KR20010030935A - 매트릭스 메탈로프로테이나제 및 종양괴사인자-α 전환효소 억제제로서의 오르토-설폰아미도 바이사이클릭헤테로아릴 하이드록삼산의 제조 및 용도 - Google Patents

매트릭스 메탈로프로테이나제 및 종양괴사인자-α 전환효소 억제제로서의 오르토-설폰아미도 바이사이클릭헤테로아릴 하이드록삼산의 제조 및 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 매트릭스 메탈로프로테이나제 및 TNF-α 전환 효소(TACE, 종양괴사인자-α 전환 효소)에 대한 하기 화학식 Ba, Bb 또는 Bc 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 저분자량 비-펩타이드 억제제를 제공한다.
화학식 Ba
화학식 Bb
화학식 Bc
상기식에서,
P 및 Q는또는이고, 단 P가일 때 Q는이며 그 반대도 가능하고;
T, U, W 및 X는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이며, 단 T 또는 U가 탄소일 때에 비치환되거나 R1에 의해 치환될 수 있고;
Y는 탄소, 질소, 산소 또는 황이며, 단 T, U, W, X 및 Y중 하나 이상은 탄소가 아니고, T, U, W 및 X중 두개 이하는 질소이며;
는 페닐 환이거나, W 또는 X에 의해 정의된 헤테로원자 뿐만 아니라 질소 산소 및 황중에서 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 환 원자 5 또는 6개의 헤테로아릴 환(여기서, 페닐 또는 헤테로아릴 환은 비치환되거나 R1에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다)이고;
Z는 페닐, 나프틸, 헤테로아릴 또는 페닐과 융합된 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴 잔기는 5 또는 6개의 환 원자 및 질소, 산소 또는 황중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 페닐, 나프틸, 헤테로아릴 또는 페닐 융합된 헤테로아릴 잔기는 비치환되거나 R1에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다)이며;
R1은 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, -(CH2)nZ, -OR2, -CN, -COR2, 탄소수 1 내지 4의 퍼플루오로알킬, -CONR2R3, -S(O)xR2-OPO(OR2)OR3, -PO(OR2)R3, -OC(O)NR2R3, -COOR2, -CONR2R3, -SO3H, -NR2R3, -NR2COR3, -NR2COOR3, -SO2NR2R3, -NO2, -N(R2)SO2R3, -NR2CONR2R3, -NR2C(=NR3)NR2R3, -SO2NHCOR4, -CONHSO2R4, -테트라졸-5-일, -SO2NHCN, -SO2NHCONR2R3또는 Z이고;
V는 N, O 또는 S중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 환 원자 5 내지 7개의 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로사이클로알킬(여기서, 헤테로사이클로알킬 잔기는 비치환되거나 R2에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이며;
R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 탄소수 1 내지 4의 퍼플루오로알킬, Z 또는 V이고;
R4는 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 탄소수 1 내지 4의 퍼플루오로알킬, Z 또는 V이며;
R5는 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, Z 또는 V이고;
n은 1 내지 6이며;
x는 0 내지 2이다.

Description

매트릭스 메탈로프로테이나제 및 종양괴사인자-α 전환 효소 억제제로서의 오르토-설폰아미도 바이사이클릭 헤테로아릴 하이드록삼산의 제조 및 용도{The preparation and use of ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors}
본 발명은 매트릭스 메탈로프로테이나제(예: 젤라티나제, 스트로멜리신 및 콜라게나제) 및 TNF-α 전환 효소(TACE, 종양괴사인자-α 전환 효소)의 신규한 저분자량의 비-펩타이드 억제제의 발견에 관한 것으로, 이는 상기 효소가 관여하는 질환, 예를 들어 관절염, 종양 전이, 조직 궤양화, 비정상적 창상 치유, 치근막 질환, 골 질환, 단백뇨, 대동맥류 질환, 외상 관절 손상에 따른 퇴화성 연골 손실, 신경계의 수초제거 질환 및 HIV 감염의 치료에 유용하다.
매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP)는 연결 조직 및 기부 막의 병리학적 파괴에 관여하는 효소 그룹이다[참조: Woessner, J. F., Jr. FASEB J. 1991, 5, 2145; Birkedal-Hansen, H.; Moore, W. G. I.; Bodden, M. K.; Windsor, L. J.; Birkedal-Hansen, B.; DeCarlo, A.; Engler, J. A. Crit. Rev. Oral Biol. Med. 1993, 4, 197; Cawston, T. E. Pharmacol. Ther. 1996, 70, 163; Powell, W. C.; Matrisian, L. M. Cur. Top. Microbiol. and Immunol. 1996, 213, 1]. 이들 아연 함유 엔도펩티다제는 콜라게나제, 스트로멜리신 및 젤라티나제를 포함하는 몇몇 효소 서브세트로 이루어진다. 이들 부류중에서, 젤라티나제는 종양의 성장 및 확산과 가장 밀접하게 관련되는 MMP인 것으로 밝혀졌으며, 반면 콜라게나제는 골관절염의 발병과 관련되는 것으로 밝혀졌다[참조: Howell, D. S.; Pelletier, J. -P. In Arthritis and Allied Conditions; McCarthy, D. J.; Koopman, W. J., Eds.; Lea and Febiger: Philadelphia, 1993; 12th Edition Vol. 2, pp. 1723; Dean, D. D. Sem. Arthritis Rheum. 1991, 20, 2; Crawford, H. C; Matrisian, L. M. Invasion Metast. 1994-95, 14, 234; Ray, J. M.; Stetler-Stevenson, W. G. Exp. Opin. Invest. Drugs. 1996, 5, 323].
젤라티나제의 발현 수준은 악성 종양에서 상승되고 젤라티나제는 종양 전이를 유도할 수 있는 기부 막을 퇴화시킬 수 있는 것으로 알려져 있다[참조: Powell, W. C.; Matrisian, L. M. Cur. Top. Microbiol. and Immunol. 1996, 213, 1; Crawford, H. C; Matrisian, L. M. Invasion Metast. 1994-95, 14, 234; Ray, J. M.; Stetler-Stevenson, W. G. Exp. Opin. Invest. Drugs, 1996, 5, 323; Himelstein, B. P.; Canete-Soler, R.; Bernhard, E. J.; Dilks, D. W.; Muschel, R. J. Invasion Metast. 1994-95, 14, 246; Nuovo, G. J.; MacConnell, P. B.; Simsir, A.; Valea, F.; French, D. L. Cancer Res. 1995, 55, 267-275; Walther, M. M.; Levy, A.; Hurley, K.; Venzon, D.; Linehen, W. M.; Stetler-Stevenson, W. J. Urol. 1995, 153(suppl. 4), 403A; Tokuraku, M: Sato, H.; Murakami, S.; Okada, Y.; Watanabe, Y.; Seiki, M. Int. J. Cancer, 1995, 64, 355; Himelstein, B.; Hua, J.; Bernhard, E.; Muschel, R. J. Proc. Am. Assoc. Cancer Res. Ann. Meet. 1996, 37, 632; Ueda, Y.; Imai, K.; Tsuchiya, H.; Fujimoto, N.; Nakanishi, I.; Katsuda, S.; Seiki, M.; Okada, Y. Am. J. Pathol. 1996, 148, 611; Gress, T. M.; Mueller-Pillasch, F.; Lerch, M. M.; Friess, H.; Buechler, M.; Adler, G. Int. J. Cancer, 1995, 62, 407; Kawashima, A.; Nakanishi, I.; Tsuchiya, H.; Roessner, A.; Obata, K.; Okada, Y. Virchows Arch., 1994, 424, 547-552]. 충실성 종양의 성장에 요구되는 맥관형성이 또한 이의 병리에 대한 젤라티나제 성분을 갖는 것으로 최근에 밝혀졌다[참조: Crawford, H. C; Matrisian, L. M. Invasion Metast. 1994-95, 14, 234; Ray, J. M.; Stetler-Stevenson, W. G. Exp. Opin. Invest. Drugs, 1996, 5, 323.] 또한, 젤라티나제가 아테롬성 동맥경화증과 관련된 플라크 파괴에 관여한다는 것을 시사하는 증거가 있다[참조: Dollery, C. M.; McEwan, J. R.; Henney, A. M. Circ. Res. 1995, 77, 863; Zempo, N.; Koyama, N.; Kenagy, R. D.; Lea, H. J.; Clowes, A. W. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1996, 16, 28; Lee, R. T.; Schoen, F. J.; Loree, H. M.; Lark, M. W., Libby, P. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1996, 16, 1070.]. MMP에 의해 매개된 다른 질환은 재발협착증, MMP-매개된 골감소증, 중추신경계 염증 질환, 피부 노화, 종양 성장, 골관절염, 류마티스성 관절염, 패혈성 관절염, 각막 궤양화, 비정상적 창상 치유, 골 질환, 단백뇨, 대동맥류 질환, 외상 관절 손상에 따른 퇴화성 연골 손실, 신경계의 수초제거 질환, 간 경변, 신장의 사구체 질환, 배태막의 조기 파열, 장염 질환, 치근막 질환, 연령 관련된 반점 변성, 당뇨성 망막증, 증식성 유리체 망막증, 조숙 망막증, 안 염증, 원추각막, 소그렌(Sjogren) 증후군, 근시, 안 종양, 안 맥관형성/혈관신생 및 각막 이식 거부반응이다.
MMP가 관절염에서 발생하는 조직 파괴의 중요한 매개인자라는 가정이 오랫동안 고려되었는데, 이는 이들 효소가 연골의 주요 구조 성분인 콜라겐과 프로테오글리칸을 퇴화[참조: Sapolsky, A. I.; Keiser, H.; Howell. D. S.; Woessner, J. F., Jr.; J. Clin. Invest. 1976, 58, 1030; Pelletier, J. -P.; Martel-Pelletier, J.; Howell, D. S.; Ghandur-Mnaymneh, L.; Enis, J. E.; Woessner, J. F., Jr., Arthritis Rheum. 1983, 26, 63.]시킬 수 있고 새로운 MMP가 확인됨에 따라서 계속 나타날 수 있음이 최초로 인정되었기 때문이다. 예를 들면, 콜라게나제-3(MMP-13)은 1994년에 유방암 세포로부터 클로닝되었고, 관절염에 수반될 수 있다는 최초의 보고가 1995년에 등장하였다[참조: Freiji, J. M.; Diez-Itza, I.; Balbin, M.; Sanchez, L. M.; Blasco, R.; Tolivia, J.; Lopez-Otin, C. J. Biol. Chem. 1994, 269, 16766; Flannery, C. R.; Sandy, J. D. 102-17, 41st Ann. Meet. Orth. Res. Soc. Orlando, FL. February 13-16, 1995.]. MMP-13이 관절염의 발병에 관여한다는 증거가 축적되고 있다. 관절 연골의 주요 구조 성분, 즉 유형 II 콜라겐은 MMP-13에 대한 바람직한 기질이며, 이 효소는 다른 콜라게나제보다 유형 II 콜라겐의 절단에 현저히 더욱 효율적이다[참조: Knauper, V.; Lopez-Otin, C.; Smith, B.; Knight, G.; Murphy, G. J. Biol. Chem., 1996, 271, 1544-1550; Mitchell, P. G.; Magna, H. A.; Reeves, L. M.; Lopresti-Morrow, L. L.; Yocum, S. A.; Rosner. P. J.; Geoghegan, K. F.; Hambor, J. E. J. Clin. Invest. 1996, 97, 761.]. MMP-13은 연골세포에 의해 생성되며, MMP-13의 수준 상승은 사람 골관절 조직에서 발견되었다[참조: Reboul, P.; Pelletier, J-P.; Hambor, J.; Magna, H.; Tardif, G.; Cloutier, J-M.; Martel-Pelletier, J. Arthritis Rheum. 1995, 38(Suppl. 9), S268; Shlopov, B. V.; Mainardi, C. L.; Hasty, K. A. Arthritis Rheum. 1995, 38(Suppl. 9), S313; Reboul, P.; Pelletier, J-P.; Tardif, G.; Cloutier, J-M.; Martel-Pelletier, J. J. Clin. Invest. 1996, 97, 2011]. MMP의 효능있는 억제제가 10년 전에 보고되었으나, 이들 초기의 펩타이드성 기질 유사 MMP 억제제의 불충분한 생물이용성은 동물의 관절염 모델에서 이들의 가치를 평가 절하시켰다. 생물이용성이 더욱 우수한 비펩타이드성 MMP 억제제가 MMP에 의해 매개된 질환의 치료에 바람직할 것이다.
TNF-α 전환 효소는 막 결합된 TNF-α 전구체 단백질로부터 TNF-α의 형성을 촉매한다. TNF-α는 현재 이의 잘 기록된 항종양 특성 뿐만 아니라 류마티스성 관절염, 패혈성 쇼크, 이식 거부반응, 인슐린 내성 및 HIV 감염에 중요한 역할을 담당하는 것으로 생각되는 프로-염증성 사이토킨이다. 예를 들면, 항-TNF-α 항체 및 유전자전환 동물을 이용한 연구는 TNF-α 형성의 차단이 관절염의 진행을 억제시킨다는 것을 입증하였다[참조: Rankin, E. C.; Choy, E. H.; Kassimos, D.; Kingsley, G. H.; Sopwith, A. M.; Isenberg, D. A.; Panayi, G. S. Br. J. Rheumatol. 1995, 34, 334; Pharmaprojects, 1996, Therapeutic Updates 17(Oct.), 197]. 이러한 관찰은 최근에 사람에 까지 확장되고 있다. TNF-α에 의해 매개된 다른 질환은 선천성 심부전, 악액질, 식욕불량, 염증, 고열, 중추신경계의 염증 질환 및 장염 질환이다.
따라서, 젤라티나제 및 TACE의 작은 분자 억제제는 다양한 질환 상태를 치료하는데 효과적일 것으로 기대된다. 다양한 MMP 및 TACE 억제제가 확인되어 문헌에 기재되어 있으나, 이들 분자의 대다수는 이들의 임상적 효능을 제한할 수도 있는 생물이용성 및 약역학적 문제를 가질 수 있는 펩타이드성 또는 펩타이드-유사 화합물이다. 따라서, 저분자량으로서 효능있고 장기간 작용하며 경구 생물이용가능한, 젤라티나제, 콜라게나제 및/또는 TACE의 억제제는 상술된 질환 상태의 장기간에 걸친 효능있는 치료에 매우 바람직할 것이다. 몇몇 비-펩타이드성의 황 함유 하이드록삼산이 최근에 밝혀졌고, 하기에 수록되어 있다.
유럽 특허원 제EP606,046A1호 및 WIPO 국제 공보 제WO96/00214호 및 제WO97/22587호 뿐만 아니라 미국 특허 제5,455,258호, 제5,506,242호 및 제5,552,419호는 화합물 CGS27023A로서 대표되는 비-펩타이드 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제를 기술한다. 이러한 유형의 MMP 억제제의 발견은 문헌[참조: MacPherson, et al. in J. Med. Chem., (1997), 40, 2525]에 상세히 기재되어 있다. 하기 제시된 설폰아미드-하이드록사메이트의 변이체 또는 유사한 설폰아미드-카복실레이트인 설폰아미드계 MMP 억제제를 기술하는 또다른 공보는 유럽 특허원 제EP-757984-A1호 및 WIPO 국제 공보 제WO95/35275호, 제WO95/35276호, 제WO96/27583호, 제WO97/19068호 및 제WO97/27174호이다.
하기 제시된 바와 같이 하이드록삼산에 대한 카본 α가 설폰아미드 질소에 대한 환내에서 연결된 CGS 27023A의 β-설폰아미드-하이드록사메이트 MMP 억제제를 기술하는 공보에는 WIPO 국제 공보 제WO96/33172호 및 제WO97/20824호가 포함된다.
독일 특허원 제DE19,542,189-A1호는 MMP 억제제로서 사이클릭 설폰아미드의 또다른 예를 기술한다. 이 경우에는 설폰아미드-함유 환이 페닐 환과 융합되어 이소퀴놀린을 형성한다.
하기 화학식에서 제시된 바와 같이, 설폰아미드 질소가 탄소 원자에 의해 치환된 설폰아미드-하이드록사메이트 MMP 억제제의 동족체는 유럽 특허원 제EP-780386-A1호 및 WIPO 국제 공보 제WO97/24117호에 기재되어 있다.
본 발명은 하기 화학식 B(여기서, 화학식 B는 화학식 Ba, Bb 또는 Bc이다)의 TACE 및 MMP 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기식에서,
P 및 Q는또는이고, 단 P가일 때 Q는이며 그 반대도 가능하고;
T, U, W 및 X는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이며, 단 T 또는 U가 탄소일 때에 비치환되거나 R1에 의해 치환될 수 있고;
Y는 탄소, 질소, 산소 또는 황이며, 단 T, U, W, X 및 Y중 하나 이상은 탄소가 아니고, T, U, W 및 X중 두개 이하는 질소이며;
는 페닐 환이거나, W 또는 X에 의해 정의된 헤테로원자 뿐만 아니라 질소 산소 및 황중에서 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 환 원자 5 또는 6개의 헤테로아릴 환(여기서, 페닐 또는 헤테로아릴 환은 비치환되거나 R1에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다)이고;
Z는 페닐, 나프틸, 헤테로아릴 또는 페닐과 융합된 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴 잔기는 5 또는 6개의 환 원자 및 질소, 산소 또는 황중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 페닐, 나프틸, 헤테로아릴 또는 페닐 융합된 헤테로아릴 잔기는 비치환되거나 R1에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다)이며;
R1은 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, -(CH2)nZ, -OR2, -CN, -COR2, 탄소수 1 내지 4의 퍼플루오로알킬, -CONR2R3, -S(O)xR2-OPO(OR2)OR3, -PO(OR2)R3, -OC(O)NR2R3, -COOR2, -CONR2R3, -SO3H, -NR2R3, -NR2COR3, -NR2COOR3, -SO2NR2R3, -NO2, -N(R2)SO2R3, -NR2CONR2R3, -NR2C(=NR3)NR2R3, -SO2NHCOR4, -CONHSO2R4, -테트라졸-5-일, -SO2NHCN, -SO2NHCONR2R3또는 Z이고;
V는 N, O 또는 S중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 환 원자 5 내지 7개의 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로사이클로알킬(여기서, 헤테로사이클로알킬 잔기는 비치환되거나 R2에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이며;
R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 탄소수 1 내지 4의 퍼플루오로알킬, Z 또는 V이고;
R4는 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 탄소수 1 내지 4의 퍼플루오로알킬, Z 또는 V이며;
R5는 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, Z 또는 V이고;
n은 1 내지 6이며;
x는 0 내지 2이다.
본 발명의 화합물은 효소 MMP-1, MMP-9, MMP-13 및 TNF-α 전환 효소(TACE)를 억제하는 것으로 밝혀졌으며, 따라서 관절염, 종양 전이, 조직 궤양화, 비정상적 창상 치유, 치근막 질환, 이식 거부반응, 인슐린 내성, 골 질환 및 HIV 감염의 치료에 유용하다.
약제학적으로 허용되는 염은 본 발명의 화합물이 염기성 잔기를 함유하는 경우 유기 및 무기산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 만델산, 말산, 프탈산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 메탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 및 유사하게 공지된 허용되는 산으로부터 형성될 수 있다. 또한, 염은 본 발명의 화합물이 산성 잔기를 함유하는 경우 유기 및 무기 염기, 바람직하게는 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨, 리튬, 또는 칼륨으로부터 형성될 수 있다.
알킬, 알케닐, 알키닐 및 퍼플루오로알킬에는 직쇄 및 측쇄 잔기 모두가 포함된다. 알킬, 알케닐, 알키닐 및 사이클로알킬의 정의에는 비치환(수소에 결합된 탄소, 또는 쇄 또는 환내의 다른 탄소)되거나 R1에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐 및 사이클로알킬 잔기가 포함된다. 할로겐은 브롬, 염소, 불소 및 요오드를 의미한다. 바람직한 헤테로아릴 환에는 피롤, 푸란, 티오펜, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 트리아졸, 피라졸, 이미다졸, 이소티아졸, 티아졸, 이속사졸 및 옥사졸이 포함된다. 바람직한 "페닐과 융합된 헤테로아릴" 환에는 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 벤조트리아졸, 인다졸, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤즈이속사졸 및 벤즈옥사졸이 포함된다. 용어 "포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로사이클로알킬 환"은 5 내지 7개의 환 원자를 갖고 N, O 또는 S중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화되거나 부분적으로 불포화된(그러나, 방향족 또는 완전히 포화되지는 않음) 헤테로사이클을 의미한다. 바람직한 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로사이클로알킬 환에는 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 테트라하이드로피란, 티오모르폴린 또는 피롤리딘이 포함된다. 잔기가 동일한 명칭으로 하나 이상의 치환체(즉, R1에 의해 삼치환된 페닐)를 함유하는 경우, 이들 치환체(각 경우의 R1) 각각은 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비대칭성 탄소 원자를 함유할 수 있고, 본 발명의 화합물중 일부는 하나 이상의 비대칭성 중심을 함유하여 광학 이성체 및 부분입체이성질체를 형성할 수 있다. B가 입체화학과는 무관한 것으로 나타날지라도, 본 발명에는 이러한 광학 이성체 및 부분입체이성질체; 라세미체 및 분해된 에난티오머상 순수한 R 및 S 입체이성체; R 및 S 입체이성체의 다른 혼합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다.
본 발명의 바람직한 화합물은 B가또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물이다.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 B가(여기서, W 및 X는 탄소이고, T는 질소이며, U는 비치환되거나 R1에 의해 치환된 탄소이다) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물이다.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 B가(여기서, W 및 X는 탄소이고, T는 질소이며, U는 비치환되거나 R1에 의해 치환된 탄소이고, P가이고, Q가이며,가 비치환되거나 R1에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐 또는 피라졸이다) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물이다.
R5가 Z인 경우, Z는 각각 비치환되거나 R1에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐 또는 피리딜인 것이 바람직하다.
B의 설폰아미드의 황에 결합된 Z 잔기는 비치환되거나 R1에 의해 일치환된 페닐이고 R1은 OR2또는 Z인 것이 바람직하다. R1이 Z인 경우, Z는 각각 비치환되거나 R1에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐 또는 피리딜인 것이 바람직하다. R1이 OR2인 경우, R2는 탄소수 1 내지 8의 알킬 또는 Z(여기서, Z는 각각 비치환되거나 R1에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐 또는 피리딜이다)인 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 상업상 입수가능한 출발 물질 또는 문헌의 공정을 사용하여 제조할 수 있는 출발 물질로부터 하기 반응식에 따라 제조할 수 있다. 전형적으로 공지된 출발 물질은 하기 제시되어 있다(I-XXI). 이후의 이들 반응식은 본 발명의 대표적인 화합물의 제조 방법을 나타낸다.
화합물 (I):
a) Springer, RH; Scholten, MB; O'Brien, DE, Novinson, T; Miller, JP; Robins, RK J. Med. Chem. (1982), 25(3), 235-42.
b) Elworthy, T. R.; Ford, A. P. D.; et. al. J. Med. Chem. (1997), 40(17), 2674-2687.
화합물 (II):
Masui, T; TAkura, T; JP 46043792; JP 690307; CAN 76: 59604.
화합물 (III):
Camparini. A; Ponticelli, F; Tedeschi, P J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1(1982), 10, 2391-4.
화합물 (IV):
Abdalla, GM; Sowell. JW J. Heterocycl. Chem. (1990), 27(5), 1201-7.
화합물 (V):
a) Denzel, T; Hoehn, H J. Heterocyclic Chem. (1977), 14, 813-817.
b) Al-Shaar, AHM; Chambers, RK; Gilmour, DW; Lythgoe, DJ; McClenaghan, I; Ramsden, CA J. Chem. Soc.; Perkin Trans. I(1992) 21, 2789-2812.
c) Elworthy, T. R.; Ford, A. P. D.; et. al. J. Med. Chem. (1997), 40(17), 2674-2687.
화합물 (VI):
a) Forbes, IT; Johnson, CN; Jones, GE; Loudon, J; Nicholass, JM J. Med. Chem (1990) 2640-2645.
b) Kan, MA; Guarconi, AE J. Heterocyclic Chem (1977) 14, 807-812.
화합물 (VII):
a) Forbes, IT; Johnson, CN; Jones, GE; Loudon, J; Nicholass, JM J. Med. Chem(1990) 2640-2645.
b) Kan, MA; Guarconi, AE J. Heterocyclic Chem(1977) 14, 807-812.
화합물 (VIII):
Richardson, TO; Neale, N; Carwell, N J. Heterocyclic. Chem. (1995), 32, 359-361.
Baker, JM; Huddleston, PR; Keenan, GJ J. Chem Research Miniprint, (1982) 6, 1726-1746.
화합물 (IX):
a) Forbes, IT; Johnson, CN; Jones, GE; Loudon, J; Nicholass, JM J. Med. Chem (1990) 2640-2645.
b) Kan, MA; Guarconi, AE J. Heterocyclic Chem (1997) 14, 807-812.
화합물 (X, XI 및 XII):
Elworthy, T. R.; Ford, A. P. D.; et. al. J. Med. Chem. (1997), 40(17), 2674-2687.
화합물 (XIII):
Heterocycles, (1997), 45, 980.
화합물 (XIV):
Yokoyama, Naokata, Eur. Pat. Appl., 61pp. CODEN: EPXXDW. EP 115469 A1 840808.
화합물 (XV):
Mendes, Etienne; Vernieres, Jean Claude; Simiand, Jacques Edouard; Keane, Peter Eugene. Eur. Pat., Appl., 12pp. CODEN: EPXXDW. EP 346207 A1 891213.
화합물 (XVI):
Mendes, Etienne; Vernieres, Jean Claude; Simiand, Jacques Edouard; Keane, Peter Eugene. Eur. Pat. Appl., 12pp. CODEN: EPXXDW. EP 346207 A1 891213.
화합물 (XVII):
Morita, Yoshiharu; Wagatsuma, Kazuo. Japan. Kokai, 4pp. CODEN; JKXXAF. JP 50058094 750520 Showa.
화합물 (XVIII 및 XIX):
Armitage, Bernard John; Leslie, Bruce William; Miller, Thomas Kerr; Morley, Christopher. PCT Int. Appl., 110pp. CODEN: PIXXD2. WO 9500511 A1 950105.
화합물 (XX):
Minami, S.; Matsumoto, J.; Kawaguchi, K.; Mishio, S.; Shimizu, M.; Takase, Y.; Nakamura, S. (Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd., Japan) Japan. Kokai, 3pp. CODEN: JKXXAF. JP 50014697 750215 Showa.
화합물 (XXI):
Kihara, N.; Tan, H.; Takei, M.; Ishihara, T.(Mitsui Pechochemical Industries, Ltd., Japan; Suntory, Ltd.) Jpn. Kokai Tokyo Koho, 11pp. CODEN: JKXXAF. JP 62221686 A2 870929 Showa.
본 발명의 화합물은 유기 합성 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 통상의 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 하기 반응식(반응식 I)은 사용된 반응 순서를 설명한다. 하기 반응식에서, 잔기 A는 하기 제시된 바와 같이 B의 바이사이클릭 헤테로아릴 잔기로서 정의된다.
A는,또는이다.
설명만을 위해, 제시된 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹 A는 퀴놀린이고, 상응하는 아닐린으로부터 제조된 4-클로로-7-트리플루오로메틸퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르를 Z가 p-메톡시벤젠인 N-벤질-p-메톡시벤젠설폰아미드와 반응시켜 요구되는 N,N-이치환된 설폰아미도-에스테르를 수득한 다음 2단계에서 상응하는 하이드록삼산으로 전환시킨다.
한편, 4-클로로퀴놀린 카복실산 에스테르를 먼저 R7-NH2와 반응시킨 다음 생성되는 4-(R7-아미노)퀴놀린 카복실산 에스테르를 적절한 Z-SO2-Cl과 반응시킨다. 이어서, 에스테르를 가수분해시키고 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다.
요오도퀴놀린과 트리부틸비닐틴의 팔라듐 촉매된 헥크(Heck) 커플링에 의한 퀴놀린 환의 작용성화가 반응식 II에 제시되어 있다. α,β-불포화된 에스테르와 아미드는 헥크 반응에 의해 할로퀴놀린에 커플링시킬 수 있다. 다양한 기타 트리알킬틴 시약은 용이하게 입수가능하며, 유사하게 사용할 수 있다. 또한, 상업상 입수가능하거나 용이하게 제조된 붕산을 스즈키(Suzuki) 반응을 이용하여 요오도퀴놀린에 커플링시킬 수 있다.
또한, 할로퀴놀린의 작용성화는 반응식 III에 설명된 바와 같이 알킨의 팔라듐 촉매된 커플링에 의해 수행할 수 있다. 또한, 알킨을 수소화시켜 올레핀 및 알칸을 입수한다.
반응식 IV 및 V는 본 발명 화합물의 설폰아미드 질소에 결합된 치환체에 아미노 그룹을 도입하는 2가지 방법을 설명한다. 따라서, 반응식 IV에서는 NH-설폰아미드를 프로파길 브로마이드로 알킬화시켜 프로파길 설폰아미드를 수득한다. 이 알킨을 1급 또는 2급 아민 및 염화구리의 존재하에 파라포름알데하이드와 반응시켜 프로파길 아민을 수득한 다음 상기와 마찬가지로 목적하는 하이드록삼산으로 전환시킨다.
반응식 V에서, p-카보에톡시벤질 설폰아미드 그룹의 에스테르를 선택적으로 가수분해시켜 모노-카복실산을 수득한다. 이러한 산을 아미드(제시하지 않음)로 전환시킨 다음 제2 에스테르, 즉 A-CO2R을 상응하는 하이드록사메이트로 전환시키거나 디보란에 의해 상응하는 알콜로 환원시킨다. 알콜은 벤질 브로마이드에 의해 유사한 아민으로 전환시킨 다음 에스테르, 즉 A-CO2R을 상응하는 하이드록사메이트로 전환시킬 수 있다.
설포닐 아릴 그룹상의 치환체의 변이체를 합성하는 방법이 반응식 VI 내지 VIII에 제시되어 있다. 반응식 VI에 제시된 바와 같이, 바이아릴 설포닐 그룹은 브로모-치환된 벤젠 설폰아미드상에서 스즈키 커플링에 의해 합성한다. 출발물질 브로모-치환된 벤젠 설폰아미드를 상업상 입수가능한 브로모벤젠설포닐 클로라이드 및 아미노-산 또는 아미노-에스테르, 즉 H2N-A-CO2R로부터 합성한 다음 생성된 NH-설폰아미드를 알킬화시킨다. 한편, 브로모 아릴 설폰아미드는 문헌[참조: Ishiyama, et. al., J. Org. Chem. (1995), 60, 7508]의 방법에 의해 상응하는 붕산으로 전환시킨 다음 적절한 아릴 할라이드와 커플링시킨다.
설포닐 아릴 에테르를 합성하는 방법은 반응식 VII 내지 반응식 IX에 제시되어 있다. 반응식 VII에서, 바이아릴 에테르 또는 아릴 헤테로아릴 에테르는 공지된 설포닐 클로라이드[참조: Zook SE; Dagnino, R; Deason, ME, Bender, SL; Melnick, MJ WO 97/20824]로부터 출발하여 합성한다.
한편, 바이아릴 에테르는 반응식 VIII에 제시된 바와 같이 상응하는 붕산으로부터 또는 설포닐 페놀에 의해 제조할 수 있다.
또한, 아릴 에테르는 반응식 IX에 제시된 바와 같이 파라플루오로벤젠 설폰아미드로부터 불소의 치환에 의해 제조할 수 있다. 아릴 또는 알킬 에테르를 이러한 방식으로 제조할 수 있다.
반응식 X는 본 발명의 피라졸로피리딘, 이속사졸로피리딘 및 이소티아졸로피리딘의 합성법을 설명한다. 따라서, 아미노피라졸, 아미노이속사졸 또는 아미노이소티아졸을 에톡시메틸렌 말로네이트와 축합시켜 중간체(B)를 수득한다. 이 화합물을 240℃에서의 가열에 의해 피라졸로피리딘, 이속사졸로피리딘 또는 이소티아졸로피리딘(C)로 전환시킨다. 이어서, 화합물(C)를 옥시염화인과의 반응에 의해 클로로-에스테르(D)로 전환시킨다. 이어서, 클로로 치환체를 설폰아미드로 치환시켜 화합물(E)을 수득한다. 이어서, 에스테르를 가수분해시키고 카복실레이트를 하이드록사메이트로 전환시켜 화합물(G)을 수득한다. 본 발명 화합물의 염은 표준 공정에 따라서 제조할 수 있다.
본 발명의 피라졸로[1,5-b]피리미딘은 반응식 X에 기재된 반응을 사용하여 반응식 XI에 따라 제조한다.
하기 특정한 실시예는 본 발명의 대표적인 화합물의 제조 방법을 설명한다. 출발 물질, 중간체 및 시약은 상업상 입수가능하거나 유기 합성 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 표준 문헌 공정에 따라 용이하게 제조할 수 있다.
실시예 1
4-[벤질-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아미노]-7-트리플루오로메틸-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르
DMF 15ml중의 N-벤질-4-메톡시페닐설폰아미드 1.85g(6.67mmol)의 용액에 60% 수소화나트륨 0.267g(6.67mmol)을 한번에 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 질소하에 15분 동안 교반시킨다. 이어서, 에틸 4-클로로-7-트리플루오로메틸-3-퀴놀린카복실레이트(2.02g, 6.67mmol)을 상기 용액에 한번에 가하고, 생성된 혼합물을 85℃에서 24시간 동안 가열시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(300ml)과 HCl(1N, 수성, 100ml)의 혼합물에 쏟아 붓고, 에틸 아세테이트(2×100ml)로 추출한다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 진공하에 농축시킨다. 이어서, 잔사를 15% 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 목적하는 생성물 3.11g (88%)을 수득한다.
전자분무 질량 스펙트럼 545.1(M+H).
실시예 2
4-[벤질-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아미노]-8-트리플루오로메틸-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르
실시예 1에 기재된 방법과 동일한 방법으로, 에틸 4-클로로-8-트리플루오로메틸-3-퀴놀린카복실레이트 1.012g(3.34mmol)을 사용하여 목적하는 퀴놀린 에스테르 1.509g(83%)을 백색 고체로서 수득한다.
전자분무 질량 스펙트럼 545.1(M+H).
실시예 3
4-[벤질-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아미노]-6-브로모-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르
실시예 1에 기재된 방법과 동일한 방법으로, 에틸 6-브로모-4-클로로-3-퀴놀린카복실레이트 0.848g(2.70mmol)을 사용하여 목적하는 퀴놀린 에스테르 1.418g(95%)을 백색 고체로서 수득한다.
전자분무 질량 스펙트럼 557.1(M+H).
실시예 4
4-[벤질-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아미노]-7-브로모-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르
실시예 1에 기재된 방법과 동일한 방법으로, 에틸 7-브로모-4-클로로-3-퀴놀린카복실레이트 0.777g(2.47mmol)을 사용하여 목적하는 퀴놀린 에스테르 1.169g(85%)을 백색 고체로서 수득한다.
전자분무 질량 스펙트럼 557.1(M+H).
실시예 5
4-[벤질-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아미노]-6-트리플루오로메틸-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르
실시예 1에 기재된 방법과 동일한 방법으로, 에틸 4-클로로-6-트리플루오로메틸-3-퀴놀린카복실레이트 1.216g(4.02mmol)을 사용하여 목적하는 퀴놀린 에스테르 2.171g(99%)을 백색 고체로서 수득한다.
전자분무 질량 스펙트럼 545.0(M+H).
실시예 6
4-[벤질-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아미노]-7-트리플루오로메틸-퀴놀린-3-카복실산
메탄올/THF(1:1) 4ml중의 실시예 1의 생성물 1.065g(2.00mmol)의 용액에 1N 수산화나트륨 용액 2ml를 가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반시킨다. 이어서, 반응물을 1N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(200ml)로 추출한다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음 여과하여 진공하에 농축시킨다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트/헥산(1:9)로 연마하고, 여과하여 목적하는 카복실산 828mg(82%)을 백색 고체로서 수득한다.
전자분무 질량 스펙트럼 517.1(M+H).
실시예 7
4-[벤질-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아미노]-8-트리플루오로메틸-퀴놀린-3-카복실산
실시예 6에 기재된 방법과 동일한 방법으로, 실시예 2의 생성물 1.255g(2.64mmol)을 사용하여 목적하는 퀴놀린 산 0.988g(83%)을 백색 고체로서 수득한다.
전자분무 질량 스펙트럼 517.1(M+H).
실시예 8
4-[벤질-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아미노]-6-브로모-퀴놀린-3-카복실산
실시예 6에 기재된 방법과 동일한 방법으로, 실시예 3의 생성물 1.198g(2.16mmol)을 사용하여 목적하는 퀴놀린 산 0.921g(81%)을 백색 고체로서 수득한다.
전자분무 질량 스펙트럼 529.0(M+H).
실시예 9
4-[벤질-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아미노]-7-브로모-퀴놀린-3-카복실산
실시예 6에 기재된 방법과 동일한 방법으로, 실시예 4의 생성물 0.969g(1.74mmol)을 사용하여 목적하는 퀴놀린 산 0.804g(87%)을 백색 고체로서 수득한다.
전자분무 질량 스펙트럼 529.0(M+H).
실시예 10
4-[벤질-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아미노]-6-트리플루오로메틸-퀴놀린-3-카복실산
실시예 6에 기재된 방법과 동일한 방법으로, 실시예 5의 생성물 2.043g(3.75mmol)을 사용하여 목적하는 퀴놀린 산 1.82g(88%)을 백색 고체로서 수득한다.
전자분무 질량 스펙트럼 515.0(M+H).
실시예 11
4-[벤질-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아미노]-7-트리플루오로메틸-퀴놀린-3-카복실산 하이드록시아미드
디클로로메탄 12.5ml중의 실시예 6의 생성물 0.636g(1.26mmol)의 용액에 DMF 0.05ml를 가한 다음 2M 옥살릴 클로라이드 1.26ml(2.52mmol)을 가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다.
별도의 플라스크에서, 트리에틸아민 2.6ml(19mmol)을 THF 14ml 및 물 3.5ml중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 350mg(13mmol)의 0℃ 혼합물에 가한다. 이 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반시킨 후, 산 클로라이드 용액을 한번에 가하고, 생성된 용액을 실온으로 가온시켜 4시간 동안 추가로 교반시킨다. 이어서, 물을 반응 플라스크에 가하고, 생성물 0.488g(75%)을 여과하여 수집한다.
전자분무 질량 스펙트럼 532.1(M+H).
실시예 12
4-[벤질-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아미노]-8-트리플루오로메틸-퀴놀린-3-카복실산 하이드록시아미드
실시예 11에 기재된 방법과 동일한 방법으로, 실시예 7의 생성물 0.444g(3.75mmol)을 사용하여 목적하는 퀴놀린 하이드록삼산 0.143g(31%)을 크림색 고체로서 수득한다.
전자분무 질량 스펙트럼 532.1(M+H).
실시예 13
4-[벤질-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아미노]-6-브로모-퀴놀린-3-카복실산 하이드록시아미드
실시예 11에 기재된 방법과 동일한 방법으로, 실시예 8의 생성물 0.527g(1.00mmol)을 사용하여 목적하는 퀴놀린 하이드록삼산 0.367g(68%)을 회백색 고체로서 수득한다.
전자분무 질량 스펙트럼 541.9(M+H).
실시예 14
4-[벤질-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아미노]-7-브로모-퀴놀린-3-카복실산 하이드록시아미드
실시예 11에 기재된 방법과 동일한 방법으로, 실시예 9의 생성물 0.527g(1.00mmol)을 사용하여 목적하는 퀴놀린 하이드록삼산 0.280g(52%)을 백색 고체로서 수득한다.
전자분무 질량 스펙트럼 541.9(M+H).
실시예 15
4-[벤질-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아미노]-6-트리플루오로메틸-퀴놀린-3-카복실산 하이드록시아미드
실시예 11에 기재된 방법과 동일한 방법으로, 실시예 10의 생성물 0.527g(1.06mmol)을 사용하여 목적하는 퀴놀린 하이드록삼산 0.435g(77%)을 크림색 고체로서 수득한다.
전자분무 질량 스펙트럼 532.1(M+H).
실시예 16
4-[(4-메톡시벤젠설포닐)-피리딘-3-일메틸아미노]-7-트리플루오로메틸-퀴놀린-3-카복실산 하이드록시아미드
실시예 1의 공정에 따라, N-벤질-4-메톡시벤젠설폰아미드를 N-(3-피리디닐메틸)-4-메톡시벤젠설폰아미드로 치환시켜 중간체 4-[(4-메톡시벤젠설포닐)-피리딘-3-일메틸아미노]-7-트리플루오로메틸-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르를 수득한다. 실시예 6 및 11의 공정에 따라 표제 생성물을 수득한다.
전자분무 질량 스펙트럼 533.0(M+H).
실시예 17
4-[벤질-(4-메톡시벤젠설포닐)-아미노]-8-3급-부틸-퀴놀린-3-카복실산 하이드록시아미드
실시예 1에 기재된 방법과 동일한 방법으로, 에틸 4-클로로-8-부틸-3-퀴놀린카복실레이트 1.167g(4.00mmol)을 사용하여 목적하는 퀴놀린 에스테르 1.413g(66%)을 백색 고체로서 수득한다.
전자분무 질량 스펙트럼 533.3(M+H).
실시예 6에 기재된 방법과 동일한 방법으로, 에스테르 1.065g(2.00mmol)을 사용하여 목적하는 퀴놀린 산 0.478g(47%)을 백색 고체로서 수득한다.
전자분무 질량 스펙트럼 503.3(M-H).
실시예 11의 공정에 따라, 카복실산으로부터 표제 화합물을 수득한다.
전자분무 질량 스펙트럼 520.3(M+H).
실시예 18
4-[벤질-(4-메톡시벤젠설포닐)-아미노]-8-메틸-퀴놀린-3-카복실산 하이드록시아미드
실시예 1에 기재된 방법과 동일한 방법으로, 에틸 4-클로로-8-메틸-3-퀴놀린카복실레이트 1.00g(4.00mmol)을 사용하여 목적하는 퀴놀린 에스테르 0.531g(27%)을 백색 고체로서 수득한다.
전자분무 질량 스펙트럼 491.3(M+H).
실시예 6에 기재된 방법과 동일한 방법으로, 에스테르 0.470g(0.851mmol)을 사용하여 목적하는 퀴놀린 산 0.160g(41%)을 백색 고체로서 수득한다.
전자분무 질량 스펙트럼 461.3(M-H).
실시예 11의 공정에 따라, 카복실산으로부터 표제 화합물을 수득한다.
전자분무 질량 스펙트럼 478.3(M+H).
실시예 19
4-[벤질-(4-메톡시벤젠설포닐)-아미노]-8-에틸-퀴놀린-3-카복실산 하이드록시아미드
실시예 1에 기재된 방법과 동일한 방법으로, 에틸 4-클로로-8-에틸-3-퀴놀린카복실레이트 1.055g(4.00mmol)을 사용하여 목적하는 퀴놀린 에스테르 0.670g(33%)을 백색 고체로서 수득한다.
전자분무 질량 스펙트럼 505.3(M+H).
실시예 6에 기재된 방법과 동일한 방법으로, 실시예 7의 생성물 0.615g(1.22mmol)을 사용하여 목적하는 퀴놀린 산 0.353g(60%)을 백색 고체로서 수득한다.
전자분무 질량 스펙트럼 475.3(M-H).
실시예 11의 공정에 따라 카복실산으로부터 표제 화합물을 수득한다.
전자분무 질량 스펙트럼 492.3(M+H).
실시예 20
4-[벤질-(4-메톡시벤젠설포닐)-아미노]-8-(1-메틸에틸)-퀴놀린-3-카복실산 하이드록시아미드
실시예 1에 기재된 방법과 동일한 방법으로, 에틸 4-클로로-8-이소프로필-3-퀴놀린카복실레이트 1.111g(4.00mmol)을 사용하여 목적하는 퀴놀린 에스테르 0.754g(36%)을 백색 고체로서 수득한다.
전자분무 질량 스펙트럼 519.3(M+H).
실시예 6에 기재된 방법과 동일한 방법으로, 에스테르 0.686g(0.127mmol)을 사용하여 목적하는 퀴놀린 산 0.532g(82%)을 백색 고체로서 수득한다.
전자분무 질량 스펙트럼 489.2(M-H).
실시예 11에 기재된 방법과 동일한 방법으로, 하이드록삼산 0.440g(0.897mmol)을 사용하여 목적하는 퀴놀린 하이드록삼산 0.270g(60%)을 수득한다.
전자분무 질량 스펙트럼 506.3(M+H).
실시예 21
4-[에틸-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아미노]-8-요오도-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르
실시예 1에 기재된 방법과 동일한 방법으로 N-벤질-4-메톡시벤젠설폰아미드를 N-에틸-4-메톡시벤젠설폰아미드로 치환시켜, 에틸 8-요오도-4-퀴놀린카복실레이트 1.076g(5.00mmol)을 사용하여 목적하는 퀴놀린 에스테르 2.438g(4.51mmol, 90%)을 백색 고체로서 수득한다.
전자분무 질량 스펙트럼 541.0(M+H).
실시예 22
4-[에틸-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아미노]-8-비닐-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르
DMF 150ml중의 실시예 21의 생성물(2.438g, 4.51mmol)에 트리부틸비닐틴(1.43g, 4.51mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(520mg, 10%), 요오드화구리(171mg, 20%) 및 트리에틸아민 5ml를 가한다. 혼합물을 N2하에 교반시키고, 85℃로 18시간 동안 교반시킨다. 이것을 포화된 중탄산나트륨과 포화된 염화암모늄의 혼합물(1:1) 400ml에 쏟아 붓고, 에틸 아세테이트(2×200ml)로 추출한다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 회전 증발기상에서 농축시킨다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트(100 내지 0%)를 사용하여 300ml 실리카 겔 및 구배 용출로 컬럼 크로마토그래피한다. 이로써 목적하는 퀴놀린 에스테르 1.706g(3.88mmol, 86%)가 수득된다.
전자분무 질량 스펙트럼 441.1(M+H).
실시예 23
4-[메틸-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아미노]-6-페닐에티닐-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르
실시예 1 및 실시예 22의 공정을 조합하고 비닐틴을 페닐아세틸렌으로 및 N--벤질-4-메톡시벤젠설폰아미드를 N-에틸-4-메톡시벤젠설폰아미드로 치환시켜, 에틸-4-클로로-3-퀴놀린카복실레이트로부터 중간체 4-[에틸-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아미노]-6-페닐에티닐-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르를 수득한다.
전자분무 질량 스펙트럼 515.3(M+H).
실시예 24
4-[에틸-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아미노]-8-비닐-퀴놀린-3-카복실산
실시예 6에 기재된 방법과 동일한 방법으로, 실시예 22의 생성물 1.593g(3.62mmol)을 사용하여 목적하는 퀴놀린 1.333g(89%)을 백색 고체로서 수득한다.
전자분무 질량 스펙트럼 411.1(M-H).
실시예 25
4-[메틸-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아미노]-6-페닐에티닐-퀴놀린-3-카복실산
실시예 6에 기재된 방법과 동일한 방법으로, 실시예 23의 생성물로부터 표제 화합물을 합성한다.
전자분무 질량 스펙트럼 485.3(M-H).
실시예 26
4-[벤질-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아미노]-6-니트로-퀴놀린-3-카복실산
실시예 1 및 실시예 6에 기재된 방법과 동일한 방법으로, 에틸 4-클로로-6-니트로-3-퀴놀린카복실레이트 5.613g(20.0mmol)을 사용하여 표제 화합물 2.676g(2단계의 경우 27%)을 백색 고체로서 수득한다.
전자분무 질량 스펙트럼 492.3(M-H).
실시예 27
4-[메틸-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아미노]-8-브로모-퀴놀린-3-카복실산
실시예 1 및 실시예 6의 공정을 조합하고 N-벤질-4-메톡시벤젠설폰아미드를 N-메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드로 치환시켜, 중간체 8-브로모-4-[메틸-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아미노]-퀴놀린-3-카복실산을 수득한다.
전자분무 질량 스펙트럼 449.2(M-H).
실시예 28
4-{메틸-[4-(피리딘-4-일옥시)-벤젠설포닐]-아미노}-6-요오도-퀴놀린-3-카복실산
실시예 1 및 실시예 6의 공정을 조합하고 N-메틸-4-(피리딘-4-일옥시)-벤젠설폰아미드를 치환시켜, 에틸 6-요오도-4-클로로-3-퀴놀린카복실레이트로부터 중간체 6-요오도-4-{메틸-(4-(피리딘-4-일옥시)-벤젠설포닐]-아미노}-퀴놀린-3-카복실산을 수득한다.
전자분무 질량 스펙트럼 559.9(M-H).
실시예 29
4-[에틸-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아미노]-8-비닐-퀴놀린-3-카복실산 하이드록시아미드
실시예 11에 기재된 공정과 동일한 공정으로, 실시예 24의 생성물 0.484g(1.17mmol)을 사용하여 목적하는 퀴놀린 하이드록삼산 0.360g(72%)을 수득한다.
전자분무 질량 스펙트럼 428.0(M+H).
실시예 30
4-[벤질-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아미노]-6-니트로-퀴놀린-3-카복실산 하이드록시아미드
실시예 11에 기재된 방법과 동일한 방법으로, 실시예 26의 생성물 0.825g(1.67mmol)을 사용하여 목적하는 퀴놀린 하이드록삼산 0.227g(0.446mmol, 26%)을 수득한다.
전자분무 질량 스펙트럼 509.0(M+H).
실시예 31
4-[메틸-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아미노]-8-브로모-퀴놀린-3-카복실산 하이드록시아미드
실시예 11에 기재된 공정과 동일한 공정으로, 실시예 27의 생성물 0.664g(1.47mmol)을 사용하여 목적하는 퀴놀린 하이드록삼산 0.145g(0.311mmol, 21%)을 수득한다.
전자분무 질량 스펙트럼 468.0(M+H).
실시예 32
4-{메틸-[4-(피리딘-4-일옥시)-벤젠설포닐]-아미노}-6-요오도-퀴놀린-3-카복실산 하이드록시아미드
옥살릴 클로라이드(0.90mmol, 디클로로메탄중의 2M) 4.5ml의 0℃ 용액에 DMF 0.69ml를 적가한다. 생성된 고체를 0℃에서 15분 동안 유지시킨 다음 DMF 50ml중의 실시예 28의 생성물 2.50g(4.46mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후 0℃에서 15분 동안 추가로 유지시킨다. 이어서, 하이드록실아민(5ml, 50%) 수용액을 상기 용액에 한번에 모두 가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 이어서, 혼합물을 물 300ml에 쏟아 붓고, 디클로로메탄(4×100ml)로 추출한다. 합한 유기층을 염수(300ml)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과하여 회전 증발기상에서 농축시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트(20 내지 100%)중의 구배 메탄올로 컬럼 크로마토그래피하여 목적하는 퀴놀린 하이드록삼산 1.36g(2.36mmol, 53%)을 수득한다.
전자분무 질량 스펙트럼 576.9(M+H).
실시예 33
4-{메틸-(4-(피리딘-4-일옥시)-벤젠설포닐]-아미노}-6-요오도-퀴놀린-3-카복실산 하이드록시아미드 하이드로클로라이드
실시예 32의 생성물(0.952g, 1.65mmol)을 파르(Parr) 반응기중의 메탄올 100ml에 용해시킨다. 이어서, 데구사 촉매(10% Pd-C, 200mg)를 N2하에 가한다. 이어서, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 수소화시킨다(35psi). 이어서, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 회전 증발기상에서 농축시킨다. 잔사를 메탄올 및 에틸 아세테이트(5 내지 35%)로 크로마토그래피한다. 수득된 생성물을 메탄올에 용해시키고, 무수 하이드로클로라이드를 5분 동안 용액에 버블링시킨다. 회전 증발 및 진공 펌프로 용매를 제거하여 생성물 0.707g(1.45mmol, 88%)을 수득한다.
전자분무 질량 스펙트럼 450.9(M+H).
실시예 34
4-[에틸-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아미노]-6-페닐에티닐-퀴놀린-3-카복실산 하이드록시아미드
실시예 11에 기재된 방법과 동일한 방법으로, 실시예 25의 생성물 2.432g(5.00mmol)을 사용하여 목적하는 퀴놀린 하이드록삼산 2.159g(86%)을 수득한다.
전자분무 질량 스펙트럼 502.1(M+H).
실시예 35
4-[메틸-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아미노]-6-페닐에틸-퀴놀린-3-카복실산 하이드록시아미드
실시예 34의 생성물(0.82g, 1.64mmol)을 파르 반응기중의 메탄올 50ml에 용해시킨다. 이어서, 데구사 촉매(10% Pd-C, 200mg)을 N2하에 가한다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 수소화시킨다(45psi). 이어서, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 회전 증발기상에서 농축시킨다. 이로써 생성물 0.76g(1.50mmol, 92%)이 수득된다.
전자분무 질량 스펙트럼 506.0(M+H).
실시예 36
4-[(4-메톡시-벤젠설포닐)-피리딘-3-일메틸-아미노]-8-메톡시-퀴놀린-3-카복실산 하이드록시아미드
실시예 16의 공정에 따라, 에틸 4-클로로-8-메톡시-3-퀴놀린카복실레이트로 출발하여 표제 화합물을 황색 분말로서 수득한다.
전자분무 질량 스펙트럼 495.3(M+H).
실시예 37
4-[(4-메톡시-벤젠설포닐)-피리딘-3-일메틸-아미노]-8-브로모-퀴놀린-3-카복실산 하이드록시아미드
실시예 16의 공정에 따라, 에틸 4-클로로-8-브로모-3-퀴놀린카복실레이트로 출발하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득한다.
전자분무 질량 스펙트럼 543.2(M+H).
실시예 38
4-[(4-메톡시-벤젠설포닐)-피리딘-3-일메틸-아미노]-8-벤질-퀴놀린-3-카복실산 하이드록시아미드
실시예 16의 공정에 따라, 에틸 4-클로로-8-벤질-3-퀴놀린카복실레이트로 출발하여 표제 화합물을 베이지색 분말로서 수득한다.
전자분무 질량 스펙트럼 555.4(M+H).
실시예 39
4-[(4-메톡시-벤젠설포닐)-피리딘-3-일메틸-아미노]-8-요오도-퀴놀린-3-카복실산 하이드록시아미드
실시예 16의 공정에 따라, 에틸 4-클로로-8-요오도-3-퀴놀린카복실레이트로 출발하여 표제 화합물을 황색 분말로서 수득한다.
전자분무 질량 스펙트럼 590.8(M+H).
실시예 40
4-[(4-메톡시-벤젠설포닐)-피리딘-3-일메틸-아미노]-8-페닐-퀴놀린-3-카복실산 하이드록시아미드
실시예 16의 공정에 따라, 에틸 4-클로로-8-페닐-3-퀴놀린카복실레이트로 출발하여 표제 화합물을 베이지색 분말로서 수득한다.
전자분무 질량 스펙트럼 541.4(M+H).
실시예 41
4-[(4-메톡시-벤젠설포닐)-피리딘-3-일메틸-아미노]-8-티오펜-2-일-퀴놀린-3-카복실산 하이드록시아미드
실시예 22, 6 및 11의 공정을 조합하고 4-[(4-메톡시-벤젠설포닐)-피리딘-3-일메틸-아미노]-8-브로모-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르 및 2-트리부틸스탄닐티오펜으로 출발하여 표제 화합물을 황색 분말로서 수득한다.
전자분무 질량 스펙트럼 545.0(M+H).
실시예 42
4-[(비페닐-4-설포닐)-피리딘-3-일메틸-아미노]-7-트리플루오로메틸-퀴놀린-3-카복실산 하이드록시아미드
실시예 1의 공정에 따라 N-벤질-4-메톡시벤젠설폰아미드를 N-(3-피리디닐메틸)-4-브로모벤젠설폰아미드로 치환시켜, 중간체 4-[(4-브로모벤젠설포닐)-피리딘-3-일메틸아미노]-7-트리플루오로메틸-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르를 수득한다.
탈기된 에틸렌 글리콜 8.5ml에 에스테르 500mg(0.85mmol), 페닐붕산 110mg(0.93mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 80mg(0.07mmol) 및 2M 수성 Na2CO31.1ml(2.2mmol)을 가하고, 혼합물을 질소하에 36시간 동안 환류 가열시킨다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키며, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키며, 여과시킨 다음 진공하에 농축시켜 4-[(비페닐-4-설포닐)-피리딘-3-일메틸-아미노]-7-트리플루오로메틸-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르를 수득한다.
상기 에스테르를 실시예 6 및 실시예 11에 기재된 바와 같이 표제 화합물(회백색 분말)로 전환시킨다.
전자분무 질량 스펙트럼 579.1(M+H).
실시예 43
4-[(옥탄-1-설포닐)-피리딘-3-일메틸-아미노]-7-트리플루오로메틸-퀴놀린-3-카복실산 하이드록시아미드
실시예 1, 6 및 11의 공정을 조합하고 N-벤질-4-메톡시벤젠설폰아미드를 N-(3-피리디닐메틸)-옥탄설폰아미드로 치환시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다.
전자분무 질량 스펙트럼 539.5(M+H).
실시예 44
4-[피리딘-3-일메틸-(톨루엔-4-설포닐)-아미노]-7-트리플루오로메틸-퀴놀린-3-카복실산 하이드록시아미드
실시예 1, 6 및 11의 공정을 조합하고 N-벤질-4-메톡시벤젠설폰아미드를 N-(3-피리디닐메틸)-톨루엔설폰아미드로 치환시켜, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득한다.
전자분무 질량 스펙트럼 517.1(M+H).
실시예 45
디에틸{[(1-페닐-5-피라졸릴)아미노]메틸렌}말로네이트
1-페닐-5-아미노피라졸 15.9g(0.10mol)과 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 21.6g(0.10mol)의 혼합물을 115 내지 120℃에서 오일욕중에서 2시간 동안 가열시킨다. 냉각시킨 후, 결정 덩어리를 에탄올 1%을 함유하는 뜨거운 헥산으로부터 재결정화한다. 실온으로 냉각시키고 여과하여 회백색 결정 24.8g(75%)을 수득한다(융점: 96 내지 97℃).
실시예 46
에틸 4-하이드록시-1-페닐-1H-피라졸로 [3,4-b] 피리딘-5-카복실레이트
디에틸 {[(1-페닐-5-피라졸릴)아미노]메틸렌}말로네이트 18.1g(0.055mol)과 디에틸 프탈레이트 150ml의 혼합물을 240 내지 250℃에서 1시간 동안 가열시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 헥산으로 희석한다. 냉각 및 여과시켜 결정을 수득하고, 헥산 및 헥산-에탄올(1:1)로 세척하여 회백색 결정 11g(70%)을 수득한다(융점: 149 내지 150℃). 유사한 소규모 작동으로부터, 1.75g을 에탄올 110ml로부터 재결정화하여 회백색 결정 1.58g을 수득한다(융점: 149 내지 150℃).
실시예 47
에틸 4-클로로-1-페닐-1H-피라졸로 [3,4-b] 피리딘-5-카복실레이트
에틸 4-하이드록시-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b] 피리딘-5-카복실레이트 5.76g(20.33mmol)과 옥시염화인 15.58g의 혼합물을 1.5시간 동안 환류시키고, 냉각시켜 분쇄된 아이스에 서서히 쏟아 붓는다. 혼합물을 여과하고, 고체를 빙수로 세척한 다음 건조시켜 고체 6.0g을 수득한다(융점: 89 내지 91℃).
실시예 48
에틸 4-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸로 [3,4-b] 피리딘-5-카복실레이트
실시예 45, 46 및 47의 공정에 따라, 1,3-디메틸-5-아미노피라졸로부터 출발하여 클로로-에스테르를 제조한다(융점: 89 내지 90℃).
실시예 49
에틸 4-[벤질-(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실레이트
무수 1-메틸-2-피롤리디논 6ml중의 벤질-(4-메톡시벤젠설포닐)아민 1.16g(4.2mmol)의 용액에 수소화나트륨(오일중의 60%) 0.168g(4.2mmol)을 가하고, 혼합물을 기체 증발이 중단될 때까지 실온에서 교반시킨다. 상기 혼합물을 1-메틸-2-피롤리디논 2ml중의 에틸 4-클로로-1,3-디메틸피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실레이트 1.01g(4mmol)의 혼합물에 가한다.
상기 혼합물을 밤새 50℃에서 오일욕중에서 가열시킨 다음 1.5일 동안 100℃에서 오일욕중에서 가열시킨다. 혼합물을 물 800ml에 쏟아 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물, 2N 시트르산, 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨다. 용매를 제거하고, 잔사를 용출제로서 헥산-에틸 아세테이트(2:1)를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 생성물 0.64g을 고체로서 수득한다(융점: 170 내지 172℃). 90℃에서 3일 동안 가열시킨 1-메틸-2-피롤리디논 30ml중의 에틸 4-클로로-1,3-디메틸피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실레이트 5.07g(0.02mmol) 및 벤질-(4-메톡시벤젠설포닐)아민(나트륨 음이온으로서) 8.0g(0.0289mmol)을 대규모로 작동시켜 생성물 3.65g을 수득한다.
실시예 50
4-[벤질-(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]-1,3-디메틸-1H-피라졸로-[3,4-b]-피리딘-5-카복실산
테트라하이드로푸란-메탄올(1:1) 4ml중의 에틸 4-[벤질-(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]-피리딘-5-카복실레이트 0.48g(0.97mmol) 및 10N NaOH 0.29ml의 혼합물을 2시간 동안 70℃에서 오일욕중에서 가열시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 H2O 20ml에 용해시키고, 용액을 디에틸 에테르 10ml로 추출한다. 수층에 2N 시트르산(pH 4 내지 5)를 가하고, 침전된 고체를 여과시킨 다음 H2O로 세척하여 백색 고체를 수득하고, 이를 진공하에 밤새 건조시켜 결정을 수득한다(융점: 165 내지 167℃).
실시예 51
4-[벤질-(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 칼륨 염
메탄올-물(1:1) 15ml중의 에틸 4-[벤질-(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실레이트 3.60g(7.28mmol) 및 수산화칼륨(펠렛) 0.44g(7.84mmol)의 혼합물을 밤새 환류시킨다. 수산화칼륨 40mg을 추가로 가하고, 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다(모든 고체가 용해됨). 용매를 진공하에 제거하고, 톨루엔을 가하여 진공하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트로 연마하고, 여과하며, 고체를 에틸 아세테이트로 세척하여 생성물 3.8g을 백색 고체로서 수득한다.
실시예 52
4-[벤질-(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드
CH2Cl28ml중의 옥살릴 클로라이드 1ml(2mmol)의 냉각 용액에 N,N-디메틸포름아미드 0.154ml(2mmol)을 적가하고, 용액을 15분 동안 교반시킨다. 상기 냉각된 용액에 4-[벤질-(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 칼륨 염 0.504g(1mmol)을 가하고, 혼합물을 질소하에 2시간 동안 실온에서 교반시킨다(용액 A). H2O-테트라하이드로푸란(1:4) 5ml중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 0.278g(4mmol) 및 트리에틸아민 0.834ml(6mmol)의 용액을 빙욕중에서 20분 동안 냉각시키고, 이 용액에 냉각된 용액 A를 적가한다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반시킨다. 용매를 제거하고, 잔사를 CH2Cl2로 추출한다. CH2Cl2추출물을 2N 시트르산, H2O, 1N NaHCO3, H2O 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨다. 용매를 제거하여 고체 0.53g을 수득한다. 에틸 아세테이트로 연마하여 백색 고체 0.278g을 수득한다(융점: 184 내지 186℃).
실시예 53
에틸 4-[(4-메톡시벤젠설포닐)피리딘-3-일메틸아미노]-1,3-디메틸-1H-피라졸로 [3,4-b]피리딘-5-카복실레이트
무수 1-메틸-2-피롤리디논 4ml중의 (4-메톡시벤젠설포닐)(3-피리디닐메틸)아민 1.39g(5mmol)의 용액에 수소화나트륨(오일중의 60%) 0.2g(5mmol)을 가하고, 혼합물을 기체 증발이 중단될 때까지 실온에서 교반시킨다. 상기 혼합물에 에틸 4-클로로-1,3-디메틸피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실레이트 1.15g(4.54mmol) 및 무수 1-메틸-2-피롤리디논 2ml를 가한다. 혼합물을 밀봉 튜브에서 질소하에 오일욕중에서 90℃로 3일 동안 교반시킨다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 물에 쏟아 부은 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 H2O 및 염수로 추출하고, 건조(Na2SO4)시킨다. 용액을 수화 규산마그네슘의 얇은 패드를 통해 여과하고, 필터 패드를 에틸 아세테이트로 세척한다. 여액을 진공하에 농축 건조시켜 고체 1.3g을 수득한다. 용매로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 생성물 0.35g을 고체로서 수득한다(융점: 152 내지 154℃).
실시예 54
4-[(4-메톡시벤젠설포닐)피리딘-3-일메틸아미노]-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산
에탄올 7.8ml 및 물 4.83ml중의 에틸 4-[(4-메톡시벤젠설포닐)피리딘-3-일메틸아미노]-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실레이트 1.34g(2.7mmol), 1N 수산화칼륨 2.97ml의 혼합물을 20시간 동안 환류시킨다. 1N 수산화칼륨 0.54ml를 추가로 가하고, 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 톨루엔을 가하여 진공하에 제거한다. 잔사를 물(20ml)에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 수층을 2N 시트르산으로 산성화시키고, 침전된 고체를 여과하여 물로 세척한다. 고체를 진공하에 건조시켜 고체 0.98g을 수득한다(융점: 256 내지 258℃).
실시예 55
4-[(4-메톡시벤젠설포닐)피리딘-3-일메틸아미노]-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 칼륨 염
에탄올-물(1:1) 4ml중의 에틸 4-[(4-메톡시벤젠설포닐)피리딘-3-일메틸아미노]-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실레이트 0.34g(0.68mmol) 및 1N 수산화칼륨 0.748ml의 혼합물을 24시간 동안 환류시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사에 톨루엔을 가한다. 용매를 진공하에 제거하여 물을 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트로 연마하여 생성물을 고체로서 수득한다(융점: 160 내지 167℃).
실시예 60
4-[(4-메톡시벤젠설포닐)피리딘-3-일메틸아미노]-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드
4-[(4-메톡시벤젠설포닐)피리딘-3-일메틸아미노]-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산 1.5g(2.459mmol)을 1N KOH 2.70ml에 용해시킨다. 물을 반복된 톨루엔 첨가 및 진공하의 톨루엔 제거에 의해 제거하여 고체 1.34g(산의 칼륨염)을 수득한다. 옥살릴 클로라이드 2.65ml(5.3mmol)의 용액을 빙욕중에서 냉각시키고, N,N-디메틸포름아미드 0.389ml를 적가한다. 5분 후, 미리 제조한 칼륨염 1.34g을 가하고, 혼합물을 10분 동안 빙욕중에서 교반시킨 다음 실온으로 가온시킨다(혼합물 A). 테트라하이드로푸란 9.39ml 및 물 2.45ml중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 0.737g(10.6mmol) 및 트리에틸아민 2.21ml(15.9mmol)의 혼합물을 빙욕중에서 냉각시킨다(혼합물 B). 혼합물 A를 빙욕중에서 냉각시키고, 냉각 및 교반된 혼합물 B에 가한다. 혼합물 A 및 B를 0℃에서 10분 동안 교반시키고, 실온으로 가온시켜 밤새 교반시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 H2O로 희석시키며, 2N 시트르산으로 산성화시키고, CH2Cl230ml 2분획으로 추출한다. 수층을 고체 NaHCO3로 중화시켜 pH 7로 유지시킨다. 침전된 고체를 여과하고, H2O로 세척하여 생성물 0.610g을 고체로서 수득한다(202 내지 204℃). CH2Cl2추출물을 2N 시트르산으로 추출하고, 수층을 고체 NaHCO3로 중화시킨다. 침전된 고체를 여과시키고, 물로 세척하여 생성물 0.226g을 수득한다(융점: 196 내지 198℃)(질량 스펙트럼(ES) 483.5(M+1)).
실시예 61
4-[(4-메톡시벤젠설포닐)피리딘-3-일메틸아미노]-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드 하이드로클로라이드
10℃로 냉각시킨 CH2Cl2-메탄올(1:1) 40ml중의 4-[(4-메톡시벤젠설포닐)피리딘-3-일메틸아미노]-1,3-디메틸-5-카복실산, 하이드록시아미드 0.610g(1.265mmol)의 용액에 디에틸 에테르중의 1M 염화수소 1.51ml를 적가한다. 혼합물을 10℃에서 10분 동안 교반시키고, 실온으로 1시간 동안 가온시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 톨루엔(2ml)를 2회 가하며, 각각의 첨가후 진공하에 제거한다. 잔류하는 고체를 진공하에 건조시켜 생성물 0.641g을 고체로서 수득한다(융점: 170 내지 174℃).
실시예 62
4-[벤질-(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드
실시예 49의 공정에 따라, 실시예 47의 생성물을 벤질-(4-메톡시벤젠설포닐)아민 및 수소화나트륨과 반응시켜 에틸 4-[벤질-(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실레이트를 수득한다(융점: 124 내지 126℃).
실시예 50의 공정에 따라, 상기 에스테르를 가수분해시켜 4-[벤질-(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산을 수득한다(융점: 108 내지 110℃).
실시예 52의 공정에 따라, 상기 카복실산을 상응하는 하이드록삼산, 즉 4-[벤질-(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드로 전환시킨다(융점: 152 내지 154℃).
실시예 63
4-[(4-메톡시벤젠설포닐)피리딘-3-일메틸아미노]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드
실시예 53의 공정에 따라, 실시예 47의 생성물을 (4-메톡시벤젠설포닐)(3-피리디닐메틸)아민 및 수소화나트륨과 반응시켜 에틸 4-[(4-메톡시벤젠설포닐)피리딘-3-일메틸아미노]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실레이트를 수득한다(융점: 89 내지 91℃).
실시예 54의 공정에 따라, 상기 에스테르를 가수분해시켜 4-[(4-메톡시벤젠설포닐)피리딘-3-일메틸아미노]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산을 수득한다(융점: 136 내지 138℃).
실시예 60의 공정에 따라, 카복실산을 상응하는 하이드록삼산, 즉 4-[(4-메톡시벤젠설포닐)피리딘-3-일메틸아미노]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드로 전환시킨다(융점: 114℃(분해)).
실시예 64
4-[(4-메톡시벤젠설포닐)피리딘-3-일메틸아미노]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드, 하이드로클로라이드
실시예 61의 공정에 따라, 실시예 63의 생성물을 상응하는 하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다(융점: 161℃(분해)).
실시예 65
에틸 4-클로로-1-페닐-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실레이트
실시예 45의 공정에 따라, 출발물질 1-페닐-3-메틸-5-아미노피라졸을 사용하여 디에틸{[(1-페닐-3-메틸-5-피라졸릴)아미노]메틸렌}말로네이트를 수득한다(융점: 70 내지 72℃).
실시예 46의 공정에 따라, 메틸렌 말로네이트를 에틸 4-하이드록시-1-페닐-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]-피리딘-5-카복실레이트로 전환시킨다(융점: 132 내지 134℃).
실시예 47의 공정에 따라, 하이드록시-에스테르를 클로로-에스테르, 에틸-4-클로로-1-페닐-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실레이트로 전환시킨다(융점: 108 내지 110℃).
실시예 66
4-[벤질-(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]-1-페닐-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드
실시예 49의 공정에 따라, 실시예 65의 생성물을 벤질-(4-메톡시벤젠설포닐)아민 및 수소화나트륨과 반응시켜 에틸 4-[벤질-(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]-1-페닐-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실레이트를 수득한다(융점: 164 내지 166℃).
실시예 50의 공정에 따라, 상기 에스테르를 가수분해시켜 4-[벤질-(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]-1-페닐-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산을 수득한다(융점: 246 내지 248℃).
실시예 52의 공정에 따라, 카복실산을 상응하는 하이드록삼산, 4-[벤질-(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]-1-페닐-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드로 전환시킨다(융점: 207 내지 210℃).
실시예 67
4-[(4-메톡시벤젠설포닐)피리딘-3-일메틸아미노]-1-페닐-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드
실시예 53의 공정에 따라, 실시예 65의 생성물을 (4-메톡시벤젠설포닐)(3-피리디닐메틸)아민 및 수소화나트륨과 반응시켜 에틸-4-[(4-메톡시벤젠설포닐)피리딘-3-일메틸아미노]-1-페닐-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실레이트를 수득한다(융점: 148 내지 150℃).
실시예 54의 공정에 따라, 상기 에스테르를 가수분해시켜 4-[(4-메톡시벤젠설포닐)피리딘-3-일메틸아미노]-1-페닐-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산을 수득한다(융점: 235 내지 236℃).
실시예 60의 공정에 따라, 카복실산을 상응하는 하이드록삼산, 4-[(4-메톡시벤젠설포닐)피리딘-3-일메틸아미노]-1-페닐-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드로 전환시킨다(융점: 192 내지 194℃).
실시예 68
4-[(4-메톡시벤젠설포닐)피리딘-3-일메틸아미노]-1-페닐-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드, 하이드로클로라이드
실시예 61의 공정에 따라, 실시예 67의 생성물을 상응하는 하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다(융점: 225 내지 226℃).
실시예 69
4-[(4-메톡시벤젠설포닐)피리딘-2-일메틸 아미노]-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드
(치환된-4-아미노)1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드를 제조하기 위한 실시예 45 내지 68에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 70
4-[(4-메톡시벤젠설포닐)피리딘-4-일메틸아미노]-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드
(치환된-4-아미노)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드를 제조하기 위한 실시예 45 내지 68에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 71
4-[(4-메톡시벤젠설포닐)피리딘-3-일메틸아미노]-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드
(치환된-4-아미노)1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드를 제조하기 위한 실시예 45 내지 68에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 72
4-[(4-메톡시벤젠설포닐)피리딘-3-일메틸아미노]-1-벤질-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드
(치환된-4-아미노)1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드를 제조하기 위한 실시예 45 내지 68에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 73
4-[(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]-1-벤질-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드
(치환된-4-아미노)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드를 제조하기 위한 실시예 45 내지 68에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 74
4-[(4-메톡시벤젠설포닐)-2-티에닐메틸아미노]-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드
(치환된-4-아미노)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드를 제조하기 위한 실시예 45 내지 68에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 75
4-[(4-메톡시벤젠설포닐)-3-티에닐메틸아미노]-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드
(치환된-4-아미노)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드를 제조하기 위한 실시예 45 내지 68에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 76
4-[(4-메톡시벤젠설포닐)피리딘-3-일메틸아미노]-1-(2,4-디메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드
(치환된-4-아미노)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드를 제조하기 위한 실시예 45 내지 68에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 77
4-[(4-메톡시벤젠설포닐)피리딘-3-일메틸아미노]-1-(2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드
(치환된-4-아미노)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드를 제조하기 위한 실시예 45 내지 68에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 78
4-{메틸-[4-(4-피리디닐옥시)벤젠설포닐]아미노}-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드
(치환된-4-아미노)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드를 제조하기 위한 실시예 45 내지 68에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 79
4-{메틸-[4-(페녹시벤젠설포닐)아미노]-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드
(치환된-4-아미노)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드를 제조하기 위한 실시예 45 내지 68에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 80
4-[메틸-(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드
(치환된-4-아미노)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드를 제조하기 위한 실시예 45 내지 68에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 81
4-[메틸-(4-프로필옥시벤젠설포닐)아미노]-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드
(치환된-4-아미노)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드를 제조하기 위한 실시예 45 내지 68에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 82
4-[(4-메톡시벤젠설포닐)피리딘-3-일메틸아미노]-1-메틸-3-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드
(치환된-4-아미노)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드를 제조하기 위한 실시예 45 내지 68에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 83
4-[(4-메톡시벤젠설포닐)피리딘-3-일메틸아미노]-1-에틸-3-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드
(치환된-4-아미노)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드를 제조하기 위한 실시예 45 내지 68에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 84
4-[(4-메톡시벤젠설포닐)피리딘-3-일메틸아미노]-1-3급-부틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드
(치환된-4-아미노)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드를 제조하기 위한 실시예 45 내지 68에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 85
4-[(4-메톡시벤젠설포닐)피리딘-3-일메틸아미노]-1-메틸-3-3급-부틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드
(치환된-4-아미노)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드를 제조하기 위한 실시예 45 내지 68에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 86
4-[(4-메톡시벤젠설포닐)피리딘-3-일메틸아미노]-3-메틸이소티아졸로[5,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드
무수 1-메틸-2-피롤리디논 10ml중의 수소화나트륨(오일중 60%) 0.366g(8.4mmol)의 교반 혼합물에 메틸 (4-메톡시벤젠설포닐)피리딘-3-일메틸-아민 2.34g(8.4mmol)을 가한다(분획으로). 혼합물을 기체 증발이 중단될 때까지 실온에서 교반시키고, 에틸 4-클로로-3-메틸이소티아졸로[5,4-b]피리딘-5-카복실레이트 1.80g(7.0mmol)을 가한다. 혼합물을 80 내지 90℃에서 44시간 동안 가열시키고, 용매를 진공하에 제거하며, 잔사를 물로 희석시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 2N 시트르산, H2O, 1N NaHCO3및 염수로 세척하여 건조(Na2SO4)시킨다. 용액을 수성 규산마그네슘의 얇은 패드를 통해 여과하고, 패드를 에틸 아세테이트로 세척한다. 여액을 농축 건조시켜 에틸 4-[(4-메톡시벤젠설포닐)-피리딘-3-일메틸아미노)-3-메틸이소티아졸로[5,4-b]-피리딘-5-카복실레이트 2.39g을 황색 고체로서 수득한다(융점: 142 내지 144℃).
C23H22N4O5S2에 대한 원소 분석:
계산치: C, 55.4; H, 4.5; N, 11.2
실측치: C, 55.5; H, 4.3; N, 11.1
실시예 54의 공정에 따라, 상기 에스테르의 샘플 2.25g을 KOH로 가수분해시켜 4-[(4-메톡시벤젠설포닐)피리딘-3-일메틸아미노]-3-메틸이소티아졸로[5,4-b]피리딘-5-카복실산 0.46g을 백색 고체로서 수득한다(융점: 234 내지 236℃).
C21H18N4O5S2에 대한 원소 분석:
계산치: C, 53.6; H, 3.9; N, 11.9
실측치: C, 53.5; H, 3.8; N, 11.8
실시예 60의 공정에 따라, 칼륨 염으로서 상기 화합물 2.0g을 표제 화합물로 전환시켜 회백색 고체 0.39g을 수득한다(융점: 145 내지 149℃). 하이드로클로라이드 염을 실시예 61의 공정에 따라 하이드록시아미드 0.27g으로부터 제조하여 황색 고체 0.26g을 수득한다(융점: 224℃(분해)).
C21H19N5O5S2·HCl에 대한 원소 분석:
계산치: C, 48.3; H, 3.9; N, 13.4
실측치: C, 48.0; H, 3.8; N, 13.2
실시예 87
4-[(4-메톡시벤젠설포닐)피리딘-3-일메틸아미노]-3-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드
실시예 86의 공정에 따라, 에틸 4-클로로-3-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-5-카복실레이트 1.7g(7mmol)을 (4-메톡시벤젠설포닐)피리딘-3-일메틸-아민 2.92g(0.0105mmol)과 반응시켜 에틸 4-[(4-메톡시-벤젠설포닐)피리딘-3-일-메틸아미노]-3-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-5-카복실레이트 1.01g을 백색 고체로서 수득한다(융점: 128 내지 130℃).
C23H22N4O6S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 57.3; H, 4.6; N, 11.6
실측치: C, 57.3; H, 4.7; N, 11.5
테트라하이드로푸란 10ml 및 1N NaOH 2.93ml중의 상기 화합물 1.01g(2.1mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 용매를 제거한다. 잔사를 H2O로 희석시키고, 2N 시트르산(pH 4)로 산성화시킨다. 고체를 여과하고, H2O로 세척하여 4-[(4-메톡시벤젠설포닐)피리딘-3-일메틸아미노]-3-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-5-카복실산 0.88g을 백색 고체로서 수득한다(융점: 244 내지 246℃).
C21H18N4O6S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 55.5; H, 4.0; N, 12.3
실측치: C, 55.2; H, 4.0; N, 12.2
실시예 60의 공정에 따라, 상기 화합물의 샘플 0.86g(1.89mmol)을 표제 화합물로 전환시켜 회백색 고체 0.42g을 수득한다(융점: 150℃(분해)).
C21H19N5O6S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 53.7; H, 4.1; N, 14.9
실측치: C, 53.4; H, 4.5; N, 14.4
하이드로클로라이드 염을 표제 화합물 0.25g으로부터 실시예 61의 공정에 따라 제조하여 고체를 수득하고, 에틸 아세테이트로 연마하여 회백색 고체 0.27g을 수득한다(융점: 212 내지 215℃).
C21H19N5O6S·HCl에 대한 원소 분석:
계산치: C, 49.8; H, 4.0; N, 13.8
실측치: C, 49.4; H, 4.1; N, 14.0
실시예 88
7-[(4-메톡시벤젠설포닐)피리딘-3-일메틸아미노]-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복실산, 하이드록시아미드
실시예 86의 공정에 따라, 에틸 7-클로로-2-메틸 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복실레이트 1.8g(7.5mmol)을 (4-메톡시벤젠설포닐)피리딘-3-일메틸-아미노 2.92g(10.5mmol)과 반응시켜 에틸 7-[(4-메톡시벤젠설포닐)피리딘-3-일메틸아미노] -2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복실산 1.64g을 황색 고체로서 수득한다(융점: 108 내지 110℃).
C23H23N5O5S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 57.4; H, 4.8; N, 14.5
실측치: C, 54.5; H, 4.7; N, 14.4
상기 화합물 1.54g(3.20mmol), 테트라하이드로푸란(15ml) 및 1N NaOH 4.15ml의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 H2O로 희석시키고, 디에틸 에테르 및 에틸 아세테이트로 추출한다. 수층을 2N 시트르산(pH 5)로 산성화시키고, 고체를 여과하여 H2O로 세척한다. 고체를 76℃에서 진공 오븐중에서 건조시켜 7-[(4-메톡시벤젠설포닐)피리딘-3-일메틸아미노]-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복실산 1.03g을 회백색 고체로서 수득한다(융점: 249 내지 251℃).
C21H19N5O5S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 55.6; H, 4.2; N, 15.4
실측치: C, 55.2; H, 4.2; N, 15.6
상기 화합물 1.0g(2.2mmol), CH3OH·H2O(2:1) 3ml 및 1N KOH 2.43ml의 혼합물을 0.5시간 동안 교반시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 톨루엔(10ml)를 3회 가하고, 용매를 각각의 첨가후에 제거한다. 잔사를 진공 오븐중에서 건조시키고, 실시예 60의 공정에 따라 칼륨 염을 표제 화합물로 전환시켜 황색 고체 0.29g을 수득한다(융점: 185℃(분해)).
C21H20N6O5S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 53.8; H, 4.3; N, 17.9
실측치: C, 53.9; H, 4.4; N, 17.3
하이드로클로라이드 염을 표제 화합물 0.18g으로부터 실시예 61의 공정에 따라 제조하여 황색 고체 0.22g을 수득한다(융점: 170℃(분해)).
C21H20N6O5S·HCl에 대한 원소 분석:
계산치: C, 50.0; H, 4.2; N, 16.6
실측치: C, 48.7; H, 4.4; N, 16.1
실시예 89
4-{[4-(4-클로로페닐옥시)벤젠설포닐]메틸아미노}-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드
빙욕중에서 냉각시킨 테트라하이드로푸란중의 메틸아민의 2mol 용액 20ml에 테트라하이드로푸란 50ml 및 CH2Cl220ml중의 4-(4-클로로페닐옥시)벤젠-설포닐 클로라이드 5.16g의 용액을 가한다. 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 용매를 진공하에 제거하며, 잔사를 CH2Cl2·H2O(1:1) 사이에 분배시킨다. CH2Cl2층을 분리하고, 2N 시트르산 및 염수로 세척하여 건조(Na2SO4)시킨다. 용액을 수성 규산마그네슘의 얇은 패드를 통해 여과하고, 필터 패드를 CH2Cl2로 세척한다. 여액을 농축시켜 N-메틸-4-(4-클로로페녹시)벤젠-설폰아미드 4.5g을 황색 고체로서 수득한다(융점: 80 내지 83℃).
실시예 53의 공정에 따라, 상기 화합물 1.79g(6mmol)을 에틸 4-클로로-1,3-디메틸피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실레이트 1.29g(5mmol)과 80 내지 90℃에서 48시간 동안 반응시켜 고체 3.12g을 수득한다. 용출제로서 헥산-디에틸 에테르(2:1)로 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 에틸 4-{[4-(4-클로로페닐옥시)벤젠설포닐]메틸아미노}-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실레이트 1.92g을 회백색 고체로서 수득한다(융점: 52 내지 55℃).
C24H23ClN4O5S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 56.0; H, 4.5; N, 10.9
실측치: C, 55.9; H, 4.4; N, 10.6
테트라하이드로푸란 15ml중의 상기 에스테르 1.90g(3.69mmol) 및 1N KOH 4.05ml(4.06mmol)의 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반시키고, 1N KOH 0.75ml를 가하여 혼합물을 밤새 환류시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 톨루엔(25ml)를 잔사에 가하여 진공하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트로 연마하고, 고체를 여과한 다음 진공하에 건조시켜 4{[4-(4-클로로페닐옥시)벤젠설포닐]메틸아미노}-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 칼륨 염 1.6g을 수득한다. 실시예 52의 공정에 따라, 상기 칼륨 염 1.60g을 표제 화합물로 전환시켜 고체 1.82g을 수득한다. 이 고체를 용매로서 에틸 아세테이트중의 4% CH3OH를 사용하여 두꺼운 층의 실리카겔 플레이트상에서 정제하여 연황색 고체 0.59g을 수득한다(융점: 120℃(분해)).
C22H20ClN5O5S·H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 51.7; H, 4.3; N, 13.7
실측치: C, 51.2; H, 4.0; N, 13.6
실시예 90
4-{[4-(4-클로로페닐옥시)벤젠설포닐]메틸아미노}-3-메틸이소티아졸로[5,4-b]피리딘-5-카복실산 하이드록시아미드
실시예 86의 공정에 따라, N-메틸-4-(4-클로로페녹시)벤젠-설폰아미드 1.17g(38.5mmol)을 에틸 4-클로로-3-메틸이소티아졸로[5,4-b]피리딘-5-카복실레이트 0.916g(3.57mmol)과 33시간 동안 반응시켜 고체를 수득하고, 에틸 아세테이트로 연마하여 에틸 4-{[4-(4-클로로페닐옥시)벤젠설포닐]메틸아미노}-3-메틸이소티아졸로[5,4-b]피리딘-5-카복실레이트 0.99g을 백색 고체로서 수득한다(융점: 117 내지 120℃).
C23H20ClN3O5S2에 대한 원소 분석:
계산치: C, 53.3; H, 3.9; N, 8.1
실측치: C, 53.2; H, 3.9; N, 7.8
실시예 54의 공정에 따라, 테트라하이드로푸란-에탄올(2:1) 15ml중의 상기 화합물 0.96g(1.85mmol) 및 1N KOH 2.40ml의 혼합물을 16시간 동안 환류시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 톨루엔(25ml)를 잔사에 가하고, 용매를 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트로 연마하여 고체를 수득하고, 진공하에 건조시켜 4-{[4-(4-클로로페닐옥시)-벤젠설포닐]메틸아미노}-3-메틸이소티아졸로[5,4-b]피리딘-5-카복실산, 칼륨 염 0.80g을 수득한다. 실시예 52의 공정에 따라, 상기 화합물 0.80g(1.51mmol)을 표제 화합물로 전환시켜 고체 0.82g을 수득한다. 이 고체를 용매로서 에틸 아세테이트중의 4% CH3OH를 사용하여 두꺼운 층의 실리카겔 플레이트상에서 크로마토그래피시켜 고체 0.19g을 수득하고, 헥산으로 연마하여 0.12g을 수득한다(115℃ 분해).
C21H17ClN4O5S2·1/4 헥산에 대한 원소 분석:
계산치: C, 51.3; H, 3.9; N, 10.6
실측치: C, 51.9; H, 4.2; N, 10.4
실시예 91
4-{메틸-[4-(4-피리디닐옥시)벤젠설포닐]아미노}-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드
테트라하이드로푸란 800ml중의 [4-(4-피리디닐옥시)벤젠설포닐 클로라이드 하이드로클로라이드 35g의 현탁액을 테트라하이드로푸란중의 2M 메틸아민 163ml에 서서히 가한다. 테트라하이드로푸란 550ml를 추가로 가하고, 현탁액을 3시간 동안 환류시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 CH2Cl2및 H2O 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하고, 포화된 NaHCO3및 염수로 세척하여 건조(Na2SO4)시킨다. 용매를 제거하여 N-메틸-4-(피리딘-4-일옥시)벤젠설폰아미드 13.11g을 수득한다(융점: 125 내지 127℃). 수층을 1N NaOH(침전된 고체)로 중화시키고, CH2Cl2로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하여 건조(Na2SO4)시킨다. 용매를 제거하여 N-메틸-4-(피리딘-4-일옥시)벤젠설폰아미드 15.9g을 추가로 수득한다. 상기 화합물 2.80g(10.6mmol)을 무수 1-메틸피롤리디논 20ml중의 수소화나트륨(오일중 60%) 0.424g(10.6mmol)의 교반된 현탁액에 가한다. 혼합물을 기체 증발이 중단될 때까지 교반시키고, 에틸 4-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실레이트 2.8g(10.0mmol)을 가한 다음 무수 1-메틸피롤리디논 20ml를 추가로 가한다. 혼합물을 80 내지 90℃에서 58시간 동안 가열시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(100ml)로 추출하며, 추출물을 H2O 100ml로 세척한다. 추출물을 1N HCl 40ml로 1시간 동안 교반시키고, 수층을 분리하여 1N NaHCO3로 중화시킨다(pH 6 내지 7). 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 H2O 및 염수로 세척하여 건조(Na2SO4)시킨다. 용액을 수성 규산마그네슘의 얇은 패드를 통해 여과시키고, 필터 패드를 에틸 아세테이트로 세척한다. 여액을 농축 건조시키고, 잔사를 에틸 아세테이트-헥산으로 결정화시켜 에틸 4-{메틸-[4-(4-피리디닐옥시)벤젠설포닐]아미노}-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실레이트 3.43g을 연황색 결정으로서 수득한다(융점: 117 내지 119℃).
C23H23N5O5S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 57.4; H, 4.8; N, 14.5
실측치: C, 57.3; H, 4.7; N, 14.5
테트라하이드로푸란-에탄올(6:4) 100ml중의 상기 화합물 7.44g(15.5mmol) 및 1N KOH 18.54ml의 혼합물을 밤새 질소하에 환류시킨다. 용매를 제거하고, 톨루엔 및 에탄올을 가하여 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 디에틸 에테르로 연마하고, 여과한 다음 고체를 진공하에 건조시켜 4-{메틸-[4-(4-피리디닐옥시)벤젠설포닐]아미노}-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산의 칼륨 염 7.57g을 수득한다. 상기 화합물의 샘플 0.18g을 H2O에 용해시키고, 용액을 2N 시트르산으로 pH 6으로 조절한다. 침전된 고체를 여과하고, H2O로 세척한 다음 진공하에 건조시켜 4-{메틸-[4-(4-피리디닐옥시)벤젠설포닐]아미노}-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산 0.045g을 백색 고체로서 수득한다(융점: 171 내지 185℃).
C21H19N5O5S·2H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 51.5; H, 4.7; N, 14.3
실측치: C, 51.8; H, 4.1; N, 14.2
CH2Cl2(2M)중의 옥살릴 클로라이드 2.2ml(4.4mmol)의 냉각(0℃) 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 0.308ml(4.0mmol)을 적가한 다음 상기 칼륨 염 0.982g(2mmol) 및 CH2Cl210ml를 가한다(혼합물 A). H2O(50중량%)중의 하이드록실아민 0.444ml(8mmol), 트리에틸아민 0.634ml 및 테트라하이드로푸란 3.50ml의 혼합물을 냉각시키고, 냉각된 혼합물 A에 가한다. 15분 동안 0℃에서 교반시킨 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 용매를 제거하고, 잔사를 CH2Cl210ml 및 H2O 30ml 사이에 분배시킨다. 고체를 여과하고, H2O에 현탁시킨다. 혼합물의 pH를 2N 시트르산으로 pH 6 내지 7로 조절하고, 교반시킨 다음 여과하고, 고체를 H2O 및 CH2Cl2로 세척하여 4-{메틸-[4-(4-피리디닐옥시)벤젠설포닐]아미노}-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드 0.47g을 백색 고체로서 수득한다(융점: 147℃(분해)).
C21H20N6O5S·H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 51.8; H, 4.6; N, 17.3
실측치: C, 51.3; H, 4.8; N, 17.4
CH2Cl2-CH3OH(1:1) 40ml중의 상기 화합물의 냉각된 2.2g(4.7mmol) 샘플에 디에틸 에테르중의 1M HCl 5.64ml를 가한다. 혼합물을 빙욕에서 10분 동안 교반시킨 다음 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 톨루엔 25ml를 첨가(2회)하여 진공하에 제거한다. 고체를 메탄올 20ml로 연마하여 실시예의 생성물 1.60g을 백색 고체로서 수득한다(융점: 197 내지 200℃).
C21H20N6O5S·HCl·H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 48.2; H, 4.4; N, 16.1
실측치: C, 47.7; H, 4.7; N, 15.9
실시예 92
4-{메틸-[4-(4-피리디닐옥시)벤젠설포닐]아미노}-3-메틸이소티아졸로[5,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드
실시예 86의 공정에 따라, 에틸 4-클로로-3-메틸이소티아졸로[5,4-b]피리딘-5-카복실레이트 1.28g(5mmol)을 N-메틸-4-(피리딘-4-일옥시)벤젠설폰아미드 1.4g(5.3mmol)과 반응시켜 오일 2.78g을 수득한다. 이 오일을 에틸 아세테이트 10ml에 용해시키고, 1N HCl 13ml를 가한다. 유기층을 분리한다. 수층을 1N NaOH로 pH 6으로 조절하고, CH2Cl240ml로 추출한다. CH2Cl2추출물을 염수로 세척하여 건조(Na2SO4)시킨다. 용매를 제거하여 고체 1.69g을 수득하고, 용매로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 에틸 4-{메틸-[4-(4-피리디닐옥시)벤젠-설포닐]아미노}-3-메틸이소티아졸로[5,4-b]피리딘-5-카복실레이트 0.95g을 황색 고체로서 수득한다(융점: 57 내지 60℃).
C22H20N4O5S2에 대한 원소 분석:
계산치: C, 54.5; H, 4.2; N, 11.6
실측치: C, 54.4; H, 4.1; N, 11.2
실시예 50의 공정에 따라, 테트라하이드로푸란 2.5ml 및 에탄올 25ml중의 상기 에스테르 0.95g 및 1N KOH 2.8ml의 혼합물을 24시간 동안 환류시키고, 용매를 진공하에 제거하여 고체 1.0g을 수득한다. 실시예 91의 공정에 따라, 생성된 칼륨 염의 샘플 0.82g을 하이드록실아민과 반응시켜 고체 0.78g을 수득한다. 용매로서 에틸 아세테이트-CH3OH(85:15)을 사용하여 두꺼운 층의 실리카겔 플레이트상에서 크로마토그래피하여 4-{메틸-[4-(4-피리디닐옥시)벤젠설포닐]아미노}-3-메틸이소티아졸로[5,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드 0.22g을 회백색 고체로서 수득한다(융점: 146℃(분해)).
C20H17N5O5S2·1/2 H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 50.0; H, 3.8; N, 14.6
실측치: C, 49.7; H, 4.0; N, 13.8
CH2Cl2-CH3OH(1:1) 3.4ml중의 상기 화합물 0.20g의 용액에 디에틸 에테르중의 1N HCl 0.508ml를 가한다. 용매를 진공하에 제거하고, 고체를 20시간 동안 진공하에 건조시켜 표제 화합물의 하이드로클로라이드 염을 회백색 고체로서 수득한다(융점: 186℃(분해)).
C20H17N5O5S2·HCl·H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 45.6; H, 3.8; N, 13.3
실측치: C, 45.6; H, 4.1; N, 12.7
실시예 93
4-{메틸-[4-(4-피리디닐옥시)벤젠설포닐]아미노}-1-메틸-3-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드
실시예 91에 기재된 공정에 따라, N-메틸-4-(피리디닐-4-옥시)벤젠설폰아미드 1.45g(5.5mmol)을 1-메틸-피롤리디논 20ml중의 에틸 4-클로로-1-메틸-3-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실레이트 1.58g(5mmol)과 반응시켜 에틸 4-{메틸-[4-(4-피리디닐옥시)벤젠설포닐]-아미노}-1-메틸-3-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실레이트 1.62g을 회백색 고체로서 수득한다(융점: 128 내지 131℃).
C28H25N5O5S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 61.9; H, 4.6; N, 12.9
실측치: C, 61.7; H, 4.7; N, 12.8
테트라하이드로푸란-에탄올(1:1) 8ml중의 상기 화합물 1.60g(2.94mmol) 및 1N KOH 3.53ml의 혼합물을 밤새 환류시키고, 용매를 제거한다. 잔사를 디에틸 에테르로 연마하여 칼륨 4-{메틸-[4-(4-피리디닐옥시)벤젠설포닐]아미노}-1-메틸-3-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실레이트 1.62g을 고체로서 수득한다.
실시예 91의 공정에 따라, 상기 화합물의 샘플 1.47g(2.66mmol)을 하이드록실아민과 반응시켜 고체 0.49g을 수득한다. 이 고체(0.45g)를 CH2Cl2-CH3OH(1:1) 15ml에 용해시키고, 냉각된 용액에 디에틸 에테르중의 1N HCl 2.26ml를 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 용매를 제거하여 표제 화합물의 하이드로클로라이드 염을 회백색 고체로서 수득한다(융점: 195℃(분해)).
C26H22N6O5S·HCl·H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 53.4; H, 5.0; N, 14.4
실측치: C, 53.2; H, 4.3; N, 14.3
실시예 94
4-{메틸-[4-(4-피리디닐옥시)벤젠설포닐]아미노}-3-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드
실시예 91의 공정에 따라, N-메틸-4-(피리디닐-4-옥시)벤젠설폰아미드 1.45g(5.5mmol)을 에틸 4-클로로-3-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-5-카복실레이트 1.20g(5mmol)과 반응시켜 에틸 4-{메틸-[4-(4-피리디닐옥시)-벤젠설포닐]아미노}-3-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-5-카복실레이트 1.29g을 회백색 고체로서 수득한다(융점: 155 내지 157℃).
C22H20N4O6S·1/2 H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 55.3; H, 4.4; N, 11.7
실측치: C, 55.2; H, 4.3; N, 11.6
테트라하이드로푸란-에탄올(1:1) 10ml중의 상기 에스테르 1.84g(3.92mmol) 및 1N KOH 4.71ml의 혼합물을 밤새 환류시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 디에틸 에테르로 연마하고, 여과하여 칼륨 4-{메틸-[4-(4-피리디닐옥시)벤젠-설포닐]아미노}-3-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-5-카복실레이트 1.59g을 연황색 고체로서 수득한다. 실시예 91의 공정에 따라, 선행 칼륨 염(1.45g)을 하이드록실아민과 반응시켜 고체를 수득한다. 고체를 CH2Cl230ml 및 H2O 30ml 사이에 분배시키고, 여과한다. CH2Cl2층을 2N 시트르산(수성상-pH 6)으로 교반시킨다. 침전된 고체를 여과하고, H2O에 현탁시킨다. 수성 현탁액을 1N NaHCO3로 pH 7로 조절하고, 여과한다. 고체를 다시 H2O에 현탁시키고, 수성 현탁액의 pH를 2N 시트르산으로 pH 6으로 조절한다. 혼합물을 교반시키고, 여과하여 4-{메틸-[4-(4-피리디닐-옥시)벤젠설포닐]아미노}-3-메틸이속사졸로[5,4-b] 피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드 0.66g을 수득한다(융점: 141℃(분해)).
C26H22N6O5S·H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 58.9; H, 4.4; N, 15.3
실측치: C, 56.3; H, 4.3; N, 15.2
CH2Cl2-CH3OH(1:1) 10ml중의 상기 하이드록시아미드 0.569g(1.25mmol)의 냉각된 용액에 디에틸 에테르중의 1N HCl 1.50ml를 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 용매를 제거하여 표제 화합물의 하이드로클로라이드 염 0.582g을 연갈색 고체로서 수득한다(융점: 170℃(분해)).
C20H17N5O6S·HCl·H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 47.1; H, 4.0; N, 13.7
실측치: C, 47.2; H, 4.5; N, 13.2
실시예 95
7-{메틸-[4-(4-피리디닐옥시)벤젠설포닐]아미노}-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복실산, 하이드록시아미드
실시예 86의 공정에 따라, 에틸 7-클로로-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복실레이트 1.19g(5mmol)을 1-메틸피롤리디논 20ml중의 N-메틸-4-(피리디닐-4-옥시)벤젠설폰아미드(나트륨 염으로서) 1.45g(5.5mmol)과 80 내지 90℃에서 66시간 동안 반응시킨다. 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 30ml 및 H2O 30ml 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하고, 1N HCl 30ml로 1시간 동안 교반시켜 여과한다. 수층을 분리하고, 포화된 NaHCO3용액을 사용하여 pH 6으로 조절한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하여 건조(Na2SO4)시킨다. 용액을 수성 규산마그네슘의 얇은 패드를 통해 여과하고, 필터 패드를 에틸 아세테이트로 세척한다. 여액을 농축 건조시키고, 고체를 H2O 50ml에 현탁시키며, 1N NaHCO3를 사용하여 교반된 현탁액의 pH를 pH 7로 조절한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하여 건조(Na2SO4)시킨다. 용액을 수성 규산마그네슘의 얇은 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축 건조시켜 에틸 7-{메틸-[4-(4-피리디닐옥시)-벤젠설포닐]아미노}-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복실레이트 1.35g을 황색 고체로서 수득한다(융점: 139 내지 144℃).
C22H21N4O5S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 56.5; H, 4.5; N, 15.0
실측치: C, 56.8; H, 4.6; N, 14.9
테트라하이드로푸란 15ml중의 상기 에스테르 1.25g(2.67mmol) 및 1N KOH 3.21ml의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 혼합물을 여과하고, 고체를 디에틸 에테르 및 에틸 아세테이트로 세척하여 칼륨 7-{메틸-[4-(4-피리디닐옥시)벤젠-설포닐]아미노}-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복실레이트 0.5g을 수득한다. 상기 화합물의 샘플 0.15g을 물에 용해시키고, 2N 시트르산을 사용하여 pH 6으로 조절한다. 혼합물을 여과하여 7-{메틸-[4-(4-피리디닐옥시)벤젠설포닐]아미노}-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복실산 0.12g을 백색 고체로서 수득한다(융점: 246 내지 248℃).
C20H17N5O5S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 54.7; H, 3.9; N, 15.9
실측치: C, 54.2; H, 4.1; N, 16.4
실시예 91의 공정에 따라, 표제 화합물을 상술된 카복실산으로부터 제조한다.
실시예 96
4-{메틸-[4-(4-피리디닐옥시)벤젠설포닐]아미노}-7-메틸-1,8-나프티리딘-3-카복실산, 하이드록시아미드
2-아미노-6-메틸피리딘 10.8g(0.1M) 및 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 23.78g(0.12M)의 혼합물을 오일 욕(90℃로 예열시킴)에서 1시간 동안 가열시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 에탄올 100ml로부터 재결정화시켜 2-(2,2-디카브에톡시-1-비닐아미노)-6-메틸피리딘 26.38g을 수득한다(융점: 102 내지 104℃). 보고된 융점: 107 내지 108℃(1979년 9월 4일자로 허여된 미국 특허 제4,166,817호). 다우텀(Dowtherm) 40ml(80℃로 가열시킴)중의 상기 화합물 20.79g의 용액을 258℃로 예열시킨 다우텀 100ml에 적가한다. 혼합물의 온도를 200℃로 낮추고, 온도를 250℃(10분)로 반환시킨 후 혼합물을 250℃에서 30분 동안 가열시킨다. 혼합물을 즉시 실온으로 냉각시키고, 밤새 정치시킨다. 혼합물을 여과하고, 고체를 헥산 및 CH2Cl2로 세척하여 에틸 4-하이드록시-7-메틸-1,8-나프티리딘-3-카복실레이트 4.24g을 갈색 고체로서 수득한다.
상기 화합물 4.2g(0.018M) 및 POCl3(0.48M) 45ml의 혼합물을 70 내지 80℃에서 4시간 동안 가열시킨다. 용액을 진공하에 농축시키고, 잔사를 분쇄된 아이스에 쏟아 붓는다. 생성된 혼합물을 5N NaOH로 pH 6으로 중화시키고, 디에틸 에테르(3×250ml)로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거하여 에틸 4-클로로-7-메틸-1,8-나프티리딘-3-카복실레이트 2.24g을 황색 고체로서 수득한다(융점: 72 내지 74℃; 보고된 융점: 92 내지 93℃(분해)(미국 특허 제4,166,817호)).
1-메틸피롤리디논 20ml중의 NaH(오일중 60%) 0.22g(5.5mmol)의 혼합물(질소하)에 N-메틸-4-(피리딘-4-일옥시)벤젠설폰아미드 1.45g(5.5mmol)을 가한다. 기체 증발이 중단된 후, 에틸 4-클로로-7-메틸-1,8-나프티리딘-3-카복실레이트 1.25g(5mmol)을 가한다. 혼합물을 80 내지 90℃로 60시간 동안 가열시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 H2O 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 혼합물을 규조토를 통해 여과시킨다. 여액의 유기층을 분리하고, H2O로 세척하여 건조(Na2SO4)시킨다. 용액을 수성 규산마그네슘의 얇은 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 갈색 고체 0.97g을 수득한다(질량 스펙트럼 265(75%); 479(25%)). 생성물(질량 스펙트럼(M+H) 479)를 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 분리하고, 실시예 91의 공정에 따라 표제 화합물로 전환시킨다.
실시예 97
7-{메틸-[4-(4-피리디닐옥시)벤젠설포닐]아미노}-2,3-디메틸이미다조[4,5-b]피리딘-6-카복실산, 하이드록시아미드
문헌[참조: J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2789(1992)]에 기재된 일반 공정에 따라, 디옥산 135ml중의 1,2-디메틸-5-니트로이미다졸(8.46g; 0.06M), 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트(13.08g; 0.06M) 및 탄소상 5% Pd 2.11g의 혼합물을 파르 수소화기중에서 35 내지 40psi의 수소하에 29시간 동안 환원시킨다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 용매를 제거하여 갈색 오일을 수득한다. 이 오일을 2N HCl 100ml에 용해시키고, 10N NaOH를 사용하여 pH 5로 조절한다. 혼합물을 에틸 아세테이트 100ml로 2회 추출한다(추출물은 버린다). pH를 pH 7로 조절하고, 에틸 아세테이트 150ml로 추출하고, pH를 pH 9로 조절한 다음 에틸 아세테이트 150ml로 다시 2회 추출한다. pH 7 및 pH 9 추출물을 합하고, 염수로 세척하여 Na2SO4상에서 건조시킨다. 용액을 수성 규산마그네슘의 얇은 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축 건조시켜 5-[2,2-비스(에톡시카보닐)-1-비닐아미노]-1,2-디메틸이미다졸 (디에틸[(1,2-디메틸이미다졸-5-일)아미노메틸렌]말로네이트) 7.61g을 갈색 오일로서 수득한다.
상기 화합물(7.9g) 및 POCl335ml의 혼합물을 7시간 동안 질소하에 환류시킨 다음 진공하에 농축시킨다. 검은색 잔사를 분쇄된 아이스상으로 쏟아 붓고(교반하면서), 5N NaOH를 사용하여 혼합물을 pH 5로 조절한다. 혼합물을 에틸 아세테이트 150ml, 디에틸 에테르 200ml 및 CH2Cl2200ml로 추출한다. 각각의 추출물을 1N NaHCO3및 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)시킨다. 용액을 합하고, 수성 규산마그네슘의 얇은 패드를 통해 여과한다. 여액을 진공하에 농축 건조시켜 에틸 7-클로로-2,3-디메틸이미다조[4,5-b]피리딘-6-카복실레이트 4.1g을 황갈색 고체로서 수득한다(융점: 85 내지 90℃). 샘플을 디에틸 에테르로부터 결정화시켜 결정을 수득한다(융점: 117 내지 119℃).
C11H12ClN3O2·1/2 H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 48.8; H, 4.6; N, 15.9
실측치: C, 50.3; H, 5.6; N, 16.0
실시예 91의 공정에 따라, 상기 에스테르의 분획 0.759g(3mmol)을 N-메틸-4-(피리딘-4-일옥시)벤젠설폰아미드[N-메틸-4-(피리딘-4-일옥시)벤젠설폰아미드 0.871g(3.3mmol) 및 NaH(오일중 60%) 79.2mg(3.3mmol)로부터]의 나트륨 염과 함께 1-메틸피롤리디논 14ml중에서 80 내지 90℃에서 가열시킨다. 혼합물을 2.5일 동안 80 내지 90℃에서 및 3시간 동안 100℃에서 가열시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 H2O로 세척한다. 유기층을 1N HCl(30ml)로 0.5시간 동안 교반시키고, 수층을 분리하며, 5N NaOH를 사용하여 pH 6으로 조절한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 Na2SO4상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거하여 생성물 에틸 7-{메틸-[4-(4-피리디닐옥시)벤젠설포닐]아미노}-2,3-디메틸이미다조[4,5-b]피리딘-6-카복실레이트(질량 스펙트럼 (ES) 479.1(M+H))을 함유하는 갈색 오일 1.0g을 수득한다. 실시예 91의 공정에 따라, 상기 화합물을 표제 화합물로 전환시킨다.
실시예 98
2-메틸-4-{메틸-[4-(4-피리디닐옥시)벤젠설포닐]아미노}티에노[3,4-b]피리딘-3-카복실산, 하이드록시아미드
p-크실렌 50ml중의 메틸 3-아미노티오펜-4-카복실레이트 10.0g(63.6mmol), 에틸(트랜스)-3-에톡시크로토네이트 10.1g(63.6mmol) 및 p-톨루엔설폰산, 모노하이드레이트 40mg의 혼합물을 밤새 환류시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔사에 p-크실렌 20ml, 및 에탄올중의 NaOC2H5(21중량%)(63.6mmol)를 가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 용매를 제거하고, 잔사를 H2O로 희석시키며, 1N HCl을 사용하여 pH 4로 조절한다. 침전물을 여과하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세척하여 4-하이드록시-2-메틸-티에노[3,4-b]피리딘-3-카복실산 4.95g을 갈색 고체로서 수득한다.
상기 화합물(1.4g)을 무수 메탄올 10ml에 용해시키고, HCl 기체를 상기 용액에 10분 동안 버블링시킨다. 용액을 밤새 실온에서 교반시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 포화된 NaHCO3및 염수로 세척하여 건조(Na2SO4)시킨다. 용매를 제거하여 고체를 수득하고, 에틸 아세테이트로 연마한다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하여 메틸 4-클로로-2-메틸티에노[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트 0.765g을 황색 고체로서 수득한다.
실시예 91의 공정에 따라, 상기 화합물을 표제 화합물로 전환시킨다.
실시예 99
5-메틸-7-{메틸-[4-(4-피리디닐옥시)벤젠설포닐]아미노}-티에노[3,2-b]피리딘-6-카복실산, 하이드록시아미드
문헌[참조: J. Med. Chem. 33, 2640(1990)]의 공정에 따라, 크실렌 80ml중의 메틸 3-아미노티오펜-2-카복실레이트 10g(63.6mmol), 에틸(트랜스)-3-에톡시크로토네이트 10.1g(63.6mmol) 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 40mg의 혼합물을 밤새 환류시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 용액을 H2O, 2N 시트르산, 1N NaHCO3및 염수로 세척하여 건조(Na2SO4)시킨다. 고체 16g을 헥산-에틸 아세테이트(5:1)로 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 에틸 3-[(2-메톡시카보닐-3-티에닐)아미노]크로토네이트 6.65g을 황색 오일로서 수득한다. 크실렌 3.5ml(빙욕에서 냉각시킴)중의 상기 화합물 0.269g(1mmol)의 샘플에 NaH(오일중 60%) 44mg(1.1mmol)을 가한다. 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 용매를 제거한다. 잔사를 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 수층을 pH 4로 산성화(1N HCl)시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 용매를 제거하여 메틸 7-하이드록시-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-6-카복실레이트 및 에틸 7-하이드록시-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-6-카복실레이트의 혼합물(1:1) 190mg을 고체로서 수득한다. 상기 에틸 에스테르를 하기 방법으로 제조한다.
p-크실렌 50ml중의 메틸 3-아미노티오펜-2-카복실레이트 5.0g(31.8mmol), 에틸 (트랜스)-3-에톡시크로토네이트 5.03g(31.8mmol) 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 20mg의 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 2일 동안 실온에서 정치시킨다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 냉각(빙욕)시킨다. 상기 용액에 에탄올중의 나트륨 에톡사이드(21중량%)의 용액 12.4ml를 가한다. 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 용매를 제거한다. 잔사를 H2O 및 디에틸 에테르 사이에 분배시키고, H2O 층을 분리하며, 1N HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하여 건조(Na2SO4)시킨다. 용매를 제거하여 갈색 고체 2.2g을 수득한다. 고체를 에틸 아세테이트로 연마하고, 냉각시키며, 여과하여 에틸 7-하이드록시-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-6-카복실레이트 1.0g을 밝은 황갈색 고체로서 수득한다(질량 스펙트럼(ES) 238(M+H)).
상기 화합물(0.985g) 및 POCl34ml의 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 혼합물을 분쇄된 아이스상에 쏟아 붓는다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 농축 건조시킨다. 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, 용액을 H2O로 세척하여 Na2SO4상에서 건조시킨다. 용액을 수성 규산마그네슘의 얇은 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축 건조시켜 에틸 7-클로로-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-6-카복실레이트 0.62g을 황색 오일로서 수득한다[실리카 겔상에서 박층 크로마토그래피; Rf=0.9; 에틸 아세테이트-헥산(1:1)].
실시예 86의 공정에 따라, 상기 화합물을 N-메틸-4-(피리딘-4-일옥시)벤젠설폰아미드와 반응시켜 에틸 5-메틸-7-{메틸-[4-(4-피리디닐옥시)벤젠설포닐]아미노}티에노[3,2-b]피리딘-6-카복실레이트를 수득한다. 실시예 91에 기재된 바와 같이, 상기 화합물을 표제 화합물로 전환시킨다.
본 발명의 대표적인 화합물은 효소 MMP-1, MMP-9, MMP-13 및 TNF-α 전환 효소(TACE)의 억제제로서 평가되었다. 사용된 표준 약리학적 시험 공정, 및 이러한 생물학적 프로파일을 입증하는 수득된 결과가 하기에 제시된다.
MMP-1, MMP-9 및 MMP-13 억제를 측정하기 위한 시험 공정
이들 표준 약리학적 시험 공정은 비색계상 DTNB(5,5'-디티오비스(2-니트로-벤조산))과 반응하는 기질 생성물을 방출시키는 매트릭스 메탈로프로테이나제 MMP-1, MMP-13(콜라게나제) 또는 MMP-9(젤라티나제)에 의한 Ac-Pro-Leu-Gly(2-머캅토-4-메틸-펜타노일)-Leu-Gly-OEt와 같은 트리펩타이드 기질의 절단에 기초한다. 효소 활성은 착색 증가 속도에 의해 평가한다. 티오펩타이드 기질은 100% DMSO중의 20mM 스톡으로서 새롭게 제조하고, DTNB는 100mM 스톡으로서 100% DMSO에 용해시켜 실온에서 어두운 상태로 저장한다. 기질 및 DTNB 모두를 사용전에 기질 완충액(50mM HEPES, pH 7.5, 5mM CaCl2)로 1mM까지 함께 희석시킨다. 효소의 스톡을 목적하는 최종 농도까지 완충액(50mM HEPES, pH 7.5, 5mM CaCl2, 0.02% Brij)으로 희석시킨다. 완충액, 효소, 비히클 또는 억제제, 및 DTNB/기질을 차례로 96 웰 플레이트(전체 반응 용적 200μl)에 가하고, 착색의 증가를 플레이트 판독기상에서 405nm에서 5분 동안 분광광도계로 모니터하고, 시간에 따른 착색의 증가를 선형의 직선으로 플롯팅한다.
한편, 형광 펩타이드 기질을 사용한다. 이러한 시험 공정에서, 펩타이드 기질은 형광 그룹 및 점멸 그룹을 함유한다. MMP에 의한 기질의 절단에 따라, 생성되는 형광을 형광 플레이트 판독기상에서 정량한다. 검정은 사람 재조합 MMP-1, MMP-9 또는 MMP-13과 함께 HCBC 검정 완충액(50mM HEPES, pH 7.0, 5mM Ca+2, 0.02% Brij, 0.5% 시스테인)중에서 실시한다. 기질을 메탄올에 용해시키고, 1mM 분액으로 동결 저장한다. 검정을 위해, 기질 및 효소를 HCBC 완충액에 목적하는 농도로 희석시킨다. 화합물을 효소를 함유하는 96 웰 플레이트에 가하고, 기질을 가하여 반응을 개시한다. 반응은 10분 동안 판독(여기 340nm, 방사 444nm)하고, 시간에 따른 형광의 증가를 선형의 직선으로 플롯팅한다.
티오펩타이드 또는 형광 펩타이드 시험 공정을 위해, 직선의 기울기를 계산하고, 반응 속도를 나타낸다. 반응 속도의 1차 방정식을 확인한다(r2〉0.85). 대조군 속도의 평균(x±sem)을 계산하고, 둔네트(Dunnett) 다중 비교 시험을 사용하여 약물-처리된 속도와의 통계학적 유의성(p〈0.05)을 비교한다. 용량 반응 관계는 약물의 다중 용량을 사용하여 산출할 수 있고, 95% CI와 함께 IC50값은 선형 회귀를 사용하여 평가한다.
생체내 MMP 억제 시험 공정
매트릭스 메탈로프로테이나제 효소(완충액 0.5mL중의 스트로멜리신, 콜라게나제 또는 젤라티나제)를 함유하는 투석 튜빙의 2cm 조각(분자량 한계 12-14,000, 10mm 편평한 너비)을 마취하의 랫트(스프라그-다울리, 150 내지 200g) 또는 마우스(CD-1, 25 내지 50g)의 등에 복강 또는 피하 삽입한다. 약물을 경정맥내에 캐눌라를 통해 경구, 복강내, 피하 또는 정맥내 투여한다. 약물은 0.1 내지 0.25mL/동물의 용량 용적으로 투여된다. 투석 튜빙의 내용물을 수집하고, 효소 활성을 검정한다.
각 투석 튜브에 대한 효소 반응 속도를 계산한다. 3마리 이상의 상이한 동물로부터의 튜브를 사용하여 평균±표준편차를 계산한다. 비히클-처리된 동물 대 약물-처리된 동물의 통계학적 유의성(p〈0.05)은 변화의 분석에 의해 측정한다[참조: Agents and Actions 21: 331, 1987].
TACE 억제를 측정하기 위한 시험 공정
96-웰 블랙 미세적정 플레이트를 사용하여, DMSO(최종 농도 1μM, DMSO 농도〈1%)중의 10μL TACE(최종 농도 1μg/mL), 10% 글리세롤(최종 농도 10mM)을 함유하는 70μL 트리스 완충액(pH 7.4) 및 시험 화합물 용액 10μL로 이루어진 용액을 각각의 웰에 제공하고, 실온에서 10분 동안 항온처리한다. 반응은 형광 펩타이드 기질(최종 농도 100μM)을 각각의 웰에 첨가한 다음 진탕기상에서 5초 동안 진탕시켜 개시한다.
반응을 10분 동안 판독(여기 340nm, 방사 420nm)하고, 시간에 따른 형광의 증가를 선형의 직선으로 플롯팅한다. 직선의 경사도를 계산하고, 반응 속도를 나타낸다.
반응 속도의 1차 방정식을 확인한다(r2〉0.85). 대조군 속도의 평균(x±표준편차)을 계산하고, 둔네트 다중 비교 시험을 사용하여 약물-처리된 속도와의 통계학적 유의성(p〈0.05)을 비교한다. 용량-반응 관계는 약물의 다중 용량을 사용하여 산출할 수 있고, 95% CI와 함께 IC50값은 선형 회귀를 사용하여 평가한다.
상기 시험관내 및 생체내 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제 및 TACE 억제 표준 약리학적 시험 공정의 결과는 하기 표 I에 제시되어 있다.
MMP 및 TACE의 억제
실시예 MMP-11 MMP-91 MMP-131 TACE1 생체내 MMP2
11 172 11 7 〉1000
12 933 2 1 190
13 82 15 9 3%
14 108 8 6 24%
15 139 25 12 7%
16 99 6 3 36% 64%(100)
17 3100 8 16 401
18 152 26 627
19 194 2 4 314
20 344 6 9 589
29 200 5 4
30 22 11 467 47
31 225 2 2 80
32 456 1 1 24
33 1012 1 1
34 301 9 12 20
35 234 4 5 49
36 46 2 1 226 81%(50)
37 65 2 1 124
38 100 4 3 336
39 75 2 2 53
40 151 3 4 120
41 136 2 2 161 65%(50)
42 5200 874 37 16%
43 43% 71% 63% 20%
44 65% 59% 73% 5%
52 45 2.4 1.4 236 74%(100)
60 39 2.9 2.5 160 53%(50)
61 36 2.3 2.3 214 72%(50)
62 1236 5.7 23 46%
63 721 6.8 23
64 913 5.5 19
66 512 0.81 0.27 5%(25)
67 96 3.0 2.4 138±11
68 96 3.0 2.4 115±5 80%(50)
86 131 6.9 10.0 118±6
87 111 8.9 10 147±5 12%(25)
88 643 10.4 18.7 40.5%
89 116 0.8 1.1 356±15 6%(25)
90 550 2.3 3.0 535±77 39%(25)
91(HCl) 1805 1.8 1.1 38.7% 54%(25)
92 10μM에서 60.2% 12.0 6.1 〉1644 30%(25)
93 8786 10.1 3.9 34.9% 49%(25)
94 2548 3.0 3.2 41.6% 12%(25)
1. 1μM 농도에서 IC50nM 또는 억제(%)
2. 억제(%)(용량, mg/kg), 경구 대 MMP-13
상기 기재된 표준 약리학적 시험 공정에서 수득된 결과에 기초하면, 본 발명의 화합물은 효소 MMP-1, MMP-9, MMP-13 및 TNF-α 전환 효소(TACE)의 억제제인 것으로 밝혀졌으며, 따라서 관절염, 종양 전이, 조직 궤양화, 비정상적 창상 치유, 치근막 질환, 이식 거부반응, 인슐린 내성, 골 질환 및 HIV 감염과 같은 질환의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 매트릭스 메탈로프로테이나제에 의해 매개된 병리학적 변화, 예를 들어 아테롬성 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증 플라크 형성, 아테롬성 동맥경화증 플라크 파열로부터의 각막 혈전증 감소, 재발협착증, MMP-매개된 골감소증, 중추신경계의 염증 질환, 피부 노화, 맥관형성, 종양 전이, 종양 성장, 골관절염, 류마티스성 관절염, 패혈성 관절염, 각막 궤양화, 단백뇨, 대동맥류 질환, 외상 관절 손상에 따른 퇴화성 연골 손실, 신경계의 수초제거 질환, 간 경변, 신장의 사구체 질환, 배태막의 조기 파열, 장염 질환, 연령 관련된 반점 변성, 당뇨성 망막증, 증식성 유리체망막증, 조숙 망막증, 안 염증, 원추각막, 소그렌(Sjogren) 증후군, 근시, 안 종양, 안 맥관형성/혈관신생 및 각막 이식 거부반응을 치료 또는 억제하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 이를 필요로 하는 환자에게 순수하게 또는 약제학적 담체와 함께 투여할 수 있다. 약제학적 담체는 고체 또는 액체일 수 있다.
적용가능한 고체 담체는 또한 향미제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 충전제, 활주제, 압축 보조제, 결합제 또는 정제-붕해제로서 작용하는 하나 이상의 물질 또는 캡슐화 물질을 포함할 수 있다. 산제에 있어서, 담체는 미분된 활성 성분과 혼합되어 존재하는 미분된 고체이다. 정제에 있어서, 활성 성분은 필요한 압축 특성을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되어 목적하는 형상 및 크기로 압축된다. 산제 및 정제는 바람직하게는 99% 이하의 활성 성분을 함유한다. 적합한 고체 담체에는 예를 들어 인산칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토즈, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리딘, 저융점 왁스 및 이온 교환 수지가 포함된다.
액체 담체는 용제, 현탁제, 유제, 시럽제 및 엘릭시르를 제조하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 활성 성분은 약제학적으로 허용되는 액체 담체, 예를 들어 물, 유기 용매, 이들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 오일 또는 지방에 용해 또는 현탁될 수 있다. 액체 담체는 다른 적합한 약제학적 첨가제, 예를 들어 가용화제, 유화제, 완충제, 보존제, 감미제, 향미제, 현탁제, 농조화제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투압 조절제를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여를 위한 액체 담체의 적합한 예에는 물(특히 상기와 같은 첨가제, 예를 들어 셀룰로즈 유도체, 바람직하게는 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 용액을 함유함), 알콜(1가 알콜 및 다가 알콜, 예를 들어 글리콜을 포함함) 및 이들의 유도체, 및 오일(예: 분별된 코코넛유 및 아라키스유)이 포함된다. 비경구 투여를 위해, 담체는 또한 오일성 에스테르, 예를 들어 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트일 수 있다. 멸균 액체 담체는 비경구 투여를 위한 멸균 액체형 조성물에 사용된다.
멸균 액제 또는 현탁제인 액체의 약제학적 조성물은 예를 들어 근육내, 복강내 또는 피하 주사에 의해 이용될 수 있다. 멸균 액제는 또한 정맥내로 투여될 수 있다. 경구 투여는 액체 또는 고체 조성물 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상적인 좌제의 형태로 직장내 투여될 수 있다. 비내 또는 기관지내 흡입 또는 취입에 의해 투여하기 위해, 본 발명의 화합물은 수성 또는 부분적인 수용액으로 제형화한 다음 에어로졸 형태로 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 활성 화합물, 및 활성 화합물에 불활성이고 피부에 무독성이며 피부를 통한 혈류내로의 전신 흡수를 위한 제제의 전달을 가능케 하는 담체를 함유하는 경피 패취를 사용함으로써 경피적으로 투여할 수 있다. 담체는 다양한 형태, 예를 들어 크림 및 연고, 페이스트, 겔 및 폐색 수단일 수 있다. 크림 및 연고제는 수중유 또는 유중수 형태의 점액 또는 반고체 유제일 수 있다. 활성 성분을 함유하는 석유 또는 친수성 석유에 분산된 흡수성 분말로 이루어진 페이스트가 또한 적합할 수 있다. 담체와 함께 또는 담체 없이 활성 성분을 함유하는 저장기 또는 활성 성분을 함유하는 매트릭스를 덮는 반투성막과 같은 다양한 폐색 수단을 이용하여 혈류내로 활성 성분을 방출시킬 수 있다. 다른 폐색 수단은 문헌에 공지되어 있다.
MMP 또는 TACE 의존성 상태를 앓고 있는 특정한 환자의 치료에 사용되는 용량은 주치의에 의해 객관적으로 결정되어야 한다. 수반되는 변수에는 장애의 중증도, 및 환자의 크기, 성별 및 반응 패턴이 포함된다. 치료는 일반적으로 화합물의 최적 용량보다 적은 소량으로 개시할 것이다. 그 후, 당해 상황하에 최적 효과에 도달할 때까지 용량을 증가시킨다. 경구, 비경구, 비내 또는 기관지내 투여를 위한 정확한 용량은 치료된 개개 환자 및 표준 의학적 원칙에 따라 경험에 비추어 투여 의사가 결정할 것이다. 계획된 경구 1일 용량은 2 내지 500mg/kg이고, 바람직한 경구 1일 용량은 2 내지 50mg/kg이며, 더욱 바람직한 경구 1일 용량은 5 내지 25mg/kg이다.
바람직하게는, 약제학적 조성물은 단위 용량형, 예를 들어 정제 또는 캡슐제로서 존재한다. 이러한 형태에 있어서, 당해 조성물은 정확한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분되며; 단위 용량형은 충전된 조성물, 예를 들어 충전된 산제, 바이알, 앰플제, 예비충전된 주사기 또는 액체 함유 사세이일 수 있다. 단위 용량형은 예를 들어 캡슐제 또는 정제 자체이거나, 포장 형태의 적절한 수의 상기 조성물일 수 있다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 Ba, Bb 또는 Bc의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 Ba
    화학식 Bb
    화학식 Bc
    상기식에서,
    P 및 Q는또는이고, 단 P가일 때 Q는이며 그 반대도 가능하고;
    T, U, W 및 X는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이며, 단 T 또는 U가 탄소일 때에 비치환되거나 R1에 의해 치환될 수 있고;
    Y는 탄소, 질소, 산소 또는 황이며, 단 T, U, W, X 및 Y중 하나 이상은 탄소가 아니고, T, U, W 및 X중 두개 이하는 질소이며;
    는 페닐 환이거나, W 또는 X에 의해 정의된 헤테로원자 뿐만 아니라 질소 산소 및 황중에서 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 환 원자 5 또는 6개의 헤테로아릴 환(여기서, 페닐 또는 헤테로아릴 환은 비치환되거나 R1에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다)이고;
    Z는 페닐, 나프틸, 헤테로아릴 또는 페닐과 융합된 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴 잔기는 5 또는 6개의 환 원자 및 질소, 산소 또는 황중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 페닐, 나프틸, 헤테로아릴 또는 페닐 융합된 헤테로아릴 잔기는 비치환되거나 R1에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다)이며;
    R1은 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, -(CH2)nZ, -OR2, -CN, -COR2, 탄소수 1 내지 4의 퍼플루오로알킬, -CONR2R3, -S(O)xR2-OPO(OR2)OR3, -PO(OR2)R3, -OC(O)NR2R3, -COOR2, -CONR2R3, -SO3H, -NR2R3, -NR2COR3, -NR2COOR3, -SO2NR2R3, -NO2, -N(R2)SO2R3, -NR2CONR2R3, -NR2C(=NR3)NR2R3, -SO2NHCOR4, -CONHSO2R4, -테트라졸-5-일, -SO2NHCN, -SO2NHCONR2R3또는 Z이고;
    V는 N, O 또는 S중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 환 원자 5 내지 7개의 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로사이클로알킬(여기서, 헤테로사이클로알킬 잔기는 비치환되거나 R2에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이며;
    R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 탄소수 1 내지 4의 퍼플루오로알킬, Z 또는 V이고;
    R4는 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 탄소수 1 내지 4의 퍼플루오로알킬, Z 또는 V이며;
    R5는 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, Z 또는 V이고;
    n은 1 내지 6이며;
    x는 0 내지 2이다.
  2. 제1항에 있어서, Bb의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 Bb
  3. 제2항에 있어서, W 및 X가 탄소이고;
    T가 질소이며;
    U가 비치환되거나 R1으로 치환된 탄소인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서, P가이고;
    Q가이며;
    가, 각각 비치환되거나 R1에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된, 페닐 또는 피라졸인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서,
    4-[벤질-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아미노]-7-트리플루오로메틸-퀴놀린-3-카복실산 하이드록시아미드,
    4-[벤질-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아미노]-8-트리플루오로메틸-퀴놀린-3-카복실산 하이드록시아미드,
    4-[벤질-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아미노]-6-브로모-퀴놀린-3-카복실산 하이드록시아미드,
    4-[벤질-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아미노]-7-브로모-퀴놀린-3-카복실산 하이드록시아미드,
    4-[벤질-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아미노]-6-트리플루오로메틸-퀴놀린-3-카복실산 하이드록시아미드,
    4-[(4-메톡시벤젠설포닐)-피리딘-3-일메틸아미노]-7-트리플루오로메틸-퀴놀린-3-카복실산 하이드록시아미드,
    4-[벤질-(4-메톡시벤젠설포닐)-아미노]-8-3급-부틸-퀴놀린-3-카복실산 하이드록시아미드,
    4-[벤질-(4-메톡시벤젠설포닐)-아미노]-8-메틸-퀴놀린-3-카복실산 하이드록시아미드,
    8-에틸-4-[벤질-(4-메톡시벤젠설포닐)-아미노]-퀴놀린-3-카복실산 하이드록시아미드,
    4-[벤질-(4-메톡시벤젠설포닐)-아미노]-8-(1-메틸에틸)-퀴놀린-3-카복실산 하이드록시아미드,
    4-[에틸-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아미노]-8-비닐-퀴놀린-3-카복실산 하이드록시아미드,
    4-[벤젠-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아미노]-6-니트로-퀴놀린-3-카복실산 하이드록시아미드,
    4-[메틸-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아미노]-8-브로모-퀴놀린-3-카복실산 하이드록시아미드,
    4-{메틸-[4-(피리딘-4-일옥시)-벤젠설포닐]-아미노}-6-요오도-퀴놀린-3-카복실산 하이드록시아미드,
    4-{메틸-(4-(피리딘-4-일옥시)-벤젠설포닐]-아미노}-6-요오도-퀴놀린-3-카복실산 하이드록시아미드 하이드로클로라이드,
    4-[에틸-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아미노]-6-페닐에티닐-퀴놀린-3-카복실산 하이드록시아미드,
    4-[메틸-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아미노]-6-페닐에틸-퀴놀린-3-카복실산 하이드록시아미드,
    4-[(4-메톡시-벤젠설포닐)-피리딘-3-일메틸-아미노]-8-메톡시-퀴놀린-3-카복실산 하이드록시아미드,
    4-[(4-메톡시-벤젠설포닐)-피리딘-3-일메틸-아미노]-8-브로모-퀴놀린-3-카복실산 하이드록시아미드,
    4-[(4-메톡시-벤젠설포닐)-피리딘-3-일메틸-아미노]-8-벤질-퀴놀린-3-카복실산 하이드록시아미드,
    4-[(4-메톡시-벤젠설포닐)-피리딘-3-일메틸-아미노]-8-요오도-퀴놀린-3-카복실산 하이드록시아미드,
    4-[(4-메톡시-벤젠설포닐)-피리딘-3-일메틸-아미노]-8-페닐-퀴놀린-3-카복실산 하이드록시아미드,
    4-[(4-메톡시-벤젠설포닐)-피리딘-3-일메틸-아미노]-8-티오펜-2-일-퀴놀린-3-카복실산 하이드록시아미드,
    4-[(바이페닐-4-설포닐)-피리딘-3-일메틸-아미노]-7-트리플루오로메틸-퀴놀린-3-카복실산 하이드록시아미드,
    4-[(옥탄-1-설포닐)-피리딘-3-일메틸-아미노]-7-트리플루오로메틸-퀴놀린-3-카복실산 하이드록시아미드,
    4-[피리딘-3-일메틸-(톨루엔-4-설포닐)-아미노]-7-트리플루오로메틸-퀴놀린-3-카복실산 하이드록시아미드,
    4-[벤질-(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드,
    4-[(4-메톡시벤젠설포닐)피리딘-3-일메틸아미노]-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드,
    4-[(4-메톡시벤젠설포닐)피리딘-3-일메틸아미노]-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드 하이드로클로라이드,
    4-[벤질-(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드,
    4-[(4-메톡시벤젠설포닐)피리딘-3-일메틸아미노]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드,
    4-[(4-메톡시벤젠설포닐)피리딘-3-일메틸아미노]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드, 하이드로클로라이드,
    4-[벤질-(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]-1-페닐-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드,
    4-[(4-메톡시벤젠설포닐)피리딘-3-일메틸아미노]-1-페닐-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드,
    4-[(4-메톡시벤젠설포닐)피리딘-3-일메틸아미노]-1-페닐-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드, 하이드로클로라이드,
    4-[(4-메톡시벤젠설포닐)피리딘-2-일메틸아미노]-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드,
    4-[(4-메톡시벤젠설포닐)피리딘-4-일메틸아미노]-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드,
    4-[(4-메톡시벤젠설포닐)피리딘-3-일메틸아미노]-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드,
    4-[(4-메톡시벤젠설포닐)피리딘-3-일메틸아미노]-1-벤질-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드,
    4-[(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]-1-벤질-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드,
    4-[(4-메톡시벤젠설포닐)-2-티에닐메틸아미노]-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드,
    4-[(4-메톡시벤젠설포닐)-3-티에닐메틸아미노]-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드,
    4-[(4-메톡시벤젠설포닐)피리딘-3-일메틸아미노]-1-(2,4-디메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드,
    4-[(4-메톡시벤젠설포닐)피리딘-3-일메틸아미노]-1-(2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드,
    4-{메틸-[4-(4-피리디닐옥시)벤젠설포닐]아미노}-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드,
    4-{메틸-[4-(페녹시벤젠설포닐)아미노]-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드,
    4-[메틸-(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드,
    4-[메틸-(4-프로필옥시벤젠설포닐)아미노]-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드,
    4-[(4-메톡시벤젠설포닐)피리딘-3-일메틸아미노]-1-메틸-3-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드,
    4-[(4-메톡시벤젠설포닐)피리딘-3-일메틸아미노]-1-에틸-3-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드,
    4-[(4-메톡시벤젠설포닐)피리딘-3-일메틸아미노]-1-3급-부틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드,
    4-[(4-메톡시벤젠설포닐)피리딘-3-일메틸아미노]-1-메틸-3-3급-부틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드,
    4-[(4-메톡시벤젠설포닐)피리딘-3-일메틸아미노]-3-메틸이소티아졸로[5,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드,
    4-[(4-메톡시벤젠설포닐)피리딘-3-일메틸아미노]-3-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드,
    7-[(4-메톡시벤젠설포닐)피리딘-3-일메틸아미노]-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복실산, 하이드록시아미드,
    4-{[4-(4-클로로페닐옥시)벤젠설포닐]메틸아미노}-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드,
    4-{[4-(4-클로로페닐옥시)벤젠설포닐]메틸아미노}-3-메틸이소티아졸로-[5,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드,
    4-{메틸-[4-(4-피리디닐옥시)벤젠설포닐]아미노}-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드,
    4-{메틸-[4-(4-피리디닐옥시)벤젠설포닐]아미노}-3-메틸이소티아졸로[5,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드,
    4-{메틸-[4-(4-피리디닐옥시)벤젠설포닐]아미노}-1-메틸-3-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드 및
    4-{메틸-[4-(4-피리디닐옥시)벤젠설포닐]아미노}-3-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-5-카복실산, 하이드록시아미드로 이루어진 그룹중에서 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, 7-{메틸-[4-(4-피리디닐옥시)벤젠설포닐]아미노}-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복실산, 하이드록시아미드,
    4-{메틸-[4-(4-피리디닐옥시)벤젠설포닐]아미노}-7-메틸-1,8-나프티리딘-3-카복실산, 하이드록시아미드,
    7-{메틸-[4-(4-피리디닐옥시)벤젠설포닐]아미노}-2,3-디메틸이미다조[4,5-b]피리딘-6-카복실산, 하이드록시아미드,
    2-메틸-4-{메틸-[4-(4-피리디닐옥시)벤젠설포닐]아미노}티에노[3,4-b]피리딘-3-카복실산, 하이드록시아미드 및
    5-메틸-7-{메틸-[4-(4-피리디닐옥시)벤젠설포닐]아미노}-티에노[3,2-b]피리딘-6-카복실산, 하이드록시아미드로 이루어진 그룹중에서 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 치료학적 유효량의 하기 화학식 Ba, Bb 또는 Bc의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 매트릭스 메탈로프로테이나제에 의해 매개된 병리학적 변화의 억제를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 매트릭스 메탈로프로테이나제에 의해 매개된 병리학적 변화를 억제시키는 방법.
    화학식 Ba
    화학식 Bb
    화학식 Bc
    상기식에서,
    P 및 Q는또는이고, 단 P가일 때 Q는이며 그 반대도 가능하고;
    T, U, W 및 X는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이며, 단 T 또는 U가 탄소일 때에 비치환되거나 R1에 의해 치환될 수 있고;
    Y는 탄소, 질소, 산소 또는 황이며, 단 T, U, W, X 및 Y중 하나 이상은 탄소가 아니고, T, U, W 및 X중 두개 이하는 질소이며;
    는 페닐 환이거나, W 또는 X에 의해 정의된 헤테로원자 뿐만 아니라 질소 산소 및 황중에서 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 환 원자 5 또는 6개의 헤테로아릴 환(여기서, 페닐 또는 헤테로아릴 환은 비치환되거나 R1에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다)이고;
    Z는 페닐, 나프틸, 헤테로아릴 또는 페닐과 융합된 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴 잔기는 5 또는 6개의 환 원자 및 질소, 산소 또는 황중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 페닐, 나프틸, 헤테로아릴 또는 페닐 융합된 헤테로아릴 잔기는 비치환되거나 R1에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다)이며;
    R1은 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, -(CH2)nZ, -OR2, -CN, -COR2, 탄소수 1 내지 4의 퍼플루오로알킬, -CONR2R3, -S(O)xR2-OPO(OR2)OR3, -PO(OR2)R3, -OC(O)NR2R3, -COOR2, -CONR2R3, -SO3H, -NR2R3, -NR2COR3, -NR2COOR3, -SO2NR2R3, -NO2, -N(R2)SO2R3, -NR2CONR2R3, -NR2C(=NR3)NR2R3, -SO2NHCOR4, -CONHSO2R4, -테트라졸-5-일, -SO2NHCN, -SO2NHCONR2R3또는 Z이고;
    V는 N, O 또는 S중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 환 원자 5 내지 7개의 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로사이클로알킬(여기서, 헤테로사이클로알킬 잔기는 비치환되거나 R2에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이며;
    R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 탄소수 1 내지 4의 퍼플루오로알킬, Z 또는 V이고;
    R4는 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 탄소수 1 내지 4의 퍼플루오로알킬, Z 또는 V이며;
    R5는 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, Z 또는 V이고;
    n은 1 내지 6이며;
    x는 0 내지 2이다.
  8. 제7항에 있어서, 치료되는 매트릭스 메탈로프로테이나제 매개된 질환이 아테롬성 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증 플라크 형성, 아테롬성 동맥경화증 플라크 파열로부터의 각막 혈전의 감소, 재발협착증, MMP-매개된 골감소증, 중추신경계의 염증 질환, 피부 노화, 맥관형성, 종양 전이, 종양 성장, 골관절염, 류마티스성 관절염, 패혈성 관절염, 각막 궤양화, 비정상적 창상 치유, 골 질환, 단백뇨, 대동맥류 질환, 외상 관절 손상에 따른 퇴화성 연골 손실, 신경계의 수초제거 질환, 간 경변, 신장의 사구체 질환, 배태막의 조기 파열, 장염 질환 또는 치근막 질환인 방법.
  9. 제7항에 있어서, 치료되는 매트릭스 메탈로프로테이나제 매개된 질환이 연령 관련된 반점 변성, 당뇨성 망막증, 증식성 유리체망막증, 조숙 망막증, 안 염증, 원추각막, 소그렌(Sjogren) 증후군, 근시, 안 종양, 안 맥관형성/혈관신생 및 각막 이식 거부반응인 방법.
  10. 치료학적 유효량의 하기 화학식 Ba, Bb 또는 Bc의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 TNF-α 전환 효소(TACE)에 의해 매개된 병리학적 변화의 억제를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 TACE에 의해 매개된 병리학적 변화를 억제시키는 방법.
    화학식 Ba
    화학식 Bb
    화학식 Bc
    상기식에서,
    P 및 Q는또는이고, 단 P가일 때 Q는이며 그 반대도 가능하고;
    T, U, W 및 X는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이며, 단 T 또는 U가 탄소일 때에 비치환되거나 R1에 의해 치환될 수 있고;
    Y는 탄소, 질소, 산소 또는 황이며, 단 T, U, W, X 및 Y중 하나 이상은 탄소가 아니고, T, U, W 및 X중 두개 이하는 질소이며;
    는 페닐 환이거나, W 또는 X에 의해 정의된 헤테로원자 뿐만 아니라 질소 산소 및 황중에서 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 환 원자 5 또는 6개의 헤테로아릴 환(여기서, 페닐 또는 헤테로아릴 환은 비치환되거나 R1에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다)이고;
    Z는 페닐, 나프틸, 헤테로아릴 또는 페닐과 융합된 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴 잔기는 5 또는 6개의 환 원자 및 질소, 산소 또는 황중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 페닐, 나프틸, 헤테로아릴 또는 페닐 융합된 헤테로아릴 잔기는 비치환되거나 R1에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다)이며;
    R1은 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, -(CH2)nZ, -OR2, -CN, -COR2, 탄소수 1 내지 4의 퍼플루오로알킬, -CONR2R3, -S(O)xR2-OPO(OR2)OR3, -PO(OR2)R3, -OC(O)NR2R3, -COOR2, -CONR2R3, -SO3H, -NR2R3, -NR2COR3, -NR2COOR3, -SO2NR2R3, -NO2, -N(R2)SO2R3, -NR2CONR2R3, -NR2C(=NR3)NR2R3, -SO2NHCOR4, -CONHSO2R4, -테트라졸-5-일, -SO2NHCN, -SO2NHCONR2R3또는 Z이고;
    V는 N, O 또는 S중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 환 원자 5 내지 7개의 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로사이클로알킬(여기서, 헤테로사이클로알킬 잔기는 비치환되거나 R2에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이며;
    R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 탄소수 1 내지 4의 퍼플루오로알킬, Z 또는 V이고;
    R4는 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 탄소수 1 내지 4의 퍼플루오로알킬, Z 또는 V이며;
    R5는 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, Z 또는 V이고;
    n은 1 내지 6이며;
    x는 0 내지 2이다.
  11. 제11항에 있어서, 치료되는 질환이 류마티스성 관절염, 이식 거부반응, 악액질, 식욕불량, 염증, 고열, 인슐린 내성, 패혈증성 쇼크, 선천성 심부전, 중추신경계의 염증 질환, 장염 질환 또는 HIV 감염인 방법.
  12. 내용 없음.
  13. 내용 없음.
  14. 내용 없음.
  15. 하기 화학식 Ba, Bb 또는 Bc의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
    화학식 Ba
    화학식 Bb
    화학식 Bc
    상기식에서,
    P 및 Q는또는이고, 단 P가일 때 Q는이며 그 반대도 가능하고;
    T, U, W 및 X는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이며, 단 T 또는 U가 탄소일 때에 비치환되거나 R1에 의해 치환될 수 있고;
    Y는 탄소, 질소, 산소 또는 황이며, 단 T, U, W, X 및 Y중 하나 이상은 탄소가 아니고, T, U, W 및 X중 두개 이하는 질소이며;
    는 페닐 환이거나, W 또는 X에 의해 정의된 헤테로원자 뿐만 아니라 질소 산소 및 황중에서 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 환 원자 5 또는 6개의 헤테로아릴 환(여기서, 페닐 또는 헤테로아릴 환은 비치환되거나 R1에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다)이고;
    Z는 페닐, 나프틸, 헤테로아릴 또는 페닐과 융합된 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴 잔기는 5 또는 6개의 환 원자 및 질소, 산소 또는 황중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 페닐, 나프틸, 헤테로아릴 또는 페닐 융합된 헤테로아릴 잔기는 비치환되거나 R1에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다)이며;
    R1은 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, -(CH2)nZ, -OR2, -CN, -COR2, 탄소수 1 내지 4의 퍼플루오로알킬, -CONR2R3, -S(O)xR2-OPO(OR2)OR3, -PO(OR2)R3, -OC(O)NR2R3, -COOR2, -CONR2R3, -SO3H, -NR2R3, -NR2COR3, -NR2COOR3, -SO2NR2R3, -NO2, -N(R2)SO2R3, -NR2CONR2R3, -NR2C(=NR3)NR2R3, -SO2NHCOR4, -CONHSO2R4, -테트라졸-5-일, -SO2NHCN, -SO2NHCONR2R3또는 Z이고;
    V는 N, O 또는 S중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 환 원자 5 내지 7개의 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로사이클로알킬(여기서, 헤테로사이클로알킬 잔기는 비치환되거나 R2에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이며;
    R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 탄소수 1 내지 4의 퍼플루오로알킬, Z 또는 V이고;
    R4는 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 탄소수 1 내지 4의 퍼플루오로알킬, Z 또는 V이며;
    R5는 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, Z 또는 V이고;
    n은 1 내지 6이며;
    x는 0 내지 2이다.
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