하였다. 반응 혼합물을 다시 -10℃로 냉각시키고, 염수로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, EtOAc를 사용하여 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 헥산 중의 30-50% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(120 mg, 20%)을 담황색 포움으로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.07 (d, J 0.2 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.11 (m, 2H), 7.75 (dd, J 8.1, 7.6 Hz, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.80 (d, J 9.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 1.08 (s, 9H). LCMS (ES+) 473 (M+H)⁺, RT 1.62분.

중간체 26

2-메틸프로판-2(S)-설핀산 N-[8-클로로-2-(6-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-메트-(E)-일리덴아미드

DME(60 mL) 중의 중간체 9(3.0 g, 9.1 mmol), 2-메틸피리딘-5-일보론산(1.24 g, 9.1 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.10 g, 0.1 mmol)의 혼합물을 2M Na₂CO₃ 수용액(11 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, 질소 가스로 3회 플러싱시키고, 90℃에서 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, EtOAc(50 mL)로 희석하였다. 유기 용액을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척한 후, 건조시키고(MgSO₄), 진공 하에 증발시켰다. 이후, 형성된 미정제 물질을 중간체 2에 대해 기술된 과정에 따라 무수 THF(50 mL) 중의 티타늄(IV) 이소프로폭사이드(5.4 mL, 18.0 mmol)와 (S)-2-메틸-2-프로판-설핀아미드(1.21 g, 10.0 mmol)의 혼합물로 처리하였다. 표제 화합물(1.46 g, 41%)을 황색 검으로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.17 (s, 1H), 8.70 (d, J 1.9 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.28 (dd, J 8.3, 1.1 Hz, 1H), 8.11 (dd, J 7.5, 1.3 Hz, 1H), 8.00 (dd, J 7.9, 2.3 Hz, 1H), 7.71 (dd, J 8.1, 7.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J 8.1 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.22 (s, 9H). LCMS (ES+) 386 (M+H)⁺, RT 1.65분.

중간체 27

2-메틸프로판-2(S)-설핀산 {(R)-1-[8-클로로-2-(6-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}아미드

중간체 3에 대해 기술된 과정에 따라, 중간체 26(1.46 g, 3.79 mmol), 테트라부틸암모늄 디플루오로트리페닐실리케이트(2.25 g, 4.17 mmol), (트리플루오로메틸)트리메틸실란(1.4 mL, 9.47 mmol) 및 무수 THF(40 mL)를 사용하여 제조하였다. 표제 화합물(0.94 g, 55%)을 황색 검으로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.00 (s, 1H), 8.65 (d, J 1.7 Hz, 1H), 8.13-8.08 (m, 2H), 7.90 (dd, J 7.9, 2.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J 8.1 Hz, 1H), 6.64 (d, J 8.5 Hz, 1H), 5.14-5.03 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.15 (s, 9H). LCMS (ES+) 456 (M+H)⁺, RT 1.70분.

중간체 28

(R)-1-[8-클로로-2-(6-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸아민

중간체 4에 대해 기술된 과정에 따라, 중간체 27(0.94 g, 2.07 mmol), 1,4-디옥산 중의 4N HCl 용액(3 mL, 12.0 mmol) 및 메탄올(18 mL)을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물(1.28 g, 84%)을 무색 검으로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 8.89 (s, 1H), 8.68 (d, J 1.9 Hz, 1H), 8.10 (dd, J 8.3, 1.3 Hz, 1H), 8.04 (dd, J 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.93 (dd, J 7.9, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J 8.1, 8.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J 7.9 Hz, 1H), 4.70 (tq, J 7.2, 7.2 Hz, 1H), 2.84 (d, J 7.0 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H). LCMS (ES+) 352 (M+H)⁺, RT 1.51분.

중간체 29

4-(벤조트리아졸-1-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘

반응기 내에, 질소 충전 하에서, 에틸렌 글리콜(2.7 L)을 45℃에서 가열하였다. 3-아미노피리딘-2-카복실산(1.37 kg) 및 포름아미딘 아세테이트(1.37 kg)를 첨가하였다. 교반을 용이하게 하기 위해 혼합물을 50℃로 가열하였다. 반응이 완료될 때까지(2-3시간) 혼합물을 점진적으로 125℃로 가열하였다(약 1시간). 혼합물을 50℃로 냉각시킨 후, 물(7 L)을 서서히 첨가하였다. 현탁액을 20℃로 냉각시키고, 밤새 교반한 후, -5℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 형성된 고형물을 여과에 의해 분리하였다. 케이크를 냉수(1.5 L) 및 아세톤(1.5 L)으로 세척하고, 진공 하에 55℃에서 건조시켜, 고형물(985 g, 67.5%; HPLC 순도 99.25%)을 얻었다. 아세토니트릴(250 mL) 중의 상기 물질(10 g, 68.0 mmol) 및 PyBOP(38.9 g, 74.8 mmol)의 혼합물을 DBU(12.2 mL, 81.6 mmol)로 처리하고, 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 침전물을 디에틸 에테르(3 x 50 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물(13.51 g, 75%)을 크림 색상의 고형물로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.28 (dd, J 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.59 (dd, J 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.24-8.18 (m, 2H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H). LCMS (ES+) 265 (M+H)⁺, RT 1.23분.

중간체 30

1-(피리도[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-2,5-디온

디클로로메탄(350 mL) 중의 중간체 29(13.51 g, 51.0 mmol) 및 N-하이드록시석신이미드(8.83 g, 77 mmol)의 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 물로 세척한 후, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄시키고, 침전물을 진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물(10.9 g, 87%)을 담황색 고형물로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.18 (dd, J 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.52 (dd, J 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.13 (dd, J 8.7, 4.3 Hz, 1H), 2.97 (s, 4H). LCMS (ES+) 245 (M+H)⁺, RT 0.51분.

중간체 31

N-(o-톨릴)아세트아미드

아세트산 무수물(33.0 mL, 350 mmol)을 0℃에서 디클로로메탄(500 mL) 중의 o-톨루이딘(30.0 g, 280 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에서 분배시켰다. 유기 상을 염수로 세척한 후, 건조시키고(MgSO₄), 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 이소헥산 중에서 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 침전물을 이소헥산으로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물(39.87 g, 95%)을 연한 분홍색 고형물로서 얻었다. δ_H (CDCl₃) 7.80-7.78 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.92 (br s, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). LCMS (ES+) 150 (M+H)⁺, RT 0.85분.

중간체 32

2-클로로-8-메틸퀴놀린-3-카브알데하이드

N,N-디메틸포름아미드(51.8 mL, 668 mmol)를 교반하면서 15분에 걸쳐 0℃에서 옥시염화인(175 mL, 1.87 mol)에 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 중간체 31(39.8 g, 267 mmol)로 처리한 후, 80℃로 가열하고, 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 격렬하게 교반된 빙수 혼합물에 나누어 조심스럽게 부었다. 빙수 혼합물을 30분에 걸쳐 실온으로 가온되게 한 후, 여과하였다. 침전물을 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물(37.3 g, 68%)을 크림 색상의 고형물로서 얻었다. δ_H (CDCl₃) 10.50 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.83 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.55 (dd, J 7.9, 7.3 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H). LCMS (ES+) 206 (M+H)⁺, RT 1.54분.

중간체 33

8-메틸-2-(피리딘-3-일)퀴놀린-3-카브알데하이드

중간체 1에 대해 기술된 과정에 따라, DME(150 mL) 및 물(40 mL) 중의 중간체 32(10 g, 48.7 mmol), Na₂CO₃(7.74 g, 73 mmol), 3-피리딜보론산(5.98 g, 48.7 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(2.81 g, 2.43 mmol)을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물(11.36 g, 94%)을 갈색 고형물로서 얻었다. δ_H (CDCl₃) 10.20 (s, 1H), 9.02 (dd, J 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.80 (dd, J 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.10 (ddd, J 7.9, 2.3, 1.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J 8.3 Hz, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.58 (dd, J 8.1, 7.2 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J 7.9, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H). LCMS (ES+) 249 (M+H)⁺, RT 1.41분.

중간체 34

2-메틸프로판-2(S)-설핀산 N-[8-메틸-2-(피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]메트-(E)-일리덴아미드

중간체 2에 대해 기술된 과정에 따라, 중간체 33(5 g, 20.2 mmol), 티타늄(IV) 이소프로폭사이드(11.9 mL, 40.3 mmol), (S)-2-메틸-2-프로판설핀아미드(2.69 g, 22.0 mmol) 및 무수 THF(60 mL)를 사용하여 제조하였다. 표제 화합물(7.8 g, >99%)을 갈색 검으로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.08 (s, 1H), 8.85 (dd, J 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.75 (dd, J 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 2H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.20 (s, 9H). LCMS (ES+) 352 (M+H)⁺, RT 1.58분.

중간체 35

2-메틸프로판-2(S)-설핀산 {(R)-1-[8-메틸-2-(피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸]아미드

중간체 3에 대해 기술된 과정에 따라, 중간체 34(7.8 g, 22.2 mmol), 테트라부틸암모늄 디플루오로트리페닐실리케이트(13.2 g, 24.4 mmol), (트리플루오로메틸)트리메틸실란(3.9 mL, 26.7 mmol) 및 무수 THF(150 mL)을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물(5.34 g, 57%)을 황색 검으로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 8.89 (s, 1H), 8.80-8.77 (m, 2H), 8.03 (ddd, J 7.7, 1.9, 1.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J 7.7 Hz, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.68-7.61 (m, 2H), 6.62 (d, J 8.5 Hz, 1H), 5.05 (dq, J 7.9, 7.9 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 1.15 (s, 9H). LCMS (ES+) 422 (M+H)⁺, RT 1.56분.

중간체 36

(R)-1-[8-메틸-2-(피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸아민

중간체 4에 대해 기술된 과정에 따라, 중간체 35(1.0 g, 2.4 mmol), 1,4-디옥산 중의 4N HCl 용액(3.5 mL, 14.0 mmol) 및 메탄올(18 mL)을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물(611 g, 81%)을 황색 검으로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 8.83-8.82 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.73 (dd, J 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.04 (ddd, J 7.7, 2.1, 2.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J 7.9 Hz, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 4.74-4.61 (m, 1H), 2.82 (d, J 7.0 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H). LCMS (ES+) 318 (M+H)⁺, RT 1.41분.

중간체 37

7-플루오로-8-메틸-2-(피리딘-3-일)퀴놀린-3-카브알데하이드

중간체 1에 대해 기술된 과정에 따라, 물(30 mL) 및 DME(60 mL) 중의 2-클로로-7-플루오로-8-메틸퀴놀린-3-카브알데하이드(5.0 g, 22.36 mmol), 3-피리딜보론산(3.02 g, 24.6 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(127 mg, 0.11 mmol) 및 Na₂CO₃(3.55 g, 33.54 mmol)를 사용하여 제조하였다. 표제 화합물(5.52 g, 93%)을 베이지색 고형물로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 10.13 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.95 (dd, J 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.75 (dd, J 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.24 (dd, J 9.0, 6.4 Hz, 1H), 8.16-8.21 (m, 1H), 7.68 (t, J 9.2 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J 7.9, 4.0, 0.8 Hz, 1H), 2.66 (d, J 2.4 Hz, 3H). LCMS (ES+) 267 (M+H)⁺, RT 2.16분.

중간체 38

2-메틸프로판-2(S)-설핀산 N-[7-플루오로-8-메틸-2-(피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-메트-(E)-일리덴아미드

중간체 2에 대해 기술된 과정에 따라, 중간체 37(4.52 g, 16.99 mmol), 티타늄(IV) 이소프로폭사이드(9.66 g, 33.98 mmol), (S)-2-메틸-2-프로판설핀아미드(2.27 g, 18.69 mmol) 및 무수 THF(90 mL)을 사용하여 제조하였다. 미정제 물질을 디에틸 에테르(20 mL) 중에서 분쇄하고, 고형물을 여과해내고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물(4.37 g, 70%)을 베이지색 고형물로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.14 (s, 1H), 8.85 (d, J 1.7 Hz, 1H), 8.76 (dd, J 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.23 (dd, J 9.4, 7.0 Hz, 1H), 8.10 (dt, J 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.59-7.71 (m, 2H), 2.65 (d, J 2.3 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H). LCMS (ES+) 370 (M+H)⁺, RT 1.62분.

중간체 39

2-메틸프로판-2(S)-설핀산 {(R)-1-[7-플루오로-8-메틸-2-(피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}아미드

무수 THF(100 mL) 중의 중간체 38(4.37 g, 11.83 mmol) 및 테트라부틸암모늄 디플루오로트리페닐실리케이트(7.02 g, 13.01 mmol)의 혼합물을 -50℃로 냉각시켰다. (트리플루오로메틸)트리메틸실란(2.02 g, 14.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -50℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 포화된 염화암모늄 수용액(15 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DCM(100 mL)과 물(100 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 상을 염수(100 mL)로 세척하고, 건조시키고(상 분리막), 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 헥산 중의 35-100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(3.14 g, 60%)을 백색 포움으로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 8.94 (s, 1H), 8.77-8.81 (m, 2H), 8.00-8.09 (m, 2H), 7.62-7.70 (m, 2H), 6.62 (d, J 8.5 Hz, 1H), 5.05 (퀸트(quint), J 8.1 Hz, 1H), 2.60 (d, J 2.3 Hz, 3H), 1.15 (s, 9H). LCMS (ES+) 440 (M+H)⁺, RT 2.56분.

중간체 40

(R)-1-[7-플루오로-8-메틸-2-(피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸아민

중간체 4에 대해 기술된 과정에 따라, 중간체 39(3.14 g, 7.15 mmol), 1,4-디옥산 중 4N HCl 용액(6 mL, 24.0 mmol) 및 메탄올(30 mL)를 사용하여 제조하였다. 표제 화합물(2.40 g, 정량적)을 황색 오일로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 8.82-8.85 (m, 2H), 8.74 (dd, J 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.00-8.08 (m, 2H), 7.57-7.64 (m, 2H), 4.69 (q, J 7.7 Hz, 1H), 2.79-2.97 (m, 2H), 2.60 (d, J 2.4 Hz, 3H). LCMS (ES+) 336 (M+H)⁺, RT 2.20분.

중간체 41

7-플루오로-8-메틸-2-(2-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-3-카브알데하이드

물(50 mL) 및 DME(100 mL) 중의 2-클로로-7-플루오로-8-메틸퀴놀린-3-카브알데하이드(8.0 g, 35.77 mmol), 2-메틸피리딘-3-일보론산 피나콜 에스테르(9.58 g, 39.35 mmol), 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(207 mg, 18mmol) 및 Na₂CO₃₍5.69 g, 53.66 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 질소 가스로 3회 플러싱시킨 후, 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 DCM(150 mL)로 희석하고, 물(150 mL)로 세척하였다. 수성상을 DCM(2 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 분획을 염수(150 mL)로 세척한 후, 건조시키고(상 분리막), 진공 하에 증발시켰다. 미정제 물질을 헥산(50 mL) 중에서 분쇄한 후, 고형물을 여과해내고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물(9.07 g, 90%)을 담황색 고형물로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.94 (s, 1H), 9.09 (1H, s), 8.61 (dd, J 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.26 (dd, J 8.9, 6.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.69 (t, J 9.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J 7.7, 4.9 Hz, 1H), 2.61 (d, J 2.4 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H). LCMS (ES+) 281 (M+H)⁺, RT 2.26분.

중간체 42

2-메틸프로판-2(S)-설핀산 N-[7-플루오로-8-메틸-2-(2-메틸피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]-메트-(E)-일리덴아미드

중간체 2에 대해 기술된 과정에 따라, 중간체 41(5.0 g, 17.84 mmol), 티타늄(IV) 이소프로폭사이드(10.14 g, 35.68 mmol), (S)-2-메틸-2-프로판설핀아미드(2.38 g, 19.63 mmol) 및 무수 THF(100 mL)를 사용하여 제조하였다. 미정제 물질을 디에틸 에테르(20 mL) 중에서 분쇄하고, 고형물을 여과해내고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물(5.14 g, 75%)을 담황색 고형물로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.16 (s, 1H), 8.61 (dd, J 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.22 (dd, J 8.9, 6.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.67 (t, J 9.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J 7.5, 4.9 Hz, 1H), 2.60 (d, J 2.4 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.11 (s, 9H). LCMS (ES+) 384 (M+H)⁺, RT 2.59분.

중간체 43

2-메틸프로판-2(S)-설핀산 {(R)-1-[7-플루오로-8-메틸-2-(2-메틸피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}아미드

중간체 39에 대해 기술된 과정에 따라, 중간체 42(5.13 g, 13.38 mmol), 테트라부틸암모늄 디플루오로트리페닐실리케이트(7.95 g, 14.72 mmol), (트리플루오로메틸)트리메틸실란(4.56 g, 32.12 mmol) 및 무수 THF(100 mL)를 사용하여 제조하였다. 표제 화합물(2.64 g, 43%)을 오프-화이트 폼으로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆, 400 MHz, 110℃) 8.90 (s, 1H), 8.63 (dd, J 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.00 (dd, J 9.1, 6.3 Hz, 1H), 7.65-7.76 (m, 1H), 7.58 (t, J 9.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J 7.6, 5.1 Hz, 1H), 6.00-6.11 (m, 1H), 4.74-4.87 (m, 1H), 2.59 (d, J 2.5 Hz, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.18 (s, 9H). LCMS (ES+) 454 (M+H)⁺, RT 2.55분.

중간체 44

(R)-1-[7-플루오로-8-메틸-2-(2-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸-아민

메탄올(25 mL) 중의 중간체 43(2.64 g, 5.82 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중의 4N HCl 용액(5.0 mL, 20.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물(10 mL)에 용해시키고, DCM(3 x 10 mL)로 세척하였다. 이후, 수성상을 10% NaOH 수용액(10 mL)로 염기성화시키고, DCM(4 x 25 mL)로 추출하였다. 이후, 합한 유기 분획을 건조시키고(상 분리막), 진공 하에 증발시켜 표제 화합물(1.76 g, 87%)을 담황색 고형물로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆, 400 MHz, 110℃) 8.75 (s, 1H), 8.60 (dd, J 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J 8.8, 6.1 Hz, 1H), 7.67-7.71 (m, 1H), 7.53 (t, J 9.3 Hz, 1H), 7.34-7.39 (m, 1H), 4.34-4.46 (m, 1H), 2.60 (d, J 2.5 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H). LCMS (ES+) 350 (M+H)⁺, RT 2.22분.

중간체 45

7-플루오로-8-메틸-2-(5-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-3-카브알데하이드

중간체 41에 대해 기술된 과정에 따라, 물(30 mL) 및 DME(60 mL) 중의 2-클로로-7-플루오로-8-메틸퀴놀린-3-카브알데하이드(5.0 g, 22.36 mmol), 5-메틸피리딘-3-일보론산(6.95 g, 50.75 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(258 mg, 0.22 mmol) 및 Na₂CO₃(3.55 g, 33.54 mmol)를 사용하여 제조하였다. 미정제 물질을 디에틸 에테르(75 mL) 중에서 분쇄시키고, 고형물을 여과해내고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물(5.0 g, 80%)을 갈색 고형물로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 10.12 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.72 (d, J 1.9 Hz, 1H), 8.60 (d, J 1.5 Hz, 1H), 8.24 (dd, J 9.0, 6.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J 0.6 Hz, 1H), 7.68 (t, J 9.2 Hz, 1H), 2.66 (d, J 2.4 Hz, 3H), 2.44 (s, 3H). LCMS (ES+) 281 (M+H)⁺, RT 1.66분.

중간체 46

2-메틸프로판-2(S)-설핀산 N-[7-플루오로-8-메틸-2-(5-메틸피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]메트-(E)-일리덴아미드

중간체 2에 대해 기술된 과정에 따라, 중간체 45(4.99 g, 17.80 mmol), 티타늄(IV) 이소프로폭사이드(10.12 g, 35.60 mmol), (S)-2-메틸-2-프로판설핀아미드(2.38 g, 19.6 mmol) 및 무수 THF(100 mL)을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물(5.63 g, 82%)을 암갈색 고형물로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.13 (s, 1H), 8.62 (dd, J 7.7, 1.9 Hz, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.22 (dd, J 9.0, 6.4 Hz, 1H), 7.88-7.91 (m, 1H), 7.65 (t, J 9.2 Hz, 1H), 2.65 (d, J 2.4 Hz, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.21 (s, 9H). LCMS (ES+) 384 (M+H)⁺, RT 2.76분.

중간체 47

2-메틸프로판-2(S)-설핀산 {(R)-1-[7-플루오로-8-메틸-2-(5-메틸피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}아미드

중간체 39에 대해 기술된 과정에 따라, 중간체 46(5.63 g, 14.68 mmol), 테트라부틸암모늄 디플루오로트리페닐실리케이트(8.72 g, 16.15 mmol), (트리플루오로메틸)트리메틸실란(10.04 g, 70.60 mmol) 및 무수 THF(100 mL)를 사용하여 제조하였다. 표제 화합물(3.48 g, 52%)을 베이지색 고형물로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 8.91 (s, 1H), 8.58-8.68 (m, 2H), 8.05 (dd, J 9.0, 6.4 Hz, 1H), 7.83-7.87 (m, 1H), 7.65 (t, J 9.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J 8.3 Hz, 1H), 4.97-5.10 (m, 1H), 2.60 (d, J 2.4 Hz, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.17 (s, 9H). LCMS (ES+) 454 (M+H)⁺, RT 2.66분.

중간체 48

(R)-1-[7-플루오로-8-메틸-2-(5-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸-아민

중간체 44에 대해 기술된 과정에 따라, 중간체 47(3.42 g, 7.54 mmol), 1,4-디옥산 중 4N HCl 용액(5.0 mL, 20.0 mmol) 및 메탄올(25mL)를 사용하여 제조하였다. 표제 화합물(2.41 g, 92%)을 담황색 고형물로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 8.82 (s, 1H), 8.60 (d, J 1.9 Hz, 1H), 8.57 (dd, J 2.1, 0.6 Hz, 1H), 8.02 (dd, J 8.9, 6.2 Hz, 1H), 7.85 (td, J 2.1, 0.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J 9.2 Hz, 1H), 4.60-4.75 (m, 1H), 2.80 (d, J 7.0 Hz, 2H), 2.59 (d, J 2.4 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H). LCMS (ES+) 350 (M+H)⁺, RT 2.39분.

중간체 49

2-아미노-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드

이산화망간(27 g, 0.32 mol)을 DCM(150 mL) 중의 [2-아미노-3-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올(12.0 g, 0.063 mol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후, 보다 많은 이산화망간(27 g, 0.32 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 후, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물(9.5 g, 80%)을 오렌지색 오일로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.93 (s, 1H), 7.68 (m, 2H), 6.82 (m, 3H).

중간체 50

2-(피리딘-3-일)-8-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드

2,5-디메틸피롤리딘 하이드로클로라이드(100 mg)를 클로로포름(100 mL) 중의 중간체 49(4.1 g, 0.022 mol) 및 3-(피리딘-3-일)아크롤레인(2.9 g, 0.022 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 7일 동안 교반하면서 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 후, 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 10-100% EtOAc/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물(3.4 g, 51%)을 담갈색 오일로서 얻었다. LCMS (ES+) 301.2 (M+H)⁺, RT 1.29분.

중간체 51

2-(피리딘-3-일)-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-3-카브알데하이드

이산화망간(4.8 g, 0.056 mol)을 클로로포름(100 mL) 중의 중간체 50(3.4 g, 0.011 mol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 보다 많은 이산화망간(2.0 g)을 첨가하고, 혼합물을 추가의 2시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, THF로 세척하였다. 여액을 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에 농축시킨 후, 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 디에틸 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물(505 mg, 15%)을 오렌지색 고형물로서 얻었다. LCMS (ES+) 303.2 (M+H)⁺, RT 1.29분.

중간체 52

2-메틸프로판-2(S)-설핀산 N-[2-(피리딘-3-일)-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-3-일]-메트-(E)-일리덴아미드

티타늄(IV) 이소프로폭사이드(909 mg, 3.2 mmol)를 무수 THF(30 mL) 중의 중간체 51(485 mg, 1.60 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. (S)-2-메틸-2-프로판설핀아미드(213 mg, 1.76 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 염수(50 mL)에 붓고, 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여액을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 헥산 중의 40-100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(395 mg, 61%)을 얻었다. LCMS (ES+) 406 (M+H)⁺, RT 1.64분.

중간체 53

2-메틸프로판-2(S)-설핀산 {(R)-1-[2-(피리딘-3-일)-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}아미드

무수 THF(20 mL) 중의 중간체 52(320 mg, 0.79 mmol) 및 테트라부틸암모늄 디플루오로트리페닐실리케이트(405 mg, 0.75 mmol)의 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. (트리플루오로메틸)트리메틸실란(123 mg, 0.87 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -35℃로 가온되게 하고, 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 보다 많은 (트리플루오로메틸)트리메틸실란(123 mg, 0.87 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 온도를 -35℃ 미만으로 유지시키면서 추가의 2시간 동안 교반하였다. 이후, 포화된 염화암모늄 수용액(5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 용매를 진공 하에 제거한 후, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰다. 수성상을 추가의 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, DCM 중의 10-100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(270 mg, 72%)을 황색 검으로서 얻었다. LCMS (ES+) 476 (M+H)⁺, RT 1.70분.

중간체 54

(R)-1-[2-(피리딘-3-일)-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸아민

메탄올(20 mL) 중의 중간체 53(243 mg, 0.51 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중의 4N HCl 용액(4 mL, 16.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거한 후, 잔류물을 DCM과 포화된 NaHCO₃ 수용액 사이에서 분배시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물(180 mg, 95%)을 담황색 검으로서 얻었다. LCMS (ES+) 372.2 (M+H)⁺, RT 1.56분.

중간체 55

2-[(하이드록시)(6-메틸피리딘-3-일)메틸]아크릴산 에틸 에스테르

에틸 아크릴레이트(10 mL) 중의 6-메틸피리딘-3-카브알데하이드(5.0 g, 41 mmol)의 용액에 실온에서, DABCO(1.0 g, 9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 헥산 내지 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물(5.6 g, 62%) 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ES+) 222.2 (M+H)+, RT 0.98분.

중간체 56

2-(6-메틸피리딘-3-일)-5,6,8-트리플루오로-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르

프로피오니트릴(50 mL) 중의 중간체 55(4.2 g, 19.09 mmol), 2,4,5-트리플루오로-6-브로모-아닐린(4.3 g, 19.09 mmol) 및 트리(o-톨릴)포스핀(590 mg, 10 mol %)의 용액에 트리에틸아민(9.6 mL, 60 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, 질소 가스로 퍼어징시킨 후, 팔라듐(II) 아세테이트(215 mg, 5 mol %)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 상을 물로 2회 세척하였다. 유기 상을 상 분리막을 통과시키고, 농축시켰다. 형성된 갈색 검을 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc/헥산 구배, 40-80% EtOAc)을 사용하여 정제하여 표제 화합물(3 g, 45%)을 오렌지색 오일로서 얻었다. LCMS pH 10 (ES+) 349 (M+H)⁺, RT 1.40분.

중간체 57

2-(6-메틸피리딘-3-일)-5,6,8-트리플루오로퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르

DCM 중의 중간체 56(2.8 g, 8.02 mmol)의 용액에 이산화망간(2.8 g, 28.73 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축시켜 표제 화합물(2.8 g, 100%)을 황색 고형물로서 얻었다. LCMS pH 10 (ES+) 347 (M+H)⁺, RT 1.38분.

중간체 58

[2-(6-메틸피리딘-3-일)-5,6,8-트리플루오로퀴놀린-3-일]메탄올

톨루엔 중의 중간체 57(2.8 g, 8.1 mmol)의 용액에, -78℃에서 20분에 걸쳐서 DIBAL-H를 첨가하였다. 형성된 용액을 -78℃에서 60분 동안 교반하였다. 반응물을 2M NaOH로 켄칭시키고, 형성된 고형물을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 EtOAc와 물 사이에서 분배시키고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합상 유기상을 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물(2.5 g, 97%)을 오프 화이트 고형물로서얻었다. LCMS (ES+) 305 (M+H)⁺.

중간체 59

2-(6-메틸피리딘-3-일)-5,6,8-트리플루오로퀴놀린-3-카브알데하이드

디클로로메탄 중의 중간체 58(2.5 g, 8.2 mmol) 및 이산화망간(3.5 g, 41 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 형성된 황색 용액을 농축시켜 표제 화합물(1.1 g, 44%)을 황색 고형물로서 얻었다. LCMS (ES+) 303 (M+H)⁺.

중간체 60

2-메틸프로판-2(S)-설핀산 N-[2-(6-메틸피리딘-3-일)-5,6,8-트리플루오로퀴놀린-3-일]메트-(E)-일리덴아미드

티타늄(IV) 이소프로폭사이드(2.1 g, 7.2 mmol)를 무수 THF(30 mL) 중의 중간체 59(1.1 g, 3.6 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. (S)-2-메틸-2-프로판설핀아미드(480 mg, 3.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 헥산 중의 40-80% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.1 g)을 갈색 고형물로서 얻었다. LCMS (ES+) 406 (M+H)⁺, RT 1.526분.

중간체 61

2-메틸프로판-2(S)-설핀산 {(R)-1-[2-(6-메틸피리딘-3-일)-5,6,8-트리플루오로-퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}아미드

무수 THF(40 mL) 중의 중간체 60(2.24 g, 6.03 mmol) 및 테트라부틸암모늄 디플루오로트리페닐실리케이트(3.58 g, 6.64 mmol)의 혼합물을 -40℃로 냉각시켰다. (트리플루오로메틸)트리메틸실란(1.03 g, 7.24 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화된 염화암모늄 수용액(5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰다. 수성상을 추가의 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 분획을 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 헥산 중의 40-100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.78 g, 67%)을 황색 검으로서 얻었다. LCMS (ES+) 476 (M+H)⁺, RT 1.509분.

중간체 62

(R)-1-[2-(6-메틸피리딘-3-일)-5,6,8-트리플루오로퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸아민

메탄올(10 mL) 중의 중간체 61(400 mg, 0.84 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중의 4N HCl 용액(10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거한 후, 잔류물을 DCM과 포화된 NaHCO₃ 수용액 사이에서 분배시켰다. 수성상을 DCM로 추출한 후, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에 증발시켜 표제 화합물(160 mg)을 황색 고형물로서 얻었다. LCMS (ES+) 372 (M+H)⁺, RT 1.394분.

중간체 63

2-메틸프로판-2(R)-설핀산 N-[8-클로로-2-(피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]메트-(E)-일리덴아미드

티타늄(IV) 이소프로폭사이드(3.6 g, 12.6 mmol)를 무수 THF(20 mL) 중의 중간체 1(1.7 g, 6.33 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. (R)-2-메틸-2-프로판설핀아미드(0.84 g, 6.96 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 한 후, 염수(50 mL)에 붓고, 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여액을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 헥산 중의 30-100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.88 g, 91%)을 갈색 고형물로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.20 (s, 1H), 8.85 (d, J 1.7 Hz, 1H), 8.77 (dd, J 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.29 (dd, J 8.3, 1.1 Hz, 1H), 8.13 (dd, J 7.5, 1.3 Hz, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.72 (dd, J 8.1, 7.7 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J 7.7, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 1.21 (s, 9H). LCMS (ES+) 372 (M+H)⁺, RT 2.30분.

중간체 64

2-메틸프로판-2(R)-설핀산 {(S)-1-[8-클로로-2-(피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}아미드

무수 THF(20 mL) 중의 중간체 63(0.69 g, 1.86 mmol) 및 테트라부틸암모늄 디플루오로트리페닐실리케이트(1.1 g, 2.04 mmol)의 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. (트리플루오로메틸)트리메틸실란(0.32 g, 2.23 mmol)을 첨가하고, 혼합물 -78℃에서 실온으로 4시간 동안 교반하였다. 포화된 염화암모늄 수용액(5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰다. 수성상을 추가의 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 분획을 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 헥산 중의 65-90% EtOAc)에 의해 정제한 후, 제 2 컬럼(SiO₂, 헥산 중의 20-80% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.42 g, 51%)을 연한 갈색 검으로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.02 (s, 1H), 8.80 (dd, J 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.78 (dd, J 2.3, 0.6 Hz, 1H), 8.15-8.09 (m, 2H), 8.04-7.99 (m, 1H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.67 (ddd, J 7.9, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J 8.5 Hz, 1H), 5.12-5.00 (m, 1H), 1.15 (s, 9H). LCMS (ES+) 442 (M+H)⁺, RT 2.37분.

중간체 65

(S)-1-[8-클로로-2-(피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸아민

메탄올(10 mL) 중의 중간체 64(0.42 g, 0.952 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중의 4N HCl 용액(1 mL, 4.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르(x 2)로 분쇄하였다. 이후, 잔류물을 DCM과 포화된 NaHCO₃ 수용액 사이에서 분배시켰다. 수성상을 추가의 DCM로 추출하고, 합한 유기 분획을 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에 증발시켜 표제 화합물(0.184 g, 57%)을 황색 검으로서 얻었다. LCMS (ES+) 338 (M+H)⁺, RT 1.52분.

중간체 66

N-{(S)-1-[8-클로로-2-(피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}아세트아미드

아세트산(10 mL) 중의 중간체 65(0.50 g, 1.48 mmol)의 용액을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DCM과 포화된 NaHCO₃ 수용액 사이에서 분배시켰다. 수성상을 추가의 DCM로 추출하고, 합한 유기 분획을 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에 증발시켜 표제 화합물(0.55 g, 98%)을 황색 검으로서 얻었다. LCMS (ES+) 380.2 (M+H)⁺, RT 1.27분.

중간체 67

N-{(S)-1-[8-클로로-2-(1-옥시피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}아세트아미드

DCM(30 mL) 중의 중간체 66(550 mg, 1.45 mmol)의 교반된 용액을 0℃로 냉각시켰다. MCPBA(650 mg, 2.90 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간에 걸쳐 실온으로 서서히 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 DCM과 포화된 NaHCO₃ 수용액 사이에서 분배시켰다. 수성상을 추가의 DCM로 추출하고, 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc 중의 0-15% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(506 mg, 88%)을 무색 검으로서 얻었다. LCMS (ES+) 396 (M+H)⁺, RT 1.75분.

중간체 68

(S)-1-[8-클로로-2-(1-옥시피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸아민

물(5 mL) 및 에탄올(10 mL) 중의 중간체 67(0.506 g, 1.28 mmol), 및 conc. HCl(5 mL)의 혼합물을 70℃에서 40시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DCM과 포화된 NaHCO₃ 수용액 사이에서 분배시켰다. 수성상을 추가의 DCM로 추출하고, 합한 유기 분획을 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에 증발시켜 표제 화합물(0.344 g, 76%) 갈색 고형물로서 얻었다. LCMS (ES+) 354.0 (M+H)⁺, RT 1.41분.

중간체 69

2-(피리딘-3-일)퀴놀린-3-카브알데하이드

DME(100 mL) 및 물(30 mL) 중의 2-클로로퀴놀린-3-카브알데하이드(5.0 g, 26.1 mmol), Na₂CO₃(4.15 g, 39.1 mmol) 및 디에틸(3-피리딜)보란(4.22 g, 28.7 mmol)의 혼합물을 5분 동안 질소 가스를 혼합물을 통해 버블링시킴으로써 탈기시켰다. 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.30 g, 0.261 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 형성된 침전물을 여과해내고, 물(5 x 50 mL) 및 디에틸 에테르(5 x 50 mL)로 세척하여 표제 화합물(4.3 g, 70%)을 연녹색 고형물로서 얻었다. LCMS (ES+) 235 (M+H)⁺, RT 1.53분.

중간체 70

2-메틸프로판-2(S)-설핀산 N-[2-(피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]메트-(E)-일리덴아미드

티타늄(IV) 이소프로폭사이드(6.07 g, 21.4 mmol)를 무수 THF(80 mL) 중의 중간체 69(2.5 g, 10.7 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. (S)-2-메틸-2-프로판설핀아미드(1.42 g, 11.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 한 후, 염수(50 mL)에 붓고, 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여액을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에 농축시켜 표제 화합물(3.6 g, 99%) 갈색 고형물로서 얻었다. LCMS (ES+) 338 (M+H)⁺, RT 2.01분.

중간체 71

2-메틸프로판-2(S)-설핀산 {(R)-1-[2-(피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로-에틸}아미드

무수 THF(60 mL) 중의 중간체 70(3.6 g, 10.7 mmol) 및 테트라부틸암모늄 디플루오로트리페닐실리케이트(6.35 g, 11.8 mmol)의 혼합물을 -40℃로 냉각시켰다. (트리플루오로메틸)트리메틸실란(2.28 g, 16.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화된 염화암모늄 수용액(5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰다. 수성상을 추가의 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 분획을 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 헥산 중의 60-100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.9 g, 44%)을 황색 검으로서 얻었다. LCMS (ES+) 408 (M+H)⁺, RT 1.80분.

중간체 72

(R)-1-[2-(피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸아민

메탄올(10 mL) 중의 중간체 71(0.90 g, 2.21 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중의 4N HCl 용액(2 mL, 8.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르(x 2)로 분쇄하였다. 이후, 잔류물을 DCM과 포화된 NaHCO₃ 수용액 사이에서 분배시켰다. 수성상을 추가의 DCM로 추출하고, 합한 유기 분획을 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에 증발시켜 표제 화합물(0.86 g, 정량적)을 황색 검으로서 얻었다. LCMS (ES+) 304 (M+H)⁺, RT 1.57분.

중간체 73

8-클로로-2-(6-클로로피리딘-3-일)퀴놀린-3-카브알데하이드

1,4-디옥산(40 mL) 및 물(20 mL) 중의 2,8-디클로로퀴놀린-3-카브알데하이드(2.6 g, 11.5 mmol), Na₂CO₃(1.83 g, 17.3 mmol) 및 2-클로로피리딘-5-일보론산(1.81 g, 11.5 mmol)의 혼합물을 15분 동안 질소 가스를 혼합물을 통해 버블링시킴으로써 탈기시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.13 g, 0.115 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 형성된 침전물을 여과해내고, 물(5 x 50 mL) 및 디에틸 에테르(5 x 50 mL)로 세척하여 표제 화합물(4.3 g, 70%) 갈색 고형물로서 얻었다. LCMS (ES+) 305 (M+H)⁺, RT 1.54분.

중간체 74

2-메틸프로판-2(S)-설핀산 N-[8-클로로-2-(6-클로로피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]메트-(E)-일리덴아미드

티타늄(IV) 이소프로폭사이드(5.04 g, 17.8 mmol)를 무수 THF(80 mL) 중의 중간체 73(2.69 g, 8.88 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. (S)-2-메틸-2-프로판설핀아미드(1.18 g, 9.77 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 한 후, 염수(50 mL)에 붓고, 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여액을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 헥산 중의 25-80% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.98 g, 55%)을 담황색 고형물로서 얻었다. LCMS (ES+) 406.2 (M+H)⁺, RT 1.68분.

중간체 75

2-메틸프로판-2(S)-설핀산 {(R)-1-[8-클로로-2-(6-클로로피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}아미드

무수 THF(50 mL) 중의 중간체 74(1.97 g, 4.85 mmol) 및 테트라부틸암모늄 아세테이트(1.61 g, 5.34 mmol)의 혼합물을 -40℃로 냉각시켰다. (트리플루오로-메틸)트리메틸실란(1.38 g, 9.70 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화된 염화암모늄 수용액(5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰다. 수성상을 추가의 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 분획을 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 헥산 중의 15-65% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.50 g, 22%)을 황색 검으로서 얻었다. LCMS (ES+) 476 (M+H)⁺, RT 2.67분.

중간체 76

(R)-1-[8-클로로-2-(6-클로로피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸아민

메탄올(20 mL) 중의 중간체 75(0.50 g, 1.05 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중의 4N HCl 용액(5 mL, 20.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DCM과 포화된 NaHCO₃ 수용액 사이에서 분배시켰다. 수성상을 추가의 DCM로 추출하고, 합한 유기 분획을 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 헥산 중의 30-70% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.37 g, 95%)을 황색 검으로서 얻었다. LCMS (ES+) 372.2 (M+H)⁺, RT 1.56분.

중간체 77

2-[(하이드록시)(2-메틸피리딘-3-일)메틸]아크릴산 에틸 에스테르

에틸 아크릴레이트(10 mL) 중의 2-메틸피리딘-3-카브알데하이드(5 g, 0.04 mol)에 DABCO(1 g, 0.01 mol) 및 메탄올(1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 3일 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 60-100% EtOAc/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물(62%)을 무색 오일로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 8.32 (dd, J 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.17 (dd, J 7.7, 4.8 Hz, 1H), 6.28 (t, J 1.3 Hz, 1H), 5.91 (t, J 1.6 Hz, 1H), 5.78 (d, J 5.0 Hz, 1H), 5.62 (d, J 5.0 Hz, 1H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.10 (t, J 7.0 Hz, 3H). LCMS (ES+) 222 (M+H)⁺, RT 1.11분.

중간체 78

2-(2-메틸피리딘-3-일)-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르

프로피오니트릴(40 mL) 중의 2-아미노-3-브로모벤조트리플루오라이드(3.2 g, 17 mmol), 중간체 77(3.3 g, 15 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(256 mg) 및 트리에틸아민(4 mL)의 탈기된 혼합물에, 실온에서, 팔라듐(II) 아세테이트(120 mg, 5 mol %)를 첨가하였다. 혼합물을 다시 탈기시키고, 110℃에서 2시간 동안 가열한 후, 물(20 mL) 및 EtOAc(100 mL)로 희석하였다. 수성층을 분리시키고, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수(10 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 형성된 미정제 물질을 클로로벤젠(30 mL)에 용해시키고, MnO₂(6 g)로 처리하고, 60℃에서 2시간 동안 가열한 후, 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고(70℃에서), DCM로 세척하고, 진공 하에서 농축시켰다. 형성된 진한 오일을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 헥산 내지 40% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(3.3 g, 66%)을 갈색 오일로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 8.87 (s, 1H), 8.59 (dd, J 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.18 (m, 2H), 7.70 (t, J 7.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J 7.6, 4.9 Hz, 1H), 4.18 (q, J 7.1 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.06 (t, J 7.1 Hz, 3H). LCMS (ES+) 361.2 (M+H)⁺.

중간체 79

2-(2-메틸피리딘-3-일)-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-3-카브알데하이드

톨루엔(50 mL) 중의 중간체 79(3.3 mL, 9.3 mmol)의 냉각된(-50℃) 용액에 DIBAL-H(DCM 중의 1M 용액 27.6 mL)를 적가하였다. 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온되게 하고, 이 온도에서 추가의 30분 동안 교반한 후, -78℃로 냉각시키고 나서, 1M NaOH 수용액(45 mL)의 적가하였으며, 그 동안 온도를 주위 온도로 상승되게 하였다. 유기 상을 분리시키고, 수성상을 EtOAc(30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 2M NaOH 수용액(3 x 50mL), 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척한 후, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 연한 갈색 고형물(3.1 g)을 얻었다. 혼합물을 MnO₂(1.7 g)로 처리하고, 70℃에서 4시간 동안 가열하고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, DCM로 세척하고, 진공 하에서 농축시켰다. 형성된 미정제 고형물을 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물(2.3 g, 78%)을 백색 분말로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.97 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.63 (m, 2H), 8.41 (d, J 7.0 Hz, 1H), 7.92 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.82 (dd, J 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J 7.5, 5.0 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H). LCMS (ES+) 317.2 (M+H)⁺.

중간체 80

2-메틸프로판-2(S)-설핀산 N-[2-(2-메틸피리딘-3-일)-8-(트리플루오로메틸)-퀴놀린-3-일]메트-(E)-일리덴아미드

THF(15 mL) 중의 중간체 79(2.0 g, 6.3 mmol)의 용액에, 실온에서, 티타늄(IV) 이소프로폭사이드(3.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후, (S)-2-메틸-2-프로판설핀아미드(0.91 g, 7.5 mmol)를 첨가하고 나서, 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(10 mL)을 첨가하고, 형성된 침전물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물(2.2 g, 83%)을 담황색 오일로서 얻었다. δ_H (CDCl₃) 8.96 (s, 1H), 8.66 (dd, J 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.22 (d, J 7.9 Hz, 2H), 7.73 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.26 (s, 9H). LCMS (ES+) 420 (M+H)⁺.

중간체 81

2-메틸프로판-2-(S)-설핀산 {(R)-1-[2-(2-메틸피리딘-3-일)-8-(트리플루오로-메틸)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}아미드

THF(25 mL) 중의 중간체 80(2.2 g, 5.2 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 아세테이트(1.9 g)를 첨가하고, 혼합물을 -30℃로 냉각시킨 후, (트리플루오로메틸)트리메틸실란(1.7 mL)을 적가하였다. 1.5시간 동안 교반한 후, 염수(25 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 추가의 15분 동안 계속해서 교반하였다. EtOAc(50 mL)를 첨가한 후, 유기 분획을 분리시키고, 염수(20 mL), 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 형성된 담황색 고형물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 헥산 내지 40% EtOAc)에 의해 처리하여 표제 화합물(0.90 g, 35%)을 담황색 오일로서 얻었다. δ_H (CDCl₃) 8.52 (dd, J 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.96 (d, J 8.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J 7.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J 7.6, 5.0 Hz, 1H), 4.85 (t, J 7.4 Hz, 1H), 3.83 (d, J 7.7 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES+) 490.2 (M+H)⁺.

중간체 82

(R)-1-[2-(2-메틸피리딘-3-일)-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸-아민

DCM(10 mL) 중의 중간체 81(0.86 g, 1.8 mmol)의 용액에 HCl(1,4-디옥산 중의 4M 용액 1.25ml)을 첨가하였다. 형성된 고형물 현탁액에 MeOH(10 mL)를 첨가하고, 10분 동안 계속해서 교반하였다. 혼합물을 DCM(20 mL)과 포화된 NaHCO₃ 수용액(20 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 상을 분리시키고, 수성상을 DCM(10 mL)로 추출하였다. 합상 유기상을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물(664 mg, >95%)을 담황색 오일로서 얻었다. δ_H (CDCl₃) 8.68 (d, J 4.7 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.16 (m, 2H), 7.71 (t, J 7.9 Hz, 2H), 7.34 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.45 (d, J 26.8 Hz, 3H). LCMS (ES+) 386.2 (M+H)⁺.

중간체 83

N-{(R)-1-[2-(2-메틸피리딘-3-일)-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로-에틸}아세트아미드

중간체 82(660 mg, 1.7 mmol)를 AcOH(8 mL) 중에 용해시키고, 60℃에서 밤새 가열한 후, 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 헥산 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(550 mg, 76%)을 백색 포움으로서 얻었다. δ_H (CDCl₃) 8.69 (m, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.19 (m, 2H), 8.14 (m, 1H), 7.73 (t, J 7.7 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 5.85 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). LCMS (ES+) 428.2 (M+H)⁺.

중간체 84

(R)-1-[2-(2-메틸-1-옥시피리딘-3-일)-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로-에틸아민

DCM(10 mL) 중의 중간체 83(0.50 g, 1.2 mmol)의 용액에, 실온에서 MCPBA(0.46 g)를 한번에 첨가하였다. 1.5시간 후, 혼합물을 DCM(50 mL)과 1N NaOH 수용액(30 mL) 사이에서 분배시켰다. 수성층을 시트르산(10% 수용액)으로 산성화시키고, DCM(2 x 20 mL)로 추출하고, 건조시키고(상 분리막), 진공 하에서 농축시켰다. 형성된 백색 분말을 EtOH(5 mL) 및 진한 HCl(5 mL)로 처리하고, 55℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물(10 mL)과 DCM(10 mL) 사이에서 분배시켰다. 수성층이 pH 5가 될 때까지 포화된 NaHCO₃ 수용액을 첨가하고, 이를 DCM(4 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(상 분리막), 진공 하에서 농축시켰다. 형성된 황색 오일을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 23:2 EtOAc:MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(365 mg, 76%)을 투명한 오일로서 얻었다. δ_H (CDCl₃) 8.57 (s, 1H), 8.43 (d, J 6.1 Hz, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.62 (td, J 7.8, 3.6 Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 2.30 (d, J 5.9 Hz, 3H). LCMS (ES+) 402.2 (M+H)⁺.

중간체 85

2-브로모-6-(메탄설포닐)페닐아민

DCM(100 mL) 중의 2-브로모-6-(메틸설파닐)페닐아민(2 g, 10.7 mmol)을 실온에서 MCPBA(4 g, 23.2 mmol)로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 7.77 (dd, J 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.73 (t, J 7.9 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 3.18 (s, 3H). LCMS (ES+) 250 (M+H)⁺, RT 1.175분.

중간체 86

8-(메탄설포닐)-2-(2-메틸피리딘-3-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르

아세토니트릴(10 mL) 중의 중간체 85(1.2 g, 4.9 mmol), 중간체 77(1.2 g, 5.4 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(54.0 mg, 0.05 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(149.0 mg, 0.1 mmol) 및 트리에틸아민(1.33 mL, 2.0 mmol)을 탈기시키고, 100℃ 에서 16시간 동안 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 60% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(57%)을 연한색 고형물로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 8.50 (dd, J 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.67-7.60 (dt, J 7.6, 1.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J 7.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.16 (t, J 7.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.85-3.77 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 0.81 (t, J 7.1 Hz, 3H). LCMS (ES+) 373 (M+H)⁺, RT 1.49분.

중간체 87

8-(메탄설포닐)-2-(2-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르

DCM(40 mL) 중의 중간체 86(880 mg, 2.46 mmol)를 이산화망간(1.0 g)으로 나누어 처리하고, 45℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물(79%)을 연한색 고형물로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.24 (s, 1H), 8.63 (dd, J 8.3, 1.4 Hz, 1H), 8.58-8.54 (m, 2H), 7.96 (dd, J 8.1, 7.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J 7.6, 4.9 Hz, 1H), 4.18-4.11 (q, J 7.1 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.02 (t, J 7.1 Hz, 3H). LCMS (ES+) 371 (M+H)⁺, RT 1.35분.

중간체 88

[8-(메탄설포닐)-2-(2-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]메탄올

톨루엔(20 mL) 중의 중간체 87(1.9 g, 5.3 mmol)를 -78℃로 냉각시키고, DIBAL-H(DCM 중 1M, 16 mL, 16 mmol)로 처리하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1M NaOH 수용액로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 2% 메탄올/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(59%)을 연한색 고형물로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 8.71 (s, 1H), 8.59 (dd, J 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.49 (dd, J 8.1, 1.3 Hz, 1H), 8.40 (dd, J 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.85 (dd, J 8.1, 7.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 5.53 (t, J 5.1 Hz, 1H), 4.52-4.43 (br s, 1H), 4.36 (d, J 4.4 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.26 (s, 3H). LCMS (ES+) 329 (M+H)⁺, RT 1.10분.

중간체 89

8-(메탄설포닐)-2-(2-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-3-카브알데하이드

DCM(80 mL) 중의 중간체 88(1.8 g, 5.3 mmol)를 이산화망간(2.0 g)으로 나누어 처리하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(83%)을 연한색 고형물로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.98 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.70-8.60 (m, 3H), 7.98 (dd, J 8.1, 7.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, J 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J 7.7, 4.9 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). LCMS (ES+) 327 (M+H)⁺, RT 1.18분.

중간체 90

2-메틸프로판-2(S)-설핀산 N-[8-(메탄설포닐)-2-(2-메틸피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]메트-(E)-일리덴아미드

중간체 89(1.1 g, 3.3 mmol) 및 (S)-2-메틸-2-프로판설핀아미드(436 mg, 6.6 mmol)를 혼합하고, 무수 THF 중에서 10분 동안 교반하였다. 티타늄(IV) 이소프로폭사이드(1.95 mL, 6.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃로 12시간 동안 가온시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물(94%)을 연한색 고형물로서 얻었다. LCMS (ES+) 430.0 (M+H)⁺, RT 1.33분.

중간체 91

2-메틸프로판-2(S)-설핀산 [(R)-1-(8-메탄설포닐)-2-(2-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-3-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]아미드

무수 THF 중의 중간체 90(1.4 g, 3.3 mmol)을 -40℃로 냉각시켰다. 테트라부틸암모늄 아세테이트(1.0 g, 3.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이후, (트리플루오로메틸)트리메틸실란(0.94 g, 6.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 포화된 염화암모늄 수용액(15 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DCM과 물 사이에서 분배시켰다. 유기 상을 염수(30 mL)로 세척하고, 건조시키고(상 분리막), 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 헥산 중의 60-100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(53%)을 백색 포움으로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆; 1:1 로타머 혼합물) 9.08 (m, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.45 (m, 2H), 7.85 (m, 1H), 7.87 (m, 0.5H), 7.57 (m, 0.5H), 7.34 (m, 1H), 6.53 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.29 (s, 1.5H), 2.20 (s, 1.5H), 1.10 (s, 4.5H), 1.04 (s, 4.5H).

중간체 92

(R)-1-[8-(메탄설포닐)-2-(2-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸-아민

DCM(5 mL) 중의 중간체 91(1.2 g, 2.5 mmol)을 1,4-디옥산 중 4M HCl(20 mL)로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 메탄올(5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가의 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM과 포화된 중탄산나트륨 용액 사이에서 분배시켰다. 유기 상을 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물(96%)을 연한색 고형물로서 얻었다. LCMS (ES+) 396.0 (M+H)⁺, RT 1.25분.

중간체 93

2-[(하이드록시)(피리딘-3-일)메틸]아크릴산 에틸 에스테르

에틸 아크릴레이트(20 mL, ~200 mmol) 중의 니코틴알데하이드(10.0 g, 93.4 mmol)의 용액에, 실온에서 DABCO(0.5 g, 4.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 과량의 에틸 아크릴레이트를 진공하에 제거하였다. 형성된 미정제 고형물을 헥산으로 세척하여 표제 화합물(18.5 g, 95%)을 오프-화이트 고형물로서 얻었다. δ_H (CDCl₃) 8.62 (d, J 1.7 Hz, 1H), 8.53 (dd, J 4.8, 1.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J 7.9 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.20 (br s, 1H), 1.27 (t, J 7.1 Hz, 3H). LCMS (ES+) 208.2 (M+H)⁺.

중간체 94

8-(메탄설포닐)-2-(피리딘-3-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르

아세토니트릴(5 mL) 중의 중간체 85(500 mg, 2.0 mmol), 중간체 93(455 mg, 2.2 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(22.5 mg, 0.01 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(60 mg, 0.02 mmol) 및 트리에틸아민(0.56 mL, 4.0 mmol)을 탈기시키고, 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 크로마토그래피하여(SiO₂, 0-100% DCM-에틸 아세테이트), 표제 화합물(440 mg)을 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.18 (s, 1H), 8.88 (d, J 1.9 Hz, 1H), 8.73 (dd, J 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.61 (dd, J 8.2, 1.3 Hz, 1H), 8.55 (dd, J 7.4, 1.4 Hz, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.60 (ddd, J 7.8, 4.8, 0.5 Hz, 1H), 4.27 (q, J 7.1 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 1.15 (t, J 7.1 Hz, 3H). LCMS (ES+) 359 (M+H)⁺, RT 1.331분.

중간체 95

8-(메탄설포닐)-2-(피리딘-3-일)퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르

DCM(20 mL) 중의 중간체 94(440 mg, 1.23 mmol)를 이산화망간(500 mg)로 나누어 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물(355 mg, 80%)을 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.18 (s, 1H), 8.88 (d, J 1.9 Hz, 1H), 8.73 (dd, J 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.61 (dd, J 8.2, 1.3 Hz, 1H), 8.55 (dd, J 7.4, 1.4 Hz, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 4.27 (q, J 7.1 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 1.15 (t, J 7.1 Hz, 3H). LCMS (ES+) 357 (M+H)⁺, RT 1.237분.

중간체 96

8-(메탄설포닐)-2-(피리딘-3-일)퀴놀린-3-카브알데하이드

톨루엔(20 mL) 중의 중간체 95(1.9 g, 5.3 mmol)를 -78℃로 냉각시키고, DCM 중의 1M DIBAL-H(16 mL, 16 mmol)로 처리하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 로쉘 염으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 형성된 물질(1.67 g, 5.3 mmol)을 DCM 중에 현탁시키고, 이산화망간(2 g)으로 처리하였다. 실온에서 90분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 잔류 고형물을 1:1 메탄올-DCM으로 세척하였다. 여액을 진공 하에 농축시킨 후, 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, DCM-에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.0 g)을 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 10.19 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.01 (dd, J 2.2, 0.6 Hz, 1H), 8.79 (dd, J 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.68 (dd, J 8.2, 1.3 Hz, 1H), 8.59 (dd, J 7.4, 1.4 Hz, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.97 (dd, J 8.1, 7.5 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J 7.9, 4.8, 0.7 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H). LCMS (ES+) 313 (M+H)⁺, RT 1.084분.

중간체 97

2-메틸프로판-2(S)-설핀산 N-[8-(메탄설포닐)-2-(피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]메트-(E)-일리덴아미드

중간체 96(1 g, 3.3 mmol) 및 (S)-2-메틸-2-프로판설핀아미드(436 mg, 6.6 mmol)를 혼합하고, THF 중에서 10분 동안 교반하였다. 티타늄(IV) 이소프로폭사이드(1.95 mL, 6.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 50℃로 가온시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피하여(SiO₂, 헥산-DCM), 표제 화합물(1.4 g)을 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.32 (s, 1H), 8.92 (d, J 2.0 Hz, 1H), 8.80 (dd, J 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.67 (m, 2H), 8.55 (dd, J 7.3, 1.2 Hz, 1H), 8.16 (dt, J 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.95 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J 7.7, 4.8 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 1.25 (s, 9H). LCMS (ES+) 416 (M+H)⁺, RT 1.311분.

중간체 98

2-메틸프로판-2(S)-설핀산 {(R)-1-[8-(메탄설포닐)-2-(피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}아미드

THF 중의 중간체 97(1.37 g, 3.3 mmol)을 -40℃로 냉각시켰다. 테트라부틸-암모늄 디플루오로트리페닐실리케이트(1.96 g, 3.63 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. (트리플루오로메틸)트리메틸실란(0.94 g, 6.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 로쉘 염 수용액에 부은 후, DCM로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 역상 실리카 상에서의 크로마토그래피(60% 물; 40% 메탄올)에 의해 표제 화합물(1.2 g)을 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.14 (s, 1H), 8.84 (m, 2H), 8.53 (m, 2H), 8.08 (m, 1H), 7.96 (dd, J 8.1, 7.5 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J 7.8, 4.9, 0.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J 8.4 Hz, 1H), 5.16 (t, J 8.0 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 1.17 (s, 9H). LCMS (ES+) 486 (M+H)⁺, RT 1.341분.

중간체 99

(R)-1-[8-(메탄설포닐)-2-(피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸아민

DCM(5 mL) 중의 중간체 98(1.2 g, 2.47 mmol)를 1,4-디옥산 중의 4M HCl(20 mL)로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 메탄올(5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가의 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM 과 포화된 탄산수소나트륨 수용액 사이에서 분배시키고, 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물(870 mg)을 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.05 (s, 1H), 8.89 (d, J 1.8 Hz, 1H), 8.78 (dd, J 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (m, 2H), 8.12 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 3.61 (s, 3H). LCMS (ES+) 382 (M+H)⁺, RT 1.171분.

중간체 100

N-{(R)-1-[8-클로로-2-(피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}아세트아미드

아세트산 무수물(4.44 mL, 46.9 mmol)을 THF(150 mL) 중의 중간체 4(15.08 g, 44.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 대략 50 mL 부피로 농축시켰다. 혼합물을 EtOAc(200 mL)로 희석하고, 유기 용액을 포화된 NaHCO₃ 수용액(3 x 200 mL) 및 염수(200 mL)로 세척한 후, 건조시키고(MgSO₄), 진공 하에 증발시켜 표제 화합물(17.0 g, >99%)을 황색/오렌지색 포우밍(foaming) 검으로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.40 (d, J 8.9 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.79 (dd, J 2.3, 0.6 Hz, 1H), 8.77 (dd, J 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.12 (dd, J 4.5, 1.1 Hz, 1H), 8.09 (dd, J 3.9, 1.1 Hz, 1H), 8.03 (ddd, J 7.8, 1.9, 1.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J 7.8, 4.8, 0.7 Hz, 1H), 6.01 (dq, J 8.1, 8.1 Hz, 1H), 1.95 (s, 3H). LCMS (pH 3) (ES+) 380 (M+H)⁺, RT 1.58분.

중간체 101

N-{(R)-1-[8-클로로-2-(1-옥시피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}아세트아미드

3-클로로퍼옥시벤조산(13.5 g, 60.4 mmol)을 0℃에서 DCM(250 mL) 중의 중간체 100(17.0 g, 44.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간에 걸쳐 실온으로 서서히 가온되게 하였다. 혼합물을 포화된 NaHCO₃ 수용액(200 mL)으로 처리하고, 3시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 10% HCl를 사용하여 pH 8로 산성화시키고, 유기층을 분리시켰다. 수성층을 DCM(2 x 100 mL)로 추출하고, 합상 유기상을 포화된 NaHCO₃ 수용액(200 mL) 및 염수(100 mL)으로 세척한 후, 건조시키고(MgSO₄), 진공 하에 증발시켜 표제 화합물(17.7 g, >99%)을 오렌지색 포우밍 검으로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.36 (d, J 8.7 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.44-8.43 (s, 1H), 8.40 (ddd, J 6.4, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.15-8.09 (m, 2H), 7.75 (dd, J 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 5.97 (qd, J 8.3, 8.3 Hz, 1H), 1.93 (s, 3H). LCMS (ES+) 396 (M+H)⁺, RT 1.12분.

중간체 102

(R)-1-[8-클로로-2-(1-옥시피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸아민

진한 HCl(100 mL) 및 물(65 mL)의 혼합물을 에탄올(165 mL) 중의 중간체 101(17.7 g, 44.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 대략 100mL 부피로 진공 하에 농축시키고, 포화된 NaHCO₃ 수용액을 사용하여 pH 8로 염기성화시켰다. 수용액을 10% 메탄올/DCM(5 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 상 분리막 카트리지를 통과시킨 후, 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 [SiO₂, DCM 중의 2-20%(9:1 메탄올:28% NH₄OH)]에 의해 정제한 후, 제 2 컬럼(아미노프로필-SiO₂, EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(13.2 g, 83%)을 포우밍 갈색 검으로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 8.93 (s, 1H), 8.48-8.47 (m, 1H), 8.41-8.38 (m, 1H), 8.13 (dd, J 8.3, 1.2 Hz, 1H), 8.07 (dd, J 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J 7.7, 6.8 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J 7.8, 1.3, 1.3 Hz, 1H), 4.72 (tq, J 7.4, 7.4 Hz, 1H), 2.84 (d, J 6.9 Hz, 2H). LCMS (ES+) 354 (M+H)⁺, RT 1.31분.

실시예 1

N-{(R)-1-[8-클로로-2-(피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}피리도[3,2-d]-피리미딘-4-일아민

DCM(15 mL) 중의 중간체 4(0.62 g, 1.85 mmol), 4-클로로피리도[3,2-d]-피리미딘(0.37 g, 2.22 mmol) 및 DMAP(0.32 g, 2.59 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 140℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에서 분배시켰다. 수성상을 추가의 DCM로 추출하고, 합한 유기 분획을 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc 중의 0-20% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(232 mg, 27%)을 갈색 검으로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.50 (br s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.92 (dd, J 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.77 (d, J 1.8 Hz, 1H), 8.68 (dd, J 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.21 (dd, J 8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.13 (dd, J 8.3, 1.0 Hz, 1H), 8.08 (dd, J 7.6, 1.3 Hz, 1H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.92 (dd, J 8.3, 4.0 Hz, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.52 (ddd, J 7.8, 5.1, 0.8 Hz, 1H), 6.81-6.74 (m, 1H). LCMS (ES+) 467 (M+H)⁺, RT 2.39분.

실시예 2

N-{(R)-1-[8-클로로-2-(1-옥시피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}피리도[3,2-d]-피리미딘-4-일아민

DCM(10 mL) 중의 실시예 1(144 mg, 0.308 mmol)의 교반된 용액을 -10℃으로 냉각시켰다. MCPBA(56 mg, 0.325 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간에 걸쳐 실온으로 서서히 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 DCM과 포화된 NaHCO₃ 수용액 사이에서 분배시켰다. 수성상을 추가의 DCM로 추출하고, 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc 중의 5-35% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(54 mg, 36%)을 황색 고형물로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.55 (d, J 9.0 Hz, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.90 (dd, J 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.49 (t, J 1.5 Hz, 1H), 8.26 (ddd, J 6.4, 1.5, 0.9 Hz, 1H), 8.21 (dd, J 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.17-8.07 (m, 2H), 7.91 (dd, J 8.5, 4.1 Hz, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.37-7.43 (m, 1H), 6.73-6.87 (m, 1H). LCMS (ES+) 483 (M+H)⁺, RT 2.08분.

대안 과정

클로로포름(200 mL) 중의 중간체 102(13.1 g, 37 mmol), 중간체 30(10.8 g, 44 mmol) 및 p-톨루엔설포산 일수화물(0.70 g, 3.7 mmol)의 혼합물을 질소 하에 70℃로 20시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, DCM(200 mL)로 희석하고, 포화된 NaHCO₃ 수용액(3 x 200 mL) 및 염수(200 mL)로 세척한 후, 건조시키고(MgSO₄), 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM(30 mL) 중에 용해시키고, 여과하여 불용성 고형물을 제거하였다. 여액을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc 중의 2-20% MeOH)에 의해 정제한 후, 제 2 컬럼(아미노프로필-SiO₂, EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(13.45 g, 62%)을 크림 색상의 분말로서 얻었다.

실시예 3

N-[(R)-1-(8-클로로-2-페닐퀴놀린-3-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아민

아세토니트릴(5 mL) 중의 중간체 8(0.55 g, 1.63 mmol) 및 4-클로로피리도[3,2-d]-피리미딘(0.31 g, 1.87 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 염수 사이에서 분배시켰다. 수성상을 추가의 DCM로 추출하고, 합한 유기 분획을 염수로 세척한 후, 건조시키고(MgSO₄), 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 헥산 중의 30% EtOAc)에 의해 정제하고, 생성물을 동결 건조시켜 표제 화합물(35 mg, 2.3%)을 백색의 동결된 고형물로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.44 (d, J 9.3 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.93 (dd, J 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.21 (dd, J 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.04-8.11 (m, 2H), 7.92 (dd, J 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.69 (t, J 8.9 Hz, 1H), 7.47-7.61 (m, 5H), 6.88 (m, 1H). LCMS (ES+) 466 (M+H)⁺, RT 2.78분.

실시예 4

N-{(R)-1-[8-클로로-2-(4-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아민

DCM(15 mL) 중의 중간체 12(216 mg, 0.615 mmol) 및 중간체 30(180 mg, 0.738 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 140℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM로 희석하고, 염수로 세척한 후, 건조시키고(MgSO₄), 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc 중의 0-6% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(90 mg, 30%)을 갈색 검으로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.54 (br s, 1H), 9.27 (br s, 1H), 8.90 (m, J 4.3, 1H), 8.62 (m, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.18-8.24 (m, 3H), 8.08 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.57 (m, 1H), 3.35-3.55 (br s, 3H). LCMS (ES+) 481 (M+H)⁺, RT 1.93분.

실시예 5

N-{(R)-1-[8-클로로-2-(4-메틸-1-옥시피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아민

DCM(5 mL) 중의 실시예 4(90 mg, 0.187 mmol)의 용액을 질소 하에 얼음조에서 교반하고, MCPBA(42 mg, 0.187 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간에 걸쳐 실온으로 서서히 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 DCM로 희석한 후, 포화된 NaHCO₃ 수용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc 중의 6-20% MeOH)에 의해 정제한 후, 동결 건조시켜 표제 화합물(33 mg, 35%)을 백색의 동결된 고형물로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.51-9.60 (m, 1H), 9.02-9.36 (m, 1H), 8.82-8.95 (m, 1H), 8.52-8.56 (m, 1H), 8.05-8.28 (m, 4H), 7.86-7.96 (m, 2H), 7.70-7.78 (m, 1H), 6.52-6.80 (m, 2H), 1.60 (br s, 3H). LCMS (ES+) 497 (M+H)⁺, RT 1.77분.

실시예 6

N-{(R)-1-[8-클로로-2-(2-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아민

DCM(15 mL) 중의 중간체 15(1.38 g, 3.93 mmol), 및 중간체 30(1.1 g, 4.51 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 140℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM로 희석하고, 염수로 세척한 후, 건조시키고(MgSO₄), 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc 중의 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.1 g, 58%)을 갈색 시럽으로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.51 (m, 1H), 9.29 (m, 1H), 8.91 (m, 1H), 8.51 (m, 1.5H), 8.20 (m, 2.5H), 8.09 (m, 1H), 7.88 (m, 1.5H), 7.72 (m, 1H), 7.61 (m, 0.5H), 7.42 (m, 0.5H), 7.10 (m, 0.5H), 6.57 (m, 1H), 2.22 (s, 1H), 1.99 (s, 2H). LCMS (ES+) 481 (M+H)⁺, RT 1.47분.

실시예 7

N-{(R)-1-[8-클로로-2-(2-메틸-1-옥시피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아민

DCM(8 mL) 중의 실시예 6(0.55 g, 1.145 mmol)의 용액을 질소 하에 얼음조 내에서 교반하고, 77% MCPBA(0.256 g, 1.143 mmol)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM로 희석한 후, 포화된 NaHCO₃ 수용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc 중의 6-14% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(300 mg, 53%)을 백색 포움으로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.56 (m, 0.5H), 9.54 (m, 0.5H), 9.28 (m, 0.5H), 9.21 (m, 0.5H), 8.89 (m, 0.5H), 8.86 (m, 0.5H), 8.29-8.35 (m, 2H), 8.17-8.23 (m, 2H), 8.10 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.15 (m, 0.5H), 7.08 (m, 0.5H), 6.63 (m, 0.5H), 6.56 (m, 0.5H), 2.19 (s, 1H), 1.59 (s, 2H). LCMS (ES+) 497 (M+H)⁺, RT 1.31분.

실시예 8

N-{(R)-1-[8-클로로-2-(5-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아민

DCM(15 mL) 중의 중간체 18(0.9 g, 2.56 mmol) 및 중간체 30(0.75 g, 3.07 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 140℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM로 희석하고, 염수로 세척한 후, 건조시키고(MgSO₄), 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc 중의 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.48 g, 39%)을 황색 시럽으로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.53 (d, J 9.2 Hz, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.79-8.94 (m, 1H), 8.42-8.56 (m, 2H), 8.23 (d, J 1.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J 1.5 Hz, 1H), 8.06-8.16 (m, 2H), 7.90-7.94 (m, 1H), 7.70-7.83 (m, 2H), 6.74-6.79 (m, 1H), 2.22 (s, 3H). LCMS (ES+) 481 (M+H)⁺, RT 1.51분.

실시예 9

N-{(R)-1-[8-클로로-2-(5-메틸-1-옥시피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일-아민

DCM(8 mL) 중의 실시예 8(0.48 g, 1 mmol)의 용액을 질소 하에 얼음조 내에서 교반하고, 77% MCPBA(0.22 g, 0.98 mmol)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM로 희석한 후, 포화된 NaHCO₃ 수용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc 중의 6-10% MeOH)에 의해 정제한 후, 2-프로판올로부터 결정화시켜 표제 화합물(155 mg, 31%)을 백색 결정질 고형물로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.53 (d, J 9.0 Hz, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.90 (dd, J 4.2, 1.4 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (dd, J 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.17 (dd, J 8.2, 0.9 Hz, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.91 (dd, J 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.79 (m, 1H), 2.00 (s, 3H). LCMS (ES+) 497 (M+H)⁺, RT 1.34분.

실시예 10

N-{(R)-1-[8-클로로-2-(피라진-2-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}피리도[3,2-d]-피리미딘-4-일아민

DCM(4 mL) 중의 중간체 22(150 mg, 0.443 mmol) 및 중간체 30(130 mg, 0.53 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 140℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM로 희석하고, 염수로 세척한 후, 건조시키고(MgSO₄), 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 헥산 중의 60-75% EtOAc)에 의해 정제한 후, 동결 건조시켜 표제 화합물(135 mg, 65%)을 오프-화이트 동결된 고형물로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.59 (d, J 9.4 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.27 (d, J 1.4 Hz, 1H), 8.91 (dd, J 4.2, 1.3 Hz, 1H), 8.84 (dd, J 2.5, 1.6 Hz, 1H), 8.81 (d, J 2.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.15 (m, 3H), 7.90 (dd, J 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.75 (t, J 7.9 Hz, 2H). LCMS (ES+) 468 (M+H)⁺, RT 1.56분.

실시예 11

N-{(R)-1-[8-클로로-2-(6-메톡시피라진-2-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아민

DCM(2 mL) 중의 중간체 25(120 mg, 0.25 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중의 4N HCl 용액(5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거한 후, 잔류물을 DCM과 포화된 NaHCO₃ 수용액 사이에서 분배시켰다. 수성상을 추가의 DCM로 추출하고, 합한 유기 분획을 건조시키고(MgSO₄), 증발시켰다. DCM(4 mL) 중의 형성된 물질과 중간체 30(88 mg, 0.36 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 140℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM로 희석하고, 염수로 세척한 후, 건조시키고(MgSO₄), 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 헥산 중의 50% EtOAc)에 의해 2회 정제한 후,동결 건조시켜 표제 화합물(30 mg, 24%)을 오프-화이트 동결된 고형물로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.41 (m, 2H), 8.92 (dd, J 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.18 (m, 4H), 7.91 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 4.12 (s, 3H). LCMS (ES+) 498 (M+H)⁺, RT 1.63분.

실시예 12

N-{(R)-1-[8-클로로-2-(6-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민

DCM(10 mL) 중의 중간체 28(614 mg, 1.75 mmol) 및 중간체 30(469 mg, 1.92 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 140℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에서 분배시켰다. 수성상을 추가의 DCM로 추출하고, 합한 유기 분획을 염수로 세척한 후, 건조시키고(MgSO₄), 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc 중의 0.5-10% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(679 mg, 81%)을 갈색의 포우밍 검으로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.51 (d, J 9.2 Hz, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.92 (dd, J 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.63 (d, J 1.9 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.22 (dd, J 8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.12 (dd, J 8.3, 1.3 Hz, 1H), 8.06 (dd, J 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.93-7.89 (m, 2H), 7.70 (dd, J 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J 7.9 Hz, 1H), 6.85-6.73 (m, 1H), 2.54 (s, 3H). LCMS (ES+) 481 (M+H)⁺, RT 2.36분.

실시예 13

N-{(R)-1-[8-클로로-2-(6-메틸-1-옥시피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민

실시예 2에 대해 기술된 과정에 따라, 실시예 12(679 mg, 1.41 mmol), MCPBA(317 mg, 1.41 mmol) 및 DCM(30 mL)를 사용하여 제조하였다. 표제 화합물(458 mg, 65%)을 크림 색상의 고형물로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.51 (d, J 9.0 Hz, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.89 (dd, J 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.51 (s, 2H), 8.21 (dd, J 8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (dd, J 8.3, 1.1 Hz, 1H), 8.08 (dd, J 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.90 (dd, J 8.5, 4.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 6.88-6.77 (m, 1H), 2.35 (s, 3H). LCMS (ES+) 495 (M+H)⁺, RT 2.03분.

실시예 14

N-{(R)-1-[8-메틸-2-(피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}피리도[3,2-d]-피리미딘-4-아민

실시예 1에 대해 기술된 과정에 따라, DCM(15 mL) 중의 중간체 36(0.61 g, 1.92 mmol), 4-클로로피리도[3,2-d]피리미딘(0.38 g, 2.31 mmol) 및 DMAP(0.59 g, 4.82 mmol)을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물(93 mg, 10%)을 황색 검으로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.52 (d, J 8.9 Hz, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.93 (dd, J 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.79 (d, J 1.7 Hz, 1H), 8.69 (dd, J 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.21 (dd, J 8.5, 1.3 Hz, 1H), 8.07 (ddd, J 7.9, 1.9, 1.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J 8.7 Hz, 1H), 7.92 (dd, J 8.5, 4.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J 6.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J 8.1, 7.5 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J 7.9, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 6.78 (qd, J 7.7, 7.7 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H). LCMS (ES+) 447 (M+H)⁺, RT 2.42분.

실시예 15

N-{(R)-1-[8-메틸-2-(1-옥시피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민

실시예 2에 대해 기술된 과정에 따라, 실시예 14(93 mg, 0.21 mmol), MCPBA(47 mg, 0.21 mmol) 및 DCM(10 mL)을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물(45 mg, 47%)을 크림 색상의 고형물로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.55 (d, J 9.0 Hz, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.91 (dd, J 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.29 (ddd, J 6.4, 1.7, 1.1 Hz, 1H), 8.21 (dd, J 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J 7.9 Hz, 1H), 7.91 (dd, J 8.5, 4.1 Hz, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.64 (dd, J 8.1, 7.3 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.46 (dd, J 7.7, 6.6 Hz, 1H), 6.79 (qd, J 8.1, 8.1 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H). LCMS (ES+) 463 (M+H)⁺, RT 2.02분.

실시예 16

N-{(R)-1-[7-플루오로-8-메틸-2-(피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민

DCM(14 mL) 중의 4-클로로피리도[3,2-d]피리미딘(0.66 g, 3.98 mmol) 및 DMAP(0.49 g, 4.01 mmol)의 현탁액에 중간체 40(1.12 g, 3.34 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조사 하에 140℃에서 1시간 동안 가열하였다. 형성된 물질을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc 중의 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(626 mg, 40%)을 갈색 검으로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.50 (d, J 9.0 Hz, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.92 (dd, J 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.78-8.81 (m, 1H), 8.69 (dd, J 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.21 (dd, J 8.5, 1.3 Hz, 1H), 8.01-8.10 (m, 2H), 7.92 (dd, J 8.5, 4.1 Hz, 1H), 7.63 (t, J 9.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J 7.9, 4.9 Hz, 1H), 6.70-6.84 (m, 1H), 2.58 (d, J 2.4 Hz, 3H). LCMS (ES+) 465 (M+H)⁺, RT 2.55분.

실시예 17

N-{(R)-1-[7-플루오로-8-메틸-2-(1-옥시피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민

DCM(10 mL) 중의 실시예 16(351 mg, 0.76 mmol)의 교반된 용액을 0℃로 냉각시켰다. MCPBA(131 mg, 0.76 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4시간에 걸쳐 실온으로 서서히 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 DCM(15 mL)로 희석하고, 포화된 NaHCO₃ 수용액(25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하고, 건조시키고(상 분리막), 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc 중의 0-20% MeOH), 및 형성된 물질을 아세토니트릴/물로부터 동결 건조시켜 표제 화합물(152 mg, 43%)을 담황색 고형물로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.53 (d, J 8.9 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.91 (dd, J 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.48-8.51 (m, 1H), 8.27-8.31 (m, 1H), 8.21 (dd, J 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.06 (dd, J 9.2, 6.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J 8.5, 4.1 Hz, 1H), 7.66 (t, J 9.2 Hz, 1H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.42-7.48 (m, 1H), 6.71-6.85 (m, 1H), 2.59 (d, J 2.3 Hz, 3H). LCMS (ES+) 481 (M+H)⁺, RT 2.07분.

실시예 18

N-{(R)-1-[7-플루오로-8-메틸-2-(2-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로-에틸}피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민

실시예 16에 대해 기술된 과정에 따라, DCM(10mL) 중의 중간체 44(0.50 g, 1.43 mmol), 4-클로로피리도[3,2-d]피리미딘(285 mg, 1.72 mmol) 및 DMAP(210 mg, 1.72 mmol)를 사용하여 제조하였다. 표제 화합물(307 mg, 45%)을 황색 포움으로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆, 400 MHz, 110℃) 9.13 (s, 1H), 8.87 (dd, J 4.0, 1.5 Hz, 1H), 8.55 (dd, J 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.17 (dd, J 8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J 9.1, 6.3 Hz, 1H), 7.87 (dd, J 8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.56 (t, J 9.1 Hz, 1H), 7.20-7.32 (m, 1H), 6.52 (q, J 8.1 Hz, 1H), 2.58 (d, J 2.5 Hz, 3H), 2.04-2.25 (m, 3H). LCMS (ES+) 479 (M+H)⁺, RT 2.94분.

실시예 19

N-{(R)-1-[7-플루오로-8-메틸-2-(2-메틸-1-옥시피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민

실시예 17에 대해 기술된 과정에 따라, 실시예 18(304 mg, 0.64 mmol), MCPBA(110 mg, 0.64 mmol) 및 무수 DCM(10 mL)을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물(94 mg, 30%)을 백색 고형물로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆, 400 MHz, 110℃) 9.14 (s, 1H), 8.84-8.90 (m, 1H), 8.35-8.60 (m, 1H), 8.33 (d, J 7.6 Hz, 1H), 8.18 (dd, J 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.07 (dd, J 9.1, 6.3 Hz, 1H), 7.87 (dd, J 8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.60 (t, J 9.1 Hz, 1H), 7.10-7.50 (m, 2H), 6.58 (q, J 8.1 Hz, 1H), 2.58 (d, J 2.5 Hz, 3H), 1.64-2.34 (m, 3H). LCMS (ES+) 495 (M+H)⁺, RT 2.08분.

실시예 20

N-{(R)-1-[7-플루오로-8-메틸-2-(5-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로-에틸}피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민

DCM(10 mL) 중의 중간체 48(500 mg, 1.43 mmol) 및 중간체 30(420 mg, 1.72 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 160℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM(40 mL)로 희석하고, 물(2 x 50 mL)로 세척하였다. 수성상을 추가의 DCM(50 mL)로 추출하고, 합한 유기 분획을 건조시키고(상 분리막), 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc 중의 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(302 mg, 44%)을 감청색 고형물로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.48 (d, J 9.2 Hz, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.92 (dd, J 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.58 (d, J 2.1 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.47-8.50 (m, 1H), 8.22 (dd, J 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J 8.9, 6.2 Hz, 1H), 7.92 (dd, J 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.76-7.80 (m, 1H), 7.63 (t, J 9.0 Hz, 1H), 6.69-6.83 (m, 1H), 2.58 (d, J 2.3 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H). LCMS (ES+) 479 (M+H)⁺, RT 2.63분.

실시예 21

N-{(R)-1-[7-플루오로-8-메틸-2-(5-메틸-1-옥시피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민

실시예 17에 대해 기술된 과정에 따라, 실시예 20(300 mg, 0.63 mmol), MCPBA(85 mg, 0.49 mmol) 및 무수 DCM(10 mL)을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물(101 mg, 32%)을 백색 고형물로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.50 (d, J 9.0 Hz, 1H), 9.18 (s, 1H). 8.91 (dd, J 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.22 (dd, J 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.05-8.14 (m, 2H), 7.91 (dd, J 8.5, 4.1 Hz, 1H), 7.66 (t, J 9.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.71-6.84 (m, 1H), 2.58 (d, J 2.3 Hz, 3H), 2.08 (s, 3H). LCMS (ES+) 495 (M+H)⁺, RT 2.17분.

실시예 22

N-{(R)-1-[2-(피리딘-3-일)-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민

DCM(5 mL) 중의 중간체 54(180 mg, 0.49 mmol) 및 중간체 30(179 mg, 0.74 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 140℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(41 mg, 17%)을 갈색 검으로서 얻었다. LCMS (ES+) 501.2 (M+H)⁺, RT 1.65분.

실시예 23

N-{(R)-1-[2-(1-옥시피리딘-3-일)-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민

DCM(5 mL) 중의 실시예 22(33 mg, 0.07 mmol)의 교반된 용액을 냉각시키고(얼음조), MCPBA(11 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 5℃ 미만에서 5시간 동안 교반되게 하였다. 이후, 반응 혼합물을 DCM과 포화된 Na₂CO₃ 수용액 사이에서 분배시켰다. 수성상을 추가의 DCM로 추출하고, 합한 유기 분획을 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc 중의 0-20% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(21 mg, 58%)을 담황색 분말로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 8.81 (d, J 1.4 Hz, 1H), 8.77 (dd, J 1.5, 4.2 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.30 (dd, J 6.5, 1.0 Hz, 1H), 8.14-8.01 (m, 3H), 7.86 (d, J 8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J 8.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J 4.2, 8.5 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.40, (dd, J 6.7, 7.8 Hz, 1H), 6.56-6.47 (m, 1H). LCMS (ES+) 517.2 (M+H)⁺, RT 2.06분.

실시예 24

N-{(R)-1-[2-(6-메틸피리딘-3-일)-5,6,8-트리플루오로퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민

DCM(5 mL) 중의 중간체 62(160 mg, 0.43 mmol) 및 중간체 30(124 mg, 0.51 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 140℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, DCM 중의 0-5% MeOH)를 사용하여 직접 정제하여 표제 화합물(210 mg, 93%)을 녹색 고형물로서 얻었다. LCMS (ES+) 501 (M+H)⁺, RT 1.481분.

실시예 25

N-{(R)-1-[2-(6-메틸-1-옥시피리딘-3-일)-5,6,8-트리플루오로퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로-에틸}피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민

DCM(20 mL) 중의 실시예 24(210 mg, 0.42 mmol)의 교반된 용액을 0℃로 냉각시켰다. MCPBA(61 mg, 0.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간에 걸쳐 실온으로 서서히 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 DCM과 포화된 NaHCO₃ 수용액 사이에서 분배시켰다. 유기층을 DCM을 사용하여 추출하고, 상 분리막을 통과시켰다. 형성된 황색 용액을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, DCM 중의 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(54 mg)을 백색의 동결 건조된 고형물로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.89 (d, J 9.5 Hz, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.92 (dd, J 4.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.23-8.13 (m, 2H) 7.93-7.89 (m, 1H), 7.49 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J 5.0 Hz, 1H), 6.92-6.68 (m, 1H), 2.49 (s, 3H). LCMS pH 3 (ES+) 517 (M+H)⁺, RT 1.886분; LCMS pH 10 (ES+) 517 (M+H)⁺, RT 1.982분.

실시예 26

N-{(R)-1-[8-클로로-2-(피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N-메틸-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아민

DMF(10 mL) 중의 실시예 1(92 mg, 0.197 mmol)의 교반된 용액을 0℃로 냉각시켰다. NaH(60%; 9 mg, 0.217 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 메틸 아이오다이드(30 mg, 0.207 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(0.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM과 물 사이에서 분배시켰다. 수성상을 추가의 DCM로 추출하고, 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시킨 후(Na₂SO₄), 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc 중의 0-35% MeOH)에 의해 2회 정제하여 표제 화합물(16 mg, 17%)을 오프-화이트 고형물로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.00 (d, J 1.7 Hz, 1H), 8.77 (dd, J 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.73-8.70 (m, 2H), 8.27 (dt, J 7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.11 (dd, J 8.3, 1.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.98 (dd, J 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J 8.5, 4.4 Hz, 1H), 7.66-7.56 (m, 2H), 5.93 (q, J 7.7 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H). LCMS (ES+) 481 (M+H)⁺, RT 2.31분.

실시예 27

N-{(R)-1-[8-클로로-2-(피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N-(1-옥시피리도-[3,2-d]피리미딘-4-일)아민

DCM(40 mL) 중의 실시예 1(955 mg, 2.05 mmol)의 교반된 용액을 0℃로 냉각시켰다. MCPBA(410 mg, 1.84 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간에 걸쳐 실온으로 서서히 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 DCM과 포화된 NaHCO₃ 수용액 사이에서 분배시켰다. 수성상을 추가의 DCM로 추출하고, 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc 중의 3-60% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(39 mg, 4%)을 황색 고형물로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.64-9.52 (m, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.06 (dd, J 4.2, 1.3 Hz, 1H), 8.78-8.71 (m, 2H), 8.67 (dd, J 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.16-8.01 (m, 4H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.52 (ddd, J 7.8, 4.9, 0.7 Hz, 1H), 6.65-6.52 (m, 1H). LCMS (ES+) 483 (M+H)⁺, RT 1.87분.

실시예 28

N-{(R)-1-[8-클로로-2-(1-옥시피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N-(1-옥시-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아민

실시예 27에 대해 기술된 과정에 따라 제조하였다. 컬럼으로부터의 후속 분획으로부터 표제 화합물(50 mg, 5%)을 황색 고형물로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.79 (br s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.97 (m, 1H), 8.69-8.52 (m, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.32-8.27 (m, 1H), 8.14 (dd, J 8.3, 1.2 Hz, 1H), 8.07 (dd, J 7.5, 1.1 Hz, 1H), 8.02-7.93 (m, 1H), 7.71 (t, J 7.9 Hz, 1H), 7.60-7.53 (m, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 6.56-6.40 (m, 1H). LCMS (ES+) 499 (M+H)⁺, RT 1.53분.

실시예 29

N-{(S)-1-[8-클로로-2-(피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}피리도[3,2-d]-피리미딘-4-일아민

DCM(10 mL) 중의 중간체 65(0.16 g, 0.46 mmol), 4-클로로피리도[3,2-d]-피리미딘(0.076 g, 0.46 mmol) 및 DMAP(0.11 g, 0.92 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 140℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에서 분배시켰다. 수성상을 추가의 DCM로 추출하고, 합한 유기 분획을 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc 중의 0-20% MeOH)에 의해 정제한 후, 분취용 HPLC(preparative HPLC)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(15 mg, 7%)을 오프-화이트 고형물로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.54 (br s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.92 (dd, J 4.2, 1.4 Hz, 1H), 8.77 (d, J 1.7 Hz, 1H), 8.68 (dd, J 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.21 (dd, J 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.13 (dd, J 8.3, 1.0 Hz, 1H), 8.09-8.03 (m, 2H), 7.92 (dd, J 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.72 (t, J 7.9 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J 7.7, 4.8, 0.4 Hz, 1H), 6.77 (q, J 7.7 Hz, 1H). LCMS (ES+) 467 (M+H)⁺, RT 2.28분.

실시예 30

N-{(S)-1-[8-클로로-2-(1-옥시피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}피리도[3,2-d]-피리미딘-4-일아민

클로로포름(75 mL) 중의 중간체 68(0.34 g, 0.98 mmol), 중간체 30(0.285 g, 1.17 mmol) 및 p-톨루엔설포산(0.019 g, 0.098 mmol)의 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에서 분배시켰다. 수성상을 추가의 DCM로 추출하고, 합한 유기 분획을 포화된 NaHCO₃ 수용액 및 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc 중의 3-20% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(364 mg, 77%)을 오프-화이트 고형물로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.57 (d, J 9.0 Hz, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.90 (dd, J 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.50 (t, J 1.3 Hz, 1H), 8.28-8.07 (m, 4H), 7.91 (dd, J 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.78-7.70 (m, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.40 (dd, J 7.6, 6.5 Hz, 1H), 6.86-6.74 (m, 1H). LCMS (ES+) 483 (M+H)⁺, RT 1.86분.

실시예 31

N-{(R)-1-[2-(피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민

DCM(12 mL) 중의 중간체 72(0.67 g, 2.21 mmol) 및 중간체 30(0.65 g, 2.65 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 140℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에서 분배시켰다. 수성상을 추가의 DCM로 추출하고, 합한 유기 분획을 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc 중의 0-20% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(291 mg, 30%)을 감청색 고형물로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.52 (d, J 9.2 Hz, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.92 (dd, J 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.74 (dd, J 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.67 (dd, J 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.21 (dd, J 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.13 (dd, J 8.2, 0.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J 8.6 Hz, 1H), 8.05-8.00 (m, 1H), 7.94-7.86 (m, 2H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.51 (ddd, J 7.8, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 6.74 (퀸트, J 8.3 Hz, 1H). LCMS (ES+) 433 (M+H)⁺, RT 1.99분.

실시예 32

N-{(R)-1-[2-(1-옥시피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}피리도[3,2-d]-피리미딘-4-아민

DCM(10 mL) 중의 실시예 31(273 mg, 0.632 mmol)의 교반된 용액을 0℃로 냉각시켰다. MCPBA(98 mg, 0.569 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간에 걸쳐 실온으로 서서히 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 DCM과 포화된 NaHCO₃ 수용액 사이에서 분배시켰다. 수성상을 추가의 DCM로 추출하고, 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc 중의 0-25% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(66 mg, 23%)을 오프-화이트 고형물로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.54 (d, J 9.1 Hz, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.91 (dd, J 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.47 (t, J 1.3 Hz, 1H), 8.26-8.07 (m, 4H), 7.94-7.87 (m, 2H), 7.79-7.72 (m, 1H), 7.50-7.38 (m, 2H), 6.76 (퀸트, J 8.1 Hz, 1H). LCMS (ES+) 449 (M+H)⁺, RT 1.71분.

실시예 33

N-{(R)-1-[8-클로로-2-(6-클로로피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아민

DCM(5 mL) 중의 중간체 76(0.37 g, 0.995 mmol) 및 중간체 30(0.27 g, 1.09 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 140℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에서 분배시켰다. 수성상을 추가의 DCM로 추출하고, 합한 유기 분획을 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 헥산 중의 40-100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(371 mg, 74%)을 황색 검으로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.55 (d, J 9.0 Hz, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.91 (dd, J 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.62 (dd, J 2.4, 0.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.22 (dd, J 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.16-8.06 (m, 3H), 7.92 (dd, J 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.76-7.69 (m, 1H), 7.61 (dd, J 8.2, 0.5 Hz, 1H), 6.73 (퀸트, J 8.1 Hz, 1H). LCMS (ES+) 501 (M+H)⁺, RT 2.67분.

실시예 34

N-{(R)-1-[2-(2-메틸-1-옥시피리딘-3-일)-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민

클로로포름(5 mL) 중의 중간체 84(395 mg, 1.0 mmol), 중간체 30(270 mg, 1.1 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(25 mg)의 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM(20 mL)로 희석하고, 물(2 x 10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척한 후, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 형성된 오프-화이트 포움을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc 내지 8% MeOH)에의해 정제하였다. 이로써 얻어진 무색 유리를 MeCN/H₂O로부터 동결 건조시켜 표제 화합물(255 mg, 48%) 백색 고형물로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆; 대략 0.55:0.45 로타머 혼합물로서) 9.61 (d, J 9.2 Hz, 0.45H), 9.52 (d, J 9.2 Hz, 0.55H), 9.41 (s, 0.45H), 9.21 (s, 0.55H), 8.93 (dd, J 4.2, 1.5 Hz, 0.45H), 8.84 (dd, J 4.1, 1.4 Hz, 0.55H), 8.56 (m, 1H), 8.49 (d, J 7.9 Hz, 0.5H), 8.38 (d, J 6.3 Hz, 0.4H), 8.33 (m, 1.5H), 8.22 (m, 1.5H), 7.90 (m, 2H), 7.46 (m, 1.1H), 7.23 (m, 0.9H), 6.65 (m, 1H), 2.19 (s, 1.4H), 1.61 (s, 1.6H). LCMS (ES+) 531.2 (M+H)⁺.

실시예 35

N-{(R)-1-[8-(메탄설포닐)-2-(2-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로-에틸}피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민

중간체 92(340 mg, 0.86 mmol) 및 중간체 30(294 mg, 1.29 mmol)을 DCM 중에 현탁시키고, 마이크로파 조사 하에 140℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, DCM과 황산수소나트륨 용액 사이에서 분배시킨 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc/5% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(62%)을 연한색 고형물로서 얻었다. δ_H(DMSO-d₆; 1:1 로타머 혼합물) 9.55 (m, 0.5H), 9.47 (s, 1H), 9.29 (s, 0.5H), 8.94-8.84 (m, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.49-8.41 (m, 2.5H), 8.29-8.14 (m, 1.5H), 7.97-7.85 (m, 2.5H), 7.72 (m, 0.5H), 7.41 (m, 0.5H), 7.17 (m, 0.5H), 6.58 (m, 1H), 3.47 (s, 1.5H), 3.44 (s, 1.5H), 2.29 (s, 1.5H), 1.82 (s, 1.5H). LCMS (ES+) 525.0 (M+H)⁺, RT 1.88분.

실시예 36

N-{(R)-1-[8-(메탄설포닐)-2-(2-메틸-1-옥시피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민

DCM(20 mL) 중의 실시예 35(500 mg, 0.95 mmol)의 교반된 용액을 0℃로 냉각시켰다. MCPBA(150 mg, 0.76 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4시간에 걸쳐 실온으로 서서히 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 DCM(15 mL)로 희석하고, 포화된 NaHCO₃ 수용액(25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하고, 건조시키고(상 분리막), 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(36%)을 담황색 고형물로서 얻었다. δ_H (DMSO-d₆; 1:1 로타머 혼합물) 9.60 (d, J 9.1 Hz, 0.5H), 9.56 (d, J 9.5 Hz, 0.5H), 9.44 (s, 0.5H), 9.27 (s, 0.5H), 8.92-8.84 (m, 1H), 8.64-8.56 (m, 1H), 8.54 (s, 0.5H), 8.54-8.50 (m, 1H), 8.38 (m, 0.5H), 8.31 (s, 0.5H), 8.25 (m, 0.5H), 8.24-8.17 (m, 1H), 7.99-7.95 (m, 1H), 7.95-7.86 (m, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.28 (m, 0.5H), 7.17 (m, 0.5H), 6.72-6.59 (br m, 1H), 3.46 (s, 1.5H), 3.44 (s, 1.5H), 2.21 (s, 1.5H), 1.63 (s, 1.5H). LCMS (ES+) 541.0 (M+H)⁺, RT 1.62 및 1.66분.

실시예 37

N-{(R)-1-[8-(메탄설포닐)-2-(피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민

DCM 중의 중간체 99(870 mg, 2.28 mmol) 및 중간체 30(669 mg. 2.74 mmol)를 마이크로파 조사 하에서 140℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, DCM과 탄산수소나트륨 용액 사이에서 분배시킨 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. C-18 역상 실리카 상에서의 크로마토그래피(30-70% 에탄올-물)에 의해 표제 화합물(350 mg)을 얻었다. δ_H (DMSO-d₆) 9.60 (d, J 9.1 Hz, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.93 (dd, J 4.2, 1.4 Hz, 1H), 8.85 (d, J 1.9 Hz, 1H), 8.70 (dd, J 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.51 (m, 3H), 8.22 (dd, J 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.15 (dt, J 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 3.54 (s, 3H). LCMS (ES+) 511 (M+H)⁺, RT 1.87분.

Claims (40)

1. 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
   

   

   
   상기 식에서,
   U는 -CF₃, -CHF₂ 또는 -CH₂F를 나타내고;
   Q는 산소, 황, N-R⁴ 또는 공유 결합을 나타내고;
   Z는 2 개의 융합된 6원 방향족 고리로 이루어진 치환되거나 비치환된 바이사이클릭 헤테로아릴 부분을 나타내고, 이러한 헤테로아릴 부분 Z는 하나 이상의 질소 원자를 함유하고, 탄소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합되고;
   M은 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 이들 기 중 어느 하나는 하나 이상의 치환체 의해 치환되거나 비치환될 수 있고;
   W는 C-R⁵ 또는 N를 나타내고;
   R¹, R² 및 R³는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C_{1 -6} 알킬, 트리플루오로메틸, C_{3 -7} 사이클로알킬(C_1-6)알킬, C_{3 -7} 헤테로사이클로알킬(C_1-6)알킬, 아릴(C_{1 -6})-알킬, 헤테로아릴(C_1-6)알킬, 하이드록시, C_{1 -6} 알콕시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, C_{1 -6} 알킬티오, C_{1 -6} 알킬설피닐, C_{1 -6} 알킬설포닐, 아미노, C_{1 -6} 알킬아미노, 디(C_1-6)알킬-아미노, C_{2 -6} 알킬카보닐아미노, C_{2 -6} 알콕시카보닐아미노, C_1-6 알킬설포닐아미노, 포르밀, C_{2 -6} 알킬카보닐, 카복시, C_{2 -6} 알콕시카보닐, 아미노카보닐, C_{1 -6} 알킬아미노카보닐, 디(C_1-6)알킬아미노카보닐, 아미노설포닐, C_{1 -6} 알킬아미노설포닐 또는 디(C_1-6)알킬아미노설포닐을 나타내고;
   R⁴는 수소 또는 C_{1 -6} 알킬을 나타내고;
   R⁵는 수소, 할로겐, C_{1 -6} 알킬 또는 C_{1 -6} 알콕시를 나타낸다.
2. 제 1항에서 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물의 N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, U가 -CF₃를 나타내는 화합물.
4. 제 3항에 있어서, -Q-Z 및 -CF₃ 부분이 직접 결합되어 있는 탄소 원자가 (R) 배열로 존재하는 화합물.
5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 N-R⁴를 나타내는 화합물.
6. 제 5항에 있어서, R⁴가 수소 또는 메틸을 나타내는 화합물.
7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 피리도-피리미디닐 또는 프테리디닐을 나타내며, 이들 기 모두는 탄소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합되며, 이들 기 중 어느 하나는 할로겐, 시아노, 니트로, C_{1 -6} 알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 옥소, C_{1 -6} 알콕시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, C_{1 -6} 알킬티오, C_{1 -6} 알킬설피닐, C_{1 -6} 알킬설포닐, 아미노, C_{1 -6} 알킬아미노, 디(C_1-6)알킬아미노, 아릴아미노, C_{1 -6} 알콕시아릴(C_1-6)알킬아미노, C_{2 -6} 알킬카보닐아미노, C_{2 -6} 알콕시카보닐아미노, C_{1 -6} 알킬설포닐아미노, 포르밀, C_{2 -6} 알킬카보닐, C_3-6 사이클로알킬카보닐, C_{3 -6} 헤테로사이클로알킬카보닐, (C_{1 -6})알킬-(C_{3 -6})헤테로사이클로알킬카보닐, 카복시, C_{2 -6} 알콕시카보닐, 아미노카보닐, C_{1 -6} 알킬아미노카보닐, 디(C_1-6)알킬아미노카보닐, 아미노설포닐, C_{1 -6} 알킬아미노설포닐 및 디(C_1-6)알킬아미노설포닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는 화합물.
8. 제 7항에 있어서, Z가 피리도[3,2-d]-피리미디닐-4-일을 나타내는 화합물.
9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, M이 페닐, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 테트라졸릴 또는 트리아지닐을 나타내며, 이러한 기들 중 어느 하나는 할로겐, 시아노, 니트로, C_{1 -6} 알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, C_{1 -6} 알콕시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, C_{1 -6} 알킬티오, C_{1 -6} 알킬설피닐, C_{1 -6} 알킬설포닐, 아미노, C_{1 -6} 알킬아미노, 디(C_1-6)알킬-아미노, C_{2 -6} 알킬카보닐아미노, C_{2 -6} 알콕시카보닐아미노, C_{1 -6} 알킬설포닐아미노, 포르밀, C_{2 -6} 알킬카보닐, 카복시, C_{2 -6} 알콕시카보닐, 아미노카보닐, C_{1 -6} 알킬아미노카보닐, 디(C_1-6)알킬-아미노카보닐, 아미노설포닐, C_{1 -6} 알킬아미노설포닐, 디(C_1-6)알킬아미노설포닐, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_{3 -6} 헤테로사이클로알킬, (C_{1 -6})알킬(C_3-6)헤테로사이클로알킬, 모노사이클릭 아릴 및 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는 화합물.
10. 제 9항에 있어서, M이 페닐, 피리디닐 또는 피라지닐을 나타내며, 이러한 기들 중 어느 하나는 할로겐, C_{1 -6} 알킬 및 C_{1 -6} 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는 화합물.
11. 제 10항에 있어서, M이 피리디닐을 나타내는 화합물.
12. 제 10항에 있어서, M이 메틸피리디닐을 나타내는 화합물.
13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, W가 C-R⁵를 나타내는 화합물.
14. 제 13항에 있어서, R⁵가 수소를 나타내는 화합물.
15. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, R³가 수소를 나타내는 화합물.
16. 하기 화학식(IIA)로 표현되는 제 1항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    

    

    
    상기 식에서,
    R¹ 및 R²는 제 1항에서 정의된 바와 같고;
    X는 N 또는 CH를 나타내고;
    R¹⁶ 및 R¹⁷은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C_{1 -6} 알킬, 트리플루오로메틸, 아미노, C_{1 -6} 알킬아미노 또는 디(C_1-6)알킬아미노를 나타내고;
    R¹⁸ 및 R¹⁹는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C_{1 -6} 알킬, 트리플루오로메틸 또는 아미노카보닐을 나타낸다.
17. 제 16항에 있어서, R¹⁹가 수소를 나타내는 화합물.
18. 하기 화학식(IIB)로 표현되는 제 17항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    

    

    
    상기 식에서,
    R¹ 및 R²은 제 1항에서 정의된 바와 같으며,
    X, R¹⁶, R¹⁷ 및 R¹⁸은 제 16항에서 정의된 바와 같다.
19. 제 16항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, X가 N을 나타내는 화합물.
20. 제 16항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, R¹⁶이 수소를 나타내는 화합물.
21. 제 16항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서, R¹⁷이 수소를 나타내는 화합물.
22. 제 16항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서, R¹⁸이 수소 또는 C_{1 -6} 알킬을 나타내는 화합물.
23. 제 22항에 있어서, R¹⁸이 수소를 나타내는 화합물.
24. 제 22항에 있어서, R¹⁸이 메틸을 나타내는 화합물.
25. 제 1항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 수소, 할로겐, C_{1 -6} 알킬, 트리플루오로메틸 또는 C_{1 -6} 알킬설포닐을 나타내는 화합물.
26. 제 25항에 있어서, R¹이 클로로를 나타내는 화합물.
27. 제 25항에 있어서, R¹이 트리플루오로메틸을 나타내는 화합물.
28. 제 1항 내지 제 27항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 수소, 할로겐 또는 C_{1 -6} 알킬을 나타내는 화합물.
29. 제 28항에 있어서, R²가 수소를 나타내는 화합물.
30. 본원 실시예들 중 어느 하나에 구체적으로 기재된 바와 같은 화합물.
31. 치료에 사용하기 위한, 제 1항에서 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
32. 선택적 PI3K 억제제의 투여가 지시되는 질병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 제 1항에서 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
33. 제 1항에서 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
34. 선택적 PI3K 억제제의 투여가 지시되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한, 제 1항에서 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
35. 선택적 PI3K 억제제의 투여가 지시되는 질병을 치료하고/거나 예방하는 방법으로서, 이러한 치료가 필요한 환자에게 유효량의, 제 1항에서 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여함을 포함하는 방법.
36. N-{(R)-1-[8-클로로-2-(1-옥시피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}피리도[3,2-d]-피리미딘-4-일아민.
37. 염증성, 자가면역, 심혈관, 신경변성, 대사, 종양, 유해 수용성 및 안과 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, N-{(R)-1-[8-클로로-2-(1-옥시피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}피리도[3,2-d]-피리미딘-4-일아민.
38. N-{(R)-1-[8-클로로-2-(1-옥시피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}피리도[3,2-d]-피리미딘-4-일아민을, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
39. 염증성, 자가면역, 심혈관, 신경변성, 대사, 종양, 유해 수용성 및 안과 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한, N-{(R)-1-[8-클로로-2-(1-옥시피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}피리도[3,2-d]-피리미딘-4-일아민의 용도.
40. 염증성, 자가면역, 심혈관, 신경변성, 대사, 종양, 유해 수용성 및 안과 질환을 치료하고/거나 예방하는 방법으로서, 이러한 치료가 필요한 환자에게 유효량의 N-{(R)-1-[8-클로로-2-(1-옥시피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}피리도[3,2-d]-피리미딘-4-일아민을 투여함을 포함하는 방법.