CN103153996B - 作为激酶抑制剂的喹啉和喹喔啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

一系列的包含氟化乙基侧链的喹啉和喹喔啉衍生物是PI3激酶的选择性抑制剂，其相应地在医药领域例如在炎性病症、自身免疫病症、心血管病症、神经变性病症、代谢性病症、肿瘤学病症、伤害感受性病症或眼病症的治疗中具备益处。

Description

作为激酶抑制剂的喹啉和喹喔啉衍生物
本发明涉及一类喹啉和喹喔啉衍生物，并且涉及其在治疗中的用途。更特别地，本发明提供包含氟化乙基侧链的喹啉和喹喔啉衍生物。这些化合物是磷酸肌醇3-激酶(PI3K)酶的选择性抑制剂，并且相应地作为药物试剂，特别是在治疗不利的炎性病症、自身免疫病症、心血管病症、神经变性病症、代谢性病症、肿瘤学病症、伤害感受性病症（nociceptivecondition）和眼病症中具有益处。
PI3K途径牵涉于各种生理学和病理学功能中，所述功能据信是一系列人类疾病中工作。从而，PI3Ks向细胞增殖、细胞存活、膜运输、葡萄糖运输、轴突向外生长、膜边缘波动、超氧化物产生、肌动蛋白再组织和趋化作用提供关键信号(参考S.Wardetal.,Chemistry&Biology,2003,10,207-213;andS.G.Ward&P.Finan,CurrentOpinioninPharmacology,2003,3,426-434)；并且已知牵涉于癌症以及代谢性、炎性和心血管疾病的病理学状态之中(参见M.P.Wymannetal.,TrendsinPharmacol.Sci.,2003,24,366-376)。PI3K途径的异常上调牵涉于各式各样的人类癌症中(参见S.Brader&S.A.Eccles,Tumori,2004,90,2-8)。
根据本发明的化合物是有效的且选择性的PI3K抑制剂，因此在治疗和/或预防各种人类病恙中有益。它们包括自身免疫和炎性病症比如类风湿性关节炎，多发性硬化，哮喘，炎性肠病，银屑病和移植排斥；心血管障碍，包括血栓形成，心脏肥大，高血压，和心脏无规律收缩(例如在心力衰竭期间)；神经变性疾病比如阿尔茨海默氏病，帕金森病，亨廷顿舞蹈病，卒中，肌萎缩性侧索硬化，脊髓损伤，头创伤和癫痫发作；代谢性疾病比如肥胖和II型糖尿病；肿瘤学病症，包括白血病，成胶质细胞瘤，淋巴瘤，黑色素瘤，和肝、骨、皮肤、脑、胰、肺、乳腺、胃、结肠、直肠、前列腺、卵巢和宫颈的人类癌症；疼痛和伤害感受性障碍；和眼障碍，包括年龄相关性黄斑变性(ARMD)。
此外，根据本发明的化合物可以有益地作为药理学标准，用于新生物学测试的研发和新药理学试剂的寻找。因此，本发明化合物可以在测试中用作放射性配体以检测能够结合至人类PI3K酶的化合物。
WO2008/118454、WO2008/118455和WO2008/118468描述不同系列的喹啉和喹喔啉衍生物，其结构上相互牵涉，并且据称用以抑制人类PI3Kδ的生物学活性且用于PI3K-介导的病症或障碍的治疗中。
2011年5月19日公开的WO2009/081105、WO2010/046639和共同未决的WO2011/058108(要求英国专利申请0919829.2和1012102.8的优先权)描述不同类别的稠合双环杂芳基衍生物，其是PI3K酶选择性抑制剂，并且在治疗不利的炎性病症、自身免疫病症、心血管病症、神经变性病症、代谢性病症、肿瘤学病症、伤害感受性病症或眼病症中具备益处。
然而，现有技术中均未公开或表明本发明提供的精确结构类别的包含氟化乙基侧链的喹啉和喹喔啉衍生物。
本发明化合物是有效的且选择性的PI3K抑制剂，其所具有的对人类PI3Kα和/或PI3Kβ和/或PI3Kγ和/或PI3Kδ同种型的结合亲和力(IC50)为50μM或更低，一般为20μM或更低，通常为5μM或更低，一般为1μM或更低，适宜为500nM或更低，理想为100nM或更低，并且优选20nM或更低(技术人员将理解更低的IC50数值表示更具活性的化合物)。相对其它人类激酶类，本发明化合物可以具有对于人类PI3Kα和/或PI3Kβ和/或PI3Kγ和/或PI3Kδ同种型的至少10-倍选择性的亲和力，一般至少20-倍选择性的亲和力，适宜地至少50-倍选择性的亲和力，和理想地至少100-倍选择性的亲和力。
在高效能和选择性、可证实的效力和有价值的药代动力学特性(包括清除率和生物利用度)方面，本发明化合物具有显著优势。
本发明提供式(I)化合物或其N-氧化物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中
U代表-CF3，-CHF2或-CH2F；
Q代表氧，硫，N-R4或共价键；
Z代表任选经取代的由2个稠合六元芳族环组成的双环杂芳基部分，所述杂芳基部分Z含有至少一个氮原子并且通过碳原子连接至分子剩余部分；
M代表芳基或杂芳基，所述基团中任一基团可以任选由一个或多个取代基取代；
W代表C-R5或N；
R1，R2和R3独立地代表氢，卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，三氟甲基，C3-7环烷基(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，芳基(C1-6)-烷基，杂芳基(C1-6)烷基，羟基，C1-6烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基-氨基，C2-6烷基羰基氨基，C2-6烷氧羰基氨基，C1-6烷基磺酰基氨基，甲酰基，C2-6烷基羰基，羧基，C2-6烷氧羰基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二(C1-6)烷基氨基羰基，氨基磺酰基，C1-6烷基氨基磺酰基或二(C1-6)烷基氨基磺酰基；
R4代表氢或C1-6烷基；和
R5代表氢，卤素，C1-6烷基或C1-6烷氧基。
在上述式(I)化合物中的基团中的任意基团描述为任选经取代的情况下，该基团可以是未经取代的，或由一个或多个取代基取代。一般地，所述基团将是未经取代的，或由一个或两个取代基取代。
对于医药领域中的用途，式(I)化合物的盐是药学上可接受的盐。然而，其它盐可以用于制备本发明化合物或制备其药学上可接受的盐。适宜的本发明化合物的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其可以例如通过将本发明化合物的溶液与药学上可接受的酸比如盐酸、硫酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、丁二酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸或磷酸的溶液混合而形成。另外，在本发明化合物携带酸性部分例如羧基的情况下，其适宜的药学上可接受的盐可以包括碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；和与适宜的有机配体形成的盐，例如季铵盐。
本发明范围内包括上述式(I)化合物的溶剂化物。所述溶剂化物可以用普通有机溶剂形成，其是例如烃溶剂比如苯或甲苯；氯化的溶剂比如氯仿或二氯甲烷；含醇溶剂比如甲醇、乙醇或异丙醇；醚类溶剂比如二乙醚或四氢呋喃；或酯溶剂比如乙酸乙酯。另选地，式(I)化合物的溶剂化物可以用水形成，在该情况下其是水合物。
本发明化合物上可以存在的适宜烷基包括直链的和支化的C1-6烷基，例如C1-4烷基。典型实例包括甲基和乙基，和直链的或支化的丙基、丁基和戊基。具体的烷基包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，2,2-二甲基丙基和3-甲基丁基。衍生的表述比如"C1-6烷氧基"，"C1-6烷硫基"，"C1-6烷基磺酰基"和"C1-6烷基氨基"均相应地进行解释。
特定的C3-7环烷基是环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。
适宜的芳基包括苯基和萘基，优选苯基。
适宜的芳基(C1-6)烷基包括苄基，苯基乙基，苯基丙基和萘基甲基。
可以包含其苯并稠合的类似物的适宜杂环烷基包括氮杂环丁烷基，四氢呋喃基，二氢苯并呋喃基，吡咯烷基，吲哚啉基，噻唑烷基，咪唑烷基，四氢吡喃基，色满基，哌啶基，1,2,3,4-四氢喹啉基，1,2,3,4-四氢异喹啉基，哌嗪基，1,2,3,4-四氢-喹喔啉基，高哌嗪基，吗啉基，苯并噁嗪基和硫吗啉基。
适宜的杂芳基包括呋喃基，苯并呋喃基，二苯并呋喃基，噻吩基，苯并噻吩基，二苯并噻吩基，吡咯基，吲哚基，吡咯并[2,3-b]吡啶基，吡咯并[3,2-c]吡啶基，吡唑基，吡唑并[1,5-a]吡啶基，吡唑并[3,4-d]嘧啶基，吲唑基，噁唑基，苯并噁唑基，异噁唑基，噻唑基，苯并噻唑基，异噻唑基，咪唑基，苯并咪唑基，咪唑并[1,2-a]吡啶基，咪唑并[4,5-b]吡啶基，嘌呤基，咪唑并[1,2-a]嘧啶基，咪唑并[1,2-a]吡嗪基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，苯并三唑基，四唑基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，萘啶基，哒嗪基，噌啉基，酞嗪基，嘧啶基，喹唑啉基，吡嗪基，喹喔啉基，蝶啶基，三嗪基和色烯基。
术语"卤素"如本文所用期望包括氟、氯、溴和碘原子，一般为氟、氯或溴。
在式(I)化合物具有一个或多个不对称中心的情况下，它们可以相应地作为对映体存在。在本发明化合物具有两个或更多个不对称中心的情况下，它们可以额外地作为非对映体存在。本发明应理解为延及全部所述的对映体和非对映体，并且延及其任意比例的混合物，包括外消旋体。式(I)和下文描述的通式期望代表全部单独的立体异构体及其全部可能混合物，除非另有说明或显示。此外，式(I)化合物可以作为互变异构体存在，例如酮烯醇(CH=CHOH)互变异构体或酰胺羟基亚胺(N=COH)互变异构体。式(I)和下文描述的通式期望代表全部单独的互变异构体及其全部可能混合物，除非另有说明或显示。
有利地，上述式(I)化合物的绝对立体化学构型如式(I-1)中的描述：
其中U，Q，Z，M，W，R1，R2和R3如前文所定义。
在经选择的实施方式中，其中U代表-CF3，如前文所定义的特定式(I)化合物包括其中-Q-Z和-CF3部分直接连接的碳原子为(R)构型的那些。
应理解的是，式(I)中或下文描述的通式中存在各单独原子实际上可以以其任意天然同位素形式存在，优选丰度最高的同位素。举例来说，式(I)中或下文描述的通式中存在的各单独氢原子可以作为1H、2H(氘)或3H(氚)原子存在，优选1H。类似地，比如说，式(I)中或下文描述的通式中存在的各单独碳原子可以作为12C、13C或14C原子存在，优选12C。
在特别的实施方式中，U代表-CF3。在又一个实施方式中，U代表-CHF2。在又一个实施方式中，U代表-CH2F。
在一个实施方式中，W代表C-R5。在又一个实施方式中，W代表N。
根据本发明的化合物的特定亚类由式(IA)和(IB)化合物，特别是式(IA)化合物代表：
其中U，Q，Z，M，R1，R2，R3和R5如前文所定义。
有利地，上述式(IA)化合物的绝对立体化学构型如式(IA-1)中的描述：
其中U，Q，Z，M，R1，R2，R3和R5如前文所定义。
有利地，上述式(IB)化合物的绝对立体化学构型如式(IB-1)中的描述：
其中U，Q，Z，M，R1，R2和R3如前文所定义。
在经选择的实施方式中，其中U代表-CF3，如前文所定义的特定式(IA)和(IB)化合物包括其中-Q-Z和-CF3部分直接连接的碳原子为(R)构型的那些。
在本发明的一方面中，Q代表氧，硫或N-R4。
Q的适宜值包括氧和N-R4。
在一个实施方式中，Q代表氧。在又一个实施方式中，Q代表硫。在特别的实施方式中，Q代表N-R4。在又一个实施方式中，Q代表共价键。
一般地，双环杂芳基部分Z含有1、2、3或4个氮原子并且无其它杂原子。一般地，Z含有2、3或4个氮原子。适宜地，Z含有2或3个氮原子。
在一个实施方式中，Z含有1个氮原子。在又一个实施方式中，Z含有2个氮原子。在特别的实施方式中，Z含有3个氮原子。在又一个实施方式中，Z含有4个氮原子。
杂芳基部分Z的典型值包括喹啉基，异喹啉基，噌啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，酞嗪基，萘啶基，吡啶并嘧啶基和蝶啶基，所述基团中的任意基团可以任选由一个或多个取代基取代。
在一个实施方式中，Z代表任选经取代的吡啶并嘧啶基。在该实施方式的一方面中，Z代表任选经取代的吡啶并嘧啶-4-基。在该实施方式的又一方面中，Z代表任选经取代的吡啶并[3,2-d]-嘧啶基。在该实施方式的更精确的方面中，Z代表任选经取代的吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基。
在特别的实施方式中，杂芳基部分Z是未经取代的。在又一个实施方式中，Z是由一个或多个取代基取代的。在该实施方式的一个子集中，Z是一取代的。在该实施方式的又一个子集中，Z是二取代的。
杂芳基部分Z上的可选取代基的典型实例包括一个或多个独立选自下述的取代基：卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，三氟甲基，羟基，氧代，C1-6烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基-氨基，芳基氨基，C1-6烷氧基芳基(C1-6)烷基氨基，C2-6烷基羰基氨基，C1-6烷基磺酰基氨基，甲酰基，C2-6烷基羰基，C3-6环烷基羰基，C3-6杂环烷基羰基，羧基，C2-6烷氧羰基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二(C1-6)烷基氨基羰基，氨基磺酰基，C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6)烷基氨基磺酰基。额外的实例包括C2-6烷氧羰基氨基和(C1-6)烷基(C3-6)杂环烷基羰基。
Z上的特定取代基的典型实例包括氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，异丙基，三氟甲基，羟基，氧代，甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲磺酰基，氨基，甲基氨基，叔丁基氨基，二甲基氨基，苯基氨基，甲氧基苄基氨基，乙酰氨基，甲氧羰基氨基，甲磺酰基氨基，甲酰基，乙酰基，环丙基羰基，氮杂环丁烷基羰基，N-甲基氮杂环丁烷基羰基，吡咯烷基羰基，N-甲基吡咯烷基羰基，哌啶基羰基，N-甲基哌啶基羰基，哌嗪基羰基，N-甲基哌嗪基羰基，吗啉基羰基，羧基，甲氧羰基，氨基羰基，甲基氨基羰基，二甲基氨基羰基，氨基磺酰基，甲基氨基磺酰基和二甲基氨基磺酰基。
Z的一个特定值是吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基。
适宜地，部分M代表单环芳基或杂芳基，所述基团中任一基团可以任选由一个或多个取代基取代。
在特别的实施方式中，芳基或杂芳基部分M是未经取代的。在又一个实施方式中，M是由一个或多个取代基取代的。在该实施方式的一个子集中，M是一取代的。在该实施方式的又一个子集中，M是二取代的。在该实施方式的又一个子集中，M是三取代的。
部分M的典型值包括苯基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，三唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，四唑基和三嗪基，所述基团中的任意基团可以任选由一个或多个取代基取代。
M的经选择的值（values）包括苯基，吡啶基和吡嗪基，所述基团中的任意基团可以任选由一个或多个取代基取代。
芳基或杂芳基部分M上的可选取代基的典型实例包括一个或多个独立选自下述的取代基：卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，三氟甲基，羟基，C1-6烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基-氨基，C2-6烷基羰基氨基，C1-6烷基磺酰基氨基，甲酰基，C2-6烷基羰基，羧基，C2-6烷氧羰基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二(C1-6)烷基-氨基羰基，氨基磺酰基，C1-6烷基氨基磺酰基，二(C1-6)烷基氨基磺酰基，C3-7环烷基，C3-6杂环烷基，单环芳基和单环杂芳基。额外实例包括C2-6烷氧羰基氨基和(C1-6)烷基(C3-6)杂环烷基。
M上的可选取代基的经选择实例包括一个或多个独立选自下述的取代基：卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基。
M上的特定取代基的典型实例包括一个或多个独立选自下述的取代基：氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，乙基，异丙基，三氟甲基，羟基，甲氧基，异丙氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲磺酰基，氨基，甲基氨基，二甲基氨基，乙酰氨基，甲氧羰基氨基，甲磺酰基氨基，甲酰基，乙酰基，羧基，甲氧羰基，氨基羰基，甲基氨基羰基，二甲基氨基羰基，氨基磺酰基，甲基氨基磺酰基，二甲基氨基磺酰基，环丙基，氮杂环丁烷基，N-甲基氮杂环丁烷基，四氢呋喃基，吡咯烷基，N-甲基吡咯烷基，咪唑烷基，N-甲基咪唑烷基，四氢吡喃基，哌啶基，N-甲基哌啶基，哌嗪基，N-甲基哌嗪基，吗啉基，硫吗啉基，苯基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，三唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，四唑基和三嗪基。
M上的特定取代基的经选择实例包括一个或多个独立选自下述的取代基：氯，甲基和甲氧基。
M的单独值包括苯基，吡啶基，氯吡啶基，甲基-吡啶基，吡嗪基和甲氧基吡嗪基。
在特别的实施方式中，M代表吡啶基。在该实施方式的特别方面中，M代表吡啶-3-基。
在又一个实施方式中，M代表甲基吡啶基。在实施方式的特别方面中，M代表2-甲基吡啶-3-基。
R1，R2和/或R3的适宜值包括氢，卤素，C1-6烷基，三氟甲基，芳基(C1-6)烷基，C1-6烷氧基和C1-6烷基磺酰基。
R1，R2和/或R3的典型值包括氢，卤素，C1-6烷基，芳基(C1-6)烷基和C1-6烷氧基。
R1，R2和/或R3的经选择的值包括氢，卤素，C1-6烷基，三氟甲基和C1-6烷基磺酰基。
适宜地，R1，R2和R3独立地代表氢，氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，乙基，三氟甲基，苄基，羟基，甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲磺酰基，氨基，甲基氨基，二甲基氨基，乙酰氨基，甲氧羰基氨基，甲磺酰基氨基，甲酰基，乙酰基，羧基，甲氧羰基，氨基羰基，甲基氨基羰基，二甲基氨基羰基，氨基磺酰基，甲基氨基磺酰基或二甲基氨基磺酰基。
适宜地，R1代表氢，卤素，C1-6烷基，三氟甲基，芳基(C1-6)-烷基，C1-6烷氧基或C1-6烷基磺酰基。
一般地，R1代表氢，卤素，C1-6烷基，芳基(C1-6)烷基或C1-6烷氧基。
R1的经选择的值包括氢，卤素，C1-6烷基，三氟甲基和C1-6烷基磺酰基。
R1的示例性值包括氢，卤素和C1-6烷基。
在一个实施方式中，R1代表氢。在又一个实施方式中，R1代表卤素，特别氟或氯。在该实施方式的一方面中，R1代表氟。在该实施方式的又一方面中，R1代表氯。在又一个实施方式中，R1代表C1-6烷基，特别是甲基或乙基。在该实施方式的一方面中，R1代表甲基。在该实施方式的又一方面中，R1代表乙基。在又一个实施方式中，R1代表三氟甲基。在另一实施方式中，R1代表芳基(C1-6)烷基，特别是苄基。在额外的实施方式中，R1代表C1-6烷氧基，特别是甲氧基。在又一个实施方式中，R1代表C1-6烷基磺酰基。在该实施方式的一方面中，R1代表甲基-磺酰基。
适宜地，R2代表氢，卤素或C1-6烷基。
一般地，R2代表氢或卤素。
在一个实施方式中，R2代表氢。在又一个实施方式中，R2代表卤素，特别氟或氯。在该实施方式的一方面中，R2代表氟。在该实施方式的又一方面中，R2代表氯。在又一个实施方式中，R2代表C1-6烷基。在该实施方式的一方面中，R2代表甲基。
适宜地，R3代表氢或卤素。
一般地，R3代表氢。
在一个实施方式中，R3代表氢。在又一个实施方式中，R3代表卤素。在该实施方式的一方面中，R3代表氟。
在特别的实施方式中，R2和R3均代表氢。
在一个实施方式中，R4代表氢。在又一个实施方式中，R4代表C1-6烷基，特别是甲基。
基团R4的适宜值包括氢和甲基。
一般地，R5代表氢或C1-6烷基。
在一个实施方式中，R5代表氢。在又一个实施方式中，R5代表卤素，特别氟或氯。在该实施方式的一方面中，R5代表氟。在该实施方式的又一方面中，R5代表氯。在又一个实施方式中，R5代表C1-6烷基，特别是甲基。在额外的实施方式中，R5代表C1-6烷氧基，特别是甲氧基。
基团R5的适宜值包括氢，氟，氯，溴，甲基和甲氧基。适宜地，R5代表氢或甲基。一般地，R5代表氢。
在经选择的实施方式中，本发明提供如前文所定义的式(I)化合物的N-氧化物衍生物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
根据本发明的化合物的一个亚类由式(IIA)化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物代表：
其中R1和R2如前文所定义；
X代表N或CH；
R16和R17独立地代表氢，卤素，氰基，C1-6烷基，三氟甲基，氨基，C1-6烷基氨基或二(C1-6)烷基氨基；和
R18和R19独立地代表氢，卤素，氰基，C1-6烷基，三氟甲基或氨基羰基。
在一个实施方式中，X是N。在又一个实施方式中，X是CH。
R16的典型值包括氢，氟，氯，氰基，甲基，乙基，异丙基，三氟甲基，氨基，甲基氨基，乙基氨基，叔丁基氨基和二甲基氨基。
R16的特别值是氢。
R17的典型值包括氢，氟，氯，氰基，甲基，乙基，异丙基，三氟甲基，氨基，甲基氨基，乙基氨基，叔丁基氨基和二甲基氨基。
R17的特别值是氢。
R18的适宜值包括氢和C1-6烷基。
R18的典型值包括氢，氟，氯，氰基，甲基，三氟甲基和氨基羰基。
R18的经选择的值包括氢和甲基。
在一个实施方式中，R18代表氢。在又一个实施方式中，R18代表卤素。在该实施方式的一方面中，R18代表氟。在该实施方式的又一方面中，R18代表氯。在又一个实施方式中，R18代表氰基。在又一个实施方式中，R18代表C1-6烷基。在该实施方式的一方面中，R18代表甲基。在又一个实施方式中，R18代表三氟甲基。在额外的实施方式中，R18代表氨基羰基。
R19的典型值包括氢，卤素，C1-6烷基和三氟甲基。
R19的特别值是氢。
上述式(IIA)化合物的特别子集由式(IIB)化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物代表：
其中R1，R2，X，R16，R17和R18如前文所定义。
根据本发明的具体新化合物包括本文实施例中描述其制备的各个化合物，及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明也提供药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体结合的（inassociationwith）上文描述的根据本发明的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
根据本发明的药物组合物可以是适于口服、颊、肠胃外、鼻、局部、眼或直肠给药的形式，或适于通过吸入或吹入给药的形式。
对于口服给药，药物组合物可以呈如下形式：例如，借助常规手段用药学上可接受的赋形剂制备的片剂、糖锭或胶囊，所述赋形剂是比如粘合剂(例如预胶化的玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羟基丙基甲基纤维素)；填料(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或乙醇酸钠)；或润湿剂(例如月桂基硫酸钠)。片剂可以借助本领域熟知的方法包覆。用于口服给药的液体制剂可以呈例如溶液、糖浆剂或悬浮液形式，或者它们可以作为在使用前用水或其它适宜媒介物构造的无水产品存在。所述液体制剂可以借助常规手段用药学上可接受的添加剂比如助悬剂、乳化剂、非水媒介物或防腐剂来制备。视情况，各制剂还可以含有缓冲剂盐、矫味剂、着色剂或甜味剂。
用于口服给药的制剂可以适宜地配制，以提供活性化合物的受控释放。
对于颊给药，组合物可以呈以常规方式配制的片剂或糖锭形式。
式(I)化合物可以配制用于通过注射，例如浓注或输注来肠胃外给药。用于注射的配制剂可以以单元剂型存在，例如在玻璃安瓿或多剂量容器例如玻璃小瓶中。用于注射的组合物可以呈在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液形式，并且可以含有配制用试剂比如助悬剂、稳定剂、防腐剂和/或分散剂。另选地，活性成分可以呈在使用前用适宜媒介物例如无菌无热原水构造的粉末形式。
除了上文描述的配制剂之外，式(I)化合物还可以配制为贮库制剂。所述长效配制剂可以通过植入或肌内注射来给予。
对于鼻给药或吸入给药，根据本发明的化合物可以方便地以加压包或雾化器中的气雾喷雾剂形式递送，其使用适宜的推进剂例如二氯二氟甲烷、氟三氯甲烷、克立氟烷、二氧化碳或其它适宜气体或气体混合物。
如果希望，组合物可以存在于包装或分配器装置中，其可以含有一种或多种含活性成分的单元剂型。包装或分配装置可以带有给药说明书。
对于局部给药，本发明的有用化合物可以方便地配制为适宜的软膏剂，其含有悬浮或溶于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。特别的载体包括，例如矿物油，液体石油，丙二醇，聚氧乙烯，聚氧丙烯，乳化蜡和水。另选地，本发明的有用化合物可以配制为适宜洗液，其含有悬浮或溶于一种或多种药学上可接受的载体的活性组分。特别的载体包括，例如，矿物油，去水山梨糖醇单硬脂酸盐，聚山梨酯60，鲸蜡基酯蜡，鲸蜡硬脂醇（cetearylalcohol），苯甲醇，2-辛基十二碳醇和水。
对于眼给药，本发明的有用化合物可以方便地配制为在等渗、pH-调节的无菌盐水中的微粒化悬浮液，其中用或不用防腐剂比如杀菌剂或杀真菌剂例如硝酸苯汞、氯化苄烷铵或乙酸氯己定。另选地，对于眼给药，化合物可以配制在软膏剂比如凡士林中。
对于直肠给药，本发明的有用化合物可以方便地配制为栓剂。它们能够通过将活性组分与适宜的无刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下是固体但在直肠温度下是液体从而在直肠中熔化释放活性组分。所述物质包括例如可可油、蜂蜡和聚乙二醇。
预防或治疗特定病症所需要的本发明有用化合物的量取决于所选化合物和待治疗患者的病症而变化。然而，日剂量通常可以为约10ng/kg至1000mg/kg，一般100ng/kg至100mg/kg，例如约0.01mg/kg至40mg/kg体重，用于口服或颊给药；约10ng/kg至50mg/kg体重，用于肠胃外给药；和约0.05mg至约1000mg，例如约0.5mg至约1000mg，用于鼻给药或吸入或吹入给药。
上述式(I)化合物，其中Q代表氧、硫或N-R4，可以这样的过程制备：其包括将式L1-Z化合物与式(III)化合物反应：
其中Q1代表氧，硫或N-R4，L1代表适宜的离去基团，而U，Z，M，W，R1，R2，R3和R4如前文所定义。
离去基团L1一般地是卤素原子例如氯。另选地，离去基团L1可以是2,5-二氧代吡咯烷-1-基氧基。
在升高的温度于适宜溶剂例如氯化溶剂比如二氯甲烷或氯仿，或腈溶剂比如乙腈中方便地引起反应。任选地，反应可以在反应促进剂比如4-(二甲基氨基)吡啶或对-甲苯磺酸存在下进行。
另选地，反应可以在升高的温度于适宜溶剂例如四氢呋喃、正丁醇、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)或1,4-二噁烷中，一般在适宜的碱例如有机碱比如N,N-二异丙基乙胺存在下进行。
式(III)中间体，其中Q1代表NH和U代表-CF3，可以以三步过程制备：其包括：(i)将适宜的式(IV)化合物：
其中M、W、R1、R2和R3如前文所定义，用2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺在异丙氧基钛(IV)或磷酸钾存在下进行处理；(ii)在二氟三苯基硅酸四丁基铵或乙酸四丁基铵存在下，将所得化合物与(三氟甲基)三甲基硅烷反应；和(iii)将所得化合物用无机酸例如盐酸处理。
式(IV)中间体可以这样制备：在过渡金属催化剂存在下，将式M-T1化合物与式(V)化合物反应：
其中L2代表适宜的离去基团，T1代表硼酸部分-B(OH)2或其与有机二醇例如频哪醇、1,3-丙烷-二醇或新戊基二醇形成的环状酯；或T1代表-Sn(Alk1)3，其中Alk1代表C1-6烷基，一般是正丁基；或T1代表-B(Alk2)2，其中Alk2代表C1-6烷基，一般是乙基，而M、W、R1、R2和R3如前文所定义。
离去基团L2一般地是卤素原子例如氯。
过渡金属催化剂适宜地是四(三苯基膦)合钯(0)；在此情况下，反应在升高的温度于适宜溶剂例如含醚类溶剂比如乙二醇二甲基醚或1,4-二噁烷中，一般地在碳酸钠或碳酸氢钠存在下方便地进行。
另选地，式(IV)中间体可以这样制备：将式(VI)化合物：
其中Ra代表C1-6烷基，例如乙基，而M、W、R1、R2和R3如前文所定义，用还原剂例如氢化二异丁基铝(DIBAL-H)处理；随后将由此获得的化合物用氧化剂比如二氧化锰处理。
式(VI)中间体，其中W代表CH可以通过在过渡金属催化剂例如乙酸钯(II)存在下将式(VII)化合物与式(VIII)化合物反应来制备：
其中M、R1、R2、R3和Ra如前文所定义，而Hal代表卤素，例如溴或碘；随后将由此获得的化合物用氧化剂比如二氧化锰处理。
式(VIII)中间体可以这样制备：将式M-CHO化合物与式(IX)化合物反应：
其中M和Ra如前文所定义。
该反应在碱，理想地是有机碱比如1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)存在下方便地进行。
在又一过程中，式(IV)中间体，其中W代表CH，可以这样制备：在碱例如2,5-二甲基吡咯烷存在下，将式M-CH=CH-CHO化合物与式(X)化合物反应：
其中M、R1、R2和R3如前文所定义；随后将由此获得的化合物用氧化剂比如二氧化锰处理。
在一种变型方法中，式(III)中间体，其中Q1代表NH和U代表-CF3可以通过四步过程制备：其包括：(i)在异丙氧基钛(IV)或磷酸钾存在下，将适宜的如前文所定义的式(V)化合物用2-甲基-2-丙烷-亚磺酰胺处理；(ii)在类似于上文对M-T1与化合物(V)之间的反应所描述的那些的条件下，将所得化合物与式M-T1化合物反应；(iii)在二氟三苯基硅酸四丁基铵或乙酸四丁基铵存在下，将所得化合物与(三氟甲基)三甲基硅烷反应；和(iv)将所得化合物用无机酸例如盐酸处理。
在不可商购的情况下，式(V)、(VII)、(IX)和(IX)的原料可以通过类似于在本文实施例中描述的那些的方法或者通过本领域熟知的标准方法来制备。
应理解的是，最初得自上述过程中的任意式(I)化合物可以随后酌情通过本领域已知技术精制为另外的式(I)化合物。举例来说，式(I)化合物，其中M代表吡啶基，可以用适宜氧化剂例如3-氯过氧苯甲酸处理转化为相应的化合物，其中M是吡啶-N-氧化物部分。类似地，式(I)化合物，其中Z代表吡啶并嘧啶基，可以用适宜氧化剂例如3-氯过氧苯甲酸处理转化为相应化合物，其中Z是吡啶并嘧啶-N-氧化物部分。式(I)化合物，其中R4代表氢，可以通过用适宜烷基化剂例如甲基化剂比如碘甲烷，一般在碱比如氢化钠存在下处理转化为相应化合物，其中R4代表C1-6烷基例如甲基。
在产物的混合物得自上述用于制备根据本发明的化合物的任意过程的情况下，所希望的产物能够在适当阶段借助常规方法比如制备型HPLC或柱色谱法从其中分离，使用例如与适当的溶剂系统结合的二氧化硅和/或氧化铝。
在上述用于制备根据本发明的化合物的过程产生立体异构体的混合物的情况下，这些异构体可以借助常规技术分离。尤其是在希望获得式(I)化合物的特别对映体的情况下，其可以用拆分对映体的任意适宜的常规程序产生自相应的对映体混合物。因此，比如说，非对映体的衍生物例如盐可以这样产生：将式(I)的对映体混合物例如外消旋体与适当的手性化合物例如手性碱反应。然后，非对映体可以借助任意方便手段例如结晶分离；并且，例如在非对映体是盐的情况下，借助酸处理回收所希望的对映体。在又一拆分过程中，式(I)的外消旋体可以用手性HPLC分离。此外，如果希望，可以用上述任一过程的适当手性中间体来获得特别的对映体。另选地，特别的对映体可以这样获得：进行对映体特异性的酶促生物转化，例如用酯酶进行酯水解，然后从未反应的酯对映体中纯化仅对映体纯的水解酸。在希望获得特别的本发明的几何异构体的情况下，也可以对中间体或终产物施用色谱法、重结晶和其它常规分离程序。
在任意上述合成程序期间，可能需要和/或希望保护在有关任意分子上的敏感的或反应性的基团。这可以通过常规保护基团比如描述于ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,ed.J.F.W.McOmie,PlenumPress,1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,第三版，1999中的那些来实现。保护基团可以用本领域已知方法在任意方便的后续阶段除去。
下述实施例说明根据本发明的化合物的制备。
根据本发明的化合物有效地抑制人类PI3Kα和/或PI3Kβ和/或PI3Kγ和/或PI3Kδ的活性。
酶抑制测试
这样进行对化合物抑制4种1类PI3激酶同种型(α、β、γ和δ)的脂质激酶活性的能力的测量：根据生产商的说明(Upstate)，使用Gray等人，Anal.Biochem.，2003，313，234-245描述的可商购的均相时间分辨荧光测试。于2μMATP，和已知在测试的线性范围内产生产物的纯化的1类PI3激酶的浓度，进行全部测试。将抑制剂在DMSO中的稀释剂加至测试中，并且与在2%(v/v)DMSO单独存在下进行的测试(100%活性)对比。抑制酶活性50%所需要的抑制剂浓度称为IC50。
在上述测试中测试时，发现本文实施例中的化合物全部具有抑制人类PI3Kα和/或PI3Kβ和/或PI3Kγ和/或PI3Kδ的活性的IC50值，所述IC50值为50μM或更佳（better）。
实施例
缩写
DCM：二氯甲烷DMAP：4-(二甲基氨基)吡啶
EtOAc：乙酸乙酯MeOH：甲醇
THF：四氢呋喃DME：乙二醇二甲基醚
DMSO：二甲亚砜MCPBA：3-氯过氧苯甲酸
DABCO：1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷DIBAL-H：氢化二异丁基
铝
罗谢尔盐：酒石酸钾钠DBU：1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷
-7-烯
AcOH：乙酸DMF：N,N-二甲基甲酰胺
r.t.：室温RT：保留时间
SiO2：二氧化硅h：小时
br：宽M：质量
Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)合钯(0)
PyBOP：(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐
（tripyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphate）
盐水：饱和氯化钠水溶液
LCMS：液相色谱-质谱
ES+：电喷雾正离子化
中间体1
8-氯-2-(吡啶-3-基)喹啉-3-甲醛（carbaldehyde）
将2,8-二氯喹啉-3-甲醛(5.0g，22.2mmol)，Na2CO3(3.51g，33.2mmol)和3-吡啶硼酸（3-pyridylboronicacid）(2.72g，22.2mmol)在DME(60mL)和水(30mL)中的混合物鼓泡N2脱气5分钟。加入Pd(PPh3)4(1.28g，1.11mmol)，于90℃加热混合物7小时。使混合物冷却至室温。滤出作为结果的沉淀，用水(5×50mL)和二乙醚(5×50mL)洗涤，提供标题化合物(5.4g，91%)，是黄褐色固体。δH(DMSO-d6)10.15(s，1H)，9.15(s，1H)，8.94(dd，J2.3，0.8Hz，1H)，8.77(dd，J4.9，1.7Hz，1H)，8.31(dd，J8.3，1.3Hz，1H)，8.20-8.19(m，1H)，8.18-8.16(m，1H)，7.75(dd，J7.9，7.5Hz，1H)，7.62(ddd，J7.7，4.9，0.8Hz，1H)。LCMS(ES+)269(M+H)+，RT1.82分钟。
备择程序
在室温下，向烟碱醛(10.0g，93.4mmol)的丙烯酸乙酯(20mL，～200mmol)溶液加入DABCO(0.5g，4.5mmol)，搅拌混合物过夜。在真空中除去过量丙烯酸乙酯，提供粗制固体。将其用己烷洗涤，提供2-[(羟基)(吡啶-3-基)甲基]丙烯酸乙酯(18.5g，95%)，是米色固体。δH(CDCl3)8.62(d，J1.7Hz，1H)，8.53(dd，J4.8，1.3Hz，1H)，7.81(d，J7.9Hz，1H)，7.28(s，1H)，6.42(s，1H)，5.93(s，1H)，5.63(s，1H)，4.18(m，2H)，3.20(br，1H)，1.27(t，J7.1Hz，3H)。LCMS(ES+)208.2(M+H)+。
于70℃，将经脱气的2-[(羟基)(吡啶-3-基)甲基]丙烯酸乙酯(8.2g，39.6mmol)，6-氯-2-碘苯胺(10.0g，39.5mmol)，三乙胺(9mL，122mmol)和乙酸钯(II)(300mg)在乙腈(80mL)中的混合物加热过夜。将混合物冷却至室温，在乙酸乙酯(200mL)与水(100mL)间分配。分离水层，有机层用盐水(50mL)洗涤，过滤，干燥(分相器)和真空浓缩，提供粗制固体。将其用最少量的冰冷二乙醚洗涤，产生8-氯-2-(吡啶-3-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(10.8g，87%)，是白色固体。δH(CDCl3)8.73(m，2H)，8.04(m，1H)，7.66(dd，J7.9，5.5Hz，1H)，7.18(m，1H)，7.05(m，1H)，6.94(m，1H)，6.29(s，1H)，3.99(m，4H)，1.04(t，J7.1Hz，3H)。LCMS(ES+)315.0(M+H)+。
将8-氯-2-(吡啶-3-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(10.7g，34mmol)的氯苯(60mL)悬浮液用MnO2(10g)处理，将混合物加热至60℃，持续3小时。将混合物过滤通过C盐塞，真空浓缩。残余物用二乙醚洗涤，提供8-氯-2-(吡啶-3-基)喹啉-3-甲酸乙酯(8.4g，79%)，是白色固体。δH(CDCl3)8.96(d，J1.7Hz，1H)，8.83(s，1H)，8.75(dd，J5.0，1.1Hz，1H)，8.27(dt，J7.9，1.7Hz，1H)，8.00(dd，J7.5，1.0Hz，1H)，7.92(dd，J8.2，1.0Hz，1H)，7.60(m，2H)，4.32(q，J7.1Hz，2H)，1.24(t，J7.1Hz，3H)。LCMS(ES+)313.2(M+H)+。
在-78℃，在10分钟内，向8-氯-2-(吡啶-3-基)喹啉-3-甲酸乙酯(1.0g，3.2mmol)的甲苯悬浮液滴加DIBAL-H溶液(10mL，1MDCM溶液)。在该温度搅拌混合物2小时，然后加入罗谢尔盐(5mL)饱和水溶液猝灭。在温热至室温之后，加入额外的罗谢尔盐溶液(5mL)。过滤所得固体，在烧结漏斗（sinter）上用NaOH水溶液(2N)和水洗涤，干燥，提供[8-氯-2-(吡啶-3-基)喹啉-3-基]甲醇(860mg，定量)，是米白色固体。δH(DMSO-d6)8.92(d，J1.7Hz，1H)，8.73(dd，J4.8，1.6Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.17(dt，J7.9，1.9Hz，1H)，8.09(dd，J8.2，1.1Hz，1H)，7.97(dd，J7.5，1.2Hz，1H)，7.63(m，1H)，7.58(ddd，J7.8，4.8，0.6Hz，1H)，5.76(s，1H)，5.62(t，J5.2Hz，1H)，4.68(d，J4.9Hz，2H)。LCMS(ES+)271.0(M+H)+。
于70℃，将[8-氯-2-(吡啶-3-基)喹啉-3-基]甲醇(0.6g，2.2mmol)和MnO2(1.0g)在氯苯(30mL)中的混合物加热过夜，过滤通过C盐塞，真空浓缩，用DCM洗涤，提供标题化合物(510mg，86%)，是白色固体。
中间体2
2-甲基丙烷-2(S)-亚磺酸N-[8-氯-2-(吡啶-3-基)喹啉-3-基]甲-(E)-亚基酰胺（ylideneamide）
将异丙氧基钛(IV)(3.17g，11.2mmol)加入中间体1(1.5g，5.58mmol)的无水THF(30mL)溶液。在室温搅拌混合物10分钟。加入(S)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(0.74g，6.14mmol)，于50℃搅拌混合物3小时。使反应混合物冷却至室温，然后倾倒至盐水(50mL)并过滤通过C盐，用EtOAc洗涤。滤液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和真空浓缩。通过柱色谱法(SiO2，40-100%EtOAc/己烷)纯化，提供标题化合物(1.88g，91%)，是黄褐色固体。δH(DMSO-d6)9.20(s，1H)，8.85(d，J1.7Hz，1H)，8.77(dd，J4.9，1.7Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.29(dd，J8.3，1.1Hz，1H)，8.13(dd，J7.5，1.3Hz，1H)，8.12-8.08(m，1H)，7.72(dd，J8.1，7.7Hz，1H)，7.64(ddd，J7.7，4.9，0.8Hz，1H)，1.21(s，9H)。LCMS(ES+)372(M+H)+，RT2.37分钟。
中间体3
2-甲基丙烷-2(S)-亚磺酸{(R)-1-[8-氯-2-(吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}酰胺
将中间体2(2.24g，6.03mmol)和二氟三苯基硅酸四丁基铵(3.58g，6.64mmol)在无水THF(40mL)中的混合物冷却至-40℃。加入(三氟甲基)三甲基硅烷(1.03g，7.24mmol)，在-40℃搅拌混合物1小时。加入饱和氯化铵水溶液(5mL)，使反应混合物温热至室温。真空除去溶剂，将残余物在EtOAc与水之间分配。水相用EtOAc进一步萃取，经合并的有机级分用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)和真空蒸发。残余物通过柱色谱法(SiO2，40-100%EtOAc/己烷)纯化，提供标题化合物(1.78g，67%)，是黄色胶状物。δH(DMSO-d6)9.02(s，1H)，8.80(dd，J4.9，1.7Hz，1H)，8.78(dd，J2.3，0.6Hz，1H)，8.15-8.09(m，2H)，8.04-7.99(m，1H)，7.77-7.71(m，1H)，7.67(ddd，J7.9，4.9，0.8Hz，1H)，6.65(d，J8.5Hz，1H)，5.12-5.00(m，1H)，1.15(s，9H)。LCMS(ES+)442(M+H)+，RT2.39分钟。
中间体4
(R)-1-[8-氯-2-(吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙胺
向中间体3(1.78g，4.04mmol)的甲醇(20mL)溶液加入4N的HCl的1,4-二噁烷(4mL，16.0mmol)溶液。在室温搅拌混合物1小时。真空除去溶剂，将残余物与二乙醚研磨(×2)。然后，将残余物在DCM与饱和NaHCO3水溶液间分配。水相用DCM进一步萃取，经合并的有机级分用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)和真空蒸发，提供标题化合物(1.28g，94%)，是黄色胶状物。δH(DMSO-d6)8.92(s，1H)，8.82(d，J2.1Hz，1H)，8.76(dd，J4.9，1.5Hz，1H)，8.13-8.09(m，1H)，8.07-8.03(m，2H)，7.72-7.60(m，2H)，4.72-4.65(m，1H)，2.88-2.83(m，2H)。LCMS(ES+)338(M+H)+，RT2.01分钟。
中间体5
8-氯-2-苯基喹啉-3-甲醛
将2,8-二氯喹啉-3-甲醛(2.0g，8.85mmol)，2MNa2CO3水溶液(8mL)，苯基硼酸(1.5g，12.3mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.25g，0.216mmol)在DME(30mL)中的混合物脱气，于110℃加热混合物4小时。使混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用盐水洗涤。干燥有机层(MgSO4)，减压除去溶剂。在醚中研磨作为结果的固体，过滤，用小量醚、然后石油醚洗涤，干燥，提供标题化合物(2.3g，97%)，是灰白色固体。δH(CDCl3)10.25(s，1H)，8.86(s，1H)，7.95-8.02(m，2H)，7.78-7.14(m，2H)，7.54-7.62(m，4H)。LCMS(ES+)268(M+H)+，RT1.98分钟。
中间体6
2-甲基丙烷-2(S)-亚磺酸N-(8-氯-2-苯基喹啉-3-基)甲-(E)-亚基-酰胺
将异丙氧基钛(IV)(5.1mL，17.24mmol)加入搅拌中的中间体5(2.3g，8.6mmol)的无水THF(35mL)溶液。在室温搅拌混合物10分钟，然后加入(S)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(1.15g，9.5mmol)，于50℃搅拌混合物5.5小时。停止加热，将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入冰水，搅拌混合物10分钟，用EtOAc稀释，过滤通过C盐，用EtOAc洗涤。然后，用盐水洗涤滤液，干燥(MgSO4)和真空浓缩。将粗制固体与醚研磨，然后过滤，用醚洗涤，干燥，提供标题化合物(2.45g，77%)，是白色固体。δH(DMSO-d6)9.14(s，1H)，8.61(s，1H)，8.27(dd，J4.9，1.7Hz，1H)，8.10(dd，J8.3，1.1Hz，1H)，7.59-7.69(m，6H)，1.24(s，9H)。LCMS(ES+)371(M+H)+，RT2.1分钟。
中间体7
2-甲基丙烷-2(S)-亚磺酸[(R)-1-(8-氯-2-苯基喹啉-3-基)-2,2,2-三氟乙基]酰胺
将中间体6(2.45g，6.61mmol)和二氟三苯基硅酸四丁基铵(3.93g，7.28mmol)在无水THF(30mL)中的混合物冷却至-70℃。滴加(三氟甲基)三甲基硅烷(1.2mL，8.13mmol)并搅拌混合物2小时，让温度缓慢升高。LCMS显示存在一些未反应的原料，因此将混合物再次冷却至-70℃，加入更多的(三氟甲基)三甲基硅烷(0.5mL，3.39mmol)。再搅拌混合物2小时，让温度缓慢升至0℃。加入饱和氯化铵水溶液(0.5mL)，使反应混合物温热至室温。将反应混合物用EtOAc萃取两次，然后干燥(MgSO4)，并且在真空中蒸发溶剂。残余物通过柱色谱法(SiO2，10-60%EtOAc/己烷)纯化，提供标题化合物(1.7g，58%)，是淡黄色胶状物。δH(DMSO-d6)8.98(s，1H)，8.04-8.11(m，2H)，7.56-7.73(m，6H)，6.59(d，J8.63Hz，1H)，5.09-5.75(m，1H)，1.16(s，9H)。LCMS(ES+)441(M+H)+，RT2.06分钟。
中间体8
(R)-1-(8-氯-2-苯基喹啉-3-基)-2,2,2-三氟乙胺
向中间体7(0.75g，1.7mmol)的DCM(2mL)溶液加入4N的HCl的1,4-二噁烷溶液(10mL)。在室温搅拌混合物20分钟。真空除去溶剂，然后将残余物在DCM与饱和NaHCO3水溶液间分配。水相用DCM进一步萃取，干燥(MgSO4)经合并的有机级分，真空蒸发，提供标题化合物(0.55g，96%)，是黄色泡沫状物，将其不加进一步纯化地使用。LCMS(ES+)337(M+H)+，RT1.99分钟。
中间体9
2-甲基丙烷-2(S)-亚磺酸N-(2,8-二氯喹啉-3-基)甲-(E)-亚基酰胺
将磷酸钾(16g，75.47mmol)溶于水(50mL)中，加入(S)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(10.5g，86.78mmol)。搅拌混合物10分钟，然后加入2,8-二氯喹啉-3-甲醛(17.0g，75.22mmol)的2-丙醇(50mL)溶液，搅拌反应混合物2天。过滤固体，用水洗涤，在真空中干燥。将所得固体溶于DCM，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，减压除去溶剂。在醚中研磨所得固体，过滤，用醚洗涤，干燥，提供标题化合物(23.6g，95%)，是亮黄色固体。δH(CDCl3)9.12(s，1H)，8.83(s，1H)，7.90(d，J1.9Hz，1H)，7.87(d，J8.2Hz，1H)，7.55(t，J7.9Hz，1H)，1.33(s，9H)。LCMS(ES+)330(M+H)+，RT1.94分钟。
中间体10
2-甲基丙烷-2(S)-亚磺酸N-[8-氯-2-(4-甲基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-甲-(E)-亚基酰胺
将中间体9(5.0g，15.2mmol)，4-甲基吡啶-3-基硼酸(3.15g，21.43mmol)，四(三苯基膦)合钯(0)(0.17g，0.147mmol)和2M碳酸氢钠水溶液(20mL)在1,4-二噁烷(80mL)中的混合物脱气，在回流下于氮气氛下加热1小时。将反应混合物冷却至室温，然后在EtOAc与盐水之间分配，水层再用EtOAc萃取一次。干燥(MgSO4)经合并的有机萃取物，减压除去溶剂。向所得物质的2-丙醇(10mL)溶液加入在水(10mL)中搅拌磷酸钾(2.8g，13.21mmol)和(S)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(1.85g，15.3mmol)15分钟而制得的溶液。使反应混合物搅拌过周末。加入冰水，过滤收集所得固体，用水彻底洗涤，在空气中干燥，提供标题化合物(5.84g，99%)，是褐色固体。δH(CDCl3)8.91(s，1H)，8.58(d，J5.1Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.50(s，1H)，7.96(m，2H)，7.58(t，J7.9Hz，1H)，7.29(d，J5.1Hz，1H)，2.29(s，3H)，1.24(s，9H)。LCMS(ES+)386(M+H)+，RT1.88分钟。
中间体11
2-甲基丙烷-2(S)-亚磺酸{(R)-1-[8-氯-2-(4-甲基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}酰胺
将中间体10(5g，12.96mmol)和二氟三苯基硅酸四丁基铵(7.7g，14.26mmol)的无水THF(100mL)溶液冷却至-70℃。滴加(三氟甲基)三甲基硅烷(2.3mL，15.58mmol)，搅拌混合物2小时，让温度缓慢升高。LCMS显示存在一些未反应的原料，因此将混合物再次冷却至-70℃，加入更多的(三氟甲基)三甲基硅烷(2.3mL，15.58mmol)。再搅拌混合物2.5小时，让温度缓慢升高至0℃。加入饱和氯化铵水溶液(0.5mL)，使反应混合物温热至室温。所得物质用EtOAc萃取两次，然后干燥(MgSO4)，在真空中蒸发溶剂。残余物通过柱色谱法(SiO2，60%EtOAc/己烷)纯化。合并含有纯的所需异构体的级分，减压除去溶剂，提供标题化合物(3.79g，32%)，是淡黄色胶状物。δH(DMSO-d6，于90℃)9.03(s，1H)，8.62(d，J5.0Hz，1H)，8.49(brs，1H)，8.06-8.11(m，2H)，7.73(t，J7.9Hz，1H)，7.49(d，J5.0Hz，1H)，6.29(brs，1H)，4.83(brs，1H)，2.18(s，3H)，1.18(s，9H)。LCMS(ES+)456(M+H)+，RT1.93分钟。
中间体12
(R)-1-[8-氯-2-(4-甲基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙胺
向中间体11(1.8g，3.95mmol)的1,4-二噁烷(2.5mL)溶液加入4N的HCl的1,4-二噁烷溶液(15mL)。在室温搅拌混合物20分钟。真空除去溶剂，然后将残余物在DCM与饱和NaHCO3水溶液间分配。水相用DCM进一步萃取，干燥经合并的有机级分(MgSO4)，真空蒸发，通过柱色谱法(SiO2，60%EtOAc/己烷)纯化，提供标题化合物(1.25g，90%)，是淡黄色泡沫状物。δH(CDCl3)8.42-8.65(m，3H)，7.95(d，J7.1Hz，1H)，7.86(d，J8.2Hz，1H)，7.55(t，J7.8Hz，1H)，7.24-7.40(m，2H)，2.15-2.32(brs，2H)，1.50-1.80(brs，3H)。LCMS(ES+)352(M+H)+，RT1.81分钟。
中间体13
2-甲基丙烷-2(S)-亚磺酸N-[8-氯-2-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-甲-(E)-亚基酰胺
将中间体9(5.0g，15.2mmol)，2-甲基吡啶-3-基硼酸频哪醇酯(5g，22.43mmol)，四(三苯基膦)合钯(0)(0.2g，0.17mmol)和2M碳酸氢钠水溶液(20mL)在1,4-二噁烷(80mL)中的混合物脱气，在回流下于氮气氛下加热3小时。将反应混合物冷却至室温，在EtOAc与盐水之间分配，水层用EtOAc再萃取一次。干燥经合并的有机萃取物(MgSO4)，减压除去溶剂。向所得物质的2-丙醇(10mL)溶液加入在水(10mL)中搅拌磷酸钾(2.8g，13.21mmol)和(S)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(1.85g，15.3mmol)15分钟制得的溶液。搅拌反应混合物1小时。加入冰水，所得物质用DCM萃取。干燥有机萃取物(MgSO4)，在真空中除去溶剂。柱色谱法(SiO2，50-60%EtOAc/己烷)提供标题化合物(4.3g，73%)，是淡黄色泡沫状物。δH(CDCl3)8.91(s，1H)，8.66(dd，J5.0，1.7Hz，1H)，8.55(s，1H)，7.97(m，2H)，7.67(dd，J7.7，1.6Hz，1H)，7.60(m，1H)，7.33(dd，J7.6，5.0Hz，1H)，2.30(s，3H)，1.24(s，9H)。LCMS(ES+)386(M+H)+，RT1.49分钟。
中间体14
2-甲基丙烷-2(S)-亚磺酸{(R)-1-[8-氯-2-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}酰胺
在氮下，将中间体13(4.3g，11.17mmol)和二氟三苯基硅酸四丁基铵(7.5g，13.9mmol)的无水THF(60mL)溶液冷却至-50℃，滴加(三氟甲基)三甲基硅烷(4.5mL，30.5mmol)。搅拌混合物2小时，让温度缓慢升高至室温。将混合物再次冷却至-20℃，加入饱和氯化铵水溶液，使反应混合物温热至室温。将反应混合物用DCM萃取两次，然后干燥有机萃取物(MgSO4)，过滤，在真空中蒸发溶剂。残余物通过柱色谱法(SiO2，60%EtOAc/己烷)纯化。合并含有纯的所需异构体的级分，减压除去溶剂，提供标题化合物(3.2g，63%)，是淡黄色浆液。δH(DMSO-d6)8.98(d，J17.8Hz，1H)，8.59(dd，J4.9，1.7Hz，1H)，8.04(m，2H)，7.66(t，J7.9Hz，1H)，7.47(m，2H)，6.52(m，1H)，4.55-4.78(m，1H)，2.43(brs，3H)，1.10(brs，9H)。LCMS(ES+)456(M+H)+，RT1.5分钟。
中间体15
(R)-1-[8-氯-2-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙胺
向中间体14(3.5g，7.03mmol)的1,4-二噁烷(8mL)溶液加入4N的HCl的1,4-二噁烷溶液(15mL)。在室温下搅拌混合物1h。真空除去溶剂，然后将残余物在DCM与饱和NaHCO3水溶液间分配。干燥有机萃取物(MgSO4)。减压除去溶剂，提供标题化合物，是淡黄色胶状物。LCMS(ES+)352(M+H)+，RT1.36分钟。
中间体16
2-甲基丙烷-2(S)-亚磺酸N-[8-氯-2-(5-甲基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-甲-(E)-亚基酰胺
将中间体9(2.0g，6.08mmol)，5-甲基吡啶-3-基硼酸频哪醇酯(1.6g，7.31mmol)，四(三苯基膦)合钯(0)(0.35g，0.31mmol)和2M碳酸氢钠水溶液(5mL)在1,4-二噁烷(25mL)中的混合物脱气，在回流下于氮气氛下加热2小时。将反应混合物冷却至室温，在DCM与盐水之间分配，水层用EtOAc再萃取一次。干燥经合并的有机萃取物(MgSO4)，减压除去溶剂。向所得物质的2-丙醇(10mL)溶液加入在水(10mL)中搅拌磷酸钾(1.2g，5.66mmol)和(S)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(0.75g，6.2mmol)15分钟制得的溶液。搅拌反应混合物过夜，然后于60℃再温育24小时。加入DCM，用盐水洗涤，干燥有机萃取物(MgSO4)，在真空中除去溶剂。柱色谱法(SiO2，50-60%EtOAc/己烷)提供标题化合物(2.28g，97%)，是淡黄色泡沫状物。δH(CDCl3)8.93(s，1H)，8.81(s，1H)，8.63(m，1H)，7.98(m，2H)，7.69(m，1H)，7.61(m，1H)，7.50(m，1H)，2.54(s，3H)，1.31(s，9H)。LCMS(ES+)386(M+H)+，RT1.56分钟。
中间体17
2-甲基丙烷-2(S)-亚磺酸{(R)-1-[8-氯-2-(5-甲基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}酰胺
在氮下，将中间体16(2.28g，5.91mmol)和二氟三苯基硅酸四丁基铵(3.83g，7.09mmol)的无水THF(60mL)溶液冷却至-50℃，滴加(三氟甲基)三甲基硅烷(2.1mL，14.23mmol)。搅拌混合物2小时，让温度缓慢升高至0℃。将反应混合物再次冷却至-10℃，加入饱和氯化铵水溶液，使反应混合物温热至室温。反应混合物用DCM萃取两次，然后干燥有机萃取物(MgSO4)，在真空中蒸发溶剂。残余物通过柱色谱法(SiO2，50-60%EtOAc/己烷)纯化。自醚/己烷结晶，提供标题化合物(1.2g，44%)，是白色结晶固体。δH(DMSO-d6)9.00(s，1H)，8.65(d，J1.5Hz，1H)，8.59(d，J2.0Hz，1H)，8.12(m，2H)，7.84(m，1H)，7.73(m，1H)，6.66(d，J8.3Hz，1H)，5.04(m，1H)，2.45(s，3H)，1.16(s，9H)。LCMS(ES+)456(M+H)+，RT1.55分钟。
中间体18
(R)-1-[8-氯-2-(5-甲基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙胺
向中间体17(1.2g，2.63mmol)的DCM(3mL)溶液加入4N的HCl的1,4-二噁烷溶液(10mL)。在室温下搅拌混合物20分钟。真空除去溶剂，然后将残余物在DCM与饱和NaHCO3水溶液间分配。水相用DCM再萃取一次，干燥经合并的有机萃取物(MgSO4)，真空蒸发，提供标题化合物(0.9g，97%)，是淡黄色胶状物。LCMS(ES+)352(M+H)+，RT1.41分钟。
中间体19
8-氯-2-(吡嗪-2-基)喹啉-3-甲醛
将2,8-二氯喹啉-3-甲醛(2.3g，10.18mmol)，2-(三丁基锡烷基（stannanyl）)吡嗪(4.5g，12.2mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.4g，0.35mmol)在1,4-二噁烷(25mL)中的混合物脱气，在氮下于110℃加热混合物5小时。使混合物冷却至室温过夜，过滤收集固化产物，用醚反复洗涤。浓缩滤液，置于冷藏器中2小时，提供第二次收获（secondcrop），将其过滤，用醚洗涤，与整批材料（bulkmaterial）合并，提供标题化合物(2.74g，99%)，是黄色结晶固体。LCMS(ES+)270(M+H)+，RT1.41分钟。
中间体20
2-甲基丙烷-2(S)-亚磺酸N-[8-氯-2-(吡嗪-2-基)喹啉-3-基]甲-(E)-亚基酰胺
将异丙氧基钛(IV)(6.1mL，20.62mmol)加入搅拌中的中间体19(2.74g，10.2mmol)的无水THF(30mL)悬浮液。在室温下搅拌混合物10分钟，然后加入(S)-2-甲基-2-丙烷-亚磺酰胺(1.35g，11.16mmol)，于50℃搅拌混合物2小时。加入冰水和搅拌混合物10分钟。过滤所得固体，用水洗涤，在空气中干燥。将固体置于烧结漏斗中，用热DCM萃取三次。减压浓缩DCM萃取物，提供标题化合物(1.1g，29%)，是褐色胶状物。δH(DMSO-d6)9.18(s，1H)，8.91(m，1H)，8.28(m，2H)，8.13(m，2H)，7.74(m，2H)，1.26(s，9H)。LCMS(ES+)373(M+H)+，RT1.58分钟。
中间体21
2-甲基丙烷-2(S)-亚磺酸{(R)-1-[8-氯-2-(吡嗪-2-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}酰胺
在-50℃搅拌中间体20(1.1g，2.95mmol)和二氟三苯基硅酸四丁基铵(1.9g，3.52mmol)在无水THF(25mL)中的混合物。滴加(三氟甲基)三甲基硅烷(1.1mL，7.45mmol)，搅拌混合物2小时，让温度缓慢升高。将反应混合物再次冷却至-20℃，加入盐水，使反应混合物在30分钟内温热。反应混合物用DCM萃取两次，然后干燥有机萃取物(MgSO4)，在真空中蒸发溶剂。残余物通过柱色谱法(SiO2，50-60%EtOAc/己烷)纯化，提供标题化合物(0.36g，28%)，是褐色胶状物。δH(DMSO-d6)9.39(s，1H)，8.95(s，1H)，8.77(m，2H)，8.04(m，2H)，7.69(m，1H)，6.83(m，1H)，6.65(d，J9.5Hz，1H)，1.04(s，9H)。LCMS(ES+)443(M+H)+，RT1.55分钟。
中间体22
(R)-1-[8-氯-2-(吡嗪-2-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙胺
向中间体21(0.36g，0.8mmol)的DCM(2mL)溶液加入4N的HCl的1,4-二噁烷溶液(5mL)。在室温下搅拌混合物20分钟。真空除去溶剂，然后将残余物在DCM与饱和NaHCO3水溶液间分配。水相用DCM进一步萃取，干燥经合并的有机级分(MgSO4)，蒸发。残余物通过柱色谱法(SiO2，50%EtOAc/己烷)纯化，提供标题化合物(0.15g，28%)，是褐色胶状物。δH(DMSO-d6)9.36(d，J1.4Hz，1H)，9.00(s，1H)，8.82(m，2H)，8.10(m，2H)，7.73(m，1H)，5.96(q，J7.8Hz，1H)，2.86(brs，2H)。LCMS(ES+)339(M+H)+，RT1.41分钟。
中间体23
8-氯-2-(6-甲氧基吡嗪-2-基)喹啉-3-甲醛
将2,8-二氯喹啉-3-甲醛(0.5g，2.21mmol)，2-甲氧基-6-(三丁基锡烷基)吡嗪(1.0g，2.51mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.2g，0.173mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物脱气，于110℃加热过夜。使混合物冷却至室温，用EtOAc稀释。过滤收集所得固体，用EtOAc、然后醚洗涤，干燥，提供标题化合物(0.42g，63%)，是黄色固体。δH(DMSO-d6)10.58(s，1H)，9.24(s，1H)，8.93(s，1H)，8.53(s，1H)，8.27(dd，J8.3，1.2Hz，1H)，8.17(dd，J7.5，1.2Hz，1H)，7.75(m，1H)，3.96(s，3H)。LCMS(ES+)300(M+H)+，RT1.51分钟。
中间体24
2-甲基丙烷-2(S)-亚磺酸N-[8-氯-2-(6-甲氧基吡嗪-2-基)喹啉-3-基]-甲-(E)-亚基酰胺
将异丙氧基钛(IV)(0.85mL，2.87mmol)加入搅拌中的中间体23(0.42g，1.4mmol)的无水THF(10mL)悬浮液。在室温下搅拌混合物10分钟，然后加入(S)-2-甲基-2-丙烷-亚磺酰胺(0.2g，1.65mmol)，于50℃搅拌混合物8小时。加入冰水和搅拌混合物10分钟，然后过滤通过C盐。所得固体用EtOAc反复洗涤。滤液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和真空浓缩。粗制物质通过柱色谱法(SiO2，25%EtOAc/己烷)纯化，提供标题化合物(0.5g，49%)，是灰白色固体。δH(DMSO-d6)9.35(s，1H)，9.17(d，J0.3Hz，1H)，9.13(s，1H)，8.50(m，1H)，8.29(dd，J8.3，1.2Hz，1H)，8.13(dd，J7.5，1.2Hz，1H)，7.73(m，1H)，4.00(s，3H)，1.26(s，9H)。LCMS(ES+)403(M+H)+，RT1.69分钟。
中间体25
2-甲基丙烷-2(S)-亚磺酸{(R)-1-[8-氯-2-(6-甲氧基吡嗪-2-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}酰胺
在-50℃在氮下，搅拌中间体24(0.5g，1.24mmol)和乙酸四丁基铵(0.45g，1.5mmol)的无水THF(15mL)溶液，滴加(三氟甲基)三甲基硅烷(0.4mL，2.71mmol)。搅拌混合物2小时，让温度缓慢升高至室温。将反应混合物再次冷却至-10℃，用盐水淬灭。使反应混合物温热至室温，用EtOAc萃取两次。干燥经合并的有机萃取物(MgSO4)，在真空中蒸发溶剂。残余物通过柱色谱法(SiO2，30-50%EtOAc/己烷)纯化，提供标题化合物(120mg，20%)，是淡黄色泡沫状物。δH(DMSO-d6)9.07(d，J0.2Hz，1H)，9.01(s，1H)，8.53(s，1H)，8.11(m，2H)，7.75(dd，J8.1，7.6Hz，1H)，7.07(m，1H)，6.80(d，J9.3Hz，1H)，4.06(s，3H)，1.08(s，9H)。LCMS(ES+)473(M+H)+，RT1.62分钟。
中间体26
2-甲基丙烷-2(S)-亚磺酸N-[8-氯-2-(6-甲基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-甲-(E)-亚基酰胺
将中间体9(3.0g，9.1mmol)，2-甲基吡啶-5-基硼酸(1.24g，9.1mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.10g，0.1mmol)在DME(60mL)中的混合物用2MNa2CO3水溶液(11mL)处理。将反应混合物脱气，用氮气冲洗三次，然后于90℃加热20小时。使混合物冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释。有机溶液用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，真空蒸发。然后，根据对中间体2描述的程序，将所得粗制物质用异丙氧基钛(IV)(5.4mL，18.0mmol)和(S)-2-甲基-2-丙烷-亚磺酰胺(1.21g，10.0mmol)在无水THF(50mL)中的混合物处理。获得标题化合物(1.46g，41%)，是黄色胶状物。δH(DMSO-d6)9.17(s，1H)，8.70(d，J1.9Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.28(dd，J8.3，1.1Hz，1H)，8.11(dd，J7.5，1.3Hz，1H)，8.00(dd，J7.9，2.3Hz，1H)，7.71(dd，J8.1，7.7Hz，1H)，7.50(d，J8.1Hz，1H)，2.60(s，3H)，1.22(s，9H)。LCMS(ES+)386(M+H)+，RT1.65分钟。
中间体27
2-甲基丙烷-2(S)-亚磺酸{(R)-1-[8-氯-2-(6-甲基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}酰胺
根据对中间体3描述的程序，使用中间体26(1.46g，3.79mmol)，二氟三苯基硅酸四丁基铵(2.25g，4.17mmol)，(三氟甲基)三甲基硅烷(1.4mL，9.47mmol)和无水THF(40mL)制备。获得标题化合物(0.94g，55%)，是黄色胶状物。δH(DMSO-d6)9.00(s，1H)，8.65(d，J1.7Hz，1H)，8.13-8.08(m，2H)，7.90(dd，J7.9，2.3Hz，1H)，7.72(dd，J7.9，7.9Hz，1H)，7.52(d，J8.1Hz，1H)，6.64(d，J8.5Hz，1H)，5.14-5.03(m，1H)，2.62(s，3H)，1.15(s，9H)。LCMS(ES+)456(M+H)+，RT1.70分钟。
中间体28
(R)-1-[8-氯-2-(6-甲基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙胺
根据对中间体4描述的程序，使用中间体27(0.94g，2.07mmol)，4N的HCl的1,4-二噁烷(3mL，12.0mmol)溶液和甲醇(18mL)制备。获得标题化合物(1.28g，84%)，是无色胶状物。δH(DMSO-d6)8.89(s，1H)，8.68(d，J1.9Hz，1H)，8.10(dd，J8.3，1.3Hz，1H)，8.04(dd，J7.5，1.3Hz，1H)，7.93(dd，J7.9，2.4Hz，1H)，7.67(dd，J8.1，8.1Hz，1H)，7.47(d，J7.9Hz，1H)，4.70(tq，J7.2，7.2Hz，1H)，2.84(d，J7.0Hz，2H)，2.60(s，3H)。LCMS(ES+)352(M+H)+，RT1.51分钟。
中间体29
4-(苯并三唑-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶
在反应器中，在充氮下，于45℃加热乙二醇(2.7L)。加入3-氨基吡啶-2-甲酸(1.37kg)和乙酸甲脒(1.37kg)。将混合物加热至50℃，使之便于搅拌。将混合物逐渐加热至125℃(约1小时)，直至反应完成(2-3小时)。冷却混合物至50℃之后，缓慢加水(7L)。冷却悬浮液至20℃，搅拌过夜，然后冷却至-5℃并搅拌1小时。过滤分离所得固体。将滤饼用冷水(1.5L)和丙酮(1.5L)洗涤，在真空下于55℃干燥，提供固体(985g，67.5%；HPLC纯度99.25%)。将该物质(10g，68.0mmol)和PyBOP(38.9g，74.8mmol)在乙腈(250mL)中的混合物用DBU(12.2mL，81.6mmol)处理并搅拌2.5小时。过滤反应混合物，沉淀用二乙醚(3×50mL)洗涤，真空干燥。获得标题化合物(13.51g，75%)，是奶油色（cream-coloured）固体。δH(DMSO-d6)9.28(dd，J4.2，1.6Hz，1H)，8.82(s，1H)，8.59(dd，J8.6，1.5Hz，1H)，8.24-8.18(m，2H)，7.88-7.85(m，1H)，7.69-7.64(m，1H)，7.60-7.54(m，1H)。LCMS(ES+)265(M+H)+，RT1.23分钟。
中间体30
1-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-2,5-二酮
将中间体29(13.51g，51.0mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(8.83g，77mmol)在二氯甲烷(350mL)中的混合物搅拌20小时。过滤反应混合物，滤液用水、然后盐水洗涤，干燥(MgSO4)，和真空蒸发。残余物与二乙醚研磨，真空干燥沉淀。获得标题化合物(10.9g，87%)，是淡黄色固体。δH(DMSO-d6)9.18(dd，J4.1，1.5Hz，1H)，8.94(s，1H)，8.52(dd，J8.7，1.7Hz，1H)，8.13(dd，J8.7，4.3Hz，1H)，2.97(s，4H)。LCMS(ES+)245(M+H)+，RT0.51分钟。
中间体31
N-(邻-甲苯基)乙酰胺
于0℃，将乙酸酐(33.0mL，350mmol)加入搅拌中的邻-甲苯胺(30.0g，280mmol)的二氯甲烷(500mL)溶液。使反应混合物温热至室温并搅拌20小时。反应混合物在DCM与水之间分配。有机相用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)和真空蒸发。残余物在异己烷中于0℃搅拌2小时，然后过滤。沉淀用异己烷洗涤，真空干燥。获得标题化合物(39.87g，95%)，是淡粉色固体。δH(CDCl3)7.80-7.78(m，1H)，7.26-7.20(m，2H)，7.13-7.08(m，1H)，6.92(brs，1H)，2.29(s，3H)，2.23(s，3H)。LCMS(ES+)150(M+H)+，RT0.85分钟。
中间体32
2-氯-8-甲基喹啉-3-甲醛
于0℃，在15分钟内于搅拌下分批加入N,N-二甲基甲酰胺(51.8mL，668mmol)至磷酰氯(175mL，1.87mol)。使反应混合物温热至室温，用中间体31(39.8g，267mmol)处理，然后加热至80℃和搅拌72小时。将反应混合物冷却至室温，然后仔细分批倾入激烈搅拌的冰水混合物。在30分钟内，使冰水混合物温热至室温，然后过滤。沉淀用水洗涤，真空干燥。获得标题化合物(37.3g，68%)，是奶油色固体。δH(CDCl3)10.50(s，1H)，8.73(s，1H)，7.83(d，J8.1Hz，1H)，7.76-7.72(m，1H)，7.55(dd，J7.9，7.3Hz，1H)，2.81(s，3H)。LCMS(ES+)206(M+H)+，RT1.54分钟。
中间体33
8-甲基-2-(吡啶-3-基)喹啉-3-甲醛
根据对中间体1描述的程序，使用DME(150mL)和水(40mL)中的中间体32(10g，48.7mmol)，Na2CO3(7.74g，73mmol)，3-吡啶硼酸(5.98g，48.7mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(2.81g，2.43mmol)制备。获得标题化合物(11.36g，94%)，是褐色固体。δH(CDCl3)10.20(s，1H)，9.02(dd，J2.3，0.8Hz，1H)，8.86(s，1H)，8.80(dd，J4.9，1.7Hz，1H)，8.10(ddd，J7.9，2.3，1.7Hz，1H)，7.90(d，J8.3Hz，1H)，7.78-7.75(m，1H)，7.58(dd，J8.1，7.2Hz，1H)，7.53(ddd，J7.9，4.9，0.8Hz，1H)，2.88(s，3H)。LCMS(ES+)249(M+H)+，RT1.41分钟。
中间体34
2-甲基丙烷-2(S)-亚磺酸N-[8-甲基-2-(吡啶-3-基)喹啉-3-基]甲-(E)-亚基酰胺
根据对中间体2描述的程序，使用中间体33(5g，20.2mmol)，异丙氧基钛(IV)(11.9mL，40.3mmol)，(S)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(2.69g，22.0mmol)和无水THF(60mL)制备。获得标题化合物(7.8g，>99%)，是褐色胶状物。δH(DMSO-d6)9.08(s，1H)，8.85(dd，J2.3，0.8Hz，1H)，8.75(dd，J4.9，1.7Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.11-8.07(m，2H)，7.82-7.78(m，1H)，7.65-7.59(m，2H)，2.76(s，3H)，1.20(s，9H)。LCMS(ES+)352(M+H)+，RT1.58分钟。
中间体35
2-甲基丙烷-2(S)-亚磺酸{(R)-1-[8-甲基-2-(吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基]酰胺
根据对中间体3描述的程序，使用中间体34(7.8g，22.2mmol)，二氟三苯基硅酸四丁基铵(13.2g，24.4mmol)，(三氟甲基)三甲基硅烷(3.9mL，26.7mmol)和无水THF(150mL)制备。获得标题化合物(5.34g，57%)，是黄色胶状物。δH(DMSO-d6)8.89(s，1H)，8.80-8.77(m，2H)，8.03(ddd，J7.7，1.9，1.9Hz，1H)，7.94(d，J7.7Hz，1H)，7.78-7.75(m，1H)，7.68-7.61(m，2H)，6.62(d，J8.5Hz，1H)，5.05(dq，J7.9，7.9Hz，1H)，3.17(s，3H)，1.15(s，9H)。LCMS(ES+)422(M+H)+，RT1.56分钟。
中间体36
(R)-1-[8-甲基-2-(吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙胺
根据对中间体4描述的程序，使用中间体35(1.0g，2.4mmol)，4N的HCl的1,4-二噁烷(3.5mL，14.0mmol)溶液和甲醇(18mL)制备。获得标题化合物(611g，81%)，是黄色胶状物。δH(DMSO-d6)8.83-8.82(m，1H)，8.77(s，1H)，8.73(dd，J4.7，1.5Hz，1H)，8.04(ddd，J7.7，2.1，2.1Hz，1H)，7.92(d，J7.9Hz，1H)，7.72-7.69(m，1H)，7.62-7.56(m，2H)，4.74-4.61(m，1H)，2.82(d，J7.0Hz，2H)，2.70(s，3H)。LCMS(ES+)318(M+H)+，RT1.41分钟。
中间体37
7-氟-8-甲基-2-(吡啶-3-基)喹啉-3-甲醛
根据对中间体1描述的程序，使用水(30mL)和DME(60mL)中的2-氯-7-氟-8-甲基喹啉-3-甲醛(5.0g，22.36mmol)，3-吡啶硼酸(3.02g，24.6mmol)，四(三苯基膦)合钯(0)(127mg，0.11mmol)和Na2CO3(3.55g，33.54mmol)制备。获得标题化合物(5.52g，93%)，是米白色固体。δH(DMSO-d6)10.13(s，1H)，9.08(s，1H)，8.95(dd，J2.3，0.8Hz，1H)，8.75(dd，J4.9，1.7Hz，1H)，8.24(dd，J9.0，6.4Hz，1H)，8.16-8.21(m，1H)，7.68(t，J9.2Hz，1H)，7.61(ddd，J7.9，4.0，0.8Hz，1H)，2.66(d，J2.4Hz，3H)。LCMS(ES+)267(M+H)+，RT2.16分钟。
中间体38
2-甲基丙烷-2(S)-亚磺酸N-[7-氟-8-甲基-2-(吡啶-3-基)喹啉-3-基]-甲-(E)-亚基酰胺
根据对中间体2描述的程序，使用中间体37(4.52g，16.99mmol)，异丙氧基钛(IV)(9.66g，33.98mmol)，(S)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(2.27g，18.69mmol)和无水THF(90mL)制备。粗制物质在二乙醚(20mL)中研磨，滤出固体并真空干燥，提供标题化合物(4.37g，70%)，是米白色固体。δH(DMSO-d6)9.14(s，1H)，8.85(d，J1.7Hz，1H)，8.76(dd，J4.9，1.5Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.23(dd，J9.4，7.0Hz，1H)，8.10(dt，J7.9，1.9Hz，1H)，7.59-7.71(m，2H)，2.65(d，J2.3Hz，3H)，1.21(s，9H)。LCMS(ES+)370(M+H)+，RT1.62分钟。
中间体39
2-甲基丙烷-2(S)-亚磺酸{(R)-1-[7-氟-8-甲基-2-(吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}酰胺
将中间体38(4.37g，11.83mmol)和二氟三苯基硅酸四丁基铵(7.02g，13.01mmol)在无水THF(100mL)中的混合物冷却至-50℃。加入(三氟甲基)三甲基硅烷(2.02g，14.2mmol)，在-50℃搅拌混合物2.5小时。加入饱和氯化铵水溶液(15mL)，使反应混合物温热至室温。真空除去溶剂，将残余物在DCM(100mL)与水(100mL)间分配。有机相用盐水(100mL)洗涤，干燥(分相器)，真空蒸发。残余物通过柱色谱法(SiO2，35-100%EtOAc/己烷)纯化，提供标题化合物(3.14g，60%)，是白色泡沫状物。δH(DMSO-d6)8.94(s，1H)，8.77-8.81(m，2H)，8.00-8.09(m，2H)，7.62-7.70(m，2H)，6.62(d，J8.5Hz，1H)，5.05(五重峰，J8.1Hz，1H)，2.60(d，J2.3Hz，3H)，1.15(s，9H)。LCMS(ES+)440(M+H)+，RT2.56分钟。
中间体40
(R)-1-[7-氟-8-甲基-2-(吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙胺
根据对中间体4描述的程序，使用中间体39(3.14g，7.15mmol)，4N的HCl的1,4-二噁烷(6mL，24.0mmol)溶液和甲醇(30mL)制备。获得标题化合物(2.40g，定量)，是黄色油状物。δH(DMSO-d6)8.82-8.85(m，2H)，8.74(dd，J4.9，1.7Hz，1H)，8.00-8.08(m，2H)，7.57-7.64(m，2H)，4.69(q，J7.7Hz，1H)，2.79-2.97(m，2H)，2.60(d，J2.4Hz，3H)。LCMS(ES+)336(M+H)+，RT2.20分钟。
中间体41
7-氟-8-甲基-2-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉-3-甲醛
将2-氯-7-氟-8-甲基喹啉-3-甲醛(8.0g，35.77mmol)，2-甲基吡啶-3-基硼酸频哪醇酯(9.58g，39.35mmol)，四(三苯基膦)合钯(0)(207mg，18mmol)和Na2CO3(5.69g，53.66mmol)在水(50mL)和DME(100mL)中的混合物脱气，用氮气冲洗三次，然后于90℃加热24小时。使混合物冷却至室温。反应混合物用DCM(150mL)稀释，用水(150mL)洗涤。水相用DCM(2×100mL)萃取，经合并的有机级分用盐水(150mL)洗涤，然后干燥(分相器)和真空蒸发。粗制物质在己烷(50mL)中研磨，然后滤出固体和真空干燥，提供标题化合物(9.07g，90%)，是淡黄色固体。δH(DMSO-d6)9.94(s，1H)，9.09(1H，s)，8.61(dd，J4.9，1.7Hz，1H)，8.26(dd，J8.9，6.4Hz，1H)，7.78(dd，J7.7，1.7Hz，1H)，7.69(t，J9.2Hz，1H)，7.40(dd，J7.7，4.9Hz，1H)，2.61(d，J2.4Hz，3H)，2.34(s，3H)。LCMS(ES+)281(M+H)+，RT2.26分钟。
中间体42
2-甲基丙烷-2(S)-亚磺酸N-[7-氟-8-甲基-2-(2-甲基吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-甲-(E)-亚基酰胺
根据对中间体2描述的程序，使用中间体41(5.0g，17.84mmol)，异丙氧基钛(IV)(10.14g，35.68mmol)，(S)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(2.38g，19.63mmol)和无水THF(100mL)制备。粗制物质在二乙醚(20mL)中研磨，滤出固体和真空干燥，提供标题化合物(5.14g，75%)，是淡黄色固体。δH(DMSO-d6)9.16(s，1H)，8.61(dd，J4.9，1.7Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.22(dd，J8.9，6.4Hz，1H)，7.74(dd，J7.7，1.7Hz，1H)，7.67(t，J9.0Hz，1H)，7.40(dd，J7.5，4.9Hz，1H)，2.60(d，J2.4Hz，3H)，2.29(s，3H)，1.11(s，9H)。LCMS(ES+)384(M+H)+，RT2.59分钟。
中间体43
2-甲基丙烷-2(S)-亚磺酸{(R)-1-[7-氟-8-甲基-2-(2-甲基吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}酰胺
根据对中间体39描述的程序，使用中间体42(5.13g，13.38mmol)，二氟三苯基硅酸四丁基铵(7.95g，14.72mmol)，(三氟甲基)三甲基硅烷(4.56g，32.12mmol)和无水THF(100mL)制备。获得标题化合物(2.64g，43%)，是灰白泡沫状物。δH(DMSO-d6，400MHz，110℃)8.90(s，1H)，8.63(dd，J4.8，1.5Hz，1H)，8.00(dd，J9.1，6.3Hz，1H)，7.65-7.76(m，1H)，7.58(t，J9.3Hz，1H)，7.40(dd，J7.6，5.1Hz，1H)，6.00-6.11(m，1H)，4.74-4.87(m，1H)，2.59(d，J2.5Hz，3H)，2.32(s，3H)，1.18(s，9H)。LCMS(ES+)454(M+H)+，RT2.55分钟。
中间体44
(R)-1-[7-氟-8-甲基-2-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙胺
向中间体43(2.64g，5.82mmol)的甲醇(25mL)溶液加入4N的HCl的1,4-二噁烷(5.0mL，20.0mmol)溶液。在室温搅拌混合物过夜。真空除去溶剂，将残余物溶于水(10mL)，用DCM(3×10mL)洗涤。然后，用10%NaOH水溶液(10mL)将水相碱化，用DCM(4×25mL)萃取。然后，干燥(分相器)经合并的有机级分，真空蒸发，提供标题化合物(1.76g，87%)，是淡黄色固体。δH(DMSO-d6，400MHz，110℃)8.75(s，1H)，8.60(dd，J4.8，1.8Hz，1H)，7.99(dd，J8.8，6.1Hz，1H)，7.67-7.71(m，1H)，7.53(t，J9.3Hz，1H)，7.34-7.39(m，1H)，4.34-4.46(m，1H)，2.60(d，J2.5Hz，3H)，2.31(s，3H)。LCMS(ES+)350(M+H)+，RT2.22分钟。
中间体45
7-氟-8-甲基-2-(5-甲基吡啶-3-基)喹啉-3-甲醛
根据对中间体41描述的程序，使用水(30mL)和DME(60mL)中的2-氯-7-氟-8-甲基喹啉-3-甲醛(5.0g，22.36mmol)，5-甲基吡啶-3-基硼酸(6.95g，50.75mmol)，四(三苯基膦)合钯(0)(258mg，0.22mmol)和Na2CO3(3.55g，33.54mmol)制备。粗制物质在二乙醚(75mL)中研磨，滤出固体并真空干燥，提供标题化合物(5.0g，80%)，是褐色固体。δH(DMSO-d6)10.12(s，1H)，9.06(s，1H)，8.72(d，J1.9Hz，1H)，8.60(d，J1.5Hz，1H)，8.24(dd，J9.0，6.4Hz，1H)，7.99(d，J0.6Hz，1H)，7.68(t，J9.2Hz，1H)，2.66(d，J2.4Hz，3H)，2.44(s，3H)。LCMS(ES+)281(M+H)+，RT1.66分钟。
中间体46
2-甲基丙烷-2(S)-亚磺酸N-[7-氟-8-甲基-2-(5-甲基吡啶-3-基)-喹啉-3-基]甲-(E)-亚基酰胺
根据对中间体2描述的程序，使用中间体45(4.99g，17.80mmol)，异丙氧基钛(IV)(10.12g，35.60mmol)，(S)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(2.38g，19.6mmol)和无水THF(100mL)制备。获得标题化合物(5.63g，82%)，是深褐色固体。δH(DMSO-d6)9.13(s，1H)，8.62(dd，J7.7，1.9Hz，2H)，8.59(s，1H)，8.22(dd，J9.0，6.4Hz，1H)，7.88-7.91(m，1H)，7.65(t，J9.2Hz，1H)，2.65(d，J2.4Hz，3H)，2.42(s，3H)，1.21(s，9H)。LCMS(ES+)384(M+H)+，RT2.76分钟。
中间体47
2-甲基丙烷-2(S)-亚磺酸{(R)-1-[7-氟-8-甲基-2-(5-甲基吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}酰胺
根据对中间体39描述的程序，使用中间体46(5.63g，14.68mmol)，二氟三苯基硅酸四丁基铵(8.72g，16.15mmol)，(三氟甲基)三甲基硅烷(10.04g，70.60mmol)和无水THF(100mL)制备。获得标题化合物(3.48g，52%)，是米白色固体。δH(DMSO-d6)8.91(s，1H)，8.58-8.68(m，2H)，8.05(dd，J9.0，6.4Hz，1H)，7.83-7.87(m，1H)，7.65(t，J9.2Hz，1H)，6.62(d，J8.3Hz，1H)，4.97-5.10(m，1H)，2.60(d，J2.4Hz，3H)，2.44(s，3H)，1.17(s，9H)。LCMS(ES+)454(M+H)+，RT2.66分钟。
中间体48
(R)-1-[7-氟-8-甲基-2-(5-甲基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙胺
根据对中间体44描述的程序，使用中间体47(3.42g，7.54mmol)，4N的HCl的1,4-二噁烷(5.0mL，20.0mmol)溶液和甲醇(25mL)制备。获得标题化合物(2.41g，92%)，是淡黄色固体。δH(DMSO-d6)8.82(s，1H)，8.60(d，J1.9Hz，1H)，8.57(dd，J2.1，0.6Hz，1H)，8.02(dd，J8.9，6.2Hz，1H)，7.85(td，J2.1，0.6Hz，1H)，7.59(t，J9.2Hz，1H)，4.60-4.75(m，1H)，2.80(d，J7.0Hz，2H)，2.59(d，J2.4Hz，3H)，2.43(s，3H)。LCMS(ES+)350(M+H)+，RT2.39分钟。
中间体49
2-氨基-3-(三氟甲基)苯甲醛
将二氧化锰(27g，0.32mol)加入[2-氨基-3-(三氟甲基)苯基]甲醇(12.0g，0.063mol)的DCM(150mL)溶液，在室温下搅拌混合物18小时。在该时间之后，加入更多的二氧化锰(27g，0.32mol)，将反应混合物再放置18小时。将反应混合物过滤通过C盐，然后真空除去溶剂，提供标题化合物(9.5g，80%)，是橙色油状物。δH(DMSO-d6)9.93(s，1H)，7.68(m，2H)，6.82(m，3H)。
中间体50
2-(吡啶-3-基)-8-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲醛
将2,5-二甲基吡咯烷盐酸盐(100mg)加入中间体49(4.1g，0.022mol)和3-(吡啶-3-基)丙烯醛(2.9g，0.022mol)的氯仿(100mL)溶液。在回流下加热反应混合物，搅拌7天。在真空中浓缩反应混合物，随后通过柱色谱法(SiO2，10-100%EtOAc/DCM)纯化，提供标题化合物(3.4g，51%)，是淡褐色油状物。LCMS(ES+)301.2(M+H)+，RT1.29分钟。
中间体51
2-(吡啶-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-3-甲醛
将二氧化锰(4.8g，0.056mol)加入中间体50(3.4g，0.011mol)的氯仿(100mL)溶液，将反应混合物搅拌18小时。加入更多的二氧化锰(2.0g)，将混合物再搅拌2小时。然后，将反应混合物过滤通过C盐，用THF洗涤。干燥(Na2SO4)滤液，真空浓缩，然后通过柱色谱法(SiO2，二乙醚)纯化，提供标题化合物(505mg，15%)，是橙色固体。LCMS(ES+)303.2(M+H)+，RT1.29分钟。
中间体52
2-甲基丙烷-2(S)-亚磺酸N-[2-(吡啶-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-3-基]-甲-(E)-亚基酰胺
将异丙氧基钛(IV)(909mg，3.2mmol)加入中间体51(485mg，1.60mmol)的无水THF(30mL)溶液。在室温搅拌混合物10分钟。加入(S)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(213mg，1.76mmol)，在室温搅拌混合物18小时。然后将反应混合物倾至盐水(50mL)，过滤通过C盐，用EtOAc洗涤。用盐水洗涤滤液，干燥(Na2SO4)和真空浓缩。通过柱色谱法(SiO2，40-100%EtOAc/己烷)纯化，提供标题化合物(395mg，61%)。LCMS(ES+)406(M+H)+，RT1.64分钟。
中间体53
2-甲基丙烷-2(S)-亚磺酸{(R)-1-[2-(吡啶-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}酰胺
将中间体52(320mg，0.79mmol)和二氟三苯基硅酸四丁基铵(405mg，0.75mmol)在无水THF(20mL)中的混合物冷却至-78℃。加入(三氟甲基)三甲基硅烷(123mg，0.87mmol，使混合物温热至-35℃，并在该温度搅拌30分钟。加入更多的(三氟甲基)三甲基硅烷(123mg，0.87mmol)，将混合物再搅拌2小时，同时将温度保持在-35℃以下。然后，加入饱和氯化铵水溶液(5mL)，使反应混合物温热至室温。真空除去溶剂，将残余物在EtOAc与水之间分配。水相用EtOAc进一步萃取，经合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空蒸发。残余物通过柱色谱法(SiO2，10-100%EtOAc/DCM)纯化，提供标题化合物(270mg，72%)，是黄色胶状物。LCMS(ES+)476(M+H)+，RT1.70分钟。
中间体54
(R)-1-[2-(吡啶-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙胺
向中间体53(243mg，0.51mmol)的甲醇(20mL)溶液加入4N的HCl的1,4-二噁烷(4mL，16.0mmol)溶液。在室温搅拌混合物1小时。真空除去溶剂，将然后将残余物在DCM与饱和NaHCO3水溶液间分配，真空蒸发，提供标题化合物(180mg，95%)，是淡黄色胶状物。LCMS(ES+)372.2(M+H)+，RT1.56分钟。
中间体55
2-[(羟基)(6-甲基吡啶-3-基)甲基]丙烯酸乙酯
在室温下，向6-甲基吡啶-3-甲醛(5.0g，41mmol)的丙烯酸乙酯(10mL)溶液加入DABCO(1.0g，9mmol)，搅拌混合物过夜。在真空中浓缩反应混合物，通过柱色谱法(SiO2，己烷至40%乙酸乙酯)纯化残余物，提供标题化合物(5.6g，62%)，是黄色油状物。LCMS(ES+)222.2(M+H)+，RT0.98分钟。
中间体56
2-(6-甲基吡啶-3-基)-5,6,8-三氟-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯
向中间体55(4.2g，19.09mmol)，2,4,5-三氟-6-溴-苯胺(4.3g，19.09mmol)和三(邻-甲苯基)膦(590mg，10mol%)的丙腈(50mL)溶液中加入三乙胺(9.6mL，60mmol)。将反应混合物脱气，用氮气吹扫，随后加入乙酸钯(II)(215mg，5mol%)。将反应混合物加热至100℃过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，有机相用水洗涤两次。有机相通过分相器，浓缩。所得褐色胶状物用柱色谱法(SiO2，EtOAc/己烷梯度，40-80%EtOAc)纯化，提供标题化合物(3g，45%)，是橙色油状物。LCMSpH10(ES+)349(M+H)+，RT1.40分钟。
中间体57
2-(6-甲基吡啶-3-基)-5,6,8-三氟喹啉-3-甲酸乙酯
向中间体56(2.8g，8.02mmol)的DCM溶液加入二氧化锰(2.8g，28.73mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜。反应混合物过滤通过C盐垫，浓缩滤液，提供标题化合物(2.8g，100%)，是黄色固体。LCMSpH10(ES+)347(M+H)+，RT1.38分钟。
中间体58
[2-(6-甲基吡啶-3-基)-5,6,8-三氟喹啉-3-基]甲醇
在-78℃，在20分钟内向中间体57(2.8g，8.1mmol)的甲苯溶液加入DIBAL-H。在-78℃搅拌所得溶液60分钟。反应用2MNaOH淬灭，过滤除去所得固体。将滤液在EtOAc与水间分配，水相用EtOAc萃取。干燥经合并的有机相，过滤并蒸发，提供标题化合物(2.5g，97%)，是米色固体。LCMS(ES+)305(M+H)+。
中间体59
2-(6-甲基吡啶-3-基)-5,6,8-三氟喹啉-3-甲醛
在室温下，将中间体58(2.5g，8.2mmol)和二氧化锰(3.5g，41mmol)在二氯甲烷中的混合物搅拌20小时。反应混合物过滤通过C盐，浓缩所得黄色溶液，提供标题化合物(1.1g，44%)，是黄色固体。LCMS(ES+)303(M+H)+。
中间体60
2-甲基丙烷-2(S)-亚磺酸N-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-5,6,8-三氟喹啉-3-基]甲-(E)-亚基酰胺
将异丙氧基钛(IV)(2.1g，7.2mmol)加入中间体59(1.1g，3.6mmol)的无水THF(30mL)溶液。在室温搅拌混合物10分钟。加入(S)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(480mg，3.9mmol)，于60℃搅拌混合物1小时。浓缩反应混合物，残余物通过柱色谱法(SiO2，40-80%EtOAc/己烷)纯化，提供标题化合物(1.1g)，是黄褐色固体。LCMS(ES+)406(M+H)+，RT1.526分钟。
中间体61
2-甲基丙烷-2(S)-亚磺酸{(R)-1-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-5,6,8-三氟-喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}酰胺
将中间体60(2.24g，6.03mmol)和二氟三苯基硅酸四丁基铵(3.58g，6.64mmol)在无水THF(40mL)中的混合物冷却至-40℃。加入(三氟甲基)三甲基硅烷(1.03g，7.24mmol)，在-40℃搅拌混合物1小时。加入饱和氯化铵水溶液(5mL)，使反应混合物温热至室温。真空除去溶剂，将残余物在EtOAc与水之间分配。水相用EtOAc进一步萃取，经合并的有机级分用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)和真空蒸发。残余物通过柱色谱法(SiO2，40-100%EtOAc/己烷)纯化，提供标题化合物(1.78g，67%)，是黄色胶状物。LCMS(ES+)476(M+H)+，RT1.509分钟。
中间体62
(R)-1-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-5,6,8-三氟喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙胺
向中间体61(400mg，0.84mmol)的甲醇(10mL)溶液加入4N的HCl的1,4-二噁烷溶液(10mL)。在室温搅拌混合物1小时。真空除去溶剂，然后将残余物在DCM与饱和NaHCO3水溶液间分配。水相用DCM萃取，然后干燥(Na2SO4)和真空蒸发，提供标题化合物(160mg)，是黄色固体。LCMS(ES+)372(M+H)+，RT1.394分钟。
中间体63
2-甲基丙烷-2(R)-亚磺酸N-[8-氯-2-(吡啶-3-基)喹啉-3-基]甲-(E)-亚基酰胺
将异丙氧基钛(IV)(3.6g，12.6mmol)加入中间体1(1.7g，6.33mmol)的无水THF(20mL)溶液。在室温搅拌混合物10分钟。加入(R)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(0.84g，6.96mmol)，于50℃搅拌混合物3小时。使反应混合物冷却至室温，然后倾倒至盐水(50mL)，过滤通过C盐，用EtOAc洗涤。滤液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和真空浓缩。通过柱色谱法(SiO2，30-100%EtOAc/己烷)纯化，提供标题化合物(1.88g，91%)，是黄褐色固体。δH(DMSO-d6)9.20(s，1H)，8.85(d，J1.7Hz，1H)，8.77(dd，J4.9，1.7Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.29(dd，J8.3，1.1Hz，1H)，8.13(dd，J7.5，1.3Hz，1H)，8.12-8.08(m，1H)，7.72(dd，J8.1，7.7Hz，1H)，7.64(ddd，J7.7，4.9，0.8Hz，1H)，1.21(s，9H)。LCMS(ES+)372(M+H)+，RT2.30分钟。
中间体64
2-甲基丙烷-2(R)-亚磺酸{(S)-1-[8-氯-2-(吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}酰胺
将中间体63(0.69g，1.86mmol)和二氟三苯基硅酸四丁基铵(1.1g，2.04mmol)在无水THF(20mL)中的混合物冷却至-78℃。加入(三氟甲基)三甲基硅烷(0.32g，2.23mmol)，在-78℃至室温搅拌混合物4小时。加入饱和氯化铵水溶液(5mL)。混合物在EtOAc与水之间分配。水相用EtOAc进一步萃取，经合并的有机级分用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)和真空蒸发。残余物通过柱色谱法(SiO2，65-90%EtOAc/己烷)纯化，然后用第二柱(SiO2，20-80%EtOAc/己烷)纯化，提供标题化合物(0.42g，51%)，是淡褐色胶状物。δH(DMSO-d6)9.02(s，1H)，8.80(dd，J4.9，1.7Hz，1H)，8.78(dd，J2.3，0.6Hz，1H)，8.15-8.09(m，2H)，8.04-7.99(m，1H)，7.77-7.71(m，1H)，7.67(ddd，J7.9，4.9，0.8Hz，1H)，6.65(d，J8.5Hz，1H)，5.12-5.00(m，1H)，1.15(s，9H)。LCMS(ES+)442(M+H)+，RT2.37分钟。
中间体65
(S)-1-[8-氯-2-(吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙胺
向中间体64(0.42g，0.952mmol)的甲醇(10mL)溶液加入4N的HCl的1,4-二噁烷(1mL，4.0mmol)溶液。在室温搅拌混合物1小时。真空除去溶剂，残余物与二乙醚(×2)研磨。然后将残余物在DCM与饱和NaHCO3水溶液间分配。水相用DCM进一步萃取，经合并的有机级分用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)和真空蒸发，提供标题化合物(0.184g，57%)，是黄色胶状物。LCMS(ES+)338(M+H)+，RT1.52分钟。
中间体66
N-{(S)-1-[8-氯-2-(吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}乙酰胺
于60℃，将中间体65(0.50g，1.48mmol)的乙酸(10mL)溶液加热16小时。真空除去溶剂，残余物在DCM与饱和NaHCO3水溶液间分配。水相用DCM进一步萃取，经合并的有机级分用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)和真空蒸发，提供标题化合物(0.55g，98%)，是黄色胶状物。LCMS(ES+)380.2(M+H)+，RT1.27分钟。
中间体67
N-{(S)-1-[8-氯-2-(1-氧基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}乙酰胺
将搅拌中的中间体66(550mg，1.45mmol)的DCM(30mL)溶液冷却至0℃。加入MCPBA(650mg，2.90mmol)，在3小时内使混合物缓慢温热至室温。反应混合物在DCM与饱和NaHCO3水溶液间分配。水相用DCM进一步萃取，经合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和真空蒸发。残余物通过柱色谱法(SiO2，0-15%MeOH/EtOAc)纯化，提供标题化合物(506mg，88%)，是无色胶状物。LCMS(ES+)396(M+H)+，RT1.75分钟。
中间体68
(S)-1-[8-氯-2-(1-氧基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙胺
于70℃，将中间体67(0.506g，1.28mmol)，和浓HCl(5mL)在水(5mL)和乙醇(10mL)中的混合物加热40小时。真空除去溶剂，将残余物在DCM与饱和NaHCO3水溶液间分配。水相用DCM进一步萃取，经合并的有机级分用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)和真空蒸发，提供标题化合物(0.344g，76%)，是黄褐色固体。LCMS(ES+)354.0(M+H)+，RT1.41分钟。
中间体69
2-(吡啶-3-基)喹啉-3-甲醛
将2-氯喹啉-3-甲醛(5.0g，26.1mmol)，Na2CO3(4.15g，39.1mmol)和二乙基(3-吡啶基)硼烷(4.22g，28.7mmol)在DME(100mL)和水(30mL)中的混合物鼓泡氮气脱气5分钟。加入四(三苯基膦)合钯(0)(0.30g，0.261mmol)，于90℃加热混合物5小时。使混合物冷却至室温。滤出作为结果的沉淀，用水(5×50mL)和二乙醚(5×50mL)洗涤，提供标题化合物(4.3g，70%)，是淡绿色固体。LCMS(ES+)235(M+H)+，RT1.53分钟。
中间体70
2-甲基丙烷-2(S)-亚磺酸N-[2-(吡啶-3-基)喹啉-3-基]甲-(E)-亚基酰胺
将异丙氧基钛(IV)(6.07g，21.4mmol)加入中间体69(2.5g，10.7mmol)的无水THF(80mL)溶液。在室温搅拌混合物10分钟。加入(S)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(1.42g，11.7mmol)，于50℃搅拌混合物3小时。使反应混合物冷却至室温，然后倾倒至盐水(50mL)和过滤通过C盐，用EtOAc洗涤。滤液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和真空浓缩，提供标题化合物(3.6g，99%)，是黄褐色固体。LCMS(ES+)338(M+H)+，RT2.01分钟。
中间体71
2-甲基丙烷-2(S)-亚磺酸{(R)-1-[2-(吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟-乙基}酰胺
将中间体70(3.6g，10.7mmol)和二氟三苯基硅酸四丁基铵(6.35g，11.8mmol)在无水THF(60mL)中的混合物冷却至-40℃。加入(三氟甲基)三甲基硅烷(2.28g，16.1mmol)，在-40℃搅拌混合物1小时。加入饱和氯化铵水溶液(5mL)，使反应混合物温热至室温。真空除去溶剂，残余物在EtOAc与水之间分配。水相用EtOAc进一步萃取，经合并的有机级分用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)和真空浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，60-100%EtOAc/己烷)纯化，提供标题化合物(1.9g，44%)，是黄色胶状物。LCMS(ES+)408(M+H)+，RT1.80分钟。
中间体72
(R)-1-[2-(吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙胺
向中间体71(0.90g，2.21mmol)的甲醇(10mL)溶液加入4N的HCl的1,4-二噁烷(2mL，8.0mmol)溶液。在室温搅拌混合物2小时。真空除去溶剂，残余物与二乙醚(×2)研磨。然后将残余物在DCM与饱和NaHCO3水溶液间分配。水相用DCM进一步萃取，经合并的有机级分用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)和真空蒸发，提供标题化合物(0.86g，定量)，是黄色胶状物。LCMS(ES+)304(M+H)+，RT1.57分钟。
中间体73
8-氯-2-(6-氯吡啶-3-基)喹啉-3-甲醛
将2,8-二氯喹啉-3-甲醛(2.6g，11.5mmol)，Na2CO3(1.83g，17.3mmol)和2-氯吡啶-5-基硼酸(1.81g，11.5mmol)在1,4-二噁烷(40mL)和水(20mL)中的混合物鼓泡氮气脱气5分钟。加入四(三苯基膦)合钯(0)(0.13g，0.115mmol)，于90℃加热混合物16小时。使混合物冷却至室温。滤出作为结果的沉淀，用水(5×50mL)和二乙醚(5×50mL)洗涤，提供标题化合物(4.3g，70%)，是黄褐色固体。LCMS(ES+)305(M+H)+，RT1.54分钟。
中间体74
2-甲基丙烷-2(S)-亚磺酸N-[8-氯-2-(6-氯吡啶-3-基)喹啉-3-基]甲-(E)-亚基酰胺
将异丙氧基钛(IV)(5.04g，17.8mmol)加入中间体73(2.69g，8.88mmol)的无水THF(80mL)溶液。在室温搅拌混合物10分钟。加入(S)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(1.18g，9.77mmol)，于50℃搅拌混合物3小时。使反应混合物冷却至室温，然后倾倒至盐水(50mL)和过滤通过C盐，用EtOAc洗涤。滤液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和真空浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，25-80%EtOAc/己烷)纯化，提供标题化合物(1.98g，55%)，是淡黄色固体。LCMS(ES+)406.2(M+H)+，RT1.68分钟。
中间体75
2-甲基丙烷-2(S)-亚磺酸{(R)-1-[8-氯-2-(6-氯吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}酰胺
将中间体74(1.97g，4.85mmol)和乙酸四丁基铵(1.61g，5.34mmol)在无水THF(50mL)中的混合物冷却至-40℃。加入(三氟甲基)三甲基硅烷(1.38g，9.70mmol)，在-40℃搅拌混合物2小时。加入饱和氯化铵水溶液(5mL)，使反应混合物温热至室温。真空除去溶剂，残余物在EtOAc与水之间分配。水相用EtOAc进一步萃取，经合并的有机级分用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)和真空蒸发。残余物通过柱色谱法(SiO2，15-65%EtOAc/己烷)纯化，提供标题化合物(0.50g，22%)，是黄色胶状物。LCMS(ES+)476(M+H)+，RT2.67分钟。
中间体76
(R)-1-[8-氯-2-(6-氯吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙胺
向中间体75(0.50g，1.05mmol)的甲醇(20mL)溶液加入4N的HCl的1,4-二噁烷(5mL，20.0mmol)溶液。在室温搅拌混合物2小时。真空除去溶剂，残余物在DCM与饱和NaHCO3水溶液间分配。水相用DCM进一步萃取，经合并的有机级分用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)和真空蒸发。残余物通过柱色谱法(SiO2，30-70%EtOAc/己烷)纯化，提供标题化合物(0.37g，95%)，是黄色胶状物。LCMS(ES+)372.2(M+H)+，RT1.56分钟。
中间体77
2-[(羟基)(2-甲基吡啶-3-基)甲基]丙烯酸乙酯
向丙烯酸乙酯(10mL)中的2-甲基吡啶-3-甲醛(5g，0.04mol)加入DABCO(1g，0.01mol)和甲醇(1mL)。搅拌反应混合物于45℃，持续3天。然后，浓缩反应混合物，通过柱色谱法(SiO2，60-100%EtOAc/DCM)纯化，提供标题化合物(62%)，是无色油状物。δH(DMSO-d6)8.32(dd，J4.8，1.7Hz，1H)，7.51(dd，J7.7，1.7Hz，1H)，7.17(dd，J7.7，4.8Hz，1H)，6.28(t，J1.3Hz，1H)，5.91(t，J1.6Hz，1H)，5.78(d，J5.0Hz，1H)，5.62(d，J5.0Hz，1H)，4.10-4.00(m，2H)，3.29(s，3H)，1.10(t，J7.0Hz，3H)。LCMS(ES+)222(M+H)+，RT1.11分钟。
中间体78
2-(2-甲基吡啶-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-3-甲酸乙酯
在室温下，向脱气的2-氨基-3-溴苯并三氟化物(3.2g，17mmol)，中间体77(3.3g，15mmol)，三(邻-甲苯基)膦(256mg)和三乙胺(4mL)在丙腈(40mL)中的混合物加入乙酸钯(II)(120mg，5mol%)。将混合物再次脱气，加热至110℃，持续2小时，然后用水和EtOAc(100mL)稀释(20mL)。分离水层，萃取入EtOAc(100mL)。经合并的有机级分用盐水洗涤(10mL)，干燥(Na2SO4)，过滤和真空浓缩，提供黄色油状物。所得粗制物质溶于氯苯(30mL)，用MnO2(6g)处理，于60℃加热2小时，然后于100℃加热4小时。混合物过滤通过C盐塞(于70℃)，用DCM洗涤，真空浓缩。所得深色油状物通过柱色谱法(SiO2，己烷至40%EtOAc)纯化，提供标题化合物(3.3g，66%)，是褐色油状物。δH(DMSO-d6)8.87(s，1H)，8.59(dd，J4.9，1.7Hz，1H)，8.18(m，2H)，7.70(t，J7.7Hz，1H)，7.59(dd，J7.7，1.7Hz，1H)，7.23(dd，J7.6，4.9Hz，1H)，4.18(q，J7.1Hz，2H)，2.48(s，3H)，1.06(t，J7.1Hz，3H)。LCMS(ES+)361.2(M+H)+。
中间体79
2-(2-甲基吡啶-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-3-甲醛
向冷(-50℃)的中间体79(3.3mL，9.3mmol)的甲苯(50mL)溶液滴加DIBAL-H(27.6mL，1MDCM溶液)。使混合物在2小时内温热至室温，在该温度再搅拌30分钟，然后冷却至-78℃，随后滴加1MNaOH水溶液(45mL)，在此期间让温度升至环境温度。分离有机相，将水相萃取入EtOAc(30mL)。经合并的有机级分用2MNaOH水溶液(3×50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤和真空浓缩，提供淡褐色固体(3.1g)。混合物用MnO2(1.7g)处理，于70℃加热4小时，过滤通过C盐塞，用DCM洗涤和真空浓缩。所得粗制固体物质用二乙醚洗涤，产生标题化合物(2.3g，78%)，是白色粉末。δH(DMSO-d6)9.97(s，1H)，9.23(s，1H)，8.63(m，2H)，8.41(d，J7.0Hz，1H)，7.92(t，J7.8Hz，1H)，7.82(dd，J7.7，1.7Hz，1H)，7.41(dd，J7.5，5.0Hz，1H)，2.39(s，3H)。LCMS(ES+)317.2(M+H)+。
中间体80
2-甲基丙烷-2(S)-亚磺酸N-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-8-(三氟甲基)-喹啉-3-基]甲-(E)-亚基酰胺
在室温下，向中间体79(2.0g，6.3mmol)的THF(15mL)溶液加入异丙氧基钛(IV)(3.5mL)。搅拌混合物15分钟，随后加入(S)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(0.91g，7.5mmol)，然后于50℃加热2小时。在冷却至室温后，加水(10mL)，所得沉淀过滤通过C盐塞。真空浓缩滤液，提供标题化合物(2.2g，83%)，是淡黄色油状物。δH(CDCl3)8.96(s，1H)，8.66(dd，J4.9，1.7Hz，1H)，8.58(s，1H)，8.22(d，J7.9Hz，2H)，7.73(t，J7.8Hz，1H)，7.59(dd，J7.7，1.6Hz，1H)，7.30(m，1H)，2.06(s，3H)，1.26(s，9H)。LCMS(ES+)420(M+H)+。
中间体81
2-甲基丙烷-2-(S)-亚磺酸{(R)-1-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}酰胺
向中间体80(2.2g，5.2mmol)的THF(25mL)溶液加入乙酸四丁基铵(1.9g)，将混合物冷却至-30℃，随后逐滴加入(三氟甲基)三甲基硅烷(1.7mL)。在搅拌1.5小时之后，加入盐水(25mL)，使混合物温热至室温，再继续搅拌15分钟。加入EtOAc(50mL)，然后分离有机级分，用盐水(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和真空浓缩。对所得淡黄色固体进行柱色谱法(SiO2，己烷至40%EtOAc)，提供标题化合物(0.90g，35%)，是淡黄色油状物。δH(CDCl3)8.52(dd，J4.9，1.6Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.01(m，1H)，7.96(d，J8.3Hz，1H)，7.77(dd，J7.6，1.4Hz，1H)，7.54(t，J7.6Hz，1H)，7.23(dd，J7.6，5.0Hz，1H)，4.85(t，J7.4Hz，1H)，3.83(d，J7.7Hz，1H)，2.28(s，3H)，1.13(s，9H)。LCMS(ES+)490.2(M+H)+。
中间体82
(R)-1-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙胺
向中间体81(0.86g，1.8mmol)的DCM(10mL)溶液加入HCl(1.25mL，4M1,4-二噁烷溶液)。向所得固体悬浮液加入MeOH(10mL)，继续搅拌10分钟。混合物在DCM(20mL)与饱和NaHCO3水溶液(20mL)间分配。分离有机相，将水相萃取入DCM(10mL)。干燥(Na2SO4)经合并的有机相，过滤和真空浓缩，提供标题化合物(664mg，>95%)，是淡黄色油状物。δH(CDCl3)8.68(d，J4.7Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.16(m，2H)，7.71(t，J7.9Hz，2H)，7.34(m，1H)，4.50(m，1H)，3.82(s，2H)，2.45(d，J26.8Hz，3H)。LCMS(ES+)386.2(M+H)+。
中间体83
N-{(R)-1-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}乙酰胺
将中间体82(660mg，1.7mmol)溶于AcOH(8mL)，于60℃加热过夜，然后于70℃加热2小时。真空浓缩混合物，残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，己烷至100%EtOAc)，提供标题化合物(550mg，76%)，是白色泡沫状物。δH(CDCl3)8.69(m，1H)，8.49(m，1H)，8.19(m，2H)，8.14(m，1H)，7.73(t，J7.7Hz，1H)，7.47(m，1H)，6.65(m，1H)，5.85(m，1H)，2.53(s，3H)，2.17(s，3H)。LCMS(ES+)428.2(M+H)+。
中间体84
(R)-1-[2-(2-甲基-1-氧基吡啶-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙胺
在室温下，向中间体83(0.50g，1.2mmol)的DCM(10mL)溶液一批加入MCPBA(0.46g)。在1.5小时之后，将混合物在DCM(50mL)与1NNaOH水溶液(30mL)间分配。水层用柠檬酸(10%水)酸化，萃取入DCM(2×20mL)，干燥(分相器)和真空浓缩。所得白色粉末用EtOH(5mL)和浓HCl(5mL)处理，于55℃加热过夜。冷却混合物，真空浓缩，将残余物在水(10mL)与DCM(10mL)间分配。加入饱和NaHCO3水溶液直至水层pH为5，将其萃取入DCM(4×10mL)。干燥(分相器)经合并的有机层和真空浓缩。所得黄色油状物通过柱色谱法(SiO2，23:2EtOAc：MeOH)纯化，提供标题化合物(365mg，76%)，是透明油状物。δH(CDCl3)8.57(s，1H)，8.43(d，J6.1Hz，1H)，8.06(m，2H)，7.62(td，J7.8，3.6Hz，1H)，7.29(m，2H)，4.48(m，1H)，2.30(d，J5.9Hz，3H)。LCMS(ES+)402.2(M+H)+。
中间体85
2-溴-6-(甲磺酰基)苯胺
在室温，将DCM(100mL)中的2-溴-6-(甲基硫基（sulphanyl）)苯胺(2g，10.7mmol)用MCPBA(4g，23.2mmol)处理，搅拌30分钟。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩，提供标题化合物。δH(DMSO-d6)7.77(dd，J7.8，1.4Hz，1H)，7.63(dd，J8.0，1.4Hz，1H)，6.73(t，J7.9Hz，1H)，6.03(s，2H)，3.18(s，3H)。LCMS(ES+)250(M+H)+，RT1.175分钟。
中间体86
8-(甲磺酰基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯
将乙腈(10mL)中的中间体85(1.2g，4.9mmol)，中间体77(1.2g，5.4mmol)，乙酸钯(II)(54.0mg，0.05mmol)，三(邻-甲苯基)膦(149.0mg，0.1mmol)和三乙胺(1.33mL，2.0mmol)脱气，于100℃加热16小时。然后真空浓缩反应混合物，柱色谱法(SiO2，60%乙酸乙酯/己烷)纯化，提供标题化合物(57%)，是淡白色固体。δH(DMSO-d6)8.50(dd，J4.9，1.7Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.67-7.60(dt，J7.6，1.7Hz，2H)，7.53(d，J7.6Hz，1H)，7.29(dd，J7.6，4.9Hz，1H)，7.16(t，J7.7Hz，1H)，3.89(s，2H)，3.85-3.77(m，2H)，3.24(s，3H)，2.42(s，3H)，0.81(t，J7.1Hz，3H)。LCMS(ES+)373(M+H)+，RT1.49分钟。
中间体87
8-(甲磺酰基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉-3-甲酸乙酯
将DCM(40mL)中的中间体86(880mg，2.46mmol)用二氧化锰(1.0g)分批处理，于45℃搅拌4小时。过滤反应混合物，真空浓缩，提供标题化合物(79%)，是淡白色固体。δH(DMSO-d6)9.24(s，1H)，8.63(dd，J8.3，1.4Hz，1H)，8.58-8.54(m，2H)，7.96(dd，J8.1，7.5Hz，1H)，7.68(dd，J7.7，1.7Hz，1H)，7.36(dd，J7.6，4.9Hz，1H)，4.18-4.11(q，J7.1Hz，2H)，3.51(s，3H)，2.33(s，3H)，1.02(t，J7.1Hz，3H)。LCMS(ES+)371(M+H)+，RT1.35分钟。
中间体88
[8-(甲磺酰基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉-3-基]甲醇
将甲苯(20mL)中的中间体87(1.9g，5.3mmol)冷却至-78℃，用DIBAL-H(1M，DCM中，16mL，16mmol)处理。在搅拌1小时之后，将反应混合物用1MNaOH水溶液淬灭，萃取入乙酸乙酯，在硫酸钠上干燥和真空浓缩。粗制物质通过柱色谱法(SiO2，2%甲醇/EtOAc)纯化，提供标题化合物(59%)，是淡白色固体。δH(DMSO-d6)8.71(s，1H)，8.59(dd，J4.9，1.7Hz，1H)，8.49(dd，J8.1，1.3Hz，1H)，8.40(dd，J7.4，1.4Hz，1H)，7.85(dd，J8.1，7.4Hz，1H)，7.77(dd，J7.7，1.7Hz，1H)，7.38(m，1H)，5.53(t，J5.1Hz，1H)，4.52-4.43(brs，1H)，4.36(d，J4.4Hz，1H)，3.49(s，3H)，2.26(s，3H)。LCMS(ES+)329(M+H)+，RT1.10分钟。
中间体89
8-(甲磺酰基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉-3-甲醛
将DCM(80mL)中的中间体88(1.8g，5.3mmol)用二氧化锰(2.0g)分批处理，在室温下搅拌4小时。过滤反应混合物，真空浓缩和柱色谱法(SiO2，EtOAc)纯化，提供标题化合物(83%)，是淡白色固体。δH(DMSO-d6)9.98(s，1H)，9.27(s，1H)，8.70-8.60(m，3H)，7.98(dd，J8.1，7.5Hz，1H)，7.82(dd，J7.7，1.7Hz，1H)，7.42(dd，J7.7，4.9Hz，1H)，3.52(s，3H)，2.39(s，3H)。LCMS(ES+)327(M+H)+，RT1.18分钟。
中间体90
2-甲基丙烷-2(S)-亚磺酸N-[8-(甲磺酰基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)-喹啉-3-基]甲-(E)-亚基酰胺
在无水THF中，将中间体89(1.1g，3.3mmol)和(S)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(436mg，6.6mmol)混合和搅拌10分钟。加入异丙氧基钛(IV)(1.95mL，6.6mmol)，将反应混合物温热至45℃，持续12小时。将反应混合物倾至水中，萃取入乙酸乙酯，在硫酸钠上干燥，浓缩，提供标题化合物(94%)，是淡白色固体。LCMS(ES+)430.0(M+H)+，RT1.33分钟。
中间体91
2-甲基丙烷-2(S)-亚磺酸[(R)-1-(8-甲磺酰基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉-3-基)-2,2,2-三氟乙基]酰胺
将无水THF中的中间体90(1.4g，3.3mmol)冷却至-40℃。加入乙酸四丁基铵(1.0g，3.6mmol)，搅拌反应混合物10分钟。然后加入(三氟甲基)三甲基硅烷(0.94g，6.6mmol)，搅拌反应混合物1小时。加入饱和氯化铵水溶液(15mL)，使反应混合物温热至室温。真空除去溶剂，将残余物在DCM与水之间分配。有机相用盐水(30mL)洗涤，干燥(分相器)和真空蒸发。残余物通过柱色谱法(SiO2，60-100%EtOAc/己烷)纯化，提供标题化合物(53%)，是白色泡沫状物。δH(DMSO-d6；1:1旋转异构体混合物)9.08(m，1H)，8.58(m，1H)，8.45(m，2H)，7.85(m，1H)，7.87(m，0.5H)，7.57(m，0.5H)，7.34(m，1H)，6.53(m，1H)，4.64(m，1H)，3.40(s，3H)，2.29(s，1.5H)，2.20(s，1.5H)，1.10(s，4.5H)，1.04(s，4.5H)。
中间体92
(R)-1-[8-(甲磺酰基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙胺
将DCM(5mL)中的中间体91(1.2g，2.5mmol)用4M的HCl的1,4-二噁烷溶液(20mL)处理，在室温搅拌30分钟。加入甲醇(5mL)，再搅拌反应混合物30分钟。浓缩反应混合物，在DCM与饱和碳酸氢钠溶液间分配。干燥有机相，浓缩，提供标题化合物(96%)，是淡白色固体。LCMS(ES+)396.0(M+H)+，RT1.25分钟。
中间体93
2-[(羟基)(吡啶-3-基)甲基]丙烯酸乙酯
在室温下，向烟碱醛(10.0g，93.4mmol)的丙烯酸乙酯(20mL，～200mmol)溶液加入DABCO(0.5g，4.5mmol)，搅拌混合物过夜。在真空中除去过量丙烯酸乙酯。所得粗制固体用己烷洗涤，提供标题化合物(18.5g，95%)，是灰白色固体。δH(CDCl3)8.62(d，J1.7Hz，1H)，8.53(dd，J4.8，1.3Hz，1H)，7.81(d，J7.9Hz，1H)，7.28(s，1H)，6.42(s，1H)，5.93(s，1H)，5.63(s，1H)，4.18(m，2H)，3.20(brs，1H)，1.27(t，J7.1Hz，3H)。LCMS(ES+)208.2(M+H)+。
中间体94
8-(甲磺酰基)-2-(吡啶-3-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯
将乙腈(5mL)中的中间体85(500mg，2.0mmol)，中间体93(455mg，2.2mmol)，乙酸钯(II)(22.5mg，0.01mmol)，三(邻-甲苯基)膦(60mg，0.02mmol)和三乙胺(0.56mL，4.0mmol)脱气，于120℃加热3小时。在真空中浓缩反应混合物，进行色谱法(SiO2，0-100%DCM-乙酸乙酯)，提供标题化合物(440mg)。δH(DMSO-d6)9.18(s，1H)，8.88(d，J1.9Hz，1H)，8.73(dd，J4.8，1.6Hz，1H)，8.61(dd，J8.2，1.3Hz，1H)，8.55(dd，J7.4，1.4Hz，1H)，8.10(m，1H)，7.95(m，1H)，7.60(ddd，J7.8，4.8，0.5Hz，1H)，4.27(q，J7.1Hz，2H)，3.60(s，3H)，1.15(t，J7.1Hz，3H)。LCMS(ES+)359(M+H)+，RT1.331分钟。
中间体95
8-(甲磺酰基)-2-(吡啶-3-基)喹啉-3-甲酸乙酯
将DCM(20mL)中的中间体94(440mg，1.23mmol)用二氧化锰(500mg)分批处理，在室温下搅拌2小时。过滤反应混合物，真空浓缩，提供标题化合物(355mg，80%)。δH(DMSO-d6)9.18(s，1H)，8.88(d，J1.9Hz，1H)，8.73(dd，J4.8，1.6Hz，1H)，8.61(dd，J8.2，1.3Hz，1H)，8.55(dd，J7.4，1.4Hz，1H)，8.10(m，1H)，7.95(m，1H)，7.60(m，1H)，4.27(q，J7.1Hz，2H)，3.60(s，3H)，1.15(t，J7.1Hz，3H)。LCMS(ES+)357(M+H)+，RT1.237分钟。
中间体96
8-(甲磺酰基)-2-(吡啶-3-基)喹啉-3-甲醛
将甲苯(20mL)中的中间体95(1.9g，5.3mmol)冷却至-78℃，用DCM中的1MDIBAL-H(16mL，16mmol)处理。在搅拌1小时之后，反应混合物用罗谢尔盐淬灭，萃取入乙酸乙酯，在硫酸钠上干燥和真空浓缩。将所得物质(1.67g，5.3mmol)悬浮于DCM，用二氧化锰(2g)处理。在室温搅拌90分钟之后，过滤反应混合物，残余固体用1:1甲醇-DCM洗涤。真空浓缩滤液，然后通过柱色谱法(SiO2，DCM-乙酸乙酯)纯化，提供标题化合物(1.0g)。δH(DMSO-d6)10.19(s，1H)，9.25(s，1H)，9.01(dd，J2.2，0.6Hz，1H)，8.79(dd，J4.8，1.7Hz，1H)，8.68(dd，J8.2，1.3Hz，1H)，8.59(dd，J7.4，1.4Hz，1H)，8.25(m，1H)，7.97(dd，J8.1，7.5Hz，1H)，7.66(ddd，J7.9，4.8，0.7Hz，1H)，3.62(s，3H)。LCMS(ES+)313(M+H)+，RT1.084分钟。
中间体97
2-甲基丙烷-2(S)-亚磺酸N-[8-(甲磺酰基)-2-(吡啶-3-基)喹啉-3-基]甲-(E)-亚基酰胺
在THF中，将中间体96(1g，3.3mmol)和(S)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(436mg，6.6mmol)混合并搅拌10分钟。加入异丙氧基钛(IV)(1.95mL，6.6mmol)，将反应混合物温热至50℃，持续3小时。将反应混合物倾至水中，萃取入乙酸乙酯，在硫酸钠上干燥，浓缩，进行色谱法(SiO2，己烷-DCM)，提供标题化合物(1.4g)。δH(DMSO-d6)9.32(s，1H)，8.92(d，J2.0Hz，1H)，8.80(dd，J4.8，1.5Hz，1H)，8.67(m，2H)，8.55(dd，J7.3，1.2Hz，1H)，8.16(dt，J7.9，1.9Hz，1H)，7.95(t，J7.8Hz，1H)，7.68(dd，J7.7，4.8Hz，1H)，3.62(s，3H)，1.25(s，9H)。LCMS(ES+)416(M+H)+，RT1.311分钟。
中间体98
2-甲基丙烷-2(S)-亚磺酸{(R)-1-[8-(甲磺酰基)-2-(吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}酰胺
将THF中的中间体97(1.37g，3.3mmol)冷却至-40℃。加入二氟三苯基硅酸四丁基铵(1.96g，3.63mmol)，搅拌反应混合物10分钟。加入(三氟甲基)三甲基硅烷(0.94g，6.6mmol)，搅拌反应混合物1小时。将反应混合物倾至罗谢尔盐的饱和水溶液，然后萃取入DCM，在硫酸钠上干燥和真空浓缩。在反相二氧化硅上进行色谱法(60%水；40%甲醇)，提供标题化合物(1.2g)。δH(DMSO-d6)9.14(s，1H)，8.84(m，2H)，8.53(m，2H)，8.08(m，1H)，7.96(dd，J8.1，7.5Hz，1H)，7.70(ddd，J7.8，4.9，0.6Hz，1H)，6.68(d，J8.4Hz，1H)，5.16(t，J8.0Hz，1H)，3.57(s，3H)，1.17(s，9H)。LCMS(ES+)486(M+H)+，RT1.341分钟。
中间体99
(R)-1-[8-(甲磺酰基)-2-(吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙胺
将DCM(5mL)中的中间体98(1.2g，2.47mmol)用4M的HCl的1,4-二噁烷(20mL)溶液处理，在室温搅拌30分钟。加入甲醇(5mL)，再搅拌反应混合物30分钟。浓缩反应混合物，在DCM与饱和碳酸氢钠水溶液间分配，干燥和浓缩，提供标题化合物(870mg)。δH(DMSO-d6)9.05(s，1H)，8.89(d，J1.8Hz，1H)，8.78(dd，J4.8，1.6Hz，1H)，8.50(m，2H)，8.12(m，1H)，7.92(m，1H)，7.66(m，1H)，4.79(m，1H)，3.61(s，3H)。LCMS(ES+)382(M+H)+，RT1.171分钟。
中间体100
N-{(R)-1-[8-氯-2-(吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}乙酰胺
将乙酸酐(4.44mL，46.9mmol)加入中间体4(15.08g，44.7mmol)的THF(150mL)溶液。在室温下搅拌反应混合物2小时，然后浓缩至大约50mL体积。混合物用EtOAc(200mL)稀释，有机溶液用饱和水溶液NaHCO3(3×200mL)和盐水(200mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)和真空蒸发，提供标题化合物(17.0g，>99%)，是黄色/橙色起泡沫胶状物。δH(DMSO-d6)9.40(d，J8.9Hz，1H)，8.85(s，1H)，8.79(dd，J2.3，0.6Hz，1H)，8.77(dd，J4.9，1.7Hz，1H)，8.12(dd，J4.5，1.1Hz，1H)，8.09(dd，J3.9，1.1Hz，1H)，8.03(ddd，J7.8，1.9，1.9Hz，1H)，7.73(dd，J7.9，7.9Hz，1H)，7.62(ddd，J7.8，4.8，0.7Hz，1H)，6.01(dq，J8.1，8.1Hz，1H)，1.95(s，3H)。LCMS(pH3)(ES+)380(M+H)+，RT1.58分钟。
中间体101
N-{(R)-1-[8-氯-2-(1-氧基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}乙酰胺
于0℃，将3-氯过氧苯甲酸(13.5g，60.4mmol)加入中间体100(17.0g，44.7mmol)的DCM(250mL)溶液。使反应混合物在20小时内缓慢温热至室温。混合物用饱和NaHCO3水溶液(200mL)处理，搅拌3小时。然后，用10%HCl水溶液将其酸化至pH8，分离有机层。水层用DCM(2×100mL)萃取，经合并的有机相用饱和水溶液NaHCO3(200mL)和盐水(100mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)和真空蒸发，提供标题化合物(17.7g，>99%)，是橙色起泡沫胶状物。δH(DMSO-d6)9.36(d，J8.7Hz，1H)，8.82(s，1H)，8.44-8.43(s，1H)，8.40(ddd，J6.4，1.7，0.9Hz，1H)，8.15-8.09(m，2H)，7.75(dd，J7.9，7.9Hz，1H)，7.64-7.59(m，1H)，7.54-7.50(m，1H)，5.97(qd，J8.3，8.3Hz，1H)，1.93(s，3H)。LCMS(ES+)396(M+H)+，RT1.12分钟。
中间体102
(R)-1-[8-氯-2-(1-氧基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙胺
将浓HCl(100mL)和水(65mL)的混合物加入中间体101(17.7g，44.7mmol)的乙醇(165mL)溶液。将反应混合物加热至80℃并搅拌3天。将混合物冷却至室温，真空浓缩至大约100mL体积，用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH8。水溶液用10%甲醇/DCM(5×100mL)萃取，将经合并的有机层通过分相器柱，然后蒸发。残余物通过柱色谱法[SiO2，2-20%(9:1甲醇：28%NH4OH)，在DCM中]，随后第二柱(氨基丙基-SiO2，EtOAc)纯化，提供标题化合物(13.2g，83%)，是起泡沫褐色胶状物。δH(DMSO-d6)8.93(s，1H)，8.48-8.47(m，1H)，8.41-8.38(m，1H)，8.13(dd，J8.3，1.2Hz，1H)，8.07(dd，J7.5，1.2Hz，1H)，7.71(dd，J7.8，7.8Hz，1H)，7.62(dd，J7.7，6.8Hz，1H)，7.56(ddd，J7.8，1.3，1.3Hz，1H)，4.72(tq，J7.4，7.4Hz，1H)，2.84(d，J6.9Hz，2H)。LCMS(ES+)354(M+H)+，RT1.31分钟。
实施例1
N-{(R)-1-[8-氯-2-(吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}吡啶并[3,2-d]-嘧啶-4-基胺
在微波辐射下于140℃，将中间体4(0.62g，1.85mmol)，4-氯吡啶并[3,2-d]-嘧啶(0.37g，2.22mmol)和DMAP(0.32g，2.59mmol)在DCM(15mL)中的混合物持续加热1小时。反应混合物在DCM与水之间分配。水相用DCM进一步萃取，经合并的有机级分用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)和真空蒸发。残余物通过柱色谱法(SiO2，0-20%MeOH/EtOAc)纯化，提供标题化合物(232mg，27%)，是褐色胶状物。δH(DMSO-d6)9.50(brs，1H)，9.35(s，1H)，8.92(dd，J4.3，1.5Hz，1H)，8.77(d，J1.8Hz，1H)，8.68(dd，J4.8，1.5Hz，1H)，8.48(s，1H)，8.21(dd，J8.3，1.5Hz，1H)，8.13(dd，J8.3，1.0Hz，1H)，8.08(dd，J7.6，1.3Hz，1H)，8.07-8.04(m，1H)，7.92(dd，J8.3，4.0Hz，1H)，7.74-7.70(m，1H)，7.52(ddd，J7.8，5.1，0.8Hz，1H)，6.81-6.74(m，1H)。LCMS(ES+)467(M+H)+，RT2.39分钟。
实施例2
N-{(R)-1-[8-氯-2-(1-氧基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}吡啶并[3,2-d]-嘧啶-4-基胺
将搅拌中的实施例1(144mg，0.308mmol)的DCM(10mL)溶液冷却至-10℃。加入MCPBA(56mg，0.325mmol)，在3小时内使混合物缓慢温热至室温。反应混合物在DCM与饱和NaHCO3水溶液间分配。水相用DCM进一步萃取，经合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和真空蒸发。残余物通过柱色谱法(SiO2，5-35%MeOH/EtOAc)纯化，提供标题化合物(54mg，36%)，是黄色固体。δH(DMSO-d6)9.55(d，J9.0Hz，1H)，9.27(s，1H)，8.90(dd，J4.1，1.5Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.49(t，J1.5Hz，1H)，8.26(ddd，J6.4，1.5，0.9Hz，1H)，8.21(dd，J8.5，1.5Hz，1H)，8.17-8.07(m，2H)，7.91(dd，J8.5，4.1Hz，1H)，7.76-7.70(m，1H)，7.47-7.51(m，1H)，7.37-7.43(m，1H)，6.73-6.87(m，1H)。LCMS(ES+)483(M+H)+，RT2.08分钟。
备择程序
在氮下，将中间体102(13.1g，37mmol)，中间体30(10.8g，44mmol)和对-甲苯磺酸一水合物(0.70g，3.7mmol)在氯仿(200mL)中的混合物加热至70℃，持续20小时。将溶液冷却至室温，用DCM(200mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(3×200mL)和盐水(200mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)和真空蒸发。将残余物溶于DCM(30mL)，过滤除去不溶固体。滤液通过柱色谱法(SiO2，2-20%MeOH/EtOAc)，随后第二柱(氨基丙基-SiO2，EtOAc)纯化，提供标题化合物(13.45g，62%)，是奶油色粉末。
实施例3
N-[(R)-1-(8-氯-2-苯基喹啉-3-基)-2,2,2-三氟乙基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺
于80℃，将中间体8(0.55g，1.63mmol)和4-氯吡啶并[3,2-d]-嘧啶(0.31g，1.87mmol)在乙腈(5mL)中的混合物持续搅拌2.5小时。反应混合物在DCM与盐水之间分配。水相用DCM进一步萃取，经合并的有机级分用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)和真空蒸发。残余物通过柱色谱法(SiO2，30%EtOAc/己烷)纯化，冻干产物，提供标题化合物(35mg，2.3%)，是白色的冻干固体。δH(DMSO-d6)9.44(d，J9.3Hz，1H)，9.37(s，1H)，8.93(dd，J4.2，1.5Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.21(dd，J8.5，1.5Hz，1H)，8.04-8.11(m，2H)，7.92(dd，J8.5，4.2Hz，1H)，7.69(t，J8.9Hz，1H)，7.47-7.61(m，5H)，6.88(m，1H)。LCMS(ES+)466(M+H)+，RT2.78分钟。
实施例4
N-{(R)-1-[8-氯-2-(4-甲基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺
在微波辐射下于140℃，将中间体12(216mg，0.615mmol)和中间体30(180mg，0.738mmol)在DCM(15mL)中的混合物持续加热1小时。反应混合物用DCM稀释和用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)和真空蒸发。残余物通过柱色谱法(SiO2，0-6%MeOH/EtOAc)纯化，提供标题化合物(90mg，30%)，是褐色胶状物。δH(DMSO-d6)9.54(brs，1H)，9.27(brs，1H)，8.90(m，J4.3，1H)，8.62(m，1H)，8.47(m，1H)，8.31(m，1H)，8.18-8.24(m，3H)，8.08(m，1H)，7.91(m，1H)，7.20(m，1H)，6.57(m，1H)，3.35-3.55(brs，3H)。LCMS(ES+)481(M+H)+，RT1.93分钟。
实施例5
N-{(R)-1-[8-氯-2-(4-甲基-1-氧基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺
在冰浴中在氮下，搅拌实施例4(90mg，0.187mmol)的DCM(5mL)溶液，加入MCPBA(42mg，0.187mmol)，在3小时内使混合物缓慢温热至室温。反应混合物用DCM稀释，然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)和真空蒸发。残余物通过柱色谱法(SiO2，6-20%MeOH/EtOAc)纯化，然后冻干，提供标题化合物(33mg，35%)，是白色的冻干固体。δH(DMSO-d6)9.51-9.60(m，1H)，9.02-9.36(m，1H)，8.82-8.95(m，1H)，8.52-8.56(m，1H)，8.05-8.28(m，4H)，7.86-7.96(m，2H)，7.70-7.78(m，1H)，6.52-6.80(m，2H)，1.60(brs，3H)。LCMS(ES+)497(M+H)+，RT1.77分钟。
实施例6
N-{(R)-1-[8-氯-2-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺
在微波辐射下于140℃，将中间体15(1.38g，3.93mmol)，和中间体30(1.1g，4.51mmol)在DCM(15mL)中的混合物持续加热1小时。反应混合物用DCM稀释和用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)和真空蒸发。残余物通过柱色谱法(SiO2，0-5%MeOH/EtOAc)纯化，提供标题化合物(1.1g，58%)，是褐色浆液。δH(DMSO-d6)9.51(m，1H)，9.29(m，1H)，8.91(m，1H)，8.51(m，1.5H)，8.20(m，2.5H)，8.09(m，1H)，7.88(m，1.5H)，7.72(m，1H)，7.61(m，0.5H)，7.42(m，0.5H)，7.10(m，0.5H)，6.57(m，1H)，2.22(s，1H)，1.99(s，2H)。LCMS(ES+)481(M+H)+，RT1.47分钟。
实施例7
N-{(R)-1-[8-氯-2-(2-甲基-1-氧基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺
在冰浴中在氮下，搅拌实施例6(0.55g，1.145mmol)的DCM(8mL)溶液，加入77%MCPBA(0.256g，1.143mmol)，搅拌过夜。反应混合物用DCM稀释，然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)和真空蒸发。残余物通过柱色谱法(SiO2，6-14%MeOH/EtOAc)纯化，提供标题化合物(300mg，53%)，是白色泡沫状物。δH(DMSO-d6)9.56(m，0.5H)，9.54(m，0.5H)，9.28(m，0.5H)，9.21(m，0.5H)，8.89(m，0.5H)，8.86(m，0.5H)，8.29-8.35(m，2H)，8.17-8.23(m，2H)，8.10(m，1H)，7.90(m，1H)，7.76(m，1H)，7.47(m，1H)，7.15(m，0.5H)，7.08(m，0.5H)，6.63(m，0.5H)，6.56(m，0.5H)，2.19(s，1H)，1.59(s，2H)。LCMS(ES+)497(M+H)+，RT1.31分钟。
实施例8
N-{(R)-1-[8-氯-2-(5-甲基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺
在微波辐射下于140℃，将中间体18(0.9g，2.56mmol)和中间体30(0.75g，3.07mmol)在DCM(15mL)中的混合物持续加热1小时。反应混合物用DCM稀释和用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)和真空蒸发。残余物通过柱色谱法(SiO2，0-5%MeOH/EtOAc)纯化，提供标题化合物(0.48g，39%)，是黄色浆液。δH(DMSO-d6)9.53(d，J9.2Hz，1H)，9.30(s，1H)，8.79-8.94(m，1H)，8.42-8.56(m，2H)，8.23(d，J1.5Hz，1H)，8.21(d，J1.5Hz，1H)，8.06-8.16(m，2H)，7.90-7.94(m，1H)，7.70-7.83(m，2H)，6.74-6.79(m，1H)，2.22(s，3H)。LCMS(ES+)481(M+H)+，RT1.51分钟。
实施例9
N-{(R)-1-[8-氯-2-(5-甲基-1-氧基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基-胺
在冰浴中在氮下，搅拌实施例8(0.48g，1mmol)的DCM(8mL)溶液，加入77%MCPBA(0.22g，0.98mmol)，搅拌过夜。反应混合物用DCM稀释，然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)和真空蒸发。残余物通过柱色谱法(SiO2，6-10%MeOH/EtOAc)纯化，随后从2-丙醇结晶，提供标题化合物(155mg，31%)，是白色结晶固体。δH(DMSO-d6)9.53(d，J9.0Hz，1H)，9.19(s，1H)，8.90(dd，J4.2，1.4Hz，1H)，8.55(s，1H)，8.33(s，1H)，8.22(dd，J8.5，1.5Hz，1H)，8.17(dd，J8.2，0.9Hz，1H)，8.08(m，2H)，7.91(dd，J8.5，4.2Hz，1H)，7.73(m，1H)，7.20(s，1H)，6.79(m，1H)，2.00(s，3H)。LCMS(ES+)497(M+H)+，RT1.34分钟。
实施例10
N-{(R)-1-[8-氯-2-(吡嗪-2-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}吡啶并[3,2-d]-嘧啶-4-基胺
在微波辐射下于140℃，将中间体22(150mg，0.443mmol)和中间体30(130mg，0.53mmol)在DCM(4mL)中的混合物持续加热1小时。反应混合物用DCM稀释和用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)和真空蒸发。残余物通过柱色谱法(SiO2，60-75%EtOAc/己烷)纯化，然后冻干，提供标题化合物(135mg，65%)，是灰白的冻干固体。δH(DMSO-d6)9.59(d，J9.4Hz，1H)，9.36(s，1H)，9.27(d，J1.4Hz，1H)，8.91(dd，J4.2，1.3Hz，1H)，8.84(dd，J2.5，1.6Hz，1H)，8.81(d，J2.6Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.15(m，3H)，7.90(dd，J8.5，4.2Hz，1H)，7.75(t，J7.9Hz，2H)。LCMS(ES+)468(M+H)+，RT1.56分钟。
实施例11
N-{(R)-1-[8-氯-2-(6-甲氧基吡嗪-2-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺
向中间体25(120mg，0.25mmol)的DCM(2mL)溶液加入4N的HCl的1,4-二噁烷溶液(5mL)。在室温下搅拌混合物10分钟。真空除去溶剂，然后将残余物在DCM与饱和NaHCO3水溶液间分配。水相用DCM进一步萃取，干燥(MgSO4)经合并的有机级分，蒸发。在微波辐射下于140℃，将所得物质和中间体30(88mg，0.36mmol)在DCM(4mL)中的混合物持续加热1小时。反应混合物用DCM稀释和用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)和真空蒸发。残余物通过柱色谱法(SiO2，50%EtOAc/己烷)纯化两次，然后冻干，提供标题化合物(30mg，24%)，是灰白的冻干固体。δH(DMSO-d6)9.41(m，2H)，8.92(dd，J4.2，1.5Hz，1H)，8.89(s，1H)，8.46(s，1H)，8.42(s，1H)，8.18(m，4H)，7.91(m，1H)，7.74(m，1H)，4.12(s，3H)。LCMS(ES+)498(M+H)+，RT1.63分钟。
实施例12
N-{(R)-1-[8-氯-2-(6-甲基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
在微波辐射下于140℃，将中间体28(614mg，1.75mmol)和中间体30(469mg，1.92mmol)在DCM(10mL)中的混合物持续加热4小时。反应混合物在DCM与水之间分配。水相用DCM进一步萃取，经合并的有机级分用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)和真空蒸发。残余物通过柱色谱法(SiO2，0.5-10%MeOH/EtOAc)纯化，提供标题化合物(679mg，81%)，是褐色、起泡沫胶状物。δH(DMSO-d6)9.51(d，J9.2Hz，1H)，9.31(s，1H)，8.92(dd，J4.1，1.5Hz，1H)，8.63(d，J1.9Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.22(dd，J8.5，1.7Hz，1H)，8.12(dd，J8.3，1.3Hz，1H)，8.06(dd，J7.5，1.3Hz，1H)，7.93-7.89(m，2H)，7.70(dd，J7.9，7.9Hz，1H)，7.34(d，J7.9Hz，1H)，6.85-6.73(m，1H)，2.54(s，3H)。LCMS(ES+)481(M+H)+，RT2.36分钟。
实施例13
N-{(R)-1-[8-氯-2-(6-甲基-1-氧基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
根据对实施例2描述的程序，使用实施例12(679mg，1.41mmol)，MCPBA(317mg，1.41mmol)和DCM(30mL)制备。获得标题化合物(458mg，65%)，是奶油色固体。δH(DMSO-d6)9.51(d，J9.0Hz，1H)，9.21(s，1H)，8.89(dd，J4.3，1.5Hz，1H)，8.51(s，2H)，8.21(dd，J8.5，1.7Hz，1H)，8.15(dd，J8.3，1.1Hz，1H)，8.08(dd，J7.5，1.1Hz，1H)，7.90(dd，J8.5，4.1Hz，1H)，7.73(dd，J7.9，7.9Hz，1H)，7.41-7.34(m，2H)，6.88-6.77(m，1H)，2.35(s，3H)。LCMS(ES+)495(M+H)+，RT2.03分钟。
实施例14
N-{(R)-1-[8-甲基-2-(吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}吡啶并[3,2-d]-嘧啶-4-胺
根据对实施例1描述的程序，使用DCM(15mL)中的中间体36(0.61g，1.92mmol)，4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(0.38g，2.31mmol)和DMAP(0.59g，4.82mmol)制备。获得标题化合物(93mg，10%)，是黄色胶状物。δH(DMSO-d6)9.52(d，J8.9Hz，1H)，9.25(s，1H)，8.93(dd，J4.1，1.5Hz，1H)，8.79(d，J1.7Hz，1H)，8.69(dd，J4.7，1.5Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.21(dd，J8.5，1.3Hz，1H)，8.07(ddd，J7.9，1.9，1.9Hz，1H)，7.94(d，J8.7Hz，1H)，7.92(dd，J8.5，4.1Hz，1H)，7.74(d，J6.8Hz，1H)，7.62(dd，J8.1，7.5Hz，1H)，7.54(ddd，J7.9，4.9，0.8Hz，1H)，6.78(qd，J7.7，7.7Hz，1H)，2.69(s，3H)。LCMS(ES+)447(M+H)+，RT2.42分钟。
实施例15
N-{(R)-1-[8-甲基-2-(1-氧基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
根据对实施例2描述的程序，使用实施例14(93mg，0.21mmol)，MCPBA(47mg，0.21mmol)和DCM(10mL)制备。获得标题化合物(45mg，47%)，是奶油色固体。δH(DMSO-d6)9.55(d，J9.0Hz，1H)，9.20(s，1H)，8.91(dd，J4.3，1.5Hz，1H)，8.55(s，1H)，8.49(m，1H)，8.29(ddd，J6.4，1.7，1.1Hz，1H)，8.21(dd，J8.5，1.5Hz，1H)，7.95(d，J7.9Hz，1H)，7.91(dd，J8.5，4.1Hz，1H)，7.76-7.73(m，1H)，7.64(dd，J8.1，7.3Hz，1H)，7.56-7.52(m，1H)，7.46(dd，J7.7，6.6Hz，1H)，6.79(qd，J8.1，8.1Hz，1H)，2.69(s，3H)。LCMS(ES+)463(M+H)+，RT2.02分钟。
实施例16
N-{(R)-1-[7-氟-8-甲基-2-(吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
向4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(0.66g，3.98mmol)和DMAP(0.49g，4.01mmol)的DCM(14mL)悬浮液加入中间体40(1.12g，3.34mmol)。在微波辐射下于140℃，加热混合物持续1小时。所得物质通过柱色谱法(SiO2，0-10%MeOH/EtOAc)纯化，提供标题化合物(626mg，40%)，是褐色胶状物。δH(DMSO-d6)9.50(d，J9.0Hz，1H)，9.30(s，1H)，8.92(dd，J4.3，1.5Hz，1H)，8.78-8.81(m，1H)，8.69(dd，J4.9，1.7Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.21(dd，J8.5，1.3Hz，1H)，8.01-8.10(m，2H)，7.92(dd，J8.5，4.1Hz，1H)，7.63(t，J9.2Hz，1H)，7.54(dd，J7.9，4.9Hz，1H)，6.70-6.84(m，1H)，2.58(d，J2.4Hz，3H)。LCMS(ES+)465(M+H)+，RT2.55分钟。
实施例17
N-{(R)-1-[7-氟-8-甲基-2-(1-氧基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
将搅拌中的实施例16(351mg，0.76mmol)的DCM(10mL)溶液冷却至0℃。加入MCPBA(131mg，0.76mmol)，在4小时内使混合物缓慢温热至室温。反应混合物用DCM稀释(15mL)，用饱和NaHCO3水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤，干燥(分相器)和真空蒸发。残余物通过柱色谱法(SiO2，0-20%MeOH/EtOAc)纯化，所得物质自乙腈/水冻干，提供标题化合物(152mg，43%)，是淡黄色固体。δH(DMSO-d6)9.53(d，J8.9Hz，1H)，9.24(s，1H)，8.91(dd，J4.1，1.5Hz，1H)，8.55(s，1H)，8.48-8.51(m，1H)，8.27-8.31(m，1H)，8.21(dd，J8.5，1.5Hz，1H)，8.06(dd，J9.2，6.6Hz，1H)，7.91(dd，J8.5，4.1Hz，1H)，7.66(t，J9.2Hz，1H)，7.51-7.56(m，1H)，7.42-7.48(m，1H)，6.71-6.85(m，1H)，2.59(d，J2.3Hz，3H)。LCMS(ES+)481(M+H)+，RT2.07分钟。
实施例18
N-{(R)-1-[7-氟-8-甲基-2-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
根据对实施例16描述的程序，使用DCM(10mL)中的中间体44(0.50g，1.43mmol)，4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(285mg，1.72mmol)和DMAP(210mg，1.72mmol)制备。获得标题化合物(307mg，45%)，是黄色泡沫状物。δH(DMSO-d6，400MHz，110℃)9.13(s，1H)，8.87(dd，J4.0，1.5Hz，1H)，8.55(dd，J4.8，1.5Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.17(dd，J8.3，1.5Hz，1H)，8.05(dd，J9.1，6.3Hz，1H)，7.87(dd，J8.6，4.3Hz，1H)，7.69(dd，J7.6，1.3Hz，1H)，7.56(t，J9.1Hz，1H)，7.20-7.32(m，1H)，6.52(q，J8.1Hz，1H)，2.58(d，J2.5Hz，3H)，2.04-2.25(m，3H)。LCMS(ES+)479(M+H)+，RT2.94分钟。
实施例19
N-{(R)-1-[7-氟-8-甲基-2-(2-甲基-1-氧基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
根据对实施例17描述的程序，使用实施例18(304mg，0.64mmol)，MCPBA(110mg，0.64mmol)和无水DCM(10mL)制备。获得标题化合物(94mg，30%)，是白色固体。δH(DMSO-d6，400MHz，110℃)9.14(s，1H)，8.84-8.90(m，1H)，8.35-8.60(m，1H)，8.33(d，J7.6Hz，1H)，8.18(dd，J8.6，1.5Hz，1H)，8.07(dd，J9.1，6.3Hz，1H)，7.87(dd，J8.6，4.3Hz，1H)，7.60(t，J9.1Hz，1H)，7.10-7.50(m，2H)，6.58(q，J8.1Hz，1H)，2.58(d，J2.5Hz，3H)，1.64-2.34(m，3H)。LCMS(ES+)495(M+H)+，RT2.08分钟。
实施例20
N-{(R)-1-[7-氟-8-甲基-2-(5-甲基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
在微波辐射下于160℃，将中间体48(500mg，1.43mmol)和中间体30(420mg，1.72mmol)在DCM(10mL)中的混合物持续加热30分钟。反应混合物用DCM稀释(40mL)和用水洗涤(2×50mL)。水相用DCM进一步萃取(50mL)，干燥(分相器)经合并的有机级分和真空蒸发。残余物通过柱色谱法(SiO2，0-10%MeOH/EtOAc)纯化，提供标题化合物(302mg，44%)，是深蓝色固体。δH(DMSO-d6)9.48(d，J9.2Hz，1H)，9.26(s，1H)，8.92(dd，J4.3，1.7Hz，1H)，8.58(d，J2.1Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.47-8.50(m，1H)，8.22(dd，J8.5，1.5Hz，1H)，8.05(dd，J8.9，6.2Hz，1H)，7.92(dd，J8.5，4.3Hz，1H)，7.76-7.80(m，1H)，7.63(t，J9.0Hz，1H)，6.69-6.83(m，1H)，2.58(d，J2.3Hz，3H)，2.26(s，3H)。LCMS(ES+)479(M+H)+，RT2.63分钟。
实施例21
N-{(R)-1-[7-氟-8-甲基-2-(5-甲基-1-氧基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
根据对实施例17描述的程序，使用实施例20(300mg，0.63mmol)，MCPBA(85mg，0.49mmol)和无水DCM(10mL)制备。获得标题化合物(101mg，32%)，是白色固体。δH(DMSO-d6)9.50(d，J9.0Hz，1H)，9.18(s，1H)。8.91(dd，J4.1，1.5Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.32(s，1H)，8.22(dd，J8.7，1.7Hz，1H)，8.05-8.14(m，2H)，7.91(dd，J8.5，4.1Hz，1H)，7.66(t，J9.2Hz，1H)，7.26(s，1H)，6.71-6.84(m，1H)，2.58(d，J2.3Hz，3H)，2.08(s，3H)。LCMS(ES+)495(M+H)+，RT2.17分钟。
实施例22
N-{(R)-1-[2-(吡啶-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
在微波辐射下于140℃，将中间体54(180mg，0.49mmol)和中间体30(179mg，0.74mmol)在DCM(5mL)中的混合物持续加热1小时。反应混合物通过柱色谱法(SiO2，EtOAc)纯化，提供标题化合物(41mg，17%)，是褐色胶状物。LCMS(ES+)501.2(M+H)+，RT1.65分钟。
实施例23
N-{(R)-1-[2-(1-氧基吡啶-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
冷却(冰浴)搅拌中的实施例22(33mg，0.07mmol)的DCM(5mL)溶液，加入MCPBA(11mg，0.05mmol)。在5℃以下，搅拌混合物5小时。在该时间之后，将反应混合物在DCM与饱和Na2CO3水溶液间分配。水相用DCM进一步萃取，干燥经合并的有机级分(Na2SO4)和真空蒸发。残余物通过柱色谱法(SiO2，0-20%MeOH/EtOAc)纯化，提供标题化合物(21mg，58%)，是淡黄色粉末。δH(DMSO-d6)8.81(d，J1.4Hz，1H)，8.77(dd，J1.5，4.2Hz，1H)，8.63(s，1H)，8.53(s，1H)，8.30(dd，J6.5，1.0Hz，1H)，8.14-8.01(m，3H)，7.86(d，J8.3Hz，1H)，7.76(d，J8.0Hz，1H)，7.70(dd，J4.2，8.5Hz，1H)，7.61(m，1H)，7.40，(dd，J6.7，7.8Hz，1H)，6.56-6.47(m，1H)。LCMS(ES+)517.2(M+H)+，RT2.06分钟。
实施例24
N-{(R)-1-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-5,6,8-三氟喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
在微波辐射下于140℃，将中间体62(160mg，0.43mmol)和中间体30(124mg，0.51mmol)在DCM(5mL)中的混合物持续加热3小时。反应混合物直接用柱色谱法(SiO2，0-5%MeOH/DCM)纯化，提供标题化合物(210mg，93%)，是绿色固体。LCMS(ES+)501(M+H)+，RT1.481分钟。
实施例25
N-{(R)-1-[2-(6-甲基-1-氧基吡啶-3-基)-5,6,8-三氟喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
将搅拌中的实施例24(210mg，0.42mmol)的DCM(20mL)溶液冷却至0℃。加入MCPBA(61mg，0.3mmol)，在3小时内使混合物缓慢温热至室温。将反应混合物在DCM与饱和NaHCO3水溶液间分配。有机层用DCM萃取并通过分相器。真空蒸发所得黄色溶液。残余物通过柱色谱法(SiO2，0-10%MeOH/DCM)纯化，提供标题化合物(54mg)，是白色冻干固体。δH(DMSO-d6)9.89(d，J9.5Hz，1H)，9.48(s，1H)，8.92(dd，J4.0Hz，1H)，8.55(s，1H)，8.53(s，1H)，8.23-8.13(m，2H)7.93-7.89(m，1H)，7.49(d，J8.1Hz，1H)，7.42(d，J5.0Hz，1H)，6.92-6.68(m，1H)，2.49(s，3H)。LCMSpH3(ES+)517(M+H)+，RT1.886分钟；LCMSpH10(ES+)517(M+H)+，RT1.982分钟。
实施例26
N-{(R)-1-[8-氯-2-(吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}-N-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺
将搅拌中的实施例1(92mg，0.197mmol)的DMF(10mL)溶液冷却至0℃。加入NaH(60%；9mg，0.217mmol)，于0℃搅拌混合物，持续5分钟。加入碘甲烷(30mg，0.207mmol)，在室温搅拌混合物16小时。加水(0.5mL)，真空蒸发混合物。残余物在DCM与水之间分配。水相用DCM进一步萃取，经合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后在真空中蒸发溶剂。残余物通过柱色谱法(SiO2，0-35%MeOH/EtOAc)纯化两次，提供标题化合物(16mg，17%)，是灰白色固体。δH(DMSO-d6)9.00(d，J1.7Hz，1H)，8.77(dd，J4.8，1.6Hz，1H)，8.73-8.70(m，2H)，8.27(dt，J7.8，1.8Hz，1H)，8.11(dd，J8.3，1.2Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.98(dd，J7.5，1.2Hz，1H)，7.85(dd，J8.5，1.2Hz，1H)，7.71(dd，J8.5，4.4Hz，1H)，7.66-7.56(m，2H)，5.93(q，J7.7Hz，1H)，3.53(s，3H)。LCMS(ES+)481(M+H)+，RT2.31分钟。
实施例27
N-{(R)-1-[8-氯-2-(吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}-N-(1-氧基吡啶并-[3,2-d]嘧啶-4-基)胺
将搅拌中的实施例1(955mg，2.05mmol)的DCM(40mL)溶液冷却至0℃。加入MCPBA(410mg，1.84mmol)，在3小时内使混合物缓慢温热至室温。将反应混合物在DCM与饱和NaHCO3水溶液间分配。水相用DCM进一步萃取，经合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和真空蒸发。残余物通过柱色谱法(SiO2，3-60%MeOH/EtOAc)纯化，提供标题化合物(39mg，4%)，是黄色固体。δH(DMSO-d6)9.64-9.52(m，1H)，9.30(s，1H)，9.06(dd，J4.2，1.3Hz，1H)，8.78-8.71(m，2H)，8.67(dd，J4.9，1.6Hz，1H)，8.64(s，1H)，8.16-8.01(m，4H)，7.75-7.69(m，1H)，7.52(ddd，J7.8，4.9，0.7Hz，1H)，6.65-6.52(m，1H)。LCMS(ES+)483(M+H)+，RT1.87分钟。
实施例28
N-{(R)-1-[8-氯-2-(1-氧基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}-N-(1-氧基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺
根据对实施例27描述的程序制备。来自柱的后续各级分提供标题化合物(50mg，5%)，是黄色固体。δH(DMSO-d6)9.79(brs，1H)，9.18(s，1H)，8.97(m，1H)，8.69-8.52(m，2H)，8.49(s，1H)，8.32-8.27(m，1H)，8.14(dd，J8.3，1.2Hz，1H)，8.07(dd，J7.5，1.1Hz，1H)，8.02-7.93(m，1H)，7.71(t，J7.9Hz，1H)，7.60-7.53(m，1H)，7.52-7.45(m，1H)，6.56-6.40(m，1H)。LCMS(ES+)499(M+H)+，RT1.53分钟。
实施例29
N-{(S)-1-[8-氯-2-(吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}吡啶并[3,2-d]-嘧啶-4-基胺
在微波辐射下于140℃，将中间体65(0.16g，0.46mmol)，4-氯吡啶并[3,2-d]-嘧啶(0.076g，0.46mmol)和DMAP(0.11g，0.92mmol)在DCM(10mL)中的混合物持续加热1小时。将反应混合物在DCM与水之间分配。水相用DCM进一步萃取，经合并的有机级分用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)和真空蒸发。残余物通过柱色谱法(SiO2，0-20%MeOH/EtOAc)纯化，然后通过制备型HPLC进一步纯化，提供标题化合物(15mg，7%)，是灰白色固体。δH(DMSO-d6)9.54(brs，1H)，9.34(s，1H)，8.92(dd，J4.2，1.4Hz，1H)，8.77(d，J1.7Hz，1H)，8.68(dd，J4.8，1.6Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.21(dd，J8.5，1.5Hz，1H)，8.13(dd，J8.3，1.0Hz，1H)，8.09-8.03(m，2H)，7.92(dd，J8.5，4.2Hz，1H)，7.72(t，J7.9Hz，1H)，7.52(ddd，J7.7，4.8，0.4Hz，1H)，6.77(q，J7.7Hz，1H)。LCMS(ES+)467(M+H)+，RT2.28分钟。
实施例30
N-{(S)-1-[8-氯-2-(1-氧基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}吡啶并[3,2-d]-嘧啶-4-基胺
在回流下，将中间体68(0.34g，0.98mmol)，中间体30(0.285g，1.17mmol)和对-甲苯磺酸(0.019g，0.098mmol)在氯仿(75mL)中的混合物加热16小时。将反应混合物在DCM与水之间分配。水相用DCM进一步萃取，经合并的有机级分用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)和真空蒸发。残余物通过柱色谱法(SiO2，3-20%MeOH/EtOAc)纯化，提供标题化合物(364mg，77%)，是灰白色固体。δH(DMSO-d6)9.57(d，J9.0Hz，1H)，9.27(s，1H)，8.90(dd，J4.2，1.5Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.50(t，J1.3Hz，1H)，8.28-8.07(m，4H)，7.91(dd，J8.5，4.2Hz，1H)，7.78-7.70(m，1H)，7.51-7.46(m，1H)，7.40(dd，J7.6，6.5Hz，1H)，6.86-6.74(m，1H)。LCMS(ES+)483(M+H)+，RT1.86分钟。
实施例31
N-{(R)-1-[2-(吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
在微波辐射下于140℃，将中间体72(0.67g，2.21mmol)和中间体30(0.65g，2.65mmol)在DCM(12mL)中的混合物持续加热1小时。将反应混合物在DCM与水之间分配。水相用DCM进一步萃取，经合并的有机级分用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)和真空蒸发。残余物通过柱色谱法(SiO2，0-20%MeOH/EtOAc)纯化，提供标题化合物(291mg，30%)，是深蓝色固体。δH(DMSO-d6)9.52(d，J9.2Hz，1H)，9.28(s，1H)，8.92(dd，J4.2，1.5Hz，1H)，8.74(dd，J2.2，0.7Hz，1H)，8.67(dd，J4.8，1.6Hz，1H)，8.48(s，1H)，8.21(dd，J8.5，1.6Hz，1H)，8.13(dd，J8.2，0.7Hz，1H)，8.08(d，J8.6Hz，1H)，8.05-8.00(m，1H)，7.94-7.86(m，2H)，7.77-7.71(m，1H)，7.51(ddd，J7.8，4.9，0.8Hz，1H)，6.74(五重峰，J8.3Hz，1H)。LCMS(ES+)433(M+H)+，RT1.99分钟。
实施例32
N-{(R)-1-[2-(1-氧基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}吡啶并[3,2-d]-嘧啶-4-胺
将搅拌中的实施例31(273mg，0.632mmol)的DCM(10mL)溶液冷却至0℃。加入MCPBA(98mg，0.569mmol)，在3小时内使混合物缓慢温热至室温。将反应混合物在DCM与饱和NaHCO3水溶液间分配。水相用DCM进一步萃取，经合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和真空蒸发。残余物通过柱色谱法(SiO2，0-25%MeOH/EtOAc)纯化，提供标题化合物(66mg，23%)，是灰白色固体。δH(DMSO-d6)9.54(d，J9.1Hz，1H)，9.21(s，1H)，8.91(dd，J4.2，1.6Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.47(t，J1.3Hz，1H)，8.26-8.07(m，4H)，7.94-7.87(m，2H)，7.79-7.72(m，1H)，7.50-7.38(m，2H)，6.76(五重峰，J8.1Hz，1H)。LCMS(ES+)449(M+H)+，RT1.71分钟。
实施例33
N-{(R)-1-[8-氯-2-(6-氯吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺
在微波辐射下于140℃，将中间体76(0.37g，0.995mmol)和中间体30(0.27g，1.09mmol)在DCM(5mL)中的混合物持续加热30分钟。将反应混合物在DCM与水之间分配。水相用DCM进一步萃取，经合并的有机级分用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)和真空蒸发。残余物通过柱色谱法(SiO2，40-100%EtOAc/己烷)纯化，提供标题化合物(371mg，74%)，是黄色胶状物。δH(DMSO-d6)9.55(d，J9.0Hz，1H)，9.29(s，1H)，8.91(dd，J4.2，1.5Hz，1H)，8.62(dd，J2.4，0.4Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.22(dd，J8.5，1.5Hz，1H)，8.16-8.06(m，3H)，7.92(dd，J8.5，4.2Hz，1H)，7.76-7.69(m，1H)，7.61(dd，J8.2，0.5Hz，1H)，6.73(五重峰，J8.1Hz，1H)。LCMS(ES+)501(M+H)+，RT2.67分钟。
实施例34
N-{(R)-1-[2-(2-甲基-1-氧基吡啶-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
于70℃，将中间体84(395mg，1.0mmol)，中间体30(270mg，1.1mmol)和对-甲苯磺酸(25mg)在氯仿(5mL)中的混合物加热过夜。将反应混合物冷却至室温，用DCM稀释(20mL)，用水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤和真空浓缩。所得灰白泡沫状物通过柱色谱法纯化(SiO2，EtOAc至8%MeOH)。自MeCN/H2O冻干由此获得的无色玻璃状物，提供标题化合物(255mg，48%)，是白色固体。δH(DMSO-d6；是大约0.55:0.45旋转异构体混合物)9.61(d，J9.2Hz，0.45H)，9.52(d，J9.2Hz，0.55H)，9.41(s，0.45H)，9.21(s，0.55H)，8.93(dd，J4.2，1.5Hz，0.45H)，8.84(dd，J4.1，1.4Hz，0.55H)，8.56(m，1H)，8.49(d，J7.9Hz，0.5H)，8.38(d，J6.3Hz，0.4H)，8.33(m，1.5H)，8.22(m，1.5H)，7.90(m，2H)，7.46(m，1.1H)，7.23(m，0.9H)，6.65(m，1H)，2.19(s，1.4H)，1.61(s，1.6H)。LCMS(ES+)531.2(M+H)+。
实施例35
N-{(R)-1-[8-(甲磺酰基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
在微波辐射下于140℃，将中间体92(340mg，0.86mmol)和中间体30(294mg，1.29mmol)悬浮于DCM，持续加热1小时。冷却反应混合物，并且在DCM与硫酸氢钠溶液间分配，然后在硫酸钠上干燥和浓缩。粗制物质通过柱色谱法(SiO2，EtOAc/5%MeOH)纯化，提供标题化合物(62%)，是淡白色固体。δH(DMSO-d6；1:1旋转异构体混合物)9.55(m，0.5H)，9.47(s，1H)，9.29(s，0.5H)，8.94-8.84(m，1H)，8.60(m，1H)，8.49-8.41(m，2.5H)，8.29-8.14(m，1.5H)，7.97-7.85(m，2.5H)，7.72(m，0.5H)，7.41(m，0.5H)，7.17(m，0.5H)，6.58(m，1H)，3.47(s，1.5H)，3.44(s，1.5H)，2.29(s，1.5H)，1.82(s，1.5H)。LCMS(ES+)525.0(M+H)+，RT1.88分钟。
实施例36
N-{(R)-1-[8-(甲磺酰基)-2-(2-甲基-1-氧基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
将搅拌中的实施例35(500mg，0.95mmol)的DCM(20mL)溶液冷却至0℃。加入MCPBA(150mg，0.76mmol)，在4小时内使混合物缓慢温热至室温。反应混合物用DCM稀释(15mL)，用饱和NaHCO3水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤，干燥(分相器)和真空蒸发。残余物通过制备型HPLC纯化，提供标题化合物(36%)，是淡黄色固体。δH(DMSO-d6；1:1旋转异构体混合物)9.60(d，J9.1Hz，0.5H)，9.56(d，J9.5Hz，0.5H)，9.44(s，0.5H)，9.27(s，0.5H)，8.92-8.84(m，1H)，8.64-8.56(m，1H)，8.54(s，0.5H)，8.54-8.50(m，1H)，8.38(m，0.5H)，8.31(s，0.5H)，8.25(m，0.5H)，8.24-8.17(m，1H)，7.99-7.95(m，1H)，7.95-7.86(m，1H)，7.53-7.46(m，1H)，7.28(m，0.5H)，7.17(m，0.5H)，6.72-6.59(brm，1H)，3.46(s，1.5H)，3.44(s，1.5H)，2.21(s，1.5H)，1.63(s，1.5H)。LCMS(ES+)541.0(M+H)+，RT1.62和1.66分钟。
实施例37
N-{(R)-1-[8-(甲磺酰基)-2-(吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
在微波辐射下于140℃，将DCM中的中间体99(870mg，2.28mmol)和中间体30(669mg。2.74mmol)持续加热1小时。冷却反应混合物，在DCM与碳酸氢钠溶液间分配，然后在硫酸钠上干燥和浓缩。在C-18反相二氧化硅上进行色谱法(30-70%乙醇-水)，产生标题化合物(350mg)。δH(DMSO-d6)9.60(d，J9.1Hz，1H)，9.46(s，1H)，8.93(dd，J4.2，1.4Hz，1H)，8.85(d，J1.9Hz，1H)，8.70(dd，J4.8，1.6Hz，1H)，8.51(m，3H)，8.22(dd，J8.5，1.5Hz，1H)，8.15(dt，J7.8，1.9Hz，1H)，7.94(m，2H)，7.56(m，1H)，6.85(m，1H)，3.54(s，3H)。LCMS(ES+)511(M+H)+，RT1.87分钟。

Claims (14)

1.式(IIA)化合物，或其药学上可接受的盐：
其中R1和R2独立地代表氢，卤素，氰基，C1-6烷基，三氟甲基或C1-6烷基磺酰基；
X代表N；
R16代表氢；
R17代表氢；
R18代表氢或甲基；和
R19独立地代表氢。
2.由式(IIB)所代表的如权利要求1要求保护的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中R1和R2独立地代表氢，卤素，氰基，C1-6烷基，三氟甲基或C1-6烷基磺酰基；和
X，R16，R17和R18如权利要求1所定义。
3.如权利要求1或2要求保护的化合物，其中R18代表氢。
4.如权利要求1或2要求保护的化合物，其中R18代表甲基。
5.如权利要求1或2要求保护的化合物，其中R1代表氯。
6.如权利要求1或2要求保护的化合物，其中R1代表三氟甲基。
7.如权利要求1或2要求保护的化合物，其中R2代表氢，卤素或C1-6烷基。
8.如权利要求7要求保护的化合物，其中R2代表氢。
9.化合物，选自：
N-{(R)-1-[8-氯-2-(1-氧基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}吡啶并[3,2-d]-嘧啶-4-基胺；
N-{(R)-1-[8-氯-2-(4-甲基-1-氧基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺；
N-{(R)-1-[8-氯-2-(2-甲基-1-氧基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺；
N-{(R)-1-[8-氯-2-(5-甲基-1-氧基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基-胺；
N-{(R)-1-[8-氯-2-(6-甲基-1-氧基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
N-{(R)-1-[8-甲基-2-(1-氧基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
N-{(R)-1-[7-氟-8-甲基-2-(1-氧基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
N-{(R)-1-[7-氟-8-甲基-2-(2-甲基-1-氧基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
N-{(R)-1-[7-氟-8-甲基-2-(5-甲基-1-氧基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
N-{(R)-1-[2-(1-氧基吡啶-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
N-{(R)-1-[2-(1-氧基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}吡啶并[3,2-d]-嘧啶-4-胺；
N-{(R)-1-[2-(2-甲基-1-氧基吡啶-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
N-{(R)-1-[8-(甲磺酰基)-2-(2-甲基-1-氧基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺。
10.N-{(R)-1-[8-氯-2-(1-氧基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺。
11.药物组合物，包含与药学上可接受的载体结合的如权利要求1所定义的式(IIA)化合物，或其药学上可接受的盐。
12.药物组合物，包含与药学上可接受的载体结合的N-{(R)-1-[8-氯-2-(1-氧基-吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺。
13.如权利要求1所定义的式(IIA)化合物、或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防对其指示给药选择性PI3K抑制剂的障碍。
14.N-{(R)-1-[8-氯-2-(1-氧基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防炎性病症、自身免疫病症、心血管病症、神经变性病症、代谢性病症、肿瘤学病症、伤害感受性病症或眼病症。
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Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ613219A (en) 2008-01-04 2014-11-28 Intellikine Llc Heterocyclic containing entities, compositions and methods
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
WO2010036380A1 (en) 2008-09-26 2010-04-01 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
EP2427195B1 (en) 2009-05-07 2019-05-01 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
ES2593256T3 (es) 2010-05-21 2016-12-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Compuestos químicos, composiciones y métodos para las modulaciones de cinasas
AR082799A1 (es) * 2010-09-08 2013-01-09 Ucb Pharma Sa Derivados de quinolina y quinoxalina como inhibidores de quinasa
CA2817577A1 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
UA115767C2 (uk) 2011-01-10 2017-12-26 Інфініті Фармасьютікалз, Інк. Способи отримання ізохінолінонів і тверді форми ізохінолінонів
US8969363B2 (en) 2011-07-19 2015-03-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9056877B2 (en) 2011-07-19 2015-06-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PE20141371A1 (es) 2011-08-29 2014-10-13 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
ME03300B (me) 2012-06-13 2019-07-20 Incyte Holdings Corp Supsтituisana triciklična jedinjenja као inhibiтori fgfr
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
ES2657451T3 (es) 2013-04-19 2018-03-05 Incyte Holdings Corporation Heterocíclicos bicíclicos como inhibidores del FGFR
EA201690713A1 (ru) 2013-10-04 2016-08-31 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Гетероциклические соединения и их применения
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN104744435B (zh) * 2013-12-25 2017-03-01 上海医药工业研究院 喹啉类化合物、其盐、其中间体、制备方法及应用
DK3119397T3 (da) 2014-03-19 2022-03-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocykliske forbindelser til anvendelse i behandling af PI3K-gamma-medierede lidelser
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
ES2751669T3 (es) 2015-02-20 2020-04-01 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inhibidores FGFR
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
GB201506786D0 (en) * 2015-04-21 2015-06-03 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic use
AU2016322552B2 (en) 2015-09-14 2021-03-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinone derivatives, process of making, compositions comprising, and methods of using the same
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
GB201604970D0 (en) 2016-03-23 2016-05-04 Syngenta Participations Ag Improvements in or relating to organic compounds
GB201608797D0 (en) * 2016-05-19 2016-07-06 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic use
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
KR20190033526A (ko) 2016-06-24 2019-03-29 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 병용 요법
CN108239076B (zh) * 2016-12-26 2021-07-06 中国医学科学院药物研究所 喹唑啉类化合物及其制备方法、用途和药物组合物
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
GB201708856D0 (en) * 2017-06-02 2017-07-19 Ucb Biopharma Sprl Seletalisib crystalline forms
CR20200590A (es) 2018-05-04 2021-04-26 Incyte Corp Formas sólidas de un inhibidor de fgfr y procesos para prepararlas
JP2021523118A (ja) 2018-05-04 2021-09-02 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｆｇｆｒ阻害剤の塩
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
IL291901A (en) 2019-10-14 2022-06-01 Incyte Corp Bicyclyl heterocycles as fgr suppressors
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
JP2023505257A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤の誘導体
JP2023505258A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101715453A (zh) * 2007-03-23 2010-05-26 安姆根有限公司 杂环化合物及其应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008118454A2 (en) 2007-03-23 2008-10-02 Amgen Inc. Derivatives of quinoline or benzopyrazine and their uses for the treatment of (inter alia) inflammatory diseases, autoimmune diseases or various kinds of cancer
PT2139882E (pt) * 2007-03-23 2014-01-30 Amgen Inc Derivados de quinolina ou quinoxalina 3-substituídos e sua utilização como inibidores de fosfatidilinositol 3-cinase (pi3k)
US8399483B2 (en) * 2007-12-21 2013-03-19 Ucb Pharma S.A. Quinoxaline and quinoline derivatives as kinase inhibitors
GB0819593D0 (en) 2008-10-24 2008-12-03 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
EP2499129B1 (en) 2009-11-12 2014-07-30 UCB Pharma, S.A. Quinoline and quinoxaline derivatives as kinase inhibitors
AR082799A1 (es) * 2010-09-08 2013-01-09 Ucb Pharma Sa Derivados de quinolina y quinoxalina como inhibidores de quinasa

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101715453A (zh) * 2007-03-23 2010-05-26 安姆根有限公司 杂环化合物及其应用

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