BR112018010473B1 - Composto, composição farmacêutica e uso do composto - Google Patents

Abstract

DERIVADOS DE IMINOTETRAIDROPIRIMIDINONA COMO INIBIDORES DE PLASMEPSINA V. Uma série de derivados de 2-imino-6-metiltetraidropirimidin-4(1H)-ona, substituída na posição 6 por uma porção de fenila que por sua vez é meta-substituída por um sistema de anel bicíclico fundido insaturado opcionalmente substituído contendo pelo menos um átomo de nitrogênio, sendo inibidores seletivos da atividade da plasmepsina V, são benéficos como agentes farmacêuticos, especialmente no tratamento da malária.

Description

[0001] A presente invenção se refere a uma classe de compostos heterocíclicos e ao seu uso em terapia. Mais particularmente, esta invenção está relacionada com derivados de iminotetraidropirimidinona substituídos farmacologicamente ativos. Estes compostos são inibidores potentes e seletivos da atividade de plasmepsina V e são consequentemente de benefício como agentes farmacêuticos, especialmente no tratamento de malária.

[0002] A malária é uma doença infecciosa transportada por mosquito, causada por um parasita do gênero Plasmodium, que tem consequências devastadoras. Em 2010, uma estimativa de 225 milhões de casos foi relatada, com 610.000 a 971.000 mortes, aproximadamente 80 % das quais ocorreram na África Subsaariana, principalmente em crianças jovens (idade 5 anos ou menos).

[0003] A aspartil protease, plasmepsina V, é relatada ser essencial para a viabilidade do parasita Plasmodium falciparum e foi consequentemente proposta como representando uma enzima alvo atraente para a descoberta de remédios antimalariais (conforme I. Russo et al., Nature, 2010, 463, 632-636; e B. E. Sleebs et al., J. Med. Chem., 2014, 57, 7644-7662).

[0004] Os compostos de acordo com a presente invenção, sendo inibidores potentes e seletivos da atividade da plasmepsina V, são, portanto, benéficos no tratamento da malária.

[0005] Além disso, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser benéficos como padrões farmacológicos para o uso no desenvolvimento de novos testes biológicos e na pesquisa quanto a novos agentes farmacológicos. Assim, os compostos desta invenção podem ser úteis como radioligandos nos ensaios para detectar compostos farmacologicamente ativos.

[0006] A WO 2008/103351, WO 2006/065277 e WO 2005/058311 descrevem uma família de compostos heterocíclicos que são declarados ser inibidores da aspartil protease. Os compostos descritos nestas publicações também são declarados ser eficazes em um método de inibir inter alia plasmepsinas (especificamente plasmepsinas I e II) para o tratamento de malária. Entretanto, não há nenhuma sugestão explícita em nenhuma destas publicações de que os compostos lá descritos seriam eficazes em um método de inibir a atividade da plasmepsina V.

[0007] A WO 2006/041404 descreve uma família de compostos heterocíclicos que são declarados ser inibidores do Enzima de Clivagem de APP (proteína precursora de amilóide) no sítio Beta (BACE). Os compostos descritos nesta publicação também são declarados ser eficazes em um método de modular a atividade de BACE; e nos métodos de tratar ou prevenir uma patologia relacionada com a proteína de amilóide- β (relacionada com Aβ), incluindo síndrome de Down e doença de Alzheimer. Entretanto, não há nenhuma sugestão em nenhum lugar nesta publicação de que os compostos aí descritos seriam eficazes em um método de inibir a atividade de plasmepsina por via de regra; ou, mais especificamente, que eles seriam eficazes em um método de inibir a atividade da plasmepsina V.

[0008] A presente invenção fornece um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável: em que Z representa um sistema de anel bicíclico fundido compreendendo o anel A e o anel B, em que o anel A é um anel insaturado de cinco ou seis membros que é diretamente ligado ao anel de benzeno representado na fórmula (I) acima; o anel A contém pelo menos um átomo de nitrogênio; o anel B é um anel insaturado de cinco ou seis membros que é fundido ao anel A; o sistema de anel bicíclico fundido Z opcionalmente contém um, dois ou três heteroátomos adicionais selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, dos quais não mais do que um é um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; e o sistema de anel bicíclico fundido Z é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes; R1 representa hidrogênio; ou R1 representa alquila C1-6, opcionalmente substituída por hidróxi; e R2, R3 e R4 independentemente representam hidrogênio ou halogênio.

[0009] Os compostos de acordo com a presente invenção estão abrangidos dentro do escopo genérico mais amplo da WO 2008/103351, WO 2006/065277, WO 2005/058311 e WO 2006/041404. Não existe, entretanto, nenhuma divulgação específica em nenhuma destas publicações de um composto da fórmula (I) como definido acima, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.

[0010] A presente invenção também fornece um composto da fórmula (I) como definido acima, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, para o uso em terapia.

[0011] A presente invenção também fornece um composto da fórmula (I) como definido acima, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, para o uso no tratamento e/ou prevenção de malária.

[0012] A presente invenção também fornece um método para o tratamento e/ou prevenção de malária que compreende administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) como definido acima, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.

[0013] A presente invenção também fornece o uso de um composto da fórmula (I) como definido acima, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, para a fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de malária.

[0014] Onde qualquer um dos grupos nos compostos da fórmula (I) acima é declarado ser opcionalmente substituído, este grupo pode ser não substituído, ou substituído por um ou mais substituintes. Tipicamente, tais grupos serão não substituídos, ou substituídos por um, dois ou três substituintes, geralmente por um ou dois substituintes.

[0015] Para o uso na medicina, os sais dos compostos da fórmula (I) serão sais farmaceuticamente aceitáveis. Outros sais, entretanto, podem ser úteis na preparação dos compostos de uso na invenção ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Princípios padrão subjacentes à seleção e preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis são descritos, por exemplo, em Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, ed. P. H. Stahl & C. G. Wermuth, Wiley-VCH, 2002.

[0016] Os grupos alquila adequados que podem estar presentes nos compostos de uso na invenção incluem grupos alquila C1-6 de cadeia reta e ramificada, por exemplo grupos alquila C1-4. Os exemplos típicos incluem grupos metila e etila e grupos propila, butila e pentila de cadeia reta ou ramificada. Os grupos alquila particulares incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, 2,2-dimetilpropila e 3-metilbutila. As expressões derivadas tais como “alcóxi C1-6”, “alquila C1-6 tio”, “alquila C1-6 sulfonila” e “alquila C1-6 amino” devem ser interpretadas consequentemente.

[0017] O termo “heteroarila” como aqui usado se refere aos grupos aromáticos monovalentes contendo pelo menos cinco átomos derivados de um anel único ou anéis condensados múltiplos, em que um ou mais átomos de carbono foram substituídos por um ou mais heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio. Os grupos de heteroarila adequados incluem os grupos furila, benzofurila, dibenzofurila, tienila, benzotienila, tieno[2,3-c]pirazolila, tieno[3,2-c]-piridinila, dibenzotienila, pirrolila, indolila, pirrolo[2,3-b]piridinila, pirrolo[3,2-c]-piridinila, pirrolo[3,4-b]piridinila, pirazolila, pirazolo[1,5-a]piridinila, pirazolo[3,4-d]-pirimidinila, indazolila, 4,5,6,7-tetraidroindazolila, oxazolila, benzoxazolila, isoxazolila, tiazolila, benzotiazolila, isotiazolila, imidazolila, benzimidazolila, imidazo[2,1-b]-tiazolila, imidazo[1,2-a]piridinila, imidazo[4,5-b]piridinila, purinila, imidazo[1,2-a]-pirimidinila, imidazo[1,2-a]pirazinila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, [1,2,4]triazolo-[1,5- a]pirimidinila, benzotriazolila, tetrazolila, piridinila, quinolinila, isoquinolinila, naftiridinila, piridazinila, cinolinila, ftalazinila, pirimidinila, quinazolinila, pirazinila, quinoxalinila, pteridinila, triazinila e cromenila.

[0018] O termo “halogênio” como aqui usado é intencionado a incluir átomos de flúor, cloro, bromo e iodo, tipicamente flúor, cloro ou bromo.

[0019] A configuração estereoquímica absoluta do átomo de carbono quiral no núcleo de imunotetraidropirimidinona dos compostos de acordo com a invenção é como representado na fórmula (I) acima. Geralmente, os compostos de acordo com a invenção são pelo menos 51 % enantiomericamente puros (pelo que é intencionado que uma amostra dos mesmos compreenda uma mistura de enantiômeros contendo 51 % ou mais do enantiômero representado na fórmula (I) e 49 % ou menos da antípoda oposta). Tipicamente, os compostos de acordo com a invenção são pelo menos 60 % enantiomericamente puros. Apropriadamente, os compostos de acordo com a invenção são pelo menos 75 % enantiomericamente puros. Adequadamente, os compostos de acordo com a invenção são pelo menos 80 % enantiomericamente puros. Mais adequadamente, os compostos de acordo com a invenção são pelo menos 85 % enantiomericamente puros. Ainda mais adequadamente, os compostos de acordo com a invenção são pelo menos 90 % enantiomericamente puros. Ainda mais adequadamente, os compostos de acordo com a invenção são pelo menos 95 % enantiomericamente puros. Preferivelmente, os compostos de acordo com a invenção são pelo menos 99 % enantiomericamente puros. Idealmente, os compostos de acordo com a invenção são pelo menos 99,9 % enantiomericamente puros.

[0020] Onde os compostos da fórmula (I) têm um ou mais centros assimétricos adicionais, eles podem consequentemente existir como enantiômeros. Onde os compostos de uso na invenção possuem um ou mais centros assimétricos adicionais, eles também podem existir como diastereômeros. A invenção deve ser estendida ao uso de todos os tais enantiômeros e diastereômeros e as suas misturas em qualquer proporção, incluindo racematos. A Fórmula (I) e as fórmulas representadas a seguir são intencionadas a representar todos os estereoisômeros individuais e todas as suas misturas possíveis, a menos que de outro modo declarado ou mostrado. Além disso, os compostos da fórmula (I) podem existir como tautômeros, por exemplo tautômeros de ceto (CH2C=O)θenol (CH=CHOH) ou tautômeros de amida (NHC=O)θhidroxiimina (N=COH) ou tautômeros de imida (NHC=NH)θaminoimina (N=CNH2). A Fórmula (I) e as fórmulas representadas a seguir são intencionadas a representar todos os tautômeros individuais e todas as suas misturas possíveis, a menos que de outro modo declarado ou mostrado. Além disso, sob certas circunstâncias, por exemplo, onde R2 representa flúor, os compostos da fórmula (I) podem existir como atropisômeros. A Fórmula (I) e as fórmulas representadas a seguir são intencionadas a representar todos os atropisômeros e todas as suas misturas possíveis, a menos que de outro modo declarado ou mostrado.

[0021] Deve ser entendido que cada átomo individual presente na fórmula (I), ou nas fórmulas representadas a seguir, pode de fato estar na forma de qualquer um de seus isótopos que ocorrem naturalmente, com o(s) isótopo(s) mais abundante(s) sendo preferido(s). Assim, por via de exemplo, cada átomo de hidrogênio individual presente na fórmula (I), ou nas fórmulas representadas a seguir, pode estar presente como um átomo de 1H, 2H (deutério) ou 3H (trítio), preferivelmente 1H. Similarmente, por via de exemplo, cada átomo de carbono individual presente na fórmula (I), ou nas fórmulas representadas a seguir, pode estar presente como um átomo de 12C, 13C ou 14C, preferivelmente 12C.

[0022] Em uma primeira forma de realização, o anel A é um anel insaturado de cinco membros. Em uma segunda forma de realização, o anel A é um anel insaturado de seis membros.

[0023] Em uma primeira forma de realização, o anel B é um anel insaturado de cinco membros. Em uma segunda forma de realização, o anel B é um anel insaturado de seis membros.

[0024] Assim, o sistema de anel bicíclico fundido Z pode tipicamente compreender um anel de cinco membros fundido a um anel de cinco membros, ou um anel de seis membros fundido a um anel de cinco membros, ou um anel de seis membros fundido a um anel de seis membros, qualquer um dos sistemas do anel pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. O sistema de anel bicíclico fundido Z pode adequadamente compreender um anel de seis membros fundido a um anel de cinco membros, ou um anel de seis membros fundido a um anel de seis membros, cada um dos sistemas do anel pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Em uma primeira forma de realização, o sistema de anel bicíclico fundido Z compreende um anel de cinco membros fundido a um anel de cinco membros, sistema de anel este que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Em uma segunda forma de realização, o sistema de anel bicíclico fundido Z compreende um anel de seis membros fundido a um anel de cinco membros, sistema de anel este que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Em uma terceira forma de realização, o sistema de anel bicíclico fundido Z compreende um anel de seis membros fundido a um anel de seis membros, sistema de anel este que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.

[0025] Em uma primeira forma de realização, o sistema de anel bicíclico fundido Z contém um átomo de nitrogênio (no anel A) e nenhum heteroátomo adicional. Em uma segunda forma de realização, o sistema de anel bicíclico fundido Z contém um átomo de nitrogênio (no anel A) e um heteroátomo adicional selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em uma terceira forma de realização, o sistema de anel bicíclico fundido Z contém um átomo de nitrogênio (no anel A) e dois heteroátomos adicionais selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, dos quais não mais do que um é um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre. Em uma quarta forma de realização, o sistema de anel bicíclico fundido Z contém um átomo de nitrogênio (no anel A) e três heteroátomos adicionais selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, dos quais não mais do que um é um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre.

[0026] Tipicamente, o anel A representa um anel de pirrol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, oxadiazol, tiadiazol, triazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina ou triazina. Adicionalmente, o anel A pode representar um anel de imidazolina.

[0027] Adequadamente, o anel A representa um anel de pirrol, pirazol, tiazol, imidazol ou piridina. Adicionalmente, o anel A pode represente um anel de imidazolina.

[0028] Tipicamente, o anel B representa um anel de benzeno, furano, tiofeno, pirrol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, oxadiazol, tiadiazol, triazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina ou triazina.

[0029] Adequadamente, o anel B representa um anel de benzeno ou piridina.

[0030] Valores típicos do sistema de anel bicíclico fundido Z incluem tieno[2,3- c]pirazolila, tieno[3,2-c]piridinila, indolila, pirrolo[2,3-b]piridinila, pirrolo[3,2-c]piridinila, pirrolo-[3,4-b]piridinila, pirazolo[1,5-a]piridinila, pirazolo[3,4-d]pirimidinila, indazolila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzimidazolila, imidazo[2,1-b]tiazolila, imidazo[1,2-a]- piridinila, imidazo[4,5-b]piridinila, purinila, imidazo[1,2-a]pirimidinila, imidazo[1,2-a]- pirazinila, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinila, benzotriazolila, quinolinila, isoquinolinila, naftiridinila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila e pteridinila, qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.

[0031] Os valores adequados do sistema de anel bicíclico fundido Z incluem indolila, pirazolo[1,5-a]piridinila, indazolila, benzotiazolila, benzimidazolila, imidazo[1,2-a]piridinila, imidazo-[4,5-b]piridinila e quinolinila, qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.

[0032] Os valores típicos de substituintes opcionais em Z incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de halogênio, ciano, nitro, alquila C1-6, trifluorometila, metil-pirazolila, hidróxi, hidroxialquila (C1-6), alcóxi C1-6, difluorometóxi, trifluorometóxi, alquila C1-6 tio, alquila C1-6 sulfinila, alquila C1-6 sulfonila, amino, alquila C1-6 amino, dialquila C1-6 amino, alquila C2-6 carbonilamino, alcóxi C2-6 carbonilamino, alquila C1-6 sulfonilamino, formila, alquila C2-6 carbonila, carbóxi, alcóxi C2-6 carbonila, aminocarbonila, alquila C1-6 aminocarbonila, dialquila C1-6 aminocarbonila, aminossulfonila, alquila C1-6 aminossulfonila e dialquila C1-6 aminossulfonila. Os valores adicionais incluem oxo e dialquila C1-6 aminoalquila (C1-6). Outros valores incluem difluorometila, ciclopropila, ciclobutila, pirrolidinila, morfolinila e benzilamino.

[0033] Os valores selecionados de substituintes opcionais em Z incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de halogênio, ciano, alquila C16, difluorometila, trifluorometila, ciclopropila, ciclobutila, pirrolidinila, morfolinila, metilpirazolila, oxo, hidróxi, hidroxialquila (C1-6), alcóxi C1-6, difluorometóxi, alquila C1-6 sulfonila, amino, alquila C1-6 amino, dialquila C1-6 amino, dialquila C1-6 amino alquila (C1-6), benzilamino, carbóxi, dialquila C1-6 aminocarbonila e dialquila C1-6 aminossulfonila.

[0034] Os valores apropriados de substituintes opcionais em Z incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de halogênio, ciano, alquila C1- 6, trifluorometila, metilpirazolila, oxo, hidróxi, hidroxialquila (C1-6), alcóxi C1-6, alquila C16 sulfonila, dialquila C1-6 amino, dialquila C1-6 amino alquila (C1-6), carbóxi, dialquila C16 aminocarbonila e dialquila C1-6 aminossulfonila.

[0035] Os valores adequados de substituintes opcionais em Z incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de halogênio, ciano, alquila C1-6, trifluorometila, metilpirazolila, hidroxialquila (C1-6), alcóxi C1-6, alquila C1-6 sulfonila, carbóxi, dialquila C1-6 aminocarbonila e dialquila C1-6 aminossulfonila.

[0036] Os valores típicos de substituintes particulares em Z incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, metila, etila, isopropila, trifluorometila, metilpirazolila, hidróxi, hidroximetila, metóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, metiltio, metilsulfinila, metilsulfonila, amino, metilamino, dimetilamino, acetilamino, metoxicarbonilamino, metilsulfonilamino, formila, acetila, carbóxi, metoxicarbonila, etoxicarbonila, aminocarbonila, metilaminocarbonila, dimetilaminocarbonila, aminossulfonila, metilaminossulfonila e dimetilaminossulfonila. Os valores adicionais incluem oxo, hidroxietila, hidroxiisopropila e dimetilaminometila. Outros valores incluem difluorometila, ciclopropila, ciclobutila, pirrolidinila, morfolinila e benzilamino.

[0037] Os valores selecionados de substituintes particulares em Z incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de flúor, cloro, bromo, ciano, metila, etila, difluorometila, trifluorometila, ciclopropila, ciclobutila, pirrolidinila, morfolinila, metilpirazolila, oxo, hidróxi, hidroximetila, hidroxietila, hidroxiisopropila, metóxi, difluorometóxi, metilsulfonila, amino, metilamino, dimetilamino, dimetilaminometila, benzilamino, carbóxi, dimetilaminocarbonila e dimetilaminossulfonila.

[0038] Os valores apropriados de substituintes particulares em Z incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de flúor, cloro, bromo, ciano, metila, etila, trifluorometila, metilpirazolila, oxo, hidróxi, hidroximetila, hidroxietila, hidroxiisopropila, metóxi, metilsulfonila, dimetilamino, dimetilaminometila, carbóxi, dimetilaminocarbonila e dimetilaminossulfonila.

[0039] Os valores adequados de substituintes particulares em Z incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de cloro, bromo, ciano, metila, etila, trifluorometila, metilpirazolila, hidroximetila, metóxi, metilsulfonila, carbóxi, dimetilaminocarbonila e dimetilaminossulfonila.

[0040] Os valores selecionados de Z incluem (cloro)(ciano)(metil)indolila, dimetilpirazolo-[1,5-a]piridinila, cloroindazolila, benzotiazolila, clorobenzimidazolila, metil-benzimidazolila, (cloro)(metil)benzimidazolila, (bromo)(metil)benzimidazolila, (ciano)(metil)benzimidazolila, (cloro)(etil)benzimidazolila, (fluoro)(trifluorometil)- benzimidazolila, (metil)(trifluorometil) benzimidazolila, (cloro)(ciclobutil)-benzimidazolila, (cloro)(pirrolidinil)benzimidazolila, (cloro) (morfolinil)-benzimidazolila, (metil)(metilpirazolil)benzimidazolila, (cloro)(oxo)benzimidazolila, (hidróxi)(metil)benzimidazolila, (cloro)(hidroximetil)benzimidazolila, (hidroximetil)(metil) benzimidazolila, (hidroxietil)(metil)benzimidazolila, (hidroxiisopropil)(metil)benzimidazolila, (metóxi)(metil)benzimidazolila, (metil)(metilsulfonil)benzimidazolila, (cloro)(metilamino) benzimidazolila, (cloro)(dimetilamino)benzimidazolila, (ciano)(dimetilamino)benzimidazolila, (dimetilaminometil)(metil)benzimidazolila, (carbóxi)(metil)benzimidazolila, (dimetilamino- carbonil)(metil)benzimidazolila, (dimetilaminosulfonil)(metil)- benzimidazolila, (dicloro) (metil)-benzimidazolila, (difluorometil)(fluoro)(metil)- benzimidazolila, (fluoro)(metil) (trifluorometil)-benzimidazolila, (cloro)(metil)- (trifluorometil)benzimidazolila, (ciclobutil) (fluoro)(trifluoro-metil)benzimidazolila, (ciclopropil)(fluoro)(trifluorometil)benzimidazolila, (fluoro)(oxo)(trifluoro- metil)benzimidazolila, (cloro)(oxo)(trifluorometil)benzimidazolila, (cloro)(hidróxi)- (metil)-benzimidazolila, (fluoro)(hidroxiisopropil)(trifluorometil)benzimidazolila, (fluoro)(metóxi)-(trifluorometil)benzimidazolila, (cloro)(metóxi)(metil)-benzimidazolila, (difluorometóxi)(fluoro)-(metil)benzimidazolila, (amino)(fluoro)- (trifluorometil)benzimidazolila, (fluoro)(metilamino)-(trifluorometil)benzimidazolila, (fluoro)(dimetilamino)(trifluorometil) benzimidazolila, (cloro)(ciano)(dimetil- amino)benzimidazolila, (benzilamino)(fluoro) (trifluorometil)-benzimidazolila, imidazo[1,2-a]piridinila, (cloro)(metil)imidazo[1,2-a]piridinila, (metil)- (metilpirazolil)imidazo[1,2-a]piridinila, (cloro)(metil)imidazo[4,5-b]piridinila, dimetilimidazo[4,5-b]piridinila e quinolinila.

[0041] Os valores apropriados de Z incluem (cloro)(ciano)(metil)indolila, dimetilpirazolo-[1,5-a]piridinila, cloroindazolila, benzotiazolila, clorobenzimidazolila, metil-benzimidazolila, (cloro)(metil)benzimidazolila, (bromo)(metil)benzimidazolila, (ciano)(metil)benzimidazolila, (cloro)(etil)benzimidazolila, (fluoro)(trifluorometil)- benzimidazolila, (metil)(trifluorometil) benzimidazolila, (metil)(metilpirazolil)- benzimidazolila, (hidróxi)(metil)benzimidazolila, (cloro)(hidroximetil)-benzimidazolila, (hidroximetil)(metil)benzimidazolila, (hidroxietil)(metil)-benzimidazolila, (hidroxiisopropil)(metil)benzimidazolila, (metóxi)(metil)-benzimidazolila, (metil)(metilsulfonil)benzimidazolila, (cloro)(dimetilamino)-benzimidazolila, (dimetilamino-metil)(metil)benzimidazolila, (carbóxi)(metil)-benzimidazolila, (dimetilaminocarbonil) (metil)benzimidazolila, (dimetilamino- sulfonil)(metil)benzimidazolila, (dicloro)(metil) benzimidazolila, (fluoro)(metil)- (trifluorometil)benzimidazolila, (cloro)(metil)(trifluorometil) benzimidazolila, (fluoro)(oxo)(trifluorometil)benzimidazolila, (cloro)(hidróxi)(metil) benzimidazolila, (cloro)(metóxi)(metil)benzimidazolila, (fluoro)(dimetilamino)(trifluorometil)- benzimidazolila, imidazo[1,2-a]piridinila, (cloro)(metil)imidazo[1,2-a]piridinila, (metil) (metilpirazolil)imidazo[1,2-a]piridinila, (cloro)(metil)imidazo[4,5-b]-piridinila, dimetilimidazo[4,5-b]piridinila e quinolinila.

[0042] Os valores adequados de Z incluem (cloro)(ciano)(metil)indolila, dimetilpirazolo-[1,5-a]piridinila, cloroindazolila, benzotiazolila, clorobenzimidazolila, metil-benzimidazolila, (cloro)(metil)benzimidazolila, (bromo)(metil)benzimidazolila, (ciano)(metil)benzimidazolila, (cloro)(etil)benzimidazolila, (metil)(trifluoro- metil)benzimidazolila, (metil)(metilpirazolil) benzimidazolila, (cloro)- (hidroximetil)benzimidazolila, (metóxi)(metil)benzimidazolila, (metil)-(metilsulfonil)benzimidazolila, (carbóxi)(metil)benzimidazolila, (dimetilamino- carbonil)(metil) benzimidazolila, (dimetilaminosulfonil)(metil)benzimidazolila, (dicloro)(metil)benzimidazolila, imidazo[1,2-a]piridinila, (cloro)(metil)imidazo[1,2- a]piridinila, (metil)(metilpirazolil)imidazo[1,2-a]piridinila, (cloro)(metil)imidazo-[4,5- b]piridinila, dimetilimidazo[4,5-b]piridinila e quinolinila.

[0043] Geralmente, R1 representa hidrogênio ou alquila C1-6.

[0044] Mais particularmente, R1 representa alquila C1-6.

[0045] Apropriadamente, R1 representa hidrogênio ou alquila C1-4.

[0046] Tipicamente, R1 representa alquila C1-4.

[0047] Ilustrativamente, R1 representa hidrogênio, alquila C1-6 ou hidroxialquila (C16).

[0048] Mais precisamente, R1 representa hidrogênio, alquila C1-4 ou hidroxialquila (C1-4).

[0049] Em uma primeira forma de realização, R1 representa hidrogênio. Em uma segunda forma de realização, R1 representa alquila C1-6, especialmente alquila C1-4. Em uma terceira forma de realização, R1 representa hidroxialquila (C1-6), especialmente hidroxialquila (C1-4).

[0050] Os valores ilustrativos de R1 incluem hidrogênio, metila, etila e hidroxietila.

[0051] Os valores selecionados de R1 incluem hidrogênio, metila, etila e 2- hidroxietila.

[0052] Os valores típicos de R1 incluem hidrogênio e metila.

[0053] Os valores particulares de R1 incluem metila, etila e isopropila.

[0054] Adequadamente, R1 representa metila.

[0055] Em uma forma de realização, R2 representa hidrogênio. Em uma outra forma de realização, R2 representa halogênio, especialmente flúor ou cloro. Em um aspecto desta forma de realização, R2 representa flúor. Em um outro aspecto desta forma de realização, R2 representa cloro.

[0056] Os valores selecionados de R2 incluem hidrogênio, flúor e cloro.

[0057] Adequadamente, R2 representa hidrogênio ou flúor.

[0058] Em uma forma de realização, R3 representa hidrogênio. Em uma outra forma de realização, R3 representa halogênio, especialmente flúor ou cloro. Em um aspecto desta forma de realização, R3 representa flúor. Em um outro aspecto desta forma de realização, R3 representa cloro.

[0059] Adequadamente, R3 representa hidrogênio ou flúor.

[0060] Em uma forma de realização, R4 representa hidrogênio. Em uma outra forma de realização, R4 representa halogênio, especialmente flúor ou cloro. Em um aspecto desta forma de realização, R4 representa flúor. Em um outro aspecto desta forma de realização, R4 representa cloro.

[0061] Adequadamente, R4 representa hidrogênio ou flúor.

[0062] Em uma primeira forma de realização, R2, R3 e R4 todos representam hidrogênio. Em uma segunda forma de realização, R2 representa halogênio e R3 e R4 ambos representam hidrogênio. Em uma terceira forma de realização, R2 e R4 ambos representam hidrogênio e R3 representa halogênio. Em uma quarta forma de realização, R2 e R3 ambos representam halogênio e R4 representa hidrogênio. Em uma quinta forma de realização, R2 e R3 ambos representam hidrogênio e R4 representa halogênio. Em uma sexta forma de realização, R2 e R4 ambos representam halogênio e R3 representa hidrogênio. Em uma sétima forma de realização, R2 representa hidrogênio e R3 e R4 ambos representam halogênio. Em uma oitava forma de realização, R2, R3 e R4 todos representam halogênio.

[0063] Adequadamente, R2 representa hidrogênio ou halogênio; R3 representa hidrogênio ou halogênio; e R4 representa hidrogênio.

[0064] Geralmente, R2 representa hidrogênio ou halogênio; e R3 e R4 ambos representam hidrogênio.

[0065] Uma subclasse dos compostos de acordo com a invenção é representada pelos compostos da fórmula (IIA) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis: em que o anel X representa um anel de benzeno ou piridina; W representa N ou C-R13; Y representa N ou C-R14; R13 representa hidrogênio, metila, etila, ciclopropila, ciclobutila, pirrolidinila, morfolinila, hidroximetila, hidroxiisopropila, metóxi, amino, metilamino, dimetilamino ou benzilamino; R14 representa hidrogênio, ciano ou alquila C1-4; R15 e R16 independentemente representam hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, alquila C1-6, difluorometila, trifluorometila, metilpirazolila, hidróxi, hidroxialquila (C1-6), alcóxi C1-6, difluorometóxi, trifluorometóxi, alquila C1-6 tio, alquila C1-6 sulfinila, alquila C1-6 sulfonila, amino, alquila C1-6 amino, dialquila C1-6 amino, dialquila C1-6 amino alquila (C1-6), alquila C2-6 carbonilamino, alcóxi C2-6 carbonilamino, alquila C1-6 sulfonilamino, formila, alquila C2-6 carbonila, carbóxi, alcóxi C2-6 carbonila, aminocarbonila, alquila C1-6 aminocarbonila, dialquila C1-6 aminocarbonila, aminossulfonila, alquila C1-6 aminossulfonila ou dialquila C1-6 aminossulfonila; e R1, R2, R3 e R4 são como definidos acima.

[0066] Como especificado acima, o anel X representa um anel de benzeno ou piridina, pelo que é intencionado que o anel parcial incluindo o número inteiro X, quando tomados juntos com os dois átomos de carbono do anel de cinco membros adjacente, representa um anel de benzeno ou piridina. Em uma primeira forma de realização, o anel X representa um anel de benzeno. Em uma segunda forma de realização, o anel X representa um anel de piridina.

[0067] Em uma primeira forma de realização, W representa N. Em uma segunda forma de realização, W representa C-R13.

[0068] Em uma primeira forma de realização, Y representa N. Em uma segunda forma de realização, Y representa C-R14.

[0069] Adequadamente, W representa C-R13 e Y representa N; ou W representa C-R13 e Y representa C-R14; ou W representa N e Y representa C-R14.

[0070] Em uma primeira forma de realização, W representa C-R13 e Y representa N. Em uma segunda forma de realização, W representa C-R13 e Y representa C-R14.Em uma terceira forma de realização, W representa N e Y representa C-R14.

[0071] Geralmente, R13 representa hidrogênio, metila, etila, hidroximetila ou dimetil-amino.

[0072] Mais particularmente, R13 representa hidrogênio, metila, etila ou hidroximetila.

[0073] Em uma primeira forma de realização, R13 representa hidrogênio. Em uma segunda forma de realização, R13 representa metila. Em uma terceira forma de realização, R13 representa etila. Em uma quarta forma de realização, R13 representa ciclopropila. Em uma quinta forma de realização, R13 representa ciclobutila. Em uma sexta forma de realização, R13 representa pirrolidinila, especialmente pirrolidin-1-ila. Em uma sétima forma de realização, R13 representa morfolinila, especialmente morfolin-4-ila. Em uma oitava forma de realização, R13 representa hidroximetila. Em uma nona forma de realização, R13 representa hidroxiisopropila, especialmente 2- hidroxiprop-2-ila. Em uma décima forma de realização, R13 representa metóxi. Em uma décima primeira forma de realização, R13 representa amino. Em uma décima segunda forma de realização, R13 representa metilamino. Em décima terceira forma de realização, R13 representa dimetilamino. Em uma décima quarta forma de realização, R13 representa benzilamino.

[0074] Em uma primeira forma de realização, R14 representa hidrogênio. Em uma segunda forma de realização, R14 representa ciano. Em uma terceira forma de realização, R14 representa alquila C1-4, especialmente metila.

[0075] Adequadamente, R14 representa hidrogênio ou ciano.

[0076] Geralmente, R15 e R16 independentemente representam hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, alquila C1-6, trifluorometila, metilpirazolila, hidróxi, hidroxialquila (C1-6), alcóxi C1-6, difluorometóxi, trifluorometóxi, alquila C1-6 tio, alquila C1-6 sulfinila, alquila C1-6 sulfonila, amino, alquila C1-6 amino, dialquila C1-6 amino, dialquila C1-6 amino alquila (C1-6), alquila C2-6 carbonilamino, alcóxi C2-6 carbonilamino, alquila C1-6 sulfonilamino, formila, alquila C2-6 carbonila, carbóxi, alcóxi C2-6 carbonila, aminocarbonila, alquila C1-6 aminocarbonila, dialquila C1-6 aminocarbonila, aminossulfonila, alquila C1-6 aminossulfonila ou dialquila C1-6 aminossulfonila.

[0077] Mais particularmente, R15 e R16 independentemente representam hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, alquila C1-6, trifluorometila, metilpirazolila, hidróxi, hidroxialquila (C1-6), alcóxi C1-6, difluorometóxi, trifluorometóxi, alquila C1-6 tio, alquila C1-6 sulfinila, alquila C1-6 sulfonila, amino, alquila C1-6 amino, dialquila C1-6 amino, alquila C2-6 carbonilamino, alcóxi C2-6 carbonilamino, alquila C1-6 sulfonilamino, formila, alquila C2-6 carbonila, carbóxi, alcóxi C2-6 carbonila, aminocarbonila, alquila C1-6 aminocarbonila, dialquila C1-6 aminocarbonila, aminossulfonila, alquila C1-6 aminossulfonila ou dialquila C1-6 aminossulfonila. Os valores adicionais incluem dialquila C1-6 amino alquila (C1-6).

[0078] Tipicamente, R15 e R16 podem independentemente representar hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, metila, etila, isopropila, trifluorometila, metilpirazolila, hidróxi, hidroximetila, metóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, metiltio, metilsulfinila, metilsulfonila, amino, metilamino, dimetilamino, acetilamino, metoxicarbonilamino, metilsulfonilamino, formila, acetila, carbóxi, metoxicarbonila, etoxicarbonila, aminocarbonila, metilamino-carbonila, dimetilaminocarbonila, aminossulfonila, metil- aminossulfonila ou dimetilamino-sulfonila. Os valores adicionais incluem hidroxietila, hidroxiisopropila e dimetilaminometila. Outros valores incluem difluorometila.

[0079] Os valores favorecidos de R15 incluem hidrogênio, halogênio, ciano, alquila C1-6, difluorometila, trifluorometila, metilpirazolila, hidróxi, hidroxialquila (C1-6), alcóxi C1-6, difluorometóxi, alquila C1-6 sulfonila, dialquila C1-6 amino alquila (C1-6), carbóxi, dialquila C1-6 aminocarbonila e dialquila C1-6 aminossulfonila.

[0080] Os valores adequados de R15 incluem hidrogênio, halogênio, ciano, alquila C1-6, trifluoro-metila, metilpirazolila, hidróxi, hidroxialquila (C1-6), alcóxi C1-6, alquila C16 sulfonila, dialquila C1-6 amino alquila (C1-6), carbóxi, dialquila C1-6 aminocarbonila e dialquila C1-6 aminossulfonila.

[0081] Os valores típicos de R15 incluem hidrogênio, halogênio, ciano, alquila C16, trifluoro-metila, metilpirazolila, alcóxi C1-6, alquila C1-6 sulfonila, carbóxi, dialquila C16 amino-carbonila e dialquila C1-6 aminossulfonila.

[0082] Os valores específicos de R15 incluem hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, metila, difluorometila, trifluorometila, metilpirazolila, hidróxi, hidroximetila, hidroxietila, hidroxiisopropila, metóxi, difluorometóxi, metilsulfonila, dimetilaminometila, carbóxi, dimetilaminocarbonila e dimetilaminossulfonila.

[0083] Os valores particulares de R15 incluem hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, metila, trifluorometila, metilpirazolila, hidróxi, hidroximetila, hidroxietila, hidroxiisopropila, metóxi, metilsulfonila, dimetilaminometila, carbóxi, dimetilaminocarbonila e dimetilaminossulfonila.

[0084] Os valores selecionados de R15 incluem hidrogênio, cloro, bromo, ciano, metila, trifluoro-metila, metilpirazolila, metóxi, metilsulfonila, carbóxi, dimetilaminocarbonila e dimetilaminossulfonila.

[0085] Os valores típicos de R16 incluem hidrogênio e halogênio.

[0086] Em uma primeira forma de realização, R16 representa hidrogênio. Em uma segunda forma de realização, R16 representa halogênio. Em um primeiro aspecto desta forma de realização, R16 representa flúor. Em uma segunda aspecto desta forma de realização, R16 representa cloro.

[0087] Os valores apropriados de R16 incluem hidrogênio, flúor e cloro.

[0088] Os valores adequados de R16 incluem hidrogênio e cloro.

[0089] Os subgrupos particulares dos compostos da fórmula (IIA) acima são representados pelos compostos das fórmulas (IIA-1), (IIA-2) e (IIA-3) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis: em que X, R1, R2, R3, R4, R13, R14, R15 e R16 são como definidos acima.

[0090] Os subgrupos específicos dos compostos da fórmula (IIA-1) acima incluem os compostos das fórmulas (IIA-1a), (IIA-1b) e (IIA-1c) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis: em que R1, R2, R3, R4, R13, R15 e R16 são como definidos acima.

[0091] Um subgrupo específico dos compostos da fórmula (IIA-2) acima inclui os compostos da fórmula (IIA-2a) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis:

[0092] em que R1, R2, R3, R4, R13, R14, R15 e R16 são como definidos acima.

[0093] Um subgrupo específico dos compostos da fórmula (IIA-3) acima inclui os compostos da fórmula (IIA-3a) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis:

[0094] em que R1, R2, R3, R4, R14, R15 e R16 são como definidos acima.

[0095] Uma outra subclasse dos compostos de acordo com a invenção é representada pelos compostos da fórmula (IIB) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis:em que Z1 representa um grupo das fórmulas (Za), (Zb), (Zc) ou (Zd): em que a linha ondulada representa o ponto de ligação ao resto da molécula; e R1, R2, R3, R4, R13, R14, R15 e R16 são como definidos acima.

[0096] Em uma primeira forma de realização, Z1 representa um grupo da fórmula (Za) como definido acima. Em uma segunda forma de realização, Z1 representa um grupo da fórmula (Zb) como definido acima. Em uma terceira forma de realização, Z1 representa um grupo da fórmula (Zc) como definido acima. Em uma quarta forma de realização, Z1 representa um grupo da fórmula (Zd) como definido acima.

[0097] Uma outra subclasse dos compostos de acordo com a invenção é representada pelos compostos da fórmula (IIC) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis:em que R1, R2, R3, R4, R15 e R16 são como definidos acima.

[0098] Compostos novos específicos de acordo com a presente invenção incluem cada um dos compostos cuja preparação é descrita nos Exemplos anexos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[0099] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com a invenção como descrito acima, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, em associação com um ou mais carregadores farmaceuticamente aceitáveis.

[0100] As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem adquirir uma forma adequada para a administração oral, bucal, parenteral, nasal, tópica, oftálmica ou retal, ou uma forma adequada para a administração pela inalação ou insuflação.

[0101] Para administração oral, as composições farmacêuticas podem adquirir a forma, por exemplo de, tabletes, pastilhas ou cápsulas preparados pelos meios convencionais com excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de ligação (por exemplo, amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropil metil celulose); enchedor (por exemplo, lactose, celulose microcristalina ou hidrogenofosfato de cálcio); lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco ou sílica); desintegrantes (por exemplo, amido de batata ou glicolato de sódio); ou agentes umectantes (por exemplo, lauril sulfato de sódio). Os tabletes podem ser revestidos pelos métodos bem conhecidos na técnica. as preparações líquidas para a administração oral podem adquirir a forma, por exemplo de, soluções, xaropes ou suspensões, ou eles podem ser apresentados como um produto seco para constituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. tais pre4parações líquidas podem ser preparadas pelos meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de suspensão, agentes emulsificantes, veículos ou preservantes não aquosos. As preparações também podem conter sais de tampão, agentes flavorizantes, agentes corantes ou agentes adoçantes, como apropriado.

[0102] As preparações para administração oral podem ser adequadamente formuladas para dar a liberação controlada do composto ativo.

[0103] Para a administração bucal, as composições podem adquirir a forma de tabletes ou losangos formulados na maneira convencional.

[0104] Os compostos da fórmula (I) podem ser formulados para a administração parenteral pela injeção, por exemplo, pela injeção ou infusão de bolo. As formulações para injeção podem ser apresentadas em forma de dosagem única, por exemplo, em ampolas de vidro ou recipientes de dose múltipla, por exemplo, frascos de vidro. As composições para injeção podem adquirir formas tais como suspensões, soluções ou emulsões oleosas ou veículos aquosos e podem conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, estabilização, prevenção e/ou dispersão. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma de pó para constituição com um veículo adequado, por exemplo, água estéril livre de pirogênio, antes do uso.

[0105] Além das formulações descritas acima, os compostos da fórmula (I) também podem ser formulados como uma preparação de depósito. Tais formulações de longa ação podem ser administradas pela implantação ou pela injeção intramuscular.

[0106] Pela administração nasal ou administração pela inalação, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser convenientemente distribuídos na forma de uma apresentação de pulverização de aerossol para embalagens pressurizadas ou um nebulizador, com o uso de um propelente adequado, por exemplo, diclorodifluorometano, fluorotriclorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado ou mistura de gases.

[0107] As composições, se desejado, podem ser apresentadas em uma embalagem ou dispositivo dispensador que pode conter um ou mais formas de dosagem unitárias contendo o ingrediente ativo. A embalagem ou dispositivo dispensador podem ser acompanhados por instruções para a administração.

[0108] Para a administração tópica os compostos de uso na presente invenção podem ser convenientemente formulados em um unguento adequado contendo o componente ativo colocado em suspensão ou dissolvido em um ou mais carregadores farmaceuticamente aceitáveis. Os carregadores particulados incluem, por exemplo, óleo mineral, petróleo líquido, propileno glicol, polioxietileno, polioxipropileno, cera emulsificante e água. Alternativamente, os compostos de uso na presente invenção podem ser formulados em uma loção adequada contendo o componente ativo colocado em suspensão ou dissolvido em um ou mais carregadores farmaceuticamente aceitáveis. Os carregadores particulados incluem, por exemplo, óleo mineral, monoestearato de sorbitano, polissorbato 60, ceras de ésteres cetílicos, álcool cetearílico, álcool benzílico, 2-octildodecanol e água.

[0109] Para a administração oftálmica os compostos de uso na presente invenção podem ser convenientemente formulados como suspensões micronizadas em solução salina isotônica, ajustada no pH estéril, com ou sem um preservante tal como um agente bactericida ou fungicida, por exemplo nitrato fenilmercúrico, cloreto de benzilalcônio ou acetato de clorhexilidina. Alternativamente, para a administração oftálmica os compostos podem ser formulados em um unguento tal como vaselina.

[0110] Para administração retal os compostos de uso na presente invenção podem ser convenientemente formulados como supositórios. Estes podem ser preparados misturando-se o componente ativo com um excipiente não irritante adequado que seja sólido na temperatura ambiente mas líquido na temperatura retal e assim fundirá no reto para liberar o componente ativo. Tais materiais incluem, por exemplo, manteiga de cacau, cera de abelha e polietileno glicóis.

[0111] A quantidade de um composto de uso na invenção requerida para a profilaxia ou tratamento de uma condição particular variará dependendo do composto escolhido e da condição do paciente a ser tratado. No geral, entretanto, as dosagens diárias podem variar em torno de 10 ng/kg a 1000 mg/kg, tipicamente de 100 ng/kg a 100 mg/kg, por exemplo, em torno de 0,01 mg/kg a 40 mg/kg de peso corporal, para a administração oral ou bucal, em torno de 10 ng/kg a 50 mg/kg de peso corporal para a administração parenteral e em torno de 0,05 mg até em torno de 1000 mg, por exemplo, em torno de 0,5 mg até em torno de 1000 mg, para a administração nasal ou administração pela inalação ou insuflação.

[0112] Os métodos gerais para a preparação dos compostos da fórmula (I) como definidos acima são descritos na WO 2008/103351 e WO 2006/041404.

[0113] Os compostos de acordo com a invenção como representados pela fórmula (IIA-1) acima podem ser preparados por um processo que compreende reagir um composto da fórmula R13-CHO com um composto da fórmula (III):em que X, R1, R2, R3, R4, R13, R15 e R16 são como definidos acima e Rp representa hidrogênio ou um grupo de proteção N; na presença de um catalisador de metal de transição; seguido, como necessário, pela remoção do grupo de proteção N Rp.

[0114] Adequadamente, o catalisador de metal de transição de uso na reação acima é um sal de cobre (II), por exemplo, acetato de cobre (II).

[0115] A reação entre o composto da fórmula R13-CHO e composto (III) é convenientemente realizada em uma temperatura elevada em um solvente adequado, por exemplo, um alcanol C1-4 tal como metanol ou etanol.

[0116] Em um procedimento alternativo, os compostos de acordo com a invenção como representados pela fórmula (IIA-1) acima podem ser preparados por um processo que compreende reagir um composto da fórmula R13-CO2H com um composto da fórmula (III) como definido acima; seguido, como necessário, pela remoção do grupo de proteção N Rp.

[0117] A reação entre o composto da fórmula R13-CO2H e composto (III) é convenientemente realizada misturando-se os reagentes em uma temperatura elevada.

[0118] Em um procedimento alternativo, os compostos de acordo com a invenção como representados pela fórmula (IIA-1) acima, em que R13 representa dimetilamino, podem ser preparados por um processo que compreende reagir cloreto de (diclorometileno) dimetilamônio (reagente de Vilsmeier) com um composto da fórmula (III) como definido acima; seguido, como necessário, pela remoção do grupo de proteção N Rp.

[0119] A reação entre o reagente de Vilsmeier e o composto (III) é convenientemente realizada em temperatura ambiente em um solvente adequado, por exemplo, um solvente clorado tal como diclorometano.

[0120] Similarmente, os compostos de acordo com a invenção como representados pela fórmula (IIA-1) acima, em que R13 representa pirrolidin-1-ila, podem ser preparados por um processo que compreende reagir cloreto de 1- (diclorometileno)pirrolidinio com um composto da fórmula (III) como definido acima; seguido, como necessário, pela remoção do grupo de proteção N Rp.

[0121] A reação entre 1-(diclorometileno)pirrolidinio cloreto e composto (III) é convenientemente realizada em temperatura ambiente em um solvente adequado, por exemplo, um solvente clorado tal como diclorometano.

[0122] Em um procedimento alternativo, os compostos de acordo com a invenção como representados pela fórmula (IIA-1) acima, em que R13 representa metilamino ou benzil-amino, podem ser preparados por um processo que compreende reagir isotiocianato de metila ou isotiocianato de benzila respectivamente com um composto da fórmula (III) como definido acima; seguido, como necessário, pela remoção do grupo de proteção N Rp.

[0123] A reação entre isotiocianato de metila ou isotiocianato de benzila e composto (III) é tipicamente efetuada na presença de um agente de ativação tal como 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI). A reação é convenientemente realizada em uma temperatura elevada em um solvente adequado, por exemplo, tetraidrofurano ou piridina.

[0124] Adequadamente, o grupo de proteção N Rp é terc-butoxicarbonila (BOC).

[0125] Onde o grupo de proteção N Rp é BOC, a remoção subsequente do grupo BOC pode ser adequadamente realizada pelo tratamento com um ácido, por exemplo, um ácido mineral tal como ácido clorídrico, ou um ácido orgânico tal como ácido trifluoroacético, tipicamente em temperatura ambiente em um solvente adequado, por exemplo, um solvente clorado tal como diclorometano, ou um éter cíclico tal como 1,4- dioxane.

[0126] Os intermediários da fórmula (III) acima podem ser preparados tratando-se um composto da fórmula (IV):em que X, R1, R2, R3, R4, R15, R16 e Rp são como definidos acima; com um agente de redução.

[0127] Adequadamente, o agente de redução de uso na reação acima pode ser uma mistura de zinco e formiato de amônio, caso este em que a reação pode ser convenientemente realizada em temperatura ambiente em um solvente adequado, por exemplo, um alcanol C1-4 tal como metanol.

[0128] Alternativamente, o agente de redução pode ser cloreto de estanho (II), caso este em que a reação pode ser convenientemente realizada em uma temperatura elevada em um solvente adequado, por exemplo, um alcanol C1-4 tal como etanol.

[0129] Alternativamente, o composto da fórmula (IV) pode ser reduzido pela hidrogenação catalítica convencional, caso este em que a reação pode ser convenientemente realizada tratando-se o composto (IV) com gás de hidrogênio na presença de um catalisador de hidrogenação, por exemplo, paládio em carvão vegetal. A reação tipicamente será realizada em temperatura ambiente em um solvente adequado, por exemplo, um alcanol C1-4 tal como metanol.

[0130] Os intermediários da fórmula (IV) acima podem ser preparados reagindo- se um composto da fórmula (V) com um composto da fórmula (VI):em que X, R1, R2, R3, R4, R15, R16 e Rp são como definidos acima.

[0131] A reação geralmente será realizada na presença de uma base, tipicamente uma base orgânica forte tal como bis(trimetilsilil)amida de lítio ou terc-butillítio. A reação convenientemente pode ser efetuada em um solvente adequado, por exemplo, um éter cíclico tal como tetraidrofurano.

[0132] Os compostos de acordo com a invenção como representados pela fórmula (IIA-2) acima podem ser preparados por um procedimento de duas etapas que compreende: (i) reagir um composto da fórmula (VI) como definido acima com um composto da fórmula (VII):em que X, R13, R14, R15 e R16 são como definidos acima; e (ii) tratamento do material resultante com [bis(trifluoroacetóxi)iodo]benzeno; seguido, como necessário, pela remoção do grupo de proteção N Rp.

[0133] A Etapa (i) é convenientemente efetuada em uma temperatura elevada em ácido acético.

[0134] A Etapa (ii) é convenientemente efetuada em um solvente adequado, por exemplo, um solvente clorado tal como diclorometano.

[0135] Os compostos de acordo com a invenção como representados pela fórmula (IIA-3) acima podem ser preparados por um processo que compreende reagir um composto da fórmula (VIII) com um composto da fórmula (IX):em que X, R1, R2, R3, R4, R14, R15, R16 e Rp são como definidos acima e L1 representa um grupo de partida adequado; na presença de um catalisador de metal de transição; seguido, como necessário, pela remoção do grupo de proteção N Rp.

[0136] O grupo de partida L1 é tipicamente um átomo de halogênio, por exemplo, bromo.

[0137] Adequadamente, o catalisador de metal de transição de uso na reação acima é um sal de cobre (II), por exemplo, acetato de cobre (II).

[0138] A reação é convenientemente realizada em uma temperatura elevada em um solvente adequado, por exemplo, um solvente aprótico bipolar tal como N,N- dimetilformamida, tipicamente na presença de piridina.

[0139] Os compostos de acordo com a invenção como representados pela fórmula (IIB) acima podem ser preparados por um processo que compreende reagir um composto da fórmulaZ1-L2 com um composto da fórmula (X):em que Z1, R1, R2, R3, R4 e Rp são como definidos acima e L2 representa um grupo de partida adequado; na presença de um catalisador de metal de transição; seguido, como necessário, pela remoção do grupo de proteção N Rp.

[0140] O grupo de partida L2 é tipicamente um átomo de halogênio, por exemplo, bromo.

[0141] O catalisador de metal de transição de uso na reação entre o composto da fórmula Z1-L2 e composto (X) é adequadamente um catalisador contendo paládio tal como cloro(2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropil-1,1’-bifenil)[2-(2’-amino-1,1’- bifenil)]paládio (II).

[0142] A reação é convenientemente realizada em uma temperatura elevada em um solvente adequado, por exemplo, um alcanol C1-4 tal como etanol, tipicamente na presença de 2-diciclohexil-fosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenila e um sal tal como acetato de potássio, carbonato de potássio, fosfato de potássio ou carbonato de sódio.

[0143] Os intermediários da fórmula (X) acima podem ser preparados reagindo-se um composto da fórmula (IX) como definido acima com tetrahidroxiboro; na presença de um catalisador de metal de transição; sob condições análogas àquelas descritas acima para a reação entre o composto da fórmula Z1-L2 e o composto (X).

[0144] Os compostos de acordo com a invenção como representados pela fórmula (IIC) acima podem ser preparados por um processo que compreende reagir um composto da fórmula (III) como definido acima com trifosgênio; seguido, como necessário, pela remoção do grupo de proteção N Rp.

[0145] A reação geralmente será realizada na presença de uma base, por exemplo, uma base orgânica tal como trimetilamina. A reação é convenientemente efetuada em temperatura ambiente em um solvente adequado, por exemplo, um éter cíclico tal como tetraidrofurano.

[0146] Onde eles não são comercialmente disponíveis, os materiais de partida das fórmulas (V), (VI), (VII), (VIII) e (IX) podem ser preparados pelos métodos análogas àqueles descritos nos Exemplos anexos, ou pelos métodos padrão bem conhecidos da técnica.

[0147] Será entendido que qualquer composto da fórmula (I) inicialmente obtido de qualquer um dos processos acima, onde apropriado, subsequentemente pode ser elaborado em um outro composto da fórmula (I) pelas técnicas conhecidas da técnica.

[0148] Por via de exemplo, um composto da fórmula (I) em que Z é substituído por halogênio, por exemplo, bromo ou cloro, pode ser convertido no composto correspondente em que Z é substituído por 1-metilpirazol-4-ila pelo tratamento com o ácido 1-metilpirazol-4-ilborônico ou um éster cíclico do mesmo formado com um diol orgânico, por exemplo, pinacol, 1,3-propanodiol ou neopentil glicol. A reação é tipicamente efetuada na presença de um catalisador de metal de transição, por exemplo, um catalisador contendo paládio tal como cloreto de (2-diciclohexil-fosfino- 2’,4’,6’-triisopropilbifenil)paládio (II) fenetilamina ou cloro(2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’- triisopropil-1,1’-bifenil)[2-(2’-amino-1,1’-bifenil)]paládio (II) e uma base, por exemplo, uma base inorgânica como terc-butóxido de potássio, acetato de potássio ou carbonato de potássio.

[0149] Um composto da fórmula (I) em que Z é substituído por alcóxi C1-6, por exemplo, metóxi, pode ser convertido no composto correspondente em que Z é substituído por hidróxi pelo tratamento com tribrometo de boro.

[0150] Um composto em que Z é substituído por acetila pode ser convertido no composto correspondente em que Z é substituído por 2-hidroxiprop-2-ila pelo tratamento com um haleto de metilmagnésio, por exemplo, brometo de metilmagnésio. Um composto em que Z é substituído por acetila pode ser convertido no composto correspondente em que Z é substituído por 1-hidroxietila pelo tratamento com um agente de redução tal como borohidreto de sódio.

[0151] Um composto da fórmula (IIA-1) em que R13 representa hidrogênio pode ser convertido no composto correspondente da fórmula (IIA-1) em que R13 representa 2-hidroxiprop-2-ila pelo tratamento com acetona na presença de uma base, por exemplo, n-butillítio.

[0152] Um composto da fórmula (IIC) pode ser convertido no composto correspondente da fórmula (IIA-1a) em que R13 representa metóxi pelo tratamento com tetrafluoroborato de trimetiloxônio.

[0153] Um composto da fórmula (IIC) pode ser convertido no composto correspondente da fórmula (IIA-1a) em que R13 representa pirrolidin-1-ila ou morfolin- 4-ila por um procedimento de duas etapas que compreendem: (i) tratamento com oxicloreto de fósforo; e (ii) tratamento do derivado de cloro deste modo obtido com pirrolidina ou morfolina respectivamente. A Etapa (i) é convenientemente efetuada em uma temperatura elevada. A Etapa (ii) é convenientemente efetuada em uma temperatura elevada em um solvente adequado, por exemplo, um alcanol C1-4 tal como propan-2-ol.

[0154] Um composto da fórmula (IIC) pode ser convertido no composto correspondente da fórmula (IIA-1a) em que R13 representa amino por um procedimento de duas etapas que compreendem: (i) tratamento com oxicloreto de fósforo; e (ii) tratamento do derivado de cloro deste modo obtido com amônia. A Etapa (i) é convenientemente efetuada em uma temperatura elevada. A Etapa (ii) é convenientemente efetuada em uma temperatura elevada em um solvente adequado, por exemplo, um alcanol C1-4 tal como metanol.

[0155] Um composto da fórmula (I) contendo uma porção de N-(terc- butoxicarbonila) pode ser convertido no composto correspondente contendo uma porção N-H pelo tratamento com um ácido, por exemplo, um ácido mineral tal como ácido clorídrico, ou um ácido orgânico tal como ácido trifluoroacético.

[0156] Onde uma mistura de produtos é obtida de qualquer um dos processos descritos acima para a preparação dos compostos de acordo com a invenção, o produto desejado pode ser separado da mesma em um estágio apropriado pelos métodos convencionais tais como HPLC preparativa; ou cromatografia de coluna utilizando, por exemplo, sílica e/ou alumina em conjunção com um sistema de solvente apropriado.

[0157] Onde os processos descritos acima para a preparação dos compostos de acordo com a invenção dão origem às misturas de estereoisômeros, estes isômeros podem ser separados pelas técnicas convencionais. Em particular, onde é desejado obter um enantiômero particular de um composto da fórmula (I) este pode ser produzido a partir de uma mistura de enantiômeros correspondentes usando qualquer procedimento convencional adequado para resolver enantiômeros. Assim, por exemplo, derivados diastereoméricos, por exemplo, sais, podem ser produzidos pela reação de uma mistura de enantiômeros da fórmula (I), por exemplo, um racemato e um composto quiral apropriado, por exemplo, uma base quiral. Os diastereômeros podem ser depois separados por qualquer meio conveniente, por exemplo pela cristalização e o enantiômero desejado recuperado, por exemplo, pelo tratamento com um ácido no caso onde o diastereômero é um sal. Em um outro processo de resolução um racemato da fórmula (I) pode ser separado usando HPLC quiral. Além disso, se desejado, um enantiômero particular pode ser obtido usando-se um intermediário quiral apropriado em um dos processos descritos acima. Alternativamente, um enantiômero particular pode ser obtido realizando-se uma biotransformação enzimática específica de enantiômero, por exemplo, uma hidrólise de éster usando uma esterase e depois purificando apenas o ácido hidrolisado enantiomericamente puro do antípodo de éster não reagido. A cromatografia, recristalização e outros procedimentos de separação convencionais também podem ser usados com intermediários ou produtos finais onde é desejado obter um isômero geométrico particular da invenção.

[0158] Durante qualquer uma das sequências das sequências sintéticas acima pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou reativos em qualquer uma das moléculas relacionadas. Isto pode ser obtido por meio de grupos de proteção convencionais, tais como aqueles descritos em Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; e T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3a edição, 1999. Os grupos de proteção podem ser removidos em qualquer estágio subsequente conveniente utilizando métodos conhecidos da técnica.

[0159] Os seguintes Exemplos ilustram a preparação dos compostos de acordo com a invenção.

[0160] Os compostos da presente invenção são inibidores potentes e seletivos da atividade da plasmepsina V, inibindo a atividade da aspartil protease de plasmepsina V de Plasmodium falciparum (IC50) nas concentrações de 50 μM ou menos, geralmente de 20 μM ou menos, usualmente de 5 μM ou menos, tipicamente de 1 μM ou menos, adequadamente de 500 nM ou menos, idealmente de 100 nM ou menos e preferivelmente de 20 nM ou menos (a pessoa habilitada avaliará que uma figura IC50 mais baixa indica um composto mais ativo). Os compostos da invenção podem possuir pelo menos uma atividade 10 vezes seletiva, tipicamente pelo menos uma atividade 20 vezes seletiva, adequadamente pelo menos uma atividade 50 vezes seletiva e idealmente pelo menos uma atividade 100 vezes seletiva, para a plasmepsina V de Plasmodium falciparum em relação às enzimas de aspartil protease humanas (incluindo BACE).

Ensaios da Enzima Plasmepsina V

[0161] Os ensaios usados para medir o efeito dos compostos de teste sobre a atividade da plasmepsina V foram a transferência de energia ressoante fluorescente (FRET) com base, usando um substrato de peptídeo que foi rotulado em cada extremidade com um dos pares FRET EDANS/Dabcyl. A excitação de EDANS resulta na transferência de energia ressonante fluorescente para Dabcyl, que é um extintor escuro. A clivagem do peptídeo pela protease impede FRET com um aumento resultante na emissão fluorescente de EDANS. A inibição da protease resulta em uma diminuição no sinal fluorescente. Os compostos de teste foram ensaiados em um ou no outro dos dois ensaios descritos abaixo.

Ensaio de Plasmepsina V 1

[0162] A enzima Plasmepsina V foi diluída a 12,5 nM em tampão de ensaio (50 mM de citrato de sódio, pH 6,5, 0,002 % de Tween 20). Os compostos de teste foram diluídos em série de 3 vezes em DMSO (titulação de 10 pontos), antes de serem diluídos ainda 1 em 10 em tampão de ensaio. O substrato de Plasmepsina V (número do catálogo da Anaspec 64939) foi dissolvido em DMSO a 1 mM, antes de ser diluído ainda 1 em 10 em tampão de ensaio a 100 μM. O composto de teste diluído (5 μL) foi misturado com plasmepsina V (40 μL) e incubados por 30 minutos na temperatura ambiente depois da adição de substrato de plasmepsina V diluído (5 μL). As concentrações finais de enzima e substrato foram 10 nM e 10 μM respectivamente. As concentrações finais do composto de teste variou de 100.000 nM a 5 nM em 2 % de DMSO. O sinal fluorescente foi medido usando uma leitora de placa Analyst HT (Excitação 330 nm, Emissão 485 nm). O efeito do composto foi expresso como % de inibição do sinal máximo gerado (DMSO apenas controles) depois da subtração do sinal mínimo (nenhum controle de enzima) de ambos. O valor IC50 foi calculado a partir da % de inibição, usando um ajuste de curva logística de quatro parâmetros.

Ensaio de Plasmepsina V 2

[0163] A enzima Plasmepsina V foi diluído a 40 nM em tampão de ensaio (50 mM de citrato de sódio, pH 6,5, 0,002 % de Tween 20). Os compostos de teste foram diluídos em série de 2 vezes em tampão de ensaio (titulação de 15 pontos). O substrato de Plasmepsina V (número do catálogo da Anaspec 64939) foi dissolvido em DMSO a 1 mM, antes de ser diluído ainda 1 em 25 em tampão de ensaio a 40 μM. O composto de teste diluído (12,5 μL) foi misturado com plasmepsina V (6,25 μL) e incubado por 30 minutos na temperatura ambiente depois da adição de substrato de plasmepsina V diluído (6,25 μL). As concentrações finais de enzima e substrato foram 10 nM e 10 μM respectivamente. as concentrações de topo final do composto de teste variaram de 5 μM a 30 μM em 1 % de DMSO. O sinal fluorescente foi medido usando uma leitora de placa SpectraMax Paradigm (Excitação 360 nm, Emissão 465 nm). A intensidade de fluorescência das amostras com composto de teste foi usada para calcular o valor IC50, usando um ajuste de curva logística de quatro parâmetros.

[0164] Quando testado no ensaio de enzima plasmepsina V como descrito acima (Ensaio 1 ou Ensaio 2), os compostos dos Exemplos anexos foram todos descobertos exibir os valores IC50 de 50 μM ou melhor.

[0165] Assim, quando testado no ensaio de plasmepsina V, os compostos dos Exemplos anexos exibem valores IC50 geralmente na faixa de cerca de 0,01 nM a cerca de 50 μM, usualmente na faixa de cerca de 0,01 nM a cerca de 20 μM, tipicamente na faixa de cerca de 0,01 nM a cerca de 5 μM, adequadamente na faixa de cerca de 0,01 nM a cerca de 1 μM, apropriadamente na faixa de cerca de 0,01 nM a cerca de 500 nM, idealmente na faixa de cerca de 0,01 nM a cerca de 100 nM e preferivelmente na faixa de cerca de 0,01 nM a cerca de 25 nM. EXEMPLOS Abreviações DCM:diclorometanoEtOAc: acetato de etila DMSO: sulfóxido de dimetilaTHF:tetraidrofurano MeOH: metanolDMF:N,N-dimetilformamida DIPEA: N,N-diisopropiletilaminaEtOH:etanol NBS:N-bromossuccinimidaTFA:ácido trifluoroacético LiHMDS: bis(trimetilsilil)amida de lítio HOBT: 1-hidroxibenzotriazol EDCI:1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida Pd(PPh3)Cl2:diclorobis(trifenilfosfino)paládio (II) Pd(dppf)Cl2:[1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) PIFA:[bis(trifluoroacetóxi)iodo]benzeno XPhos: 2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenila XPhos Pd G2: cloro(2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropil-1,1’-bifenil)[2- (2’-amino-1,1’-bifenil)]paládio (II) h: horaM: massa DAD:Detector de Arranjo de Diodo HPLC: Cromatografia Líquida de Alto Desempenho LCMS: Cromatografia Líquida com Espectrometria de Massa ES+:Ionização positiva de Eletropulverização Nomenclatura Os compostos foram denominados com a ajuda de ACD/Name versão Batch (Network). Condições Analíticas

[0166] Os dados de LCMS para todos os Exemplos foram determinados usando- se o Método 1, Método 2 ou Método 3 abaixo.

[0167] HPLC preparativa para todos os compostos que a requereram foi realizada usando o Método 4 ou Método 5 abaixo. Método 1 Waters Acquity-QDa Espectrômetro de Massa SQD - Fonte ESI Voltagem Capilar0,80 kV Voltagem de Cone30 V Temperatura da Fonte120 °C Temperatura de Dessolvatação600 °C Faixa de Massa120-800 Frequência de Amostragem5 Hz ColunaPhenomenex Kinetex EVO 1,7 μm 2,1 x 50 mm Volume de Injeção1 a 5 μL Dados de UV210 a 400 nm Temperatura da AmostraAmbiente Temperatura de Coluna40 °C Taxa de fluxo1 mL/minuto Solvente A10 mM de formiato de amônio + 0,1 % de amônia Solvente B95 % de acetonitrila + 5 % de água + 0,1 % de amônia Gradiente: Método 2 Coluna: Phenomenex Luna C18(2) 5 μm 150 x 4,6 mm Taxa de fluxo1,5 mL/minuto TemperaturaAmbiente Volume de Injeção20 μL Detecção: MS - ESI+ m/z 150 a 800 UV - DAD 220-400 nm Solvente A20 mM de bicarbonato de amônio em água (recém preparada e não ajustada) Solvente B acetonitrila Perfil de Gradiente: Uma rodada de pré-condicionamento de 2 minutos com as condições de partida foi usada para reequilibrar a coluna. Método 3 Coluna: Waters X Bridge C18, 2,1 x 30 mm, 2,5 μm Volume de Injeção5,0 μL Taxa de fluxo1,00 mL/minuto Detecção: MS - ESI+ m/z 150 a 800 UV - DAD 220-400 nm Solvente A5 mM de formiato de amônio em água + 0,1 % de amônia Solvente B acetonitrila + 5 % de Solvente A + 0,1 % de amônia Programa de Gradiente: 5 % de B a 95 % de B em 4,0 minutos; manter até 5,00 minutos; em 5,10 minutos a concentração de B é de 5 %; manter até 6,5 minutos Método 4 Sistema: Waters Fractionlynx system, com bomba 2545, 2998 PDA, coletor de fração 2767 e um Waters 3100 MS Coluna: Waters XSelect CSH Prep C18, 5 μM, 19 x 100 mm Taxa de fluxo19 mL/minuto (+ 1 mL/minuto acetonitrila ACD) Temperatura da ColunaAmbiente Solvente A10 mM de solução aquosa de bicarbonato de amônio + 0,1 % de ácido fórmico Solvente Bacetonitrila + 0,1 % de ácido fórmico Gradiente: Método 5 Sistema: Shimadzu LC-8A Coluna: YMC ODS 500 x 30 mm, 10 μm Taxa de fluxo35 mL/minuto Solvente A0,1 % de ácido fórmico em água Solvente B0,1 % de ácido fórmico em acetonitrila INTERMEDIÁRIO 1 (NE)-2-Metil-N-[1-(3-nitrofenil)etilideno]propano-2-sulfinamida

[0168] (R)-(+)-2-Metil-2-propanossulfinamida (95,4 g, 787 mmol), 1-(3-nitrofenil)- etanona (130 g, 787 mmol) e etóxido de titânio (IV) (359 g, 1,57 mol) em THF (1,70 L) foram agitados a 80 °C por 16 h. Salmoura (1,5 L) foi adicionada e a mistura foi agitada a 25 °C por 30 minutos, depois filtrada. A torta do filtro foi lavada com acetato de etila (3 x 1 L) e o filtrado foi lavado com salmoura (500 mL), depois secado em Na2SO4. A camada orgânica foi concentrada. O resíduo foi tratado com éter terc-butil metílico:éter de petróleo 1:1 (1 L) e filtrado. A torta do filtro foi secada a 45 °C para dar o composto do título (120 g, 63 %) como um sólido amarelo. δH (400 MHz, CDCl3) 8,68 (s, 1H), 8,33 (dd, J 8,2, 1,4 Hz, 1H), 8,20 (d, J 7,8 Hz, 1H), 7,63 (t, J 7,8 Hz, 1H), 2,77-2,89 (m, 3H), 1,34 (s, 9H). INTERMEDIÁRIO 2 (NE)-N-[1-(3-Aminofenil)etilideno]-2-metilpropano-2-sulfinamida

[0169] A uma solução de Níquel de Raney (20,1 g, 234 mmol) em MeOH (1,0 L) foi adicionado o Intermediário 1 (100 g, 372 mmol). A mistura foi agitada a 25 °C por 24 h sob H2 (15 psi (104 kPa))), depois filtrada. O filtrado foi concentrado para dar o composto do título (88 g, bruto) como um óleo amarelo, que foi usado sem outra purificação. δH (400 MHz, CDCl3) 7,15-7,24 (m, 1H), 6,79 (d, J 7,2 Hz, 1H), 3,80 (br s, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,30 (s, 9H).INTERMEDIÁRIO 3 N-(3-{(E)-N-[(R)-terc-butilsulfinil]-C-metilcarbonimidoil}fenil)carbamato de benzila

[0170] A uma solução do Intermediário 2 (100 g, 419 mmol) em THF (1,0 L) foram adicionados DIPEA (108 g, 839 mmol) e cloroformiato de benzila (107 g, 629 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada a 25 °C por 16 h. Água (1 L) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 1 L). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (éter de petróleo:acetato de etila 5:1) para dar o composto do título (116 g, 74 %) como um óleo amarelo. δH (400 MHz, CDCl3) 7,89 (br s, 1H), 7,51-7,65 (m, 2H), 7,30-7,45 (m, 6H), 6,90-7,02 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 2,73 (s, 3H), 1,31 (s, 9H). INTERMEDIÁRIO 4 (3S)-3-[3-(benziloxicarbonilamino)fenil]-3-{[(R)-terc-butilsulfinil]amino}-butanoato de metila

[0171] Uma mistura de Zn (181 g, 2,78 mol) e CuCl (27,5 g, 277 mmol) em THF seco (1,0 L) foi aquecida sob refluxo (70 °C) por 0,5 h. 2-bromoacetato de metila (85,0 g, 555 mmol) em THF seco (400 mL) foi adicionado às gotas para manter um refluxo suave (70 °C). A mistura foi resfriada até 0 °C, depois uma solução do Intermediário 3 (103 g, 277 mmol) em THF seco (400 mL) foi adicionada a 0 °C em uma porção. A mistura foi agitada a 25 °C por 5,5 h. Água (2 L) foi adicionada, depois a mistura foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com acetato de etila (2 x 1 L). O filtrado foi extraído com acetato de etila (3 x 1 L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1 L), depois secadas em Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (éter de petróleo:acetato de etila 1:1; Rf 0,1) para dar o composto do título (100 g, 80 %) como um sólido amarelo. δH (400 MHz, CDCl3) 7,53 (br s, 1H), 7,18-7,41 (m, 7H), 6,96-7,06 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,00-3,24 (m, 2H), 1,80 (s, 3H), 1,36 (s, 9H).INTERMEDIÁRIO 5 (3S)-3-amino-3-[3-(benziloxicarbonilamino)fenil]butanoato de metila

[0172] A uma solução do Intermediário 4 (150 g, 335 mmol) em MeOH (1,3 L) foi adicionado HCl em MeOH (4,5 M, 223,93 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada a 25 °C por 0,5 hora, depois concentrada. O resíduo foi extinto com solução saturada aquosa de Na2CO3 (1,5 L) e acetato de etila (1,5 L), depois a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 1 L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (500 mL), depois secadas em Na2SO4 e concentradas, para dar o composto do título (60 g, 52 %) como um óleo amarelo. δH (400 MHz, CDCl3) 7,47 (br s, 1H), 7,29-7,41 (m, 6H), 7,21-7,27 (m, 1H), 7,02-7,12 (m, 2H), 5,17 (s, 2H), 3,54 (s, 3H), 2,77-2,93 (m, 4H), 1,53 (s, 3H). INTERMEDIÁRIO 6 (NE)-N-{(4S)-4-[3-(benziloxicarbonilamino)fenil]-1,4-dimetil-6-oxo-hexahidropirimidin- 2-ilideno}carbamato de terc-butila

[0173] A uma solução do Intermediário 5 (180 g, 525 mmol) e N-(metil- carbamotioil)carbamato de terc-butila (100 g, 525 mmol) em DMF (2,20 L) foram adicionados EDCI (120 g, 630 mmol) e DIPEA (81,5 g, 630 mmol) a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C por 16 h. Água (2,5 L) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 1,5 L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (500 mL), depois secadas em Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (éter de petróleo:acetato de etila 3:1 ^ 0:1; Rf 0,43) para dar o composto do título (118 g, 48 %) como um sólido amarelo. δH (400 MHz, CDCl3) 10,29 (s, 1H), 7,25-7,41 (m, 7H), 6,98 (d, J 7,2 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,12-3,21 (m, 4H), 2,81-2,88 (m, 1H), 1,64 (s, 3H), 1,54 (s, 9H). INTERMEDIÁRIO 7 (NE)-N-[(4S)-4-(3-aminofenil)-1,4-dimetil-6-oxohexahidropirimidin-2- ilideno]carbamato de terc-butila

[0174] A uma solução do Intermediário 6 (59,0 g, 126 mmol) em MeOH (1,20 L) foi adicionado Pd/C (12,00 g) a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C por 16 h sob H2 a 15 psi (104 kPa). A mistura foi filtrada através de celite e lavada com MeOH (1 L), depois o filtrado foi concentrado. O resíduo foi tratado com uma mistura de éter de petróleo/acetato de etila (1:1, 300 mL) e a mistura foi filtrada. A torta do filtro foi secada a 45 °C sob vácuo para dar o composto do título (27,5 g, 65 %) como um sólido amarelo. δH (400 MHz, CDCl3) 10,27 (br s, 1H), 7,13 (t, J 7,8 Hz, 1H), 6,66 (d, J 7,8 Hz, 1H), 6,54-6,61 (m, 2H), 3,72 (br s, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,17 (d, J 16,0 Hz, 1H), 2,83 (d, J 16,0 Hz, 1H), 1,63 (s, 3H), 1,55 (s, 9H). MS (ES+) 333 MH+.INTERMEDIÁRIO 8 (NE)-N-[1-(3-Bromofenil)etilideno]-2-metilpropano-2-sulfinamida

[0175] A uma solução do 1-(3-bromofenil)etanona (400 g, 2,01 mol) em THF (2,0 L) foram adicionados (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (267,9 g, 2,21 mmol) e titanato de tetraetila (2300 g, 10,1 mol). A mistura de reação foi agitada a 80 °C por 22 h, depois vertida em salmoura (4 L) e filtrada. A torta do filtro foi lavada com EtOAc (4 x 500 mL). O filtrado foi combinado, lavado com salmoura (2 x 600 mL) e secado em Na2SO4, depois filtrado e concentrado, para produzir o composto do título (548 g), que foi usado sem outra purificação. δH (400 MHz, CDCl3) 7,99 (br s, 1H), 7,78 (d, J 7,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J 7,6 Hz, 1H), 7,30 (t, J 8,0 Hz, 1H), 2,73 (s, 3H), 1,31 (s, 9H). INTERMEDIÁRIO 9 (3S)-3-(3-bromofenil)-3-{[(R)-terc-butilsulfinil]amino}butanoato de etila

[0176] Zn (802,6 g, 12,3 mol) e CuCl (260,4 g, 2,6 mol) foram aquecidos sob um fluxo gás de N2. O THF seco (4,3 L) foi adicionado e a suspensão foi agitada a 80 °C por 2 h. Uma solução de 2-bromoacetato de metila (732,1 g, 4,38 mol) em THF seco (0,5 L) foi adicionada às gotas para manter um refluxo suave. A mistura foi resfriada até 0 °C. Uma solução do Intermediário 8 (530 g, 1,75 mol) em THF seco (0,5 L) foi adicionada em uma porção. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2,5 h, depois particionada entre EtOAc (2,4 L) e solução aquosa de ácido cítrico (480 g em 3 L de água ). A camada aquosa foi lavada com EtOAc (2,4 L). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com água (2,4 L), solução saturada aquosa de NaHCO3 (2,4 L) e salmoura (2,4 L). A camada orgânica foi concentrada para produzir o composto do título (900 g), que foi usado sem outra purificação. δH (400 MHz, CDCl3) 7,52 (br s, 1H), 7,39-7,41 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J 7,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J 8,0 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,03-4,14 (m, 2H), 3,25 (d, J 16,8 Hz, 1H), 3,08 (d, J 16,4 Hz, 1H), 1,83 (s, 4H), 1,40 (s, 9H), 1,18 (t, J 7,2 Hz, 3H). INTERMEDIÁRIO 10 (3S)-3-amino-3-(3-bromofenil)butanoato de etila

[0177] A uma solução do Intermediário 9 (900,0 g, 2,3 mmol) em EtOAc (900 mL) foi adicionado HCl/EtOAc (1 M, 2700 mL). A mistura de reação foi agitada a 10 °C por 1,5 h, depois particionada entre água (1,7 L) e éter de petróleo (1,7 L). A camada orgânica foi descartada. A fase aquosa foi basificada com solução aquosa de Na2CO3 (4 M) até o pH 8, depois extraída com acetato de etila (2 x 1,7 L). A camada orgânica foi concentrada para produzir o composto do título (270,0 g, 68 %) como um óleo marrom. δH (400 MHz, CDCl3) 7,66 (s, 1H), 7,41 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J 10,0 Hz, 1H), 7,20 (t, J 7,6 Hz, 1H), 4,00-4,08 (m, 2H), 2,82 (d, J 15,2 Hz, 1H), 2,68 (d, J 15,2 Hz, 1H), 2,04 (br s, 2H), 1,50 (s, 3H), 1,14 (t, J 7,6 Hz, 3H). INTERMEDIÁRIO 11 (NE)-N-[(4S)-4-(3-bromofenil)-1,4-dimetil-6-oxohexahidropirimidin-2- ilideno]carbamato de terc-butila

[0178] O Intermediário 10 (130 g, 450 mmol), N-(metilcarbamotioil)carbamato de terc-butila (99,4 g, 520 mmol), EDCI (95,8 g, 500 mmol) e DIPEA (234,8 g, 1820 mmol) foram agitados em DMF seco (1,3 L) na temperatura ambiente por 23 h. A mistura de reação foi vertida em água (2,6 L), depois extraída com acetato de etila (2 x 2,6 L). A camada orgânica foi lavada com solução aquosa de ácido cítrico (2,6 L) e salmoura (2 x 1,3 L) depois concentrada. O óleo amarelo resultante foi triturado com éter de petróleo e acetato de etila (5:1, 300 mL), depois o sólido foi filtrado e secado, para produzir o composto do título (104 g, 58 %) como um sólido amarelo claro. δH (400 MHz, CDCl3) 10,35 (m, 1H), 7,44-7,46 (m, 2H), 7,24-7,26 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,18 (d, J 16,4 Hz, 1H), 2,80 (d, J 16,4 Hz, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,57 (s, 9H). INTERMEDIÁRIO 12 (MÉTODO GERAL 1a) (NE)-N-[(4S)-4-{3-[(4-ciano-2-nitrofenil)amino]fenil}-1,4-dimetil-6- oxotetraidropirimidin-2(1H)-ilideno]carbamato de terc-butila

[0179] A uma solução do Intermediário 7 (0,20 g, 0,60 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado LiHMDS (1,80 mL, 1,80 mmol) a -78 °C. A mistura de reação foi agitada a -78 °C por 15 minutos, seguida pela adição às gotas de uma solução de 4-fluoro-3- nitrobenzonitrila (0,10 g, 0,60 mmol) em THF (5 mL) a -78 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 h, depois extinta com solução saturada aquosa de NH4Cl (50 mL) e extraída com EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com H2O (100 mL) e salmoura (100 mL), depois secada em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (sílica nas malhas de 100 a 200, 40 % de EtOAc em hexanos) para produzir o composto do título (0,18 g, 64 %) como um sólido amarelo. LCMS (Método 3, ES+) 479 MH+, 3,41 minutos.INTERMEDIÁRIO 13 (MÉTODO GERAL 1b) (NE)-N-[(4S)-4-{3-[(2-amino-4-cianofenil)amino]fenil}-1,4-dimetil-6- oxotetraidropirimidin-2(1H)-ilideno)carbamato de terc-butila

[0180] A uma solução do Intermediário 12 (0,18 g, 0,37 mmol) em MeOH (6 mL) foram adicionados formiato de amônio (0,05 g, 0,75 mmol) e pó de ZN (0,05 g, 0,75 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 h, depois filtrada através de celite e lavada com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica foi lavada com H2O (50 mL) e salmoura (50 mL), depois secada em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (sílica nas malhas de 100 a 200, 60 % de EtOAc em hexanos) para produzir o composto do título (0,14 g, 83 %) como um sólido amarelo. LCMS (Método 3, ES+) 449 MH+, 3,17 minutos. INTERMEDIÁRIO 14 (MÉTODO GERAL 1c) (NE)-N-{(4S)-4-[3-(5-ciano-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)fenil]-1,4-dimetil-6- oxotetraidropirimidin-2(1H)-ilideno}carbamato de terc-butila

[0181] A uma solução do Intermediário 13 (0,14 g, 0,31 mmol) em EtOH (10 mL) foram adicionados acetato de cobre (II) (0,11 g, 0,62 mmol) e acetaldeído (0,8 mL) em etanol (10 mL). A mistura de reação foi aquecida a 90 °C por 3 h, depois concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em H2O (80 mL) e extraído com EtOAc (80 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com H2O (100 mL) e salmoura (100 mL), depois secada em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (sílica nas malhas de 100 a 200, 90 % de EtOAc em hexanos) para produzir o composto do título (0,10 g, 71 %) como um sólido marrom. LCMS (Método 3, ES+) 373 [M + 1-Boc]+, 3,04 minutos.INTERMEDIÁRIO 15 (NE)-N-{(4S)-4-[3-(5-cloro-2-nitroanilino)fenil]-1,4-dimetil-6-oxo-hexahidropirimidin-2- ilideno}carbamato de terc-butila

[0182] Preparado a partir do Intermediário 7 e 4-cloro-2-fluoro-1-nitrobenzeno de acordo com o Método geral 1a.INTERMEDIÁRIO 16 (6S)-6-[3-(2-Amino-5-cloroanilino)fenil]-2-imino-3,6-dimetil-hexahidropirimidin-4-ona

[0183] Cloreto de estanho (II) dihidratado (3,90 g, 17 mmol) foi adicionado a uma solução do Intermediário 15 (1,7 g, 3,5 mmol) em etanol (68 mL). A mistura de reação foi aquecida até 50 °C e agitada nesta temperatura por 3 h. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, depois concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com DCM (100 mL) e lavado com a solução aquosa 2 M de NaOH (100 mL). A camada orgânica foi separada usando um cartucho separador de fase. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir o composto do título (1,0 g) como um óleo escuro. INTERMEDIÁRIO 17 (NE)-N-[(4S)-4-{3-[(5-cloro-2-nitropiridin-3-il)amino]fenil}-1,4-dimetil-6- oxohexahidropirimidin-2-ilideno]carbamato de terc-butila

[0184] Preparado a partir de 5-cloro-3-fluoro-2-nitropiridina e o Intermediário 7 de acordo com o Método geral 1a. δH (400 MHz, CDCl3) 10,29 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 7,81 (d, J 2,1 Hz, 1H), 7,48 (d, J 2,1 Hz, 1H), 7,43 (t, J 8,2 Hz, 1H), 7,25-7,15 (m, 3H), 3,18 (d, J 16,1 Hz, 1H), 2,89 (d, J 16,1 Hz, 1H), 1,96 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 1,45 (s, 9H). INTERMEDIÁRIO 18 (MÉTODO GERAL 2) (NE)-N-[(4S)-4-{3-[(2-amino-5-cloropiridin-3-il)amino]fenil}-1,4-dimetil-6- oxohexahidro- pirimidin-2-ilideno]carbamato de terc-butila

[0185] O cloreto de estanho (II) dihidratado (1,43 g, 6,34 mmol) foi adicionado a uma solução do Intermediário 17 (620 mg, 1,26 mmol) em etanol (25 mL). A mistura de reação foi aquecida a 50 °C e agitada por 4 h. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, depois concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com DCM e lavado com a solução aquosa 2 M de NaOH, depois passado através um cartucho separador de fase e evaporado, para produzir o composto do título (358 mg), que foi usado sem outra purificação.INTERMEDIÁRIO 19 (NE)-N-{(4S)-4-[3-(5-bromo-2-nitroanilino)fenil]-1,4-dimetil-6-oxo-hexahidropirimidin- 2-ilideno}carbamato de terc-butila

[0186] Preparado a partir de 5-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzeno e o Intermediário 7 de acordo com o Método geral 1a. δH (400 MHz, CDCl3) 10,40 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,37 (d, J 2,4 Hz, 1H), 7,50 (dd, J 9,2, 2,4 Hz, 1H), 7,44 (t, J 7,9 Hz, 1H), 7,27-7,15 (m, 2H), 7,12 (d, J 9,2 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,93 (d, J 16,1 Hz, 1H), 1,71 (s, 3H), 1,55 (s, 9H). INTERMEDIÁRIO 20 (NE)-N-{(4S)-4-[3-(2-amino-5-bromoanilino)fenil]-1,4-dimetil-6-oxo- hexahidropirimidin-2-ilideno}carbamato de terc-butila

[0187] Preparado a partir do Intermediário 19 usando o Método geral 2. INTERMEDIÁRIO 21 3-Bromo-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]piridina

[0188] A uma solução do 2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]piridina (0,80 g, 5,47 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionada NBS (1,07 g, 6,02 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 40 °C por 3 h, depois diluída com H2O (100 mL) e extraída com DCM (2 x 100 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com H2O (100 mL) e salmoura (100 mL), depois secada em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (sílica nas malhas de 100 a 200, 20 % de EtOAc em hexanos) para produzir o composto do título (0,65 g, 53 %) como um sólido amarelo claro. δH (400 MHz, CDCl3) 2,38 (s, 3H) 2,43 (s, 3H), 6,53 (d, J 6,8 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 8,19 (d, J 6,8 Hz, 1H).INTERMEDIÁRIO 22 3-Bromo-6-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridina

[0189] A NBS (1,1 g, 6,0 mmol) foi adicionada a uma solução de 6-cloro-2- metilimidazo[1,2-a]piridina (1 g, 6,0 mmol) em DCM (25 mL). A mistura de reação foi agitada por 2 h na temperatura ambiente. Mais NBS (1,1 g, 6,0 mmol) foi adicionada à solução amarela resultante e a suspensão foi agitada vigorosamente. Depois de 1 h, a mistura de reação foi lavada com a solução saturada de Na2CO3 e secada com Na2SO4, depois concentrada sob pressão reduzida. O sólido preto resultante foi purificado pela cromatografia em sílica (gradiente, 0 a 60 % de hexano/EtOAc) para produzir o composto do título (970 mg, 65 %) como um sólido amarelo. δH (400 MHz, CDCl3) 2,50 (s, 3H), 7,23 (dd, J 9,5, 2,0 Hz, 1H), 7,55 (dd, J, 9,5, 1,0 Hz, 1H), 8,13 (dd, J 2,0, 1,0 Hz, 1H).INTERMEDIÁRIO 23 3-Fluoro-N,N-dimetil-2-nitrobenzamida

[0190] A uma solução de ácido 3-fluoro-2-nitrobenzóico (0,28 g, 1,51 mmol) em DCM (10 mL) foram adicionados EDCI (0,29 g, 1,51 mmol) e HOBT (0,20 g, 1,51 mmol) a 0 °C. O cloreto de dimetilamônio (0,12 g, 1,51 mmol) e trietilamina (0,20 mL, 1,51 mmol) foram adicionados a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 h, depois diluída com H2O (100 mL) e extraída com DCM (2 x 50 mL). A camada orgânica foi separada, depois lavada com solução saturada aquosa de NaHCO3 (100 mL) e salmoura (100 mL). A camada orgânica foi separada, secada em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (sílica nas malhas de 100 a 200, 70 % de EtOAc em hexanos) para produzir o composto do título (0,25 g, 80 %) como um sólido amarelo. δH (400 MHz, DMSO-d6) 2,90 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 7,42 (d, J 7,3 Hz, 1H), 7,64-7,71 (m, 1H), 7,77-7,83 (m, 1H). LCMS (Método 3, ES+) 212,90 MH+, 2,37 minutos. INTERMEDIÁRIO 24 2-Fluoro-N,N-dimetil-3-nitrobenzamida

[0191] A uma solução de ácido 2-fluoro-3-nitrobenzóico (0,21 g, 1,13 mmol) em DCM (12 mL) foram adicionados EDCI (0,21 g, 1,13 mmol) e HOBT (0,15 g, 1,13 mmol) a 0 °C. O cloreto de dimetilamônio (0,09 g, 1,13 mmol) e trietilamina (0,16 mL, 1,13 mmol) foram adicionados a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 h, depois diluída com DCM (100 mL). A camada orgânica foi lavada com H2O (100 mL) e salmoura (100 mL). A camada orgânica foi separada, secada em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (sílica nas malhas de 100 a 200, 60 % de EtOAc em hexanos) para produzir o composto do título (0,18 g, 77 %) como um líquido incolor. δH (400 MHz, CDCl3) 2,98 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 7,36-7,43 (m, 1H), 7,68-7,74 (m, 1H), 8,098,17 (m, 1H).INTERMEDIÁRIO 25 4-Fluoro-N,N-dimetil-3-nitrobenzamide

[0192] A uma solução de ácido 4-fluoro-3-nitrobenzóico (0,24 g, 1,29 mmol) em DCM (16 mL) foram adicionados EDCI (0,24 g, 1,29 mmol) e HOBT (0,17 g, 1,29 mmol) a 0 °C. O cloreto de dimetilamônio (0,10 g, 1,29 mmol) e trietilamina (0,18 mL, 1,29 mmol) foram adicionados a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 h, depois extinta com H2O (100 mL) e extraída com DCM (100 mL). A camada orgânica foi lavada com H2O (100 mL), salmoura (100 mL) e solução saturada aquosa de NaHCO3 (100 mL). A camada orgânica foi separada, secada em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (sílica nas malhas de 100 a 200, 60 % de EtOAc em hexanos) para produzir o composto do título (0,16 g, 60 %) como um sólido amarelo claro. δH (400 MHz, CDCl3) 3,05 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 7,37 (dd, J 10,3, 8,8 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 8,17 (dd, J 6,8, 1,9 Hz, 1H). INTERMEDIÁRIO 26 1-(2-Fluoro-3-nitrofenil)etanona

[0193] Pd(dppf)Cl2 (0,13 kg, 0,19 mol) foi adicionado a uma solução de 1-bromo- 2-fluoro-3-nitrobenzeno (0,827 kg, 3,6 mol) e tributil(1-etoxivinil)estanho (1,36 kg, 3,6 mol) em 1,4-dioxano (8,27 kg) de 10 a 30 °C sob N2. A solução foi aquecida até 85 a 95 °C e a temperatura foi mantida de 85 a 95 °C por 4 h sob N2. A mistura foi resfriada até 10 a 30 °C, depois acetato de etila (8,27 L) e solução aquosa saturada de KF (4 L) foram adicionados. A mistura foi agitada por 1 h, depois a solução foi filtrada através de uma almofada de celite e lavada com acetato de etila (2 L). A camada orgânica foi separada e secada em Na2SO4, depois concentrada. O material bruto resultante foi combinado com dois lotes similares, depois tratados com THF (12,5 L) e HCl 2 N (12,5 L). A mistura foi agitada de 10 a 25 °C por 3 h, depois extraída com acetato de etila (3 x 20 L). A fase orgânica foi separada e lavada com solução saturada aquosa de NaHCO3 (10 L) e salmoura (10 L), depois o solvente foi concentrado. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia (sílica, malha de 100 a 200, 4 % de EtOAc em éter de petróleo) para dar o composto do título (1,70 kg, 82 %). δH (400 MHz, CDCl3) 8,218,13 (m, 2H), 7,42-7,38 (m, 1H), 2,71-2,69 (d, J 5,2 Hz, 3H).INTERMEDIÁRIO 27 (R)-(NE)-2-Metil-N-[1-(2-fluoro-3-nitrofenil)etilideno]propano-2-sulfinamida

[0194] (R)-(+)-2-Metil-2-propanossulfinamida (400 g, 3,28 mmol), o Intermediário 26 (500 g, 2,73 mmol) e o etóxido de titânio (IV) (1,55 kg, 5,45 mol) foram agitados em THF (5 L) de 60 a 70 °C por 16 h. A salmoura (1,5 L) foi adicionada e a mistura foi agitada a 25 °C por 30 minutos, depois filtrada. A torta do filtro foi lavada com acetato de etila (3 x 15 L), depois o filtrado foi lavado com salmoura (500 mL) e secado em Na2SO4. A camada orgânica foi concentrada. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (éter de petróleo:acetato de etila 20:1) para dar o composto do título (1,2 kg, 51 %). δH (400 MHz, DMSO-d6) 8,24-8,20 (m, 1H), 8,017,94 (m, 1H), 7,52-7,48 (m, 1H), 2,68 (d, J 1,2 Hz, 3H), 1,19 (s, 9H).INTERMEDIÁRIO 28 (R)-(NE)-N-[1-(3-Amino-2-fluorofenil)etilideno]-2-metilpropano-2-sulfinamida

[0195] A uma solução de Níquel de Raney (200 g, 2,38 mol) em MeOH (8,0 L) foi adicionado o Intermediário 27 (850 g, 2,97 mol). A mistura foi agitada de 30 a 40 °C por 36 h sob H2 (15 psi (104 kPa))). A mistura foi filtrada e lavada com MeOH (500 mL). O filtrado foi concentrado para dar o composto do título (720 g, bruto), que foi usado sem outra purificação. δH (400 MHz, DMSO-d6) 6,94-6,85 (m, 2H), 6,73-6,70 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,37 (s, 9H). INTERMEDIÁRIO 29 N-(3-{(E)-N-[(R)-terc-butilsulfinil]-C-metilcarbonimidoil}-2-fluorofenil)-carbamato de benzila

[0196] A uma solução do Intermediário 28 (720 g, 2,81 mol) em THF (7,00 L) foram adicionados DIPEA (730 g, 5,62 mol) e cloroformiato de benzila (718 g, 4,22 mol) a 0 °C. A mistura foi agitada a 25 °C por 10 h. Água (5 L) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 6 L). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (éter de petróleo:acetato de etila 10:1) para dar o composto do título (860 g, 61 %). δH (400 MHz, DMSO-d6) 9,62 (s, 1H), 7,80-7,76 (m, 1H), 7,43-7,37 (m, 6H), 7,35-7,24 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,20 (s, 9H).INTERMEDIÁRIO 30 (3S)-3-[3-(benziloxicarbonilamino)-2-fluorofenil]-3-{[(R)-terc-butilsulfinil]- amino}butanoato de metila

[0197] Uma mistura de Zn (293 g, 4,48 mol) e CuCl (63,4 g, 64 mmol) em THF seco (2,50 L) foi aquecida sob refluxo (70 °C) por 1 h. O 2-bromoacetato de metila (190,0 g, 198 mmol) e o Intermediário 29 (250 g, 64 mmol) foram adicionados de 60 a 70 °C e a mistura foi agitada de 60 a 70 °C até que a TLC mostrasse que a maior parte do material de partida foi consumida. O acetato de etila (1,25 L) e uma solução de ácido cítrico (1,0 kg) em água (2,5 L) foram adicionados à mistura de reação de 20 a 30 °C. As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 2,5 L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (1,0 L), solução saturada aquosa de NaHCO3 (2,0 L) e salmoura (2,0 L). A camada orgânica foi concentrada sob vácuo para fornecer o composto do título (910 g, bruto) como um óleo marrom, que foi usado sem outra purificação. δH (400 MHz, DMSO-d6) 9,38 (s, 1H), 7,60 (d, J 6 Hz, 1H), 7,39-7,33 (m, 5H), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,17-7,07 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,11-3,02 (m, 2H), 1,73 (s, 3H), 1,12 (s, 9H) (Sinal de NH ausente).INTERMEDIÁRIO 31 (3S)-3-amino-3-[3-(benziloxicarbonilamino)-2-fluorofenil]butanoato de metila

[0198] O HCl (282 g, 7,7 mol) foi adicionado ao acetato de etila (1,8 L) de -40 °C a -30 °C. Uma outra alíquota de acetato de etila (1,8 L) foi adicionada à solução de 0 a 30 °C, seguida pela adição do Intermediário 30 (900 g, 1,94 mol) de 10 a 30 °C com agitação. A mistura foi agitada a 25 °C por 3 h, depois concentrada. O resíduo foi extinto com a solução saturada aquosa de Na2CO3 (1,5 L) e acetato de etila (2 x 1,5 L). As camadas aquosas foram combinadas e ajustadas até o pH 9-10, depois extraídas com acetato de etila (4 x 3,6 L). As fases orgânicas combinadas foram concentradas. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia (sílica, malha de 100 a 200, 0 a 30 % de acetato de etila em diclorometano) para dar o composto do título (260 g, 37 %). δH (400 MHz, DMSO-d6) 9,35 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,42-7,33 (m, 6H), 7,10-7,06 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,44 (s, 3H), 2,90 (d, J 15,2 Hz, 1H), 2,73 (d, J 14,8 Hz, 1H), 1,42 (s, 3H) (sinal de NH2 ausente devido à sobreposição).INTERMEDIÁRIO 32 (NE)-N-{(4S)-4-[3-(benziloxicarbonilamino)-2-fluorofenil]-1,4-dimetil-6- oxohexahidropirimidin-2-ilideno}carbamato de terc-butila

[0199] A uma solução do N-(metilcarbamotioil)carbamato de terc-butila (3,91 g, 20,8 mmol) em DMF (70 mL) foram adicionados o Intermediário 31 (7,50 g, 20,8 mmol) e EDCI (4,77 g, 24,9 mmol), seguidos pela adição de DIPEA (5,50 mL, 31,2 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 20 h, depois diluída com H2O gelada (100 mL) e extraída com EtOAc (3 x 250 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com H2O (100 mL) e salmoura (100 mL), depois secada em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (sílica, malha de 100 a 200, 25 % de EtOAc em hexanos) para produzir o composto do título (8,00 g, 79 %) como um sólido amarelo. δH (400 MHz, CDCl3) 1,56 (s, 9H), 1,74 (s, 3H), 2,87 (d, J 16,4 Hz, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,40 (d, J 16,4 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 6,82-6,86 (m, 1H), 6,98 (br s, 1H), 7,10 (t, J 8,40 Hz, 1H), 7,33-7,41 (m, 5H), 8,10 (br s, 1H), 10,34 (s, 1H). LCMS (Método 3, ES+) 485,00 MH+, 3,52 minutos.INTERMEDIÁRIO 33 (NE)-N-[(4S)-4-(3-amino-2-fluorofenil)-1,4-dimetil-6-oxohexahidro-pirimidin-2-ilideno] carbamato de terc-butila

[0200] A uma solução do Intermediário 32 (8,00 g, 16,5 mmol) em MeOH (300 mL) foi adicionado Pd/C (4,00 g) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 h sob pressão de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite e lavada com MeOH (50 mL), depois o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (sílica, malha de 100 a 200, 30 % de EtOAc em hexanos) para produzir o composto do título (5,00 g, 86 %) como um sólido amarelo. δH (400 MHz, CDCl3) 1,55 (s, 9H), 1,75 (s, 3H), 2,85 (d, J 16,0 Hz, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,42 (d, J 16,0 Hz, 1H), 3,78 (br s, 2H), 6,50 (t, J 7,60 Hz, 1H), 6,74 (t, J 8,40 Hz, 1H), 6,87 (t, J 8,00 Hz, 1H), 10,29 (br s, 1H). LCMS (Método 3, ES+) 351 MH+, 2,97 minutos.INTERMEDIÁRIO 34 1-Bromo-2,4-difluoro-3-nitrobenzeno

[0201] A uma solução de 1,3-difluoro-2-nitrobenzeno (10,0 g, 62,8 mmol) em H2SO4 (80 mL) foi adicionada NBS (13,4 g, 75,4 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 16 h, depois resfriada até 0 °C, vertida em H2O gelada (100 mL) e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com solução saturada aquosa de NaHCO3 (100 mL) e salmoura (100 mL), depois secada em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (sílica, malha de 100 a 200, 2 % de EtOAc em hexanos) para produzir o composto do título (11,8 g, 79 %) como um líquido amarelo. δH (400 MHz, DMSO-d6) 7,53 (t, J 10,0 Hz, 1H), 8,13-8,19 (m, 1H). INTERMEDIÁRIO 35 1-(2,4-Difluoro-3-nitrofenil)etanona

[0202] A uma solução do Intermediário 34 (7,00 g, 29,5 mmol) e tributil(1- etoxivinil)-estanho (10,6 g, 29,5 mmol) em 1,4-dioxano (42 mL) foi adicionado Pd(PPh3)2Cl2 (1,07 g, 1,471 mmol). A mistura de reação foi purgada com argônio por 10 minutos, depois aquecida a 90 °C por 5 h. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, depois diluída com solução aquosa saturada de KF (300 mL) e EtOAc (200 mL). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 h, depois filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado foi lavado com EtOAc (300 mL), H2O (300 mL) e salmoura (300 mL), depois secado em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O óleo amarelo bruto resultante (9,40 g) foi dissolvido em THF (30 mL) e HCl 2 N (20 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 h, depois diluída com H2O (200 mL) e extraída com EtOAc (2 x 200 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com H2O (200 mL) e salmoura (200 mL), depois secada em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (sílica, malha de 100 a 200, 20 % de EtOAc em hexanos) para produzir o composto do título (6,00 g, 73 %) como um líquido amarelo. δH (400 MHz, CDCl3) 2,67 (s, 3H), 7,20 (t, J 10,0 Hz, 1H), 8,10-8,16 (m, 1H). INTERMEDIÁRIO 36 (NE)-N-[1-(2,4-Difluoro-3-nitrofenil)etilideno]-2-metilpropano-2-sulfinamida

[0203] A uma solução do Intermediário 35 (9,00 g, 44,7 mmol) e (R)-2-metil-2- propano-sulfinamida (5,41 g, 44,7 mmol) em THF seco (120 mL) foi adicionado etóxido de titânio (IV) (20,4 g, 89,5 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 16 h, depois extinta com salmoura (300 mL) e agitada por 30 minutos. A mistura de reação foi filtrada e lavada com EtOAc (300 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com H2O (300 mL) e salmoura (300 mL), depois secada em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (sílica, malha de 100 a 200, 40 % de EtOAc em hexanos) para produzir o composto do título (11,0 g, 81 %) como um líquido amarelo. δH (400 MHz, CDCl3) 1,31 (s, 9H), 2,79 (s, 3H), 7,16 (t, J 8,80 Hz, 1H), 7,86-7,92 (m, 1H). INTERMEDIÁRIO 37 (NE)-N-[1-(3-Amino-2,4-difluorofenil)etilideno]-2-metilpropano-2-sulfinamida

[0204] A uma solução do Intermediário 36 (11,0 g, 36,1 mmol) em MeOH (150 mL) foi adicionado Níquel de Raney (3,07 g, 36,1 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 h sob pressão de hidrogênio, depois filtrada através de celite e lavada com MeOH (100 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (sílica, malha de 100 a 200, 50 % de EtOAc em hexanos) para produzir o composto do título (8,00 g, 81 %) como um líquido amarelo. δH (400 MHz, CDCl3) 1,28 (s, 9H), 2,74 (s, 3H), 3,83 (br s, 2H), 6,84 (t, J 9,20 Hz, 1H), 6,98-7,03 (m, 1H). LCMS (Método 3, ES+) 275 MH+, 2,65 minutos.INTERMEDIÁRIO 38 N-(3-{(E)-N-[(R)-terc-butilsulfinil]-C-metilcarbonimidoil}-2,6-difluoro-fenil)carbamato de benzila

[0205] A uma solução do Intermediário 37 (8,00 g, 29,1 mmol) em THF (50 mL) foram adicionados DIPEA (10,3 mL, 58,3 mmol) e cloroformiato de benzila (7,40 g, 43,7 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 24 h, depois extinta com H2O (200 mL) e extraída com EtOAc (2 x 300 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com H2O (500 mL) e salmoura (500 mL), depois secada em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (sílica, malha de 100 a 200, 40 % de EtOAc em hexanos) para produzir o composto do título (7,50 g, 63 %) como um líquido amarelo. δH (400 MHz, CDCl3) 1,30 (s, 9H), 2,74 (s, 3H), 5,23 (s, 2H), 5,31 (s, 1H), 7,00 (t, J 9,60 Hz, 1H), 7,33-7,40 (m, 5H), 7,57-7,63 (m, 1H). LCMS (Método 3, ES+) 409 MH+, 3,13 minutos.INTERMEDIÁRIO 39 (3S)-3-[3-(benziloxicarbonilamino)-2,4-difluorofenil]-3-(terc-butilsulfinil- amino)butanoato de metila

[0206] Uma suspensão de CuCl (0,63 g, 6,36 mmol) e Zn (2,07 g, 31,8 mmol) em THF (20 mL) foi aquecida a 80 °C por 30 minutos. 2-bromoacetato de metila (1,06 mL, 9,54 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado às gotas a 70 °C e a mistura de reação foi aquecida a 50 °C por 40 minutos. O Intermediário 38 (1,30 g, 3,18 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 6 h, depois filtrada através de celite e lavada com EtOAc (100 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (sílica, malha de 100 a 200, 60 % de EtOAc em hexanos) para produzir o composto do título (1,10 g, 72 %) como um semissólido incolor. δH (400 MHz, CDCl3) 1,33 (s, 9H), 1,91 (s, 3H), 3,03 (d, J 16,8 Hz, 1H), 3,31 (d, J 16,4 Hz, 1H), 3,58 (s, 3H), 5,23 (s, 2H), 5,31 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,98 (t, J 8,80 Hz, 1H), 7,31-7,40 (m, 6H). LCMS (Método 3, ES+) 483 MH+, 3,03 minutos.INTERMEDIÁRIO 40 (3S)-3-amino-3-[3-(benziloxicarbonilamino)-2,4-difluorofenil]butanoato de metila

[0207] A uma solução do Intermediário 39 (1,10 g, 2,28 mmol) em MeOH (15 mL) foi adicionado HCl 4 M em 1,4-dioxano (2,30 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 h, depois concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi lavado com éter dietílico (2 x 25 mL) e secado a vácuo para produzir o composto do título (0,98 g, bruto) como óleo viscoso amarelo, que foi usado sem outra purificação. LCMS (Método 3, ES+) 379 MH+, 2,08 minutos.INTERMEDIÁRIO 41 (NE)-N-{(4S)-4-[3-(benziloxicarbonilamino)-2,4-difluorofenil]-1,4-dimetil-6- oxohexahidro- pirimidin-2-ilideno}carbamato de terc-butila

[0208] A uma solução do Intermediário 40 (0,98 g, 2,59 mmol) e N-(metil- carbamotioil)carbamato de terc-butila (0,49 g, 2,59 mmol) em DMF (10 mL) foram adicionados EDCI (0,73 g, 3,88 mmol) e DIPEA (1,14 mL, 6,47 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 24 h, depois diluída com H2O (120 mL) e extraída com EtOAc (2 x 80 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com H2O (100 mL) e salmoura (100 mL), depois secada em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (sílica, malha de 100 a 200, 25 % de EtOAc em hexanos) para produzir o composto do título (0,50 g, 38 %) como um sólido amarelo claro. δH (400 MHz, CDCl3) 1,52 (s, 9H), 1,74 (s, 3H), 2,88 (d, J 16,8 Hz, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,39 (d, J 16,0 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 6,19 (s, 1H), 6,93 (t, J 8,80 Hz, 1H), 7,02-7,08 (m, 1H), 7,36-7,40 (m, 5H), 10,32 (s, 1H). LCMS (Método 3, ES+) 503 MH+, 3,37 minutos.INTERMEDIÁRIO 42 (NE)-N-[(4S)-4-(3-amino-2,4-difluorofenil)-1,4-dimetil-6-oxo-hexahidropirimidin-2- ilideno] carbamato de terc-butila

[0209] A uma solução do Intermediário 41 (0,50 g, 0,99 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado Pd/C (0,2 g) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 8 h sob pressão de hidrogênio, depois filtrada através de celite e lavada com MeOH (50 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (sílica, malha de 100 a 200, 30 % de EtOAc em hexanos) para produzir o composto do título (0,30 g, 82 %) como um sólido amarelo claro. δH (400 MHz, CDCl3) 1,56 (s, 9H), 1,74 (s, 3H), 2,86 (d, J 16,0 Hz, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,40 (d, J 16,4 Hz, 1H), 3,81 (s, 2H), 6,43-6,49 (m, 1H), 6,77 (t, J 9,20 Hz, 1H), 10,29 (s, 1H). LCMS (Método 3, ES+) 369,00 MH+, 2,92 minutos. INTERMEDIÁRIO 43 N-[(4-metoxifenil)metilcarbamotioil]carbamato de terc-butila

[0210] A uma suspensão agitada de NaH (1,64 g, 68,3 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado carbamato de terc-butila (4,00 g, 34,1 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 15 minutos. 1-(Isotiocianatometil)-4-metoxibenzeno (4,28 g, 23,9 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado às gotas a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 14 h, depois extinta com H2O fria (160 mL) e extraída com EtOAc (3 x 150 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com H2O (300 mL) e salmoura (300 mL), depois secada em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (sílica, malha de 100 a 200, 20 % de EtOAc em hexanos) para produzir o composto do título (3,45 g, 34 %) como um sólido amarelo claro. δH (400 MHz, CDCl3) 1,47 (s, 9H), 3,81 (s, 3H), 4,78 (d, J 4,80 Hz, 2H), 6,90 (d, J 8,40 Hz, 2H), 7,30 (d, J 8,40 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 9,88 (s,1H). INTERMEDIÁRIO 44 (NE)-N-{(4S)-4-[3-(benziloxicarbonilamino)-2-fluorofenil]-1-[(4-metóxi-fenil)metil]-4- metil-6-oxohexahidropirimidin-2-ilideno}carbamato de terc-butila

[0211] A uma solução do Intermediário 43 (3,40 g, 11,4 mmol) em DMF (40 mL) foram adicionados o Intermediário 31 (4,13 g, 11,4 mmol) e EDCI (2,63 g, 13,7 mmol), seguidos pela adição do DIPEA (3,04 mL, 17,2 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 h, depois extinta com H2O (300 mL) e extraída com EtOAc (2 x 200 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com H2O (300 mL) e salmoura (300 mL), depois secada em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (sílica, malha de 100 a 200, 40 % de EtOAc em hexanos) para produzir o composto do título (5,00 g, 74 %) como um sólido amarelo claro. δH (400 MHz, CDCl3) 1,55 (s, 9H), 1,71 (s, 3H), 2,87 (d, J 16,0 Hz, 1H), 3,37 (d, J 15,6 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,95-5,07 (m, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,67-6,70 (m, 3H), 6,91-6,95 (m, 2H), 7,08 (d, J 8,80 Hz, 2H), 7,35-7,52 (m, 5H), 8,08 (br s, 1H), 10,26 (s, 1H). LCMS (Método 3, ES+) 591 MH+, 3,77 minutos.INTERMEDIÁRIO 45 (NE)-N-[(4S)-4-(3-amino-2-fluorofenil)-4-metil-6-oxohexahidropirimidin-2- ilideno]carbamato de terc-butila

[0212] A uma solução do Intermediário 44 (5,00 g, 8,47 mmol) em MeOH (45 mL) foi adicionado Pd/C (2,00 g) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 24 h sob pressão de hidrogênio, depois filtrada através de celite e lavada com MeOH (100 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (sílica, malha de 100 a 200, 80 % de EtOAc em hexanos) para produzir o composto do título (1,90 g, 67 %) como um sólido amarelo claro. δH (400 MHz, CDCl3) 1,49 (s, 9H), 1,78 (s, 3H), 2,83 (d, J 16,0 Hz, 1H), 3,33 (d, J 16,4 Hz, 1H), 3,81 (br s, 2H), 6,57 (t, J 6,80 Hz, 1H), 6,74-6,78 (m, 1H), 6,90 (t, J 8,00 Hz, 1H), 8,20 (br s, 1H), 9,78 (br s, 1H). INTERMEDIÁRIO 46 Ácido 4-fluoro-3-nitrobenzóico

[0213] Uma solução agitada de 4-fluoro-3-nitrobenzonitrila (1,00 g, 6,02 mmol) em 70 % de H2SO4 (12 mL) foi aquecida em um tubo selado a 120 °C por 8 h. A mistura de reação foi vertida em H2O gelada (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). A camada orgânica foi lavada com H2O (100 mL) e salmoura (100 mL), depois separada, secada em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cristalização com DCM:hexanos (1:10, 100 mL) para produzir o composto do título (0,58 g, 52 %) como um sólido amarelo claro. δH (400 MHz, DMSO-d6) 7,64-7,74 (m, 1H), 8,24-8,36 (m, 1H), 8,53-8,60 (m, 1H), 13,77 (br s, 1H). INTERMEDIÁRIO 47 Álcool 4-fluoro-3-nitrobenzílico

[0214] A uma solução do Intermediário 46 (1,00 g, 5,40 mmol) em THF (10 mL) foi adicionada uma suspensão de NaBH4 (0,24 g, 5,94 mmol) em THF (10 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 h. Dietil eterato trifluoreto de boro (0,84 g, 5,94 mmol) foi adicionado a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 h, depois extinta com salmoura (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com H2O (100 mL) e salmoura (100 mL), depois secada em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (sílica, malha de 100 a 200, 50 % de EtOAc em hexanos) para produzir o composto do título (0,80 g, 87 %) como um líquido incolor. δH (400 MHz, CDCl3) 4,78 (d, J 3,34 Hz, 2H), 7,24-7,34 (m, 1H), 7,61-7,71 (m, 1H), 8,09 (d, J 6,68 Hz, 1H) (Sinal de OH ausente). INTERMEDIÁRIO 48 (NE)-N-[(4S)-4-{3-[4-(hidroximetil)-2-nitroanilino]fenil}-1,4-dimetil-6- oxohexahidropirimidin-2-ilideno]carbamato de terc-butila

[0215] Preparado a partir do Intermediário 47 e Intermediário 7 usando o Método geral 1a. δH (400 MHz, CDCl3) 1,53 (s, 9H), 1,70 (s, 3H), 2,88-2,94 (m, 1H), 3,14-3,20 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 4,65 (d, J 5,25 Hz, 2H), 7,15 (d, J 7,63 Hz, 1H), 7,19-7,25 (m, 2H), 7,37-7,49 (m, 2H), 8,22 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 10,36 (br s, 1H) (Sinal de OH ausente). LCMS (Método 3, ES+) 483,85 MH+, 3,23 minutos.INTERMEDIÁRIO 49 (MÉTODO GERAL 5) (NE)-N-[(4S)-4-{3-[2-amino-4-(hidroximetil)anilino]fenil}-1,4-dimetil-6- oxohexahidropirimidin-2-ilideno]carbamato de terc-butila

[0216] A uma solução do Intermediário 48 (0,60 g, 1,24 mmol) em MeOH (15 mL) foi adicionado Pd/C (0,30 g) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 h sob pressão de hidrogênio, depois filtrada através de uma almofada de Celite, lavada com MeOH (50 mL) e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (sílica, malha de 100 a 200, 80 % de EtOAc em hexanos) para produzir o composto do título (0,21 g, 37 %) como um sólido amarelo claro. LCMS (Método 3, ES+) 453,90 MH+, 2,87 minutos.INTERMEDIÁRIO 50 (NE)-N-[(4S)-4-{3-[5-(hidroximetil)-2-metilbenzimidazol-1-il]fenil}-1,4-dimetil-6- oxohexahidro-pirimidin-2-ilideno]carbamato de terc-butila

[0217] Preparado a partir do Intermediário 49 usando o Método geral 1c. LCMS (Método 3, ES+) 478,00 MH+, 2,73 minutos.INTERMEDIÁRIO 51 1-(4-Fluoro-3-nitrofenil)etanona

[0218] A uma solução agitada de 1-(4-fluorofenil)etanona (1,10 g, 7,97 mmol) em H2SO4 conc. (5 mL) foi adicionada uma mistura de H2SO4 conc. (2 mL) e HNO3 conc. (1,50 mL) às gotas a -15 °C. A mistura de reação foi agitada a -15 °C por 80 minutos, depois vertida em H2O gelada (120 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). A camada orgânica foi lavada com H2O (100 mL) e salmoura (100 mL), depois separada, secada em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (sílica, malha de 100 a 200, 40 % de EtOAc em hexanos) para produzir o composto do título (0,80 g, 55 %) como um sólido amarelo claro. δH (400 MHz, CDCl3) 2,64 (s, 3H), 7,39 (t, J 9,30 Hz, 1H), 8,20-8,26 (m, 1H), 8,57-8,66 (m, 1H).INTERMEDIÁRIO 52 1-(4-Fluoro-3-nitrofenil)etan-1-ol

[0219] A uma solução do Intermediário 51 (0,40 g, 2,18 mmol) em MeOH (15 mL) foi adicionado NaBH4 (0,23 g, 6,55 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 h, depois extinta com H2O gelada (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com solução saturada aquosa de NaHCO3 (100 mL) e salmoura (100 mL), depois secada em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (sílica, malha de 100 a 200, 40 % de EtOAc em hexanos) para produzir o composto do título (0,32 g, 79 %) como um líquido incolor. δH (400 MHz, CDCl3) 1,53 (d, J 6,68 Hz, 3H), 4,98 (d, J 3,81 Hz, 1H), 7,23-7,34 (m, 1H), 7,60-7,69 (m, 1H), 8,08 (d, J 6,68 Hz, 1H).INTERMEDIÁRIO 53 (NE)-N-[(4S)-4-{3-[4-(1-hidroxietil)-2-nitroanilino]fenil}-1,4-dimetil-6- oxohexahidropirimidin-2-ilideno]carbamato de terc-butila

[0220] Preparado a partir do Intermediário 52 e Intermediário 7 usando o Método geral 1a. δH (400 MHz, CDCl3) 1,51 (s, 3H), 1,51-1,55 (s, 9H), 1,57 (s, 3H), 2,88-2,96 (m, 1H), 3,16-3,22 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 4,82-4,88 (m, 1H), 7,12-7,16 (m, 4H), 7,187,24 (m, 2H), 7,36-7,53 (m, 2H), 8,21 (br s, 1H), 9,44 (br s, 1H), 10,28-10,40 (m, 1H). INTERMEDIÁRIO 54 (NE)-N-[(4S)-4-{3-[2-amino-4-(1-hidroxietil)anilino]fenil}-1,4-dimetil-6- oxohexahidropirimidin-2-ilideno]carbamato de terc-butila

[0221] Preparado a partir do Intermediário 53 usando o Método geral 5. LCMS (Método 3, ES+) 468,00 MH+, 2,91 minutos.INTERMEDIÁRIO 55 (NE)-N-[(4S)-4-{3-[5-(1-hidroxietil)-2-metilbenzimidazol-1-il]fenil}-1,4-dimetil-6- oxohexahidropirimidin-2-ilideno]carbamato de terc-butila Preparado a partir do Intermediário 54 usando o Método geral 1c. δH (400 MHz, CDCl3) 1,52 (s, 9H), 1,57 (s, 6H), 2,51 (s, 3H), 2,96 (d, J 15,74 Hz, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 5,05 (m, 1H), 7,09 (d, J 8,11 Hz, 1H), 7,33-7,39 (m, 2H), 7,46 (d, J 7,63 Hz, 1H), 7,56-7,66 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 10,44 (br s, 1H) (2H absorvido pelo pico do solvente). INTERMEDIÁRIO 56 NE)-N-{(4S)-4-[3-(4-acetil-2-nitroanilino)fenil]-1,4-dimetil-6-oxo-hexahidropirimidin-2- ilideno} carbamato de terc-butila

[0222] Preparado a partir do Intermediário 51 e Intermediário 7 usando o Método geral 1a. δH (400 MHz, CDCl3) 1,52 (s, 9H), 1,58 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,93 (d, J 16,14 Hz, 1H), 3,15-3,21 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 7,17 (d, J 8,80 Hz, 1H), 7,22-7,28 (m, 2H), 7,46 (d, J 7,83 Hz, 1H), 8,01 (d, J 8,31 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 10,38 (br s, 1H). LCMS (Método 3, ES+) 396,00 [M + H-BOC], 3,41 minutos. INTERMEDIÁRIO 57 (NE)-N-{(4S)-4-[3-(4-acetil-2-aminoanilino)fenil]-1,4-dimetil-6-oxo-hexahidropirimidin- 2-ilideno}carbamato de terc-butila

[0223] Preparado a partir do Intermediário 56 usando o Método geral 1b. δH (400 MHz, CDCl3) 1,55 (s, 9H), 1,67 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,88 (d, J 16,14 Hz, 1H), 3,18 (d, J 16,14 Hz, 1H), 3,24 (s, 3H), 6,85-6,92 (m, 2H), 7,17 (d, J 8,31 Hz, 1H), 7,24-7,34 (m, 3H), 7,42 (d, J 8,31 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 10,32 (br s, 1H). LCMS (Método 3, ES+) 465,95 MH+, 3,12 minutos.INTERMEDIÁRIO 58 (NE)-N-{(4S)-4-[3-(5-acetil-2-metilbenzimidazol-1-il)fenil]-1,4-dimetil-6- oxohexahidropirimidin-2-ilideno}carbamato de terc-butila

[0224] Preparado a partir do Intermediário 57 usando o Método geral 1c. δH (400 MHz, CDCl3) 1,26 (s, 9H), 1,51 (s, 6H), 2,71 (s, 3H), 2,97 (d, J 16,14 Hz, 1H), 3,183,22 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 7,35 (br s, 2H), 7,51 (d, J 7,83 Hz, 1H), 7,65 (d, J 7,34 Hz, 1H), 7,92 (d, J 7,34 Hz, 1H), 10,44 (br s, 1H) (2H absorvido pelo pico do solvente). LCMS (Método 3, ES+) 489,85 MH+, 3,01 minutos.INTERMEDIÁRIO 59 (NE)-N-[(4S)-4-{3-[5-(1-hidróxi-1-metiletil)-2-metilbenzimidazol-1-il]-fenil}-1,4-dimetil- 6-oxohexahidropirimidin-2-ilideno]carbamato de terc-butila

[0225] A uma solução do Intermediário 58 (0,18 g, 0,36 mmol) em THF seco (10 mL) foi adicionado brometo de metilmagnésio (0,61 mL, 1,84 mmol) a -78 °C. A mistura de reação foi agitada a -78 °C por 30 minutos, depois na temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi extinta com solução saturada aquosa de NH4Cl (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com H2O (100 mL) e salmoura (100 mL), depois secada em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (sílica, malha de 100 a 200, EtOAc) para produzir o composto do título (0,04 g, 22 %) como um sólido amarelo claro. LCMS (Método 3, ES+) 506,00 MH+, 2,89 minutos.INTERMEDIÁRIO 60 (NE)-N-{(4S)-4-[3-(4-hidróxi-2-nitroanilino)fenil]-1,4-dimetil-6-oxo-hexahidropirimidin- 2-ilideno}carbamato de terc-butila

[0226] Preparado a partir de 4-fluoro-3-nitrofenol e Intermediário 7 usando o Método geral 1a. δH (400 MHz, CDCl3) 1,55 (s, 9H), 1,70 (s, 3H), 2,92 (d, J 16,14 Hz, 1H), 3,21 (d, J 16,14 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H), 7,06-7,12 (m, 2H), 7,14-7,23 (m, 3H), 7,39 (t, J 7,83 Hz, 1H), 7,67 (d, J 2,93 Hz, 1H), 9,15 (s, 1H), 10,35 (br s, 1H) (Sinal de OH ausente). LCMS (Método 3, ES+) 470,00 MH+, 3,01 minutos.INTERMEDIÁRIO 61 (NE)-N-{(4S)-4-[3-(2-amino-4-hidroxianilino)fenil]-1,4-dimetil-6-oxo- hexahidropirimidin-2-ilideno}carbamato de terc-butila

[0227] Preparado a partir do Intermediário 60 usando o Método geral 5. LCMS (Método 3, ES+) 440,00 MH+, 2,82 minutos.INTERMEDIÁRIO 62 (NE)-N-{(4S)-4-[3-(5-hidróxi-2-metilbenzimidazol-1-il)fenil]-1,4-dimetil-6- oxohexahidro-pirimidin-2-ilideno}carbamato de terc-butila

[0228] Preparado a partir do Intermediário 61 usando o Método geral 1c. LCMS (Método 3, ES+) 464,05 MH+, 2,81 minutos.INTERMEDIÁRIO 63 1-Cloro-3-fluoro-4-nitro-2-(trifluorometil)benzeno

[0229] A uma solução de H2SO4 conc. (3 mL) e HNO3 conc. (3 mL) foi adicionado 1-cloro-3-fluoro-2-(trifluorometil)benzeno (1,00 g, 5,05 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 30 minutos, depois na temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi vertida em H2O gelada (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica foi lavada com H2O (100 mL) e salmoura (100 mL), depois separada, secada em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (sílica, malha de 100 a 200, 20 % de EtOAc em hexanos) para produzir uma mistura do composto do título e 2-cloro-4-fluoro-1- nitro-3-(trifluorometil)benzeno (1,00 g, 82 %) como um líquido amarelo. δH (400 MHz, CDCl3, mistura de isômeros) 7,21-7,40 (m, 1H), 7,51 (d, J 8,80 Hz, 1H), 7,95 (d, J 3,42 Hz, 1H), 8,17 (br s, 1H).INTERMEDIÁRIO 64 (NE)-N-[(4S)-4-{3-[3-cloro-6-nitro-2-(trifluorometil)anilino]fenil}-1,4-dimetil-6- oxohexahidro-pirimidin-2-ilideno]carbamato de terc-butila

[0230] Preparado a partir do Intermediário 63 e Intermediário 7 usando o Método geral 1a. LCMS (Método 3, ES+) 556,00 MH+, 3,61 minutos.INTERMEDIÁRIO 65 (NE)-N-[(4S)-4-{3-[6-amino-3-cloro-2-(trifluorometil)anilino]fenil}-1,4-dimetil-6- oxohexahidro-pirimidin-2-ilideno]carbamato de terc-butila

[0231] Preparado a partir do Intermediário 64 usando o Método geral 1b. LCMS (Método 3, ES+) 526,00 MH+, 3,52 minutos.INTERMEDIÁRIO 66 (NE)-N-[(4S)-4-{3-[6-cloro-2-metil-7-(trifluorometil)benzimidazol-1-il]-fenil}-1,4-dimetil- 6-oxohexahidropirimidin-2-ilideno]carbamato de terc-butila

[0232] Preparado a partir do Intermediário 65 usando o Método geral 1c. LCMS (Método 3, ES+) 550,00 MH+, 3,52 minutos.INTERMEDIÁRIO 67 (NE)-N-[(4S)-1,4-dimetil-4-{3-[2-nitro-5-(trifluorometil)anilino]fenil}-6- oxohexahidropirimidin-2-ilideno]carbamato de terc-butila

[0233] Preparado a partir de 2-fluoro-1-nitro-4-(trifluorometil)benzeno e Intermediário 7 usando o Método geral 1a. δH (400 MHz, CDCl3) 1,55 (s, 9H), 1,71 (s, 3H), 2,93 (d, J 16,14 Hz, 1H), 3,18-3,22 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 7,04 (d, J 8,80 Hz, 1H), 7,21 (br s, 1H), 7,24-7,32 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,44-7,52 (m, 1H), 8,35 (d, J 8,80 Hz, 1H), 9,51 (br s, 1H), 10,39 (br s, 1H). LCMS (Método 3, ES+) 522,00 MH+, 3,79 minutos.INTERMEDIÁRIO 68 (NE)-N-[(4S)-4-{3-[2-amino-5-(trifluorometil)anilino]fenil}-1,4-dimetil-6- oxohexahidropirimidin-2-ilideno]carbamato de terc-butila

[0234] Preparado a partir do Intermediário 67 usando o Método geral 1b. δH (400 MHz, CDCl3) 1,57 (s, 9H), 1,65 (s, 3H), 2,82-2,92 (m, 1H), 3,16 (d, J 16,14 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 4,08 (br s, 2H), 5,31 (br s, 1H), 6,56-6,67 (m, 2H), 6,75-6,90 (m, 2H), 7,04-7,22 (m, 2H), 7,35 (br s, 1H), 10,27 (br s, 1H). LCMS (Método 3, ES+) 492,00 MH+, 3,51 minutos.INTERMEDIÁRIO 69 (NE)-N-[(4S)-1,4-dimetil-4-{3-[2-metil-6-(trifluorometil)benzimidazol-1-il]fenil}-6- oxohexahidro-pirimidin-2-ilideno]carbamato de terc-butila

[0235] Preparado a partir do Intermediário 68 usando o Método geral 1c. δH (400 MHz, CDCl3) 1,50 (s, 9H), 1,75 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,96 (d, J 16,14 Hz, 1H), 3,163,20 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 7,29-7,38 (m, 3H), 7,53 (t, J 6,85 Hz, 2H), 7,61-7,69 (m, 1H), 7,82 (d, J 8,31 Hz, 1H), 10,43 (br s, 1H). LCMS (Método 3, ES+) 516,00 MH+, 3,38 minutos. INTERMEDIÁRIO 70 Ácido 4-{3-[(2E,4S)-2-terc-butoxicarbonilimino-1,4-dimetil-6-oxohexahidropirimidin-4- il]-anilino}-3-nitrobenzóico

[0236] Preparado a partir do Intermediário 46 e Intermediário 7 usando o Método geral 1a. δH (400 MHz, DMSO-d6) 1,40 (s, 9H), 1,60 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,04-3,08 (m, 1H), 7,14 (d, J 8,80 Hz, 1H), 7,22-7,28 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,44-7,52 (m, 1H), 7,92 (dd, J 9,05, 1,71 Hz, 1H), 8,63 (d, J 1,96 Hz, 1H), 9,81 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 13,05 (br s, 1H) (1H absorvido pelo pico do solvente). LCMS (Método 3, ES+) 398,00 [M + H-BOC]+, 1,91 minutos. INTERMEDIÁRIO 71 Ácido 3-amino-4-{3-[(2E,4S)-2-terc-butoxicarbonilimino-1,4-dimetil-6-oxohexahidro- pirimidin-4-il]aniline}bemzóico

[0237] Preparado a partir do Intermediário 70 usando o Método geral 5. δH (400 MHz, DMSO-d6) 1,40 (s, 9H), 1,59 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,04-3,11 (m, 1H), 3,17-3,24 (m, 1H), 4,97 (br s, 2H), 6,82-6,88 (m, 2H), 6,96-7,14 (m, 3H), 7,24 (t, J 7,83 Hz, 1H), 7,33 (d, J 1,96 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 12,27 (br s, 1H). LCMS (Método 3,ES+) 368,00 [M + H-BOC]+, 1,75 minuto. INTERMEDIÁRIO 72 Ácido 1-{3-[(2E,4S)-2-terc-butoxicarbonilimino-1,4-dimetil-6-oxohexahidropirimidin-4- il]-fenil}-2-metilbenzimidazol-5-carboxílico

[0238] Preparado a partir do Intermediário 71 usando o Método geral 1c. LCMS (Método 3, ES+) 492,00 MH+, 1,72 minuto.INTERMEDIÁRIO 73 Ácido 2-fluoro-3-nitrobenzóico

[0239] Uma solução agitada de 2-fluoro-3-nitrobenzonitrila (0,60 g, 3,61 mmol) em 70 % de H2SO4 (15 mL) foi aquecida a 120 °C por 12 h. A mistura de reação foi vertida em H2O gelada (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). A camada orgânica foi lavada com H2O (100 mL) e salmoura (100 mL), depois secada em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (sílica, malha de 100 a 200, 60 % de EtOAc em hexanos) para produzir o composto do título (0,55 g, 82 %) como um sólido amarelo claro. δH (400 MHz, DMSO-d6) 7,53 (t, J 8,07 Hz, 1H), 8,21 (t, J 6,85 Hz, 1H), 8,34 (t, J 7,34 Hz, 1H), 13,85 (br s, 1H). INTERMEDIÁRIO 742-Fluoro-N,N-dimetil-3-nitrobenzamida

[0240] A uma solução do Intermediário 73 (0,55 g, 2,97 mmol) em DCM (12 mL) foram adicionados EDCI (0,56 g, 2,97 mmol) e HOBT (0,40 g, 2,97 mmol) a 0 °C. A dimetilamina (0,24 g, 2,97 mmol) e trietilamina (0,45 mL, 3,26 mmol) foram adicionadas a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 h, depois extinta com H2O (100 mL) e extraída com DCM (2 x 100 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com H2O (100 mL) e salmoura (100 mL), depois secada em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (sílica, malha de 100 a 200, 70 % de EtOAc em hexanos) para produzir o composto do título (0,53 g, 84 %) como um sólido amarelo claro. δH (400 MHz, CDCl3) 2,97 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 7,38 (t, J 7,83 Hz, 1H), 7,69 (t, J 6,11 Hz, 1H), 8,10 (t, J 7,58 Hz, 1H).INTERMEDIÁRIO 75 1-(2-Fluoro-3-nitrofenil)-N,N-dimetilmetanamina

[0241] A uma solução do Intermediário 74 (0,30 g, 1,41 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado complexo de THF borano (4,24 mL, 4,24 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 60 °C por 6 h, depois extinta com H2O (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com H2O (100 mL) e salmoura (100 mL), depois secada em Na2SO4 anidro e concentradas a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (sílica, malha de 100 a 200, 40 % de EtOAc em hexanos) para produzir o composto do título (0,20 g, 73 %) como um líquido incolor. δH (400 MHz, CDCl3) 2,63 (s, 6H), 4,10 (s, 2H), 7,37 (t, J 7,58 Hz, 1H), 7,797,89 (m, 1H), 8,12 (t, J 7,34 Hz, 1H). LCMS (Método 3, ES+) 199,00 MH+, 2,88 minutos.INTERMEDIÁRIO 76 (NE)-N-[(4S)-4-{3-[2-(dimetilaminometil)-6-nitroanilino]fenil}-1,4-dimetil-6- oxohexahidro- pirimidin-2-ilideno]carbamato de terc-butila

[0242] Preparado a partir do Intermediário 75 e Intermediário 7 usando o Método geral 1a. δH (400 MHz, CDCl3) 1,54 (s, 9H), 1,61 (s, 3H), 2,58 (s, 6H), 2,74-2,87 (m, 1H), 3,08 (d, J 16,14 Hz, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 6,57 (br s, 1H), 6,68 (d, J 7,83 Hz, 1H), 6,88 (d, J 7,34 Hz, 1H), 7,68 (d, J 7,34 Hz, 1H), 7,99 (br s, 1H), 8,05 (d, J 7,83 Hz, 1H), 10,23 (br s, 1H) (1H absorvido pelo pico do solvente). LCMS (Método 3, ES+) 511,00 MH+, 3,36 minutos.INTERMEDIÁRIO 77 (NE)-N-[(4S)-4-{3-[2-amino-6-(dimetilaminometil)anilino]fenil}-1,4-dimetil-6- oxohexahidro-pirimidin-2-ilideno]carbamato de terc-butila

[0243] Preparado a partir do Intermediário 76 usando o Método geral 5. δH (400 MHz, CDCl3) 1,54 (s, 9H), 1,62 (s, 3H), 2,21 (s, 6H), 2,82 (d, J 16,14 Hz, 1H), 3,093,18 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 6,51-6,60 (m, 3H), 6,68 (d, J 6,85 Hz, 1H), 6,75 (d, J 7,83 Hz, 1H), 6,95 (t, J 7,09 Hz, 1H), 7,15 (t, J 7,09 Hz, 1H), 10,23 (br s, 1H) (NH ausente devido à sobreposição). LCMS (Método 3, ES+) 481,00 MH+, 3,61 minutos.INTERMEDIÁRIO 78 (NE)-N-[(4S)-4-{3-[7-(dimetilaminometil)-2-metilbenzimidazol-1-il]-fenil}-1,4-dimetil-6- oxohexahidropirimidin-2-ilideno]carbamato de terc-butila

[0244] Preparado a partir do Intermediário 77 usando o Método geral 1c. LCMS (Método 3, ES+) 505,00 MH+, 3,15 minutos.INTERMEDIÁRIO 79 (MÉTODO GERAL 6) (NE)-N-{(4S)-4-[3-(5-cloro-2-nitroanilino)-2-fluorofenil]-1,4-dimetil-6- oxohexahidropirimidin-2-ilideno}carbamato de terc-butila

[0245] A uma solução do Intermediário 33 (0,20 g, 0,57 mmol) em THF (10 mL) foi adicionada terc-butillítio (1,07 mL, 1,71 mmol) a -78 °C. A mistura de reação foi agitada a -78 °C por 30 minutos. 4-Cloro-2-fluoro-1-nitrobenzeno (0,10 g, 0,57 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado às gotas a -78 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 12 h, depois extinta com salmoura (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com H2O (100 mL) e salmoura (100 mL), depois secada em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (sílica, malha de 100 a 200, 40 % de EtOAc em hexanos) para produzir o composto do título (0,18 g, 63 %) como um sólido amarelo. δH (400 MHz, CDCl3) 1,55-1,60 (s, 9H), 1,83 (s, 3H), 2,93 (d, J 16,14 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,47 (d, J 16,63 Hz, 1H), 6,85 (dd, J 9,29, 1,96 Hz, 1H), 7,04-7,13 (m, 2H), 7,21 (t, J 7,83 Hz, 1H), 7,42 (t, J 7,09 Hz, 1H), 8,21 (d, J 8,80 Hz, 1H), 9,40 (s, 1H), 10,38 (br s, 1H). LCMS (Método 3, ES+) 506,00 MH+, 3,81 minutos.INTERMEDIÁRIO 80 (NE)-N-{(4S)-4-[3-(2-amino-5-cloroanilino)-2-fluorofenil]-1,4-dimetil-6- oxohexahidropirimidin-2-ilideno}carbamato de terc-butila

[0246] Preparado a partir do Intermediário 79 usando o Método geral 1b. δH (400 MHz, CDCl3) 1,57 (s, 9H), 1,81 (s, 3H), 2,91 (d, J 16,14 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,49 (d, J 16,14 Hz, 1H), 3,82 (br s, 2H), 5,43 (br s, 1H), 6,60 (t, J 7,34 Hz, 1H), 6,68 (t, J 7,83 Hz, 1H), 6,76 (d, J 8,31 Hz, 1H), 6,93 (t, J 7,58 Hz, 1H), 7,03 (d, J 8,31 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 10,34 (br s, 1H). INTERMEDIÁRIO 81 (NE)-N-{(4S)-4-[3-(6-cloro-2-metilbenzimidazol-1-il)-2-fluorofenil]-1,4-dimetil-6-oxohexahidro-pirimidin-2-ilideno}carbamato de terc-butila

[0247] Preparado como uma mistura de atropisômeros a partir do Intermediário 80 usando o Método geral 1c. LCMS (Método 3, ES+) 500,00 MH+, 3,38 minutos.INTERMEDIÁRIO 82 (NE)-N-{(4S)-4-[3-(5-cloro-4-metóxi-2-nitroanilino)-2-fluorofenil]-1,4-dimetil-6- oxohexahidro-pirimidin-2-ilideno}carbamato de terc-butila

[0248] Preparado a partir de 5-cloro-1-fluoro-4-metóxi-2-nitrobenzeno e Intermediário 33 usando o Método geral 6. LCMS (Método 3, ES+) 536,00 MH+, 3,75 minutos.INTERMEDIÁRIO 83 (NE)-N-{(4S)-4-[3-(2-amino-5-cloro-4-metoxianilino)-2-fluorofenil]-1,4-dimetil-6- oxohexahidro-pirimidin-2-ilideno}carbamato de terc-butila

[0249] Preparado a partir do Intermediário 82 usando o Método geral 1b. δH (400 MHz, CDCl3) 1,60 (s, 9H), 1,80 (s, 3H), 2,90 (d, J 16,2 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,48 (d, J 16,3 Hz, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,97 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,41 (s, 1H), 6,44-6,54 (m, 2H), 6,84-6,88 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 10,33 (s, 1H). LCMS (Método 3, ES+) 506,00 MH+, 3,45 minutos.INTERMEDIÁRIO 84 (NE)-N-{(4S)-4-[3-(6-cloro-5-metóxi-2-metilbenzimidazol-1-il)-2-fluoro-fenil]-1,4- dimetil-6-oxohexahidropirimidin-2-ilideno}carbamato de terc-butila

[0250] Preparado como uma mistura de atropisômeros a partir do Intermediário 83 usando o Método geral 1c. LCMS (Método 3, ES+) 530,00 MH+, 3,26 minutos.INTERMEDIÁRIO 85 (NE)-N-[(4S)-4-{3-[3-cloro-6-nitro-2-(trifluorometil)anilino]-2-fluoro-fenil}-1,4-dimetil-6- oxohexahidropirimidin-2-ilideno]carbamato de terc-butila

[0251] Preparado a partir do Intermediário 63 e do Intermediário 33 usando o Método geral 6. LCMS (Método 3, ES+) 574,00 MH+, 3,68 minutos.INTERMEDIÁRIO 86 (NE)-N-[(4S)-4-{3-[6-amino-3-cloro-2-(trifluorometil)anilino]-2-fluoro-fenil}-1,4-dimetil- 6-oxohexahidropirimidin-2-ilideno]carbamato de terc-butila

[0252] Preparado a partir do Intermediário 85 usando o Método geral 1b. LCMS (Método 3, ES+) 544,00 MH+, 3,77 minutos.INTERMEDIÁRIO 87 (NE)-N-[(4S)-4-{3-[6-cloro-2-metil-7-(trifluorometil)benzimidazol-1-il]-2-fluorofenil}-1,4- dimetil-6-oxohexahidropirimidin-2-ilideno]carbamato de terc-butila

[0253] Preparado como uma mistura de atropisômeros a partir do Intermediário 86 usando o Método geral 1c. LCMS (Método 3, ES+) 568,00 MH+, 3,60 minutos.INTERMEDIÁRIO 88 (MÉTODO GERAL 7) (NZ)-N-[(4S)-4-{3-[6-cloro-2-(dimetilamino)benzimidazol-1-il]-2-fluoro-fenil}-1,4- dimetil-6-oxohexahidropirimidin-2-ilideno]carbamato de terc-butila

[0254] A uma solução do Intermediário 80 (0,20 g, 0,42 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado cloreto de (diclorometileno)dimetilamônio (0,14 g, 0,84 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 4 h, depois diluída com H2O (100 mL) e extraída com DCM (2 x 50 mL). A camada orgânica foi lavada com H2O (50 mL) e salmoura (50 mL), depois separada, secada em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (sílica, malha de 100 a 200, 60 % de EtOAc em hexanos) para produzir o composto do título (0,13 g, 61 %, mistura de atropisômeros) como um sólido amarelo claro. LCMS (Método 3, ES+) 529,00 MH+, 3,44 minutos.INTERMEDIÁRIO 89 (NE)-N-{(4S)-4-[3-(5-cloro-2-nitroanilino)-2,4-difluorofenil]-1,4-dimetil-6- oxohexahidropirimidin -2-ilideno}carbamato de terc-butila

[0255] Preparado a partir de 4-cloro-2-fluoro-1-nitrobenzeno e Intermediário 42 usando o Método geral 6. δH (400 MHz, CDCl3) 1,56 (s, 9H), 1,79 (s, 3H), 2,91 (d, J 16,0 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,42 (d, J 16,0 Hz, 1H), 6,63 (d, J 2,00 Hz, 1H), 6,84-6,87 (m, 1H), 7,05 (d, J 8,80 Hz, 1H), 7,12-7,18 (m, 1H), 8,19 (d, J 8,80 Hz, 1H), 9,12 (s, 1H), 10,37 (s, 1H). LCMS (Método 3, ES+) 524,00 MH+, 3,76 minutos.INTERMEDIÁRIO 90 (NE)-N-{(4S)-4-[3-(2-amino-5-cloroanilino)-2,4-difluorofenil]-1,4-dimetil-6- oxohexahidro-pirimidin-2-ilideno}carbamato de terc-butila

[0256] Preparado a partir do Intermediário 89 usando o Método geral 1b. δH (400 MHz, CDCl3) 1,57 (s, 9H), 1,78 (s, 3H), 2,88 (d, J 16,4 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,41 (d, J 16,4 Hz, 1H), 3,71 (br s, 2H), 5,18 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,72 (d, J 8,80 Hz, 1H), 6,786,82 (m, 1H), 6,84-6,92 (m, 2H), 10,33 (s, 1H). LCMS (Método 3, ES+) 494,00 MH+, 3,46 minutos.INTERMEDIÁRIO 91 (NE)-N-{(4S)-4-[3-(6-cloro-2-metilbenzimidazol-1-il)-2,4-difluorofenil]-1,4-dimetil-6- oxohexahidropirimidin-2-ilideno}carbamato de terc-butila

[0257] Preparado como uma mistura de atropisômeros a partir do Intermediário 90 usando o Método geral 1c. LCMS (Método 3, ES+) 518,00 MH+, 3,19 minutos. INTERMEDIÁRIO 92 (NE)-N-[(4S)-4-{2-fluoro-3-[3-fluoro-6-nitro-2-(trifluorometil)anilino]-fenil}-1,4-dimetil-6- oxohexahidropirimidin-2-ilideno]carbamato de terc-butila

[0258] Preparado a partir de 1,3-difluoro-4-nitro-2-(trifluorometil)benzeno e Intermediário 33 usando o Método geral 6. δH (400 MHz, DMSO-d6) 1,43 (s, 9H), 1,64 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,16 (d, J 16,8 Hz, 1H), 3,28 (d, J 16,8 Hz, 1H), 6,66 (t, J 7,20 Hz, 1H), 6,74 (t, J 8,00 Hz, 1H), 6,99 (t, J 8,00 Hz, 1H), 7,51-7,56 (m, 1H), 8,30-8,34 (m, 2H), 10,11 (s, 1H). LCMS (Método 3, ES+) 558,00 MH+, 3,58 minutos.INTERMEDIÁRIO 93 (NE)-N-[(4S)-4-{3-[6-amino-3-fluoro-2-(trifluorometil)anilino]-2-fluoro-fenil}-1,4-dimetil- 6-oxohexahidropirimidin-2-ilideno]carbamato de terc-butila

[0259] Preparado a partir do Intermediário 92 usando o Método geral 5. δH (400 MHz, DMSO-d6) 1,43 (s, 9H), 1,68 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,16 (d, J 16,0 Hz, 1H), 3,273,31 (m, 1H), 5,10 (br s, 2H), 6,08 (t, J 7,20 Hz, 1H), 6,41 (t, J 7,20 Hz, 1H), 6,85 (t, J 7,20 Hz, 1H), 7,02-7,05 (m, 1H), 7,11-7,16 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 10,14 (s, 1H). LCMS (Método 3, ES+) 528,00 MH+, 3,52 minutos.INTERMEDIÁRIO 94 (NE)-N-[(4S)-4-{2-fluoro-3-[6-fluoro-2-metil-7-(trifluorometil)-benzimidazol-1-il]fenil}- 1,4-dimetil-6-oxohexahidropirimidin-2-ilideno]carbamato de terc-butila

[0260] Preparado como uma mistura de atropisômeros a partir do Intermediário 93 usando o Método geral 1c. LCMS (Método 3, ES+) 552,00 MH+, 3,43 minutos. INTERMEDIÁRIO 95(NE)-N-[(4S)-4-{3-[2-(dimetilamino)-6-fluoro-7-(trifluorometil)-benzimidazol-1-il]-2- fluorofenil}-1,4-dimetil-6-oxohexahidropirimidin-2-ilideno]-carbamato de terc-butila

[0261] Preparado como uma mistura de atropisômeros a partir do Intermediário 93 usando o Método geral 7. LCMS (Método 3, ES+) 581,00 MH+, 3,55 minutos. INTERMEDIÁRIO 96 (NE)-N-[(4S)-4-{2-fluoro-3-[3-fluoro-6-nitro-2-(trifluorometil)anilino]-fenil}-4-metil-6- oxohexahidropirimidin-2-ilideno]carbamato de terc-butila

[0262] Preparado a partir de 1,3-difluoro-4-nitro-2-(trifluorometil)benzeno e Intermediário 45 usando o Método geral 6. δH (400 MHz, CDCl3) 1,50 (s, 9H), 1,79 (s, 3H), 2,87 (d, J 16,8 Hz, 1H), 3,29 (d, J 16,4 Hz, 1H), 6,84-6,88 (m, 1H), 6,95-7,03 (m, 4H), 8,05 (s, 1H), 8,26-8,30 (m, 1H), 9,90 (br s, 1H). LCMS (Método 3, ES+) 544,00 MH+, 3,28 minutos.INTERMEDIÁRIO 97 (NE)-N-[(4S)-4-{3-[6-amino-3-fluoro-2-(trifluorometil)anilino]-2-fluoro-fenil}-4-metil-6- oxohexahidropirimidin-2-ilideno]carbamato de terc-butila

[0263] Preparado a partir do Intermediário 96 usando o Método geral 5. δH (400 MHz, CDCl3) 1,48 (s, 9H), 1,83 (s, 3H), 2,87 (d, J 16,8 Hz, 1H), 3,36 (d, J 16,4 Hz, 1H), 3,91 (br s, 2H), 5,30 (s, 1H), 6,31 (t, J 8,40 Hz, 1H), 6,66 (t, J 7,20 Hz, 1H), 6,57-6,61 (m, 1H), 6,88-7,02 (m, 3H), 9,92 (s, 1H). LCMS (Método 3, ES+) 514,00 MH+, 3,19 minutos.INTERMEDIÁRIO 98 (NE)-N-[(4S)-4-{2-fluoro-3-[6-fluoro-2-metil-7-(trifluorometil)-benzimidazol-1-il]fenil}-4- metil-6-oxohexahidropirimidin-2-ilideno]carbamato de terc-butila

[0264] Preparado como uma mistura de atropisômeros a partir do Intermediário 97 usando o Método geral 1c. LCMS (Método 3, ES+) 538,00 MH+, 3,06 minutos.INTERMEDIÁRIO 99 (NE)-N-[(4S)-4-{2-fluoro-3-[6-fluoro-2-oxo-7-(trifluorometil)-3H-benzimidazol-1- il]fenil}-1,4-dimetil-6-oxohexahidropirimidin-2-ilideno]carbamato de terc-butila

[0265] A uma solução do Intermediário 93 (0,30 g, 0,56 mmol) em THF (40 mL) foram adicionados trifosgênio (0,16 g, 0,56 mmol) e trietilamina (0,14 mL, 1,42 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 h, depois extinta com H2O (30 mL) e extraída com DCM (3 x 30 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura (30 mL), depois secada em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (sílica, malha de 100 a 200, 50 % de EtOAc em hexanos) para produzir o composto do título (0,24 g, 76 %, mistura de atropisômeros) como um sólido amarelo claro. LCMS (Método 3, ES+) 554,00 MH+, 2,62 minutos.INTERMEDIÁRIO 100 N-{2-[terc-butil(dimetil)sililóxi]etilcarbamotioil}carbamato de terc-butila

[0266] A uma solução de tiouréia (1,20 g, 15,7 mmol) em THF (200 mL) foi adicionado NaH (1,70 g, 70,9 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 h, depois bicarbonato de di-terc-butila (7,56 g, 34,6 mmol) foi adicionado a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 8 h, depois NaH (0,64 g, 26,7 mmol) foi adicionado a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 1 h, seguida pela adição de anidrido trifluoroacético (5,09 g, 24,2 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 1 h, seguida pela adição do 2-[terc- butil(dimetil)sililóxi]etan-1-amina (4,24 g, 24,2 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 h, depois extinta com água gelada (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura (50 mL), depois secada em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (sílica, malha de 100 a 200, 20 % de EtOAc em hexanos) para produzir o composto do título (6,20 g, 78 %) como um semissólido branco amarelado. δH (400 MHz, DMSO-d6) 0,04 (s, 6H), 0,86 (s, 9H), 1,43 (s, 9H), 3,63-3,66 (m, 2H), 3,73 (t, J 4,8 Hz, 2H), 10,08 (s, 1H), 10,66 (s, 1H). INTERMEDIÁRIO 101 (NE)-N-[(4S)-4-[3-(benziloxicarbonilamino)-2-fluorofenil]-1-{2-[terc- butil(dimetil)sililóxi]etil}-4-metil-6-oxohexahidropirimidin-2-ilideno]carbamato de terc- butila

[0267] A uma solução do Intermediário 100 (6,20 g, 18,6 mmol) em DMF (100 mL) foram adicionados o Intermediário 31 (6,70 g, 18,6 mmol) e EDCI (5,33 g, 27,9 mmol). A mistura de reação foi esfriada até 0 °C, seguida pela adição do DIPEA (4,80 g, 37,2 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 h, depois extinta com água (100 mL) e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com água fria (3 x 100 mL) e salmoura (100 mL), depois secada em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (sílica, malha de 100 a 200, 20 % de EtOAc em hexanos) para produzir o composto do título (5,37 g, 46 %) como um semissólido incolor. δH (400 MHz, DMSO-d6) 0,03 (s, 6H), 0,79 (s, 9H), 1,43 (s, 9H), 1,66 (s, 3H), 3,15-3,28 (m, 2H), 3,42-3,54 (m, 2H), 3,70-3,78 (m, 1H), 3,88-3,92 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 6,916,96 (m, 1H), 7,11-7,17 (m, 1H), 7,33-7,40 (m, 5H), 7,66-7,72 (m, 1H), 9,54 (s, 1H), 10,28 (s, 1H). LCMS (Método 3, ES+) 629,00 MH+, 4,38 minutos.INTERMEDIÁRIO 102 (NE)-N-[(4S)-4-(3-amino-2-fluorofenil)-1-{2-[terc-butil(dimetil)sililóxi]-etil}-4-metil-6- oxohexahidropirimidin-2-ilideno]carbamato de terc-butila

[0268] A uma solução do Intermediário 101 (5,30 g, 8,43 mmol) em MeOH (200 mL) foi adicionado Pd/C (2,00 g) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 h sob pressão de hidrogênio, depois filtrada através de celite e lavada com MeOH (3 x 25 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (sílica, malha de 100 a 200, 30 % de EtOAc em hexanos) para produzir o composto do título (1,20 g, 29 %) como um líquido incolor. δH (400 MHz, CDCl3) 0,04 (s, 6H), 0,85 (s, 9H), 1,53 (s, 9H), 1,75 (s, 3H), 2,86 (d, J 16,4 Hz, 1H), 3,36 (d, J 16,0 Hz, 1H), 3,57-3,61 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,92-4,00 (m, 1H), 4,09-4,16 (m, 1H), 6,54 (t, J 8,0 Hz, 1H), 6,74 (t, J 8,0 Hz, 1H), 6,88 (t, J 8,0 Hz, 1H), 10,26 (s, 1H). LCMS (Método 3, ES+) 495,00 MH+, 4,11 minutos. INTERMEDIÁRIO 103 N-(etilcarbamotioil)carbamato de terc-butila

[0269] A uma suspensão agitada de NaH (3,80 g, 95,4 mmol) em DMF (30 mL) foram adicionados carbamato de terc-butila (10,0 g, 85,4 mmol) e isotiocianatoetano (7,40 mL, 85,4 mmol) solução em DMF (50 mL) às gotas a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 1 h, depois na temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi extinta com água (200 mL) e extraída com EtOAc (2 x 200 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com água (200 mL) e salmoura (200 mL), depois secada em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (sílica, malha de 100 a 200, 10 % de EtOAc em hexanos) para produzir o composto do título como um sólido amarelo claro. δH (400 MHz, CDCl3) 1,33 (t, J 7,2 Hz, 3H), 1,50 (s, 9H), 3,68 (q, J 7,2 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 9,64 (s, 1H). INTERMEDIÁRIO 104 (NE)-N-[(4S)-4-(3-amino-2-fluorofenil)-1-etil-4-metil-6-oxohexahidro-pirimidin-2- ilideno]-carbamato de terc-butila

[0270] Preparado a partir do Intermediário 31 e Intermediário 103 seguindo o procedimento experimental utilizado para a preparação do Intermediário 33. δH (400 MHz, CDCl3) 1,00 (t, J 6,8 Hz, 3H), 1,56 (s, 9H,) 1,75 (s, 3H), 2,84 (d, J 16,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J 16,0 Hz, 1H), 3,78 (br s, 2H), 3,82-4,01 (m, 2H), 6,52 (t, J 7,6 Hz, 1H), 6,74 (t, J 8,0 Hz, 1H), 6,88 (t, J 8,0 Hz, 1H), 10,28 (s, 1H). LCMS (Método 3, ES+) 365,00 MH+, 3,17 minutos.INTERMEDIÁRIO 105 (NE)-N-[(4S)-4-(3-amino-4-fluorofenil)-1,4-dimetil-6-oxohexahidro-pirimidin-2-ilideno]- carbamato de terc-butila

[0271] Preparado a partir de 1-(4-fluoro-3-nitrofenil)etanona seguindo o procedimento experimental utilizado para a preparação do Intermediário 33. δH (400 MHz, DMSO-d6) 1,45 (s, 9H), 1,54 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,03 (d, J 15,6 Hz, 1H), 3,12 (d, J 15,6 Hz, 1H), 5,22 (br s, 2H), 6,44-6,77 (m, 1H), 6,70-6,74 (m, 1H), 6,94-6,99 (m, 1H), 9,98 (s, 1H). LCMS (Método 3, ES+) 351,00 MH+, 3,12 minutos. INTERMEDIÁRIO 106 2-Bromo-1,3,5-trifluoro-4-nitrobenzeno

[0272] A uma solução de 2-bromo-1,3,5-trifluorobenzeno (15,0 g, 71,4 mmol) em H2SO4 conc. (60 mL) foi adicionado HNO3 conc. (60 mL) às gotas a 0 °C em 30 minutos. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 2 h, depois extinta com água (160 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com solução de H2O (200 mL) e salmoura (200 mL), depois secada em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (sílica, malha de 100 a 200, 15 % de EtOAc em hexanos) para produzir o composto do título (16,5 g, 91 %) como um óleo amarelo. δH (400 MHz, CDCl3) 6,99-7,05 (m, 1H). INTERMEDIÁRIO 107 1-(2,4,6-Trifluoro-3-nitrofenil)etanona

[0273] Preparado a partir do Intermediário 106 seguindo as condições de reação descritas para o Intermediário 26. δH (400 MHz, CDCl3) 2,62 (s, 3H), 6,94-6,99 (m, 1H).INTERMEDIÁRIO 108 (NE)-N-[(4S)-4-(3-amino-2,4,6-trifluorofenil)-1,4-dimetil-6-oxohexahidro-pirimidin-2- ilideno]carbamato de terc-butila

[0274] Preparado a partir do Intermediário 107 seguindo as condições de reação descritas para o Intermediário 33. δH (400 MHz, CDCl3) 1,53 (s, 9H), 1,79 (s, 3H), 2,83 (d, J 16,4 Hz, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,53 (d, J 16,0 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H), 6,61-6,67 (m, 1H), 10,42 (s, 1H). LCMS (Método 3, ES+) 387,00 MH+, 3,21 minutos. INTERMEDIÁRIO 109 (NE)-N-[(4S)-1-{2-[terc-butil(dimetil)sililóxi]etil}-4-{2-fluoro-3-[3-fluoro-6-nitro-2- (trifluorometil) anilino]fenil}-4-metil-6-oxohexahidropirimidin-2-ilideno]carbamato de terc-butila

[0275] Preparado a partir de 1,3-difluoro-4-nitro-2-(trifluorometil)benzeno e Intermediário 102 usando o Método geral 6. δH (400 MHz, CDCl3) 0,03 (s, 6H), 0,85 (s, 9H), 1,53 (s, 9H), 1,77 (s, 3H), 2,89 (d, J 16,0 Hz, 1H), 3,36 (d, J 16,0 Hz, 1H), 3,573,61 (m, 2H), 3,92-3,98 (m, 1H), 4,12-4,19 (m, 1H), 6,86 (t, J 8,0 Hz, 1H), 6,91-7,02 (m, 3H), 8,08 (s, 1H), 8,27-8,31 (m, 1H), 10,32 (s, 1H). LCMS (Método 3, ES+) 702,00 MH+, 4,37 minutos.INTERMEDIÁRIO 110 (NE)-N-[(4S)-4-{3-[6-amino-3-fluoro-2-(trifluorometil)anilino]-2-fluoro-fenil}-1-{2-[terc- butil (dimetil)sililóxi]etil}-4-metil-6-oxohexahidropirimidin-2-ilideno]carbamato de terc- butila

[0276] Preparado a partir do Intermediário 109 usando o Método geral 5. LCMS (Método 3, ES+) 672,00 MH+, 4,28 minutos. INTERMEDIÁRIO 111 (NE)-N-[(4S)-1-{2-[terc-butil(dimetil)sililóxi]etil}-4-{2-fluoro-3-[6-fluoro-2-metil-7- (trifluorometil) benzimidazol-1-il]fenil}-4-metil-6-oxo-hexahidropirimidin-2-ilideno]carbamato de terc-butila

[0277] Preparado a partir do Intermediário 110 usando o Método geral 1c. δH (400 MHz, DMSO-d6, mistura de atropisômeros) 0,03 (s, 6H), 0,82 (s, 9H), 1,38 (s, 9H), 1,69 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 3,22 (d, J 16,4 Hz, 1H), 3,36-3,42 (m, 3H), 3,76-3,86 (m, 2H), 7,32-7,41 (m, 1H), 7,43-7,49 (m, 2H), 7,69-7,73 (m, 1H), 7,99-8,02 (m, 1H), 10,19 (s, 1H).INTERMEDIÁRIO 112 (NZ)-N-[(4S)-1-{2-[terc-butil(dimetil)sililóxi]etil}-4-[3-(5-cloro-2-nitro-anilino)-2- fluorofenil]-4-metil-6-oxohexahidropirimidin-2-ilideno]carbamato de terc-butila

[0278] Preparado a partir de 4-cloro-2-fluoro-1-nitrobenzeno e Intermediário 102 usando o Método geral 6. δH (400 MHz, CDCl3) 0,01 (s, 6H), 0,86 (s, 9H), 1,55 (s, 9H), 1,81 (s, 3H), 2,92 (d, J 16,0 Hz, 1H), 3,41 (d, J 16,4 Hz, 1H), 3,58-3,68 (m, 2H), 4,16-4,20 (m, 2H), 6,82-6,85 (m, 1H), 7,09-7,14 (m, 2H), 7,20 (t, J 8,0 Hz, 1H), 7,41 (t, J 7,2 Hz, 1H), 8,20 (d, J 8,8 Hz, 1H), 9,39 (s, 1H), 10,34 (s, 1H). LCMS (Método 3, ES+) 650 MH+, 4,50 minutos. INTERMEDIÁRIO 113 (NZ)-N-[(4S)-4-[3-(2-amino-5-cloroanilino)-2-fluorofenil]-1-{2-[terc-butil-(dimetil)sililóxi]etil}-4-metil-6-oxohexahidropirimidin-2-ilideno]carbamato de terc-butila

[0279] Preparado a partir do Intermediário 112 usando o Método geral 1b. δH (400 MHz, CDCl3) 0,03 (s, 6H), 0,86 (s, 9H), 1,55 (s, 9H), 1,80 (s, 3H), 2,90 (d, J 16,0 Hz, 1H), 3,41 (d, J 16,0 Hz, 1H), 3,61-3,65 (m, 2H), 3,95-3,40 (m, 1H), 4,11-4,18 (m, 1H), 5,42 (br s, 1H), 5,31 (s, 1H), 6,61-6,71 (m, 2H), 6,75 (t, J 8,4 Hz, 1H), 6,91-6,95 (m, 1H), 7,01-7,05 (m, 1H), 7,14 (d, J 2,4 Hz, 1H), 7,26-7,29 (m, 1H), 10,30 (s, 1H). LCMS (Método 3, ES+) 620,00 MH+, 4,55 minutos. INTERMEDIÁRIO 114 (NZ)-N-[(4S)-1-{2-[terc-butil(dimetil)sililóxi]etil}-4-{3-[6-cloro-2-(dimetilamino)benzimidazol-1-il]-2-fluorofenil}-4-metil-6-oxohexahidro-pirimidin-2- ilideno]carbamato de terc-butila

[0280] Preparado como uma mistura de atropisômeros a partir do Intermediário 113 e cloreto de (dicloro-metileno)dimetilamônio usando o Método geral 7. LCMS (Método 3, ES+) 673,00 MH+, 4,43 minutos.INTERMEDIÁRIO 115 (NE)-N-{(4S)-4-[3-(5-cloro-2-nitroanilino)-2,4,6-trifluorofenil]-1,4-dimetil-6- oxohexahidro-pirimidin-2-ilideno}carbamato de terc-butila

[0281] Preparado a partir de uma mistura de 4-cloro-2-fluoro-1-nitrobenzeno e Intermediário 108 usando o Método geral 6. δH (400 MHz, CDCl3) 1,55 (s, 9H), 1,86 (s, 3H), 2,89 (d, J 16,0 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,56 (d, J 16,4 Hz, 1H), 6,52 (d, J 2,0 Hz, 1H), 6,84-6,93 (m, 2H), 8,19 (d, J 9,2 Hz, 1H), 8,98 (s, 1H), 10,53 (s, 1H). LCMS (Método 3, ES+) 542,00 MH+, 95,3 minutos.INTERMEDIÁRIO 116 (NE)-N-{(4S)-4-[3-(2-amino-5-cloroanilino)-2,4,6-trifluorofenil]-1,4-dimetil-6- oxohexahidro-pirimidin-2-ilideno}carbamato de terc-butila

[0282] Preparado a partir do Intermediário 115 usando o Método geral 1b. δH (400 MHz, CDCl3) 1,53 (s, 9H), 1,84 (s, 3H), 2,87 (d, J 16,4 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,56 (d, J 16,4 Hz, 1H), 5,02 (s, 1H), 5,30 (s, 1H), 6,52 (d, J 2,0 Hz, 1H), 6,70 (d, J 8,4 Hz, 1H), 6,76-6,86 (m, 2H), 10,49 (s, 1H). LCMS (Método 3, ES+) 512,00 MH+, 3,41 minutos. INTERMEDIÁRIO 117 (NE)-N-{(4S)-4-[3-(6-cloro-2-metilbenzimidazol-1-il)-2,4,6-trifluoro-fenil]-1,4-dimetil-6- oxohexahidropirimidin-2-ilideno}carbamato de terc-butila

[0283] Preparado como uma mistura de atropisômeros para o Intermediário 116 usando o Método geral 1c. LCMS (Método 3, ES+) 536,00 MH+, 3,34 minutos. INTERMEDIÁRIO 118 (NE)-N-[(4S)-4-{2-fluoro-3-[6-fluoro-2-metóxi-7-(trifluorometil)-benzimidazol-1-il]fenil}- 1,4-dimetil-6-oxohexahidropirimidin-2-ilideno]carbamato de terc-butila

[0284] A uma solução do Intermediário 99 (0,24 g, 0,43 mmol) em DCM (70 mL) foi adicionado trifluoroborato de trimetiloxônio (0,09 g, 0,65 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 h, depois extinta com solução de KHCO3 (10 mL) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura (50 mL), depois secada em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (sílica, malha de 100 a 200, 50 % de EtOAc em hexanos) para produzir o composto do título (0,09 g, 37 %, mistura de atropisômeros) como um sólido amarelo claro. LCMS (Método 3, ES+) 568,00 MH+, 3,58 minutos.INTERMEDIÁRIO 119 (NE)-N-{(4S)-4-[3-(5-cloro-2-nitroanilino)-2-fluorofenil]-1-etil-4-metil-6- oxohexahidropirimidin-2-ilideno}carbamato de terc-butila

[0285] 'Preparado a partir de uma mistura de 4-cloro-2-fluoro-1-nitrobenzeno e Intermediário 104 usando o Método geral 6. δH (400 MHz, CDCl3) 1,03 (t, J 6,85 Hz, 3H), 1,57 (s, 9H), 1,81 (s, 3H), 2,91 (d, J 16,14 Hz, 1H), 3,42 (d, J 16,14 Hz, 1H), 3,80-3,92 (m, 1H), 4,00-4,08 (m, 1H), 6,84 (dd, J 8,80, 1,96 Hz, 1H), 7,04-7,13 (m, 2H), 7,21 (t, J 8,07 Hz, 1H), 7,41 (t, J 7,09 Hz, 1H), 8,20 (d, J 8,80 Hz, 1H), 9,40 (s, 1H), 10,37 (br s, 1H).INTERMEDIÁRIO 120 (NE)-N-{(4S)-4-[3-(2-amino-5-cloroanilino)-2-fluorofenil]-1-etil-4-metil-6- oxohexahidro-pirimidin-2-ilideno}carbamato de terc-butila Preparado a partir do Intermediário 119 usando o Método geral 1b. δH (400 MHz, CDCl3) 1,01 (t, J 6,85 Hz, 3H), 1,56 (s, 9H), 1,79 (s, 3H), 2,87 (d, J 16,14 Hz, 1H), 3,42 (d, J 16,14 Hz, 1H), 3,85-4,03 (m, 2H), 5,42 (d, J 2,93 Hz, 1H), 6,59 (t, J 7,58 Hz, 1H), 6,67 (t, J 7,58 Hz, 1H), 6,74 (d, J 8,80 Hz, 1H), 6,92 (t, J 8,07 Hz, 1H), 7,01 (dd, J 8,56, 2,20 Hz, 1H), 7,12 (d, J 2,45 Hz, 1H), 10,31 (br s, 1H) (sinal de NH2 ausente). LCMS (Método 3, ES+) 490,00 MH+, 3,83 minutos. INTERMEDIÁRIO 121 (NE)-N-{(4S)-4-[3-(6-cloro-2-metilbenzimidazol-1-il)-2-fluorofenil]-1-etil-4-metil-6-oxohexahidropirimidin-2-ilideno}carbamato de terc-butila

[0286] Preparado a partir do Intermediário 120 usando o Método geral 1c. LCMS (Método 3, ES+) 514,00 MH+, 3,53 minutos.INTERMEDIÁRIO 122 2-(Difluorometóxi)-1,3-difluorobenzeno

[0287] A uma solução de 2,6-difluorofenol (1,00 g, 7,69 mmol) em DMF (15 mL) e H2O (2 mL) foram adicionados clorodifluoroacetato de sódio (2,33 g, 15,3 mmol) e K2CO3 (1,27 g, 9,22 mmol). A mistura de reação foi purgada com argônio por 10 minutos, depois aquecida a 100 °C por 3 h. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com HCl (10 mL) e H2O (10 mL), depois agitada na temperatura ambiente por 1 h. O resíduo foi extraído com éter dietílico (3 x 50 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL), depois secada em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo, para produzir o composto do título (0,60 g bruto) como um líquido incolor. δH (400 MHz, CDCl3) 6,58 (s, 1H), 6,96-7,02 (m, 2H), 7,15-7,25 (m, 1H).INTERMEDIÁRIO 123 2-(Difluorometóxi)-1,3-difluoro-4-nitrobenzeno

[0288] Ao H2SO4 conc. (2 mL) foi adicionado HNO3 conc. (2 mL) às gotas a -10 °C, seguido pela adição às gotas do Intermediário 122 (0,20 g, 1,11 mmol) a -10 °C. A mistura de reação foi agitada a -10 °C por 30 minutos, depois vertida em gelo e extraída com EtOAc (3 x 25 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com água (20 mL) e salmoura (20 mL), depois secada em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (sílica, malha de 100 a 200, 2 % de EtOAc em hexanos) para produzir o composto do título (0,13 g, 54 %) como um líquido amarelo. δH (400 MHz, CDCl3) 6,67 (s, 1H), 7,14-7,19 (m, 1H), 8,058,11 (m, 1H).INTERMEDIÁRIO 124 (NE)-N-[(4S)-4-{3-[2-(difluorometóxi)-3-fluoro-6-nitroanilino]-2-fluoro-fenil}-1,4-dimetil- 6-oxohexahidropirimidin-2-ilideno]carbamato de terc-butila

[0289] Preparado a partir do Intermediário 123 e Intermediário 33 usando o Método geral 6. δH (400 MHz, CDCl3) 1,55 (s, 9H), 1,78 (s, 3H), 2,89 (d, J 16,8 Hz, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,43 (d, J 16,4 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,83 (t, J 9,2 Hz, 1H), 6,97-7,10 (m, 3H), 8,18-8,21 (m, 1H), 8,99 (s, 1H), 10,35 (s, 1H). LCMS (Método 3, ES+) 556,00 MH+, 3,53 minutos.INTERMEDIÁRIO 125 (NE)-N-[(4S)-4-{3-[6-amino-2-(difluorometóxi)-3-fluoroanilino]-2-fluoro-fenil}-1,4- dimetil-6-oxohexahidropirimidin-2-ilideno]carbamato de terc-butila

[0290] Preparado a partir do Intermediário 124 usando o Método geral 5. LCMS (Método 3, ES+) 526,00 MH+, 3,37 minutos. INTERMEDIÁRIO 126 (NE)-N-[(4S)-4-{3-[7-(difluorometóxi)-6-fluoro-2-metilbenzimidazol-1-il]-2-fluorofenil}- 1,4-dimetil-6-oxohexahidropirimidin-2-ilideno]carbamato de terc-butila

[0291] Preparado como uma mistura de atropisômeros a partir do Intermediário 125 usando o Método geral 1c. LCMS (Método 3, ES+) 550,00 MH+, 3,31 minutos e 550,00 MH+, 3,35 minutos.INTERMEDIÁRIO 127 2-(Difluorometil)-1,3-difluoro-4-nitrobenzeno

[0292] Ao H2SO4 conc. (10 mL) foi adicionado HNO3 conc. (10 mL) às gotas a 0 °C, seguido pela adição às gotas de 2-(difluorometil)-1,3-difluorobenzeno (1,20 g, 7,10 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 30 minutos e na temperatura ambiente por 2 h, depois extinta com água gelada (150 mL) e extraída com DCM (2 x 100 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com água (100 mL) e salmoura (100 mL), depois secada em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (sílica, malha de 100 a 200, 15 % de EtOAc em hexanos) para produzir o composto do título (0,95 g, 64 %) como um óleo incolor. δH (400 MHz, CDCl3) 6,98 (s, 1H), 7,11-7,18 (m, 1H), 8,24-8,30 (m, 1H). INTERMEDIÁRIO 128 (NE)-N-[(4S)-4-{3-[2-(difluorometil)-3-fluoro-6-nitroanilino]-2-fluoro-fenil}-1,4-dimetil-6- oxohexahidropirimidin-2-ilideno]carbamato de terc-butila

[0293] Preparado a partir de uma mistura do Intermediário 127 e Intermediário 33 usando o Método geral 6. δH (400 MHz, CDCl3) 1,58 (s, 9H), 1,81 (s, 3H), 2,93 (d, J 16,0 Hz, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,46 (d, J 16,4 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,87-6,92 (m, 2H), 7,01-7,06 (m, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,30-8,33 (m, 1H), 10,37 (s, 1H). LCMS (Método 3, ES+) 540,00 MH+, 3,49 minutos.INTERMEDIÁRIO 129 (NE)-N-[(4S)-4-{3-[6-amino-2-(difluorometil)-3-fluoroanilino]-2-fluoro-fenil}-1,4-dimetil- 6-oxohexahidropirimidin-2-ilideno]carbamato de terc-butila

[0294] Preparado a partir do Intermediário 128 usando o Método geral 5. δH (400 MHz, CDCl3) 1,57 (s, 9H), 1,76 (s, 3H), 2,86 (d, J 16,4 Hz, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,42 (d, J 16,4 Hz, 1H), 3,79 (br s, 2H), 5,86 (br s, 1H), 6,37 (t, J 8,0 Hz, 1H), 6,51 (t, J 7,2 Hz, 1H), 6,60 (t, J 7,2 Hz, 1H), 6,73-6,86 (m, 1H), 6,86-6,96 (m, 2H), 10,35 (s, 1H). LCMS (Método 3, ES+) 510,00 MH+, 3,37 minutos.INTERMEDIÁRIO 130 (NE)-N-[(4S)-4-{3-[7-(difluorometil)-6-fluoro-2-metilbenzimidazol-1-il]-2-fluorofenil}- 1,4-dimetil-6-oxohexahidropirimidin-2-ilideno]carbamato de terc-butila

[0295] Preparado como uma mistura de atropisômeros a partir do Intermediário 129 usando o Método geral 1c. LCMS (Método 3, ES+) 534,00 MH+, 3,25 minutos. INTERMEDIÁRIO 131(NE)-N-[(4S)-4-{2-fluoro-3-[6-fluoro-2-(1-hidróxi-1-metiletil)-7-(trifluorometil)benzimidazol-1-il]fenil}-1,4-dimetil-6-oxohexahidropirimidin-2- ilideno]carbamato de terc-butila

[0296] A uma solução do Intermediário 168 (0,40 g, 0,74 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado n-butillítio (1,31 mL, 2,23 mmol) a -78 °C. A mistura de reação foi agitada a -78 °C por 1 h, depois acetona (0,20 mL) foi adicionada a -78 °C. A mistura de reação foi agitada a -78 °C por 10 minutos e na temperatura ambiente por 4 h, depois extinta com solução saturada aquosa de NH4Cl (20 mL) e extraída com EtOAc (20 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com água (2 x 20 mL), depois secada em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo, para produzir o composto do título (0,55 g bruto) como um sólido marrom que foi utilizado como tal sem outra purificação. LCMS (Método 3, ES+) 596,00 MH+, 3,40 minutos.INTERMEDIÁRIO 132 (MÉTODO GERAL 8) (NE)-N-[(4S)-4-{3-[6-cloro-2-(metilamino)benzimidazol-1-il]-2-fluoro-fenil}-1,4-dimetil- 6-oxohexahidropirimidin-2-ilideno]carbamato de terc-butila

[0297] A uma solução do Intermediário 80 (0,30 g, 0,63 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado isotiocianato de metila (0,13 g, 1,87 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 45 °C por 16 h, depois EDCI (0,11 g, 0,63 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 70 °C por 2 h, depois extinta com água (20 mL) e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura (20 mL), depois secada em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (sílica, malha de 100 a 200, EtOAc) para produzir o composto do título (0,23 g, 74 %) como um sólido marrom. LCMS (Método 3, ES+) 515,00 MH+, 3,32 e 3,36 minutos.INTERMEDIÁRIO 133 (MÉTODO GERAL 9) 2-Cloro-4-fluoro-5-nitrobenzonitrila

[0298] A uma solução de 2-cloro-4-fluorobenzonitrila (0,50 g, 3,22 mmol) em H2SO4 conc. (5 mL) foi adicionado KNO3 (0,65 g, 6,45 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 30 minutos e na temperatura ambiente por 2 h, depois vertida em água gelada (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com água (100 mL) e salmoura (100 mL), depois secada em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (sílica, malha de 100 a 200, 10 % de EtOAc em hexanos) para produzir o composto do título (0,35 g, 54 %) como um líquido amarelo. δH (400 MHz, DMSO-d6) 8,29 (d, J 10,8 Hz, 1H), 8,96 (d, J 8,00 Hz, 1H). INTERMEDIÁRIO 134 (NE)-N-{(4S)-4-[3-(5-cloro-4-ciano-2-nitroanilino)-2-fluorofenil]-1,4-dimetil-6- oxohexahidropirimidin-2-ilideno}carbamato de terc-butila

[0299] Preparado a partir de uma mistura do Intermediário 133 e Intermediário 33 usando o Método geral 6. δH (400 MHz, CDCl3) 1,57 (s, 9H), 1,82 (s, 3H), 2,84-2,96 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,40-3,48 (m, 1H), 6,51 (d, J 7,2 Hz, 1H), 6,74 (d, J 8,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J 7,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J 7,6 Hz, 1H), 7,39 (d, J 6,8 Hz, 1H), 9,69 (m, 1H),10,39 (s, 1H). LCMS (Método 3, ES+) 531,00 MH+, 3,59 minutos. INTERMEDIÁRIO 135 (NE)-N-{(4S)-4-[3-(2-amino-5-cloro-4-cianoanilino)-2-fluorofenil]-1,4-dimetil-6- oxohexahidropirimidin-2-ilideno}carbamato de terc-butila

[0300] Preparado a partir do Intermediário 134 usando o Método geral 1b. δH (400 MHz, CDCl3) 1,57 (s, 9H), 1,80 (s, 3H), 2,91 (d, J 16,0 Hz, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,46 (d, J 16,4 Hz, 1H), 3,77 (br s, 2H), 5,76 (s, 1H), 6,78-6,82 (m, 1H), 7,01-7,07 (m, 3H), 7,20 (s, 1H), 10,35 (s, 1H). LCMS (Método 3, ES+) 501,00 MH+, 3,43 minutos. INTERMEDIÁRIO 136 (NZ)-N-[(4S)-4-{3-[6-cloro-5-ciano-2-(dimetilamino)benzimidazol-1-il]-2-fluorofenil}- 1,4-dimetil-6-oxohexahidropirimidin-2-ilideno]carbamato de terc-butila

[0301] Preparado como uma mistura de atropisômeros a partir do Intermediário 135 e cloreto de (dicloro-metileno)dimetilamônio usando o Método geral 7. LCMS (Método 3, ES+) 454,00 [M + H-BOC]+, 3,38 minutos. INTERMEDIÁRIO 137 5-Cloro-3-fluoro-2-nitrobenzonitrila

[0302] Preparado a partir de 3-cloro-5-fluorobenzonitrila usando o Método geral 9. LCMS (Método 3, ES+) 242,00 [M + H+CH3CN]+, 2,31 minutos. INTERMEDIÁRIO 138 (NE)-N-{(4S)-4-[3-(5-cloro-3-ciano-2-nitroanilino)-2-fluorofenil]-1,4-dimetil-6- oxohexahidro-pirimidin-2-ilideno}carbamato de terc-butila

[0303] Preparado a partir de uma mistura do Intermediário 137 e Intermediário 33 usando o Método geral 6. LCMS (Método 3, ES+) 531,00 MH+, 3,55 minutos. INTERMEDIÁRIO 139 (NE)-N-{(4S)-4-[3-(2-amino-5-cloro-3-cianoanilino)-2-fluorofenil]-1,4-dimetil-6- oxohexahidro-pirimidin-2-ilideno}carbamato de terc-butila

[0304] Preparado a partir do Intermediário 138 usando o Método geral 5. LCMS (Método 3, ES+) 501,00 MH+, 3,58 minutos.INTERMEDIÁRIO 140 (NE)-N-{(4S)-4-[3-(2-amino-3-cianoanilino)-2-fluorofenil]-1,4-dimetil-6-oxohexahidropirimidin-2-ilideno}carbamato de terc-butila

[0305] Preparado a partir do Intermediário 138 usando o Método geral 5. LCMS (Método 3, ES+) 467,00 MH+, 3,37 minutos. INTERMEDIÁRIO 141 (NZ)-N-[(4S)-4-{3-[6-cloro-4-ciano-2-(dimetilamino)benzimidazol-1-il]-2-fluorofenil}- 1,4-dimetil-6-oxohexahidropirimidin-2-ilideno]carbamato de terc-butila

[0306] Preparado a partir do Intermediário 139 e cloreto de (diclorometileno)dimetilamônio usando o Método geral 7. LCMS (Método 3, ES+) 554,00 MH+, 3,60 minutos.INTERMEDIÁRIO 142 (NZ)-N-[(4S)-4-{3-[4-ciano-2-(dimetilamino)benzimidazol-1-il]-2-fluoro-fenil}-1,4- dimetil-6-oxohexahidropirimidin-2-ilideno]carbamato de terc-butila

[0307] Preparado a partir do Intermediário 140 e cloreto de (diclorometileno)dimetilamônio usando o Método geral 7. LCMS (Método 3, ES+) 520,00 MH+, 3,34 minutos. INTERMEDIÁRIO 143 (NZ)-N-[(4S)-4-{2-fluoro-3-[6-fluoro-2-(metilamino)-7-(trifluorometil)-benzimidazol-1- il]fenil}-1,4-dimetil-6-oxohexahidropirimidin-2-ilideno]carbamato de terc-butila

[0308] Preparado como uma mistura de atropisômeros a partir do Intermediário 93 usando o Método geral 8. LCMS (Método 3, ES+) 567,00 MH+, 3,28 minutos.INTERMEDIÁRIO 144 (MÉTODO GERAL 10) (NE)-N-{(4S)-4-[3-(6-cloro-2-oxo-3H-benzimidazol-1-il)-2-fluorofenil]-1,4-dimetil-6- oxohexa-hidropirimidin-2-ilideno}carbamato de terc-butila

[0309] A uma solução do Intermediário 80 (0,50 g, 1,05 mmol) em THF (50 mL) foram adicionados trietilamina (0,43 g, 3,15 mmol) e trifosgênio (0,31 g, 1,05 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 h, depois concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com água (30 mL) e extraído com EtOAc (2 x 30 mL). A camada orgânica foi separada, secada em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (sílica, malha de 100 a 200, 50 % de EtOAc em hexanos) para produzir o composto do título (0,37 g, 70 %) como um sólido marrom. LCMS (Método 3, ES+) 502,00 MH+, 3,15 minutos. INTERMEDIÁRIO 145 (MÉTODO GERAL 11) (6S)-6-[3-(2,6-Diclorobenzimidazol-1-il)-2-fluorofenil]-2-imino-3,6-dimetil- hexahidropirimidin-4-ona

[0310] Uma solução agitada do Intermediário 144 (0,25 g, 0,49 mmol) em POCl3 (10 mL) foi aquecida a 100 °C por 16 h, depois a mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (sílica, malha de 100 a 200, 20 % de EtOAc em hexanos) para produzir o composto do título (0,30 g bruto) como um sólido marrom. LCMS (Método 3, ES+) 420,00 MH+, 2,76 minutos. INTERMEDIÁRIO 146 (NE)-N-{(4S)-4-[3-(6-cloro-2-oxo-3H-benzimidazol-1-il)-2,4-difluoro-fenil]-1,4-dimetil- 6-oxohexahidropirimidin-2-ilideno}carbamato de terc-butila

[0311] Preparado como uma mistura de atropisômeros a partir do Intermediário 90 usando o Método geral 10. LCMS (Método 3, ES+) 520,00 MH+, 3,19 minutos. INTERMEDIÁRIO 147 (NE)-N-[(4S)-4-{3-[6-cloro-2-(dimetilamino)benzimidazol-1-il]-2,4-difluorofenil}-1,4- dimetil-6-oxohexahidropirimidin-2-ilideno]carbamato de terc-butila

[0312] Preparado como uma mistura de atropisômeros a partir do Intermediário 90 e cloreto de (dicloro-metileno)dimetilamônio usando o Método geral 7. LCMS (Método 3, ES+) 547,00 MH+, 3,49 minutos.INTERMEDIÁRIO 148 (NE)-N-[(4S)-4-{3-[3-cloro-6-nitro-2-(trifluorometil)anilino]-2,4-difluoro-fenil}-1,4- dimetil-6-oxohexahidropirimidin-2-ilideno]carbamato de terc-butila

[0313] Preparado a partir de uma mistura do Intermediário 42 e Intermediário 63 usando o Método geral 6. δH (400 MHz, CDCl3) 1,55 (s, 9H), 1,73 (s, 3H), 2,85 (d, J 16,0 Hz, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,39 (d, J 16,0 Hz, 1H), 6,43-6,49 (m, 1H), 6,76 (t, J 8,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J 8,0 Hz, 1H), 8,02 (br s, 1H), 10,30 (s, 1H). LCMS (Método 3, ES+) 592,00 MH+, 3,18 minutos. INTERMEDIÁRIO 149 (NE)-N-[(4S)-4-{3-[6-amino-3-cloro-2-(trifluorometil)anilino]-2,4-difluoro-fenil}-1,4- dimetil-6-oxohexahidropirimidin-2-ilideno]carbamato de terc-butila

[0314] Preparado a partir do Intermediário 148 usando o Método geral 1b. LCMS (Método 3, ES+) 562,00 MH+, 3,57 minutos.INTERMEDIÁRIO 150 (NE)-N-[(4S)-4-{3-[6-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-3H-benzimidazol-1-il]-2,4- difluorofenil}-1,4-dimetil-6-oxohexahidropirimidin-2-ilideno]carbamato de terc-butila

[0315] Preparado como uma mistura de atropisômeros a partir do Intermediário 149 usando o Método geral 10. LCMS (Método 3, ES+) 588,00 MH+, 2,43 minutos. INTERMEDIÁRIO 151 (NZ)-N-[(4S)-4-{3-[2-(benzilamino)-6-fluoro-7-(trifluorometil)-benzimidazol-1-il]-2- fluorofenil}-1,4-dimetil-6-oxohexahidropirimidin-2-ilideno]-carbamato de terc-butila

[0316] A uma solução do Intermediário 93 (0,50 g, 0,94 mmol) em piridina (10 mL) foi adicionado isotiocianato de benzila (0,42 g, 2,84 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90 °C por 2 h, depois EDCI (0,36 g, 1,89 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 90 °C por 3 h, depois concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com água (10 mL) e extraído com EtOAc (20 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com água (20 mL), depois secada em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (sílica, malha de 100 a 200, 50 % de EtOAc em hexanos) para produzir o composto do título (0,20 g, 33 %, mistura de atropisômeros) como um sólido marrom. LCMS (Método 3, ES+) 643,00 MH+, 3,46 minutos.INTERMEDIÁRIO 152 (MÉTODO GERAL 12) (NZ)-N-[(4S)-4-{3-[2-ciclobutil-6-fluoro-7-(trifluorometil)benzimidazol-1-il]-2- fluorofenil}-1,4-dimetil-6-oxohexahidropirimidin-2-ilideno]carbamato de terc-butila

[0317] A uma solução do Intermediário 93 (0,20 g, 0,37 mmol) em MeOH (6 mL) foram adicionados acetato de cobre (II) (0,13 g, 0,75 mmol) e ciclobutanocarbaldeído (0,16 g, 1,89 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 2 h, depois concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com água (100 mL) e salmoura (100 mL), depois secada em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (sílica, malha de 100 a 200, 50 % de EtOAc em hexanos) para produzir o composto do título (0,15 g, 67 %, mistura de atropisômeros) como um sólido marrom. LCMS (Método 3, ES+) 592,00 MH+, 3,75 minutos.INTERMEDIÁRIO 153 (NZ)-N-{(4S)-4-[3-(6-cloro-2-ciclobutilbenzimidazol-1-il)-2-fluorofenil]-1,4-dimetil-6- oxohexahidropirimidin-2-ilideno}carbamato de terc-butila

[0318] Preparado como uma mistura de atropisômeros a partir do Intermediário 80 usando o Método geral 12. LCMS (Método 3, ES+) 540,00 MH+, 3,67 minutos.INTERMEDIÁRIO 154 (NZ)-N-[(4S)-4-{3-[2-ciclopropil-6-fluoro-7-(trifluorometil)benzimidazol-1-il]-2- fluorofenil}-1,4-dimetil-6-oxohexahidropirimidin-2-ilideno]carbamato de terc-butila

[0319] A uma solução do Intermediário 93 (0,10 g, 0,18 mmol) em MeOH (10 mL) foram adicionados acetato de cobre (II) (0,07 g, 0,37 mmol) e ciclopropanocarbaldeído (0,07 mL, 0,94 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 1 h, depois concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com água (10 mL) e extraído com EtOAc (3 x 10 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura (10 mL), depois secada em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (sílica, malha de 100 a 200, 50 % de EtOAc em hexanos) para produzir o composto do título (0,10 g, 91 %, mistura de atropisômeros) como um sólido marrom. LCMS (Método 3, ES+) 578,00 MH+, 3,67 minutos. INTERMEDIÁRIO 155 (6S)-6-{3-[2-Cloro-6-fluoro-7-(trifluorometil)benzimidazol-1-il]-2-fluorofenil}-2-imino- 3,6-dimetilhexahidropirimidin-4-ona

[0320] Preparado como uma mistura de atropisômeros a partir do Intermediário 99 usando o Método geral 11. LCMS (Método 3, ES+) 472,00 MH+, 2,84 minutos.INTERMEDIÁRIO 156 (NE)-N-[(4S)-4-{4-fluoro-3-[3-fluoro-6-nitro-2-(trifluorometil)anilino]-fenil}-1,4-dimetil-6- oxohexahidropirimidin-2-ilideno]carbamato de terc-butila

[0321] Preparado a partir de uma mistura do Intermediário 105 e 1,3-difluoro-4- nitro-2-(trifluoro-metil)benzeno usando o Método geral 6. LCMS (Método 3, ES+) 558,00 MH+, 3,53 minutos. INTERMEDIÁRIO 157 (NE)-N-[(4S)-4-{3-[6-amino-3-fluoro-2-(trifluorometil)anilino]-4-fluoro-fenil}-1,4-dimetil- 6-oxohexahidropirimidin-2-ilideno]carbamato de terc-butila

[0322] Preparado a partir do Intermediário 156 usando o Método geral 5. LCMS (Método 3, ES+) 528,00 MH+, 3,41 minutos. INTERMEDIÁRIO 158 (NZ)-N-[(4S)-4-{3-[2-(dimetilamino)-6-fluoro-7-(trifluorometil)-benzimidazol-1-il]-4- fluorofenil}-1,4-dimetil-6-oxohexahidropirimidin-2-ilideno]carbamato de terc-butila

[0323] Preparado como uma mistura de atropisômeros a partir do Intermediário 157 e cloreto de (dicloro-metileno)dimetilamônio usando o Método geral 7. LCMS (Método 3, ES+) 581,00 MH+, 3,51 minutos. INTERMEDIÁRIO 159 (NE)-N-{(4S)-4-[3-(5-cloro-2-nitroanilino)-4-fluorofenil]-1,4-dimetil-6- oxohexahidropirimidin-2-ilideno}carbamato de terc-butila

[0324] Preparado a partir de uma mistura do Intermediário 105 e 4-cloro-2-fluoro- 1-nitro-benzeno usando o Método geral 6. δH (400 MHz, DMSO-d6) 1,42 (s, 9H), 1,63 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 3,11 (d, J 16,0 Hz, 1H), 3,31 (d, J 16,0 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,94 (dd, J 2,00, 9,2 Hz, 1H), 7,33-7,36 (m, 1H), 7,40-7,45 (m, 1H), 7,49-7,52 (m, 1H), 8,16 (d, J 9,2 Hz, 1H), 9,42 (s, 1H) 9,97 (s, 1H). LCMS (Método 3, ES+) 506,00 MH+, 3,77 minutos. INTERMEDIÁRIO 160 (NE)-N-{(4S)-4-[3-(2-amino-5-cloroanilino)-4-fluorofenil]-1,4-dimetil-6- oxohexahidropirimidin-2-ilideno}carbamato de terc-butila

[0325] Preparado a partir do Intermediário 159 usando o Método geral 1b. δH (400 MHz, DMSO-d6) 1,40 (s, 9H), 1,53 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 3,02 (d, J 16,0 Hz, 1H), 3,11 (d, J 16,0 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 6,65-6,73 (m, 3H), 6,81 (d, J 8,8 Hz, 2H), 7,14-7,19 (m, 2H), 9,89 (s, 1H). LCMS (Método 3, ES+) 476,00 MH+, 3,46 minutos. INTERMEDIÁRIO 161 (NZ)-N-[(4S)-4-{3-[6-cloro-2-(dimetilamino)benzimidazol-1-il]-4-fluoro-fenil}-1,4- dimetil-6-oxohexahidropirimidin-2-ilideno]carbamato de terc-butila

[0326] Preparado como uma mistura de atropisômeros a partir do Intermediário 160 e cloreto de (dicloro-metileno)dimetilamônio usando o Método geral 7. LCMS (Método 3, ES+) 529,00 MH+, 3,42 minutos.INTERMEDIÁRIO 162 1-(2-Cloro-3-nitrofenil)etanona

[0327] Preparado a partir de 1-bromo-2-cloro-3-nitrobenzeno seguindo as condições de reação descritas para o Intermediário 26. δH (400 MHz, CDCl3) 2,62 (s, 3H), 7,70 (t, J 8,0 Hz, 1H), 7,98 (dd, J 1,6, 8,0 Hz, 1H), 8,15 (dd, J 1,6, 8,0 Hz, 1H). INTERMEDIÁRIO 163 (NE)-N-[(4S)-4-(3-amino-2-clorofenil)-1,4-dimetil-6-oxohexahidro-pirimidin-2-ilideno] carbamato de terc-butila

[0328] Preparado a partir do Intermediário 162 seguindo as condições de reação descritas para o Intermediário 33. δH (400 MHz, DMSO-d6) 1,55 (s, 9H), 1,87 (s, 3H), 2,83 (d, J 16,0 Hz, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,76 (d, J 16,8 Hz, 1H), 4,20 (br s, 2H), 6,69 (d, J 8,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,03 (t, J 8,0 Hz, 1H), 10,47 (s, 1H). LCMS (Método 3, ES+) 367,00 MH+, 3,18 minutos. INTERMEDIÁRIO 164 (NE)-N-{(4S)-4-[2-cloro-3-(5-cloro-2-nitroanilino)fenil]-1,4-dimetil-6- oxohexahidropirimidin-2-ilideno}carbamato de terc-butila

[0329] Preparado a partir do Intermediário 163 e 4-cloro-2-fluoro-1-nitrobenzeno usando o Método geral 6.INTERMEDIÁRIO 165 (NE)-N-{(4S)-4-[3-(2-amino-5-cloroanilino)-2-clorofenil]-1,4-dimetil-6- oxohexahidropirimidin-2-ilideno}carbamato de terc-butila

[0330] Preparado a partir do Intermediário 164 usando o Método geral 1b. LCMS (Método 3, ES+) 492,00 MH+, 2,2 minutos. INTERMEDIÁRIO 166 (NE)-N-[(4S)-4-{2-cloro-3-[6-cloro-2-(pirrolidin-1-il)benzimidazol-1-il]-fenil}-1,4-dimetil-6-oxohexahidropirimidin-2-ilideno]carbamato de terc-butila

[0331] Preparado como uma mistura de atropisômeros a partir do Intermediário 165 e cloreto de 1-(dicloro-metileno)pirrolidinio usando o Método geral 7. LCMS (Método 3, ES+) 571,00 MH+, 2,16 minutos. INTERMEDIÁRIO 167 (NE)-N-[(4S)-1-{2-[terc-butil(dimetil)sililóxi]etil}-4-{3-[6-cloro-2-(pirrolidin-1- il)benzimidazol-1-il]-2-fluorofenil}-4-metil-6-oxohexahidro-pirimidin-2- ilideno]carbamato de terc-butila

[0332] Preparado como uma mistura de atropisômeros a partir do Intermediário 113 e cloreto de 1-(dicloro-metileno)pirrolidinio usando o Método geral 7. LCMS (Método 3, ES+) 699,00 MH+, 2,60 minutos.INTERMEDIÁRIO 168 (NE)-N-[(4S)-4-{2-fluoro-3-[6-fluoro-7-(trifluorometil)benzimidazol-1-il]-fenil}-1,4- dimetil-6-oxohexahidropirimidin-2-ilideno]carbamato de terc-butila

[0333] A uma solução do Intermediário 93 (0,45 g, 0,85 mmol) em MeOH (20 mL) foram adicionados acetato de cobre (II) (0,30 g, 1,70 mmol) e HCHO (0,06 mL, 1,70 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 3 h, depois concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc (20 mL). A camada orgânica foi lavada com água (20 mL), secada em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (sílica, malha de 100 a 200, 30 a 50 % de EtOAc em hexanos) para produzir o composto do título (0,40 g, 88 %) como um sólido marrom. LCMS (Método 3, ES+) 538,00 MH+, 3,46 minutos.EXEMPLO 1 (MÉTODO GERAL 3)

[0334] 1-{3-[(4S)-2-Imino-1,4-dimetil-6-oxohexahidropirimidin-4-il]fenil}-2-metil- 1H-benzimidazol-5-carbonitrila

[0335] A uma solução do Intermediário 14 (0,10 g, 0,21 mmol) em DCM (6 mL) foi adicionado TFA (0,2 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 6 h, depois concentrada a vácuo. O resíduo foi lavado com éter dietílico (100 mL), depois hidrolisado e secado a vácuo, para produzir o sal de TFA do composto do título (0,07 g, 95 %) como um sólido marrom. δH (400 MHz, DMSO-d6) 1,68 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,22 (d, J 16,7 Hz, 1H), 3,50 (d, J 16,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,56-7,66 (m, 4H), 7,71 (d, J 7,6 Hz, 1H), 8,22 (br s, 1H), 10,45 (br s, 1H). LCMS (Método 1, ES+) 373 MH+, 0,64 minutos. EXEMPLO 2

[0336] 1-{3-[(4S)-2-Imino-1,4-dimetil-6-oxohexahidropirimidin-4-il]fenil}-N,N,2- trimetil-1H-benzimidazol-4-carboxamida

[0337] Preparado como o sal de TFA a partir do Intermediário 7 e Intermediário 23 de acordo com os Métodos gerais 1a, 1b & 1c seguidos pelo Método geral 3. LCMS (Método 1, ES+) 419 MH+, 0,59 minutos.EXEMPLO 3

[0338] 1-{3-[(4S)-2-Imino-1,4-dimetil-6-oxohexahidropirimidin-4-il]fenil}-2-metil- 1H-benzimidazol-4-carbonitrila

[0339] Preparado como o sal de TFA a partir de 3-fluoro-2-nitrobenzonitrila e Intermediário 7 de acordo com os Métodos gerais 1a, 1b & 1c seguidos pelo Método geral 3. LCMS (Método 1, ES+) 373 MH+, 0,65 minutos.EXEMPLO 4

[0340] Ácido 1-{3-[(4S)-2-imino-1,4-dimetil-6-oxohexahidropirimidin-4-il]fenil}-2- metil-1H-benzimidazol-6-carboxílico

[0341] Preparado como o sal de TFA a partir do ácido 3-fluoro-4-nitrobemzóico e Intermediário 7 de acordo com os Métodos gerais 1a, 1b & 1c seguidos pelo Método geral 3. LCMS (Método 1, ES+) 392 MH+, 0,43 minutos.EXEMPLO 5

[0342] 1-{3-[(4S)-2-Imino-1,4-dimetil-6-oxohexahidropirimidin-4-il]fenil}-N,N,2-trimetil-1H-benzimidazol-7-carboxamida

[0343] Preparado como o sal de TFA a partir do Intermediário 7 e Intermediário 24 de acordo com os Métodos gerais 1a, 1b & 1c seguidos pelo Método geral 3. LCMS (Método 1, ES+) 419 MH+, 0,55 minutos.EXEMPLO 6

[0344] 1-{3-[(4S)-2-Imino-1,4-dimetil-6-oxohexahidropirimidin-4-il]fenil}-N,N,2-trimetil-1H-benzimidazol-5-carboxamida

[0345] Preparado como o sal de TFA a partir do Intermediário 7 e Intermediário 25 de acordo com os Métodos gerais 1a, 1b & 1c seguidos pelo Método geral 3. LCMS (Método 1, ES+) 419 MH+, 0,58 minutos.EXEMPLO 7

[0346] (6S)-2-Imino-3,6-dimetil-6-{3-[2-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzimidazol-1-il]fenil} tetraidropirimidin-4(1H)-ona

[0347] O Exemplo 8 (113 mg, 0,26 mmol), (XPhos) cloreto de paládio (II) fenetilamina (10,0 mg, 0,013 mmol), terc-butóxido de potássio (45 mg, 0,39 mmol), 2- metil-tetraidrofurano (5 mL) e 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol (68 mg, 0,32 mmol) foram colocados em um frasco de fundo redondo e a mistura de reação foi desgaseificada. A mistura de reação foi agitada sob Nitrogênio, sob aquecimento a 65 °C durante a noite, depois aquecida a 80 °C por mais 4 h. A mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL), depois secada com Na2SO4. O solvente removido sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado em Biotage Isolera 4 (SNAP C18, 12 g KP), eluindo com um gradiente de 0 a 50 % de acetonitrila (contendo 0,1 % de ácido fórmico) em ácido acético aquoso (10 mM), para produzir o composto do título (39 mg, 34 %). δH (400 MHz, DMSO-d6) 8,24 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,87 (d, J 0,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J 1,5 Hz, 1H), 7,67-7,55 (m, 4H), 7,48-7,37 (m, 2H), 7,07 (d, J 8,4 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,05 (d, J 16,0 Hz, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,97-2,83 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,48 (s, 3H). LCMS (Método 1, ES+) 428 MH+, 1,45 minutos.EXEMPLO 8

[0348] (6S)-6-[3-(6-Bromo-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)fenil]-2-imino-3,6-dimetil- tetraidropirimidin-4(1H)-ona

[0349] Preparado como o sal de TFA a partir do Intermediário 20 de acordo com o Método geral 1c seguido pelo Método geral 3. LCMS (Método 1, ES+) 427 MH+, 1,24 minuto.EXEMPLO 9

[0350] (6S)-6-[3-(6-Cloro-2-etil-1H-benzimidazol-1-il)fenil]-2-imino-3,6-dimetil-tetraidropirimidin-4(1H)-ona

[0351] O ácido propiônico (2 mL) foi adicionado ao Intermediário 16 (150 mg, 0,3275 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 150 °C sob irradiação de microonda por 30 minutos. O solvente foi removido pela evaporação. O material bruto foi dissolvido em EtOAc, depois a solução foi neutralizada com solução aquosa 2 M de NaOH. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio, depois o solvente foi evaporado. O óleo resultante foi purificado pela HPLC de fase reversa preparativa para produzir o composto do título (3 mg, 2 %) como um sólido liofilizado claro. δH (300 MHz, DMSO-d6) 8,30 (s, 1H), 7,73-7,51 (m, 4H), 7,42 (dt, J 7,3, 1,7 Hz, 1H), 7,25 (dd, J 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,03 (d, J 1,9 Hz, 1H), 2,86 (d, J 16,0 Hz, 1H), 2,72 (q, J 7,5 Hz, 2H), 1,47 (s, 3H), 1,21 (t, J 7,5 Hz, 3H). LCMS (Método 1, ES+) 396 MH+, 0,74 minuto.EXEMPLO 10

[0352] 1-{3-[(4S)-2-Imino-1,4-dimetil-6-oxohexahidropirimidin-4-il]fenil}-2-metil- 1H-benzimidazol-7-carbonitrila

[0353] Preparado como o sal de TFA a partir de 2-fluoro-3-nitrobenzonitrila e Intermediário 7 de acordo com os Métodos gerais 1a, 1b & 1c seguidos pelo Método geral 3. δH (400 MHz, DMSO-d6) 1,65 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,05 (d, J 4,9 Hz, 3H), 3,20 (d, J 16,6 Hz, 1H), 3,55 (dd, J 16,6, 7,34 Hz, 1H), 7,39 (t, J 7,8 Hz, 1H), 7,58-7,72 (m, 5H), 8,02 (d, J 8,31 Hz, 1H), 10,41-10,52 (m, 1H). LCMS (Método 1, ES+) 373 MH+, 0,61 minutos.EXEMPLO 11

[0354] (6S)-2-Imino-3,6-dimetil-6-{3-[2-metil-4-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-1- il]-fenil}tetraidro-pirimidin-4(1H)-ona

[0355] Preparado como o sal de TFA a partir de 1-fluoro-2-nitro-3- (trifluorometil)benzeno e Intermediário 7 de acordo com os Métodos gerais 1a, 1b & 1c seguidos pelo Método geral 3. δH (400 MHz, DMSO-d6) 1,68 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,23 (d, J 16,1 Hz, 1H), 3,50 (d, J 16,6 Hz, 1H), 7,32-7,40 (m, 2H), 7,61 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,69-7,77 (m, 1H), 10,47 (s, 1H). LCMS (Método 1, ES+) 416 MH+, 0,78 minuto.EXEMPLO 12

[0356] (6S)-2-Imino-3,6-dimetil-6-{3-[2-metil-6-(metilsulfonil)-1H-benzimidazol-1- il]-fenil}tetraidro-pirimidin-4(1H)-ona

[0357] Preparado como o sal de TFA a partir de 2-fluoro-4-(metilsulfonil)-1- nitrobenzeno e Intermediário 7 de acordo com os Métodos gerais 1a, 1b & 1c seguidos pelo Método geral 3. LCMS (Método 1, ES+) 426 MH+, 0,60 minuto.EXEMPLO 13

[0358] (6S)-6-[3-(2,5-Dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]-2-imino-3,6- dimetil-tetraidropirimidin-4(1H)-ona

[0359] Preparado como o sal de TFA a partir de 2-fluoro-6-metil-3-nitropiridina e Intermediário 7 de acordo com os Métodos gerais 1a, 1b & 1c seguidos pelo Método geral 7. LCMS (Método 1, ES+) 363 MH+, 1,07 minuto.EXEMPLO 14

[0360] (6S)-2-Imino-3,6-dimetil-6-{3-[2-metil-5-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-1- il]-fenil}tetraidro-pirimidin-4(1H)-ona

[0361] Preparado como o sal de TFA a partir de 1-fluoro-2-nitro-4- (trifluorometil)benzeno e Intermediário 7 de acordo com os Métodos gerais 1a, 1b & 1c seguidos pelo Método geral 3. δH (400 MHz, DMSO-d6) 1,68 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,23 (d, J 16,1 Hz, 1H), 3,51 (d, J 16,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J 8,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J 8,3 Hz, 1H), 7,59-7,67 (m, 3H), 7,69-7,77 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 10,70 (br s, 1H) (3H submergido no pico do solvente). LCMS (Método 1, ES+) 416 MH+, 1,30 minuto. EXEMPLO 15

[0362] (6S)-2-Imino-3,6-dimetil-6-{3-[2-metil-7-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-1- il]-fenil}-tetraidropirimidin-4(1H)-ona

[0363] Preparado como o sal de TFA a partir de 2-fluoro-1-nitro-3- (trifluorometil)benzeno e Intermediário 7 de acordo com os Métodos gerais 1a, 1b & 1c seguidos pelo Método geral 3. δH (400 MHz, DMSO-d6) 1,63 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 3,20 (d, J 16,1 Hz, 1H), 3,44-3,54 (m, 1H), 7,41 (t, J 7,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J 6,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J 6,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J 7,3 Hz, 1H), 7,61-7,66 (m, 2H), 7,99 (d, J 7,8 Hz, 1H), 10,53-10,64 (m, 1H). LCMS (Método 1, ES+) 416 MH+, 1,34 minuto. EXEMPLO 16

[0364] (6S)-6-[3-(6-Cloro-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)fenil]-2-imino-3,6- dimetiltetraidro-pirimidin-4(1H)-ona

[0365] Preparado como o sal de TFA a partir do Intermediário 18 de acordo com o Método geral 1c seguido pelo Método geral 3. LCMS (Método 1, ES+) 384 MH+, 0,65 minuto.EXEMPLO 17

[0366] (6S)-6-{3-[6-Cloro-2-(hidroximetil)-1H-benzimidazol-1-il]fenil}-2-imino-3,6- dimetiltetraidro-pirimidin-4(1H)-ona

[0367] O ácido glicólico (199 mg, 2,62 mmol) foi adicionado ao Intermediário 16 (150 mg, 0,33 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 150 °C sob irradiação de micro-onda por 30 minutos. O solvente foi removido pela evaporação. O resíduo bruto foi dissolvido em EtOAc, depois a solução foi neutralizada com solução aquosa 2 M de NaOH. A camada orgânica foi separada e secada com Na2SO4, depois o solvente foi evaporado. O óleo resultante foi purificado pela HPLC de fase reversa preparativa para produzir o composto do título (22 mg, 17 %) como um sólido liofilizado claro. δH (300 MHz, DMSO-d6) 7,73 (d, J 8,6 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,55-7,44 (m, 2H), 7,30 (dd, J 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,55 (s, 3H), 3,12 (d, J 16,0 Hz, 1H), 2,93 (d, J 16,0 Hz, 1H), 1,50 (s, 3H).EXEMPLO 18

[0368] (6S)-6-[3-(6-Cloro-1H-benzimidazol-1-il)fenil]-2-imino-3,6-dimetiltetraidro- pirimidin-4(1H)-ona

[0369] O ácido fórmico (1,8 mL, 41 mmol) foi adicionado ao Intermediário 16 (100 mg, 0,22 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 180 °C sob irradiação de microonda por 30 minutos. O solvente foi removido pela evaporação. O resíduo bruto foi dissolvido em EtOAc, depois a solução foi neutralizada com solução saturada aquosa de Na2CO3. A camada orgânica foi separada e secada com Na2SO4, depois o solvente foi evaporado. O óleo resultante foi purificado pela HPLC de fase reversa preparativa para produzir o composto do título (32 mg, 39 %) como um sólido liofilizado branco. LCMS (Método 1, ES+) 368 MH+, 0,70 minuto.EXEMPLO 19

[0370] 1-{3-[(4S)-2-Imino-1,4-dimetil-6-oxohexahidropirimidin-4-il]fenil}-N,N,2- trimetil-1H-benzimidazol-6-sulfonamide

[0371] Preparado como o sal de TFA a partir de 3-fluoro-N,N-dimetil-4- nitrobenzeno-1-sulfonamida e Intermediário 7 de acordo com os Métodos gerais 1a, 1b & 1c seguidos pelo Método geral 3. LCMS (Método 1, ES+) 455 MH+, 0,66 minuto. EXEMPLO 20

[0372] (6S)-2-Imino-6-[3-(6-metóxi-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)fenil]-3,6-dimetil- tetraidropirimidin-4(1H)-ona

[0373] Preparado como o sal de TFA a partir de 2-fluoro-4-metóxi-1-nitrobenzeno e Intermediário 7 de acordo com os Métodos gerais 1a, 1b & 1c seguidos pelo Método geral 3. LCMS (Método 1, ES+) 378 MH+, 1,19 minuto.EXEMPLO 21 (MÉTODO GERAL 4)

[0374] (6S)-6-[3-(2,5-Dimetilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)fenil]-2-imino-3,6-dimetil- tetraidropirimidin-4(1H)-ona

[0375] A uma solução do Intermediário 11 (0,20 g, 0,50 mmol) e tetrahidróxi de diboro (0,14 g, 1,50 mmol) em EtOH (5 mL) foram adicionados XPhos Pd G2 (0,003 g, 0,001 mmol), XPhos (0,004 g, 0,01 mmol) e acetato de potássio (0,14 g, 1,50 mmol). A mistura de reação foi aquecida sob irradiação de micro-onda a 80 °C por 3 h, depois o Intermediário 21 (0,11 g, 0,50 mmol) e K2CO3 (0,21 g, 1,5 mmol) em H2O (0,7 mL) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 12 h, depois concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (100 mL), depois lavado com H2O (100 mL) e salmoura (100 mL). A camada orgânica foi separada e secada em Na2SO4 anidro, depois concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (sílica nas malhas de 100 a 200, 45 % de EtOAc em hexanos). Ao sólido amarelo resultante (0,08 g) em 1,4-dioxano (2 mL) foi adicionado HCl 4 M em 1,4-dioxano (1 mL). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 h, depois concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela lavagem com éter dietílico (80 mL) para produzir o sal de cloridreto do composto do título (0,06 g, 97 %) como um sólido amarelo claro. δH (400 MHz, DMSO-d6) 1,65 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,22 (d, J 16,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J 6,9 Hz, 1H), 7,35-7,40 (m, 2H), 7,53-7,41 (m, 4H), 8,70 (br s, 1H), 10,58 (s, 1H). LCMS (Método 1, ES+) 378 MH+, 1,28 minuto.EXEMPLO 22

[0376] (6S)-6-[3-(6-Cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-2-imino-3,6- dimetil-tetraidropirimidin-4(1H)-ona

[0377] Preparado como o sal de HCl a partir do Intermediário 11 e Intermediário 22 de acordo com o Método geral 4. LCMS (Método 1, ES+) 381 MH+, 1,22 minuto.EXEMPLO 23

[0378] (6S)-2-Imino-3,6-dimetil-6-{3-[2-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]-piridin-3-il] fenil}tetraidropirimidin-4(1H)-ona

[0379] Preparado a partir de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)pirazol e Exemplo 22 por analogia com o procedimento de Suzuki descrito no Exemplo 21. LCMS (Método 1, ES+) 428 MH+, 0,56 minuto.EXEMPLO 24

[0380] 6-Cloro-1-{3-[(4S)-2-imino-1,4-dimetil-6-oxohexahidropirimidin-4-il]fenil}-2- metil-1H-indol-3-carbonitrila

[0381] 2-(4-Clorofenil)-3-oxobutanonitrila (210 mg, 1,083 mmol), Intermediário 7 (300 mg, 0,903 mmol) e peneiras moleculares (200 mg) foram colocadas em suspensão em ácido acético (2,5 mL) em um frasco de micro-onda. A reação foi aquecida a 120 °C sob irradiação de micro-onda por 20 minutos, depois o solvente foi removido pela evaporação. O óleo resultante foi dissolvido em DCM. A solução foi resfriada até 0 °C, depois [bis(trifluoro-acetóxi)iodo]-benzeno (232 mg, 0,540 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 15 minutos, depois na temperatura ambiente por 20 minutos. A mistura de reação foi absorvida em sílica (3 g) e passada através de 10 g de sílica, eluída com 100 % de DCM (100 mL), depois 5 % de MeOH/DCM (200 mL). O sólido amarelo claro resultante foi purificado pela HPLC preparativa (0,2 % de tampão de TFA) para dar o sal de TFA do composto do título (48,5 mg, 13 %) como um sólido amarelo claro. δH (400 MHz, CDCl3) 1,75 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,07 (d, J 16,5 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,41 (d, J 16,5 Hz, 1H), 6,99 (s,1H), 7,33-7,43 (m, 2H), 7,49-7,71 (m, 4H), 10,21 (br s, 1H), 11,58 (br s, 1H). LCMS (Método 1, ES+) 406 MH+, 0,82 minuto. EXEMPLO 25

[0382] (6S)-6-[3-(5,6-Dicloro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)fenil]-2-imino-3,6-dimetil-tetraidro-pirimidin-4(1H)-ona

[0383] Preparado como o sal de TFA a partir de 1,2-dicloro-4-fluoro-5- nitrobenzeno e Intermediário 7 de acordo com os Métodos gerais 1a, 1b & 1c seguidos pelo Método geral 3. LCMS (Método 2, ES+) 417 MH+, 5,19 minutos.EXEMPLO 26

[0384] (6S)-6-[3-(7-Cloro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)fenil]-2-imino-3,6-dimetil- tetraidropirimidin-4(1H)-ona

[0385] Preparado como o sal de TFA a partir de 1-cloro-2-fluoro-3-nitrobenzeno e Intermediário 7 de acordo com os Métodos gerais 1a, 1b & 1c seguidos pelo Método geral 3. LCMS (Método 2, ES+) 382 MH+, 4,52 minutos.EXEMPLO 27

[0386] (6S)-6-[3-(4-Cloro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)fenil]-2-imino-3,6-dimetil- tetraidropirimidin-4(1H)-ona

[0387] Preparado como o sal de TFA a partir de 1-cloro-3-fluoro-2-nitrobenzeno e Intermediário 7 de acordo com os Métodos gerais 1a, 1b & 1c seguidos pelo Método geral 3. LCMS (Método 2, ES+) 382 MH+, 4,56 minutos.EXEMPLO 28

[0388] (6S)-6-[3-(6-Cloro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)fenil]-2-imino-3,6-dimetil- tetraidropirimidin-4(1H)-ona

[0389] Preparado como o sal de TFA a partir de 4-cloro-2-fluoro-1-nitrobenzeno e Intermediário 7 de acordo com os Métodos gerais 1a, 1b & 1c seguidos pelo Método geral 3. δH (400 MHz, CDCl3) 1,69 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,27 (d, J 16,3 Hz, 1H), 3,48 (d, J 16,3 Hz, 1H), 7,41-7,36 (m, 1H), 7,56 (dd, J 8,6, 1,5 Hz, 1H), 7,727,65 (m, 1H), 7,91-7,72 (m, 4H), 8,98 (s, 1H), 11,06 (s, 1H). LCMS (Método 1, ES+) 382 MH+, 1,26 minuto.EXEMPLO 29

[0390] 1-{3-[(4S)-2-Imino-1,4-dimetil-6-oxohexahidropirimidin-4-il]fenil}-2-metil- 1H-benzimidazol-6-carbonitrila

[0391] Preparado como o sal de TFA a partir de 3-fluoro-4-nitrobenzonitrila e Intermediário 7 de acordo com os Métodos gerais 1a, 1b & 1c seguidos pelo Método geral 3. LCMS (Método 1, ES+) 373 MH+, 1,15 minuto.EXEMPLO 30

[0392] (6S)-2-Imino-3,6-dimetil-6-[3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)fenil]tetraidro- pirimidin-4(1H)-ona

[0393] Preparado como o sal de TFA a partir de 1-fluoro-2-nitrobenzeno e Intermediário 7 de acordo com os Métodos gerais 1a, 1b & 1c seguidos pelo Método geral 3. δH (400 MHz, DMSO-d6) 1,69 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,24 (d, J 16,63 Hz, 1H), 3,48 (d, J 16,14 Hz, 1H), 7,22 (d, J 7,83 Hz, 1H), 7,33-7,39 (m, 1H), 7,40-7,46 (m, 1H), 7,60-7,66 (m, 1H), 7,68 (br s, 2H), 7,76 (m, 2H), 10,66 (s, 1H). LCMS (Método 1, ES+) 348 MH+, 0,67 minuto.EXEMPLO 31

[0394] (6S)-6-[3-(5-Cloro-1H-indazol-1-il)fenil]-2-imino-3,6-dimetiltetraidropirimidin-4(1H)-ona

[0395] O Intermediário 11 (20 mg, 0,045 mmol), 5-cloro-1H-indazol (8 mg, 0,054 mmol) e acetato de cobre (II) (15 mg, 0,081 mmol) foram colocados em suspensão em DMF (0,25 mL). Piridina (1 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 120 °C sob irradiação de micro-onda por 30 minutos. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado usando HPLC preparativa para produzir o composto do título. LCMS (Método 2, ES+) 368 MH+, 5,33 minutos.EXEMPLO 32

[0396] (6S)-6-[3-(5-Cloro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)fenil]-2-imino-3,6-dimetil- tetraidropirimidin-4(1H)-ona

[0397] Preparado como o sal de TFA a partir de 4-cloro-1-fluoro-2-nitrobenzeno e Intermediário 7 de acordo com os Métodos gerais 1a, 1b & 1c seguidos pelo Método geral 3. LCMS (Método 2, ES+) 382 MH+, 4,74 minutos.EXEMPLO 33

[0398] (6S)-6-[3-(1,3-Benzotiazol-2-il)fenil]-2-imino-3,6-dimetiltetraidropirimidin- 4(1H)-ona

[0399] Preparado como o sal de HCl a partir de 2-bromobenzotiazol e Intermediário 11 de acordo com o Método geral 4. LCMS (Método 2, ES+) 351 MH+, 5,42 minutos.EXEMPLO 34

[0400] (6S)-6-[3-(Imidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-2-imino-3,6-dimetiltetraidropirimidin-4(1H)-ona

[0401] Preparado como o sal de HCl a partir de 3-bromoimidazo[1,2-a]piridina e Intermediário 11 de acordo com o Método geral 4. LCMS (Método 2, ES+) 333 MH+, 3,19 minutos.EXEMPLO 35

[0402] (6S)-2-Imino-3,6-dimetil-6-[3-(quinolin-3-il)fenil]tetraidropirimidin-4(1H)-ona

[0403] Preparado como o sal de HCl a partir de 3-bromoquinolina e Intermediário 11 de acordo com o Método geral 4. LCMS (Método 2, ES+) 345 MH+, 3,64 minutos. EXEMPLO 36

[0404] (6S)-6-{3-[5-(Hidroximetil)-2-metilbenzimidazol-1-il]fenil}-2-imino-3,6-dimetilhexahidro-pirimidin-4-ona

[0405] Preparado como o sal de TFA a partir do Intermediário 50 usando o Método geral 3. δH (400 MHz, DMSO-d6) 1,69 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,20-3,31 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 7,15 (d, J 8,11 Hz, 1H), 7,31 (d, J 8,11 Hz, 1H), 7,56-7,82 (m, 5H), 8,72 (br s, 2H), 10,41-10,55 (m, 1H) (3H absorvido pelo pico do solvente). LCMS (Método 3, ES+) 378,00 MH+ 1,51 minuto.EXEMPLO 37

[0406] (6S)-6-{3-[5-(1-Hidroxietil)-2-metilbenzimidazol-1-il]fenil}-2-imino-3,6-dimetilhexahidro-pirimidin-4-ona

[0407] Preparado como o sal de TFA a partir do Intermediário 55 usando o Método geral 3. δH (400 MHz, DMSO-d6) 1,37 (d, J 5,79 Hz, 3H), 1,69 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,24 (d, J 16,42 Hz, 1H), 3,49 (d, J 16,42 Hz, 1H), 4,88 (d, J 6,28 Hz, 1H), 7,13 (d, J 8,21 Hz, 1H), 7,34 (d, J 8,21 Hz, 1H), 7,50-7,80 (m, 5H), 10,48 (br s, 1H) (5H absorvido pelo pico do solvente). LCMS (Método 3, ES+) 392,00 MH+, 1,62 minuto. EXEMPLO 38

[0408] (6S)-6-{3-[5-(1-Hidróxi-1-metiletil)-2-metilbenzimidazol-1-il]fenil}-2-imino-3,6-dimetil-hexahidropirimidin-4-ona

[0409] Preparado como o sal de TFA a partir do Intermediário 59 usando o Método geral 3. δH (400 MHz, DMSO-d6) 1,44 (s, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,60-2,67 (m, 1H), 2,80 (d, J 15,65 Hz, 1H), 3,00 (s, 3H), 5,00 (s, 1H), 6,99 (d, J 8,80 Hz, 1H), 7,30 (d, J 8,80 Hz, 1H), 7,37 (d, J 7,83 Hz, 1H), 7,52-7,62 (m, 4H), 7,68 (br s, 1H), 8,21 (br s, 1H) (3H absorvido pelo pico do solvente). LCMS (ESI) 406,00 MH+, 1,64 minuto.EXEMPLO 39

[0410] (6S)-6-[3-(5-Hidróxi-2-metilbenzimidazol-1-il)fenil]-2-imino-3,6-dimetil- hexahidropirimidin-4-ona

[0411] Preparado como o sal de TFA a partir de Intermediário 62 usando o Método geral 3. δH (400 MHz, DMSO-d6) 1,68 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,23 (d, J 16,14 Hz, 1H), 6,84 (d, J 7,83 Hz, 1H), 7,00-7,13 (m, 2H), 7,52-7,82 (m, 5H), 9,64 (s, 1H), 10,30-10,49 (m, 1H) (4H absorvido pelo pico do solvente). LCMS (Método 3, ES+) 364,00 MH+, 1,53 minuto.EXEMPLO 40

[0412] (6S)-6-{3-[6-Cloro-2-metil-7-(trifluorometil)benzimidazol-1-il]fenil}-2-imino- 3,6-dimetilhexa-hidropirimidin-4-ona

[0413] Preparado como o sal de TFA a partir do Intermediário 66 usando o Método geral 3. δH (400 MHz, DMSO-d6) 1,63 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 3,05 (d, J 6,36 Hz, 3H), 3,19 (dd, J 16,63, 3,91 Hz, 1H), 3,47 (dd, J 16,63, 5,38 Hz, 1H), 7,41-7,68 (m, 5H), 7,95 (d, J 8,31 Hz, 1H), 10,37 (d, J 16,63 Hz, 1H) (Sinal de NH ausente). LCMS (Método 3, ES+) 450,00 MH+, 2,34 minutos.EXEMPLO 41

[0414] (6S)-2-Imino-3,6-dimetil-6-{3-[2-metil-6-(trifluorometil)benzimidazol-1-il]- fenil}hexahidro-pirimidin-4-ona

[0415] Preparado como o sal de TFA a partir do Intermediário 69 usando o Método geral 3. δH (400 MHz, CD3OD) 1,79 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,55 (d, J 16,63 Hz, 1H), 7,43 (br s, 1H), 7,60 (d, J 6,36 Hz, 1H), 7,64-7,81 (m, 5H), 7,89 (d, J 7,83 Hz, 1H) (sinais de NH ausentes). LCMS (Método 3, ES+) 416,00 MH+, 2,26 minutos. EXEMPLO 42

[0416] Ácido 1-{3-[(4S)-2-Imino-1,4-dimetil-6-oxohexahidropirimidin-4-il]fenil}-2- metil-benzimidazol-5-carboxílico

[0417] Preparado como o sal de TFA a partir do Intermediário 72 usando o Método geral 3. LCMS (Método 3, ES+) 392,00 MH+, 1,24 minuto.EXEMPLO 43

[0418] (6S)-6-{3-[7-(Dimetilaminometil)-2-metilbenzimidazol-1-il]fenil}-2-imino-3,6- dimetilhexahidro-pirimidin-4-ona

[0419] Preparado como o sal de TFA a partir do Intermediário 78 usando o Método geral 3. LCMS (Método 3, ES+) 405,00 MH+, 2,26 minutos.EXEMPLO 44

[0420] (6S)-6-[3-(6-Cloro-2-metilbenzimidazol-1-il)-2-fluorofenil]-2-imino-3,6- dimetil-tetraidropirimidin -4(1H)-ona

[0421] Preparado como o sal de TFA de uma mistura de atropisômeros a partir do Intermediário 81 usando o Método geral 3. LCMS (Método 3, ES+) 400,00 MH+, 2,15 minutos.EXEMPLO 45

[0422] (6S)-6-[3-(6-Cloro-2-metilbenzimidazol-1-il)-2,4-difluorofenil]-2-imino-3,6-dimetiltetraidro-pirimidin-4(1H)-ona

[0423] Preparado como o sal de TFA de uma mistura de atropisômeros a partir do Intermediário 91 usando o Método geral 3. LCMS (Método 3, ES+) 418,00 MH+, 2,49 minutos.EXEMPLO 46

[0424] 6-Cloro-1-{2-fluoro-3-[(4S)-2-imino-1,4-dimetil-6-oxohexahidropirimidin-4- il]-fenil}-2-metilindol -3-carbonitrila

[0425] A uma solução do Intermediário 33 (0,15 g, 0,42 mmol) em ácido acético (2,5 mL) foram adicionados 2-(4-clorofenil)-3-oxobutanonitrila (0,10 g, 0,51 mmol) e peneiras moleculares (0,15 g). A mistura de reação foi aquecida sob irradiação de micro-onda a 130 °C por 30 minutos. A mistura de reação foi esfriada até 0 °C, seguida pela adição de DCM (6 mL) e PIFA (0,11 g, 0,25 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 6 h, depois concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela HPLC preparativa para produzir o composto do título (0,014 g, 8 %, mistura de atropisômeros) como um sólido amarelo claro. LCMS (Método 3, ES+) 424,00 MH+, 3,07 minutos.EXEMPLO 47

[0426] (6S)-6-[3-(6-Cloro-5-metóxi-2-metilbenzimidazol-1-il)-2-fluorofenil]-2-imino- 3,6-dimetilhexa-hidropirimidin-4-ona

[0427] Preparado como o sal de TFA de uma mistura de atropisômeros a partir do Intermediário 84 usando o Método geral 3. LCMS (Método 3, ES+) 430,00 MH+, 2,12 minutos.EXEMPLO 48

[0428] (6S)-6-[3-(6-Cloro-5-hidróxi-2-metilbenzimidazol-1-il)-2-fluorofenil]-2-imino- 3,6-dimetilhexa-hidropirimidin-4-ona

[0429] A uma solução do Intermediário 84 (0,03 g, 0,06 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado tribrometo de boro (0,05 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 h, depois concentrada a vácuo. O resíduo foi lavado com éter dietílico (10 mL) e DCM (10 mL). O resíduo foi diluído com H2O (20 mL) e soluça saturada aquosa de NaHCO3 (25 mL), depois extraída com EtOAc (2 x 25 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com H2O (25 mL) e salmoura (25 mL), depois secada em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo, para produzir o composto do título (0,02 g, 87 %, mistura de atropisômeros) como um sólido amarelo claro. LCMS (Método 3, ES+) 416,00 MH+, 1,75 minuto.EXEMPLO 49

[0430] (6S)-6-{3-[6-Cloro-2-metil-7-(trifluorometil)benzimidazol-1-il]-2-fluorofenil}- 2-imino-3,6-dimetil-hexahidropirimidin-4-ona

[0431] Preparado, como a base livre de uma mistura de atropisômeros depois da purificação pela HPLC preparativa, a partir do Intermediário 87 usando o Método geral 3. LCMS (Método 3, ES+) 468,00 MH+, 2,16 minutos.EXEMPLO 50

[0432] (6S)-6-{3-[6-Cloro-2-(dimetilamino)benzimidazol-1-il]-2-fluorofenil}-2-imino- 3,6-dimetilhexa-hidropirimidin-4-ona

[0433] Preparado como o sal de TFA de uma mistura de atropisômeros a partir do Intermediário 88 usando o Método geral 3. LCMS (Método 3, ES+) 429,00 MH+, 1,57 minuto.EXEMPLO 51

[0434] (6S)-6-{2-Fluoro-3-[6-fluoro-2-metil-7-(trifluorometil)benzimidazol-1-il]fenil}- 2-imino-3,6-dimetilhexahidropirimidin-4-ona

[0435] Preparado, como o sal de TFA de uma mistura de atropisômeros em uma razão 1:1, a partir do Intermediário 94 usando o Método geral 3. Os atropisômeros foram separados usando o seguinte método:Condições de HPLC

[0436] Coluna:DIOL, 250 mm x 4,6 mm, 5 μ

[0437] Fase Móvel A:0,1 % de DEA em MTBE

[0438] Fase Móvel B:0,1 % de DEA em MTOH:IPA (80:20)

[0439] Isocrático:10 % de B

[0440] Taxa de fluxo:1,0 mL/minuto

[0441] UV:290 nm

[0442] Tempo de retenção de atropisômero A: 6,13 minutos; Pureza pela HPLC: 95,8 %.

[0443] Tempo de retenção de atropisômero B: 5,90 minutos; Pureza pela HPLC: 95,8 %.

[0444] Atropisômero A: δH (400 MHz, DMSO-d6) 1,44 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,792,85 (m, 1H), 2,87-2,94 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 7,32-7,45 (m, 3H), 7,58 (t, J 7,09 Hz, 1H), 7,70-7,78 (m, 1H), 8,01 (dd, J 8,80, 4,40 Hz, 1H) (Sinal de NH ausente). LCMS (Método 3, ES+) 452,00 MH+, 1,99 minuto.

[0445] Atropisômero B: δH (400 MHz, DMSO-d6) 1,48 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,842,92 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 7,32-7,42 (m, 3H), 7,59 (t, J 7,09 Hz, 1H), 7,70-7,74 (m, 1H), 7,96-8,02 (m, 1H) (Sinal de NH ausente). LCMS (Método 3, ES+) 452,00 MH+, 2,03 minutos.EXEMPLO 52

[0446] (6S)-6-{2-Fluoro-3-[6-fluoro-7-(trifluorometil)benzimidazol-1-il]fenil}-2- imino-3,6-dimetilhexa-hidropirimidin-4-one

[0447] Uma solução agitada do Intermediário 93 (0,10 g, 0,18 mmol) e ácido 2- hidróxi-2-metilpropanóico (0,19 g, 1,89 mmol) em HCl 4 M (5 mL) foi aquecida em um tubo selado a 110 °C por 3 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (20 mL) e lavada com solução saturada aquosa de NaHCO3 (2 x 5 mL). A camada orgânica foi separada, secada em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela HPLC preparativa para produzir o composto do título (0,032 g, 40 %, mistura de atropisômeros) como um sólido marrom. LCMS (Método 3, ES+) 438,00 MH+, 2,28 minutos.EXEMPLO 53

[0448] (6S)-6-{3-[2-(Dimetilamino)-6-fluoro-7-(trifluorometil)benzimidazol-1-il]-2- fluoro-fenil}-2-imino-3,6-dimetilhexahidropirimidin-4-ona

[0449] Preparado como o sal de TFA de uma mistura de atropisômeros a partir do Intermediário 95 usando o Método geral 3. LCMS (Método 3, ES+) 481,00 MH+, 2,06 minutos.EXEMPLO 54

[0450] (6S)-6-{2-Fluoro-3-[6-fluoro-2-metil-7-(trifluorometil)benzimidazol-1-il]fenil}- 2-imino-6-metil-hexahidropirimidin-4-ona

[0451] Preparado, como a base livre de uma mistura de atropisômeros depois da purificação pela HPLC preparativa, a partir do Intermediário 98 usando o Método geral 3. LCMS (Método 3, ES+) 438,00 MH+, 1,99 minuto.EXEMPLO 55

[0452] 5-Fluoro-3-{2-fluoro-3-[(4S)-2-imino-1,4-dimetil-6-oxohexahidropirimidin-4- il]-fenil}-4-(trifluoro -metil)-1H-benzimidazol-2-ona

[0453] Preparado como o sal de TFA de uma mistura de atropisômeros a partir do Intermediário 99 usando o Método geral 3. Atropisômero A: LCMS (Método 3, ES+) 454,00 MH+, 1,94 minuto. Atropisômero B: LCMS (Método 3, ES+) 454,00 MH+, 2,00 minutos.EXEMPLO 56

[0454] (6S)-6-[3-(6-Cloro-2-metilbenzimidazol-1-il)-2-fluorofenil]-3-etil-2-imino-6-metilhexahidro-pirimidin-4-ona

[0455] Preparado, como a base livre de uma mistura de atropisômeros depois da purificação pela HPLC preparativa, a partir do Intermediário 121 usando o Método geral 3. LCMS (Método 3, ES+) 414,00 MH+, 2,28 minutos.EXEMPLO 57

[0456] (6S)-6-{2-Fluoro-3-[6-fluoro-2-metil-7-(trifluorometil)benzimidazol-1-il]fenil}- 3-(2-hidroxietil)-2-imino-6-metilhexahidropirimidin-4-ona

[0457] Preparado como a base livre de uma mistura de atropisômeros depois da purificação pela HPLC preparativa, a partir do Intermediário 111 usando o Método geral 3. LCMS (Método 3, ES+) 482,00 MH+, 1,99 minuto.EXEMPLO 58

[0458] (6S)-6-{2-Fluoro-3-[6-fluoro-2-metóxi-7-(trifluorometil)benzimidazol-1-il]fenil}-2-imino-3,6-dimetilhexahidropirimidin-4-ona

[0459] Preparado como o sal de TFA de uma mistura de atropisômeros a partir do Intermediário 118 usando o Método geral 3. LCMS (Método 3, ES+) 468,00 MH+, 2,44 e 2,47 minutos.EXEMPLO 59

[0460] (6S)-6-{3-[7-(Difluorometóxi)-6-fluoro-2-metilbenzimidazol-1-il]-2-fluorofenil}-2-imino-3,6-dimetilhexahidropirimidin-4-ona

[0461] Preparado, como a base livre de uma mistura de atropisômeros depois da purificação pela HPLC preparativa, a partir do Intermediário 126 usando o Método geral 3. LCMS (Método 3, ES+) 450,00 MH+, 1,84 e 1,88 minutos.EXEMPLO 60

[0462] (6S)-6-{3-[7-(Difluorometil)-6-fluoro-2-metilbenzimidazol-1-il]-2-fluorofenil}-2-imino-3,6-dimetilhexahidropirimidin-4-ona

[0463] Preparado como o sal de TFA de uma mistura de atropisômeros a partir do Intermediário 130 usando o Método geral 3. LCMS (Método 3, ES+) 434,00 MH+, 1,83 e 1,87 minutos. EXEMPLO 61

[0464] (6S)-6-{2-Fluoro-3-[6-fluoro-2-(1-hidróxi-1-metiletil)-7-(trifluorometil)-benzimidazol-1-il]fenil}-2-imino-3,6-dimetilhexahidropirimidin-4-ona

[0465] Preparado, como a base livre de uma mistura de atropisômeros depois da purificação pela HPLC preparativa, a partir do Intermediário 131 usando o Método geral 3. LCMS (Método 3, ES+) 496,00 MH+, 1,99 e 2,04 minutos.EXEMPLO 62

[0466] (6S)-6-{3-[6-Cloro-2-(metilamino)benzimidazol-1-il]-2-fluorofenil}-2-imino-3,6-dimetilhexa-hidropirimidin-4-ona

[0467] Preparado, como a base livre de uma mistura de atropisômeros depois da purificação pela HPLC preparativa, a partir do Intermediário 132 usando o Método geral 3. LCMS (Método 3, ES+) 415,00 MH+, 1,56 e 1,63 minutos.EXEMPLO 63

[0468] 6-Cloro-2-(dimetilamino)-1-{2-fluoro-3-[(4S)-2-imino-1,4-dimetil-6-oxohexahidro-pirimidin-4-il]fenil}benzimidazol-5-carbonitrila

[0469] Preparado como o sal de TFA de uma mistura de atropisômeros a partir do Intermediário 136 usando o Método geral 3. LCMS (Método 3, ES+) 454,00 MH+, 1,86 e 1,90 minutos.EXEMPLO 64

[0470] (6S)-6-{2-Fluoro-3-[6-fluoro-2-(metilamino)-7-(trifluorometil)benzimidazol- 1-il]-fenil}-2-imino-3,6-dimetilhexahidropirimidin-4-ona

[0471] Preparado como o sal de TFA de uma mistura de atropisômeros a partir do Intermediário 143 usando o Método geral 3. LCMS (Método 3, ES+) 467,00 MH+, 2,28 e 2,32 minutos.EXEMPLO 65

[0472] 6-Cloro-2-(dimetilamino)-1-{2-fluoro-3-[(4S)-2-imino-1,4-dimetil-6-oxohexahidro-pirimidin-4-il]fenil}benzimidazol-4-carbonitrila

[0473] Preparado como o sal de TFA de uma mistura de atropisômeros a partir do Intermediário 141 usando o Método geral 3. LCMS (Método 3, ES+) 454,00 MH+, 2,45 minutos. EXEMPLO 66

[0474] 2-(Dimetilamino)-1-{2-fluoro-3-[(4S)-2-imino-1,4-dimetil-6-oxohexahidropirimidin-4-il]fenil}-benzimidazol-4-carbonitrila

[0475] Preparado como o sal de TFA de uma mistura de atropisômeros a partir do Intermediário 142 usando o Método geral 3. LCMS (Método 3, ES+) 420,00 MH+, 1,96 minuto.EXEMPLO 67

[0476] (6S)-6-{3-[6-Cloro-2-(pirrolidin-1-il)benzimidazol-1-il]-2-fluorofenil}-2-imino- 3,6-dimetilhexa-hidropirimidin-4-ona

[0477] A uma solução do Intermediário 145 (0,30 g, 0,71 mmol) em propan-2-ol (5 mL) foi adicionada pirrolidina (0,26 g, 3,57 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 100 °C por 16 h, depois extinta com salmoura (20 mL) e extraída com EtOAc (2 x 20 mL). A camada orgânica foi separada, secada em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (sílica, malha de 100 a 200, 20 % de MeOH em DCM) e HPLC preparativa para produzir o composto do título (sal de TFA, 0,034 g, 10 %, mistura de atropisômeros) como um sólido amarelo claro. LCMS (Método 3, ES+) 455,00 MH+, 2,35 minutos.EXEMPLO 68

[0478] 5-Cloro-3-{2,6-difluoro-3-[(4S)-2-imino-1,4-dimetil-6-oxohexahidropirimidin-4-il]fenil}-1H-benzimidazol-2-ona

[0479] Preparado como o sal de TFA de uma mistura de atropisômeros a partir do Intermediário 146 usando o Método geral 3. LCMS (Método 3, ES+) 420,00 MH+, 2,00 minutos.EXEMPLO 69

[0480] (6S)-6-{3-[6-Cloro-2-(dimetilamino)benzimidazol-1-il]-2,4-difluorofenil}-2- imino-3,6-dimetil-hexahidropirimidin-4-ona

[0481] Preparado como o sal de TFA de uma mistura de atropisômeros a partir do Intermediário 147 usando o Método geral 3. LCMS (Método 3, ES+) 447,00 MH+, 2,35 minutos.EXEMPLO 70

[0482] (6S)-6-{3-[6-Cloro-2-(dimetilamino)benzimidazol-1-il]-2-fluorofenil}-3-(2-hidroxietil)-2-imino-6-metilhexahidropirimidin-4-ona

[0483] Preparado como o sal de TFA de uma mistura de atropisômeros a partir do Intermediário 114 usando o Método geral 3. LCMS (Método 3, ES+) 459,00 MH+, 3,06 minutos.EXEMPLO 71

[0484] (6S)-6-{3-[2-(Benzilamino)-6-fluoro-7-(trifluorometil)benzimidazol-1-il]-2-fluoro-fenil}-2-imino-3,6-dimetilhexahidropirimidin-4-ona

[0485] Preparado como o sal de TFA de uma mistura de atropisômeros a partir do Intermediário 151 usando o Método geral 3. LCMS (Método 3, ES+) 543,00 MH+, 3,41 minutos.EXEMPLO 72

[0486] 5-Cloro-3-{2,6-difluoro-3-[(4S)-2-imino-1,4-dimetil-6-oxohexahidropirimidin-4-il]-fenil}-4-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-2-ona

[0487] Preparado como o sal de TFA de uma mistura de atropisômeros a partir do Intermediário 150 usando o Método geral 3. LCMS (Método 3, ES+) 488,00 MH+, 3,16 e 3,18 minutos.EXEMPLO 73

[0488] (6S)-6-{3-[2-Ciclobutil-6-fluoro-7-(trifluorometil)benzimidazol-1-il]-2-fluorofenil}-2-imino-3,6-dimetilhexahidropirimidin-4-ona

[0489] Preparado como o sal de TFA de uma mistura de atropisômeros a partir do Intermediário 152 usando o Método geral 3. LCMS (Método 3, ES+) 492,00 MH+, 2,59 minutos.EXEMPLO 74

[0490] (6S)-6-[3-(6-Cloro-2-ciclobutilbenzimidazol-1-il)-2-fluorofenil]-2-imino-3,6-dimetilhexahidro-pirimidin-4-ona

[0491] Preparado como o sal de TFA de uma mistura de atropisômeros a partir do Intermediário 153 usando o Método geral 3. LCMS (Método 3, ES+) 440,00 MH+, 2,87 minutos.EXEMPLO 75

[0492] (6S)-6-{3-[2-Ciclopropil-6-fluoro-7-(trifluorometil)benzimidazol-1-il]-2- fluoro-fenil}-2-imino-3,6-dimetilhexahidropirimidin-4-ona

[0493] Preparado como o sal de TFA de uma mistura de atropisômeros a partir do Intermediário 154 usando o Método geral 3. LCMS (Método 3, ES+) 478,00 MH+, 2,43 minutos.EXEMPLO 76

[0494] (6S)-6-{3-[2-Amino-6-fluoro-7-(trifluorometil)benzimidazol-1-il]-2-fluorofenil}-2-imino-3,6-dimetilhexahidropirimidin-4-ona

[0495] Uma solução agitada do Intermediário 155 (0,10 g, 0,21 mmol) em NH3 metanólico (5 mL) foi aquecida a 90 °C por 16 h, depois a mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela HPLC preparativa para produzir o composto do título (0,019 g, 20 %, mistura de atropisômeros) como um sólido amarelo claro. LCMS (Método 3, ES+) 453,00 MH+, 1,71 e 1,79 minutos. EXEMPLO 77

[0496] (6S)-6-[3-(6-Cloro-2-metilbenzimidazol-1-il)-2,4,6-trifluorofenil]-2-imino-3,6-dimetilhexahidro-pirimidin-4-ona

[0497] Preparado como o sal de TFA de uma mistura de atropisômeros a partir do Intermediário 117 usando o Método geral 3. LCMS (Método 3, ES+) 436,00 MH+, 3,09 minutos.EXEMPLO 78

[0498] (6S)-6-{3-[2-(Dimetilamino)-6-fluoro-7-(trifluorometil)benzimidazol-1-il]-4- fluoro-fenil}-2-imino-3,6-dimetilhexahidropirimidin-4-ona

[0499] Preparado como o sal de TFA de uma mistura de atropisômeros a partir do Intermediário 158 usando o Método geral 3. LCMS (Método 3, ES+) 481,00 MH+, 2,46 minutos.EXEMPLO 79

[0500] (6S)-6-{3-[6-Cloro-2-(dimetilamino)benzimidazol-1-il]-4-fluorofenil}-2-imino- 3,6-dimetilhexa-hidropirimidin-4-ona

[0501] Preparado como o sal de TFA de uma mistura de atropisômeros a partir do Intermediário 161 usando o Método geral 3. LCMS (Método 3, ES+) 429,00 MH+, 1,67 e 1,69 minutos.EXEMPLO 80

[0502] (6S)-6-{2-Cloro-3-[6-cloro-2-(pirrolidin-1-il)benzimidazol-1-il]fenil}-2-imino- 3,6-dimetilhexa-hidropirimidin-4-ona

[0503] Preparado como o sal de TFA de uma mistura de atropisômeros a partir do Intermediário 166 usando o Método geral 3. LCMS (Método 3, ES+) 471,00 MH+, 1,67 e 2,40 minutos.EXEMPLO 81

[0504] (6S)-6-{3-[6-Cloro-2-(morfolin-4-il)benzimidazol-1-il]-2-fluorofenil}-2-imino- 3,6-dimetilhexa-hidropirimidin-4-ona

[0505] A uma solução do Intermediário 145 (0,30 g, 0,71 mmol) em propan-2-ol (10 mL) foi adicionada morfolina (0,62 g, 7,14 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 110 °C por 16 h, depois concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela HPLC preparativa para produzir o composto do título (0,024 g, 7 %, mistura de atropisômeros) como um sólido amarelo claro. LCMS (Método 3, ES+) 471,00 MH+, 2,20 minutos.EXEMPLO 82

[0506] (6S)-6-{3-[6-Cloro-2-(pirrolidin-1-il)benzimidazol-1-il]-2-fluorofenil}-3-(2- hidroxietil)-2-imino-6-metilhexahidropirimidin-4-ona

[0507] Preparado como o sal de TFA de uma mistura de atropisômeros a partir do Intermediário 167 usando o Método geral 3. LCMS (Método 3, ES+) 485,00 MH+, 2,33 minutos.

Claims (11)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é de fórmula (IIA), ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável: em que o anel X representa um anel de benzeno ou piridina; W representa N ou C-R13; Y representa N ou C-R14; R1 representa hidrogênio; ou R1 representa alquila C1-6, opcionalmente substituída por hidróxi; R2, R3 e R4 independentemente representam hidrogênio ou halogênio; R13 representa hidrogênio, metila, etila, ciclopropila, ciclobutila, pirrolidinila, morfolinila, hidroximetila, hidroxiisopropila, metóxi, amino, metilamino, dimetilamino ou benzilamino; R14 representa hidrogênio, ciano ou alquila C1-4; e R15 e R16 independentemente representam hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, alquila C1-6, difluorometila, trifluorometila, metilpirazolila, hidróxi, hidroxialquila (C1-6), alcóxi C1-6, difluorometóxi, trifluorometóxi, alquila C1-6 tio, alquila C1-6 sulfinila, alquila C1-6 sulfonila, amino, alquila C1-6 amino, dialquila C1-6 amino, dialquila C1-6 amino alquila (C1-6), alquila C2-6 carbonilamino, alcóxi C2-6 carbonilamino, alquila C1-6 sulfonilamino, formila, alquila C2-6 carbonila, carbóxi, alcóxi C2-6 carbonila, aminocarbonila, alquila C1-6 amino-carbonila, dialquila C1-6 aminocarbonila, aminossulfonila, alquila C1-6 aminossulfonila ou dialquila C1-6 aminossulfonila.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula (IIA-1a), ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável: em que R1, R2, R3, R4, R13, R15 e R16 são como definidos na reivindicação 1.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula (IIA-1b), ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável:em que R1, R2, R3, R4, R13, R15 e R16 são como definidos na reivindicação 1.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula (IIA-1c), ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável: em que R1, R2, R3 e R4, R13, R15 e R16 são como definidos na reivindicação 1.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula (IIA-2a), ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável:em que R1, R2, R3, R4, R13, R15 e R16 são como definidos na reivindicação 1.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula (IIA-3a), ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável:em que R1, R2, R3, R4, R13, R15 e R16 são como definidos na reivindicação 1.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R1 representa hidrogênio, metila, etila ou 2- hidroxietila.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R15 representa hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, metila, difluorometila, trifluorometila, metilpirazolila, hidróxi, hidroximetila, hidroxietila, hidroxiisopropila, metóxi, difluorometóxi, metilsulfonila, dimetilaminometila, carbóxi, dimetilaminocarbonila ou dimetilaminossulfonila.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R16 representa hidrogênio, flúor ou cloro.

10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto da fórmula (IIA) como definido na reivindicação 1 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável em associação com um carregador farmaceuticamente aceitável.

11. Uso de um composto da fórmula (IIA) como definido na reivindicação 1 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de malária.