BR112013004750B1 - Derivados de quinolina e quinoxalina como inibidores da cinase - Google Patents

Abstract

derivados de quinolina e quinoxalina como inibidores da cinase. uma série de derivados de quinolina e quinoxalina que compreendem uma cadeia lateral de etila fluorada, que são inibidores seletivos das enzimas de p13 cinase, não consequentemente de benefício na medicina, por exemplo no tratamento de condições inflamatórias, autoimunes, cardiovasculares, neurodegenerativas, metabólicas, oncológicas, nociceptivas ou oftálmicas.

Description

[0001] A presente invenção diz respeito a uma classe de derivados de quinolina e quinoxalina, e ao seu uso em terapia. Mais particularmente, a presente invenção fornece derivados de quinolina e quinoxalina que compreendem uma cadeia lateral de etila fluorada. Estes compostos são inibidores seletivos das enzimas fosfoinositida 3-cinase (PI3K), e são consequentemente de benefício como agentes farmacêuticos, especialmente no tratamento de condições inflamatórias, autoimunes, cardiovasculares, neurodegenerativas, metabólicas, oncológicas, nociceptivas e oftálmicas adversas.

[0002] O caminho da PI3K é implicado em uma variedade de funções fisiológicas e patológicas que acredita-se devam ser operativas em uma faixa de doenças humanas. Assim, PI3Ks fornece um sinal crítico para a proliferação celular, sobrevivência celular, tráfico de membrana, transporte de glicose, crescimento de neurite, ondulação de membrana, produção de superóxido, reorganização de actina e quimiotaxia (conforme S. Ward et al., Chemistry & Biology, 2003, 10, 207213; e S. G. Ward & P. Finan, Current Opinion in Pharmacology, 2003, 3, 426-434); e são conhecidos por estarem envolvidos na patologia do câncer, e doenças metabólicas, inflamatórias e cardiovasculares (conforme M. P. Wymann et al., Trends in Pharmacol. Sci., 2003, 24, 366-376). A supra-regulagem aberrante do caminho de PI3K é implicada em uma variedade ampla de cânceres humanos (conforme S. Brader & S. A. Eccles, Tumori, 2004, 90, 2-8).

[0003] Os compostos de acordo com a presente invenção, que são inibidores potentes e seletivos de PI3K, são portanto benéficos no tratamento e/ou prevenção de várias doenças humanas. Estas incluem distúrbios autoimunes e inflamatórios tais como artrite reumatóide, esclerose múltipla, asma, doença do intestino inflamatório, psoríase e rejeição de transplante; distúrbios cardiovasculares que incluem trombose, hipertrofia cardíaca, hipertensão, e contratilidade irregular do coração (por exemplo durante a insuficiência cardíaca); distúrbios neurodegenerativos tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, acidente vascular cerebral, esclerose lateral amiotrófica, lesão da medula espinhal, trauma de cabeça e convulsões; distúrbios metabólicos tais como obesidade e diabete tipo 2; condições oncológicas que incluem leucemia, glioblastoma, linfoma, melanoma, e cânceres humanos do fígado, osso, pele, cérebro, pâncreas, pulmão, mama, estômago, cólon, reto, próstata, ovário e colo do útero; dor e distúrbios nociceptivos; e distúrbios oftálmicos que incluem a degeneração macular relacionada com a idade (ARMD).

[0004] Além disso, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser benéficos como padrões farmacológicos para o uso no desenvolvimento de novos testes biológicos e na pesquisa quanto a novos agentes farmacológicos. Assim, os compostos desta invenção podem ser úteis como radioligandos em ensaios para detectar compostos capazes de ligação às enzimas PI3K humanas.

[0005] A WO 2008/118454, WO 2008/118455 e WO 2008/118468 descreve várias séries de derivados de quinolina e quinoxalina que são estruturalmente relacionadas entre si e são declarados serem úteis para inibir a atividade biológica de PI3K6 humana e serem de uso no tratamento de condições ou distúrbios mediados pela PI3K.

[0006] A WO 2009/081105, WO 2010/046639 e WO 2011/058108 copendente (prioridade de reivindicação dos pedidos de patente do Reino Unido 0919829.2 e 1012102.8), publicados em 19 de maio de 2011, descrevem classes separadas de derivados de heteroarila bicíclicos fundidos como inibidores seletivos de enzimas PI3K que são de benefício no tratamento de condições inflamatórias, autoimunes, cardiovasculares, neurodegenerativas, metabólicas, ontológicas, nociceptivas e oftálmicas adversas.

[0007] Nada da técnica anterior disponível até agora, entretanto, divulga ou sugere a classe estrutural precisa de derivados de quinolina e quinoxalina que compreendem uma cadeia lateral de etila fluorada como fornecido pela presente invenção.

[0008] Os compostos da presente invenção são inibidores de PI3K potentes e seletivos tendo uma afinidade de ligação (IC50) para as isoformas PI3Ka e/ou PI3KI3 e/ou PI3Ky e/ou PI3K6 humanas de 50 μM ou menos, no geral de 20 μM ou menos, usualmente de 5 μM ou menos, tipicamente de 1 μM ou menos, adequadamente de 500 nM ou menos, idealmente de 100 nM ou menos, e preferivelmente de 20 nM ou menos (a pessoa habilitada avaliará que uma figura de IC50 mais baixa indica um composto mais ativo). Os compostos da invenção podem possuir pelo menos uma atividade seletiva de 10 vezes, tipicamente pelo menos uma atividade seletiva de 20 vezes, adequadamente pelo menos uma atividade seletiva de 50 vezes, e idealmente pelo menos uma atividade seletiva de 100 vezes, para as isoformas PI3K e/ou PI3K e/ou PI3K e/ou PI3K humanas em relação a outras cinases humanas.

[0009] Os compostos da invenção possuem vantagens notáveis em termos de sua alta potência e seletividade, eficácia demonstrável, e propriedades farmacocinéticas valiosas (que incluem depuração e biodisponibilidade).

[0010] A presente invenção fornece um composto da fórmula (I) ou um N-óxido deste, ou um sal ou solvato deste farmaceuticamente aceitáveis:

em queU representa -CF3, -CHF2 ou -CH2F;Q representa oxigênio, enxofre, N-R4 ou uma ligação covalente;Z representa uma porção heteroarila bicíclica opcionalmente substituída que consiste de dois anéis aromáticos de seis membros fundidos, a porção de heteroarila Z contendo pelo menos um átomo de nitrogênio e sendo ligada ao resto da molécula através de um átomo de carbono;M representa arila ou heteroarila, cada um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes;W representa C-R5 ou N;R1, R2 e R3 independentemente representa hidrogênio, halógeno, ciano, nitro, alquila C1-6, trifluorometila, cicloalquila C3-7 alquila (C1-6), heterocicloalquila C3-7 alquila (C1-6), arilalquila (C1-6), heteroarilalquila (C1-6), hidróxi, alcóxi C1-6, difluorometóxi, trifluorometóxi, alquila C1-6 tio, alquila C1-6 sulfinila, alquila C1-6 sulfonila, amino, alquila C1-6 amino, dialquila (C1-6) amino, alquila C2-6 carbonilamino, alcóxi C2-6 carbonilamino, alquila C1-6 sulfonilamino, formila, alquila C2-6 carbonila, carbóxi, alcóxi C2-6 carbonila, amino carbonila, alquila C1-6 aminocarbonila, dialquila (C1-6) aminocarbonila, aminossulfonila, alquila C1-6 aminossulfonila ou dialquila (C1-6) aminossulfonila;R4 representa hidrogênio ou alquila C1-6; eR5 representa hidrogênio, halógeno, alquila C1-6 a ou alcóxi C1-6.

[0011] Onde qualquer um dos grupos nos compostos da fórmula (I) acima é estabelecido ser opcionalmente substituído, este grupo pode ser não substituído, ou substituído por um ou mais substituintes. Tipicamente, tais grupos serão não substituídos, ou substituídos por um ou dois substituintes.

[0012] Para o uso em medicina, os sais dos compostos da fórmula (I) serão sais farmaceuticamente aceitáveis. Outros sais, entretanto, podem ser úteis na preparação dos compostos da invenção ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos desta invenção incluem sais de adição de ácido que, por exemplo, podem ser formados misturando-se uma solução do composto da invenção com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácido fosfórico. Além disso, onde os compostos da invenção carregam uma porção ácida, por exemplo carbóxi, os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados destes podem incluir sais de metal alcalino, por exemplo sais de sódio ou potássio; sais de metal alcalino terroso, por exemplo sais de cálcio ou magnésio; e sais formados com ligandos orgânicos adequados, por exemplo sais de amônio quaternário.

[0013] A presente invenção inclui dentro do seu escopo solvatos dos compostos da fórmula (I) acima. Tais solvatos podem ser formados com solventes orgânicos comuns, por exemplo solventes de hidrocarboneto tais como benzeno ou tolueno; solventes clorados tais como clorofórmio ou diclorometano; solventes alcoólicos tais como metanol, etanol ou isopropanol; solventes etéricos tais como éter dietílico ou tetraidrofurano; ou solventes de éster tais como acetato de etila. Alternativamente, os solvatos dos compostos da fórmula (I) podem ser formados com água, caso este em que eles serão hidratos.

[0014] Os grupos alquila adequados que podem estar presentes nos compostos da invenção incluem grupos alquila C1-6 de cadeia reta e ramificada, por exemplo grupos alquila C1-4. Os exemplos típicos incluem grupos metila e etila, e grupos propila, butila e pentila de cadeia reta ou ramificada. Os grupos alquila particulares incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, 2,2-dimetilpropila e 3-metilbutila. Expressões derivadas tais como “alcóxi C1-6”, “alquila C1-6 tio”, “alquila C1-6 sulfonila” e “alquila C1-6 amino” devem ser consequentemente interpretados.

[0015] Os grupos cicloalquila C3-7 específicos são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila e cicloheptila.

[0016] Os grupos arila adequados incluem fenila e naftila, preferivelmente fenila.

[0017] Os grupos arilalquila (C1-6) adequados incluem benzila, feniletila, fenilpropila e naftilmetila.

[0018] Os grupos heterocicloalquila adequados, que podem compreender análogos destes fundidos em benzo, incluem azetidinila, tetraidrofuranoíla, diidrobenzofuranila, pirrolidinila, indolinila, tiazolidinila, imidazolidinila, tetraidropiranila, cromanila, piperidinila, 1,2,3,4-tetraidroquinolinila, 1,2,3,4- tetraidroisoquinolinila, piperazinila, 1,2,3,4-tetraidroquinoxalinila, homopiperazinila, morfolinila, benzoxazinila e tiomorfolinila.

[0019] Os grupos heteroarila adequados incluem grupos furila, benzofurila, dibenzofurila, tienila, benzotienila, dibenzotienila, pirrolila, indolila, pirrolo[2,3- b]piridinila, pirrolo[3,2-c]piridinila, pirazolila, pirazolo[1,5-c]piridinila, pirazolo[3,4- d]pirimidinila, indazolila, oxazolila, benzoxazolila, isoxazolila, tiazolila, benzotiazolila, isotiazolila, imidazolila, benzimidazolila, imidazo[1,2-c]piridinila, imidazo[4,5- b]piridinila, purinila, imidazo[1,2-c]pirimidinila, imidazo-[1,2-c]pirazinila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, benzotriazolila, tetrazolila, piridinila, quinolinila, isoquinolinila, naftiridinila, piridazinila, cinolinila, ftalazinila, pirimidinila, quinazolinila, pirazinila, quinoxalinila, pteridinila, triazinila e cromenila.

[0020] O termo “halógeno” como aqui usado é intencionado a incluir átomos de flúor, cloro, bromo e iodo, tipicamente flúor, cloro ou bromo.

[0021] Onde os compostos da fórmula (I) têm um ou mais centros assimétricos, eles consequentemente podem existir como enantiômeros. Onde os compostos da invenção possuem dois ou mais centros assimétricos, eles podem adicionalmente existir como diastereômeros. A invenção deve ser entendida estender-se a todos de tais enantiômeros e diastereômeros, e às misturas destes em qualquer proporção, que incluem racematos. A fórmula (I) e as fórmulas representadas a seguir são intencionadas a representar todos os estereoisômeros individuais e todas as misturas possíveis destes, a menos que de outro modo estabelecido ou mostrado. Além disso, os compostos da fórmula (I) podem existir como tautômeros, por exemplo tautômeros de ceto (CH2C=O)enol (CH=CHOH) ou tautômeros de amida (NHC=O)hidroxiimina (N=COH). A Fórmula (I) e as fórmulas representadas a seguir são intencionadas a representar todos os tautômeros individuais e todas as misturas destes possíveis, a menos que de outro modo estabelecido ou mostrado.

[0022] Vantajosamente, a configuração estereoquímica absoluta dos compostos da fórmula (I) acima será como representada na fórmula (I-1):

em que U, Q, Z, M, W, R1, R2 e R3 são como definidos acima.

[0023] Em uma forma de realização selecionada, onde U representa -CF3, os compostos particulares da fórmula (I) como definidos acima incluem aqueles em que o átomo de carbono ao qual as porções -Q-Z e -CF3 são diretamente ligadas está na configuração (R).

[0024] Deve ser entendido que cada átomo individual presente na fórmula (I), ou nas fórmulas representadas a seguir, podem de fato estar presentes na forma de qualquer um de seus isótopos que ocorrem naturalmente, com o(s) isótopo(s) mais abundantes sendo preferidos. Assim, por via de exemplo, cada átomo de hidrogênio individual presente na fórmula (I), ou nas fórmulas representadas a seguir, podem estar presentes como um átomo 1H, 2H (deutério) ou 3H (trítio), preferivelmente 1H. Similarmente, por via de exemplo, cada átomo individual de carbono presente na fórmula (I), ou nas fórmulas representadas a seguir, podem estar presentes como um átomo 12C, 13C ou 14C, preferivelmente 12C.

[0025] Em uma forma de realização particular, U representa -CF3. Em uma outra forma de realização, U representa -CHF2. Em uma outra forma de realização, U representa -CH2F.

[0026] Em uma forma de realização, W representa C-R5. Em uma outra forma de realização, W representa N.

[0027] As subclasses específicas de compostos de acordo com a presente invenção são representados pelos compostos da fórmula (IA) e (IB), especialmente (IA):

em que U, Q, Z, M, R1, R2, R3 e R5 são como definidos acima.

[0028] Vantajosamente, a configuração estereoquímica absoluta dos compostos da fórmula (IA) acima será como representada na fórmula (IA-1):

em que U, Q, Z, M, R’, R2, R3 e R5 são como definidos acima.

[0029] Vantajosamente, a configuração estereoquímica absoluta dos compostos da fórmula (IB) acima será como representada na fórmula (IB-1):

em que U, Q, Z, M, R’, R2 e R3 são como definidos acima.

[0030] Em uma forma de realização selecionada, onde U representa -CF3, os compostos particulares da fórmula (IA) e (IB) como definidos acima incluem aqueles em que o átomo de carbono ao qual as porções -Q-Z e -CF3 são diretamente ligadas está na configuração (R).

[0031] Em um aspecto da invenção, Q representa oxigênio, enxofre ou N-R4.

[0032] Os valores adequados de Q incluem oxigênio e N-R4.

[0033] Em uma forma de realização, Q representa oxigênio. Em uma outra forma de realização, Q representa enxofre. Em uma forma de realização particular, Q representa N-R4. Em uma outra forma de realização, Q representa uma ligação covalente.

[0034] No geral, a porção bicíclica de heteroarila Z contém um, dois, três ou quatro átomos de nitrogênio e nenhum outro dos heteroátomos. Tipicamente, Z contém dois, três ou quatro átomos de nitrogênio. Adequadamente, Z contém dois ou três átomos de nitrogênio.

[0035] Em uma forma de realização, Z contém um átomo de nitrogênio. Em uma outra forma de realização, Z contém dois átomos de nitrogênio. Em uma forma de realização particular, Z contém três átomos de nitrogênio. Em uma outra forma de realização, Z contém quatro átomos de nitrogênio.

[0036] Os valores típicos para a porção de heteroarila Z incluem quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, ftalazinila, naftiridinila, pirido- pirimidinila e pteridinila, qualquer um de tais grupos podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes.

[0037] Em uma forma de realização, Z representa pirido-pirimidinila opcionalmente substituído. Em um aspecto desta forma de realização, Z representa piridopirimidin- 4-ila opcionalmente substituído. Em um outro aspecto desta forma de realização, Z representa pirido[3,2-d]pirimidinila opcionalmente substituído. Em um aspecto mais preciso desta forma de realização, Z representa pirido[3,2-c/]pirimidin-4-ila opcionalmente substituído.

[0038] Em uma forma de realização particular, a porção de heteroarila Z é não substituída. Em uma outra forma de realização, Z é substituído por um ou mais substituintes. Em um subconjunto desta forma de realização, Z é monossubstituído. Em um outro subconjunto desta forma de realização, Z é dissubstituído.

[0039] Os exemplos típicos de substituintes opcionais na porção de heteroarila Z incluem um ou mais substituintes independentemente selecionados de halógeno, ciano, nitro, alquila C1-6, trifluorometila, hidróxi, oxo, alcóxi C1-6, difluorometóxi, trifluorometóxi, alquila C1-6 tio, alquila C1-6 sulfinila, alquila C1-6 sulfonila, amino, alquila C1-6 amino, dialquila (C1-6) amino, arilamino, alcóxi C1-6 arilalquila (C1-6) amino, alquila C2-6 carbonilamino, alquila C1-6 sulfonilamino, formila, alquila C2-6 carbonila, C3-6 cicloalquilcarbonila, C3-6 heterocicloalquilcarbonila, carbóxi, alcóxi C2-6 carbonila, aminocarbonila, alquila C1-6 aminocarbonila, dialquila (C1-6) aminocarbonila, aminossulfonila, alquila C1-6 aminossulfonila e dialquila (C1-6) aminossulfonila. Os exemplos adicionais incluem alcóxi C2-6 carbonilamino e alquila (C1-6) heterocicloalquila (C3-6) carbonila.

[0040] Os exemplos típicos de substituintes específicos em Z incluem flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, metila, isopropila, trifluorometila, hidróxi, oxo, metóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, metiltio, metilsulfinila, metilsulfonila, amino, metilamino, terc-butilamino, dimetilamino, fenilamino, metoxibenzilamino, acetilamino, metoxicarbonilamino, metilsulfonilamino, formila, acetila, ciclopropilcarbonila, azetidinil-carbonila, N-metilazetidinilcarbonila,pirrolidinilcarbonila, N-metil-pirrolidinilcarbonila, piperidinilcarbonila,N-metilpiperidinilcarbonila, piperazinilcarbonila, N-metilpiperazinilcarbonila,morfolinilcarbonila, carbóxi, metoxicarbonila, aminocarbonila, metilaminocarbonila, dimetil-aminocarbonila, aminossulfonila, metilaminossulfonila e dimetilamino- sulfonila.

[0041] Um valor específico de Z é pirido[3,2-d]pirimidin-4-ila.

[0042] Adequadamente, a porção M representa um grupo arila ou heteroarila monocíclica, cada um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.

[0043] Em uma forma de realização particular, a porção M de arila ou heteroarila é não substituída. Em uma outra forma de realização, M é substituída por um ou mais substituintes. Em um subconjunto desta forma de realização, M é monossubstituído. Em um outro subconjunto desta forma de realização, M é dissubstituído. Em um outro subconjunto desta forma de realização, M é trissubstituído.

[0044] Os valores típicos para a porção M incluem fenila, pirrolila, furila, tienila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, triazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridinila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, tetrazolila e triazinila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.

[0045] Os valores selecionados de M incluem fenila, piridinila e pirazinila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.

[0046] Os exemplos típicos de substituintes opcionais na porção M de arila ou heteroarila incluem um ou mais substituintes independentemente selecionados de halógeno, ciano, nitro, alquila C1-6, trifluorometila, hidróxi, alcóxi C1-6, difluorometóxi, trifluorometóxi, alquila C1-6 tio, alquila C1-6 sulfinila, alquila C1-6 sulfonila, amino, alquila C1-6 amino, dialquila (C1-6) amino, alquila C2-6 carbonilamino, alquila C1-6 sulfonilamino, formila, alquila C2-6 carbonila, carbóxi, alcóxi C2-6 carbonila, aminocarbonila, alquila C1-6 amino carbonila, dialquila (C1-6) aminocarbonila, aminossulfonila, alquila C1-6 aminossulfonila, dialquila (C1-6) aminossulfonila, cicloalquila C3-7a, C3-6 heterocicloalquila, monocíclica arila e monocíclica heteroarila. Os exemplos adicionais incluem alcóxi C2-6 carbonilamino e alquila (C1-6) heterocicloalquila (C3-6).

[0047] Os exemplos selecionados de substituintes opcionais em M incluem um ou mais substituintes independentemente selecionados de halógeno, alquila C1-6 e alcóxi C1-6.

[0048] Os exemplos típicos de substituintes específicos em M incluem um ou mais substituintes independentemente selecionados de flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, metila, etila, isopropila, trifluorometila, hidróxi, metóxi, isopropóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, metiltio, metilsulfinila, metilsulfonila, amino, metilamino, dimetilamino, acetilamino, metoxicarbonilamino, metilsulfonilamino, formila, acetila, carbóxi, metoxicarbonila, aminocarbonila, metilaminocarbonila, dimetil-aminocarbonila, aminossulfonila, metilaminossulfonila, dimetilamino-sulfonila, ciclopropila, azetidinila, N-metilazetidinila, tetraidrofuranoíla, pirrolidinila, N-metilpirrolidinila, imidazolidinila, N-metil-imidazolidinila, tetraidropiranila, piperidinila, N-metilpiperidinila, piperazinila, N-metilpiperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, fenila, pirrolila, furila, tienila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, triazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridinila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, tetrazolila e triazinila.

[0049] Os exemplos selecionados de substituintes específicos em M incluem um ou mais substituintes independentemente selecionados de cloro, metila e metóxi.

[0050] Os valores individuais de M incluem fenila, piridinila, cloropiridinila, metil- piridinila, pirazinila e metoxipirazinila.

[0051] Em uma forma de realização particular, M representa piridinila. Em um aspecto particular desta forma de realização, M representa piridin-3-ila.

[0052] Em uma outra forma de realização, M representa metilpiridinila. Em um aspecto particular desta forma de realização, M representa 2-metilpiridin-3-ila.

[0053] Os valores adequados de R1, R2 e/ou R3 incluem hidrogênio, halógeno, alquila C1-6, trifluorometila, arilalquila (C1-6), alcóxi C1-6 e alquila C1-6 sulfonila.

[0054] Os valores típicos de R1, R2 e/ou R3 incluem hidrogênio, halógeno, alquila C1-6, arilalquila (C1-6) e alcóxi C1-6.

[0055] Os valores selecionados de R1, R2 e/ou R3 incluem hidrogênio, halógeno, alquila C1-6 a, trifluorometila e alquila C1-6 sulfonila.

[0056] Adequadamente, R1, R2 e R3 independentemente representam hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, metila, etila, trifluorometila, benzila, hidróxi, metóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, metiltio, metilsulfinila, metilsulfonila, amino, metilamino, dimetilamino, acetilamino, metoxicarbonilamino, metilsulfonilamino, formila, acetila, carbóxi, metoxicarbonila, aminocarbonila, metilaminocarbonila, dimetil-aminocarbonila, aminossulfonila, metilaminossulfonila ou dimetilamino- sulfonila.

[0057] Adequadamente, R1 representa hidrogênio, halógeno, alquila C1-6, trifluorometila, arilalquila (C1-6), alcóxi C1-6 ou alquila C1-6 sulfonila.

[0058] Tipicamente, R1 representa hidrogênio, halógeno, alquila C1-6, arilalquila (C16) ou alcóxi C1-6.

[0059] Os valores selecionados de R1 incluem hidrogênio, halógeno, alquila C1-6, trifluorometila e alquila C1-6 sulfonila.

[0060] Os valores ilustrativos de R1 incluem hidrogênio, halógeno e alquila C1-6.

[0061] Em uma forma de realização, R1 representa hidrogênio. Em uma outra forma de realização, R1 representa halógeno, particularmente flúor ou cloro. Em um aspecto desta forma de realização, R1 representa flúor. Em um outro aspecto desta forma de realização, R1 representa cloro. Em uma outra forma de realização, R1 representa alquila C1-6, particularmente metila ou etila. Em um aspecto desta forma de realização, R1 representa metila. Em um outro aspecto desta forma de realização, R1 representa etila. Em uma outra forma de realização, R1 representa trifluorometila. Ainda em uma outra forma de realização, R1 representa arilalquila (C1-6), especialmente benzila. Em uma forma de realização adicional, R1 representa alcóxi C1-6, especialmente metóxi. Em uma outra forma de realização, R1 representa alquila C1-6 sulfonila. Em um aspecto desta forma de realização, R1 representa metil- sulfonila.

[0062] Adequadamente, R2 representa hidrogênio, halógeno ou alquila C1-6.

[0063] Tipicamente, R2 representa hidrogênio ou halógeno.

[0064] Em uma forma de realização, R2 representa hidrogênio. Em uma outra forma de realização, R2 representa halógeno, particularmente flúor ou cloro. Em um aspecto desta forma de realização, R2 representa flúor. Em um outro aspecto desta forma de realização, R2 representa cloro. Em uma outra forma de realização, R2 representa alquila C1-6. Em um aspecto desta forma de realização, R2 representa metila.

[0065] Adequadamente, R3 representa hidrogênio ou halógeno.

[0066] Tipicamente, R3 representa hidrogênio.

[0067] Em uma forma de realização, R3 representa hidrogênio. Em uma outra forma de realização, R3 representa halógeno. Em um aspecto desta forma de realização, R3 representa flúor. Em uma forma de realização particular, R2 e R3 ambos representam hidrogênio.

[0068] Em uma forma de realização, R4 representa hidrogênio. Em uma outra forma de realização, R4 representa alquila C1-6, especialmente metila.

[0069] Os valores adequados do grupo R4 incluem hidrogênio e metila.

[0070] Tipicamente, R5 representa hidrogênio ou alquila C1-6.

[0071] Em uma forma de realização, R5 representa hidrogênio. Em uma outra forma de realização, R5 representa halógeno, particularmente flúor ou cloro. Em um aspecto desta forma de realização, R5 representa flúor. Em um outro aspecto desta forma de realização, R5 representa cloro. Em uma outra forma de realização, R5 representa alquila C1-6, especialmente metila. Em uma forma de realização adicional, R5 representa alcóxi C1-6, especialmente metóxi.

[0072] Os valores adequados do grupo R5 incluem hidrogênio, flúor, cloro, bromo, metila e metóxi. Adequadamente, R5 representa hidrogênio ou metila. Tipicamente, R5 representa hidrogênio.

[0073] Em uma forma de realização selecionada, a presente invenção fornece um derivado de N-óxido de um composto da fórmula (I) como definido acima, ou um sal ou solvato deste farmaceuticamente aceitáveis.

[0074] Uma subclasse de compostos de acordo com a invenção é representada pelos compostos da fórmula (IIA), e sais e solvatos destes farmaceuticamente aceitáveis:

em que Rl e R2 são como definidos acima;X representa N ou CH;R16 e R17 independentemente representam hidrogênio, halógeno, ciano, alquila C1-6, trifluorometila, amino, alquila C1-6 amino ou dialquila (C1-6) amino; eR18 e R19 independentemente representam hidrogênio, halógeno, ciano, alquila C1-6, trifluorometila ou amino carbonila.

[0075] Em uma forma de realização, X é N. Em uma outra forma de realização, X é CH.

[0076] Os valores típicos de R16 incluem hidrogênio, flúor, cloro, ciano, metila, etila, isopropila, trifluorometila, amino, metilamino, etilamino, terc-butilamino e dimetilamino.

[0077] Um valor particular de R16 é hidrogênio.

[0078] Os valores típicos de R17 incluem hidrogênio, flúor, cloro, ciano, metila, etila, isopropila, trifluorometila, amino, metilamino, etilamino, terc-butilamino e dimetilamino.

[0079] Um valor particular de R17 é hidrogênio.

[0080] Os valores adequados de R18 incluem hidrogênio e alquila C1-6.

[0081] Os valores típicos de R18 incluem hidrogênio, flúor, cloro, ciano, metila, trifluorometila e amino carbonila.

[0082] Os valores selecionados de R18 incluem hidrogênio e metila.

[0083] Em uma forma de realização, R18 representa hidrogênio. Em uma outra forma de realização, R18 representa halógeno. Em um aspecto desta forma de realização, R18 representa flúor. Em um outro aspecto desta forma de realização, R18 representa cloro. Em uma outra forma de realização, R18 representa ciano. Em uma outra forma de realização, R18 representa alquila C1-6. Em um aspecto desta forma de realização, R18 representa metila. Em uma outra forma de realização, R18 representa trifluorometila. Em uma forma de realização adicional, R18 representa aminocarbonila.

[0084] Os valores típicos de R19 incluem hidrogênio, halógeno, alquila C1-6 e trifluorometila.

[0085] Um valor particular de R19 é hidrogênio.

[0086] Um subconjunto particular dos compostos da fórmula (IIA) acima é representada pelos compostos da fórmula (IIB), e sais e solvatos destes farmaceuticamente aceitáveis:

em que R1, R2, X, R16, R17 e R18 são como definidos acima.

[0087] Os novos compostos específicos de acordo com a presente invenção incluem cada um dos compostos cuja preparação é descrita nos Exemplos anexos, e sais e solvatos destes farmaceuticamente aceitáveis.

[0088] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com a invenção como descrito acima, ou um sal ou solvato deste farmaceuticamente aceitáveis, em associação com um ou mais veículoes farmaceuticamente aceitáveis.

[0089] As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem tomar uma forma adequada para a administração oral, bucal, parenteral, nasal, tópica, oftálmica ou retal, ou uma forma adequada para a administração pela inalação ou insuflação.

[0090] Para a administração oral, as composições farmacêuticas podem tomar a forma, por exemplo, de tabletes, pastilhas ou cápsulas preparadas por meios convencionais com excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de ligação (por exemplo amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidina ou hidroxipropil metil celulose); enchedores (por exemplo lactose, celulose microcristalina ou hidrogeno fosfato de cálcio); lubrificantes (por exemplo estearato de magnésio, talco ou sílica); desintegrantes (por exemplo amido de batata ou glicolato de sódio); ou agentes de umectação (por exemplo lauril sulfato de sódio). Os tabletes podem ser revestidos pelos métodos bem conhecidos na técnica. As preparações líquidas para a administração oral podem tomar a forma de, por exemplo, soluções, xaropes ou suspensões, ou elas podem ser apresentadas como um produto seco para a constituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Tais preparações líquidas podem ser preparadas por meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de suspensão, agentes de emulsificantes, veículos não aquosos ou preservantes. As preparações também podem conter sais de tampão, agentes flavorizantes, agentes corantes ou agentes adoçantes, como apropriado.

[0091] As preparações para a administração oral podem ser adequadamente formuladas para dar a liberação controlada do composto ativo.

[0092] Para a administração bucal, as composições podem tomar a forma de tabletes ou pastilhas formuladas na maneira convencional.

[0093] Os compostos da fórmula (I) podem ser formulados para a administração parenteral por injeção, por exemplo pela injeção de bolo ou infusão. As formulações para injeção podem ser apresentadas na forma de dosagem unitária, por exemplo em ampolas de vidro ou recipientes de dose múltipla, por exemplo frasco de vidro. As composições para injeção podem tomar formas tais como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes formulatórios tais como agentes de suspensão, estabilização, preservação e/ou dispersão. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma de pó para a constituição com um veículo adequado, por exemplo água isenta de pirógeno estéril, antes do uso.

[0094] Além das formulações descritas acima, os compostos da fórmula (I) também podem ser formulados como uma preparação de depósito. Tais formulações de longa ação podem ser administradas pela implantação ou pela injeção intramuscular.

[0095] Para a administração nasal ou administração pela inalação, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser convenientemente liberados na forma de uma apresentação de pulverização de aerossol para as embalagens pressurizadas ou um nebulizador, com o uso de um propelente adequado, por exemplo diclorodifluorometano, fluorotriclorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado ou mistura de gases.

[0096] As composições, se desejado, podem ser apresentadas em uma embalagem ou dispositivo dispensador que podem conter uma ou mais formas de dosagem unitária contendo o ingrediente ativo. A embalagem ou dispositivo de dispensa podem ser acompanhados por instruções para administração.

[0097] Para a administração tópica os compostos de uso na presente invenção podem ser convenientemente formulados em um unguento adequado contendo o composto ativo colocado em suspensão ou dissolvido em um ou mais veículoes farmaceuticamente aceitáveis. Os veículoes particulares incluem, por exemplo, óleo mineral, vaselina líquida, propileno glicol, polioxietileno, polioxipropileno, cera emulsificante e água. Alternativamente, os compostos de uso na presente invenção podem ser formulados em uma loção adequada contendo o composto ativo colocado em suspensão ou dissolvido em um ou mais veículoes farmaceuticamente aceitáveis. Os veículoes particulares incluem, por exemplo, óleo mineral, monoestearato sorbitano, polissorbato 60, ceras de ésteres cetílicos, álcool cetearílico, álcool benzílico, 2-octildodecanol e água.

[0098] Para a administração oftálmica os compostos de uso na presente invenção podem ser convenientemente formulados como suspensões micronizadas em solução salina estéril, isotônica, ajustada no pH, com ou sem um preservante tal como um agente bactericida ou fungicida, por exemplo nitrato de fenilmercúrico, cloreto de benzilalcônio ou acetato de clorexidina. Alternativamente, para a administração oftálmica, os compostos podem ser formulados em um unguento tal como vaselina.

[0099] Para a administração retal os compostos de uso na presente invenção podem ser convenientemente formulados como supositórios. Estes podem ser preparados misturando-se o composto ativo com um excipiente não irritante adequado que é sólido na temperatura ambiente mas líquido na temperatura retal e assim fundirá no reto para liberar o composto ativo. Tais materiais incluem, por exemplo, manteiga de cacau, cera de abelhas e polietileno glicóis.

[00100] A quantidade de um composto de uso na invenção requerida para a profilaxia ou tratamento de uma condição particular variará dependendo do composto escolhido e da condição do paciente a ser tratado. No geral, entretanto, as dosagens diárias podem variar de aproximadamente 10 ng/kg a 1000 mg/kg, tipicamente de 100 ng/kg a 100 mg/kg, por exemplo de aproximadamente 0,01 mg/kg a 40 mg/kg de peso corporal, para a administração oral ou bucal, de aproximadamente 10 ng/kg a 50 mg/kg de peso corporal para a administração parenteral, e de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 1000 mg, por exemplo de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1000 mg, para a administração nasal ou administração pela inalação ou insuflação.

[00101] Os compostos da fórmula (I) acima em que Q representa oxigênio, enxofre ou N-R4 podem ser preparados por um processo que compreende reagir um composto da fórmula L1-Z com um composto da fórmula (III):

em que Q1 representa oxigênio, enxofre ou N-R4, L1 representa um grupo de partida adequado, e U, Z, M, W, R1, R2, R3 e R4 são como definidos acima.

[00102] O grupo de partida L1 é tipicamente um átomo de halógeno, por exemplo cloro. Alternativamente, o grupo de partida L1 pode ser 2,5-dioxopirrolidin-1-ilóxi.

[00103] A reação é convenientemente efetuada em uma temperatura elevada em um solvente adequado, por exemplo um solvente clorado tal como diclorometano ou clorofórmio, ou um solvente de nitrila tal como acetonitrila. Opcionalmente, a reação pode ser realizada na presença de um promotor de reação tal como 4- (dimetilamino)piridina ou ácido p-toluenossulfônico.

[00104] Alternativamente, a reação pode ser realizada em uma temperatura elevada em um solvente adequado, por exemplo tetraidrofurano, n-butanol, 1-metil-2- pirrolidínio (NMP) ou 1,4-dioxano, tipicamente na presença de uma base adequada, por exemplo um base orgânica tal como N,N-diisopropiletilamina.

[00105] Os intermediários da fórmula (III) em que Q1 representa NH e U representa - CF3 pode ser preparado por um procedimento de três etapas que compreende: (i) tratar um composto adequado da fórmula (IV):

em que M, W, R1, R2 e R3 são como definidos acima; com 2-metil-2- propanossulfinamida na presença de isopropóxido de titânio(IV) ou fosfato de potássio; (ii) reação do composto resultante com (trifluorometil)trimetilsilano na presença de difluorotrifenilsilicato de tetrabutilamônio ou acetato de tetrabutilamônio; e (iii) tratamento do composto resultante com um ácido mineral por exemplo ácido clorídrico.

[00106] Os intermediários da fórmula (IV) podem ser preparados pela reação de um composto da fórmula M-T1 com um composto da fórmula (V):

em que L2 representa um grupo de partida adequado, T1 representa uma porção de ácido borônico -B(OH)2 ou um éster cíclico deste formado com um diol orgânico, por exemplo pinacol, 1,3-propanodiol ou neopentil glicol, ou T1 representa - Sn(Alk1)3 em que Alk1 representa um grupo alquila C1-6, tipicamente n-butila, ou T1 representa -B(Alk2)2 em que Alk2 representa um grupo alquila C1-6, tipicamente etila, e M, W, R1, R2 e R3 são como definidos acima; na presença de um catalisador de metal de transição.

[00107] O grupo de partida L2 é tipicamente um átomo de halógeno, por exemplo cloro.

[00108] O catalisador de metal de transição é adequadamente tetracis(trifenilfosfina)paládio(0), caso este em que a reação é convenientemente realizada em uma temperatura elevada em um solvente adequado, por exemplo um solvente etérico tal como éter dimetílico de etileno glicol ou 1,4-dioxano, tipicamente na presença de carbonato de sódio ou bicarbonato de sódio.

[00109] Alternativamente, os intermediários da fórmula (IV) podem ser preparados pelo tratamento de um composto da fórmula (VI):

em que Ra representa alquila C1-6, por exemplo etila, e M, W, R1, R2 e R3 são como definidos acima; com um agente de redução, por exemplo hidreto de diisobutilalumínio (DIBAL-H); seguido pelo tratamento do composto deste modo obtido com um agente de oxidação tal como dióxido de manganês.

[00110] Os intermediários da fórmula (VI) em que W representa CH pode ser preparado pela reação de um fórmula (VIII):

em que M, R1, R2, R3 e Ra são como definidos acima, e Hal representa halógeno, por exemplo bromo ou iodo; na presença de um catalisador de metal de transição, por exemplo acetato de paládio(II); seguido pelo tratamento do composto deste modo obtido com um agente de oxidação tal como dióxido de manganês.

[00111] Os intermediários da fórmula (VIII) podem ser preparados pela reação de um composto da fórmula M-CHO com um composto da fórmula (IX):

em que M e Ra são como definidos acima.

[00112] A reação é convenientemente realizada na presença de uma base, idealmente uma base orgânica tal como 1,4-diazabiciclo[2,2,2]-octano (DABCO).

[00113] Em um outro procedimento, os intermediários da fórmula (IV) em que W representa CH podem ser preparados pela reação de um composto da fórmula M- CH=CH-CHO com um composto da fórmula (X):

em que M, R1, R2 e R3 são como definidos acima; na presença de uma base, por exemplo 2,5-dimetilpirrolidina; seguido pelo tratamento do composto deste modo obtido com um agente de oxidação tal como dióxido de manganês.

[00114] Em um método variante, os intermediários da fórmula (III) em que Q’ representa NH e U representa -CF3 pode ser preparado por um procedimento de quatro etapas que compreende: (i) tratar um composto adequado da fórmula (V) como definido acima com 2-metil-2-propano-sulfinamida na presença de isopropóxido de titânio (IV) ou fosfato de potássio; (ii) reagindo o composto resultante com um composto da fórmula M-T’, sob condições análogas a aquelas descritas acima para a reação entre M-T’ e o composto (V); (iii) reação do composto resultante com (trifluorometil)trimetilsilano na presença de difluorotrifenilsilicato de tetrabutilamônio ou acetato de tetrabutilamônio; e (iv) tratamento do composto resultante com um ácido mineral, por exemplo ácido clorídrico.

[00115] Onde eles não são comercialmente disponíveis, os materiais de partida das fórmulas (V), (VII), (IX) e (IX) podem ser preparados por métodos análogos a aqueles descritos nos Exemplos anexos, ou pelos métodos padrão bem conhecido na técnica.

[00116] Será entendido que qualquer composto da fórmula (I) inicialmente obtido a partir de qualquer um dos processos acima, onde apropriado, pode ser subsequentemente elaborado em um outro composto da fórmula (I) pelas técnicas conhecidas no ramo. Por via de ilustração, um composto da fórmula (I) em que M representa piridinila pode ser convertido no composto correspondente em que M é uma porção de piridina-N-óxido pelo tratamento com um agente de oxidação adequado, por exemplo o ácido 3-cloroperoxibenzóico. Similarmente, um composto da fórmula (I) em que Z representa piridopirimidinila pode ser convertido no composto correspondente em que Z é uma porção de piridopirimidina-N-óxido pelo tratamento com um agente de oxidação adequado, por exemplo ácido 3- cloroperoxibenzóico. Um composto da fórmula (I) em que R4 representa hidrogênio pode ser convertido no composto correspondente em que R4 representa alquila C1-6, por exemplo metila, pelo tratamento com um agente de alquilação adequado, por exemplo um agente de metilação tal como iodometano, tipicamente na presença de uma base tal como hidreto de sódio.

[00117] Onde uma mistura de produtos é obtida de qualquer um dos processos descritos acima para a preparação de compostos de acordo com a invenção, o produto desejado pode ser separado do mesmo em um estágio apropriado pelos métodos convencionais tais como HPLC preparativa; ou cromatografia de coluna utilizando, por exemplo, sílica e/ou alumina em conjunção com um sistema de solvente apropriado.

[00118] Onde os processos descritos acima para a preparação dos compostos de acordo com a invenção dão origem a misturas de estereoisômeros, estes isômeros podem ser separados pelas técnicas convencionais. Em particular, onde é desejado obter um enantiômero particular de um composto da fórmula (I) isto pode ser produzido a partir de uma mistura correspondente de enantiômeros usando qualquer procedimento convencional adequado para resolver enantiômeros. Assim, por exemplo, derivados diastereoméricos, por exemplo sais, podem ser produzidos pela reação de uma mistura de enantiômeros da fórmula (I), por exemplo um racemato, e um composto quiral apropriado, por exemplo uma base quiral. Os diastereômeros podem ser depois separados por qualquer meio conveniente, por exemplo pela cristalização, e o enantiômero desejado recuperado, por exemplo pelo tratamento com um ácido no caso onde o diastereômero é um sal. Em um outro processo de resolução, um racemato da fórmula (I) pode ser separado usando HPLC quiral. Além disso, se desejado, um enantiômero particular pode ser obtido pelo uso de um intermediário quiral apropriado em um dos processos descritos acima. Alternativamente, um enantiômero particular pode ser obtido pela realização de uma biotransformação enzimática específica de enantiômero, por exemplo uma hidrólise de éster usando uma esterase, e depois purificando apenas o ácido hidrolisado enantiomericamente puro do antípoda de éster não reagido. A cromatografia, recristalização e outros procedimentos de separação convencionais também podem ser usados com intermediários ou produtos finais onde é desejado obter um isômero geométrico particular da invenção.

[00119] Durante qualquer uma das sequências sintéticas acima pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou reativos em qualquer uma das moléculas de interesse. Isto pode ser obtido por meio de grupos de proteção convencionais, tais como aqueles descritos em Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; e T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3a edição, 1999. Os grupos de proteção podem ser removidos em qualquer estágio subsequente conveniente utilizando métodos conhecidos da técnica.

[00120] Os Exemplos que seguem ilustram a preparação de compostos de acordo com a invenção.

[00121] Os compostos de acordo com esta invenção potencialmente inibem a atividade de PI3K e/ou PI3K e/ou PI3K e/ou PI3K humanas.

[00122] Ensaios de Inibição de Enzima

[00123] Medição da capacidade de compostos para inibir a atividade de cinase de lipídeo das quatro isoformas de PI3 cinase classe 1 (, , e ) foi realizada usando um ensaio de fluorescência resolvido com o tempo homogêneo comercialmente disponível como descrito pela Gray et al., Anal. Biochem., 2003, 313, 234-245, de acordo com as instruções do fabricante (Upstate). Todos os ensaios foram realizados a 2 μM de ATP e uma concentração de PI3 cinase classe 1 purificada conhecida por gerar produto dentro da faixa linear do ensaio. As diluições de inibidor em DMSO foram adicionadas ao ensaio e comparadas com ensaios conduzidos na presença de 2 % (v/v) de DMSO alume (100 % de atividade). A concentração de inibidor requerida para inibir a atividade de enzima em 50 % é quotada como a IC50.

[00124] Quando testado no ensaio acima, os compostos dos Exemplos anexos foram todos descobertos possuir valores de IC50 para a inibição da atividade de PI3Kα e/ou PI3Kβ e/ou PI3Ky e/ou PI3Kδ humanas de 50 μM ou melhor.

[00125] EXEMPLOSAbreviaçõesDCM: diclorometano DMAP: 4-(dimetilamino)piridinaEtOAc: acetato de etila MeOH: metanolTHF: tetraidrofurano DME: éter dimetílico de etileno glicolDMSO: sulfóxido de dimetila MCPBA: ácido 3-cloroperóxi-benzóicoDABCO: 1,4-diazabiciclo[2,2,2]-octano DIBAL-H: hidreto de diisobutil- alumínioSal de Rochelle: tartarato de DBU: 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-undec-potássio e sódioAcOH: ácido acético 7-enoDMF: N,N-dimetilformamidar.t.: temperatura ambienteSiO2: sílica RT: tempo de retenção h: horabr: amplo M: massaPd(PPh3)4: tetracis(trifenilfosfina)paládio(0)PyBOP: hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-ilóxi)tripirrolidino-fosfôniosalmoura: solução de cloreto de sódio aquoso saturadoLCMS: Cromatografia Líquida Espectrometria de MassaES+: Ionização Positiva de Eletropulverização

[00126] INTERMEDIÁRIO 1

[00127] 8-Cloro-2-(piridin-3-il)quinolina-3-carbaldeído

[00128] Uma mistura de 2,8-dicloroquinolina-3-carbaldeído (5,0 g, 22,2 mmol),Na2CO3 (3,51 g, 33,2 mmol) e ácido 3-piridilborônico (2,72 g, 22,2 mmol) em DME (60 ml) e água (30 ml) foi desgaseificado pelo borbulhamento de N2 através da mesma por 5 minutos. Pd(PPh3)4 (1,28 g, 1,11 mmol) foi adicionado e a mistura aquecida a 90° C por 7 h. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente. O precipitado resultante foi separado por filtração e lavado com água (5 x 50 ml) e éter dietílico (5 x 50 ml) para dar o composto do título (5,4 g, 91 %) como um sólido castanho. H (DMSO-d6) 10,15 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,94 (dd, J 2,3, 0,8 Hz, 1H), 8,77 (dd, J4,9, 1,7 Hz, 1H), 8,31 (dd, J 8,3, 1,3 Hz, 1H), 8,20 - 8,19 (m, 1H), 8,18 - 8,16 (m, 1H), 7,75 (dd, J 7,9, 7,5 Hz, 1H), 7,62 (ddd, J 7,7, 4,9, 0,8 Hz, 1H). LCMS (ES+) 269 (M + H)+, RT 1,82 minutos.

[00129] Procedimento alternativo

[00130] A uma solução de nicotinaldeído (10,0 g, 93,4 mmol) em acrilato de etila (20 ml, ~200 mmol) na temperatura ambiente foi adicionado DABCO (0,5 g, 4,5 mmol) e a mistura foi agitada durante a noite. Acrilato de etila em excesso foi removido a vácuo para dar um sólido bruto. Este foi lavado com hexano para dar o éster etílico do ácido 2-[(hidróxi)(piridin-3-il)metil]acrílico (18,5 g, 95 %) como um sólido branco amarelado. H (CDCl3) 8,62 (d, J 1,7 Hz, 1H), 8,53 (dd, J 4,8, 1,3 Hz, 1H), 7,81 (d, J 7,9 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 5,63 (s, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,20 (br, 1H), 1,27 (t, J 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES+) 208,2 (M + H)+.

[00131] Uma mistura desgaseificada de éster etílico do ácido 2-[(hidróxi)(piridin-3- il)metil]acrílico (8,2 g, 39,6 mmol), 6-cloro-2-iodoanilina (10,0 g, 39,5 mmol), trietilamina (9 ml, 122 mmol) e acetato de paládio(II) (300 mg) em acetonitrila (80 ml) foi aquecida a 70° C durante a noite. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e particionada entre acetato de etila (200 ml) e água (100 ml). A camada aquosa foi separada e a camada orgânica foi lavada com salmoura (50 ml), filtrada, secada (separador de fase) e concentrada a vácuo para dar um sólido bruto. Este foi lavado com um mínimo de éter dietílico gelado para produzir o éster etílico do ácido 8-cloro-2-(piridin-3-il)-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (10,8 g, 87 %) como um sólido branco. 6H (CDCl3) 8,73 (m, 2H), 8,04 (m, 1H), 7,66 (dd, J 7,9, 5,5 Hz, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,99 (m, 4H), 1,04 (t, J 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES+) 315,0 (M + H)+.

[00132] Uma suspensão do éster etílico do ácido 8-cloro-2-(piridin-3-il)-1,4- diidroquinolina-3-carboxílico (10,7 g, 34 mmol) em clorobenzeno (60 ml) foi tratada com MnO2 (10 g) e a mistura foi aquecida a 60° C por 3 h. A mistura foi filtrada através de um tampão de celite e concentrada a vácuo. O resíduo foi lavado com éter dietílico para dar o éster etílico do ácido 8-cloro-2-(piridin-3-il)quinolina-3- carboxílico (8,4 g, 79 %) como um sólido branco. H (CDCl3) 8,96 (d, J 1,7 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,75 (dd, J 5,0, 1,1 Hz, 1H), 8,27 (dt, J 7,9, 1,7 Hz, 1H), 8,00 (dd, J 7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,92 (dd, J 8,2, 1,0 Hz, 1H), 7,60 (m, 2H), 4,32 (q, J 7,1 Hz, 2H), 1,24 (t, J 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES+) 313,2 (M + H)+.

[00133] A uma suspensão do éster etílico do ácido 8-cloro-2-(piridin-3-il)quinolina-3- carboxílico (1,0 g, 3,2 mmol) em tolueno a -78° C foi adicionada uma solução de DIBAL-H (10 ml, 1 M em DCM) às gotas em 10 minutos. A mistura foi agitada nesta temperatura por 2 h, depois extinta pela adição de uma solução saturada aquosa de sal de Rochelle (5 ml). Depois de aquecer até a temperatura ambiente, solução de sal de Rochelle extra (5 ml) foi adicionada. O sólido resultante foi filtrado, lavado sobre o sinterizado com solução aquosa de NaOH (2N) e água, e secada para dar [8-cloro-2-(piridin-3-il)quinolin-3-il]metanol (860 mg, quantitativo) como um sólido bege. H (DMSO-d6) 8,92 (d, J 1,7 Hz, 1H), 8,73 (dd, J4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,17 (dt, J 7,9, 1,9 Hz, 1H), 8,09 (dd, J 8,2, 1,1 Hz, 1H), 7,97 (dd, J 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,58 (ddd, J 7,8, 4,8, 0,6 Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,62 (t, J 5,2 Hz, 1H), 4,68 (d, J 4. 9 Hz, 2H). LCMS (ES+) 271,0 (M + H)+.

[00134] Uma mistura de [8-cloro-2-(piridin-3-il)quinolin-3-il]-metanol (0,6 g, 2,2 mmol) e MnO2 (1,0 g) em clorobenzeno (30 ml) foi aquecida a 70° C durante a noite, filtrada através de um tampão de celite, concentrada a vácuo e lavada com DCM para dar o composto do título (510 mg, 86 %) como um sólido branco.

[00135] INTERMEDIÁRIO 2

[00136] N-[8-cloro-2-(piridin-3-il)quinolin-3-il]met-(E)-ilidenoamida do 2-ácido metilpropano-2(S)-sulfínico

[00137] Isopropóxido de titânio (IV) (3,17 g, 11,2 mmol) foi adicionado a uma suspensão do Intermediário 1 (1,5 g, 5,58 mmol) em THF anidro (30 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 10 minutos. (S)-2-Metil-2- propanossulfinamida (0,74 g, 6,14 mmol) foi adicionada e a mistura agitada a 50° C por 3 h. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente depois vertida sobre salmoura (50 ml) e filtrada através de Celite, lavagem com EtOAc. O filtrado foi lavado com salmoura, secado (Na2SO4) e concentrado a vácuo. A purificação pela cromatografia em coluna (SiO2, 40 a 100 % de EtOAc em hexano) deu o composto do título (1,88 g, 91 %) como um sólido castanho. H (DMSO-d6) 9,20 (s, 1H), 8,85 (d, J 1,7 Hz, 1H), 8,77 (dd, J 4,9, 1,7 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,29 (dd, J 8,3, 1,1 Hz, 1H), 8,13 (dd, J 7,5, 1,3 Hz, 1H), 8,12 - 8,08 (m, 1H), 7,72 (dd, J 8,1, 7,7 Hz, 1H), 7,64 (ddd, J 7,7, 4,9, 0,8 Hz, 1H), 1,21 (s, 9H). LCMS (ES+) 372 (M + H)+, RT 2,37 minutos.

[00138] INTERMEDIÁRIO 3

[00139] {(R)-1-[8-cloro-2-(piridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoroetil}amida do ácido 2- metilpropano-2(S)-sulfínico

[00140] Uma mistura do Intermediário 2 (2,24 g, 6,03 mmol) e difluorotrifenilsilicato de tetrabutilamônio (3,58 g, 6,64 mmol) em THF anidro (40 ml) foi esfriada a -40° C. (Trifluorometil)trimetilsilano (1,03 g, 7,24 mmol) foi adicionado e a mistura agitada a - 40° C por 1 h. Solução de cloreto de amônio aquoso saturado (5 ml) foi adicionada e a mistura de reação deixada aquecer até a temperatura ambiente. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi particionado entre EtOAc e água. A fase aquosa foi extraída com mais EtOAc e as frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, depois secada (Na2SO4) e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, 40 a 100 % de EtOAc em hexano) para dar o composto do título (1,78 g, 67 %) como uma goma amarela. H (DMSO-d6) 9,02 (s, 1H), 8,80 (dd, J 4,9, 1,7 Hz, 1H), 8,78 (dd, J 2,3, 0,6 Hz, 1H), 8,15 - 8,09 (m, 2H), 8,04 - 7,99 (m, 1H), 7,77 - 7,71 (m, 1H), 7,67 (ddd, J 7,9, 4,9, 0,8 Hz, 1H), 6,65 (d, J 8,5 Hz, 1H), 5,12 - 5,00 (m, 1H), 1,15 (s, 9H). LCMS (ES+) 442 (M + H)+, RT 2,39 minutos.

[00141] INTERMEDIÁRIO 4

[00142] (R)-1-[8-Cloro-2-(piridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoroetilamina

[00143] A uma solução do Intermediário 3 (1,78 g, 4,04 mmol) em metanol (20 ml) foi adicionada uma solução 4 N de HCl em 1,4-dioxano (4 ml, 16,0 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 h. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo triturado com éter dietílico (x 2). O resíduo foi depois particionado entre DCM e solução de NaHCO3 saturada aquosa. A fase aquosa foi extraída com mais DCM e as frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, depois secadas (Na2SO4) e evaporadas a vácuo para dar o composto do título (1,28 g, 94 %) como uma goma amarela. H (DMSO-d6) 8,92 (s, 1H), 8,82 (d, J2,1 Hz, 1H), 8,76 (dd, J 4,9, 1,5 Hz, 1H), 8,13 - 8,09 (m, 1H), 8,07 - 8,03 (m, 2H), 7,72 - 7,60 (m, 2H), 4,72 - 4,65 (m, 1H), 2,88 - 2,83 (m, 2H). LCMS (ES+) 338 (M + H)+, RT 2,01 minutos.

[00144] INTERMEDIÁRIO 5

[00145] 8-Cloro-2-fenilquinolina-3-carbaldeído

[00146] Uma mistura de 2,8-dicloroquinolina-3-carbaldeído (2,0 g, 8,85 mmol), solução 2 M aquosa de Na2CO3 (8 ml), ácido fenilborônico (1,5 g, 12,3 mmol) e tetracis-(trifenilfosfina)paládio(0) (0,25 g, 0,216 mmol) em DME (30 ml) foi desgaseificada e a mistura aquecida a 110° C por 4 h. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, diluído com EtOAc e lavado com salmoura. A camada orgânica foi secada (MgSO4) e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O sólido resultante foi triturado em éter, filtrado, lavado com quantidade pequena de éter, depois éter de petróleo, e secado, para dar o composto do título (2,3 g, 97 %) como um sólido branco amarelado. H (CDCl3) 10,25 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 7,95 - 8,02 (m, 2H), 7,78 - 7,14 (m, 2H), 7,54 - 7,62 (m, 4H). LCMS (ES+) 268 (M + H)+, RT 1,98 minutos.

[00147] INTERMEDIÁRIO 6

[00148] N-(8-cloro-2-fenilquinolin-3-il)met-(E)-ilidenoamida do ácido 2-metil-propano- 2(S)-sulfínico

[00149] Isopropóxido de titânio(IV) (5,1 ml, 17,24 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do Intermediário 5 (2,3 g, 8,6 mmol) em THF anidro (35 ml). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 10 minutos, depois (S)-2-metil-2- propanossulfinamida (1,15 g, 9,5 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 50° C por 5,5 h. O aquecimento foi desligado e a mistura de reação foi deixada agitar na temperatura ambiente durante a noite. Água gelada foi adicionada e a mistura foi agitada por 10 minutos, diluída com EtOAc e filtrada através de Celite, lavagem com EtOAc. O filtrado foi depois lavado com salmoura, secado (MgSO4) e concentrado a vácuo. O sólido bruto foi triturado com éter, depois filtrado, lavado com éter e secado, para dar o composto do título (2,45 g, 77 %) como um sólido branco. H (DMSO-d6) 9,14 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,27 (dd, J 4,9, 1,7 Hz, 1H), 8,10 (dd, J 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,59 - 7,69 (m, 6H), 1,24 (s, 9H). LCMS (ES+) 371 (M + H)+, RT 2,1 minutos.

[00150] INTERMEDIÁRIO 7

[00151] [(R)-1-(8-cloro-2-fenilquinolin-3-il)-2,2,2-trifluoroetil]amida do ácido 2-metilpropano-2(S)-sulfínico

[00152] Uma mistura do Intermediário 6 (2,45 g, 6,61 mmol) e difluorotrifenilsilicato de tetrabutilamônio (3,93 g, 7,28 mmol) em THF anidro (30 ml) foi esfriada a -70° C. (Trifluorometil)trimetilsilano (1,2 ml, 8,13 mmol) foi adicionado às gotas e a mistura foi agitada por 2 h, deixando a temperatura se elevar lentamente. A LCMS mostrou um pouco de material de partida não reagido, assim a mistura foi esfriada mais uma vez a -70° C e mais (trifluorometil)trimetilsilano (0,5 ml, 3,39 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por mais 2 h, deixando a temperatura se elevar lentamente até 0° C. Solução de cloreto de amônio aquoso saturado (0,5 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi extraída duas vezes usando EtOAc, depois secada (MgSO4), e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, 10 a 60 % de EtOAc em hexano) para dar o composto do título (1,7 g, 58 %) como goma amarela clara. H (DMSO-d6) 8,98 (s, 1H), 8,04 - 8,11 (m, 2H), 7,56 - 7,73 (m, 6H), 6,59 (d, J 8,63 Hz, 1H), 5,09 - 5,75 (m, 1H), 1,16 (s, 9H). LCMS (ES+) 441 (M + H)+, RT 2,06 minutos.

[00153] INTERMEDIÁRIO 8

[00154] (R)-1-(8-Cloro-2-fenilquinolin-3-il)-2,2,2-trifluoroetilamina

[00155] A uma solução do Intermediário 7 (0,75 g, 1,7 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionada uma solução 4 H de HCl em 1,4-dioxano (10 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 20 minutos. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi depois particionado entre DCM e a solução saturada aquosa de NaHCO3. A fase aquosa foi extraída com mais DCM e as frações orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e evaporadas a vácuo para dar o composto do título (0,55 g, 96 %) como uma espuma amarela que foi usada sem outra purificação. LCMS (ES+) 337 (M + H)+, RT 1,99 minutos.

[00156] INTERMEDIÁRIO 9

[00157] N-(2,8-dicloroquinolin-3-il)met-(E)-ilidenoamida do ácido 2-metilpropano - 2(S)-sulfínico

[00158] O fosfato de potássio (16 g, 75,47 mmol) foi dissolvido em água (50 ml) e (5)-2-metil-2-propanossulfinamida (10,5 g, 86,78 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 10 minutos, depois uma solução de 2,8-dicloroquinolino-3-carbaldeído (17,0 g, 75,22 mmol) em 2-propanol (50 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada for dois dias. O sólido foi filtrado, lavado com água e secado a vácuo. O sólido resultante foi dissolvido em DCM, lavado com salmoura e secada (MgSO4) e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O sólido resultante foi triturado em éter, filtrado, lavado com éter e secado para dar o composto do título (23,6 g, 95 %) como um sólido amarelo brilhante. H (CDCl3) 9,12 (s, 1 H), 8,83 (s, 1 H), 7,90 (d, J 1,9 Hz, 1 H), 7,87 (d, J 8,2 Hz, 1 H), 7,55 (t, J 7,9 Hz, 1 H), 1,33 (s, 9H). LCMS (ES+) 330 (M + H)+, RT 1,94 minutos.

[00159] INTERMEDIÁRIO 10

[00160] N-[8-cloro-2-(4-metilpiridin-3-il)quinolin-3-il]-met-(E)-ilidenoamida do ácido 2- metilpropano-2(S)-sulfínico

[00161] Uma mistura do Intermediário 9 (5,0 g, 15,2 mmol), ácido 4-metilpiridin-3- ilborônico (3,15 g, 21,43 mmol), tetracis(trifenilfosfina)-paládio (0) (0,17 g, 0,147 mmol) e a solução aquosa 2 M de bicarbonato de sódio (20 ml) em 1,4-dioxano (80 ml) foi desgaseificada e aquecida sob refluxo em um atmosfera de nitrogênio por 1 hora. A mistura de reação foi esfriada na temperatura ambiente, depois particionada entre EtOAc e salmoura, e a camada aquosa foi extraída uma vez mais usando EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secados (MgSO4) e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A uma solução do material resultante em 2-propanol (10 ml) foi adicionada uma solução preparada pela agitação do fosfato de potássio (2,8 g, 13,21 mmol) e (S)-2-metil-2-propano-sulfinamida (1,85 g, 15,3 mmol) em água (10 ml) por 15 minutos. A mistura de reação foi deixada agitar em um fim de semana. Água gelada foi adicionada, e o sólido resultante foi coletado pela filtração, lavado completamente com água e secado em ar para dar o composto do título (5,84 g, 99 %) como um sólido marrom. H (CDCl3) 8,91 (s, 1 H), 8,58 (d, J 5,1 Hz, 1H), 8,52 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 7,96 (m, 2H), 7,58 (t, J 7,9 Hz, 1 H), 7,29 (d, J 5,1 Hz, 1 H), 2,29 (s, 3H), 1,24 (s, 9H). LCMS (ES+) 386 (M + H)+, RT 1,88 minutos.

[00162] INTERMEDIÁRIO 11

[00163] {(R)-1-[8-cloro-2-(4-metilpiridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoroetil}-amida do ácido 2-metilpropano-2(S)-sulfínico

[00164] Uma solução do Intermediário 10 (5 g, 12,96 mmol) e difluorotrifenilsilicato de tetrabutilamônio (7,7 g, 14,26 mmol) em THF anidro (100 ml) foi esfriada até -70° C. (Trifluorometil)trimetilsilano (2,3 ml, 15,58 mmol) foi adicionado às gotas e a mistura foi agitada por 2 horas, deixando a temperatura se elevar lentamente. A LCMS mostrou um pouco de material de partida não reagido, assim a mistura foi esfriada mais uma vez até -70° C e mais (trifluorometil)trimetilsilano (2,3 ml, 15,58 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por mais 2,5 horas, deixando na temperatura se elevar lentamente até 0° C. A solução aquosa saturada de cloreto de amônio (0,5 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi deixada aquecer na temperatura ambiente. O material resultante foi extraído duas vezes usando EtOAc, depois secado (MgSO4), e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, 60 % de EtOAc em hexano). As frações contendo o isômero requerido puro foram juntadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar o composto do título (3,79 g, 32 %) como uma goma amarela clara. H (DMSO-d6 a 90° C) 9,03 (s, 1 H), 8,62 (d, J 5,0 Hz, 1 H), 8,49 (br s, 1 H), 8,06 - 8,11 (m, 2H), 7,73 (t, J 7,9 Hz, 1 H), 7,49 (d, J 5,0 Hz, 1 H), 6,29 (br s, 1 H), 4,83 (br s, 1 H), 2,18 (s, 3H), 1,18 (s, 9H). LCMS (ES+) 456 (M + H)+, RT 1,93 minutos.

[00165] INTERMEDIÁRIO 12

[00166] (R)-1-[8-cloro-2-(4-metilpiridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoroetilamina

[00167] A uma solução do Intermediário 11 (1,8 g, 3,95 mmol) em 1,4-dioxano (2,5 ml) foi adicionada uma solução 4 H de HCl em 1,4-dioxano (15 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 20 minutos. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi depois particionado entre DCM e a solução saturada aquosa de NaHCO3. A fase aquosa foi extraída com mais DCM e as frações orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), evaporadas a vácuo e purificadas pela cromatografia de coluna (SiO2, 60 % de EtOAc em hexano) para dar o composto do título (1,25 g, 90 %) como uma espuma amarela clara. H (CDCl3) 8,42 - 8,65 (m, 3H), 7,95 (d, J 7,1 Hz, 1 H), 7,86 (d, J 8,2 Hz, 1 H), 7,55 (t, J 7,8 Hz, 1 H), 7,24 - 7,40 (m, 2H), 2,15 - 2,32 (br s, 2H), 1,50 - 1 ,80 (br s, 3H). LCMS (ES+) 352 (M + H)+, RT 1,81 minutos.

[00168] INTERMEDIÁRIO 13

[00169] N-[8-cloro-2-(2-metilpiridin-3-il)quinolin-3-il]-met-(E)-ilidenoamida do ácido 2- metilpropano-2(S)-sulfínico

[00170] Uma mistura do Intermediário 9 (5,0 g, 15,2 mmol), éster pinacólico do ácido 2-metilpiridin-3-ilborônico (5 g, 22,43 mmol), tetracis-(trifenilfosfina)paládio (0) (0,2 g, 0,17 mmol) e a solução aquosa 2 M do bicarbonato de sódio (20 ml) em 1,4-dioxano (80 ml) foi desgaseificada e aquecida sob refluxo em um atmosfera de nitrogênio por 3 horas. A mistura de reação foi esfriada na temperatura ambiente, particionada entre EtOAc e salmoura, e a camada aquosa foi extraída uma vez mais usando EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secados (MgSO4) e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A uma solução do material resultante em 2-propanol (10 ml) foi adicionada uma solução preparada pela agitação do fosfato de potássio (2,8 g, 13,21 mmol) e (S)-2-metil-2-propanossulfinamida (1,85 g, 15,3 mmol) em água (10 ml) por 15 minutos. A mistura de reação foi agitada por 1 hora. A água gelada foi adicionada e o material resultante foi extraído usando DCM. O extrato orgânico foi secado (MgSO4) e o solvente foi removido a vácuo. A cromatografia de coluna (SiO2, de 50 a 60 % de EtOAc em hexano) deu o composto do título (4,3 g, 73 %) como espuma amarela clara. H (CDCl3) 8,91 (s, 1 H), 8,66 (dd, J 5,0, 1,7 Hz, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 7,97 (m, 2H), 7,67 (dd, J 7,7, 1,6 Hz, 1 H), 7,60 (m, 1 H), 7,33 (dd, J 7,6, 5,0 Hz, 1 H), 2,30 (s, 3H), 1,24 (s, 9H). LCMS (ES+) 386 (M + H)+, RT 1,49 minutos.

[00171] INTERMEDIÁRIO 14

[00172] {(R)-1-[8-cloro-2-(2-metilpiridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoroetil}-amida do ácido 2-metilpropano-2(S)-sulfínico

[00173] Uma solução do Intermediário 13 (4,3 g, 11,17 mmol) e difluorotrifenilsilicato de tetrabutilamônio (7,5 g, 13,9 mmol) em THF anidro (60 ml) foi esfriada até -50° C sob nitrogênio e (trifluorometil)-trimetilsilano (4,5 ml, 30,5 mmol) foi adicionado às gotas. A mistura foi agitada por 2 horas, deixando a temperatura se elevar lentamente na temperatura ambiente. A mistura foi esfriada mais uma vez até -20° C, a solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada e a mistura de reação foi deixada aquecer na temperatura ambiente. A mistura de reação foi extraída duas vezes usando DCM, depois os extratos orgânicos foram secados (MgSO4) e filtrados, e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, 60 % de EtOAc em hexano). As frações contendo o isômero requerido puro foram juntadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar o composto do título (3,2 g, 63 %) como um xarope amarelo claro.H (DMSO-d6) 8,98 (d, J 17,8 Hz, 1 H), 8,59 (dd, J 4,9, 1,7 Hz, 1 H), 8,04 (m, 2H), 7,66 (t, J 7,9 Hz, 1 H), 7,47 (m, 2H), 6,52 (m, 1 H), 4,55 - 4,78 (m, 1 H), 2,43 (br s, 3H), 1,10 (br s, 9H). LCMS (ES+) 456 (M + H)+, RT 1,5 minutos.

[00174] INTERMEDIÁRIO 15

[00175] (R)-1-[8-cloro-2-(2-metilpiridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoroetilamina

[00176] A uma solução do Intermediário 14 (3,5 g, 7,03 mmol) em 1,4-dioxano (8 ml) foi adicionada uma solução 4 H de HCl em 1,4-dioxano (15 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi depois particionado entre DCM e a solução saturada aquosa de NaHCO3. O extrato orgânico foi secado (MgSO4). O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar o composto do título como uma goma amarela clara. LCMS (ES+) 352 (M + H)+, RT 1,36 minutos.

[00177] INTERMEDIÁRIO 16

[00178] N-[8-cloro-2-(5-metilpiridin-3-il)quinolin-3-il]-met-(E)-ilidenoamida do ácido 2- metilpropano-2(S)-sulfínico

[00179] Uma mistura do Intermediário 9 (2,0 g, 6,08 mmol), éster pinacólico do ácido 5-metilpiridin-3-ilborônico (1,6 g, 7,31 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,35 g, 0,31 mmol) e a solução aquosa 2 M do bicarbonato de sódio (5 ml) em 1,4- dioxano (25 ml) foi desgaseificada e aquecida sob refluxo em um atmosfera de nitrogênio por 2 horas. A mistura de reação foi esfriada na temperatura ambiente, particionada entre DCM e salmoura, e a camada aquosa foi extraída uma vez mais usando EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secados (MgSO4) e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A uma solução do material resultante em 2-propanol (10 ml) foi adicionada uma solução preparada pela agitação do fosfato de potássio (1,2 g, 5,66 mmol) e (S)-2-metil-2-propanossulfinamida (0,75 g, 6,2 mmol) em água (10 ml) por 15 minutos. A mistura de reação foi agitada durante a noite, depois incubada a 60° C por mais 24 horas. O DCM foi adicionado e lavado com salmoura, o extrato orgânico foi secado (MgSO4) e o solvente foi removido a vácuo. A cromatografia de coluna (SiO2, de 50 a 60 % de EtOAc em hexano) deu o composto do título (2,28 g, 97 %) como uma espuma amarela clara. H (CDCl3) 8,93 (s, 1 H), 8,81 (s, 1 H), 8,63 (m, 1 H), 7,98 (m, 2H), 7,69 (m, 1 H), 7,61 (m, 1 H), 7,50 (m, 1 H), 2,54 (s, 3H), 1,31 (s, 9H). LCMS (ES+) 386 (M + H)+, RT 1,56 minutos.

[00180] INTERMEDIÁRIO 17

[00181] {(R)-1-[8-cloro-2-(5-metilpiridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoroetil} amida do ácido 2-metilpropano-2(S)-sulfínico

[00182] Uma solução do Intermediário 16 (2,28 g, 5,91 mmol) e difluorotrifenilsilicato de tetrabutilamônio (3,83 g, 7,09 mmol) em THF anidro (60 ml) foi esfriada até -50° C sob nitrogênio e (trifluorometil)-trimetilsilano (2,1 ml, 14,23 mmol) foi adicionado às gotas. A mistura foi agitada por 2 horas, deixando a temperatura se elevar lentamente até 0° C. A mistura de reação foi esfriada mais uma vez até -10° C, a solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada e a mistura de reação foi deixada aquecer na temperatura ambiente. A mistura de reação foi extraída duas vezes usando DCM, depois os extratos orgânicos foram secados (MgSO4) e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, de 50 a 60 % de EtOAc em hexano). A cristalização a partir do éter/hexano deu o composto do título (1,2 g, 40 %) como um sólido cristalino branco.H (DMSO-d6) 9,00 (s, 1 H), 8,65 (d, J 1,5 Hz, 1 H), 8,59 (d, J 2,0 Hz, 1 H), 8,12 (m, 2H), 7,84 (m, 1 H), 7,73 (m, 1 H), 6,66 (d, J 8,3 Hz, 1 H), 5,04 (m, 1 H), 2,45 (s, 3H), 1,16 (s, 9H). LCMS (ES+) 456 (M + H)+, RT 1,55 minutos.

[00183] INTERMEDIÁRIO 18

[00184] (R)-1-[8-cloro-2-(5-metilpiridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoroetilamina

[00185] A uma solução do Intermediário 17 (1,2 g, 2,63 mmol) em DCM (3 ml) foi adicionada uma solução 4 H de HCl em 1,4-dioxano (10 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 20 minutos. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi depois particionado entre DCM e a solução saturada aquosa de NaHCO3. A fase aquosa foi extraída uma vez mais usando DCM e os extratos orgânicos combinados foram secados (MgSO4) e evaporados a vácuo para dar o composto do título (0,9 g, 97 %) como uma goma amarela clara. LCMS (ES+) 352 (M + H)+, RT 1,41 minutos.

[00186] INTERMEDIÁRIO 19

[00187] 8-Cloro-2-(pirazin-2-il)quinolino-3-carbaldeído

[00188] Uma mistura de 2,8-dicloroquinolino-3-carbaldeído (2,3 g, 10,18 mmol), 2- (tributilestananil)pirazina (4,5 g, 12,2 mmol) e tetracis-(trifenilfosfina)-paládio (0) (0,4 g, 0,35 mmol) em 1,4-dioxano (25 ml) foi desgaseificada e a mistura foi aquecida sob nitrogênio a 110° C por 5 horas. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente durante a noite e o produto solidificado foi coletado pela filtração e lavado repetidamente com éter. O filtrado foi concentrado e deixado em um refrigerador por 2 horas para dar uma segunda safra, que foi filtrada, lavada com éter e combinada com o material volumoso para dar o composto do título (2,74 g, 99 %) como um sólido cristalino amarelo. LCMS (ES+) 270 (M + H)+, RT 1,41 minutos.

[00189] INTERMEDIÁRIO 20

[00190] ácido 2-metilpropano-2(S)-sulfínico N-[8-cloro-2-(pirazin-2-il)quinolin-3-il]met- (E)-ilidenoamida

[00191] O isopropóxido de titânio (IV) (6,1 ml, 20,62 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada do Intermediário 19 (2,74 g, 10,2 mmol) em THF anidro (30 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 10 minutos, depois (S)-2-metil-2- propanossulfinamida (1,35 g, 11,16 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a 50° C por 2 horas. A água gelada foi adicionada e a mistura foi agitada por 10 minutos. O sólido resultante foi filtrado, lavado com água e secado em ar. O sólido foi colocado em um funil sinterizado e extraído três vezes usando DCM quente. Os extratos de DCM foram concentrados sob pressão reduzida para dar o composto do título (1,1 g, 29 %) como uma goma marrom. H (DMSO-d6) 9,18 (s, 1 H), 8,91 (m, 1 H), 8,28 (m, 2H), 8,13 (m, 2H), 7,74 (m, 2H), 1,26 (s, 9H).

[00192] LCMS (ES+) 373 (M + H)+, RT 1,58 minutos.

[00193] INTERMEDIÁRIO 21

[00194] {(R)-1-[8-cloro-2-(pirazin-2-il)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoroetil}amida do ácido 2- metilpropano-2(S)-sulfínico

[00195] Uma mistura do Intermediário 20 (1,1 g, 2,95 mmol) e difluorotrifenilsilicato de tetrabutilamônio (1,9 g, 3,52 mmol) em THF anidro (25 ml) foi agitado a -50° C. (Trifluorometil)trimetilsilano (1,1 ml, 7,45 mmol) foi adicionado às gotas e a mistura foi agitada por 2 horas, deixando a temperatura se elevar lentamente. A mistura de reação foi esfriada mais uma vez até -20° C, a salmoura foi adicionada e a mistura de reação foi deixada aquecer em 30 minutos. A mistura de reação foi extraída duas vezes usando DCM, depois os extratos orgânicos foram secados (MgSO4) e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, de 50 a 60 % de EtOAc em hexano) para dar o composto do título (0,36 g, 28 %) como uma goma marrom. H (DMSO-d6) 9,39 (s, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 8,77 (m, 2H), 8,04 (m, 2H), 7,69 (m, 1 H), 6,83 (m, 1 H), 6,65 (d, J 9,5 Hz, 1 H), 1,04 (s, 9H). LCMS (ES+) 403 (M + H)+, RT 1,55 minutos.

[00196] INTERMEDIÁRIO 22

[00197] (R)-1-[8-cloro-2-(pirazin-2-il)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoroetilamina

[00198] A uma solução do Intermediário 21 (0,36 g, 0,8 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionada uma solução 4 H de HCl em 1,4-dioxano (5 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 20 minutos. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi depois particionado entre DCM e a solução saturada aquosa de NaHCO3. A fase aquosa foi extraída com mais DCM e as frações orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e evaporadas. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, 50 % de EtOAc em hexano) para dar o composto do título (0,15 g, 28 %) como uma goma marrom. H (DMSO-d6) 9,36 (d, J 1,4 Hz, 1 H), 9,00 (s, 1 H), 8,82 (m, 2H), 8,10 (m, 2H), 7,73 (m, 1 H), 5,96 (q, J 7,8 Hz, 1 H), 2,86 (br s, 2H). LCMS (ES+) 339 (M + H)+, RT 1,41 minutos.

[00199] INTERMEDIÁRIO 23

[00200] 8-Cloro-2-(6-metoxipirazin-2-il)quinolino-3-carbaldeído

[00201] Uma mistura de 2,8-dicloroquinolino-3-carbaldeído (0,5 g, 2,21 mmol), 2- metóxi-6-(tributilestananil)pirazina (1,0 g, 2,51 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,2 g, 0,173 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml) foi desgaseificada e aquecida a 110° C durante a noite. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e diluída com EtOAc. O sólido resultante foi coletado pela filtração, lavado com EtOAc, depois éter, e secada para dar o composto do título (0,42 g, 63 %) como um sólido amarelo.H (DMSO-d6) 10,58 (s, 1 H), 9,24 (s, 1 H), 8,93 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,27 (dd, J 8,3, 1,2 Hz, 1 H), 8,17 (dd, J 7,5, 1,2 Hz, 1 H), 7,75 (m, 1 H), 3,96 (s, 3H). LCMS (ES+) 300 (M + H)+, RT 1,51 minutos.

[00202] INTERMEDIÁRIO 24

[00203] N-[8-cloro-2-(6-metoxipirazin-2-il)quinolin-3-il]-met-(E)-ilidenoamida do ácido 2-metilpropano-2(S)-sulfínico

[00204] O isopropóxido de titânio (IV) (0,85 ml, 2,87 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada do Intermediário 23 (0,42 g, 1,4 mmol) em THF anidro (10 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 10 minutos, depois (S)-2-metil-2- propanossulfinamida (0,2 g, 1,65 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a 50° C por 8 horas. A água gelada foi adicionada e a mistura foi agitada por 10 minutos, depois filtrada através de Celite. O sólido resultante foi repetidamente lavado com EtOAc. O filtrado foi lavado com salmoura, secado (MgSO4) e concentrado a vácuo. O material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, 25 % de EtOAc em hexano) para dar o composto do título (0,5 g, 49 %) como um sólido branco amarelado. H (DMSO-d6) 9,35 (s, 1 H), 9,17 (d, J 0,3 Hz, 1 H), 9,13 (s, 1 H), 8,50 (m, 1 H), 8,29 (dd, J 8,3, 1,2 Hz, 1 H), 8,13 (dd, J 7,5, 1,2 Hz, 1 H), 7,73 (m, 1 H), 4,00 (s, 3H), 1,26 (s, 9H). LCMS (ES+) 403 (M + H)+, RT 1,69 minutos.

[00205] INTERMEDIÁRIO 25

[00206] {(R)-1-[8-cloro-2-(6-metoxipirazin-2-il)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoroetil} amida do ácido 2-metilpropano-2(S)-sulfínico

[00207] Uma solução do Intermediário 24 (0,5 g, 1,24 mmol) e acetato de tetrabutilamônio (0,45 g, 1,5 mmol) em THF anidro (15 ml) foi agitada a -50° C sob nitrogênio e (trifluorometil)trimetilsilano (0,4 ml, 2,71 mmol) foi adicionado às gotas. A mistura foi agitada por 2 horas, deixando a temperatura se elevar lentamente na temperatura ambiente. A mistura de reação foi esfriada mais uma vez até -10° C e extinta com salmoura. A mistura de reação foi deixada aquecer na temperatura ambiente e extraída duas vezes usando EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secados (MgSO4) e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, de 30 a 50 % de EtOAc em hexano) para dar o composto do título (120 mg, 20 %) como uma espuma amarela clara. H (DMSO-d6) 9,07 (d, J 0,2 Hz, 1 H), 9,01 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,11 (m, 2H), 7,75 (dd, J 8,1, 7,6 Hz, 1 H), 7,07 (m, 1 H), 6,80 (d, J 9,3 Hz, 1 H), 4,06 (s, 3H), 1,08 (s, 9H). LCMS (ES+) 473 (M + H)+, RT 1,62 minutos.

[00208] INTERMEDIÁRIO 26

[00209] N-[8-cloro-2-(6-metilpiridin-3-il)quinolin-3-il]-met-(E)-ilidenoamida do ácido 2- metilpropano-2(S)-sulfínico

[00210] Uma mistura do Intermediário 9 (3,0 g, 9,1 mmol), ácido 2-metilpiridin-5- ilborônico (1,24 g, 9,1 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)-paládio (0) (0,10 g, 0,1 mmol) em DME (60 ml) foi tratada com a solução aquosa 2 M de Na2CO3 (11 ml). A mistura de reação foi desgaseificada e fluxada três vezes com gás de nitrogênio, depois aquecida a 90° C por 20 horas. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, e diluída com EtOAc (50 ml). A solução orgânica foi lavada com água (50 ml) e salmoura (50 ml), depois secada (MgSO4), e evaporada a vácuo. O material bruto resultante foi depois tratado com uma mistura de isopropóxido de titânio (IV) (5,4 ml, 18,0 mmol) e (S)-2-metil-2-propanossulfinamida (1,21 g, 10,0 mmol) em THF anidro (50 ml), de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário 2. O composto do título (1,46 g, 41 %) foi obtido como uma goma amarela. H (DMSO-d6) 9,17 (s, 1 H), 8,70 (d, J 1,9 Hz, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,28 (dd, J 8,3, 1,1 Hz, 1 H), 8,11 (dd, J 7,5, 1,3 Hz, 1 H), 8,00 (dd, J 7,9, 2,3 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J 8,1, 7,7 Hz, 1 H), 7,50 (d, J 8,1 Hz, 1 H), 2,60 (s, 3H), 1,22 (s, 9H). LCMS (ES+) 386 (M + H)+, RT 1,65 minutos.

[00211] INTERMEDIÁRIO 27

[00212] {(R)-1-[8-cloro-2-(6-metilpiridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoroetil} amida do ácido 2-metilpropano-2(S)-sulfínico

[00213] Preparado de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário 3, utilizando o Intermediário 26 (1,46 g, 3,79 mmol), difluorotrifenilsilicato de tetrabutilamônio (2,25 g, 4,17 mmol), (trifluorometil)trimetilsilano (1,4 ml, 9,47 mmol) e THF anidro (40 ml). O composto do título (0,94 g, 55 %) foi obtido como uma goma amarela. H (DMSOd6) 9,00 (s, 1 H), 8,65 (d, J 1,7 Hz, 1 H), 8,13 - 8,08 (m, 2H), 7,90 (dd, J 7,9, 2,3 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J 7,9, 7,9 Hz, 1 H), 7,52 (d, J 8,1 Hz, 1 H), 6,64 (d, J 8,5 Hz, 1 H), 5,14 - 5,03 (m, 1 H), 2,62 (s, 3H), 1,15 (s, 9H). LCMS (ES+) 456 (M + H)+, RT 1,70 minutos.

[00214] INTERMEDIÁRIO 28

[00215] (R)-1-[8-Cloro-2-(6-metilpiridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoroetil-amina

[00216] Preparado de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário 4, utilizando o Intermediário 27 (0,94 g, 2,07 mmol), uma solução 4 H de HCl em 1,4- dioxano (3 ml, 12,0 mmol) e metanol (18 ml). O composto do título (1,28 g, 84 %) foi obtido como uma goma incolor. H (DMSO-d6) 8,89 (s, 1 H), 8,68 (d, J 1,9 Hz, 1 H), 8,10 (dd, J 8,3, 1,3 Hz, 1 H), 8,04 (dd, J 7,5, 1,3 Hz, 1 H), 7,93 (dd, J 7,9, 2,4 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J 8,1, 8,1 Hz, 1 H), 7,47 (d, J 7,9 Hz, 1 H), 4,70 (tq, J 7,2, 7,2 Hz, 1 H), 2,84 (d, J 7,0 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H). LCMS (ES+) 352 (M + H)+, RT 1,51 minutos.

[00217] INTERMEDIÁRIO 29

[00218] 4-(Benzotriazol-1-ilóxi)pirido [3,2-d]pirimidina

[00219] Em um reator, sob carga de nitrogênio, etileno glicol (2,7 litros) foi aquecido a 45° C. O ácido 3-aminopiridino-2-carboxílico (1,37 kg) e acetato de formamidina (1,37 kg) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 50° C para facilitar a agitação. A mistura foi progressivamente aquecida até 125° C (cerca de 1 hora) até que a reação estivesse completa (2 a 3 horas). Depois de esfriar a mistura até 50° C, água (7 litros) foi adicionada lentamente. A suspensão foi esfriada a 20° C e agitada durante a noite, depois esfriada até -5° C e agitada por 1 hora. O sólido resultante foi isolado pela filtração. A torta foi lavada com água fria (1,5 litro) e solução de ácido acético (1,5 litro), e secada sob vácuo a 55° C, para dar um sólido (985 g, 67,5 %; pureza pela HPLC de 99,25 %). Uma mistura deste material (10 g, 68,0 mmol) e PyBOP (38,9 g, 74,8 mmol) em acetonitrila (250 ml) foi tratada com DBU (12,2 ml, 81,6 mmol) e agitada por 2,5 horas. A mistura de reação foi filtrada, e o precipitado foi lavado com éter dietílico (3 x 50 ml) e secado sob vácuo. O composto do título (13,51 g, 75 %) foi obtido como um sólido cremoso incolor. H (DMSO-d6) 9,28 (dd, J 4,2, 1,6 Hz, 1 H), 8,82 (s, 1 H), 8,59 (dd, J 8,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,24 - 8,18 (m, 2H), 7,88 - 7,85 (m, 1 H), 7,69 - 7,64 (m, 1 H), 7,60 - 7,54 (m, 1 H). LCMS (ES+) 265 (M + H)+, RT 1,23 minutos.

[00220] INTERMEDIÁRIO 30

[00221] 1-(Pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidino-2,5-dio

[00222] Uma mistura do Intermediário 29 (13,51 g, 51,0 mmol) e N-hidroxisuccimida (8,83 g, 77 mmol) em diclorometano (350 ml) foi agitada por 20 horas. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi lavado com água, depois salmoura, secada (MgSO4), e evaporada a vácuo. O resíduo foi triturado com éter dietílico e o precipitado foi secada sob vácuo. O composto do título (10,9 g, 87 %) foi obtido como um sólido amarelo claro. H (DMSO-d6) 9,18 (dd, J 4,1, 1,5 Hz, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 8,52 (dd, J 8,7, 1,7 Hz, 1 H), 8,13 (dd, J 8,7, 4,3 Hz, 1 H), 2,97 (s, 4H). LCMS (ES+) 245 (M + H)+, RT 0,51 minutos.

[00223] INTERMEDIÁRIO 31

[00224] N-(o-Tolil)acetamida

[00225] O anidrido acético (33,0 ml, 350 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de o-toluidina (30,0 g, 280 mmol) em diclorometano (500 ml) a 0° C. A mistura de reação foi deixada aquecer na temperatura ambiente e agitada por 20 horas. A mistura de reação foi particionada entre DCM e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, depois secada (MgSO4) e evaporada a vácuo. O resíduo foi agitado em isoexano a 0° C por 2 horas, depois filtrado. O precipitado foi lavado com isoexano e secado sob vácuo. O composto do título (39,87 g, 95 %) foi obtido como um sólido rosa claro. H (CDCl3) 7,80 - 7,78 (m, 1 H), 7,26 - 7,20 (m, 2H), 7,13 - 7,08 (m, 1 H), 6,92 (br s, 1 H), 2,29 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). LCMS (ES+) 150 (M + H)+, RT 0,85 minutos.

[00226] INTERMEDIÁRIO 32

[00227] 2-Cloro-8-metilquinolino-3-carbaldeído

[00228] N,N-Dimetilformamida (51,8 ml, 668 mmol) foi adicionada às porções em 15 minutos, com agitação, ao oxicloreto de fósforo (175 ml, 1,87 mol) a 0° C. A mistura de reação foi deixada aquecer na temperatura ambiente e tratada com Intermediário 31 (39,8 g, 267 mmol), depois aquecida a 80° C e agitada por 72 horas. A mistura de reação foi esfriada na temperatura ambiente, depois cuidadosamente vertida às porções em uma mistura vigorosamente agitada de água gelada. A mistura de água gelada foi deixada aquecer na temperatura ambiente em 30 minutos, depois filtrada. O precipitado foi lavado com água e secado sob vácuo. O composto do título (37,3 g, 68 %) foi obtido como um sólido cremoso incolor. H (CDCl3) 10,50 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 7,83 (d, J 8,1 Hz, 1 H), 7,76 - 7,72 (m, 1 H), 7,55 (dd, J 7,9, 7,3 Hz, 1 H), 2,81 (s, 3H). LCMS (ES+) 206 (M + H)+, RT 1,54 minutos.

[00229] INTERMEDIÁRIO 33

[00230] 8-Metil-2-(piridin-3-il)quinolino-3-carbaldeído

[00231] Preparado de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário 1, utilizando o Intermediário 32 (10 g, 48,7 mmol), Na2CO3 (7,74 g, 73 mmol), ácido 3- piridilborônico (5,98 g, 48,7 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (2,81 g, 2,43 mmol) em DME (150 ml) e água (40 ml). O composto do título (11,36 g, 94 %) foi obtido como um sólido marrom. H (CDCl3) 10,20 (s, 1 H), 9,02 (dd, J 2,3, 0,8 Hz, 1 H), 8,86 (s, 1 H), 8,80 (dd, J 4,9, 1,7 Hz, 1 H), 8,10 (ddd, J 7,9, 2,3, 1,7 Hz, 1 H), 7,90 (d, J 8,3 Hz, 1 H), 7,78 - 7,75 (m, 1 H), 7,58 (dd, J 8,1, 7,2 Hz, 1 H), 7,53 (ddd, J 7,9, 4,9, 0,8 Hz, 1 H), 2,88 (s, 3H). LCMS (ES+) 249 (M + H)+, RT 1,41 minutos.

[00232] INTERMEDIÁRIO 34

[00233] N-[8-metil-2-(piridin-3-il)quinolin-3-il]met-(E)-ilidenoamida do ácido 2- metilpropano-2(S)-sulfínico

[00234] Preparado de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário 2, utilizando o Intermediário 33 (5 g, 20,2 mmol), o isopropóxido de titânio (IV) (11,9 ml, 40,3 mmol), (S)-2-metil-2-propanossulfinamida (2,69 g, 22,0 mmol) e THF anidro (60 ml). O composto do título (7,8 g, > 99 %) foi obtido como uma goma marrom. H (DMSO-d6) 9,08 (s, 1 H), 8,85 (dd, J 2,3, 0,8 Hz, 1 H), 8,75 (dd, J 4,9, 1,7 Hz, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,11 - 8,07 (m, 2H), 7,82 - 7,78 (m, 1 H), 7,65 - 7,59 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 1,20 (s, 9H). LCMS (ES+) 352 (M + H)+, RT 1,58 minutos.

[00235] INTERMEDIÁRIO 35

[00236] {(R)-1-[8-metil-2-(piridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoroetillamida do ácido 2- metilpropano-2(S)-sulfínico

[00237] Preparado de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário 3, utilizando o Intermediário 34 (7,8 g, 22,2 mmol), difluoro-trifenilsilicato de tetrabutilamônio (13,2 g, 24,4 mmol), (trifluorometil)-trimetilsilano (3,9 ml, 26,7 mmol) e THF anidro (150 ml). O composto do título (5,34 g, 57 %) foi obtido como uma goma amarela. H (DMSOd6) 8,89 (s, 1 H), 8,80 - 8,77 (m, 2H), 8,03 (ddd, J 7,7, 1,9, 1,9 Hz, 1 H), 7,94 (d, J 7,7 Hz, 1 H), 7,78 - 7,75 (m, 1 H), 7,68 - 7,61 (m, 2H), 6,62 (d, J 8,5 Hz, 1 H), 5,05 (dq, J 7,9, 7,9 Hz, 1 H), 3,17 (s, 3H), 1,15 (s, 9H). LCMS (ES+) 422 (M + H)+, RT 1,56 minutos.

[00238] INTERMEDIÁRIO 36

[00239] (R)-1-[8-Metil-2-(piridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoroetilamina

[00240] Preparado de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário 4, utilizando o Intermediário 35 (1,0 g, 2,4 mmol), uma solução 4 H de HCl em 1,4- dioxano (3,5 ml, 14,0 mmol) e metanol (18 ml). O composto do título (611 g, 81 %) foi obtido como uma goma amarela. H (DMSO-d6) 8,83 - 8,82 (m, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 8,73 (dd, J 4,7, 1,5 Hz, 1 H), 8,04 (ddd, J 7,7, 2,1, 2,1 Hz, 1 H), 7,92 (d, J 7,9 Hz, 1 H), 7,72 - 7,69 (m, 1 H), 7,62 - 7,56 (m, 2H), 4,74 - 4,61 (m, 1 H), 2,82 (d, J 7,0 Hz, 2H), 2,70 (s, 3H). LCMS (ES+) 318 (M + H)+, RT 1,41 minutos.

[00241] INTERMEDIÁRIO 37

[00242] 7-Fluoro-8-metil-2-(piridin-3-il)quinolino-3-carbaldeído

[00243] Preparado de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário 1, utilizando o 2-cloro-7-fluoro-8-metilquinolino-3-carbaldeído (5,0 g, 22,36 mmol), ácido 3-piridilborônico (3,02 g, 24,6 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (127 mg, 0,11 mmol) e Na2CO3 (3,55 g, 33,54 mmol) em água (30 ml) e DME (60 ml). O composto do título (5,52 g, 93 %) foi obtido como um sólido bege. H (DMSO-d6) 10,13 (s, 1 H), 9,08 (s, 1 H), 8,95 (dd, J 2,3, 0,8 Hz, 1 H), 8,75 (dd, J 4,9, 1,7 Hz, 1 H), 8,24 (dd, J 9,0, 6,4 Hz, 1 H), 8,16 - 8,21 (m, 1 H), 7,68 (t, J 9,2 Hz, 1 H), 7,61 (ddd, J 7,9, 4,0, 0,8 Hz, 1 H), 2,66 (d, J 2,4 Hz, 3H). LCMS (ES+) 267 (M + H)+, RT 2,16 minutos.

[00244] INTERMEDIÁRIO 38

[00245] N-[7-fluoro-8-metil-2-(piridin-3-il)quinolin-3-il]-met-(E)-ilidenoamida do ácido 2-metilpropano-2(S)-sulfínico

[00246] Preparado de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário 2, utilizando o Intermediário 37 (4,52 g, 16,99 mmol), o isopropóxido de titânio (IV) (9,66 g, 33,98 mmol), (S)-2-metil-2-propano-sulfinamida (2,27 g, 18,69 mmol) e THF anidro (90 ml). O material bruto foi triturado em éter dietílico (20 ml), e o sólido foi separado por filtração e secado sob vácuo, para dar o composto do título (4,37 g, 70 %) como um sólido bege. H (DMSO-d6) 9,14 (s, 1 H), 8,85 (d, J 1,7 Hz, 1 H), 8,76 (dd, J 4,9, 1,5 Hz, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,23 (dd, J 9,4, 7,0 Hz, 1 H), 8,10 (dt, J 7,9, 1,9 Hz, 1 H), 7,59 - 7,71 (m, 2H), 2,65 (d, J 2,3 Hz, 3H), 1,21 (s, 9H). LCMS (ES+) 370 (M + H)+, RT 1,62 minutos.

[00247] INTERMEDIÁRIO 39

[00248] {(R)-1-[7-fluoro-8-metil-2-(piridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoroetil} amida do ácido 2-metilpropano-2(S)-sulfínico

[00249] Uma mistura do Intermediário 38 (4,37 g, 11,83 mmol) e difluorotrifenilsilicato de tetrabutilamônio (7,02 g, 13,01 mmol) em THF anidro (100 ml) foi esfriada até - 50° C. O (trifluorometil)trimetilsilano (2,02 g, 14,2 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a -50° C por 2,5 horas. A solução aquosa saturada de cloreto de amônio (15 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi deixada aquecer na temperatura ambiente. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi particionado entre DCM (100 ml) e água (100 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura (100 ml), secada (separador de fase) e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, 35100 % de EtOAc em hexano) para dar o composto do título (3,14 g, 60 %) como um espuma branca. H (DMSO-d6) 8,94 (s, 1 H), 8,77 - 8,81 (m, 2H), 8,00 - 8,09 (m, 2H), 7,62 - 7,70 (m, 2H), 6,62 (d, J 8,5 Hz, 1 H), 5,05 (quint, J 8,1 Hz, 1 H), 2,60 (d, J 2,3 Hz, 3H), 1,15 (s, 9H). LCMS (ES+) 400 (M + H)+, RT 2,56 minutos.

[00250] INTERMEDIÁRIO 40

[00251] (R)-1-[7-Fluoro-8-metil-2-(piridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoroetil-amina

[00252] Preparado de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário 4, utilizando o Intermediário 39 (3,14 g, 7,15 mmol), uma solução 4 H de HCl em 1,4- dioxano (6 ml, 24,0 mmol) e metanol (30 ml). O composto do título (2,40 g, quantitativo) foi obtido como um óleo amarelo. H (DMSO-d6) 8,82 - 8,85 (m, 2H), 8,74 (dd, J 4,9, 1,7 Hz, 1 H), 8,00 - 8,08 (m, 2H), 7,57 - 7,64 (m, 2H), 4,69 (q, J 7,7 Hz, 1 H), 2,79 - 2,97 (m, 2H), 2,60 (d, J 2,4 Hz, 3H). LCMS (ES+) 336 (M + H)+, RT 2,20 minutos.

[00253] INTERMEDIÁRIO 41

[00254] 7-Fluoro-8-metil-2-(2-metilpiridin-3-il)quinolino-3-carbaldeído

[00255] Uma mistura de éster pinacólico do ácido 2-cloro-7-fluoro-8-metilquinolino-3- carbaldeído (8,0 g, 35,77 mmol), 2-metilpiridin-3-il-borônico (9,58 g, 39,35 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (207 mg, l8 mmol) e Na2CO3 (5,69 g, 53,66 mmol) em água (50 ml) e DME (100 ml) foi desgaseificada e fluxada três vezes com gás de nitrogênio, depois aquecida a 90° C por 24 horas. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com DCM (150 ml) e lavada com água (150 ml). A fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 ml) e as frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (150 ml), depois secadas (separador de fase) e evaporadas a vácuo. O material bruto foi triturado em hexano (50 ml), depois o sólido foi separado por filtração e secado sob vácuo para dar o composto do título (9,07 g, 90 %) como um sólido amarelo claro. H (DMSO-d6) 9,94 (s, 1 H), 9,09 (1 H, s), 8,61 (dd, J 4,9, 1,7 Hz, 1 H), 8,26 (dd, J 8,9, 6,4 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J 7,7, 1,7 Hz, 1 H), 7,69 (t, J 9,2 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J 7,7, 4,9 Hz, 1 H), 2,61 (d, J 2,4 Hz, 3H), 2,34 (s, 3H). LCMS (ES+) 281 (M + H)+, RT 2,26 minutos.

[00256] INTERMEDIÁRIO 42

[00257] N-[7-fluoro-8-metil-2-(2-metilpiridin-3-il)-quinolin-3-il]-met-(E)-ilideno-amidado ácido 2-metilpropano-2(S)-sulfínico

[00258] Preparado de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário 2, utilizando o Intermediário 41 (5,0 g, 17,84 mmol), o isopropóxido de titânio (IV) (10,14 g, 35,68 mmol), (S)-2-metil-2-propano -sulfinamida (2,38 g, 19,63 mmol) e THF anidro (100 ml). O material bruto foi triturado em éter dietílico (20 ml), e o sólido foi separado por filtração e secado sob vácuo para dar o composto do título (5,14 g, 75 %) como um sólido amarelo claro. H (DMSO-d6) 9,16 (s, 1 H), 8,61 (dd, J 4,9, 1,7 Hz, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,22 (dd, J 8,9, 6,4 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J 7,7, 1,7 Hz, 1 H), 7,67 (t, J 9,0 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J 7,5, 4,9 Hz, 1 H), 2,60 (d, J 2,4 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,11 (s, 9H). LCMS (ES+) 384 (M + H)+, RT 2,59 minutos.

[00259] INTERMEDIÁRIO 43

[00260] {(R)-1-[7-fluoro-8-metil-2-(2-metilpiridin-3-il)-quinolin-3-il]-2,2,2-tri-fluoroetil}amida do ácido 2-metilpropano-2(S)-sulfínico

[00261] Preparado de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário 39, utilizando o Intermediário 42 (5,13 g, 13,38 mmol), difluorotrifenilsilicato de tetrabutilamônio (7,95 g, 14,72 mmol), (trifluoro-metil)trimetilsilano (4,56 g, 32,12 mmol) e THF anidro (100 ml). O composto do título (2,64 g, 43 %) foi obtido como uma espuma branca amarelada. H (DMSO-d6, 400 MHz, 110° C) 8,90 (s, 1 H), 8,63 (dd, J 4,8, 1,5 Hz, 1 H), 8,00 (dd, J 9,1, 6,3 Hz, 1 H), 7,65 - 7,76 (m, 1 H), 7,58 (t, J 9,3 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J 7,6, 5,1 Hz, 1 H), 6,00 - 6,11 (m, 1 H), 4,74 - 4,87 (m, 1 H), 2,59 (d, J 2,5 Hz, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,18 (s, 9H). LCMS (ES+) 454 (M + H)+, RT 2,55 minutos.

[00262] INTERMEDIÁRIO 40

[00263] (R)-1-[7-Fluoro-8-metil-2-(2-metilpiridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-tri-fluoroetil- amina

[00264] A uma solução do Intermediário 43 (2,64 g, 5,82 mmol) em metanol (25 ml) foi adicionada uma solução 4 H de HCl em 1,4-dioxano (5,0 ml, 20,0 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi dissolvido em água (10 ml) e lavado com DCM (3 x 10 ml). A fase aquosa foi depois basificado com solução aquosa a 10 % de NaOH (10 ml) e extraída com DCM (4 x 25 ml). As frações orgânicas combinadas foram depois secadas (separador de fase) e evaporadas a vácuo para dar o composto do título (1,76 g, 87 %) como um sólido amarelo claro. H (DMSO-d6, 400 MHz, 110° C) 8,75 (s, 1 H), 8,60 (dd, J 4,8, 1,8 Hz, 1 H), 7,99 (dd, J 8,8, 6,1 Hz, 1 H), 7,67 - 7,71 (m, 1 H), 7,53 (t, J 9,3 Hz, 1 H), 7,34 - 7,39 (m, 1 H), 4,34 - 4,46 (m, 1 H), 2,60 (d, J 2,5 Hz, 3H), 2,31 (s, 3H). LCMS (ES+) 350 (M + H)+, RT 2,22 minutos.

[00265] INTERMEDIÁRIO 45

[00266] 7-Fluoro-8-metil-2-(5-metilpiridin-3-il)quinolino-3-carbaldeído

[00267] Preparado de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário 41, utilizando o 2-cloro-7-fluoro-8-metilquinolino-3-carbaldeído (5,0 g, 22,36 mmol), ácido 5-metilpiridin3-ilborônico (6,95 g, 50,75 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (258 mg, 0,22 mmol) e Na2CO3 (3,55 g, 33,54 mmol) em água (30 ml) e DME (60 ml). O material bruto foi triturado em éter dietílico (75 ml), e o sólido foi separado por filtração e secado sob vácuo para dar o composto do título (5,0 g, 80 %) como um sólido marrom. H (DMSO-d6) 10,12 (s, 1 H), 9,06 (s, 1 H), 8,72 (d, J 1,9 Hz, 1 H), 8,60 (d, J 1,5 Hz, 1 H), 8,24 (dd, J 9,0, 6,4 Hz, 1 H), 7,99 (d, J 0,6 Hz, 1 H), 7,68 (t, J 9,2 Hz, 1 H), 2,66 (d, J 2,4 Hz, 3H), 2,40 (s, 3H). LCMS (ES+) 281 (M + H)+, RT 1,66 minutos.

[00268] INTERMEDIÁRIO 46

[00269] N-[7-fluoro-8-metil-2-(5-metilpiridin-3-il)-quinolin-3-il]met-(E)-ilideno-amida do ácido 2-metilpropano-2(S)-sulfínico

[00270] Preparado de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário 2, utilizando o Intermediário 45 (4,99 g, 17,80 mmol), o isopropóxido de titânio (IV) (10,12 g, 35,60 mmol), (S)-2-metil-2-propano -sulfinamida (2,38 g, 19,6 mmol) e THF anidro (100 ml). O composto do título (5,63 g, 82 %) foi obtido como um sólido marrom escuro. H (DMSO-d6) 9,13 (s, 1 H), 8,62 (dd, J 7,7, 1,9 Hz, 2H), 8,59 (s, 1 H), 8,22 (dd, J 9,0, 6,4 Hz, 1 H), 7,88 - 7,91 (m, 1 H), 7,65 (t, J 9,2 Hz, 1 H), 2,65 (d, J 2,4 Hz, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,21 (s, 9H). LCMS (ES+) 384 (M + H)+, RT 2,76 minutos.

[00271] INTERMEDIÁRIO 47

[00272] {(R)-1-[7-fluoro-8-metil-2-(5-metilpiridin-3-il)-quinolin-3-il]-2,2,2-tri-fluoroetil} amida do ácido 2-metilpropano-2(S)-sulfínico

[00273] Preparado de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário 39, utilizando o Intermediário 46 (5,63 g, 14,68 mmol), difluorotrifenilsilicato de tetrabutilamônio (8,72 g, 16,15 mmol), (trifluoro-metil)trimetilsilano (10,04 g, 70,60 mmol) e THF anidro (100 ml). O composto do título (3,48 g, 52 %) foi obtido como um sólido bege. H (DMSO-d6) 8,91 (s, 1 H), 8,58 - 8,68 (m, 2H), 8,05 (dd, J 9,0, 6,4 Hz, 1 H), 7,83 - 7,87 (m, 1 H), 7,65 (t, J 9,2 Hz, 1 H), 6,62 (d, J 8,3 Hz, 1 H), 4,97 - 5,10 (m, 1 H), 2,60 (d, J 2,4 Hz, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,17 (s, 9H). LCMS (ES+) 454 (M + H)+, RT 2,66 minutos.

[00274] INTERMEDIÁRIO 48

[00275] (R)-1-[7-fluoro-8-metil-2-(5-metilpiridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-tri-fluoroetil- amina

[00276] Preparado de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário 40, utilizando o Intermediário 47 (3,42 g, 7,54 mmol), uma solução 4 H de HCl em 1,4- dioxano (5,0 ml, 20,0 mmol) e metanol (25 ml). O composto do título (2,41 g, 92 %) foi obtido como um sólido amarelo claro. H (DMSO-d6) 8,82 (s, 1 H), 8,60 (d, J 1,9 Hz, 1 H), 8,57 (dd, J 2,1, 0,6 Hz, 1 H), 8,02 (dd, J 8,9, 6,2 Hz, 1 H), 7,85 (td, J 2,1, 0,6 Hz, 1 H), 7,59 (t, J 9,2 Hz, 1 H), 4,60 - 4,75 (m, 1 H), 2,80 (d, J 7,0 Hz, 2H), 2,59 (d, J 2,4 Hz, 3H), 2,43 (s, 3H). LCMS (ES+) 350 (M + H)+, RT 2,39 minutos.

[00277] INTERMEDIÁRIO 49

[00278] 2-Amino-3-(trifluorometil)benzaldeído

[00279] Dióxido de manganês (27 g, 0,32 mol) foi adicionado a uma solução do [2- amino-3-(trifluorometil)fenil]metanol (12,0 g, 0,063 mol) em DCM (150 ml) e a mistura foi agitada por 18 horas na temperatura ambiente. Depois deste tempo, mais dióxido de manganês (27 g, 0,32 mol) foi adicionado, e a mistura de reação foi deixada por mais 18 horas. A mistura de reação foi filtrada através de Celite, depois o solvente foi removido a vácuo para produzir o composto do título (9,5 g, 80 %) como um óleo laranja. H (DMSO-d6) 9,93 (s, 1 H), 7,68 (m, 2H), 6,82 (m, 3H).

[00280] INTERMEDIÁRIO 50

[00281] 2-(Piridin-3-il)-8-(trifluorometil)-1,2-diidroquinolino-3-carbaldeído

[00282] Cloridreto de 2,5-Dimetilpirrolidina (100 mg) foi adicionado a uma solução do Intermediário 49 (4,1 g, 0,022 mol) e 3-(piridin-3-il)-acroleína (2,9 g, 0,022 mol) em clorofórmio (100 ml). A mistura de reação foi aquecida ao refluxo, com agitação, por 7 dias. A mistura de reação foi concentrada a vácuo antes da purificação pela cromatografia em coluna (SiO2, de 10 a 1 00 % de EtOAc/DCM), para produzir o composto do título (3,4 g, 51 %) como um óleo marrom claro. LCMS (ES+) 301,2 (M + H)+, RT 1,29 minutos.

[00283] INTERMEDIÁRIO 51

[00284] 2-(Piridin-3-il)-8-(trifluorometil)quinolino-3-carbaldeído

[00285] O dióxido de manganês (4,8 g, 0,056 mol) foi adicionado a uma solução do Intermediário 50 (3,4 g, 0,011 mol) em clorofórmio (100 ml) e a mistura de reação foi agitada por 18 horas. Mais dióxido de manganês (2,0 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada por mais 2 horas. A mistura de reação foi depois filtrada através de Celite, lavada com THF. O filtrado foi secada (Na2SO4) e concentrado a vácuo, e foi depois purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, éter dietílico) para produzir o composto do título (505 mg, 15 %) como um sólido orgânico. LCMS (ES+) 303,2 (M + H)+, RT 1,29 minutos.

[00286] INTERMEDIÁRIO 52

[00287] N-[2-(piridin-3-il)-8-(trifluorometil)quinolin-3-il]-met-(E)-ilidenoamida do ácido 2-metilpropano-2(S)-sulfínico

[00288] O isopropóxido de titânio (IV) (909 mg, 3,2 mmol) foi adicionado a uma solução do Intermediário 51 (485 mg, 1,60 mmol) em THF anidro (30 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 10 minutos. (S)-2-Metil-2- propanossulfinamida (213 mg, 1,76 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi depois vertida em salmoura (50 ml) e filtrada através de Celite, lavada com EtOAc. O filtrado foi lavado com salmoura, secado (Na2SO4) e concentrado a vácuo. A purificação pela cromatografia em coluna (SiO2, de 40 a 1 00 % de EtOAc em hexano) deu o composto do título (395 mg, 61 %). LCMS (ES+) 406 (M + H)+, RT 1,64 minutos.

[00289] INTERMEDIÁRIO 53

[00290] {(R)-1-[2-(piridin-3-il)-8-(trifluorometil)quinolin3-il]-2,2,2-trifluoroetil} amida do ácido 2-metilpropano-2(S)-sulfínico

[00291] Uma mistura do Intermediário 52 (320 mg, 0,79 mmol) e difluorotrifenilsilicato de tetrabutilamônio (405 mg, 0,75 mmol) em THF anidro (20 ml) foi esfriada até -78° C. (Trifluorometil)trimetilsilano (123 mg, 0,87 mmol) foi adicionado, e a mistura foi deixada aquecer a -35° C e agitada por 30 minutos nesta temperatura. Mais (trifluorometil)trimetil-silano (123 mg, 0,87 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por mais 2 horas com a temperatura mantida abaixo de -35° C. A solução aquosa saturada de cloreto de amônio (5 ml) foi depois adicionada e a mistura de reação foi deixada aquecer na temperatura ambiente O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi particionado entre EtOAc e água. A fase aquosa foi extraída com mais EtOAc e as frações orgânicas combinadas foram lavadas com a salmoura, secadas (Na2SO4) e evaporadas a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, 10100 % de EtOAc em DCM) para dar o composto do título (270 mg, 72 %) como uma goma amarela. LCMS (ES+) 476 (M + H)+, RT 1,70 minutos.

[00292] INTERMEDIÁRIO 54

[00293] (R)-1-[2-(piridin-3-il)-8-(trifluorometil)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoroetil-amina

[00294] A uma solução do Intermediário 53 (243 mg, 0,51 mmol) em metanol (20 ml) foi adicionada uma solução 4 H de HCl em 1,4-dioxano (4 ml, 16,0 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi depois particionado entre DCM e a solução saturada aquosa de NaHCO3 e evaporada a vácuo para dar o composto do título (180 mg, 95 %) como uma goma amarela clara. LCMS (ES+) 372,2 (M + H)+, RT 1,56 minutos.

[00295] INTERMEDIÁRIO 55

[00296] Éster etílico do ácido 2-[(hidróxi-6-metilpiridin-3-il)acrílicol

[00297] A uma solução do 6-metilpiridino-3-carbaldeído (5,0 g, 41 mmol) em acrilato de etila (10 ml) na temperatura ambiente foi adicionado DABCO (1,0 g, 9 mmol), e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, hexano a 40 % de acetato de etila), para dar o composto do título (5,6 g, 62 %) como um óleo amarelo. LCMS (ES+) 222,2 (M + H)+, RT 0,98 minutos.

[00298] INTERMEDIÁRIO 56

[00299] Éster etílico do ácido 2-(6-metilpiridin-3-il)-5,6,8-trifluoro-1,4-diidro-quinolino- 3-carboxílico

[00300] A uma solução do Intermediário 55 (4,2 g, 19,09 mmol), 2,4,5-trifluoro-6- bromoanilina (4,3 g, 19,09 mmol) e tri(o-tolil)fosfina (590 mg, 10 % em mol) em propionitrila (50 ml) foi adicionada trietilamina (9,6 ml, 60 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada e purgada com gás de nitrogênio antes da adição do acetato de paládio (II) (215 mg, 5 % em mol). A mistura de reação foi aquecida a 100° C durante a noite. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e a fase orgânica foi lavada duas vezes com água. A fase orgânica foi passada através de um separador de fase e concentrada. a goma marrom resultante foi purificada usando a cromatografia de coluna (SiO2, gradiente de EtOAc/hexano, de 40 a 80 % de EtOAc) para dar o composto do título (3 g, 45 %) como um óleo laranja. LCMS pH 10 (ES+) 349 (M + H)+, RT 1,40 minutos.

[00301] INTERMEDIÁRIO 57

[00302] Éster etílico do ácido 2-(6-metilpiridin-3-il)-5,6,8-trifluoroquinolino-3- carboxílico

[00303] A uma solução do Intermediário 56 (2,8 g, 8,02 mmol) em DCM foi adicionado dióxido de manganês (2,8 g, 28,73 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de almofada de celite, e o filtrado foi concentrado para dar o composto do título (2,8 g, 100 %) como um sólido amarelo. LCMS pH 10 (ES+) 347 (M + H)+, RT 1,38 minutos.

[00304] INTERMEDIÁRIO 58

[00305] [2-(6-Metilpiridin-3-il)-5,6,8-trifluoroquinolin-3-il]metanol

[00306] A uma solução do Intermediário 57 (2,8 g, 8,1 mmol) em tolueno a -78° C foi adicionado DIBAL-H em 20 minutos. A solução resultante foi agitada a -78° C por 60 minutos. A reação foi extinta com NaOH 2 M e o sólido resultante foi removido pela filtração. O filtrado foi particionado entre EtOAc e água e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas, filtradas e evaporadas para dar o composto do título (2,5 g, 97 %) como um sólido branco amarelado. LCMS (ES+) 305 (M + H)+.

[00307] INTERMEDIÁRIO 59

[00308] 2-(6-Metilpiridin-3-il)-5,6,8-trifluoroquinolino-3-carbaldeído

[00309] Uma mistura do Intermediário 58 (2,5 g, 8,2 mmol) e dióxido de manganês (3,5 g, 41 mmol) em diclorometano foi agitada na temperatura ambiente por 20 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite e a solução amarela resultante foi concentrada para dar o composto do título (1,1 g, 40 %) como um sólido amarelo. LCMS (ES+) 303 (M + H)+.

[00310] INTERMEDIÁRIO 60

[00311] N-[2-(6-metilpiridin-3-il)-5,6,8-trifluoroquinolin3-il]met-(E)-ilidenoamida doácido 2-metilpropano-2(S)-sulfínico

[00312] O isopropóxido de titânio (IV) (2,1 g, 7,2 mmol) foi adicionado a uma suspensão do Intermediário 59 (1,1 g, 3,6 mmol) em THF anidro (30 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 10 minutos. (S)-2-Metil-2- propanossulfinamida (480 mg, 3,9 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada na 60° C por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, de 40 a 80 % de EtOAc em hexano) para dar o composto do título (1,1 g) como um sólido castanho. LCMS (ES+) 406 (M + H)+, RT 1,526 minutos.

[00313] INTERMEDIÁRIO 61

[00314] {(R)-1-[2-(6-metilpiridin-3-il)-5,6,8-trifluoroquinolin-3-il]-2,2,2-trifluoro-etil}amida do ácido 2-metilpropano-2(S)-sulfínico

[00315] Uma mistura do Intermediário 60 (2,24 g, 6,03 mmol) e difluorotrifenilsilicato de tetrabutilamônio (3,58 g, 6,64 mmol) em THF anidro (40 ml) foi esfriada a -40° C. O (trifluorometil)trimetilsilano (1,03 g, 7,24 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a -40° C por 1 hora. A solução aquosa saturada de cloreto de amônio (5 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi deixada aquecer na temperatura ambiente O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi particionado entre EtOAc e água. A fase aquosa foi extraída com mais EtOAc e as frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, depois secadas (Na2SO4) e evaporadas a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, de 40 a 1 00 % de EtOAc em hexano) para dar o composto do título (1,78 g, 67 %) como uma goma amarela. LCMS (ES+) 476 (M + H)+, RT 1,509 minutos.

[00316] INTERMEDIÁRIO 62

[00317] (R)-1-[2-(6-Metilpiridin-3-il)-5,6,8-trifluoroquinolin-3-il]-2,2,2-trifluoro-etilamina

[00318] A uma solução do Intermediário 61 (400 mg, 0,84 mmol) em metanol (10 ml) foi adicionada uma solução 4 H de HCl em 1,4-dioxano (10 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi depois particionado entre DCM e a solução saturada aquosa de NaHCO3. A fase aquosa foi extraída com DCM depois secada (Na2SO4) e evaporada a vácuo para dar o composto do título (160 mg) como um sólido amarelo. LCMS (ES+) 372 (M + H)+, RT 1,394 minutos.

[00319] INTERMEDIÁRIO 63

[00320] N-[8-cloro-2-(piridin-3-il)-quinolin-3-il]met-(E)-ilidenoamida do ácido 2-

Metilpropano-2(R)-sulfínico

[00321] O isopropóxido de titânio (IV) (3,6 g, 12,6 mmol) foi adicionado a uma suspensão do Intermediário 1 (1,7 g, 6,33 mmol) em THF anidro (20 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 10 minutos. (R)-2-Metil-2- propanossulfinamida (0,84 g, 6,96 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 50° C por 3 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente depois vertida em salmoura (50 ml) e filtrada através de Celite, lavada com EtOAc. O filtrado foi lavado com salmoura, secado (Na2SO4) e concentrado a vácuo. A purificação pela cromatografia em coluna (SiO2, de 30 a 100 % de EtOAc em hexano) deu o composto do título (1,88 g, 91 %) como um sólido castanho. H (DMSO-d6) 9,20 (s, 1 H), 8,85 (d, J 1,7 Hz, 1 H), 8,77 (dd, J 4,9, 1,7 Hz, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,29 (dd, J 8,3, 1,1 Hz, 1 H), 8,13 (dd, J 7,5, 1,3 Hz, 1 H), 8,12 - 8,08 (m, 1 H), 7,72 (dd, J 8,1, 7,7 Hz, 1 H), 7,64 (ddd, J 7,7, 4,9, 0,8 Hz, 1 H), 1,21 (s, 9H). LCMS (ES+) 372 (M + H)+, RT 2,30 minutos.

[00322] INTERMEDIÁRIO 64

[00323] {(S)-1-[8-cloro-2-(piridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoroetil}amida do ácido 2- Metilpropano-2(R)-sulfínico

[00324] Uma mistura do Intermediário 63 (0,69 g, 1,86 mmol) e difluorotrifenilsilicato de tetrabutilamônio (1,1 g, 2,04 mmol) em THF anidro (20 ml) foi esfriada até -78° C. (Trifluorometil)trimetilsilano (0,32 g, 2,23 mmol) foi adicionado e a mistura agitada a - 78° C na temperatura ambiente por 4 horas. A solução aquosa saturada de cloreto de amônio (5 ml) foi adicionada. A mistura foi particionada entre EtOAc e água. A fase aquosa foi extraída com mais EtOAc e as frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, depois secadas (Na2SO4) e evaporadas a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, de 65 a 90 % de EtOAc em hexano) e depois com uma segunda coluna (SiO2, de 20 a 80 % de EtOAc em hexano) para dar o composto do título (0,42 g, 51 %) como uma goma marrom clara.

[00325] H (DMSO-d6) 9,02 (s, 1 H), 8,80 (dd, J 4,9, 1,7 Hz, 1 H), 8,78 (dd, J 2,3, 0,6 Hz, 1 H), 8,15 - 8,09 (m, 2H), 8,04 - 7,99 (m, 1 H), 7,77 - 7,71 (m, 1 H), 7,67 (ddd, J 7,9, 4,9, 0,8 Hz, 1 H), 6,65 (d, J 8,5 Hz, 1 H), 5,12 - 5,00 (m, 1 H), 1,15 (s, 9H). LCMS (ES+) 402 (M + H)+, RT 2,37 minutos.

[00326] INTERMEDIÁRIO 65

[00327] (5)-1-[8-cloro-2-(piridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoroetilamina

[00328] A uma solução do Intermediário 64 (0,42 g, 0,952 mmol) em metanol (10 ml) foi adicionada uma solução 4 H de HCl em 1,4-dioxano (1 ml, 4,0 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo triturado com éter dietílico (x 2). O resíduo foi depois particionado entre DCM e a solução saturada aquosa de NaHCO3. A fase aquosa foi extraída com mais DCM e as frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, depois secadas (Na2SO4) e evaporadas a vácuo para dar o composto do título (0,184 g, 57 %) como uma goma amarela. LCMS (ES+) 338 (M + H)+, RT 1,52 minutos.

[00329] INTERMEDIÁRIO 66

[00330] N-{(S)-1-[8-Cloro-2-(piridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoroetil} acetamida

[00331] Uma solução do Intermediário 65 (0,50 g, 1,48 mmol) em ácido acético (10 ml) foi aquecida a 60° C por 16 horas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo particionada entre DCM e a solução saturada aquosa de NaHCO3. A fase aquosa foi extraída com mais DCM e as frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, depois secadas (Na2SO4) e evaporadas a vácuo para dar o composto do título (0,55 g, 98 %) como uma goma amarela. LCMS (ES+) 380,2 (M + H)+, RT 1,27 minutos.

[00332] INTERMEDIÁRIO 67

[00333] N-{(S)-1-[8-Cloro-2-(1-oxipiridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoroetil} acetamida

[00334] Uma solução agitada do Intermediário 66 (550 mg, 1,45 mmol) em DCM (30 ml) foi esfriada até 0° C.O MCPBA (650 mg, 2,90 mmol) foi adicionado e a mistura foi deixada aquecer lentamente na temperatura ambiente em 3 horas. A mistura de reação foi particionada entre DCM e a solução saturada aquosa de NaHCO3. A fase aquosa foi extraída com mais DCM e as frações orgânicas combinadas foram lavadas com a salmoura, secadas (Na2SO4) e evaporadas a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, de 0 a 1 5 % de MeOH em EtOAc) para dar o composto do título (506 mg, 88 %) como uma goma incolor. LCMS (ES+) 396 (M + H)+, RT 1,75 minutos.

[00335] INTERMEDIÁRIO 68

[00336] (S)-1-[8-Cloro-2-(1-oxipiridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoroetilamina

[00337] Uma mistura do Intermediário 67 (0,506 g, 1,28 mmol), e HCl conc. (5 ml) em água (5 ml) e o etanol (10 ml) foi aquecido a 70° C por 40 horas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi particionado entre DCM e a solução saturada aquosa de NaHCO3. A fase aquosa foi extraída com mais DCM e as frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, depois secadas (Na2SO4) e evaporada a vácuo para dar o composto do título (0,340 g, 76 %) como um sólido castanho. LCMS (ES+) 354,0 (M + H)+, RT 1,41 minutos.

[00338] INTERMEDIÁRIO 69

[00339] 2-(Piridin-3-il)quinolino-3-carbaldeído

[00340] Uma mistura de 2-cloroquinolino-3-carbaldeído (5,0 g, 26,1 mmol), Na2CO3 (4,15 g, 39,1 mmol) e dietil(3-piridil)borano (4,22 g, 28,7 mmol) em DME (100 ml) e a água (30 ml) foi desgaseificada pelo borbulhamento de gás de nitrogênio através da mesma por 5 minutos. Tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,30 g, 0,261 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 90° C por 5 horas. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente. O precipitado resultante foi separado por filtração e lavado com água (5 x 50 ml) e éter dietílico (5 x 50 ml) para dar o composto do título (4,3 g, 70 %) como um sólido verde claro. LCMS (ES+) 235 (M + H)+, RT 1,53 minutos.

[00341] INTERMEDIÁRIO 70

[00342] N-[2-(piridin-3-il)quinolin-3-il]met-(E)-ilidenoamida do ácido 2-metil-propano- 2(S)-sulfínico

[00343] O isopropóxido de titânio (IV) (6,07 g, 21,4 mmol) foi adicionado a uma suspensão do Intermediário 69 (2,5 g, 10,7 mmol) em THF anidro (80 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 10 minutos. (S)-2-Metil-2- propanossulfinamida (1,42 g, 11,7 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a 50° C por 3 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente depois vertida em salmoura (50 ml) e filtrada através de Celite, lavada com EtOAc. O filtrado foi lavado com salmoura, secado (Na2SO4) e concentrado a vácuo para dar o composto do título (3,6 g, 99 %) como um sólido castanho. LCMS (ES+) 338 (M + H)+, RT 2,01 minutos.

[00344] INTERMEDIÁRIO 71

[00345] {(R)-1-[2-(piridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoroetil} amida do ácido 2- metilpropano-2(S)-sulfínico

[00346] Uma mistura do Intermediário 70 (3,6 g, 10,7 mmol) e difluorotrifenilsilicato de tetrabutilamônio (6,35 g, 11,8 mmol) em THF anidro (60 ml) foi esfriada a -40° C. (Trifluorometil)trimetilsilano (2,28 g, 16,1 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a -40° C por 1 hora. A solução aquosa saturada de cloreto de amônio (5 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi deixada aquecer na temperatura ambiente O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi particionado entre EtOAc e água. A fase aquosa foi extraída com mais EtOAc e as frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, depois secadas (Na2SO4) e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, de 60 a 100 % de EtOAc em hexano) para dar o composto do título (1,9 g, 40 %) como uma goma amarela. LCMS (ES+) 408 (M + H)+, RT 1,80 minutos.

[00347] INTERMEDIÁRIO 72

[00348] (R)-1[2-(Piridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoroetilamina

[00349] A uma solução do Intermediário 71 (0,90 g, 2,21 mmol) em metanol (10 ml) foi adicionada uma solução 4 H de HCl em 1,4-dioxano (2 ml, 8,0 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi triturado com éter dietílico (x 2). O resíduo foi depois particionado entre DCM e solução saturada aquosa de NaHCO3. A fase aquosa foi extraída com mais DCM e as frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, depois secadas (Na2SO4) e evaporadas a vácuo para dar o composto do título (0,86 g, quantitativo) como uma goma amarela. LCMS (ES+) 304 (M + H)+, RT 1,57 minutos.

[00350] INTERMEDIÁRIO 73

[00351] 8-Cloro-2-(6-cloropiridin-3-il)quinolino-3-carbaldeído

[00352] Uma mistura de 2,8-dicloroquinolino-3-carbaldeído (2,6 g, 11,5 mmol), Na2CO3 (1,83 g, 17,3 mmol) e ácido 2-cloropiridin-5-ilborônico (1,81 g, 11,5 mmol) em 1,4-dioxano (40 ml) e água (20 ml) foi desgaseificada pelo borbulhamento de gás de nitrogênio através de da mesma por 5 minutos. Tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,13 g, 0,115 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 90° C por 16 horas. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente. O precipitado resultante foi separado por filtração e lavado com água (5 x 50 ml) e éter dietílico (5 x 50 ml) para dar o composto do título (4,3 g, 70 %) como um sólido castanho. LCMS (ES+) 305 (M + H)+, RT 1,54 minutos.

[00353] INTERMEDIÁRIO 74

[00354] N-[8-cloro-2-(6-cloropiridin-3-il)quinolin-3-il]met(E)-ilidenoamida do ácido 2- metilpropano-2(S)-sulfínico

[00355] O isopropóxido de titânio (IV) (5,04 g, 17,8 mmol) foi adicionado a uma suspensão do Intermediário 73 (2,69 g, 8,88 mmol) em THF anidro (80 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 10 minutos. (S)-2-Metil-2- propanossulfinamida (1,18 g, 9,77 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a 50° C por 3 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente depois vertida em salmoura (50 ml) e filtrado através de Celite, lavada com EtOAc. O filtrado foi lavado com salmoura, secado (Na2SO4) e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, de 25 a 80 % de EtOAc em hexano) para dar o composto do título (1,98 g, 55 %) como um sólido amarelo claro. LCMS (ES+) 406,2 (M + H)+, RT 1,68 minutos.

[00356] INTERMEDIÁRIO 75

[00357] {(R)-1-[8-cloro-2-(6-cloropiridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoroetil} amida do ácido 2-metilpropano-2(S)-sulfínico

[00358] Uma mistura do Intermediário 74 (1,97 g, 4,85 mmol) e acetato de tetrabutilamônio (1,61 g, 5,34 mmol) em THF anidro (50 ml) foi esfriada a -40° C. (Trifluorometil)trimetilsilano (1,38 g, 9,70 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a -40° C por 2 horas. A solução aquosa saturada de cloreto de amônio (5 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi deixada aquecer na temperatura ambiente O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi particionado entre EtOAc e água. A fase aquosa foi extraída com mais EtOAc e as frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, depois secadas (Na2SO4) e evaporadas a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, de 15 a 65 % de EtOAc em hexano) para dar o composto do título (0,50 g, 22 %) como uma goma amarela. LCMS (ES+) 476 (M + H)+, RT 2,67 minutos.

[00359] INTERMEDIÁRIO 76

[00360] (R)-1-[8-cloro-2-(6-cloropiridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoroetilamina

[00361] A uma solução do Intermediário 75 (0,50 g, 1,05 mmol) em metanol (20 ml) foi adicionada uma solução 4 H de HCl em 1,4-dioxano (5 ml, 20,0 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo particionado entre DCM e a solução saturada aquosa de NaHCO3. A fase aquosa foi extraída com mais DCM e as frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, depois secadas (Na2SO4) e evaporadas a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, 30 a 70 % de EtOAc em hexano) para dar o composto do título (0,37 g, 95 %) como uma goma amarela. LCMS (ES+) 372,2 (M + H)+, RT 1,56 minutos.

[00362] INTERMEDIÁRIO 77

[00363] Éster etílico do ácido 2-[(Hidróxi)(2-metilpiridin-3-il)metil]acrílico

[00364] Ao 2-metilpiridino-3-carbaldeído (5 g, 0,04 mol) em acrilato de etila (10 ml) foram adicionados DABCO (1 g, 0,01 mol) e metanol (1 ml). A mistura de reação foi agitada a 45° C por 3 dias. A mistura de reação foi depois concentrada e purificada pela cromatografia de coluna (SiO2, de 60 a 1 00 % de EtOAc/DCM) para dar o composto do título (62 %) como um óleo incolor. H (DMSO-d6) 8,32 (dd, J 4,8, 1,7 Hz, 1 H), 7,51 (dd, J 7,7, 1,7 Hz, 1 H), 7,17 (dd, J 7,7, 4,8 Hz, 1 H), 6,28 (t, J 1,3 Hz, 1 H), 5,91 (t, J 1,6 Hz, 1 H), 5,78 (d, J 5,0 Hz, 1 H), 5,62 (d, J 5,0 Hz, 1 H), 4,10 - 4,00 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 1,10 (t, J 7,0 Hz, 3H). LCMS (ES+) 222 (M + H)+, RT 1,11 minutos.

[00365] INTERMEDIÁRIO 78

[00366] Éster etílico do ácido 2-(2-Metilpiridin-3-il)-8-(trifluorometil)quinolino-3- carboxílico

[00367] A uma mistura desgaseificada de 2-amino-3-bromobenzotri-fluoreto (3,2 g, 17 mmol), Intermediário 77 (3,3 g, 15 mmol), tri(o-tolil)fosfina (256 mg) e trietilamina (4 ml) em propionitrila (40 ml) na temperatura ambiente foi adicionado acetato de paládio (II) (120 mg, 5 % em mol). A mistura foi mais uma vez desgaseificada e aquecida a 110° C por 2 horas, depois diluída com água (20 ml) e EtOAc (100 ml). A camada aquosa foi separada e extraída em EtOAc (100 ml). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo para dar um óleo amarelo. O material bruto resultante foi dissolvido em clorobenzeno (30 ml), tratado com MnO2 (6 g) e aquecido a 60° C por 2 horas, depois a 100° C por 4 horas. A mistura foi filtrada através de um tampão de celite (a 70° C), lavada com DCM e concentrada a vácuo. O óleo escuro resultante foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, hexano a 40 % de EtOAc) para dar o composto do título (3,3 g, 66 %) como um óleo marrom. H (DMSO-d6) 8,87 (s, 1 H), 8,59 (dd, J 4,9, 1,7 Hz, 1 H), 8,18 (m, 2H), 7,70 (t, J 7,7 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J 7,7, 1,7 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J 7,6, 4,9 Hz, 1 H), 4,18 (q, J 7,1 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,06 (t, J 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES+) 361,2 (M + H)+.

[00368] INTERMEDIÁRIO 79

[00369] 2-(2-Metilpiridin-3-il)-8-(trifluorometil)quinolino-3-carbaldeído

[00370] A uma solução esfriada (-50° C) do Intermediário 79 (3,3 ml, 9,3 mmol) em tolueno (50 ml) foi adicionado DIBAL-H (27,6 ml de uma solução 1 M em DCM) às gotas. A mistura foi deixada aquecer na temperatura ambiente em 2 horas, agitada nesta temperatura por mais 30 minutos, depois esfriada até -78° C, antes da adição às gotas da solução aquosa 1 M de NaOH (45 ml), tempo durante o qual a temperatura foi deixada se elevar até a temperatura ambiente. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa extraída em EtOAc (30 ml). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com a solução aquosa 2 M de NaOH (3 x 50ml), água (50 ml) e salmoura (50 ml), depois secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo para dar um sólido marrom claro (3,1 g). A mistura foi tratada com MnO2 (1,7 g), aquecida a 70° C por 4 horas, filtrada através de um tampão de celite, lavada com DCM e concentrada a vácuo. o material sólido bruto resultante foi lavado com éter dietílico para produzir o composto do título (2,3 g, 78 %) como um pó branco. H (DMSO-d6) 9,97 (s, 1 H), 9,23 (s, 1 H), 8,63 (m, 2H), 8,41 (d, J 7,0 Hz, 1 H), 7,92 (t, J 7,8 Hz, 1 H), 7,82 (dd, J 7,7, 1,7 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J 7,5, 5,0 Hz, 1 H), 2,39 (s, 3H). LCMS (ES+) 317,2 (M + H)+.

[00371] INTERMEDIÁRIO 80

[00372] N-[2-(2-metilpiridin-3-il)-8-(trifluorometil)-quinolin-3-il]met-(E)-ilideno-amidado ácido 2-metilpropano-2(S)-sulfínico

[00373] A uma solução do Intermediário 79 (2,0 g, 6,3 mmol) em THF (15 ml) na temperatura ambiente foi adicionado o isopropóxido de titânio (IV) (3,5 ml). A mistura foi agitada por 15 minutos antes da adição de (S)-2-metil-2-propanossulfinamida (0,91 g, 7,5 mmol) e depois aquecida a 50° C por 2 horas. Depois de esfriar na temperatura ambiente, a água (10 ml) foi adicionada e o precipitado resultante filtrado através de um tampão de celite. O filtrado foi concentrado a vácuo para dar o composto do título (2,2 g, 83 %) como um óleo amarelo claro. H (CDCl3) 8,96 (s, 1 H), 8,66 (dd, J 4,9, 1,7 Hz, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 8,22 (d, J 7,9 Hz, 2H), 7,73 (t, J 7,8 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J 7,7, 1,6 Hz, 1 H), 7,30 (m, 1 H), 2,06 (s, 3H), 1,26 (s, 9H). LCMS (ES+) 420 (M + H)+.

[00374] INTERMEDIÁRIO 81

[00375] {(R)-1-[2-(2-metilpiridin-3-il)-8-(trifluorometil)quinolin-3-il]-2,2,2-tri-fluoroetil}amida do ácido 2-metilpropano-2-(S)-sulfínico

[00376] A uma solução do Intermediário 80 (2,2 g, 5,2 mmol) em THF (25 ml) foi adicionado acetato de tetrabutilamônio (1,9 g) e a mistura foi esfriada a -30° C antes da adição às gotas de (trifluorometil)trimetilsilano (1,7 ml). Depois de agitar por 1,5 hora, a salmoura (25 ml) foi adicionada, a mistura foi deixada aquecer na temperatura ambiente e agitada foi continuada por mais 15 minutos. O EtOAc (50 ml) foi adicionado, depois a fração orgânica foi separada, lavada com salmoura (20 ml), água (20 ml) e salmoura (20 ml), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo. O sólido amarelo claro resultante foi submetido a cromatografia de coluna (SiO2, hexano a 40 % de EtOAc) para dar o composto do título (0,90 g, 35 %) como um óleo amarelo claro. H (CDCl3) 8,52 (dd, J 4,9, 1,6 Hz, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,01 (m, 1 H), 7,96 (d, J 8,3 Hz, 1 H), 7,77 (dd, J 7,6, 1,4 Hz, 1 H), 7,54 (t, J 7,6 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J 7,6, 5,0 Hz, 1 H), 4,85 (t, J 7,4 Hz, 1 H), 3,83 (d, J 7,7 Hz, 1 H), 2,28 (s, 3H), 1,13 (s, 9H). LCMS (ES+) 490,2 (M + H)+.

[00377] INTERMEDIÁRIO 82

[00378] (R)-1-[2-(2-Metilpiridin-3-il)-8-(trifluorometil)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoroetil- amina

[00379] A uma solução do Intermediário 81 (0,86 g, 1,8 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado HCl (1,25 ml de uma solução em 1,4-dioxano). À suspensão sólida resultante foi adicionado MeOH (10 ml) e a agitação foi continuada por 10 minutos. A mistura foi particionada entre DCM (20 ml) e a solução saturada aquosa de NaHCO3 (20 ml). A fase orgânica foi separada e a fase aquosa extraída em DCM (10 ml). As fases orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo para dar o composto do título (664 mg, > 95 %) como um óleo amarelo claro.H (CDCl3) 8,68 (d, J 4,7 Hz, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,16 (m, 2H), 7,71 (t, J 7,9 Hz, 2H), 7,34 (m, 1 H), 4,50 (m, 1 H), 3,82 (s, 2H), 2,45 (d, J 26,8 Hz, 3H). LCMS (ES+) 386,2 (M + H)+.

[00380] INTERMEDIÁRIO 83

[00381] N-{(R)-1-[2-(2-metilpiridin-3-il)-8-(trifluorometil)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoroetil} acetamida

[00382] O Intermediário 82 (660 mg, 1,7 mmol) foi dissolvido em AcOH (8 ml) e aquecido a 60° C durante a noite e depois a 70° C por 2 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, hexano a 100 % de EtOAc) para dar o composto do título (550 mg, 76 %) como um espuma branca. H (CDCl3) 8,69 (m, 1 H), 8,49 (m, 1 H), 8,19 (m, 2H), 8,14 (m, 1 H), 7,73 (t, J 7,7 Hz, 1 H), 7,47 (m, 1 H), 6,65 (m, 1 H), 5,85 (m, 1 H), 2,53 (s, 3H), 2,17 (s, 3H). LCMS (ES+) 428,2 (M + H)+.

[00383] INTERMEDIÁRIO 84

[00384] (R)-1-[2-(2-Metil-1-oxipiridin-3-il)-8-(trifluorometil)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoro- etilamina

[00385] A uma solução do Intermediário 83 (0,50 g, 1,2 mmol) em DCM (10 ml) na temperatura ambiente foi adicionado MCPBA (0,46 g) em uma porção. Depois de 1,5 hora a mistura foi particionada entre DCM (50 ml) e solução aquosa 1 N de NaOH (30 ml). A camada aquosa foi acidificada com ácido cítrico (aquoso a 10 %) e extraída em DCM (2 x 20 ml), secada (separador de fase) e concentrada a vácuo. O pó branco resultante foi tratado com EtOH (5 ml) e HCl conc. (5 ml) e aquecido a 55° C durante a noite. A mistura foi esfriada e concentrada a vácuo, e o resíduo foi particionado entre água (10 ml) e DCM (10 ml). A solução saturada aquosa de NaHCO3 foi adicionada até que a camada aquosa tivesse pH 5 e esta foi extraída em DCM (4 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (separador de fase) e concentradas a vácuo. O óleo amarelo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, 23 : 2 EtOAc : MeOH) para dar o composto do título (365 mg, 76 %) como um óleo claro. H (CDCl3) 8,57 (s, 1 H), 8,43 (d, J 6,1 Hz, 1 H), 8,06 (m, 2H), 7,62 (td, J 7,8, 3,6 Hz, 1 H), 7,29 (m, 2H), 4,48 (m, 1 H), 2,30 (d, J 5,9 Hz, 3H). LCMS (ES+) 402,2 (M + H)+.

[00386] INTERMEDIÁRIO 85

[00387] 2-Bromo-6-(metanossulfonil)fenilamina

[00388] 2-Bromo-6-(metilsulfanil)fenilamina (2 g, 10,7 mmol) em DCM (100 ml) foi tratada com MCPBA (4 g, 23,2 mmol) na temperatura ambiente e agitada por 30 minutos. A mistura de reação foi lavada com a solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio, secada em sulfeto de sódio, filtrado e concentrado a vácuo para dar o composto do título. H (DMSO-d6) 7,77 (dd, J 7,8, 1,4 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J 8,0, 1,4 Hz, 1 H), 6,73 (t, J 7,9 Hz, 1 H), 6,03 (s, 2H), 3,18 (s, 3H). LCMS (ES+) 250 (M + H)+, RT 1,175 minutos.

[00389] INTERMEDIÁRIO 86

[00390] éster etílico do ácido 8-(metanossulfonil)-2-(2-metilpiridin-3-il)-1,4-diidroquinolino-3-carboxílico

[00391] O Intermediário 85 (1,2 g, 4,9 mmol), o Intermediário 77 (1,2 g, 5,4 mmol), acetato de paládio (II) (54,0 mg, 0,05 mmol), tri(o-tolil)fosfina (149,0 mg, 0,1 mmol) e trietilamina (1,33 ml, 2,0 mmol) em acetonitrila (10 ml) foram desgaseificados e aquecidos a 100° C por 16 horas. A mistura de reação foi depois concentrada a vácuo e purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, 60 % de acetato de etila/hexanos) para dar o composto do título (57 %) como um sólido claro. H (DMSO-d6) 8,50 (dd, J 4,9, 1,7 Hz, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 7,67 - 7,60 (dt, J 7,6, 1,7 Hz, 2H), 7,53 (d, J 7,6 Hz, 1 H), 7,29 (dd, J 7,6, 4,9 Hz, 1 H), 7,16 (t, J 7,7 Hz, 1 H), 3,89 (s, 2H), 3,85 - 3,77 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 0,81 (t, J 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES+) 373 (M + H)+, RT 1,49 minutos.

[00392] INTERMEDIÁRIO 87

[00393] Éster etílico do ácido 8-(metanossulfonil)-2-(2-metilpiridin-3-il)quinolino-3- carboxílico

[00394] O Intermediário 86 (880 mg, 2,46 mmol) em DCM (40 ml) foi tratado às porções com dióxido de manganês (1,0 g) e agitada a 45° C por 4 horas. A mistura de reação foi filtrada e concentrado a vácuo para dar o composto do título (79 %) como um sólido claro. H (DMSO-d6) 9,24 (s, 1 H), 8,63 (dd, J 8,3, 1,4 Hz, 1 H), 8,58 - 8,54 (m, 2H), 7,96 (dd, J 8,1, 7,5 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J 7,7, 1,7 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J 7,6, 4,9 Hz, 1 H), 4,18 - 4,11 (q, J 7,1 Hz, 2H), 3,51 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,02 (t, J 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES+) 371 (M + H)+, RT 1,35 minutos.

[00395] INTERMEDIÁRIO 88

[00396] [8-(Metanossulfonil)-2-(2-metilpiridin-3-il)quinolin-3-il]metanol

[00397] O Intermediário 87 (1,9 g, 5,3 mmol) em tolueno (20 ml) foi esfriado até -78° C e tratado com DIBAL-H (1 M em DCM, 16 ml, 16 mmol). Depois de agitar por 1 hora a mistura de reação foi extinta com a solução aquosa 1 M de NaOH, extraída em acetato de etila, secada em sulfeto de sódio e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, 2 % de metanol/EtOAc) para dar o composto do título (59 %) como um sólido claro. H (DMSO-d6) 8,71 (s, 1 H), 8,59 (dd, J 4,9, 1,7 Hz, 1 H), 8,49 (dd, J 8,1, 1,3 Hz, 1 H), 8,40 (dd, J 7,4, 1,4 Hz, 1 H), 7,85 (dd, J 8,1, 7,4 Hz, 1 H), 7,77 (dd, J 7,7, 1,7 Hz, 1 H), 7,38 (m, 1 H), 5,53 (t, J 5,1 Hz, 1 H), 4,52 - 4,43 (br s, 1 H), 4,36 (d, J 4,4 Hz, 1 H), 3,49 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). LCMS (ES+) 329 (M + H)+, RT 1,10 minutos.

[00398] INTERMEDIÁRIO 89

[00399] 8-(Metanossulfonil)-2-(2-metilpiridin-3-il)quinolino-3-carbaldeído

[00400] O Intermediário 88 (1,8 g, 5,3 mmol) em DCM (80 ml) foi tratado às porções com dióxido de manganês (2,0 g) e agitado na temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi filtrada, concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna (SiO2, EtOAc) para dar o composto do título (83 %) como um sólido claro. H (DMSO-d6) 9,98 (s, 1 H), 9,27 (s, 1 H), 8,70 - 8,60 (m, 3H), 7,98 (dd, J 8,1, 7,5 Hz, 1 H), 7,82 (dd, J 7,7, 1,7 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J 7,7, 4,9 Hz, 1 H), 3,52 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). LCMS (ES+) 327 (M + H)+, RT 1,18 minutos.

[00401] INTERMEDIÁRIO 90

[00402] N-[8-(metanossulfonil)-2-(2-metilpiridin-3-il)-quinolin-3-il]met-(E)-ilidenoamida do ácido 2-metilpropano-2(S)-sulfínico

[00403] O Intermediário 89 (1,1 g, 3,3 mmol) e (S)-2-metil-2-propano -sulfinamida (436 mg, 6,6 mmol) foram misturados e agitados por 10 minutos em THF anidro. O isopropóxido de titânio (IV) (1,95 ml, 6,6 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida até 45° C por 12 horas. A mistura de reação foi vertida em água, extraída em acetato de etila, secada em sulfeto de sódio e concentrada para dar o composto do título (94 %) como um sólido claro. LCMS (ES+) 430,0 (M + H)+, RT 1,33 minutos.

[00404] INTERMEDIÁRIO 91

[00405] [(R)-1-(8-metanossulfonil)-2-(2-metilpiridin-3-il)quinolin-3-il)-2,2,2- trifluoroetil]amida do ácido 2-metilpropano-2(S)-sulfínico

[00406] O Intermediário 90 (1,4 g, 3,3 mmol) em THF anidro foi esfriada a -40° C. O acetato de tetrabutilamônio (1,0 g, 3,6 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 10 minutos. O (Trifluorometil)trimetilsilano (0,94 g, 6,6 mmol) foi depois adicionado e a mistura de reação foi agitada por 1 hora. A solução aquosa saturada de cloreto de amônio (15 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi deixada aquecer na temperatura ambiente O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi particionado entre DCM e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura (30 ml), secada (separador de fase) e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, 60100 % de EtOAc em hexano) para dar o composto do título (53 %) como um espuma branca. H (DMSOd6; 1 : 1 mistura de Rotâmeros) 9,08 (m, 1 H), 8,58 (m, 1 H), 8,45 (m, 2H), 7,85 (m, 1 H), 7,87 (m, 0,5H), 7,57 (m, 0,5H), 7,34 (m, 1 H), 6,53 (m, 1 H), 4,64 (m, 1 H), 3,40 (s, 3H), 2,29 (s, 1,5H), 2,20 (s, 1,5H), 1,10 (s, 4,5H), 1,04 (s, 4,5H).

[00407] INTERMEDIÁRIO 92

[00408] (R)-1-[8-(Metanossulfonil)-2-(2-metilpiridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoroetil- amina

[00409] O Intermediário 91 (1,2 g, 2,5 mmol) em DCM (5 ml) foi tratado com HCl 4 M em 1,4-dioxano (20 ml) e agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. O metanol (5 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por mais 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada e particionada entre DCM e a solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio. A fase orgânica foi secada e concentrada para dar o composto do título (96 %) como um sólido claro. LCMS (ES+) 396,0 (M + H)+, RT 1,25 minutos.

[00410] INTERMEDIÁRIO 93

[00411] Éster etílico do ácido [(2-hidróxi)(piridin-3-il)metil]acrílico

[00412] A uma solução do nicotinaldeído (10,0 g, 93,4 mmol) em acrilato de etila (20 ml, -200 mmol) na temperatura ambiente foi adicionado DABCO (0,5 g, 4,5 mmol) e a mistura foi agitada durante a noite. O acrilato de etila em excesso foi removido a vácuo. O sólido bruto resultante foi lavado com hexano para dar o composto do título (18,5 g, 95 %) como um sólido branco amarelado. H (CDCl3) 8,62 (d, J 1,7 Hz, 1 H), 8,53 (dd, J 4,8, 1,3 Hz, 1 H), 7,81 (d, J 7,9 Hz, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 5,93 (s, 1 H), 5,63 (s, 1 H), 4,18 (m, 2H), 3,20 (br s, 1 H), 1,27 (t, J 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES+) 208,2 (M + H)+.

[00413] INTERMEDIÁRIO 94

[00414] Éster etílico do ácido 8-(metanossulfonil)-2-(piridin-3-il)-1,4-diidro-quinolino- 3-carboxílico

[00415] O Intermediário 85 (500 mg, 2,0 mmol), o Intermediário 93 (455 mg, 2,2 mmol), acetato de paládio (II) (22,5 mg, 0,01 mmol), tri(o-tolil)fosfina (60 mg, 0,02 mmol) e trietilamina (0,56 ml, 4,0 mmol) em acetonitrila (5 ml) foram desgaseificados e aquecidos a 120° C por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e submetida a cromatografia (SiO2, de 0 a 1 00 % de DCM-acetato de etila) para dar o composto do título (400 mg). H (DMSO-d6) 9,18 (s, 1 H), 8,88 (d, J 1,9 Hz, 1 H), 8,73 (dd, J 4,8, 1,6 Hz, 1 H), 8,61 (dd, J 8,2, 1,3 Hz, 1 H), 8,55 (dd, J 7,4, 1,4 Hz, 1 H), 8,10 (m, 1 H), 7,95 (m, 1 H), 7,60 (ddd, J 7,8, 4,8, 0,5 Hz, 1 H), 4,27 (q, J 7,1 Hz, 2H), 3,60 (s, 3H), 1,15 (t, J 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES+) 359 (M + H)+, RT 1,331 minutos.

[00416] INTERMEDIÁRIO 95

[00417] Éster etílico do ácido 8-(metanossulfonil)-2-(piridin-3-il)quinolino-3- carboxílico

[00418] O Intermediário 94 (400 mg, 1,23 mmol) em DCM (20 ml) foi tratado às porções com dióxido de manganês (500 mg) e agitado na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi filtrada e concentrada a vácuo para dar o composto do título (355 mg, 80 %). H (DMSO-d6) 9,18 (s, 1 H), 8,88 (d, J 1,9 Hz, 1 H), 8,73 (dd, J 4,8, 1,6 Hz, 1 H), 8,61 (dd, J 8,2, 1,3 Hz, 1 H), 8,55 (dd, J 7,4, 1,4 Hz, 1 H), 8,10 (m, 1 H), 7,95 (m, 1 H), 7,60 (m, 1 H), 4,27 (q, J 7,1 Hz, 2H), 3,60 (s, 3H), 1,15 (t, J 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES+) 357 (M + H)+, RT 1,237 minutos.

[00419] INTERMEDIÁRIO 96

[00420] 8-(Metanossulfonil)-2-(piridin-3-il)quinolino-3-carbaldeído

[00421] O Intermediário 95 (1,9 g, 5,3 mmol) em tolueno (20 ml) foi esfriado até -78° C e tratado com DIBAL-H 1 M (16 ml, 16 mmol) em DCM. Depois de agitar por 1 hora, a mistura de reação foi extinta com sal de Rochelle, extraída em acetato de etila, secada em sulfeto de sódio e concentrada a vácuo. O material resultante (1,67 g, 5,3 mmol) foi colocado em suspensão em DCM e tratado com dióxido de manganês (2 g). Depois de agitar na temperatura ambiente por 90 minutos, a mistura de reação foi filtrada e sólido resultante lavado com metanol-DCM 1 : 1. O filtrado foi concentrado a vácuo, depois purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, DCM-acetato de etila) para dar o composto do título (1,0 g). H (DMSO-d6) 10,19 (s, 1 H), 9,25 (s, 1 H), 9,01 (dd, J 2,2, 0,6 Hz, 1 H), 8,79 (dd, J 4,8, 1,7 Hz, 1 H), 8,68 (dd, J 8,2, 1,3 Hz, 1 H), 8,59 (dd, J 7,4, 1,4 Hz, 1 H), 8,25 (m, 1 H), 7,97 (dd, J 8,1, 7,5 Hz, 1 H), 7,66 (ddd, J 7,9, 4,8, 0,7 Hz, 1 H), 3,62 (s, 3H). LCMS (ES+) 313 (M + H)+, RT 1,084 minutos.

[00422] INTERMEDIÁRIO 97

[00423] N-[8-(metanossulfonil)-2-(piridin-3-il)quinolin3-il]met-(E)-ilidenoamida do ácido 2-metilpropano-2(S)-sulfínico

[00424] O Intermediário 96 (1 g, 3,3 mmol) e (S)-2-metil-2-propano-sulfinamida (436 mg, 6,6 mmol) foram misturados e agitados por 10 minutos em THF. O isopropóxido de titânio (IV) (1,95 ml, 6,6 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida até 50° C por 3 horas. A mistura de reação foi vertida sobre água, extraída em acetato de etila, secada em sulfeto de sódio, concentrada e submetida a cromatografia (SiO2, hexano-DCM) para dar o composto do título (1,4 g). H (DMSO- d6) 9,32 (s, 1 H), 8,92 (d, J 2,0 Hz, 1 H), 8,80 (dd, J 4,8, 1,5 Hz, 1 H), 8,67 (m, 2H), 8,55 (dd, J 7,3, 1,2 Hz, 1 H), 8,16 (dt, J 7,9, 1,9 Hz, 1 H), 7,95 (t, J 7,8 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J 7,7, 4,8 Hz, 1 H), 3,62 (s, 3H), 1,25 (s, 9H). LCMS (ES+) 416 (M + H)+, RT 1,311 minutos.

[00425] INTERMEDIÁRIO 98

[00426] {(R)-1-[8-(metanossulfonil)-2-(piridin-3-il)-quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoro-etil}amida do ácido 2-metilpropano-2(S)-sulfínico

[00427] O Intermediário 97 (1,37 g, 3,3 mmol) em THF foi esfriado a -40° C. O difluorotrifenilsilicato de tetrabutilamônio (1,96 g, 3,63 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 10 minutos. (Trifluorometil)trimetilsilano (0,94 g, 6,6 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 1 hora. A mistura de reação foi vertida em uma solução saturada aquosa de sal de Rochelle, depois extraída em DCM, secada em sulfeto de sódio e concentrada a vácuo. a cromatografia (60 % de água; 40 % de metanol) em sílica de fase reversa deu o composto do título (1,2 g). H (DMSO-d6) 9,14 (s, 1 H), 8,84 (m, 2H), 8,53 (m, 2H), 8,08 (m, 1 H), 7,96 (dd, J 8,1, 7,5 Hz, 1 H), 7,70 (ddd, J 7,8, 4,9, 0,6 Hz, 1 H), 6,68 (d, J 8,4 Hz, 1 H), 5,16 (t, J 8,0 Hz, 1 H), 3,57 (s, 3H), 1,17 (s, 9H). LCMS (ES+) 486 (M + H)+, RT 1,341 minutos.

[00428] INTERMEDIÁRIO 99

[00429] (R)-1-[8-(Metanossulfonil)-2-(piridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoro-etilamina

[00430] O Intermediário 98 (1,2 g, 2,47 mmol) em DCM (5 ml) foi tratado com HCl 4 M em 1,4-dioxano (20 ml) e agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. O metanol (5 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por mais 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada e particionada entre DCM e a solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio, secada e concentrada para dar o composto do título (870 mg). H (DMSO-d6) 9,05 (s, 1 H), 8,89 (d, J 1,8 Hz, 1 H), 8,78 (dd, J 4,8, 1,6 Hz, 1 H), 8,50 (m, 2H), 8,12 (m, 1 H), 7,92 (m, 1 H), 7,66 (m, 1 H), 4,79 (m, 1 H), 3,61 (s, 3H). LCMS (ES+) 382 (M + H)+, RT 1,171 minutos.

[00431] INTERMEDIÁRIO 100

[00432] N-{(R)-1-[8-cloro-2-(piridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoroetil} acetamida

[00433] O anidrido acético (4,40 ml, 46,9 mmol) foi adicionado a uma solução do Intermediário 4 (15,08 g, 40,7 mmol) em THF (150 ml). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas, e depois concentrada até o volume de aproximadamente 50 ml. A mistura foi diluída com EtOAc (200 ml), e a solução orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado aquoso (3 x 200 ml) e salmoura (200 ml), depois secada (MgSO4) e evaporada a vácuo para dar o composto do título (17,0 g, > 99 %) como uma goma espumosa amarela/laranja. H (DMSO-d6) 9,40 (d, J 8,9 Hz, 1 H), 8,85 (s, 1 H), 8,79 (dd, J 2,3, 0,6 Hz, 1 H), 8,77 (dd, J 4,9, 1,7 Hz, 1 H), 8,12 (dd, J 4,5, 1,1 Hz, 1 H), 8,09 (dd, J 3,9, 1,1 Hz, 1 H), 8,03 (ddd, J 7,8, 1,9, 1,9 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J 7,9, 7,9 Hz, 1 H), 7,62 (ddd, J 7,8, 4,8, 0,7 Hz, 1 H), 6,01 (dq, J 8,1, 8,1 Hz, 1 H), 1,95 (s, 3H). LCMS (pH 3) (ES+) 380 (M + H)+, RT 1,58 minutos.

[00434] INTERMEDIÁRIO 101

[00435] N-{(R)-1-[8-Cloro-2-(1-oxipiridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoroetil} acetamida

[00436] O ácido 3-cloroperoxibenzóico (13,5 g, 60,4 mmol) foi adicionado a uma solução do Intermediário 100 (17,0 g, 40,7 mmol) em DCM (250 ml) a 0° C. A mistura de reação foi deixada aquecer lentamente na temperatura ambiente em 20 horas. A mistura foi tratada com solução saturada aquosa de NaHCO3 (200 ml) e agitada por 3 horas. A mesma foi depois acidificada até pH 8 com HCl aquoso a 10 %, e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 ml), e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 saturado aquoso (200 ml) e salmoura (100 ml), depois secadas (MgSO4) e evaporadas a vácuo para dar o composto do título (17,7 g, > 99 %) como um goma espumosa laranja. H (DMSO-d6) 9,36 (d, J 8,7 Hz, 1 H), 8,82 (s, 1 H), 8,40 - 8,43 (s, 1 H), 8,40 (ddd, J 6,4, 1,7, 0,9 Hz, 1 H), 8,15 - 8,09 (m, 2H), 7,75 (dd, J 7,9, 7,9 Hz, 1 H), 7,64 - 7,59 (m, 1 H), 7,54 - 7,50 (m, 1 H), 5,97 (qd, J 8,3, 8,3 Hz, 1 H), 1,93 (s, 3H). LCMS (ES+) 396 (M + H)+, RT 1,12 minutos.

[00437] INTERMEDIÁRIO 102

[00438] (R)-1-[8-Cloro-2-(1-oxipiridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoroetilamina

[00439] Uma mistura de HCl concentrado (100 ml) e água (65 ml) foi adicionada a uma solução do Intermediário 101 (17,7 g, 40,7 mmol) em etanol (165 ml). A mistura de reação foi aquecida a 80° C e agitada por 3 dias. A mistura foi esfriada na temperatura ambiente e concentrada a vácuo até o volume de aproximadamente 100 ml, e basificada até o pH 8 com solução saturada aquosa de NaHCO3. A solução aquosa foi extraída com 10 % de metanol/DCM (5 x 100 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram passadas através de um cartucho separador de fase, depois evaporadas. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna [SiO2, de 2 a 20 % (metanol 9 : 1: 28 % de NH4OH) em DCM], seguido por uma segunda coluna (aminopropil-SiO2, EtOAc), para dar o composto do título (13,2 g, 83 %) como uma goma marrom espumosa. H (DMSO-d6) 8,93 (s, 1 H), 8,48 - 8,47 (m, 1 H), 8,41 - 8,38 (m, 1 H), 8,13 (dd, J 8,3, 1,2 Hz, 1 H), 8,07 (dd, J 7,5, 1,2 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J 7,8, 7,8 Hz, 1 H), 7,62 (dd, J 7,7, 6,8 Hz, 1 H), 7,56 (ddd, J 7,8, 1,3, 1,3 Hz, 1 H), 4,72 (tq, J 7,4, 7,4 Hz, 1H), 2,84 (d, J 6,9 Hz, 2H). LCMS (ES+) 354 (M + H)+, RT 1,31 minutos.

[00440] EXEMPLO 1

[00441] N-{(R)-1-[8-Cloro-2-(piridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoroetil}pirido[3,2-d]- pirimidin-4-ilamina

[00442] Uma mistura do Intermediário 4 (0,62 g, 1,85 mmol), 4-cloropirido[3,2-d]- pirimidina (0,37 g, 2,22 mmol) e DMAP (0,32 g, 2,59 mmol) em DCM (15 ml) foi aquecida sob irradiação de microonda a 140° C por 1 hora. A mistura de reação foi particionada entre DCM e água. A fase aquosa foi extraída com mais DCM e as frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, depois secadas (Na2SO4) e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, 020 % de MeOH em EtOAc) para dar o composto do título (232 mg, 27 %) como uma goma marrom. H (DMSO-d6) 9,50 (br s, 1 H), 9,35 (s, 1 H), 8,92 (dd, J 4,3, 1,5 Hz, 1 H), 8,77 (d, J 1,8 Hz, 1 H), 8,68 (dd, J 4,8, 1,5 Hz, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,21 (dd, J 8,3, 1,5 Hz, 1 H), 8,13 (dd, J 8,3, 1,0 Hz, 1 H), 8,08 (dd, J 7,6, 1,3 Hz, 1 H), 8,07 - 8,04 (m, 1 H), 7,92 (dd, J 8,3, 4,0 Hz, 1 H), 7,74 - 7,70 (m, 1 H), 7,52 (ddd, J 7,8, 5,1, 0,8 Hz, 1 H), 6,81 - 6,74 (m, 1 H). LCMS (ES+) 467 (M + H)+, RT 2,39 minutos.

[00443] EXEMPLO 2

[00444] N-{(R)-1-[8-Cloro-2-(1-oxipiridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoroetil}-pirido[3,2- d]-pirimidin-4-ilamina

[00445] Uma solução agitada do Exemplo 1 (140 mg, 0,308 mmol) em DCM (10 ml) foi esfriada até -10° C.O MCPBA (56 mg, 0,325 mmol) foi adicionado e a mistura foi deixada aquecer lentamente na temperatura ambiente em 3 horas. A mistura de reação foi particionada entre DCM e a solução saturada aquosa de NaHCO3. A fase aquosa foi extraída com mais DCM e as frações orgânicas combinadas foram lavadas com a salmoura, secadas (Na2SO4) e evaporadas a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, de 5 a 35 % de MeOH em EtOAc) para dar o composto do título (54 mg, 36 %) como um sólido amarelo. H (DMSOd6) 9,55 (d, J 9,0 Hz, 1 H), 9,27 (s, 1 H), 8,90 (dd, J 4,1, 1,5 Hz, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,49 (t, J 1,5 Hz, 1 H), 8,26 (ddd, J 6,4, 1,5, 0,9 Hz, 1 H), 8,21 (dd, J 8,5, 1,5 Hz, 1 H), 8,17 - 8,07 (m, 2H), 7,91 (dd, J 8,5, 4,1 Hz, 1 H), 7,76 - 7,70 (m, 1 H), 7,47 - 7,51 (m, 1 H), 7,37 - 7,43 (m, 1 H), 6,73 - 6,87 (m, 1 H). LCMS (ES+) 483 (M + H)+, RT 2,08 minutos.

[00446] Procedimento alternativo

[00447] Uma mistura do Intermediário 102 (13,1 g, 37 mmol), o Intermediário 30 (10,8 g, 40 mmol) e o ácido p-toluenossulfônico monoidratado (0,70 g, 3,7 mmol) em clorofórmio (200 ml) foi aquecida a 0° C sob nitrogênio por 20 horas. A solução foi esfriada na temperatura ambiente, diluída com DCM (200 ml), lavada com solução saturada aquosa de NaHCO3 (3 x 200 ml) e salmoura (200 ml), depois secada (MgSO4) e evaporada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (30 ml) e filtrado para remover um sólido insolúvel. O filtrado foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, de 2 a 20 % de MeOH em EtOAc), seguido por uma segunda coluna (aminopropil-SiO2, EtOAc), para dar o composto do título (13,45 g, 62 %) como um pó de cor creme.

[00448] EXEMPLO 3

[00449] N-[(R)-1-(8-Cloro-2-fenilquinolin-3-il)-2,2,2-trifluoroetil}pirido[3,2-d]-pirimidin- 4-ilamina

[00450] Uma mistura do Intermediário 8 (0,55 g, 1,63 mmol) e 4-cloropirido[3,2-d]- pirimidina (0,31 g, 1,87 mmol) em acetonitrila (5 ml) foi agitada a 80° C por 2,5 horas. A mistura de reação foi particionada entre DCM e salmoura. A fase aquosa foi extraída com mais DCM e as frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, depois secadas (MgSO4) e evaporadas a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, 30 % de EtOAc em hexano) e o produto foi secado por congelamento para dar o composto do título (35 mg, 2,3 %) como um sólido liofilizado branco. H (DMSO-d6) 9,40 (d, J 9,3 Hz, 1 H), 9,37 (s, 1 H), 8,93 (dd, J 4,2, 1,5 Hz, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,21 (dd, J 8,5, 1,5 Hz, 1 H), 8,04 - 8,11 (m, 2H), 7,92 (dd, J 8,5, 4,2 Hz, 1 H), 7,69 (t, J 8,9 Hz, 1 H), 7,47 - 7,61 (m, 5H), 6,88 (m, 1 H). LCMS (ES+) 466 (M + H)+, RT 2,78 minutos.

[00451] EXEMPLO 4

[00452] N-{(R)-1-[8-Cloro-2-(4-metilpiridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoro- etil}pirido[3,2-dtpirimidin-4-ilamina

[00453] Uma mistura do Intermediário 12 (216 mg, 0,615 mmol) e o Intermediário 30 (180 mg, 0,738 mmol) em DCM (15 ml) foi aquecida sob irradiação de microonda a 140° C por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com DCM e lavada com salmoura, depois secada (MgSO4) e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, de 0 a 6 % de MeOH em EtOAc) para dar o composto do título (90 mg, 30 %) como uma goma marrom. H (DMSO-d6) 9,54 (br s, 1 H), 9,27 (br s, 1 H), 8,90 (m, J 4,3, 1 H), 8,62 (m, 1 H), 8,47 (m, 1 H), 8,31 (m, 1 H), 8,18 - 8,24 (m, 3H), 8,08 (m, 1 H), 7,91 (m, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 6,57 (m, 1 H), 3,35 - 3,55 (br s, 3H). LCMS (ES+) 481 (M + H)+, RT 1,93 minutos.

[00454] EXEMPLO 5

[00455] N-{(R)-1-[8-Cloro-2-(4-metil-1-oxipiridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-tri-fluoroetil}- pirido[3,2-dipirimidin-4-ilamina

[00456] Uma solução do Exemplo 4 (90 mg, 0,187 mmol) em DCM (5 ml) foi agitada em um banho gelado sob nitrogênio, MCPBA (42 mg, 0,187 mmol) foi adicionado, e a mistura foi deixada aquecer lentamente na temperatura ambiente em 3 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM, depois lavada com solução saturada aquosa de NaHCO3, secada (MgSO4) e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, de 6 a 20 % de MeOH em EtOAc) depois secado por congelamento para dar o composto do título (33 mg, 35 %) como um sólido liofilizado branco. H (DMSO-d6) 9,51 - 9,60 (m, 1 H), 9,02 - 9,36 (m, 1 H), 8,82 - 8,95 (m, 1 H), 8,52 - 8,56 (m, 1 H), 8,05 - 8,28 (m, 4H), 7,86 - 7,96 (m, 2H), 7,70 - 7,78 (m, 1 H), 6,52 - 6,80 (m, 2H), 1,60 (br s, 3H). LCMS (ES+) 497 (M + H)+, RT 1,77 minutos.

[00457] EXEMPLO 6

[00458] N-{(R)-1-[8-Cloro-2-(2-metilpiridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2trifluoroetil} pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamina

[00459] Uma mistura do Intermediário 15 (1,38 g, 3,93 mmol), e O Intermediário 30 (1,1 g, 4,51 mmol) em DCM (15 ml) foi aquecida sob irradiação de microonda a 140° C por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com DCM e lavada com salmoura, depois secada (MgSO4) e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, 05 % de MeOH em EtOAc) para dar o composto do título (1,1 g, 58 %) como xarope marrom. H (DMSO-d6) 9,51 (m, 1 H), 9,29 (m, 1 H), 8,91 (m, 1 H), 8,51 (m, 1,5H), 8,20 (m, 2,5H), 8,09 (m, 1 H), 7,88 (m, 1,5H), 7,72 (m, 1 H), 7,61 (m, 0,5H), 7,42 (m, 0,5H), 7,10 (m, 0,5H), 6,57 (m, 1 H), 2,22 (s, 1 H), 1,99 (s, 2H). LCMS (ES+) 481 (M + H)+, RT 1,47 minutos.

[00460] EXEMPLO 7

[00461] N-{(R)-1-[8-cloro-2-(2-metil-1-oxipiridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-tri-fluoroetil}- pirido[3,2-dipirimidin-4-ilamina

[00462] Uma solução do Exemplo 6 (0,55 g, 1,145 mmol) em DCM (8 ml) foi agitada em um banho gelado sob nitrogênio e 77 % de MCPBA (0,256 g, 1,143 mmol) foi adicionada e agitada durante a noite. A mistura de reação foi diluída com DCM, depois lavada com solução saturada aquosa de NaHCO3, secada (MgSO4) e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, de 6 a 14 % de MeOH em EtOAc) para dar o composto do título (300 mg, 53 %) como um espuma branca. H (DMSO-d6) 9,56 (m, 0,5H), 9,54 (m, 0,5H), 9,28 (m, 0,5H), 9,21 (m, 0,5H), 8,89 (m, 0,5H), 8,86 (m, 0,5H), 8,29 - 8,35 (m, 2H), 8,17 - 8,23 (m, 2H), 8,10 (m, 1 H), 7,90 (m, 1 H), 7,76 (m, 1 H), 7,47 (m, 1 H), 7,15 (m, 0,5H), 7,08 (m, 0,5H), 6,63 (m, 0,5H), 6,56 (m, 0,5H), 2,19 (s, 1 H), 1,59 (s, 2H). LCMS (ES+) 497 (M + H)+, RT 1,31 minutos.

[00463] EXEMPLO 8

[00464] N-{(R)-1-[8-Cloro-2-(5-metilpiridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoroetil}- pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamina

[00465] Uma mistura do Intermediário 18 (0,9 g, 2,56 mmol) e o Intermediário 30 (0,75 g, 3,07 mmol) em DCM (15 ml) foi aquecida sob irradiação de microonda a 140° C por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com DCM e lavada com salmoura, depois secada (MgSO4) e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, 05 % de MeOH em EtOAc) para dar o composto do título (0,48 g, 39 %) como um xarope amarelo. H (DMSO-d6) 9,53 (d, J 9,2 Hz, 1 H), 9,30 (s, 1 H), 8,79 - 8,94 (m, 1 H), 8,42 - 8,56 (m, 2H), 8,23 (d, J 1,5 Hz, 1 H), 8,21 (d, J 1,5 Hz, 1 H), 8,06 - 8,16 (m, 2H), 7,90 - 7,94 (m, 1 H), 7,70 - 7,83 (m, 2H), 6,74 - 6,79 (m, 1 H), 2,22 (s, 3H). LCMS (ES+) 481 (M + H)+, RT 1,51 minutos.

[00466] EXEMPLO 9

[00467] N-{(R)-1-[8-Cloro-2-(5-metil-1-oxipiridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-tri-fluoroetil}- pirido[3,2-d]pirimidin-4-il-amina

[00468] Uma solução do Exemplo 8 (0,48 g, 1 mmol) em DCM (8 ml) foi agitada em um banho gelado sob nitrogênio e 77 % de MCPBA (0,22 g, 0,98 mmol) foi adicionada e agitada durante a noite. A mistura de reação foi diluída com DCM, depois lavada com solução saturada aquosa de NaHCO3, secada (MgSO4) e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, de 6 a 10 % de MeOH em EtOAc), seguido pela cristalização a partir de 2-propanol, para dar o composto do título (155 mg, 31 %) como um sólido cristalino branco. H (DMSO-d6) 9,53 (d, J 9,0 Hz, 1 H), 9,19 (s, 1 H), 8,90 (dd, J 4,2, 1,4 Hz, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,22 (dd, J 8,5, 1,5 Hz, 1 H), 8,17 (dd, J 8,2, 0,9 Hz, 1 H), 8,08 (m, 2H), 7,91 (dd, J 8,5, 4,2 Hz, 1 H), 7,73 (m, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 6,79 (m, 1 H), 2,00 (s, 3H). LCMS (ES+) 497 (M + H)+, RT 1,34 minutos.

[00469] EXEMPLO 10

[00470] N-{(R)-1-[8-Cloro-2-(pirazin-2-il)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoroetil}pirido-[3,2-d]- pirimidin-4-ilamina

[00471] Uma mistura do Intermediário 22 (150 mg, 0,403 mmol) e o Intermediário 30 (130 mg, 0,53 mmol) em DCM (4 ml) foi aquecida sob irradiação de microonda a 140° C por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com DCM e lavada com salmoura, depois secada (MgSO4) e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, de 60 a 75 % de EtOAc em hexano) depois secado por congelamento para dar o composto do título (135 mg, 65 %) como um sólido liofilizado branco amarelado. H (DMSO-d6) 9,59 (d, J9,4 Hz, 1 H), 9,36 (s, 1 H), 9,27 (d, J 1,4 Hz, 1 H), 8,91 (dd, J4,2, 1,3 Hz, 1 H), 8,84 (dd, J 2,5, 1,6 Hz, 1 H), 8,81 (d, J 2,6 Hz, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,15 (m, 3H), 7,90 (dd, J 8,5, 4,2 Hz, 1 H), 7,75 (t, J 7,9 Hz, 2H). LCMS (ES+) 468 (M + H)+, RT 1,56 minutos.

[00472] EXEMPLO 11

[00473] N-{(R)-1-[8-Cloro-2-(6-metoxipirazin-2-il)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoro- etil}pirido[3,2-dipirimidin-4-ilamina

[00474] A uma solução do Intermediário 25 (120 mg, 0,25 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionada uma solução 4 H de HCl em 1,4-dioxano (5 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 10 minutos. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi depois particionado entre DCM e a solução saturada aquosa de NaHCO3. A fase aquosa foi extraída com mais DCM e as frações orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e evaporadas. Uma mistura do material resultante e o Intermediário 30 (88 mg, 0,36 mmol) em DCM (4 ml) foi aquecida sob irradiação de microonda a 140° C por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com DCM e lavada com salmoura, depois secada (MgSO4) e evaporada a vácuo. O resíduo foi duas vezes purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, 50 % de EtOAc em hexano) depois secado por congelamento para dar o composto do título (30 mg, 24 %) como um sólido liofilizado branco amarelado. H (DMSO-d6) 9,41 (m, 2H), 8,92 (dd, J 4,2, 1,5 Hz, 1 H), 8,89 (s, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,18 (m, 4H), 7,91 (m, 1 H), 7,74 (m, 1 H), 4,12 (s, 3H). LCMS (ES+) 498 (M + H)+, RT 1,63 minutos.

[00475] EXEMPLO 12

[00476] N-{(R)-1-[8-Cloro-2-(6-metilpiridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoroetil} - pirido[3,2-d]pirimidin-4-amina

[00477] Uma mistura do Intermediário 28 (614 mg, 1,75 mmol) e o Intermediário 30 (469 mg, 1,92 mmol) em DCM (10 ml) foi aquecida sob irradiação de microonda a 140° C por 4 horas. A mistura de reação foi particionada entre DCM e água. A fase aquosa foi extraída com mais DCM e as frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, depois secadas (MgSO4) e evaporadas a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, de 0,5 a 10 % de MeOH em EtOAc) para dar o composto do título (679 mg, 81 %) como uma goma espumosa marrom. H (DMSO-d6) 9,51 (d, J 9,2 Hz, 1 H), 9,31 (s, 1 H), 8,92 (dd, J 4,1, 1,5 Hz, 1 H), 8,63 (d, J 1,9 Hz, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,22 (dd, J 8,5, 1,7 Hz, 1 H), 8,12 (dd, J 8,3, 1,3 Hz, 1 H), 8,06 (dd, J 7,5, 1,3 Hz, 1 H), 7,93 - 7,89 (m, 2H), 7,70 (dd, J 7,9, 7,9 Hz, 1 H), 7,34 (d, J 7,9 Hz, 1 H), 6,85 - 6,73 (m, 1 H), 2,54 (s, 3H). LCMS (ES+) 481 (M + H)+, RT 2,36 minutos.

[00478] EXEMPLO 13

[00479] N-{(R)-1-[8-Cloro-2-(6-metil-1-oxipiridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-tri-fluoroetil}- pirido[3,2-d]pirimidin-4-amina

[00480] Preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 2, utilizando o Exemplo 12 (679 mg, 1,41 mmol), MCPBA (317 mg, 1,41 mmol) e DCM (30 ml). O composto do título (458 mg, 65 %) foi obtido como um sólido cremoso incolor. H (DMSO-d6) 9,51 (d, J 9,0 Hz, 1 H), 9,21 (s, 1 H), 8,89 (dd, J 4,3, 1,5 Hz, 1 H), 8,51 (s, 2H), 8,21 (dd, J 8,5, 1,7 Hz, 1 H), 8,15 (dd, J 8,3, 1,1 Hz, 1 H), 8,08 (dd, J 7,5, 1,1 Hz, 1 H), 7,90 (dd, J 8,5, 4,1 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J 7,9, 7,9 Hz, 1 H), 7,41 - 7,34 (m, 2H), 6,88 - 6,77 (m, 1 H), 2,35 (s, 3H). LCMS (ES+) 495 (M + H)+, RT 2,03 minutos.

[00481] EXEMPLO 14

[00482] N-{(R)-1-[8-Metil-2-(piridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoroetil}pirido-3,2-c]- pirimidin-4-amina

[00483] Preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 1, utilizando o Intermediário 36 (0,61 g, 1,92 mmol), 4-cloropirido[3,2-d]pirimidina (0,38 g, 2,31 mmol) e DMAP (0,59 g, 4,82 mmol) em DCM (15 ml). O composto do título (93 mg, 10 %) foi obtido como uma goma amarela. H (DMSO-d6) 9,52 (d, J 8,9 Hz, 1 H), 9,25 (s, 1 H), 8,93 (dd, J 4,1, 1,5 Hz, 1 H), 8,79 (d, J 1,7 Hz, 1 H), 8,69 (dd, J 4,7, 1,5 Hz, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,21 (dd, J 8,5, 1,3 Hz, 1 H), 8,07 (ddd, J 7,9, 1,9, 1,9 Hz, 1 H), 7,94 (d, J 8,7 Hz, 1 H), 7,92 (dd, J 8,5, 4,1 Hz, 1 H), 7,74 (d, J 6,8 Hz, 1 H), 7,62 (dd, J 8,1, 7,5 Hz, 1 H), 7,54 (ddd, J 7,9, 4,9, 0,8 Hz, 1 H), 6,78 (qd, J 7,7, 7,7 Hz, 1 H), 2,69 (s, 3H). LCMS (ES+) 407 (M + H)+, RT 2,42 minutos.

[00484] EXEMPLO 15

[00485] N-{(R)-1-[8-Metil-2-(1-oxipiridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoroetil}-pirido[3,2- capirimidin-4-amina

[00486] Preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 2, utilizando o Exemplo 14 (93 mg, 0,21 mmol), MCPBA (47 mg, 0,21 mmol) e DCM (10 ml). O composto do título (45 mg, 47 %) foi obtido como um sólido cremoso incolor.(DMSO-d6) 9,55 (d, J 9,0 Hz, 1 H), 9,20 (s, 1 H), 8,91 (dd, J 4,3, 1,5 Hz, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,49 (m, 1 H), 8,29 (ddd, J 6,4, 1,7, 1,1 Hz, 1 H), 8,21 (dd, J 8,5, 1,5 Hz, 1 H), 7,95 (d, J 7,9 Hz, 1 H), 7,91 (dd, J 8,5, 4,1 Hz, 1 H), 7,76 - 7,73 (m, 1 H), 7,64 (dd, J 8,1, 7,3 Hz, 1 H), 7,56 - 7,52 (m, 1 H), 7,46 (dd, J 7,7, 6,6 Hz, 1 H), 6,79 (qd, J 8,1, 8,1 Hz, 1 H), 2,69 (s, 3H). LCMS (ES+) 463 (M + H)+, RT 2,02 minutos.

[00487] EXEMPLO 16

[00488] N-{(R)-1-[7-Fluoro-8-metil-2-(piridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoro-etil}pirido[3,2-d]pirimidin-4-amina

[00489] A uma suspensão de 4-cloropirido[3,2-d]pirimidina (0,66 g, 3,98 mmol) e DMAP (0,49 g, 4,01 mmol) em DCM (14 ml) foi adicionado o Intermediário 40 (1,12 g, 3,34 mmol). A mistura foi aquecida sob irradiação de microonda a 140° C por 1 hora. O material resultante foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, de 0 a 1 0 % de MeOH em EtOAc) para dar o composto do título (626 mg, 40 %) como uma goma marrom. H (DMSO-d6) 9,50 (d, J 9,0 Hz, 1 H), 9,30 (s, 1 H), 8,92 (dd, J 4,3, 1,5 Hz, 1 H), 8,78 - 8,81 (m, 1 H), 8,69 (dd, J 4,9, 1,7 Hz, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,21 (dd, J 8,5, 1,3 Hz, 1 H), 8,01 - 8,10 (m, 2H), 7,92 (dd, J 8,5, 4,1 Hz, 1 H), 7,63 (t, J 9,2 Hz, 1 H), 7,54 (dd, J 7,9, 4,9 Hz, 1 H), 6,70 - 6,84 (m, 1 H), 2,58 (d, J 2,4 Hz, 3H). LCMS (ES+) 465 (M + H)+, RT 2,55 minutos.

[00490] EXEMPLO 17

[00491] N-{(R)-1-[7-Fluoro-8-metil-2-(1-oxipiridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-tri-fluoroetil}- pirido[3,2-cflpirimidin-4-amina

[00492] Uma solução agitada do Exemplo 16 (351 mg, 0,76 mmol) em DCM (10 ml) foi esfriada até 0° C.O MCPBA (131 mg, 0,76 mmol) foi adicionado e a mistura foi deixada aquecer lentamente na temperatura ambiente em 4 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (15 ml), lavada com solução saturada aquosa de NaHCO3 (25 ml) e salmoura (25 ml), secada (separador de fase) e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, de 0 a 20 % de MeOH em EtOAc), e o material resultante foi secado por congelamento a partir de acetonitrila/água, para dar o composto do título (152 mg, 43 %) como um sólido amarelo claro. H (DMSO-d6) 9,53 (d, J 8,9 Hz, 1 H), 9,24 (s, 1 H), 8,91 (dd, J 4,1, 1,5 Hz, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,48 - 8,51 (m, 1 H), 8,27 - 8,31 (m, 1 H), 8,21 (dd, J 8,5, 1,5 Hz, 1 H), 8,06 (dd, J9,2, 6,6 Hz, 1 H), 7,91 (dd, J 8,5, 4,1 Hz, 1 H), 7,66 (t, J 9,2 Hz, 1 H), 7,51 - 7,56 (m, 1 H), 7,42 - 7,48 (m, 1 H), 6,71 - 6,85 (m, 1 H), 2,59 (d, J 2,3 Hz, 3H). LCMS (ES+) 481 (M + H)+, RT 2,07 minutos.

[00493] EXEMPLO 18

[00494] N-{(R)-1-[7-Fluoro-8-metil-2-(2-metilpiridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoro- etil}pirido[3,2-d]pirimidin-4-amina

[00495] Preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 16, utilizando o Intermediário 40 (0,50 g, 1,43 mmol), 4-cloropirido[3,2-d]pirimidina (285 mg, 1,72 mmol) e DMAP (210 mg, 1,72 mmol) em DCM (l0ml). O composto do título (307 mg, 45 %) foi obtido como uma espuma amarela. H (DMSO-d6, 400 MHz, 110° C) 9,13 (s, 1 H), 8,87 (dd, J 4,0, 1,5 Hz, 1 H), 8,55 (dd, J 4,8, 1,5 Hz, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,17 (dd, J 8,3, 1,5 Hz, 1 H), 8,05 (dd, J 9,1, 6,3 Hz, 1 H), 7,87 (dd, J 8,6, 4,3 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J 7,6, 1,3 Hz, 1 H), 7,56 (t, J 9,1 Hz, 1 H), 7,20 - 7,32 (m, 1 H), 6,52 (q, J 8,1 Hz, 1 H), 2,58 (d, J 2,5 Hz, 3H), 2,04 - 2,25 (m, 3H). LCMS (ES+) 479 (M + H)+, RT 2,94 minutos.

[00496] EXEMPLO 19

[00497] N-{(R)-1-[7-Fluoro-8-metil-2-(2-metil-1-oxipiridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2- trifluoroetil}pirido[3,2-d]pirimidin-4-amina

[00498] Preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 17, utilizando o Exemplo 18 (304 mg, 0,64 mmol), MCPBA (110 mg, 0,64 mmol) e DCM anidro (10 ml). O composto do título (94 mg, 30 %) foi obtido como um sólido branco.H (DMSO-d6, 400 MHz, 110° C) 9,14 (s, 1 H), 8,84 - 8,90 (m, 1 H), 8,35 - 8,60 (m, 1 H), 8,33 (d, J 7,6 Hz, 1 H), 8,18 (dd, J 8,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,07 (dd, J 9,1, 6,3 Hz, 1 H), 7,87 (dd, J 8,6, 4,3 Hz, 1 H), 7,60 (t, J 9,1 Hz, 1 H), 7,10 - 7,50 (m, 2H), 6,58 (q, J 8,1 Hz, 1 H), 2,58 (d, J 2,5 Hz, 3H), 1,64 - 2,34 (m, 3H). LCMS (ES+) 495 (M + H)+, RT 2,08 minutos.

[00499] EXEMPLO 20

[00500] N-{(R)-1-[7-Fluoro-8-metil-2-(5-metilpiridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoro- etil}pirido[3,2-d]pirimidin-4-amina

[00501] Uma mistura do Intermediário 48 (500 mg, 1,43 mmol) e o Intermediário 30 (420 mg, 1,72 mmol) em DCM (10 ml) foi aquecida sob irradiação de microonda a 160° C por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com DCM (40 ml) e lavada com água (2 x 50 ml). A fase aquosa foi extraída com mais DCM (50 ml) e as frações orgânicas combinadas foram secadas (separador de fase) e evaporadas a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, de 0 a 1 0 % de MeOH em EtOAc) para dar o composto do título (302 mg, 40 %) como um sólido azul escuro.H (DMSO-d6) 9,48 (d, J 9,2 Hz, 1 H), 9,26 (s, 1 H), 8,92 (dd, J 4,3, 1,7 Hz, 1 H), 8,58 (d, J 2,1 Hz, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,47 - 8,50 (m, 1 H), 8,22 (dd, J 8,5, 1,5 Hz, 1 H), 8,05 (dd, J 8,9, 6,2 Hz, 1 H), 7,92 (dd, J 8,5, 4,3 Hz, 1 H), 7,76 - 7,80 (m, 1 H), 7,63 (t, J 9,0 Hz, 1 H), 6,69 - 6,83 (m, 1 H), 2,58 (d, J 2,3 Hz, 3H), 2,26 (s, 3H). LCMS (ES+) 479 (M + H)+, RT 2,63 minutos.

[00502] EXEMPLO 21

[00503] N-{(R)-1-[7-Fluoro-8-metil-2-(5-metil-1-oxipiridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2- trifluoroetil}pirido[3,2-d]pirimidin-4-amina

[00504] Preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 17, utilizando o Exemplo 20 (300 mg, 0,63 mmol), MCPBA (85 mg, 0,49 mmol) e DCM anidro (10 ml). O composto do título (101 mg, 32 %) foi obtido como um sólido branco. H (DMSO-d6) 9,50 (d, J 9,0 Hz, 1 H), 9,18 (s, 1 H), 8,91 (dd, J 4,1, 1,5 Hz, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 8,22 (dd, J 8,7, 1,7 Hz, 1 H), 8,05 - 8,14 (m, 2H), 7,91 (dd, J 8,5, 4,1 Hz, 1 H), 7,66 (t, J 9,2 Hz, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 6,71 - 6,84 (m, 1 H), 2,58 (d, J 2,3 Hz, 3H), 2,08 (s, 3H). LCMS (ES+) 495 (M + H)+, RT 2,17 minutos.

[00505] EXEMPLO 22

[00506] N-{(R)-1-[2-(Piridin-3-il)-8-(trifluorometil)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoro- etil}pirido[3,2-d]pirimidin-4-amina

[00507] Uma mistura do Intermediário 54 (180 mg, 0,49 mmol) e o Intermediário 30 (179 mg, 0,74 mmol) em DCM (5 ml) foi aquecida sob irradiação de microonda a 140° C por 1 hora. A mistura de reação foi purificada pela cromatografia de coluna (SiO2, EtOAc) para dar o composto do título (41 mg, 17 %) como uma goma marrom. LCMS (ES+) 501,2 (M + H)+, RT 1,65 minutos.

[00508] EXEMPLO 23

[00509] N-{(R)-1-[2-(1-Oxipiridin-3-il)-8-(trifluorometil)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoroetil}- pirido[3,2-d]pirimidin-4-amina

[00510] Uma solução agitada do Exemplo 22 (33 mg, 0,07 mmol) em DCM (5 ml) foi esfriada (banho de gelo) e MCPBA (11 mg, 0,05 mmol) foi adicionado. A mistura foi deixada agitar por 5 horas a abaixo de 5° C. Depois deste tempo, a mistura de reação foi particionada entre DCM e solução saturada aquosa de Na2CO3. A fase aquosa foi extraída com mais DCM e as frações orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e evaporadas a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, de 0 a 20 % de MeOH em EtOAc) para dar o composto do título (21 mg, 58 %) como um pó amarelo claro. H (DMSO-d6) 8,81 (d, J 1,4 Hz, 1 H), 8,77 (dd, J 1,5, 4,2 Hz, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,30 (dd, J 6,5, 1,0 Hz, 1 H), 8,14 - 8,01 (m, 3H), 7,86 (d, J 8,3 Hz, 1 H), 7,76 (d, J 8,0 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J 4,2, 8,5 Hz, 1 H), 7,61 (m, 1 H), 7,40, (dd, J 6,7, 7,8 Hz, 1 H), 6,56 - 6,47 (m, 1 H). LCMS (ES+) 517,2 (M + H)+, RT 2,06 minutos.

[00511] EXEMPLO 24

[00512] N-{(R)-1-[2-(6-Metilpiridin-3-il)-5,6,8-trifluoroquinolin-3-il]-2,2,2-trifluoroetil}- pirido[3,2-d]pirimidin-4-amina

[00513] Uma mistura do Intermediário 62 (160 mg, 0,43 mmol) e Intermediário 30 (124 mg, 0,51 mmol) em DCM (5 ml) foi aquecida sob irradiação de microonda a 140° C por 3 horas. A mistura de reação foi purificada diretamente usando a cromatografia de coluna (SiO2, de 0 a 5 % MeOH em DCM) para dar o composto do título (210 mg, 93 %) como um sólido verde. LCMS (ES+) 501 (M + H)+, RT 1,481 minutos.

[00514] EXEMPLO 25

[00515] N-{(R)-1-[2-(6-Metil-1-oxipiridin-3-il)-5,6,8-trifluoroquinolin-3-il]-2,2,2-trifluoroetil}pirido[3,2-cflpirimidin-4-amina

[00516] Uma solução agitada do Exemplo 24 (210 mg, 0,42 mmol) em DCM (20 ml) foi esfriada até 0° C.O MCPBA (61 mg, 0,3 mmol) foi adicionado e a mistura foi deixada aquecer lentamente na temperatura ambiente em 3 horas. A mistura de reação foi particionada entre DCM e a solução saturada aquosa de NaHCO3. A camada orgânica foi extraída usando DCM e passada através de um separador de fase. A solução amarela resultante foi evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, de 0 a 1 0 % de MeOH em DCM) para dar o composto do título (54 mg) como um sólido branco secado por congelamento. H (DMSO-d6) 9,89 (d, J 9,5 Hz, 1 H), 9,48 (s, 1 H), 8,92 (dd, J 4,0 Hz, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,23 - 8,13 (m, 2H) 7,93 - 7,89 (m, 1 H), 7,49 (d, J 8,1 Hz, 1 H), 7,42 (d, J 5,0 Hz, 1 H), 6,92 - 6,68 (m, 1 H), 2,49 (s, 3H). LCMS pH 3 (ES+) 517 (M + H)+, RT 1,886 minutos; LCMS pH 10 (ES+) 517 (M + H)+, RT 1,982 minutos.

[00517] EXEMPLO 26

[00518] N-{(R)-1-[8-Cloro-2-(piridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoroetil}-N-metil- pirido[3,2-dipirimidin-4-ilamina

[00519] Uma solução agitada do Exemplo 1 (92 mg, 0,197 mmol) em DMF (10 ml) foi esfriada até 0° C. NaH (60 %; 9 mg, 0,217 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada na 0° C por 5 minutos. Iodeto de metila (30 mg, 0,207 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. A água (0,5 ml) foi adicionada e a mistura foi evaporada a vácuo. O resíduo foi particionado entre DCM e água. A fase aquosa foi extraída com mais DCM, as frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas (Na2SO4), depois o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado duas vezes pela cromatografia de coluna (SiO2, de 0 a 35 % de MeOH em EtOAc) para dar o composto do título (16 mg, 17 %) como um sólido branco amarelado. H (DMSO-d6) 9,00 (d, J 1,7 Hz, 1 H), 8,77 (dd, J 4,8, 1,6 Hz, 1 H), 8,73 - 8,70 (m, 2H), 8,27 (dt, J 7,8, 1,8 Hz, 1 H), 8,11 (dd, J 8,3, 1,2 Hz, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,98 (dd, J 7,5, 1,2 Hz, 1 H), 7,85 (dd, J 8,5, 1,2 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J 8,5, 4,4 Hz, 1 H), 7,66 - 7,56 (m, 2H), 5,93 (q, J 7,7 Hz, 1 H), 3,53 (s, 3H). LCMS (ES+) 481 (M + H)+, RT 2,31 minutos.

[00520] EXEMPLO 27

[00521] N-{(R)-1-[8-Cloro-2-(piridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoroetil}-N-(1-oxipirido- [3,2-dipirimidin-4-il)amina

[00522] Uma solução agitada do Exemplo 1 (955 mg, 2,05 mmol) em DCM (40 ml) foi esfriada até 0° C.O MCPBA (410 mg, 1,84 mmol) foi adicionado e a mistura foi deixada aquecer lentamente na temperatura ambiente em 3 horas. A mistura de reação foi particionada entre DCM e a solução saturada aquosa de NaHCO3. A fase aquosa foi extraída com mais DCM e as frações orgânicas combinadas foram lavadas com a salmoura, secadas (Na2SO4) e evaporadas a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, de 3 a 60 % de MeOH em EtOAc) para dar o composto do título (39 mg, 4 %) como um sólido amarelo. H (DMSOd6) 9,64 - 9,52 (m, 1 H), 9,30 (s, 1 H), 9,06 (dd, J 4,2, 1,3 Hz, 1 H), 8,78 - 8,71 (m, 2H), 8,67 (dd, J 4,9, 1,6 Hz, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,16 - 8,01 (m, 4H), 7,75 - 7,69 (m, 1 H), 7,52 (ddd, J 7,8, 4,9, 0,7 Hz, 1 H), 6,65 - 6,52 (m, 1 H). LCMS (ES+) 483 (M + H)+, RT 1,87 minutos.

[00523] EXEMPLO 28

[00524] N-{(R)-1-[8-Cloro-2-(1-oxipiridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoroetil}-N-(1-oxi- pirido[3,2-dipirimidin-4-il)amina

[00525] Preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 27. As últimas frações da coluna deu o composto do título (50 mg, 5 %) como um sólido amarelo. H (DMSO-d6) 9,79 (br s, 1 H), 9,18 (s, 1 H), 8,97 (m, 1 H), 8,69 - 8,52 (m, 2H), 8,49 (s, 1 H), 8,32 - 8,27 (m, 1 H), 8,14 (dd, J 8,3, 1,2 Hz, 1 H), 8,07 (dd, J 7,5, 1,1 Hz, 1 H), 8,02 - 7,93 (m, 1 H), 7,71 (t, J 7,9 Hz, 1 H), 7,60 - 7,53 (m, 1 H), 7,52 - 7,45 (m, 1 H), 6,56 - 6,40 (m, 1 H). LCMS (ES+) 499 (M + H)+, RT 1,53 minutos.

[00526] EXEMPLO 29

[00527] N-{(5)-1[8-Cloro-2-(piridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoroetil}pirido-[3,2-d]- pirimidin-4-ilamina

[00528] Uma mistura do Intermediário 65 (0,16 g, 0,46 mmol), 4-cloropirido[3,2-d]- pirimidina (0,076 g, 0,46 mmol) e DMAP (0,11 g, 0,92 mmol) em DCM (10 ml) foi aquecida sob irradiação de microonda a 140° C por 1 hora. A mistura de reação foi particionada entre DCM e água. A fase aquosa foi extraída com mais DCM e as frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, depois secadas (Na2SO4) e evaporadas a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, 020 % de MeOH em EtOAc) e depois purificado ainda mais pela HPLC preparativa para dar o composto do título (15 mg, 7 %) como um sólido branco amarelado. H (DMSO-d6) 9,54 (br s, 1 H), 9,34 (s, 1 H), 8,92 (dd, J 4,2, 1,4 Hz, 1 H), 8,77 (d, J 1,7 Hz, 1 H), 8,68 (dd, J 4,8, 1,6 Hz, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,21 (dd, J 8,5, 1,5 Hz, 1 H), 8,13 (dd, J 8,3, 1,0 Hz, 1 H), 8,09 - 8,03 (m, 2H), 7,92 (dd, J 8,5, 4,2 Hz, 1 H), 7,72 (t, J 7,9 Hz, 1 H), 7,52 (ddd, J 7,7, 4,8, 0,4 Hz, 1 H), 6,77 (q, J 7,7 Hz, 1 H). LCMS (ES+) 467 (M + H)+, RT 2,28 minutos.

[00529] EXEMPLO 30

[00530] N-{(5)-1-[8-Cloro-2-(1-oxipiridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoroetil}-pirido[3,2- d]-pirimidin-4-ilamina

[00531] Uma mistura do Intermediário 68 (0,34 g, 0,98 mmol), o Intermediário 30 (0,285 g, 1,17 mmol) e ácido p-toluenossulfônico (0,019 g, 0,098 mmol) em clorofórmio (75 ml) foi aquecida ao refluxo por 16 horas. A mistura de reação foi particionada entre DCM e água. A fase aquosa foi extraída com mais DCM e as frações orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada aquosa de NaHCO3 e salmoura, depois secadas (Na2SO4) e evaporadas a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, 320 % de MeOH em EtOAc) para dar o composto do título (364 mg, 77 %) como um sólido branco amarelado. H (DMSO- d6) 9,57 (d, J 9,0 Hz, 1 H), 9,27 (s, 1 H), 8,90 (dd, J 4,2, 1,5 Hz, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,50 (t, J 1,3 Hz, 1 H), 8,28 - 8,07 (m, 4H), 7,91 (dd, J 8,5, 4,2 Hz, 1 H), 7,78 - 7,70 (m, 1 H), 7,51 - 7,46 (m, 1 H), 7,40 (dd, J 7,6, 6,5 Hz, 1 H), 6,86 - 6,74 (m, 1 H). LCMS (ES+) 483 (M + H)+, RT 1,86 minutos.

[00532] EXEMPLO 31

[00533] N-{(R)-1-[2-(Piridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoroetil}pirido[3,2-d]-pirimidin-4- amina

[00534] Uma mistura do Intermediário 72 (0,67 g, 2,21 mmol) e o Intermediário 30 (0,65 g, 2,65 mmol) em DCM (12 ml) foi aquecida sob irradiação de microonda a 140° C por 1 hora. A mistura de reação foi particionada entre DCM e água. A fase aquosa foi extraída com mais DCM e as frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, depois secadas (Na2SO4) e evaporadas a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, de 0 a 20 % de MeOH em EtOAc) para dar o composto do título (291 mg, 30 %) como um sólido azul escuro. H (DMSO-d6) 9,52 (d, J 9,2 Hz, 1 H), 9,28 (s, 1 H), 8,92 (dd, J 4,2, 1,5 Hz, 1 H), 8,74 (dd, J 2,2, 0,7 Hz, 1 H), 8,67 (dd, J 4,8, 1,6 Hz, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,21 (dd, J 8,5, 1,6 Hz, 1 H), 8,13 (dd, J 8,2, 0,7 Hz, 1 H), 8,08 (d, J 8,6 Hz, 1 H), 8,05 - 8,00 (m, 1 H), 7,94 - 7,86 (m, 2H), 7,77 - 7,71 (m, 1 H), 7,51 (ddd, J 7,8, 4,9, 0,8 Hz, 1 H), 6,74 (quint, J 8,3 Hz, 1 H). LCMS (ES+) 433 (M + H)+, RT 1,99 minutos.

[00535] EXEMPLO 32

[00536] N-{(R)-1-[2-(1-Oxipiridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoroetil}pirido-[3,2-d]- pirimidin-4-amina

[00537] Uma solução agitada do Exemplo 31 (273 mg, 0,632 mmol) em DCM (10 ml) foi esfriada até 0° C.O MCPBA (98 mg, 0,569 mmol) foi adicionado e a mistura foi deixada aquecer lentamente na temperatura ambiente em 3 horas. A mistura de reação foi particionada entre DCM e a solução saturada aquosa de NaHCO3. A fase aquosa foi extraída com mais DCM e as frações orgânicas combinadas foram lavadas com a salmoura, secadas (Na2SO4) e evaporadas a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, de 0 a 25 % de MeOH em EtOAc) para dar o composto do título (66 mg, 23 %) como um sólido branco amarelado. H (DMSO-d6) 9,54 (d, J 9,1 Hz, 1 H), 9,21 (s, 1 H), 8,91 (dd, J 4,2, 1,6 Hz, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,47 (t, J 1,3 Hz, 1 H), 8,26 - 8,07 (m, 4H), 7,94 - 7,87 (m, 2H), 7,79 - 7,72 (m, 1 H), 7,50 - 7,38 (m, 2H), 6,76 (quint, J 8,1 Hz, 1 H). LCMS (ES+) 409 (M + H)+, RT 1,71 minutos.

[00538] EXEMPLO 33

[00539] N-{(R)-1-[8-Cloro-2-(6-cloropiridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoroetil} - pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamina

[00540] Uma mistura do Intermediário 76 (0,37 g, 0,995 mmol) e Intermediário 30 (0,27 g, 1,09 mmol) em DCM (5 ml) foi aquecida sob irradiação de microonda a 140° C por 30 minutos. A mistura de reação foi particionada entre DCM e água. A fase aquosa foi extraída com mais DCM e as frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, depois secadas (Na2SO4) e evaporadas a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, de 40 a 1 00 % de EtOAc em hexano) para dar o composto do título (371 mg, 74 %) como uma goma amarela. H (DMSO-d6) 9,55 (d, J 9,0 Hz, 1 H), 9,29 (s, 1 H), 8,91 (dd, J4,2, 1,5 Hz, 1 H), 8,62 (dd, J 2,4, 0,4 Hz, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,22 (dd, J 8,5, 1,5 Hz, 1 H), 8,16 - 8,06 (m, 3H), 7,92 (dd, J 8,5, 4,2 Hz, 1 H), 7,76 - 7,69 (m, 1 H), 7,61 (dd, J 8,2, 0,5 Hz, 1 H), 6,73 (quint, J 8,1 Hz, 1 H). LCMS (ES+) 501 (M + H) RT 2,67 minutos.

[00541] EXEMPLO 34

[00542] N-{(R)-1-[2-(2-Metil-1-oxipiridin-3-il)-8-(trifluorometil)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoroetil}pirido[3,2-d]pirimidin-4-amina

[00543] Uma mistura do Intermediário 84 (395 mg, 1,0 mmol), o Intermediário 30 (270 mg, 1,1 mmol) e ácido p-toluenossulfônico (25 mg) em clorofórmio (5 ml) foi aquecida a 70° C durante a noite. A mistura de reação foi esfriada na temperatura ambiente, diluído com DCM (20 ml), lavada com água (2 x 10 ml) e salmoura (10 ml), depois secada (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo. A espuma branca amarelada resultante foi purificada pela cromatografia de coluna (SiO2, EtOAc a 8 % de MeOH). O vidro incolor deste modo obtido foi secado por congelamento a partir de MeCN/H2O para dar o composto do título (255 mg, 48 %) como um sólido branco.H (DMSO-d6; como uma mistura de aproximadamente 0,55: 0,45 de Rotâmeros) 9,61 (d, J 9,2 Hz, 0,45H), 9,52 (d, J 9,2 Hz, 0,55H), 9,41 (s, 0,45H), 9,21 (s, 0,55H), 8,93 (dd, J 4,2, 1,5 Hz, 0,45H), 8,84 (dd, J 4,1, 1,4 Hz, 0,55H), 8,56 (m, 1 H), 8,49 (d, J 7,9 Hz, 0,5H), 8,38 (d, J 6,3 Hz, 0,4H), 8,33 (m, 1,5H), 8,22 (m, 1,5H), 7,90 (m, 2H), 7,46 (m, 1,1 H), 7,23 (m, 0,9H), 6,65 (m, 1 H), 2,19 (s, 1,4H), 1,61 (s, 1,6H). LCMS (ES+) 531,2 (M + H)+.

[00544] EXEMPLO 35

[00545] N-{(R)-1-[8-(Metanossulfonil)-2-(2-metilpiridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoroetil}pirido[3,2-dipirimidin-4-amina

[00546] O Intermediário 92 (340 mg, 0,86 mmol) e o Intermediário 30 (294 mg, 1,29 mmol) foram colocados em suspensão em DCM e aquecidos sob irradiação de microonda a 140° C por 1 hora. A mistura de reação foi esfriada e particionada entre DCM e a solução de hidrogeno sulfato de sódio, depois secada em sulfeto de sódio e concentrada. O material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, EtOAc/5 % de MeOH) para dar o composto do título (62 %) como um sólido claro. H (DMSO-d6; mistura 1 : 1 de Rotâmeros) 9,55 (m, 0,5H), 9,47 (s, 1 H), 9,29 (s, 0,5H), 8,94 - 8,84 (m, 1 H), 8,60 (m, 1 H), 8,49 - 8,41 (m, 2,5H), 8,29 - 8,14 (m, 1,5H), 7,97 - 7,85 (m, 2,5H), 7,72 (m, 0,5H), 7,41 (m, 0,5H), 7,17 (m, 0,5H), 6,58 (m, 1 H), 3,47 (s, 1,5H), 3,40 (s, 1,5H), 2,29 (s, 1,5H), 1,82 (s, 1,5H). LCMS (ES+) 525,0 (M + H)+, RT 1,88 minutos.

[00547] EXEMPLO 36

[00548] N-{(R)-1-[8-(metanossulfonil)-2-(2-metil-1-oxipiridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2- trifluoroetil}pirido[3,2-dipirimidin-4-amina

[00549] Uma solução agitada do Exemplo 35 (500 mg, 0,95 mmol) em DCM (20 ml) foi esfriada até 0° C.O MCPBA (150 mg, 0,76 mmol) foi adicionado e a mistura foi deixada aquecer lentamente na temperatura ambiente em 4 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (15 ml) e lavada com solução saturada aquosa de NaHCO3 (25 ml) e salmoura (25 ml), secada (separador de fase) e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa para dar o composto do título (36 %) como um sólido amarelo claro. H (DMSO-d6; mistura 1 : 1de Rotâmeros) 9,60 (d, J 9,1 Hz, 0,5H), 9,56 (d, J 9,5 Hz, 0,5H), 9,40 (s, 0,5H), 9,27 (s, 0,5H), 8,92 - 8,84 (m, 1 H), 8,64 - 8,56 (m, 1 H), 8,54 (s, 0,5H), 8,54 - 8,50 (m, 1 H), 8,38 (m, 0,5H), 8,31 (s, 0,5H), 8,25 (m, 0,5H), 8,24 - 8,17 (m, 1 H), 7,99 - 7,95 (m, 1 H), 7,95 - 7,86 (m, 1 H), 7,53 - 7,46 (m, 1 H), 7,28 (m, 0,5H), 7,17 (m, 0,5H), 6,72 - 6,59 (br m, 1 H), 3,46 (s, 1,5H), 3,40 (s, 1,5H), 2,21 (s, 1,5H), 1,63 (s, 1,5H). LCMS (ES+) 541,0 (M + H)+, RT 1,62 e 1,66 minutos.

[00550] EXEMPLO 37

[00551] N-{(R)-1-[8-(Metanossulfonil)-2-(piridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-tri-fluoroetil}- pirido[3,2-d]pirimidin-4-amina

[00552] O Intermediário 99 (870 mg, 2,28 mmol) e o Intermediário 30 (669 mg. 2,74 mmol) em DCM foram aquecidos sob irradiação de microonda a 140° C por 1 hora. A mistura de reação foi esfriada e particionada entre DCM e a solução de hidrogeno carbonato de sódio, depois secada em sulfeto de sódio e concentrada. A cromatografia (30 a 70 % etanol-água) em sílica de fase reversa C-18 produziu o composto do título (350 mg). H (DMSO-d6) 9,60 (d, J 9,1 Hz, 1 H), 9,46 (s, 1 H), 8,93 (dd, J 4,2, 1,4 Hz, 1 H), 8,85 (d, J 1,9 Hz, 1 H), 8,70 (dd, J 4,8, 1,6 Hz, 1 H), 8,51 (m, 3H), 8,22 (dd, J 8,5, 1,5 Hz, 1 H), 8,15 (dt, J 7,8, 1,9 Hz, 1 H), 7,94 (m, 2H), 7,56 (m, 1 H), 6,85 (m, 1 H), 3,54 (s, 3H). LCMS (ES+) 511 (M + H)+, RT 1,87 minutos.

Claims (10)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (IIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

em queX representa N;R1 representa hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, trifluorometila ou alquila C1-6 sulfonila;R2 representa hidrogênio, halogênio ou alquila C1-6;R16 representa hidrogênio;R17 representa hidrogênio;R18 representa hidrogênio ou metila; eR19 representa hidrogênio.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula (IIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

em que X, R1, R2, R16, R17 e R18 são como definido na reivindicação 1.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R18 representa hidrogênio.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 representa cloro.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R2 representa hidrogênio.

6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto da fórmula (IIA) como definido na reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável.

7. Uso de um composto da fórmula (IIA) como definido na reivindicação 1, ou de um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de um distúrbio para o qual a administração de um inibidor seletivo de PI3K é indicado.

8. Composto, caracterizado pelo fato de ser N-{(R)-1-[8-Cloro-2-(1- oxipiridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoroetil}-pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamina.

9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende N-{(R)-1-[8-cloro-2-(1-oxipiridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoroetilIpirido[3,2- d]pirimidin-4-ilamina em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável.

10. Uso de N-{(R)-1-[8-cloro-2-(1-oxipiridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2- trifluoroetil}pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamina, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de uma condição inflamatória, autoimune, cardiovascular, neurodegenerativa, metabólica, oncológica, nociceptiva ou oftálmica.