KR20140002644A - Ampk 활성자로서 사용된 테트라하이드로퀴놀린 유도체 - Google Patents

Ampk 활성자로서 사용된 테트라하이드로퀴놀린 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 약제로서 사용될 수 있는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00114

상기 식에서,
R1 내지 R7은 제 1 항에 주어진 의미를 갖는다.

Description

AMPK 활성자로서 사용된 테트라하이드로퀴놀린 유도체{TETRAHYDROQUINOLINE DERIVATIVES USED AS AMPK ACTIVATORS}
본 발명은, AMP-활성화된 단백질 키나아제(AMPK)의 활성자이고, AMPK 조절과 관련된 질환, 예컨대 비만, 이상지질혈증, 고혈당증, 1형 또는 2형 당뇨병 및 암의 치료 또는 예방에 유용한 화합물에 관한 것이다.
비만 및 2형 당뇨병, 고혈압 및 심혈관 질환은, 발생된 개인의 건강 및 삶의 질에 심각한 영향을 미치는 글루코스 또는 지질 대사의 심각한 장애를 특징으로 하는 질병이다. 또한, 암 대사는 정상적인 세포 대사와 상이한 것으로 공지되어 있다. 이러한 질병이 점점 더 만연하기 때문에, 이러한 증후군을 치료하기 위한 신규 약물 표적을 찾는 것이 급선무이다.
AMP-활성화된 단백질 키나아제는 세포 에너지 감각기 및 제어기로서 작용한다. 이는, 대사 스트레스, 호르몬, 영양 신호 및 인산화와 단백질-단백질 상호작용같은 다른 세포 메커니즘에 의해 유도되는 세포의 AMP:ATP 비의 증가에 의해 활성화된다. AMPK는 일단 활성화되면, 대사에서 주요 효소의 활성을 급성 조절하고 중심(pivotal) 전사 인자의 발현을 만성 조절함으로써, ATP를 생성하는 이화작용 경로를 스위치-온시키고 ATP-소모 동화작용 경로를 스위치-오프시킨다(문헌[Hardie, DG. Nature reviews 8 (2007b), 774-785]; [Woods, A et al . Molecular and cellular biology 20 (2000), 6704-6711] 참조). 글루코스 및 지질 대사에 대한 AMPK 조절 효과의 증가하는 증거는, 이로 하여금 당뇨병, 대사 증후군 및 암의 치료에 가능한 약물 표적이 되게 한다(문헌[Carling, D. Trends Biochem Sci 29(2004), 18-24]; [Hardie, DG. Annual review of pharmacology and toxicology 47 (2007a), 185-210]; [Kahn, BB et al . Cell metabolism 1 (2005), 15-25]; [Long, YC et al . The Journal of clinical investigation 116 (2006), 1776-1783] 참조).
생리학적 수준에서, 이러한 개념은, 글루코스 및 지질 대사에 탁월한 효과를 나타내는 2가지 아디포카인, 즉 렙틴 및 아디포넥틴에 의해 지지된다(문헌[Friedman, JM and Halaas, JL. Nature 395 (1998), 763-770]; [Muoio, DM et al . Diabetes 46 (1997), 1360-1363]; [Yamauchi, T et al . Nature medicine 7 (2001), 941-946] 참조). 최근의 연구는, 렙틴 및 아디포넥틴이 AMPK 활성화에 의해 항-당뇨병 효과를 나타냄을 암시한다. 렙틴은 시상하부-아드레날린 작용 경로를 통해 직접 AMPK를 활성화시킴으로써 근육 지방산 산화를 촉진한다(문헌[Minokoshi, Y et al . Nature 415 (2002), 339-343] 참조). 아디포넥틴은 AMPK 활성화에 의해 시험관내 글루코스 흡수 및 지방산 산화를 촉진한다. 또한, 아디포넥틴은 PEPCK 및 글루코스-6-포스파타제(G6Pase) 발현을 감소시킴으로써 저혈당 효과를 발휘하지만, 우성 음성 α1 아데노바이러스의 투여는 생체내에서 이러한 효과를 반전시킨다(문헌[Yamauchi, T et al . Nature medicine 8 (2002), 1288-1295] 참조).
약물학적 수준에서, 대사 증후군을 치료하기 위한 가능한 표적으로서의 AMPK의 개념은 또한, 다음 2가지 주요 부류의 현존하는 항-당뇨병 약물의 발견에 의해 지지되었다: 티아졸리딘다이온(로시글리타존, 트로글리타존 및 피오글리타존) 및 바이구아나이드(멧포민 및 펜포민)는 배양된 세포 및 생체내에서 AMPK를 활성화시킨다. 로시글리타존은 전통적으로 PPARγ 작용제인 것으로 간주되며, 지방 세포의 분화를 통해 항-당뇨병 효과를 발휘한다(문헌[Semple, RK et al . The Journal of clinical investigation 116 (2006), 581-589] 참조). 최근의 발견은, AMPK가 로시글리타존의 항-당뇨병 효과에 관련될 수 있음을 보여준다(문헌[Brunmair, B et al. The Journal of biological chemistry 277 (2002), 25226-25232]; [Kadowaki, T et al . The Journal of clinical investigation 116(2006), 1784-1792] 참조). 멧포민(정의된 작용 기작이 없는 기존 항-당뇨병제)의 경우, 최근의 연구는, 복합체 I을 억제함으로써 시험관내 및 생체내 AMPK를 활성화시킬 수 있고(문헌[El-Mir, MY et al . The Journal of biological chemistry 275 (2000), 223-228]; [Owen, MR et al . The Biochemical journal 348 Pt 3 (2000), 607-614]; [Zhou, G et al . The Journal of clinical investigation 108 (2001), 1167-1174] 참조) 이러한 저혈당 효과가 상류 키나아제 LKB1의 녹아웃에 의해 완전히 차단될 수 있음을 보여주며, 이는, 멧포민의 항-당뇨병 효과를 매개하는데 있어서 AMPK의 중요 역할을 확증한다(문헌[Shaw, RJ et al . Science (New York) N.Y. 310 (2005), 1642-1646] 참조).
가장 최근에는, 쿨(Cool) 등이, 생체내 항-당뇨병 효과를 발휘하는 작은 직접 AMPK 활성자(A-769662)를 동정하였다(문헌[Cool, B et al . Cell metabolism 3 (2006), 403-416] 참조). 리(Li)의 연구실은 또한, 마이크로몰 활성을 갖는 AMPK α2398 및 α1394의 불활성 형태를 활성화시키고 일부 세포 효과를 발휘하는 작은 AMPK 활성자(PT1)를 동정하였다(문헌[Pang, T et al . The Journal of biological chemistry 283 (2008), 16051-16060] 참조).
본 발명의 화합물은 잠재적인 AMPK 활성자인 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 화합물은 AMPK 조절과 관련된 질병, 예컨대 비만, 이상지질혈증, 고혈당증, 1형 또는 2형 당뇨병 및 암의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명은, 특히 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 시아노 또는 카복시이고;
R2는 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 시아노 또는 카복시이고;
R3 및 R4는 독립적으로 알킬이고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 카복시알킬아미노, 카복시사이클로알킬아미노, 알킬설폰일아미노, 페닐설폰일아미노, 할로페닐설폰일아미노, 알킬페닐설폰일아미노, 페닐카본일아미노, 할로페닐카본일아미노, 피리딘일설폰일아미노, 알킬아미노설폰일 및 할로페닐아미노설폰일로부터 선택되되;
단 R5 및 R6은 동시에 둘 다 수소가 아니고;
R7은 수소 또는 알킬이다.
또한, 본 발명은 신규 화합물 및 이를 함유한 약제의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 낮은 혈당 및 지질 수준을 유도하는 AMP(아데노신 모노포스페이트)-활성화된 단백질 키나아제에 대한 활성 효과를 갖는다. 따라서, 또한 본 발명은 AMPK 조절과 관련된 질환, 예컨대 비만, 이상지질혈증, 고혈당증, 1형 또는 2형 당뇨병, 및 암의 치료 또는 예방을 위한 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은, 단독으로 또는 조합하여, 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 6개, 더욱 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭하며, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 1-부틸, 2-부틸 및 3급-부틸이다. 바람직한 알킬기는 메틸, 에틸, 이소프로필 및 3급-부틸이다.
용어 "사이클로알킬"은, 단독으로 또는 조합하여, 3 내지 7개, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 탄소 고리를 지칭하며, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸이다. 바람직한 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다. 할로겐은 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬이다.
용어 "할로알킬"은 1 내지 7개의 할로겐, 바람직하게는 1 내지 3개의 할로겐, 바람직하게는 불소로 치환된 알킬을 지칭한다. 바람직한 할로알킬은 트라이플루오로메틸이다.
용어 "할로페닐"은 할로겐으로 치환된 페닐을 지칭한다.
용어 "카복시"는, 단독으로 또는 조합하여, 기 -COOH를 지칭한다.
용어 "카본일"은, 단독으로 또는 조합하여, 기 -C(O)-를 지칭한다.
용어 "아미노"는, 단독으로 또는 조합하여, 1차(-NH2-), 2차(-NH-) 또는 3차 아미노(-N-)를 지칭한다.
용어 "설폰일"은, 단독으로 또는 조합하여, 기 -S(O)2-를 지칭한다.
본 발명에 따른 화합물은 그의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. "약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는, 화학식 I의 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 유지하고 적합한 비독성 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성되는 통상적인 산-부가 염 또는 염기-부가 염을 지칭한다. 산 부가 염은, 예를 들어 무기 산(예컨대, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산)으로부터 유도된 염, 및 유기산(예컨대, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 메탄설폰산, 옥살산, 석신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등)으로부터 유도된 염을 포함한다. 염기-부가 염은, 암모늄, 칼륨, 나트륨 및 4급 암모늄 하이드록사이드로부터 유도된 염, 예컨대 테트라메틸 암모늄 하이드록사이드로부터 유도된 염을 포함한다. 화합물의 개선된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 가용성을 수득하기 위해 약학적 화합물을 염으로 화학적 개질하는 것은 약사들에게 널리 공지된 기술이다. 이는, 예를 들어 문헌[Bastin R.J. et al., Organic Process Research and Development 2000, 4, 427-435] 또는 문헌[Ansel, H. et al., In: Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed. (1995), pp. 196 and 1456-1457]에 기술되어 있다. 화학식 I의 화합물의 나트륨염이 바람직하다.
"약학적으로 허용가능한 에스터"란, 생체 내에서 모(parent) 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공하도록 작용 기에서 유도체화될 수 있는 화학식 I의 화합물을 의미한다. 이러한 화합물의 예는, 생리학적으로 허용가능하고 물질대사적으로 변화되기 쉬운 에스터 유도체, 예를 들어 메톡시메틸 에스터, 메틸티오메틸 에스터 및 피발오일옥시메틸 에스터를 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물의 임의의 생리학적으로 허용가능한 등가물(이는, 상기 물질대사적으로 변하기 쉬운 에스터와 유사하게, 생체 내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있음)도 본 발명의 범주 이내이다. 화학식 I의 화합물의 메틸 및 에틸 에스터가 바람직하다.
특히, 본 발명은 R1 및 R2가 동시에 둘 다 수소가 아닌 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R1은 수소, 알킬, 할로겐 또는 카복시이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태에서, R1은 수소, 메틸 또는 클로로이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R2는 할로알킬, 할로겐, 시아노 또는 카복시이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R2는 트라이플루오로메틸, 클로로, 시아노 또는 카복시이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 동시에 둘 다 메틸이다.
특히, 본 발명은 R5가 수소, 알킬설폰일아미노, 할로페닐설폰일아미노, 카복시알킬아미노, 카복시사이클로알킬아미노, 할로페닐카본일아미노, 피리딘일설폰일아미노 또는 페닐설폰일아미노인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특히, 또한, 본 발명은 R5가 수소, 카복시알킬아미노, 할로페닐설폰일아미노, 피리딘일설폰일아미노 또는 페닐설폰일아미노인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 R5가 수소, 카복시이소프로필아미노, 페닐설폰일아미노, 플루오로페닐설폰일아미노 또는 피리딘일설폰일아미노인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 R6이 수소, 카복시알킬아미노, 카복시사이클로알킬아미노, 알킬설폰일아미노, 페닐설폰일아미노, 할로페닐설폰일아미노, 알킬페닐설폰일아미노, 할로페닐아미노설폰일, 피리딘일설폰일아미노 또는 알킬아미노설폰일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R6은 수소, 카복시알킬아미노 또는 카복시사이클로알킬아미노이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R6은 수소, 카복시이소프로필아미노 또는 카복시사이클로프로필아미노이다.
특히, 또한, 본 발명은 R7이 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 특정 화합물은 하기로부터 선택될 수 있다:
2-[3-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-2-메틸-프로피온산;
1-[3-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-사이클로프로판카복실산;
2-[3-(6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-2-메틸-프로피온산;
1-[3-(6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-사이클로프로판카복실산;
2-[3-(1-카복시-사이클로프로필아미노)-페닐]-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-8-카복실산;
2-[3-(1-카복시-사이클로프로필아미노)-페닐]-6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-8-카복실산;
2-[3-(1-카복시-사이클로프로필아미노)-페닐]-6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-8-카복실산;
1-[3-(6-시아노-4,4,8-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-사이클로프로판카복실산;
2-[3-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-2-메틸-프로피온산;
N-[2-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-메탄설폰아마이드;
2-메틸-2-[3-(1,4,4-트라이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-프로피온산;
2-[3-(6-시아노-4,4,8-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-2-메틸-프로피온산;
1-[3-(1,4,4-트라이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-사이클로프로판카복실산;
N-[2-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-3-플루오로-벤젠설폰아마이드;
2-[3-(1-카복시-1-메틸-에틸아미노)-페닐]-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-8-카복실산;
에탄설폰산 [2-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-아마이드;
1-[3-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-사이클로프로판카복실산;
1-[3-(8-클로로-6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-사이클로프로판카복실산;
N-[2-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-4-플루오로-벤젠설폰아마이드;
2-[2-(6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-2-메틸-프로피온산;
N-[2-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-2-플루오로-벤젠설폰아마이드;
1-[2-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-사이클로프로판카복실산;
N-[2-(6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-메탄설폰아마이드;
2-[3-(6-시아노-1,4,4-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-2-메틸-프로피온산;
1-[2-(6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-사이클로프로판카복실산;
2-[2-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-2-메틸-프로피온산;
1-[3-(6-플루오로-4,4,8-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-사이클로프로판카복실산;
1-[3-(6-시아노-1,4,4-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-사이클로프로판카복실산;
2-[3-(8-클로로-6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-2-메틸-프로피온산;
2-메틸-2-[3-(4,4,6-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-프로피온산;
2-[3-(6-플루오로-4,4,8-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-2-메틸-프로피온산;
2-[2-(4-플루오로-벤조일아미노)-페닐]-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산;
2-(2-에탄설폰일아미노-페닐)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산;
4,4-다이메틸-2-[2-(피리딘-3-설폰일아미노)-페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산;
2-[2-(2-플루오로-벤조일아미노)-페닐]-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산;
피리딘-3-설폰산 [2-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-아마이드;
2-[2-(3-플루오로-벤조일아미노)-페닐]-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산;
N-[2-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-벤젠설폰아마이드;
2-[2-(2-플루오로-벤젠설폰일아미노)-페닐]-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산;
2-[2-(4-플루오로-벤젠설폰일아미노)-페닐]-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산;
2-(2-벤젠설폰일아미노-페닐)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산;
2-[2-(3-플루오로-벤젠설폰일아미노)-페닐]-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산;
N-[2-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-3-플루오로-벤젠설폰아마이드;
N-[2-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-2-플루오로-벤젠설폰아마이드;
N-[2-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-4-플루오로-벤젠설폰아마이드;
에탄설폰산 [2-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-아마이드;
N-[2-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-벤젠설폰아마이드;
N-[2-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-메탄설폰아마이드;
N-[2-(6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-벤젠설폰아마이드;
프로판-2-설폰산 [2-(6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-아마이드;
N-[2-(4,4,6-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-벤젠설폰아마이드;
3-플루오로-N-[2-(4,4,6-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-벤젠설폰아마이드;
N-[2-(4,4,6-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-메탄설폰아마이드;
피리딘-3-설폰산 [2-(6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-아마이드;
피리딘-3-설폰산 [2-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-아마이드;
에탄설폰산 [3-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-아마이드;
N-[3-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-벤젠설폰아마이드;
N-[3-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-4-플루오로-벤젠설폰아마이드;
N-[3-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-메탄설폰아마이드;
N-[3-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-2-플루오로-벤젠설폰아마이드;
N-[3-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-3-플루오로-벤젠설폰아마이드;
프로판-2-설폰산 [3-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-아마이드;
N-[3-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-4-메틸-벤젠설폰아마이드;
피리딘-3-설폰산 [3-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-아마이드;
4-플루오로-N-[3-(4,4,6-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-벤젠설폰아마이드;
2-플루오로-N-[3-(4,4,6-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-벤젠설폰아마이드;
3-플루오로-N-[3-(4,4,6-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-벤젠설폰아마이드;
N-[3-(4,4,6-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-벤젠설폰아마이드;
4-메틸-N-[3-(4,4,6-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-벤젠설폰아마이드;
N-[3-(4,4,6-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-메탄설폰아마이드;
에탄설폰산 [3-(4,4,6-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-아마이드;
피리딘-3-설폰산 [3-(4,4,6-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-아마이드;
N-[3-(6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-2-플루오로-벤젠설폰아마이드;
N-[3-(6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-3-플루오로-벤젠설폰아마이드;
N-[3-(6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-4-플루오로-벤젠설폰아마이드;
N-[3-(6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-벤젠설폰아마이드;
N-[3-(6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-메탄설폰아마이드;
에탄설폰산 [3-(6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-아마이드;
프로판-2-설폰산 [3-(6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-아마이드;
N-[3-(6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-4-메틸-벤젠설폰아마이드;
피리딘-3-설폰산 [3-(6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-아마이드;
N-[3-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-4-플루오로-벤젠설폰아마이드;
N-[3-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-2-플루오로-벤젠설폰아마이드;
N-[3-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-4-메틸-벤젠설폰아마이드;
N-[3-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-벤젠설폰아마이드;
N-[3-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-3-플루오로-벤젠설폰아마이드;
N-[3-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-메탄설폰아마이드;
3-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-N-메틸-벤젠설폰아마이드;
에탄설폰산 [3-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-아마이드;
3-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-N-(4-플루오로-페닐)-벤젠설폰아마이드; 및
피리딘-3-설폰산 [3-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-아마이드.
화학식 I의 추가로 특정한 화합물은 하기로부터 선택될 수 있다:
2-[3-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-2-메틸-프로피온산;
1-[3-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-사이클로프로판카복실산;
2-[3-(6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-2-메틸-프로피온산;
2-메틸-2-[3-(1,4,4-트라이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-프로피온산;
2-[3-(6-시아노-4,4,8-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-2-메틸-프로피온산;
2-[2-(6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-2-메틸-프로피온산;
N-[2-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-2-플루오로-벤젠설폰아마이드;
2-[3-(6-시아노-1,4,4-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-2-메틸-프로피온산;
1-[3-(6-시아노-1,4,4-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-사이클로프로판카복실산;
2-[3-(8-클로로-6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-2-메틸-프로피온산;
4,4-다이메틸-2-[2-(피리딘-3-설폰일아미노)-페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산;
2-[2-(2-플루오로-벤젠설폰일아미노)-페닐]-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산;
2-[2-(4-플루오로-벤젠설폰일아미노)-페닐]-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산;
2-(2-벤젠설폰일아미노-페닐)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산; 및
2-[2-(3-플루오로-벤젠설폰일아미노)-페닐]-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산.
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 수단으로 제조될 수 있다. 이러한 화합물을 합성하기 위한 적합한 방법이 하기 반응식 및 실시예에 제공된다. 하기 반응식에서, 달리 지칭되지 않는 한, R1 내지 R7은 상기 정의된 바와 같다.
약어:
Figure pct00002
[반응식 1]
Figure pct00003
상기 식에서,
R1a는 수소, 알킬, 할로겐 또는 알콕시카본일이고;
R2a는 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 시아노 또는 알콕시카본일이고;
R1은 수소, 알킬, 할로겐 또는 카복시이고;
R2는 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 시아노 또는 카복시이고;
R3 및 R4는 독립적으로 알킬로부터 선택되고;
R5 및 R6 중 하나는 카복시알킬아미노 또는 카복시사이클로알킬아미노이고, 다른 하나는 수소이고;
R9 및 R10 중 하나는 브로모이고, 다른 하나는 수소이다.
화학식 Ia의 화합물을 반응식 1에 따라 제조할 수 있다. 테트라하이드로퀴놀린 V를 아닐린 II, 알데히드 III 및 메틸렌-알켄 IV인 3가지 성분의 아자 다이엘스-엘더(Diels-Alder) 반응을 통해 합성할 수 있다. 테트라하이드로퀴놀린 V 및 아미노산 VI 간의 울만(Ullmann) 커플링 반응으로 생성된 화합물 Ia를 수득한다.
화합물 V를 아닐린 II, 알데히드 III 및 메틸렌-알켄 IV인 3가지 성분의 아자 다이엘스-엘더 반응으로 제조할 수 있다. 이 다이엘스-엘더 반응은 루이스 산, 예컨대 이터븀(III) 트라이플루오로메탄설폰에이트(Yb(OTf)3), 스칸듐(III) 트라이플루오로메탄설폰에이트(Sc(OTf)3), 란타늄(III) 트라이플루오로메탄설폰에이트(La(OTf)3), 인듐(III) 트라이플루오로메탄설폰에이트(In(OTf)3), 인듐 트라이클로라이드(InCl3), 또는 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에터레이트(BF3ㆍEt2O), 또는 양성자 산, 예컨대 트라이플루오로아세트산(TFA) 또는 p-톨루엔설폰산의 존재 하에, 용매, 예컨대 아세토니트릴, 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 니트로메탄, N,N-다이메틸포름아마이드, 2,2,2-트라이플루오로에탄올 또는 이들의 혼합물 중에서, 25 내지 100℃의 온도에서, 수 시간 동안 수행할 수 있다(문헌[Kiselyov, A. S. et al., Tetrahedron 54(1998) 5089]).
반응식 1에 요약된 바와 같은 울만 커플링 반응은 구리 원료, 예컨대 구리(I) 아이오다이드(CuI) 또는 구리(II) 트라이플루오로메탄설폰에이트 및 리간드, 예컨대 2,2'-바이피리딘, 프롤린, N,N'-다이메틸 글리신 또는 에틸렌 글리콜의 존재 하에, 적합한 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 세슘 카보네이트, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 3급-부톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드의 존재 하에 수행할 수 있다. 반응은 적합한 용매, 예컨대 1,4-다이옥산, N,N-다이메틸포름아마이드, 다이메틸 설폭사이드 또는 N-메틸피롤리딘온 중에서 100 내지 180℃의 온도에서 15 내지 60분 동안 마이크로파 조사 하에 수행할 수 있다. 다르게는, 반응은 마이크로파 사용 없이 130℃와 같은 가열된 온도에서 긴 반응 시간 동안 수행할 수 있다(문헌[Ley, S. V. et al., Angew . Chem . Int . Ed. 42(2003) 5400]).
[반응식 2]
Figure pct00004
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬 또는 할로겐이고;
R2는 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐 또는 시아노이고;
R3 및 R4는 독립적으로 알킬로부터 선택되고;
R5 및 R6 중 하나는 알킬설폰일아미노, 페닐설폰일아미노, 할로페닐설폰일아미노, 알킬페닐설폰일아미노 또는 피리딘일설폰일아미노이고, 다른 하나는 수소이고;
R8은 알킬, 페닐, 할로페닐, 알킬페닐 또는 피리딘일이고;
R11 및 R12 중 하나는 NO2이고, 다른 하나는 수소이고;
R13 및 R14 중 하나는 NH2이고, 다른 하나는 수소이다.
화학식 Ib의 화합물을 반응식 2에 따라 제조할 수 있다. 아닐린 II를 알데히드 VII과 반응시켜 이민 VIII를 생성한다. 이민 VII을 메틸렌-알켄 IV과 반응시켜 테트라하이드로퀴놀린 IX를 수득한다. 다르게는, 테트라하이드로퀴놀린 IX를 아닐린 II, 알데히드 VII 및 메틸렌-알켄 IV인 3가지 성분의 아자 다이엘스-엘더 반응을 통해 합성할 수 있다. 테트라하이드로퀴놀린 IX를 환원시킨 후, 설폰일 클로라이드 XI와 커플링시켜 생성된 화합물 Ib를 수득한다.
반응식 2에 요약된 방법에서, 유기 용매, 예컨대 톨루엔, 메탄올 또는 에탄올 및 이들의 혼합물 중에서, 80 내지 140℃의 온도에서 2 내지 16시간 동안 치환된 아닐린 II와 치환된 알데히드 VII의 중합 반응에 의해 이민 VIII를 제조할 수 있다.
화합물 IX를 이민 VIII와 메틸렌-알켄 IV 간의 아자 다이엘스-엘더 반응, 또는 아닐린 II, 알데히드 VII 및 메틸렌-알켄 IV인 3가지 성분의 아자 다이엘스-엘더 반응으로 제조할 수 있다. 이 다이엘스-엘더 반응은 루이스산, 예컨대 이터븀(III) 트라이플루오로메탄설폰에이트(Yb(OTf)3), 스칸듐(III) 트라이플루오로메탄설폰에이트(Sc(OTf)3), 란타늄(III) 트라이플루오로메탄설폰에이트(La(OTf)3), 인듐(III) 트라이플루오로메탄설폰에이트(In(OTf)3), 인듐 트라이클로라이드(InCl3), 또는 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에터레이트(BF3ㆍEt2O), 또는 양성자산, 예컨대 트라이플루오로아세트산(TFA) 또는 p-톨루엔설폰산의 존재 하에, 용매, 예컨대 아세토니트릴, 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 니트로메탄, N,N-다이메틸포름아마이드, 2,2,2-트라이플루오로에탄올 또는 이들의 혼합물 중에서, 25 내지 100℃의 온도에서, 수 시간 동안 수행할 수 있다(문헌[Kiselyov, A. S. et al., Tetrahedron 54(1998) 5089]).
니트로 화합물 IX에서 상응하는 아민 유도체 X로의 환원을 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용해 성취할 수 있다. 상기 반응은 전형적으로 산성 조건 하에 에탄올 및 물의 혼합물 중에서 환류 온도에서 수 시간 동안 염산 또는 암모늄 클로라이드를 사용하여 수행한다.
아민 X에서 적합한 설폰일 클로라이드 XI를 사용한 상응하는 설폰아마이드 Ib로의 전환은 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 용이하게 성취할 수 있다. 상기 반응은 전형적으로 염기, 예컨대 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 피리딘, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 3급-부톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 나트륨 하이드라이드 또는 다이메틸-피리딘-4-일-아민의 존재 하에, 적합한 불활성 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 아세토니트릴, 1,4-다이옥산, 테트라하이드로푸란 또는 이들의 혼합물 중에서, 실온에서 수 시간 동안 수행한다.
[반응식 3]
Figure pct00005
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬 또는 할로겐이고;
R2는 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐 또는 시아노이고;
R3 및 R4는 독립적으로 알킬로부터 선택되고;
R5 및 R6 중 하나는 카복시알킬아미노 또는 카복시사이클로알킬아미노이고, 다른 하나는 수소이고;
R7은 알킬이고;
R9 및 R10 중 하나는 Br이고, 다른 하나는 수소이다.
화학식 Ic의 화합물을 반응식 3에 따라 제조할 수 있다. 이 방법에서, 화학식 V의 화합물을 반응식 1에 예시된 바와 같이 합성할 수 있다. 화합물 V의 알킬화, 이어서 아미노산 VI과의 울만 커플링 반응으로 생성된 화합물 Ic를 수득한다.
화학식 V의 화합물의 알킬화를 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 용이하게 성취할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 피리딘, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 3급-부톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 나트륨 하이드라이드 또는 다이메틸-피리딘-4-일-아민의 존재 하에, 적합한 불활성 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 아세토니트릴, 1,4-다이옥산, 테트라하이드로푸란 또는 이들의 혼합물 중에서, 실온에서, 수 시간 동안 수행한다.
반응식 3에 요약된 바와 같은 울만 커플링 반응을 구리 원료, 예컨대 구리(I) 아이오다이드(CuI) 또는 구리(II) 트라이플루오로메탄설폰에이트 및 리간드, 예컨대 2,2'-바이피리딘, 프롤린, N,N'-다이메틸 글리신 또는 에틸렌 글리콜의 존재 하에, 적합한 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 세슘 카보네이트, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 3급-부톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드의 존재 하에 수행할 수 있다. 이 반응은 적합한 용매, 예컨대 1,4-다이옥산, N,N-다이메틸포름아마이드, 다이메틸 설폭사이드 또는 N-메틸피롤리딘온 중에서, 100 내지 180℃의 온도에서, 15 내지 60분 동안, 마이크로파 조사 하에 수행할 수 있다. 다르게는, 이 반응을 마이크로파 사용 없이, 130℃와 같은 가열된 온도에서, 긴 반응 시간 동안 수행할 수 있다(문헌[Ley, S. V. et al., Angew . Chem . Int. Ed. 42(2003) 5400]).
[반응식 4]
Figure pct00006
상기 식에서,
R3 및 R4는 독립적으로 알킬로부터 선택되고;
R5 및 R6 중 하나는 알킬설폰일아미노, 페닐설폰일아미노, 할로페닐설폰일아미노, 알킬페닐설폰일아미노, 피리딘일설폰일아미노, 페닐카본일아미노 또는 할로페닐카본일아미노이고; 다른 하나는 수소이고;
R8은 알킬, 페닐, 할로페닐, 알킬페닐 또는 피리딘일이고;
R11 및 R12 중 하나는 NO2이고, 다른 하나는 수소이고;
R13 및 R14 중 하나는 NH2이고, 다른 하나는 수소이다.
화학식 Id의 화합물을 반응식 4에 따라 제조할 수 있다. 아닐린 XIV를 알데히드 XV와 반응시켜 이민 XVI를 생성한다. 이민 XVI를 메틸렌-알켄 IV와 반응시켜 테트라하이드로퀴놀린 XVII를 수득한다. 테트라하이드로퀴놀린 XVII를 환원시킨 후, 카복실산 XIX, 카본일 클로라이드 XX 또는 설폰일 클로라이드 XI를 커플링시켜 생성된 화합물 XXI를 수득한다. 에틸 에스터 XXI를 가수분해시켜 생성된 생성물 Id를 수득한다.
반응식 4에 요약된 방법에서, 유기 용매, 예컨대 톨루엔, 메탄올 또는 에탄올 및 이들의 혼합물 중에서, 80 내지 140℃의 온도에서, 2 내지 16시간 동안 치환된 아닐린 XIV와 치환된 알데히드 XV를 축합 반응시켜 이민 XVI를 제조할 수 있다.
화합물 XVII를 이민 XVI과 메틸렌-알켄 IV 사이의 아자 다이엘스-엘더 반응으로 제조할 수 있다. 이 다이에스-엘더 반응은 루이스산, 예컨대 이터븀(III) 트라이플루오로메탄설폰에이트(Yb(OTf)3), 스칸듐(III) 트라이플루오로메탄설폰에이트(Sc(OTf)3), 란타늄(III) 트라이플루오로메탄설폰에이트(La(OTf)3), 인듐(III) 트라이플루오로메탄설폰에이트(In(OTf)3), 인듐 트라이클로라이드(InCl3), 또는 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에터레이트(BF3ㆍEt2O), 또는 양성자산, 예컨대 트라이플루오로아세트산(TFA) 또는 p-톨루엔설폰산의 존재 하에, 용매, 예컨대 아세토니트릴, 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 니트로메탄, N,N-다이메틸포름아마이드, 2,2,2-트라이플루오로에탄올 또는 이들의 혼합물 중에서, 25 내지 100℃의 온도에서, 수 시간 동안 수행할 수 있다(문헌[Kiselyov, A. S. et al., Tetrahedron 54(1998) 5089]).
니트로 화합물 XVII에서 상응하는 아민 유도체 XVIII로의 환원을 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 성취할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 산성 조건 하에 염산 또는 암모늄 클로라이드를 사용해 에탄올 및 물의 혼합물 중에서, 환류 온도에서, 수 시간 동안 수행한다.
아민 XVIII에서 적합한 카복실산 XIX를 사용한 상응하는 아마이드 XXI로의 전환은 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용해 용이하게 성취할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 커플링제, 예컨대 다이사이클로헥실 카보다이이미드(DCC), 벤조트라이아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBop), o-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), o-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 또는 1-에틸-3-(3'-다이메틸아미노)카보다이이미드 하이드로클로라이드 염(EDCI)의 존재 하에, 하이드록시벤조트라이아졸(HOBt)의 존재 또는 부재 하에, 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 N,N-다이이소프로필 에틸아민 또는 N,N-다이메틸아미노피리딘(DMAP)의 존재 하에 수행한다. 이 반응은 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 N,N-다이메틸포름아마이드 중에서, 실온에서, 수 시간 동안 수행할 수 있다(문헌[Montalbetti, C. A. G. N. et al., Tetrahedron 61(2005) 10827]).
다르게는, 아민 XVIII에서 상응하는 아마이드 XXI로의 전환은, 염기, 예컨대 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 피리딘 또는 다이메틸-피리딘-4-일-아민의 존재 하에, 적합한 불활성 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 아세토니트릴, 1,4-다이옥산, 테트라하이드로푸란 또는 이들의 혼합물 중에서, 실온에서 수 시간 동안 아민 XVIII을 적합한 카본일 클로라이드 XX과 커플링하여 용이하게 성취할 수 있다. 카본일 클로라이드는 상업적으로 이용가능하거나 동일 반응계 내에서 카복실산을 인 옥시클로라이드로 처리하여 생성한다.
아민 XVIII에서 적합한 설폰일 클로라이드 XI를 사용한 상응하는 설폰아마이드 XXI로의 전환은 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 용이하게 성취할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 염기, 예컨대 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 피리딘, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 3급-부톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 나트륨 하이드라이드 또는 다이메틸-피리딘-4-일-아민의 존재 하에, 적합한 불활성 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 아세토니트릴, 1,4-다이옥산, 테트라하이드로푸란 또는 이들의 혼합물 중에서, 실온에서, 수 시간 동안 수행한다.
에틸 에스터 XXI에서 생성된 생성물 Id로의 가수분해는 수성 무기 염기, 예컨대 리튬 하이드록사이드, 나트륨 하이드록사이드, 또는 칼륨 하이드록사이드의 존재 하에, 용매, 예컨대 메탄올, 1,4-다이옥산, 테트라하이드로푸란 또는 이들의 혼합물 중에서, 실온에서 또는 수 시간 동안 환류시켜 수행할 수 있다.
[반응식 5]
Figure pct00007
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬 또는 할로겐이고;
R2는 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐 또는 시아노이고;
R3 및 R4는 독립적으로 알킬로부터 선택되고;
R6은 알킬아미노설폰일, 페닐아미노설폰일 또는 할로페닐아미노설폰일이고;
R8은 알킬, 페닐 또는 할로페닐이다.
화학식 Ie의 화합물을 반응식 5에 따라 제조할 수 있다. 출발 아민 XXII을 반응식 2에 따라 제조할 수 있다. 아민 XXII에서 설폰일 클로라이드로의 전환, 이어서 설폰아마이드 형성으로 생성된 화합물 If를 수득한다.
아민 XXII에서 설폰일 클로라이드 XXIII로의 전환은 구리 클로라이드의 존재 하에 아세트산 및 염산 중의 다이아조늄 염 용액을 아세트산 중의 황 다이옥사이드 용액으로 처리하여 용이하게 성취할 수 있다. 다이아조늄 염 용액은 아민 XXII을 아세트산 및 염산 용액 중의 나트륨 니트라이트로 처리하여 생성할 수 있다.
설폰일 클로라이드 XXIII에서 적합한 아민 XXIV을 사용한 생성된 설폰아마이드 Ie로의 전환은 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용해 용이하게 성취할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 염기, 예컨대 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 피리딘, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 3급-부톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 나트륨 하이드라이드 또는 다이메틸-피리딘-4-일-아민의 존재 하에, 적합한 불활성 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 아세토니트릴, 1,4-다이옥산, 테트라하이드로푸란 또는 이들의 혼합물 중에서, 실온에서, 수 시간 동안 수행한다.
[반응식 6]
Figure pct00008
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬 또는 할로겐이고;
R2는 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐 또는 시아노이고;
R3 및 R4는 독립적으로 알킬로부터 선택되고;
R5 및 R6 중 하나는 알킬설폰일아미노, 페닐설폰일아미노, 할로페닐설폰일아미노, 알킬페닐설폰일아미노 또는 피리딘일설폰일아미노이고;
R7은 알킬이고;
R8은 알킬, 페닐, 할로페닐, 알킬페닐 또는 피리딘일이고;
R11 및 R12 중 하나는 NO2이고, 다른 하나는 수소이고;
R13 및 R14 중 하나는 NH2이고, 다른 하나는 수소이다.
화학식 Ie의 화합물을 반응식 6에 따라 제조할 수 있다. 이 과정에서, 화학식 IX의 화합물을 반응식 2에 예시된 바와 같이 합성할 수 있다. 화합물 IX를 알킬화시켜 XXV를 수득한다. 테트라하이드로퀴놀린 XXV의 환원, 이어서 설폰일 클로라이드 XI의 커플링으로 생성된 화합물 Ie을 수득한다.
화학식 IX의 화합물의 알킬화는 당업자에 널리 공지된 방법을 사용하여 용이하게 성취할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 피리딘, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 3급-부톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 나트륨 하이드라이드 또는 다이메틸-피리딘-4-일-아민의 존재 하에, 적합한 불활성 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 아세토니트릴, 1,4-다이옥산, 테트라하이드로푸란 또는 이들의 혼합물 중에서, 실온에서, 수 시간 동안 수행한다.
니트로 화합물 XXV에서 상응하는 아민 유도체 XXVI로의 환원은 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 성취할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 산성 조건 하에 에탄올 및 물의 혼합물 중에서, 환류 온도에서, 수 시간 동안 염산 또는 암모늄 클로라이드를 사용해 수행한다.
아민 XXVI에서 적합한 설폰일 클로라이드 XI를 사용한 상응하는 설폰아마이드 Ie로의 전환은 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용해 용이하게 성취할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 염기, 예컨대 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 피리딘, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 3급-부톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 나트륨 하이드라이드 또는 다이메틸-피리딘-4-일-아민의 존재 하에, 적합한 불활성 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 아세토니트릴, 1,4-다이옥산, 테트라하이드로푸란 또는 이들의 혼합물 중에서, 실온에서, 수 시간 동안 수행한다.
또한, 본 발명은 하기 단계들 중 하나를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
(a) 1-아미노-사이클로프로판카복실산 또는 2-아미노-2-메틸-프로피온산 및 구리 원료, 리간드 및 염기의 존재 하에 하기 화학식 A의 화합물을 반응시키는 단계;
(b) ClSO2R8 및 염기의 존재 하에 하기 화학식 B의 화합물을 반응시키는 단계;
(c) 염기의 존재 하에 하기 화학식 C의 화합물을 반응시키는 단계; 및
(d) R8NH2 및 염기의 존재 하에 하기 화학식 D의 화합물을 반응시키는 단계
[화학식 A]
Figure pct00009
[화학식 B]
Figure pct00010
[화학식 C]
Figure pct00011
[화학식 D]
Figure pct00012
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기에 정의된 바와 같고;
R8은 알킬, 페닐, 할로페닐, 알킬페닐 또는 피리딘일이고;
R9 및 R10 중 하나는 브로모이고, 다른 하나는 수소이고;
R13 및 R14 중 하나는 -NH2이고, 다른 하나는 수소이다.
단계 (a)에서, 구리 원료는, 예컨대 구리(I) 아이오다이드(CuI) 또는 구리(II) 트라이플루오로메탄설폰에이트일 수 있고; 리간드는, 예컨대 실시예 2,2'-바이피리딘, 프롤린, N,N'-다이메틸 글리신 또는 에틸렌 글리콜일 수 있고; 염기는, 예컨대 트라이에틸아민, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 세슘 카보네이트, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 3급-부톡사이드 또는 칼륨 3급-부톡사이드일 수 있다.
단계 (b)에서, 염기는, 예컨대 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 피리딘, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 3급-부톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 나트륨 하이드라이드 또는 다이메틸-피리딘-4-일-아민일 수 있다.
단계 (c)에서, 염기는, 예컨대 리튬 하이드록사이드, 나트륨 하이드록사이드 또는 칼륨 하이드록사이드일 수 있다.
단계 (d)에서, 염기는, 예컨대 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 피리딘, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 3급-부톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 나트륨 하이드라이드 또는 다이메틸-피리딘-4-일-아민일 수 있다.
또한, 본 발명은 치료 활성 성분으로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
AMPK 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 유용한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도가 본 발명의 목적이다.
본 발명은 특히, 비만, 이상지질혈증, 고혈당증, 1형 또는 2형 당뇨병, 특히 2형 당뇨병의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
예를 들어, 약학적 제제 형태의 상기 약제는 경구적으로(예컨대, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액 형태로) 투여될 수 있다. 그러나 상기 투여는 또한, 상기 정의된 바와 같은 화합물 효과량을 직장 투여식으로(예컨대, 좌약 형태로) 또는 비경구적으로(예컨대, 주사액 형태로) 수행될 수도 있다.
전술된 약학적 조성물은, 본 발명에 따른 화합물을 약학적 불활성 무기 또는 유기 담체로 처리함으로써 수득될 수 있다. 예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체(또는 부형제) 자체로서, 락토오스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염이 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는, 예를 들어 식물유, 왁스, 지방, 반-고체 성분 및 액체 폴리올이다. 그러나, 활성 성분의 특성에 따라, 일반적으로 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는, 예를 들어 물, 폴리올, 글리세롤, 식물유이다. 좌약에 적합한 담체는, 예를 들어 천연 오일 또는 경화유, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
상기 약학적 조성물은 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삽투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 차폐제, 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 상기 약학적 조성물은 다른 약학적으로 유용한 성분을 함유할 수 있다.
투여량은 다양한 인자, 예컨대 투여 방식, 종, 연령 및/또는 건강의 개별 상태에 의존한다. 일일 투여량은 약 5 내지 400 mg/kg, 바람직하게는 약 10 내지 100 mg/kg이며, 단일 투여로 또는 몇번의 투여에 걸쳐 나누어 취할 수 있다.
또한, 상기 방법에 따라 제조된 화학식 I의 화합물이 본 발명의 목적이다.
또한, 본 발명은 AMPK 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이며, 이 방법은 화학식 I의 화합물을 효과량으로 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은 비만, 이상지질혈증, 고혈당증, 1형 또는 2형 당뇨병, 특히 2형 당뇨병의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이며, 이 방법은 화학식 I의 화합물을 효과량으로 투여하는 것을 포함한다.
추가로, 또한, 본 발명은 암, 특히 AMPK 조절과 관련된 암의 치료에 유용한 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 화학식 I의 화합물 효과량을 투여하는 것을 포함하는, 암, 특히 AMPK 조절과 관련된 암의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 설명되지만, 하기 실시예가 본 발명을 제한하는 것은 아니다. 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 모든 반응, 반응 조건, 약어 및 부호는 유기 화학에서 당업자에게 널리 공지된 의미를 갖는다.
실시예
물질 및 장치
중간체 및 최종 화합물은 하기 장치 중 하나를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다: (i) 바이오타지(Biotage) SP1 시스템 및 쿼드(Quad) 12/25 카트리지 모듈 또는 (ii) 이스코 콤비-플래쉬(ISCO Combi-flash) 크로마토그래피 장치. 실리카 겔 브랜드 및 사용한 기공 크기는 다음과 같다: (i) KP-SIL 60 Å, 입자 크기: 40 내지 60 μM; (ii) 실리카 겔 CAS 등록 번호: 63231-67-4, 입자 크기: 47 내지 60 μm 실리카 겔; 또는 (iii) 칭다오 하이양 케미칼 캄파니 리미티드(Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd)로부터의 ZCX, 기공 크기: 200 내지 300 또는 300 내지 400.
중간체 및 최종 화합물은, 엑스 브리지(X Bridge™) 분취용 C18(5 μm, OBD™ 30 x 100 mm) 컬럼 또는 썬파이어(SunFire™) 분취용 C18(5 μm, OBD™ 30 x 100 mm) 컬럼을 사용하는 역상 컬럼 상에서 분취용 HPLC로 정제하였다.
LC/MS 스펙트럼은, 마이크로매스 플레이트폼(MicroMass Plateform) LC(워터스(Waters™) 얼라이언스 2795-ZQ2000)을 사용하여 수득하였다. 표준 LC/MS 조건은 다음과 같다(실시 시간: 6분):
산성 조건: A: H2O 중의 0.1% 포름산; B: 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산;
염기성 조건: A: H2O 중의 0.01% NH3·H2O; B: 아세토니트릴;
중성 조건: A: H2O; B: 아세토니트릴.
질량 스펙트럼(MS): 일반적으로 모(parent) 질량을 나타내는 이온만 보고하고, 달리 언급하지 않는 한, 인용된 이온 질량은 양이온 질량임(M+H)+.
마이크로파-보조된 반응은 바이오타지 이니시에이터 식스티(Biotage Initiator Sixty) 내에서 수행하였다.
NMR 스펙트럼은 브루크 어벤스(Bruke Avance) 400 MHz를 사용하여 수득하였다.
공기-민감성 시약을 포함하는 모든 반응은 아르곤 대기 하에 수행하였다. 달리 지시되지 않는 한, 시약들은 공급처로부터 입수된 대로 추가의 정제 없이 사용하였다.
실시예 1
2-[3-(6- 클로로 -4,4- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐아미노 ]-2- 메틸 -프로피온산
Figure pct00013
아세토니트릴(150 mL) 중의 4-클로로페닐아민(10.0 g, 78.4 mmol) 및 3-브로모벤즈알데히드(9.2 mL, 78.4 mmol)의 교반된 용액에 이소부텐(21.0 mL, 313.5 mmol) 및 이터븀(III) 트라이플루오로메탄설폰에이트(Yb(OTf)3)(5.8 g, 9.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85℃에서 18시간 동안 밀봉된 튜브에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(300 mL)로 희석하고, 물(100 mL x 2) 및 염수(100 mL x 2)로 세척한 후, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 이스코 콤비-플래쉬 크로마토그래피(석유 에터 중의 0 내지 10%의 에틸 아세테이트로 구배 용리)로 정제하여 2-(3-브로모-페닐)-6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(11.0 g, 40.0%)을 연황색 고체로서 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 350.0 & 352.0.
다이메틸 설폭사이드(2.0 mL) 중의 2-(3-브로모-페닐)-6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(200 mg, 0.57 mmol), 구리(I) 아이오다이드(33 mg, 0.17 mmol), 2-아미노-2-메틸-프로피온산(235 mg, 2.29 mmol) 및 칼륨 카보네이트(240 mg, 1.7 mmol)의 용액을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(150 mL x 2)로 추출하고, 물(50 mL x 2) 및 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(50 mL x 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 워터스 자동화된 플래쉬 시스템(컬럼: 젝테라(Xterra) 30 mm x 100 mm, 샘플 매니저 2767, 펌프 2525, 검출기: ZQ mass 및 UV 2487, 용매 시스템: 물 중의 아세토니트릴 및 0.1% 암모늄 하이드록사이드)으로 정제하여 2-[3-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-2-메틸-프로피온산(127 mg, 60.0%)을 백색 고체로서 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 373.0.
실시예 2
1-[3-(6- 클로로 -4,4- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐아미노 ]- 사이클로프로판카복실산
Figure pct00014
다이메틸 설폭사이드(2.0 mL) 중의 2-(3-브로모-페닐)-6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(200 mg, 0.57 mmol), 구리(I) 아이오다이드(33 mg, 0.17 mmol), 1-아미노-사이클로프로판카복실산(235 mg, 2.29 mmol) 및 칼륨 카보네이트(240 mg, 1.7 mmol)의 용액을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(150 mL x 2)로 추출하고, 물(50 mL x 2) 및 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(50 mL x 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 워터스 자동화된 플래쉬 시스템(컬럼: 젝테라 30 mm x 100 mm, 샘플 매니저 2767, 펌프 2525, 검출기: ZQ mass 및 UV 2487, 용매 시스템: 물 중의 아세토니트릴 및 0.1% 암모늄 하이드록사이드)으로 정제하여 1-[3-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-사이클로프로판카복실산(84.3 mg, 40.0%)을 백색 고체로서 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 371.1.
실시예 3
2-[3-(6- 시아노 -4,4- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐아미노 ]-2- 메틸 -프로피온산
Figure pct00015
아세토니트릴(150 mL) 중의 4-아미노벤조니트릴(10.0 g, 84.7 mmol) 및 3-브로모벤즈알데히드(10 mL, 84.7 mmol)의 교반된 용액에 이소부텐(21.0 mL, 313.5 mmol) 및 이터븀(III) 트라이플루오로메탄설폰에이트(Yb(OTf)3)(5.8 g, 9.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85℃에서 18시간 동안 밀봉된 튜브에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(300 mL)로 희석하고, 물(100 mL x 2) 및 염수(100 mL x 2)로 세척한 후, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 이스코 콤비-플래쉬 크로마토그래피(석유 에터 중의 0 내지 10%의 에틸 아세테이트로 구배 용리)로 정제하여 2-(3-브로모-페닐)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴(11.6 g, 40.0%)을 연황색 고체로서 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 341.0 & 343.0.
다이메틸 설폭사이드(4.0 mL) 중의 2-(3-브로모-페닐)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴(341 mg, 1.0 mmol), 구리(I) 아이오다이드(57.0 mg, 0.3 mmol), 2-아미노-2-메틸-프로피온산(235 mg, 4.0 mmol) 및 칼륨 카보네이트(420 mg, 3.0 mmol)의 용액을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(150 mL x 2)로 추출하고, 물(50 mL x 2) 및 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(50 mL x 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 워터스 자동화된 플래쉬 시스템(컬럼: 젝테라 30 mm x 100 mm, 샘플 매니저 2767, 펌프 2525, 검출기: ZQ mass 및 UV 2487, 용매 시스템: 물 중의 아세토니트릴 및 0.1% 암모늄 하이드록사이드)으로 정제하여 2-[3-(6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-2-메틸-프로피온산(120.1 mg, 33.1%)을 백색 고체로서 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 364.1.
실시예 4
1-[3-(6- 시아노 -4,4- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐아미노 ]- 사이클로프로판카복실산
Figure pct00016
다이메틸 설폭사이드(4.0 mL) 중의 2-(3-브로모-페닐)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴(341 mg, 1.0 mmol), 구리(I) 아이오다이드(57.0 mg, 0.3 mmol), 1-아미노-사이클로프로판카복실산(235 mg, 4.0 mmol) 및 칼륨 카보네이트(420 mg, 3.0 mmol)의 용액을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(150 mL x 2)로 추출하고, 물(50 mL x 2) 및 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(50 mL x 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 워터스 자동화된 플래쉬 시스템(컬럼: 젝테라 30 mm x 100 mm, 샘플 매니저 2767, 펌프 2525, 검출기: ZQ mass 및 UV 2487, 용매 시스템: 물 중의 아세토니트릴 및 0.1% 암모늄 하이드록사이드)으로 정제하여 1-[3-(6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-사이클로프로판카복실산(101.4 mg, 28.1%)을 백색 고체로서 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 362.2.
실시예 5
2-[3-(1- 카복시 - 사이클로프로필아미노 )- 페닐 ]-4,4- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-8- 카복실산
Figure pct00017
아세토니트릴(150 mL) 중의 2-아미노-벤조산 메틸 에스터(11.3 g, 78.4 mmol) 및 3-브로모벤즈알데히드(9.2 mL, 78.4 mmol)의 교반된 용액에 이소부텐(21.0 mL, 313.5 mmol) 및 이터븀(III) 트라이플루오로메탄설폰에이트(Yb(OTf)3)(5.8 g, 9.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85℃에서 18시간 동안 밀봉된 튜브에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(300 mL)로 희석하고, 물(100 mL x 2) 및 염수(100 mL x 2)로 세척한 후, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 이스코 콤비-플래쉬 크로마토그래피(석유 에터 중의 10 내지 50%의 에틸 아세테이트로 구배 용리)로 정제하여 2-(3-브로모-페닐)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-8-카복실산 메틸 에스터(11.7 g, 40.0%)를 연황색 고체로서 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 374.0 & 376.0.
다이메틸 설폭사이드(2.0 mL) 중의 2-(3-브로모-페닐)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-8-카복실산 메틸 에스터(374 mg, 1.0 mmol), 구리(I) 아이오다이드(57 mg, 0.3 mmol), 1-아미노-사이클로프로판카복실산(309 mg, 3.0 mmol) 및 칼륨 카보네이트(415 mg, 3.0 mmol)의 용액을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(150 mL x 2)로 추출하고, 물(50 mL x 2) 및 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(50 mL x 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 워터스 자동화된 플래쉬 시스템(컬럼: 젝테라 30 mm x 100 mm, 샘플 매니저 2767, 펌프 2525, 검출기: ZQ mass 및 UV 2487, 용매 시스템: 물 중의 아세토니트릴 및 0.1% 암모늄 하이드록사이드)으로 정제하여 2-[3-(1-카복시-사이클로프로필아미노)-페닐]-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-8-카복실산(228 mg, 60.0%)을 백색 고체로서 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 381.0.
실시예 6
2-[3-(1- 카복시 - 사이클로프로필아미노 )- 페닐 ]-6- 클로로 -4,4- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-8- 카복실산
Figure pct00018
아세토니트릴(150 mL) 중의 2-아미노-5-클로로-벤조산 메틸 에스터(14.5 g, 78.4 mmol) 및 3-브로모벤즈알데히드(9.2 mL, 78.4 mmol)의 교반된 용액에 이소부텐(21.0 mL, 313.5 mmol) 및 이터븀(III) 트라이플루오로메탄설폰에이트(Yb(OTf)3)(5.8 g, 9.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85℃에서 18시간 동안 밀봉된 튜브에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(300 mL)로 희석하고, 물(100 mL x 2) 및 염수(100 mL x 2)로 세척한 후, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 이스코 콤비-플래쉬 크로마토그래피(석유 에터 중의 10 내지 30%의 에틸 아세테이트로 구배 용리)로 정제하여 2-(3-브로모-페닐)-6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-8-카복실산 메틸 에스터(6.7 g, 21.2%)를 연황색 오일로서 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 408.0 & 410.0.
다이메틸 설폭사이드(2.0 mL) 중의 2-(3-브로모-페닐)-6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-8-카복실산 메틸 에스터(408.0 mg, 1.0 mmol), 구리(I) 아이오다이드(57.0 mg, 0.3 mmol), 1-아미노-사이클로프로판카복실산(309.0 mg, 3.0 mmol) 및 칼륨 카보네이트(415.0 mg, 3.0 mmol)의 용액을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(150 mL x 2)로 추출하고, 물(50 mL x 2) 및 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(50 mL x 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 워터스 자동화된 플래쉬 시스템(컬럼: 젝테라 30 mm x 100 mm, 샘플 매니저 2767, 펌프 2525, 검출기: ZQ mass 및 UV 2487, 용매 시스템: 물 중의 아세토니트릴 및 0.1% 암모늄 하이드록사이드)으로 정제하여 2-[3-(1-카복시-사이클로프로필아미노)-페닐]-6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-8-카복실산(130.4 mg, 31.5%)을 백색 고체로서 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 415.1.
실시예 7
2-[3-(1- 카복시 -1- 메틸 - 에틸아미노 )- 페닐 ]-6- 클로로 -4,4- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-8- 카복실산
Figure pct00019
다이메틸 설폭사이드(2.0 mL) 중의 2-(3-브로모-페닐)-6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-8-카복실산 메틸 에스터(408.0 mg, 1.0 mmol), 구리(I) 아이오다이드(57.0 mg, 0.3 mmol), 2-아미노-2-메틸-프로피온산(309.0 mg, 3.0 mmol) 및 칼륨 카보네이트(415.0 mg, 3.0 mmol)의 용액을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(150 mL x 2)로 추출하고, 물(50 mL x 2) 및 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(50 mL x 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 워터스 자동화된 플래쉬 시스템(컬럼: 젝테라 30 mm x 100 mm, 샘플 매니저 2767, 펌프 2525, 검출기: ZQ mass 및 UV 2487, 용매 시스템: 물 중의 아세토니트릴 및 0.1% 암모늄 하이드록사이드)으로 정제하여 2-[3-(1-카복시-사이클로프로필아미노)-페닐]-6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-8-카복실산(78.6 mg, 18.9%)을 백색 고체로서 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 417.1.
실시예 8
1-[3-(6- 시아노 -4,4,8- 트라이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐아미노 ]- 사이클로프로판카복실산
Figure pct00020
아세토니트릴(150 mL) 중의 4-아미노-3-메틸-벤조니트릴(10.3 g, 78.4 mmol) 및 3-브로모벤즈알데히드(9.2 mL, 78.4 mmol)의 교반된 용액에 이소부텐(21.0 mL, 313.5 mmol) 및 이터븀(III) 트라이플루오로메탄설폰에이트(Yb(OTf)3)(5.8 g, 9.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85℃에서 18시간 동안 밀봉된 튜브에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(300 mL)로 희석하고, 물(100 mL x 2) 및 염수(100 mL x 2)로 세척한 후, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 이스코 콤비-플래쉬 크로마토그래피(석유 에터 중의 10 내지 30%의 에틸 아세테이트로 구배 용리)로 정제하여 2-(3-브로모-페닐)-4,4,8-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴(7.3 g, 26.1%)을 연황색 오일로서 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 355.0 & 357.0.
다이메틸 설폭사이드(2.0 mL) 중의 2-(3-브로모-페닐)-4,4,8-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴(355.0 mg, 1.0 mmol), 구리(I) 아이오다이드(57.0 mg, 0.3 mmol), 1-아미노-사이클로프로판카복실산(309.0 mg, 3.0 mmol) 및 칼륨 카보네이트(415.0 mg, 3.0 mmol)의 용액을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(150 mL x 2)로 추출하고, 물(50 mL x 2) 및 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(50 mL x 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 워터스 자동화된 플래쉬 시스템(컬럼: 젝테라 30 mm x 100 mm, 샘플 매니저 2767, 펌프 2525, 검출기: ZQ mass 및 UV 2487, 용매 시스템: 물 중의 아세토니트릴 및 0.1% 암모늄 하이드록사이드)으로 정제하여 1-[3-(6-시아노-4,4,8-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-사이클로프로판카복실산(79.8 mg, 21.3%)을 백색 고체로서 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 376.2.
실시예 9
2-[3-(4,4- 다이메틸 -6- 트라이플루오로메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-2- 메틸 -프로피온산
Figure pct00021
아세토니트릴(150 mL) 중의 4-트라이플루오로메틸-페닐아민(12.6 g, 78.4 mmol) 및 3-브로모벤즈알데히드(9.2 mL, 78.4 mmol)의 교반된 용액에 이소부텐(21.0 mL, 313.5 mmol) 및 이터븀(III) 트라이플루오로메탄설폰에이트(Yb(OTf)3)(5.8 g, 9.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85℃에서 18시간 동안 밀봉된 튜브에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(300 mL)로 희석하고, 물(100 mL x 2) 및 염수(100 mL x 2)로 세척한 후, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 이스코 콤비-플래쉬 크로마토그래피(석유 에터 중의 20 내지 40%의 에틸 아세테이트로 구배 용리)로 정제하여 2-(3-브로모-페닐)-4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(12.1 g, 40%)을 연황색 오일로서 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 383.9 & 385.9.
다이메틸 설폭사이드(2.0 mL) 중의 2-(3-브로모-페닐)-4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(384.0 mg, 1.0 mmol), 구리(I) 아이오다이드(57.0 mg, 0.3 mmol), 2-아미노-2-메틸-프로피온산(309.0 mg, 3.0 mmol) 및 칼륨 카보네이트(415.0 mg, 3.0 mmol)의 용액을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(150 mL x 2)로 추출하고, 물(50 mL x 2) 및 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(50 mL x 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 워터스 자동화된 플래쉬 시스템(컬럼: 젝테라 30 mm x 100 mm, 샘플 매니저 2767, 펌프 2525, 검출기: ZQ mass 및 UV 2487, 용매 시스템: 물 중의 아세토니트릴 및 0.1% 암모늄 하이드록사이드)으로 정제하여 2-[3-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-2-메틸-프로피온산(85.6 mg, 21.1%)을 백색 고체로서 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 407.1.
실시예 10
N-[2-(6- 클로로 -4,4- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐 ]- 메탄설폰아마이드
Figure pct00022
빙욕에서 아세토니트릴 중의 4-클로로-페닐아민(10.2 g, 80 mmol), 2-니트로벤즈알데히드(12.1 g, 80 mmol), 및 2-메틸프로펜(25 ml, -78℃로 예비 냉각됨)의 교반된 현탁액에 이터븀 트라이플루오로메탄설폰에이트(1.3 g, 2.1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 밀봉된 튜브에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 다이에틸 에터로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척한 후, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-4,4-다이메틸-2-(2-니트로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(7.8 g, 30.8%)을 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 317.1.
에탄올 및 10% 염산 중의 6-클로로-4,4-다이메틸-2-(2-니트로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(7.7 g, 24.3 mmol)의 교반된 용액에 철 분말(7.0 g, 125.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 불용성 고체를 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 나트륨 카보네이트로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)아닐린(2.5 g, 수율 35.7%)을 수득하였다. LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 287.2.
빙욕에서 다이클로로메탄(5 mL) 중의 2-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)아닐린(100 mg, 0.35 mmol)의 교반된 용액에 피리딘(0.6 mL) 및 메탄설폰일 클로라이드(40 mg, 0.35 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하였다. 수성층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 N-[2-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-메탄설폰아마이드를 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 365.2.
실시예 11
2- 메틸 -2-[3-(1,4,4- 트라이메틸 -6- 트라이플루오로메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐아미노 ]-프로피온산
Figure pct00023
0℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드(15 mL) 중의 2-(3-브로모-페닐)-4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(5.0 g, 13.06 mmol)의 교반된 용액에 광유 중의 나트륨 하이드라이드의 60% 현탁액(1.1 g, 26.1 mmol)을 분획 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 0℃에서 아이오도메탄(2.5 mL, 39.2 mmol)을 상기 혼합물에 적가하였다. 상기 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 황색 잔류물을 이스코 콤비-플래쉬 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트/헥산으로 구배 용리)로 정제하여 2-(3-브로모-페닐)-1,4,4-트라이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(3.6 g, 70%)을 황색 오일로서 수득하였다: MS 실측치(ESI+) [(M+H)+] 397.9 & 399.9.
다이메틸 설폭사이드(2.0 mL) 중의 2-(3-브로모-페닐)-1,4,4-트라이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(398.0 mg, 1.0 mmol), 구리(I) 아이오다이드(57.0 mg, 0.3 mmol), 2-아미노-2-메틸-프로피온산(309.0 mg, 3.0 mmol) 및 칼륨 카보네이트(415.0 mg, 3.0 mmol)의 용액을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(150 mL x 2)로 추출하고, 물(50 mL x 2) 및 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(50 mL x 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 워터스 자동화된 플래쉬 시스템(컬럼: 젝테라 30 mm x 100 mm, 샘플 매니저 2767, 펌프 2525, 검출기: ZQ mass 및 UV 2487, 용매 시스템: 물 중의 아세토니트릴 및 0.1% 암모늄 하이드록사이드)으로 정제하여 2-메틸-2-[3-(1,4,4-트라이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-프로피온산(126.4 mg, 30.1%)을 백색 고체로서 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 421.3.
실시예 12
2-[3-(6- 시아노 -4,4,8- 트라이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐아미노 ]-2- 메틸 -프로피온산
Figure pct00024
다이메틸 설폭사이드(2.0 mL) 중의 2-(3-브로모-페닐)-4,4,8-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴(355.0 mg, 1.0 mmol), 구리(I) 아이오다이드(57.0 mg, 0.3 mmol), 2-아미노-2-메틸-프로피온산(309.0 mg, 3.0 mmol) 및 칼륨 카보네이트(415.0 mg, 3.0 mmol)의 용액을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(150 mL x 2)로 추출하고, 물(50 mL x 2) 및 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(50 mL x 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 워터스 자동화된 플래쉬 시스템(컬럼: 젝테라 30 mm x 100 mm, 샘플 매니저 2767, 펌프 2525, 검출기: ZQ mass 및 UV 2487, 용매 시스템: 물 중의 아세토니트릴 및 0.1% 암모늄 하이드록사이드)으로 정제하여 2-[3-(6-시아노-4,4,8-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-2-메틸-프로피온산(86.7 mg, 23%)을 백색 고체로서 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 378.1.
실시예 13
1-[3-(1,4,4- 트라이메틸 -6- 트라이플루오로메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐아미노 ]- 사이클로프로판카복실산
Figure pct00025
다이메틸 설폭사이드(2.0 mL) 중의 2-(3-브로모-페닐)-1,4,4-트라이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(398.0 mg, 1.0 mmol), 구리(I) 아이오다이드(57.0 mg, 0.3 mmol), 1-아미노-사이클로프로판카복실산(309.0 mg, 3.0 mmol) 및 칼륨 카보네이트(415.0 mg, 3.0 mmol)의 용액을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(150 mL x 2)로 추출하고, 물(50 mL x 2) 및 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(50 mL x 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 워터스 자동화된 플래쉬 시스템(컬럼: 젝테라 30 mm x 100 mm, 샘플 매니저 2767, 펌프 2525, 검출기: ZQ mass 및 UV 2487, 용매 시스템: 물 중의 아세토니트릴 및 0.1% 암모늄 하이드록사이드)으로 정제하여 1-[3-(1,4,4-트라이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-사이클로프로판카복실산(167.6 mg, 40%)을 백색 고체로서 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 419.2.
실시예 14
N-[2-(6- 클로로 -4,4- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐 ]-3- 플루오로 - 벤젠설폰아마이드
Figure pct00026
빙욕에서 다이클로로메탄(5 mL) 중의 2-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)아닐린(100 mg, 0.35 mmol)의 교반된 용액에 피리딘(0.6 mL) 및 3-플루오로벤젠설폰일 클로라이드(68 mg, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하였다. 수성층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 N-[2-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-3-플루오로-벤젠설폰아마이드를 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI-) [(M-H)-] 443.2.
실시예 15
2-[3-(1- 카복시 -1- 메틸 - 에틸아미노 )- 페닐 ]-4,4- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-8- 카복실산
Figure pct00027
다이메틸 설폭사이드(2.0 mL) 중의 2-(3-브로모-페닐)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-8-카복실산 메틸 에스터(374 mg, 1.0 mmol), 구리(I) 아이오다이드(57 mg, 0.3 mmol), 2-아미노-2-메틸-프로피온산(309 mg, 3.0 mmol) 및 칼륨 카보네이트(415 mg, 3.0 mmol)의 용액을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(150 mL x 2)로 추출하고, 물(50 mL x 2) 및 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(50 mL x 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 워터스 자동화된 플래쉬 시스템(컬럼: 젝테라 30 mm x 100 mm, 샘플 매니저 2767, 펌프 2525, 검출기: ZQ mass 및 UV 2487, 용매 시스템: 물 중의 아세토니트릴 및 0.1% 암모늄 하이드록사이드)으로 정제하여 2-[3-(1-카복시-1-메틸-에틸아미노)-페닐]-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-8-카복실산(95.3 mg, 25.1%)을 백색 고체로서 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 383.1.
실시예 16
에탄설폰산 [2-(6- 클로로 -4,4- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00028
빙욕에서 다이클로로메탄(5 mL) 중의 2-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)아닐린(100 mg, 0.35 mmol)의 교반된 용액에 피리딘(0.6 mL) 및 에탄설폰일 클로라이드(45 mg, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하였다. 수성층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 에탄설폰산 [2-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-아마이드를 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 379.20.
실시예 17
1-[3-(4,4- 다이메틸 -6- 트라이플루오로메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)-페닐아미노]- 사이클로프로판카복실산
Figure pct00029
다이메틸 설폭사이드(2.0 mL) 중의 2-(3-브로모-페닐)-4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(384.0 mg, 1.0 mmol), 구리(I) 아이오다이드(57.0 mg, 0.3 mmol), 1-아미노-사이클로프로판카복실산(309.0 mg, 3.0 mmol) 및 칼륨 카보네이트(415.0 mg, 3.0 mmol)의 용액을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(150 mL x 2)로 추출하고, 물(50 mL x 2) 및 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(50 mL x 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 워터스 자동화된 플래쉬 시스템(컬럼: 젝테라 30 mm x 100 mm, 샘플 매니저 2767, 펌프 2525, 검출기: ZQ mass 및 UV 2487, 용매 시스템: 물 중의 아세토니트릴 및 0.1% 암모늄 하이드록사이드)으로 정제하여 1-[3-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-사이클로프로판카복실산(85.6 mg, 23.1%)을 백색 고체로서 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 405.2.
실시예 18
1-[3-(8- 클로로 -6- 시아노 -4,4- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐아미노 ]- 사이클로프로판카복실산
Figure pct00030
아세토니트릴(150 mL) 중의 4-아미노-3-클로로-벤조니트릴(8.0 g, 52.4 mmol) 및 3-브로모벤즈알데히드(6.2 mL, 52.4 mmol)의 교반된 용액에 이소부텐(14.7 mL, 209.7 mmol) 및 이터븀(III) 트라이플루오로메탄설폰에이트(Yb(OTf)3)(4.0 g, 6.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85℃에서 18시간 동안 밀봉된 튜브에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(300 mL)로 희석하고, 물(100 mL x 2) 및 염수(100 mL x 2)로 세척한 후, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 이스코 콤비-플래쉬 크로마토그래피(석유 에터 중의 10 내지 50%의 에틸 아세테이트로 구배 용리)로 정제하여 2-(3-브로모-페닐)-8-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴(7.8 g, 40.0%)을 연황색 고체로서 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 374.9 & 376.9.
다이메틸 설폭사이드(2.0 mL) 중의 2-(3-브로모-페닐)-8-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴(374.0 mg, 1.0 mmol), 구리(I) 아이오다이드(57.0 mg, 0.3 mmol), 1-아미노-사이클로프로판카복실산(309.0 mg, 3.0 mmol) 및 칼륨 카보네이트(415.0 mg, 3.0 mmol)의 용액을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(150 mL x 2)로 추출하고, 물(50 mL x 2) 및 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(50 mL x 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 워터스 자동화된 플래쉬 시스템(컬럼: 젝테라 30 mm x 100 mm, 샘플 매니저 2767, 펌프 2525, 검출기: ZQ mass 및 UV 2487, 용매 시스템: 물 중의 아세토니트릴 및 0.1% 암모늄 하이드록사이드)으로 정제하여 1-[3-(8-클로로-6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-사이클로프로판카복실산(118.8 mg, 30.1%)을 백색 고체로서 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 396.1.
실시예 19
N-[2-(6- 클로로 -4,4- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐 ]-4-플 루오 로- 벤젠설폰아마이드
Figure pct00031
빙욕에서 다이클로로메탄(5 mL) 중의 2-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)아닐린(100 mg, 0.35 mmol)의 교반된 용액에 피리딘(0.6 mL) 및 4-플루오로벤젠설폰일 클로라이드(68 mg, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하였다. 수성층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 N-[2-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-4-플루오로-벤젠설폰아마이드를 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 445.2.
실시예 20
2-[2-(6- 시아노 -4,4- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐아미노 ]-2-메틸-프로피온산
Figure pct00032
아세토니트릴(150 mL) 중의 4-아미노벤조니트릴(10.0 g, 84.7 mmol) 및 2-브로모벤즈알데히드(10 mL, 84.7 mmol)의 교반된 용액에 이소부텐(21.0 mL, 313.5 mmol) 및 이터븀(III) 트라이플루오로메탄설폰에이트(Yb(OTf)3)(5.8 g, 9.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85℃에서 18시간 동안 밀봉된 튜브에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(300 mL)로 희석하고, 물(100 mL x 2) 및 염수(100 mL x 2)로 세척한 후, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 이스코 콤비-플래쉬 크로마토그래피(석유 에터 중의 0 내지 10%의 에틸 아세테이트로 구배 용리)로 정제하여 2-(2-브로모-페닐)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴(11.6 g, 40.0%)을 연황색 고체로서 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 341.0 & 343.0.
다이메틸 설폭사이드(4.0 mL) 중의 2-(2-브로모-페닐)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴(341 mg, 1.0 mmol), 구리(I) 아이오다이드(57.0 mg, 0.3 mmol), 2-아미노-2-메틸-프로피온산(235 mg, 4.0 mmol) 및 칼륨 카보네이트(420 mg, 3.0 mmol)의 용액을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(150 mL x 2)로 추출하고, 물(50 mL x 2) 및 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(50 mL x 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 워터스 자동화된 플래쉬 시스템(컬럼: 젝테라 30 mm x 100 mm, 샘플 매니저 2767, 펌프 2525, 검출기: ZQ mass 및 UV 2487, 용매 시스템: 물 중의 아세토니트릴 및 0.1% 암모늄 하이드록사이드)으로 정제하여 2-[2-(6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-2-메틸-프로피온산(120.1 mg, 33.1%)을 백색 고체로서 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 364.2.
실시예 21
N-[2-(6- 클로로 -4,4- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐 ]-2-플 루오 로- 벤젠설폰아마이드
Figure pct00033
빙욕에서 다이클로로메탄(5 mL) 중의 2-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)아닐린(100 mg, 0.35 mmol)의 교반된 용액에 피리딘(0.6 mL) 및 2-플루오로벤젠설폰일 클로라이드(68 mg, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하였다. 수성층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 N-[2-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-2-플루오로-벤젠설폰아마이드를 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 445.1.
실시예 22
1-[2-(6- 클로로 -4,4- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐아미노 ]- 사이클로프로판카복실산
Figure pct00034
아세토니트릴(150 mL) 중의 4-클로로페닐아민(10.0 g, 78.4 mmol) 및 2-브로모벤즈알데히드(9.2 mL, 78.4 mmol)의 교반된 용액에 이소부텐(21.0 mL, 313.5 mmol) 및 이터븀(III) 트라이플루오로메탄설폰에이트(Yb(OTf)3)(5.8 g, 9.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85℃에서 18시간 동안 밀봉된 튜브에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(300 mL)로 희석하고, 물(100 mL x 2) 및 염수(100 mL x 2)로 세척한 후, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 이스코 콤비-플래쉬 크로마토그래피(석유 에터 중의 0 내지 10%의 에틸 아세테이트로 구배 용리)로 정제하여 2-(2-브로모-페닐)-6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(11.0 g, 40.0%)을 연황색 고체로서 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 350.0 & 352.0.
다이메틸 설폭사이드(2.0 mL) 중의 2-(2-브로모-페닐)-6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(200 mg, 0.57 mmol), 구리(I) 아이오다이드(33 mg, 0.17 mmol), 1-아미노-사이클로프로판카복실산(235 mg, 2.29 mmol) 및 칼륨 카보네이트(240 mg, 1.7 mmol)의 용액을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(150 mL x 2)로 추출하고, 물(50 mL x 2) 및 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(50 mL x 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 워터스 자동화된 플래쉬 시스템(컬럼: 젝테라 30 mm x 100 mm, 샘플 매니저 2767, 펌프 2525, 검출기: ZQ mass 및 UV 2487, 용매 시스템: 물 중의 아세토니트릴 및 0.1% 암모늄 하이드록사이드)으로 정제하여 2-[2-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-2-메틸-프로피온산(127 mg, 60.0%)을 백색 고체로서 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 371.1.
실시예 23
N-[2-(6- 시아노 -4,4- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐 ]- 메탄설폰아마이드
Figure pct00035
무수 에탄올 중의 4-아미노벤조니트릴(20 g, 0.17 mol) 및 2-니트로벤즈알데히드(28.2 g, 0.17 mol)의 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 다이에틸 에터로 세척하여 4-(2-니트로벤질리덴아미노)벤조니트릴을 황색 고체(33.7 g, 수율 79.3%)로서 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 252.10.
4-(2-니트로벤질리덴아미노)벤조니트릴(20 g) 및 보론 트라이플루오라이드 에터레이트의 현탁액을 90℃에서 밀봉된 튜브에서 밤새 두었다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4,4-다이메틸-2-(2-니트로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카보니트릴을 백색 고체(12 g. 수율 48.9%)로서 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 308.2.
포화 수성 암모늄 클로라이드 및 에탄올 중의 4,4-다이메틸-2-(2-니트로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카보니트릴(2 g, 6.54 mmol)의 현탁액에 실온에서 철 분말을 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 질소 하에 3시간 동안 환류 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트 패드를 통해서 여과하였다. 여액 중에서 에탄올 용매를 감압 하에 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고 농축시켜 2-(2-아미노페닐)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카보니트릴을 백색 고체(1 g, 수율 56%)로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 228.2.
빙욕에서 무수 다이클로로메탄 중의 2-(2-아미노페닐)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카보니트릴(100 mg, 0.36 mmol) 및 피리딘(0.12 mL, 1.44 mmol)의 용액에 메탄설폰일 클로라이드(41.3 mg, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 첨가한 후, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 N-[2-(6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-메탄설폰아마이드를 백색 고체로서 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 356.20.
실시예 24
2-[3-(6- 시아노 -1,4,4- 트라이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐아미노 ]-2- 메틸 -프로피온산
Figure pct00036
0℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드(15 mL) 중의 2-(3-브로모-페닐)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴(4.2 g, 12.4 mmol)의 교반된 용액에 광유 중의 나트륨 하이드라이드의 60% 현탁액(1.5 g, 37.2 mmol)을 분획 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 0℃에서 아이오도메탄(2.4 mL, 37.2 mmol)을 상기 혼합물에 적가하였다. 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 황색 잔류물을 이스코 콤비-플래쉬 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트/헥산으로 구배 용리)로 정제하여 2-(3-브로모-페닐)-1,4,4-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴(1.1 g, 70%)을 황색 오일로서 수득하였다: MS 실측치(ESI+) [(M+H)+] 355.0 & 357.0.
다이메틸 설폭사이드(2.0 mL) 중의 2-(3-브로모-페닐)-1,4,4-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴(354.0 mg, 1.0 mmol), 구리(I) 아이오다이드(57.0 mg, 0.3 mmol), 2-아미노-2-메틸-프로피온산(309.0 mg, 3.0 mmol) 및 칼륨 카보네이트(415.0 mg, 3.0 mmol)의 용액을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(150 mL x 2)로 추출하고, 물(50 mL x 2) 및 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(50 mL x 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 워터스 자동화된 플래쉬 시스템(컬럼: 젝테라 30 mm x 100 mm, 샘플 매니저 2767, 펌프 2525, 검출기: ZQ mass 및 UV 2487, 용매 시스템: 물 중의 아세토니트릴 및 0.1% 암모늄 하이드록사이드)으로 정제하여 2-[3-(6-시아노-1,4,4-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-2-메틸-프로피온산(113.4 mg, 30.1%)을 백색 고체로서 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 378.2.
실시예 25
1-[2-(6- 시아노 -4,4- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐아미노 ]- 사이클로프로판카복실산
Figure pct00037
다이메틸 설폭사이드(4.0 mL) 중의 2-(2-브로모-페닐)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴(341 mg, 1.0 mmol), 구리(I) 아이오다이드(57.0 mg, 0.3 mmol), 1-아미노-사이클로프로판카복실산(235 mg, 4.0 mmol) 및 칼륨 카보네이트(420 mg, 3.0 mmol)의 용액을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(150 mL x 2)로 추출하고, 물(50 mL x 2) 및 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(50 mL x 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 워터스 자동화된 플래쉬 시스템(컬럼: 젝테라 30 mm x 100 mm, 샘플 매니저 2767, 펌프 2525, 검출기: ZQ mass 및 UV 2487, 용매 시스템: 물 중의 아세토니트릴 및 0.1% 암모늄 하이드록사이드)으로 정제하여 1-[2-(6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-사이클로프로판카복실산(101.4 mg, 28.1%)을 백색 고체로서 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 362.2.
실시예 26
2-[2-(6- 클로로 -4,4- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐아미노 ]-2-메틸-프로피온산
Figure pct00038
다이메틸 설폭사이드(2.0 mL) 중의 2-(2-브로모-페닐)-6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(200 mg, 0.57 mmol), 구리(I) 아이오다이드(33 mg, 0.17 mmol), 2-아미노-2-메틸-프로피온산(235 mg, 2.29 mmol) 및 칼륨 카보네이트(240 mg, 1.7 mmol)의 용액을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(150 mL x 2)로 추출하고, 물(50 mL x 2) 및 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(50 mL x 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 워터스 자동화된 플래쉬 시스템(컬럼: 젝테라 30 mm x 100 mm, 샘플 매니저 2767, 펌프 2525, 검출기: ZQ mass 및 UV 2487, 용매 시스템: 물 중의 아세토니트릴 및 0.1% 암모늄 하이드록사이드)으로 정제하여 2-[2-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-2-메틸-프로피온산(127 mg, 60.0%)을 백색 고체로서 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 373.1.
실시예 27
1-[3-(6- 플루오로 -4,4,8- 트라이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)-페닐아미노]- 사이클로프로판카복실산
Figure pct00039
아세토니트릴(150 mL) 중의 4-플루오로-2-메틸-페닐아민(8.0 g, 64.0 mmol) 및 3-브로모벤즈알데히드(7.5 mL, 64.0 mmol)의 교반된 용액에 이소부텐(18.7 mL, 256.7 mmol) 및 이터븀(III) 트라이플루오로메탄설폰에이트(Yb(OTf)3)(4.7 g, 7.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85℃에서 18시간 동안 밀봉된 튜브에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(300 mL)로 희석하고, 물(100 mL x 2) 및 염수(100 mL x 2)로 세척한 후, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 이스코 콤비-플래쉬 크로마토그래피(석유 에터 중의 10 내지 50%의 에틸 아세테이트로 구배 용리)로 정제하여 2-(3-브로모-페닐)-6-플루오로-4,4,8-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(8.8 g, 40.0%)을 연황색 고체로서 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 348.0 & 350.0.
다이메틸 설폭사이드(2.0 mL) 중의 2-(3-브로모-페닐)-6-플루오로-4,4,8-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(348.0 mg, 1.0 mmol), 구리(I) 아이오다이드(57.0 mg, 0.3 mmol), 1-아미노-사이클로프로판카복실산(309.0 mg, 3.0 mmol) 및 칼륨 카보네이트(415.0 mg, 3.0 mmol)의 용액을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(150 mL x 2)로 추출하고, 물(50 mL x 2) 및 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(50 mL x 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 워터스 자동화된 플래쉬 시스템(컬럼: 젝테라 30 mm x 100 mm, 샘플 매니저 2767, 펌프 2525, 검출기: ZQ mass 및 UV 2487, 용매 시스템: 물 중의 아세토니트릴 및 0.1% 암모늄 하이드록사이드)으로 정제하여 1-[3-(6-플루오로-4,4,8-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-사이클로프로판카복실산(104.8 mg, 30.1%)을 백색 고체로서 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 369.2.
실시예 28
1-[3-(6- 시아노 -1,4,4- 트라이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐아미노 ]- 사이클로프로판카복실산
Figure pct00040
다이메틸 설폭사이드(2.0 mL) 중의 2-(3-브로모-페닐)-1,4,4-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴(354.0 mg, 1.0 mmol), 구리(I) 아이오다이드(57.0 mg, 0.3 mmol), 1-아미노-사이클로프로판카복실산(309.0 mg, 3.0 mmol) 및 칼륨 카보네이트(415.0 mg, 3.0 mmol)의 용액을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(150 mL x 2)로 추출하고, 물(50 mL x 2) 및 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(50 mL x 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 워터스 자동화된 플래쉬 시스템(컬럼: 젝테라 30 mm x 100 mm, 샘플 매니저 2767, 펌프 2525, 검출기: ZQ mass 및 UV 2487, 용매 시스템: 물 중의 아세토니트릴 및 0.1% 암모늄 하이드록사이드)으로 정제하여 1-[3-(6-시아노-1,4,4-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-사이클로프로판카복실산(113.4 mg, 30.1%)을 백색 고체로서 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 376.3.
실시예 29
2-[3-(8- 클로로 -6- 시아노 -4,4- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐아미노 ]-2- 메틸 -프로피온산
Figure pct00041
다이메틸 설폭사이드(2.0 mL) 중의 2-(3-브로모-페닐)-8-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴(374.0 mg, 1.0 mmol), 구리(I) 아이오다이드(57.0 mg, 0.3 mmol), 2-아미노-2-메틸-프로피온산(309.0 mg, 3.0 mmol) 및 칼륨 카보네이트(415.0 mg, 3.0 mmol)의 용액을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(150 mL x 2)로 추출하고, 물(50 mL x 2) 및 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(50 mL x 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 워터스 자동화된 플래쉬 시스템(컬럼: 젝테라 30 mm x 100 mm, 샘플 매니저 2767, 펌프 2525, 검출기: ZQ mass 및 UV 2487, 용매 시스템: 물 중의 아세토니트릴 및 0.1% 암모늄 하이드록사이드)으로 정제하여 2-[3-(8-클로로-6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-2-메틸프로피온산(118.8 mg, 30%)을 백색 고체로서 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 398.2.
실시예 30
2- 메틸 -2-[3-(4,4,6- 트라이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐아미노 ]-프로피온산
Figure pct00042
아세토니트릴(150 mL) 중의 4-메틸-페닐아민(6.8 g, 64.0 mmol) 및 3-브로모벤즈알데히드(7.5 mL, 64.0 mmol)의 교반된 용액에 이소부텐(18.7 mL, 256.7 mmol) 및 이터븀(III) 트라이플루오로메탄설폰에이트(Yb(OTf)3)(4.7 g, 7.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85℃에서 18시간 동안 밀봉된 튜브에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(300 mL)로 희석하고, 물(100 mL x 2) 및 염수(100 mL x 2)로 세척한 후, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 이스코 콤비-플래쉬 크로마토그래피(석유 에터 중의 10 내지 50%의 에틸 아세테이트로 구배 용리)로 정제하여 2-(3-브로모-페닐)-4,4,6-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(8.5 g, 40.0%)을 연황색 고체로서 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 330.0 & 332.0.
다이메틸 설폭사이드(2.0 mL) 중의 2-(3-브로모-페닐)-4,4,6-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(329.0 mg, 1.0 mmol), 구리(I) 아이오다이드(57.0 mg, 0.3 mmol), 2-아미노-2-메틸-프로피온산(309.0 mg, 3.0 mmol) 및 칼륨 카보네이트(415.0 mg, 3.0 mmol)의 용액을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(150 mL x 2)로 추출하고, 물(50 mL x 2) 및 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(50 mL x 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 워터스 자동화된 플래쉬 시스템(컬럼: 젝테라 30 mm x 100 mm, 샘플 매니저 2767, 펌프 2525, 검출기: ZQ mass 및 UV 2487, 용매 시스템: 물 중의 아세토니트릴 및 0.1% 암모늄 하이드록사이드)으로 정제하여 2-메틸-2-[3-(4,4,6-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-프로피온산(104.8 mg, 29%)을 백색 고체로서 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 353.1.
실시예 31
2-[3-(6- 플루오로 -4,4,8- 트라이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐아미노 ]-2- 메틸 -프로피온산
Figure pct00043
다이메틸 설폭사이드(2.0 mL) 중의 2-(3-브로모-페닐)-6-플루오로-4,4,8-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(348.0 mg, 1.0 mmol), 구리(I) 아이오다이드(57.0 mg, 0.3 mmol), 2-아미노-2-메틸-프로피온산(309.0 mg, 3.0 mmol) 및 칼륨 카보네이트(415.0 mg, 3.0 mmol)의 용액을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(150 mL x 2)로 추출하고, 물(50 mL x 2) 및 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(50 mL x 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 워터스 자동화된 플래쉬 시스템(컬럼: 젝테라 30 mm x 100 mm, 샘플 매니저 2767, 펌프 2525, 검출기: ZQ mass 및 UV 2487, 용매 시스템: 물 중의 아세토니트릴 및 0.1% 암모늄 하이드록사이드)으로 정제하여 2-[3-(6-플루오로-4,4,8-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-2-메틸-프로피온산(104.8 mg, 30.1%)을 백색 고체로서 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 371.2.
실시예 32
2-[2-(4- 플루오로 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]-4,4- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-6- 카복실산
Figure pct00044
실온에서 에탄올 중의 에틸-4-아미노벤조에이트(5.0 g, 30.3 mmol)의 용액에 2-니트로벤즈알데히드(5.03, 33.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류 온도에서 교반하였다. LC-MS는 에스터가 거의 소비됨을 나타내었다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 다이에틸 에터로 세척하여 에틸 4-(2-니트로벤질리덴아미노)벤조에이트를 황색 고체(7.8 g, 수율 86.4%)로서 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 299.2.
빙욕에서 아세토니트릴 중의 에틸 4-(2-니트로벤질리덴아미노)벤조에이트(18.67 g, 62.6 mmol)의 용액에 2-메틸프로펜(80 mL, -78℃로 예비 냉각) 및 보론 트라이플루오라이드 에터레이트(1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 밀봉된 튜브에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 4,4-다이메틸-2-(2-니트로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복실레이트를 황색 고체(13.4 g, 수율 60.4%)로서 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 355.1.
실온에서 에탄올 중의 에틸 4,4-다이메틸-2-(2-니트로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복실레이트(13.0 g, 36.7 mmol)의 교반된 현탁액에 철 분말(8.2 g, 146.7 mmol) 및 포화 수성 암모늄 클로라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 불용성 고체를 여과하고, 여액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-(2-아미노페닐)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복실레이트를 황색 고체(5.4 g, 수율 45.4%)로서 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 325.1.
빙욕에서 다이클로로메탄(5 mL) 중의 에틸 2-(2-아미노페닐)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복실레이트(200 mg, 0.62 mmol)의 교반된 용액에 피리딘(0.6 mL) 및 4-플루오로벤조일 클로라이드(120 mg, 0.62 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하였다. 수성층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 다음 단계에서 사용하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 447.2.
실온에서 에탄올 중의 에틸 2-(2-(4-플루오로벤즈아마이도)페닐)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복실레이트(약 0.62 mmol)의 교반된 용액에 물 중의 리튬 하이드록사이드 일수화물(129 mg, 3.08 mmol) 및 나트륨 하이드록사이드(50 mg, 1.23 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 1M 수성 염산을 사용해 pH를 3 내지 4로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 2-[2-(4-플루오로-벤조일아미노)-페닐]-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산을 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 419.10.
실시예 33
2-(2- 에탄설폰일아미노 - 페닐 )-4,4- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-6- 카복실산
Figure pct00045
빙욕에서 다이클로로메탄 중의 에틸 2-(2-아미노페닐)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복실레이트(200 mg, 0.62 mmol)의 교반된 용액에 피리딘(0.6 mL) 및 에탄설폰일 클로라이드(80 mg, 0.62 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하였다. 수성층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 다음 단계에서 사용하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 417.1.
실온에서 에탄올 중의 에틸 2-(2-(에틸설폰아마이도)페닐)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복실레이트(조질 0.62 mmol)의 교반된 용액에 물(1.5 mL) 중의 리튬 하이드록사이드 일수화물(129 mg, 3.08 mmol) 및 나트륨 하이드록사이드(50 mg, 1.23 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 1M 수성 염산으로 pH 3 내지 4로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 2-(2-에탄설폰일아미노-페닐)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산을 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 389.0.
실시예 34
4,4- 다이메틸 -2-[2-(피리딘-3- 설폰일아미노 )- 페닐 ]-1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-6- 카복실산
Figure pct00046
빙욕에서 다이클로로메탄(5 mL) 중의 에틸 2-(2-아미노페닐)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복실레이트(200 mg, 0.62 mmol)의 교반된 용액에 피리딘(0.6 mL) 및 피리딘-3-설폰일 클로라이드(120 mg, 0.62 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하였다. 수성층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 다음 단계에서 사용하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 466.2.
실온에서 에탄올 중의 에틸 4,4-다이메틸-2-(2-(피리딘-3-설폰아마이도)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복실레이트(조질 0.62 mmol)의 교반된 용액에 물(1.5 mL) 중의 리튬 하이드록사이드 일수화물(129 mg, 3.08 mmol) 및 나트륨 하이드록사이드(50 mg, 1.23 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 1M 수성 염산을 사용해 pH 3 내지 4로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 4,4-다이메틸-2-[2-(피리딘-3-설폰일아미노)-페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산을 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 438.20.
실시예 35
2-[2-(2- 플루오로 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]-4,4- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-6- 카복실산
Figure pct00047
빙욕에서 다이클로로메탄(5 mL) 중의 에틸 2-(2-아미노페닐)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복실레이트(200 mg, 0.62 mmol)의 교반된 용액에 피리딘(0.6 mL) 및 2-플루오로벤조일 클로라이드(120 mg, 0.62 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하였다. 수성층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 447.2.
실온에서 에탄올 중의 에틸 2-(2-(2-플루오로벤즈아마이도)페닐)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복실레이트(조질 0.62 mmol)의 교반된 용액에 물(1.5 mL) 중의 리튬 하이드록사이드 일수화물(129 mg, 3.08 mmol) 및 나트륨 하이드록사이드(50 mg, 1.23 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 1M 수성 염산을 사용해 pH 3 내지 4로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 2-[2-(2-플루오로-벤조일아미노)-페닐]-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산을 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 419.30.
실시예 36
피리딘-3- 설폰산 [2-(6- 클로로 -4,4- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00048
빙욕에서 다이클로로메탄(5 mL) 중의 2-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)아닐린(100 mg, 0.35 mmol)의 교반된 용액에 피리딘(0.6 mL) 및 피리딘-3-설폰일 클로라이드(112 mg, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하였다. 수성층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 피리딘-3-설폰산 [2-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-아마이드를 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 427.90.
실시예 37
2-[2-(3- 플루오로 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]-4,4- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-6- 카복실산
Figure pct00049
빙욕에서 다이클로로메탄(5 mL) 중의 에틸 2-(2-아미노페닐)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복실레이트(200 mg, 0.62 mmol)의 교반된 용액에 피리딘(0.6 mL) 및 3-플루오로벤조일 클로라이드(120 mg, 0.62 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하였다. 수성층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 다음 단계에서 사용하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 447.1.
실온에서 에탄올 중의 에틸 2-(2-(3-플루오로벤즈아마이도)페닐)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복실레이트(조질 0.62 mmol)의 교반된 용액에 물(1.5 mL) 중의 리튬 하이드록사이드 일수화물(129 mg, 3.08 mmol) 및 나트륨 하이드록사이드(50 mg, 1.23 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 1M 수성 염산을 사용해 pH 3 내지 4로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 2-[2-(3-플루오로-벤조일아미노)-페닐]-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산을 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI-) [(M-H)-] 417.30.
실시예 38
N-[2-(6- 클로로 -4,4- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐 ]- 벤젠설폰아마이드
Figure pct00050
빙욕에서 다이클로로메탄(5 mL) 중의 2-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)아닐린(100 mg, 0.35 mmol)의 교반된 용액에 트라이에틸아민(100 mg) 및 벤젠설폰일 클로라이드(60.2 mg, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하였다. 수성층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 N-[2-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-벤젠설폰아마이드를 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 427.20.
실시예 39
2-[2-(2- 플루오로 - 벤젠설폰일아미노 )- 페닐 ]-4,4- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-6- 카복실산
Figure pct00051
빙욕에서 다이클로로메탄(5 mL) 중의 에틸 2-(2-아미노페닐)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복실레이트(200 mg, 0.62 mmol)의 교반된 용액에 피리딘(0.6 mL) 및 2-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드(120 mg, 0.62 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하였다. 수성층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 다음 단계에서 사용하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 483.2.
실온에서 에탄올 중의 에틸 2-(2-(2-플루오로페닐설폰아마이도)페닐)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복실레이트(조질 0.62 mmol)의 교반된 용액에 물(1.5 mL) 중의 리튬 하이드록사이드 일수화물(129 mg, 3.08 mmol) 및 나트륨 하이드록사이드(50 mg, 1.23 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 1M 수성 염산을 사용해 pH 3 내지 4로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 2-[2-(2-플루오로-벤젠설폰일아미노)-페닐]-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산을 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 455.20.
실시예 40
2-[2-(4- 플루오로 - 벤젠설폰일아미노 )- 페닐 ]-4,4- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-6- 카복실산
Figure pct00052
빙욕에서 다이클로로메탄(5 mL) 중의 에틸 2-(2-아미노페닐)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복실레이트(200 mg, 0.62 mmol)의 교반된 용액에 피리딘(0.6 mL) 및 4-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드(120 mg, 0.62 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하였다. 수성층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 다음 단계에서 사용하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 483.2.
실온에서 에탄올 중의 에틸 2-(2-(4-플루오로페닐설폰아마이도)페닐)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복실레이트(조질 0.62 mmol)의 교반된 용액에 물(1.5 mL) 중의 리튬 하이드록사이드 일수화물(129 mg, 3.08 mmol) 및 나트륨 하이드록사이드(50 mg, 1.23 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 1M 수성 염산을 사용해 pH 3 내지 4로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 2-[2-(4-플루오로-벤젠설폰일아미노)-페닐]-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산을 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 455.20.
실시예 41
2-(2- 벤젠설폰일아미노 - 페닐 )-4,4- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-6- 카복실산
Figure pct00053
빙욕에서 다이클로로메탄(5 mL) 중의 2-(2-아미노페닐)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복실레이트(200 mg, 0.62 mmol)의 교반된 용액에 피리딘(0.6 mL) 및 벤젠설폰일 클로라이드(120 mg, 0.62 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하였다. 수성층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 다음 단계에서 사용하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 465.2.
실온에서 에탄올 중의 에틸 4,4-다이메틸-2-(2-(페닐설폰아마이도)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복실레이트(조질 0.62 mmol)의 교반된 용액에 물(1.5 mL) 중의 리튬 하이드록사이드 일수화물(129 mg, 3.08 mmol) 및 나트륨 하이드록사이드(50 mg, 1.23 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 1M 수성 염산을 사용해 pH 3 내지 4로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 2-(2-벤젠설폰일아미노-페닐)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산을 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 437.30.
실시예 42
2-[2-(3- 플루오로 - 벤젠설폰일아미노 )- 페닐 ]-4,4- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-6- 카복실산
Figure pct00054
빙욕에서 다이클로로메탄(5 mL) 중의 2-(2-아미노페닐)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복실레이트(200 mg, 0.62 mmol)의 교반된 용액에 피리딘(0.6 mL) 및 3-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드(120 mg, 0.62 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하였다. 수성층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 483.2.
실온에서 에탄올 중의 에틸 2-(2-(3-플루오로페닐설폰아마이도)페닐)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복실레이트(조질 0.62 mmol)의 교반된 용액에 물(1.5 mL) 중의 리튬 하이드록사이드 일수화물(129 mg, 3.08 mmol) 및 나트륨 하이드록사이드(50 mg, 1.23 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 물로 희석하고, 1M 수성 염산을 사용해 pH 3 내지 4로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 2-[2-(3-플루오로-벤젠설폰일아미노)-페닐]-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산을 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 455.20.
실시예 43
N-[2-(4,4- 다이메틸 -6- 트라이플루오로메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐 ]-3- 플루오로 - 벤젠설폰아마이드
Figure pct00055
무수 에탄올 중의 4-(트라이플루오로메틸)아닐린(5 g) 및 2-니트로벤즈알데히드(5.2 g)의 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시키고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 다이에틸 에터 및 석유 에터로 세척하여 N-(2-니트로벤질리덴)-4-(트라이플루오로메틸)아닐린을 황색 고체(6.6 g, 수율 72.3%)로서 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 295.1.
빙욕에서 무수 아세토니트릴 중의 N-(2-니트로벤질리덴)-4-(트라이플루오로메틸)아닐린(2.7 g, 9.18 mmol) 및 보론트라이플루오라이드 에터레이트(289 μL)의 현탁액에 이소부텐(16 mL, -78℃로 예비 냉각됨)을 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 90℃에서 밀봉된 튜브에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4,4-다이메틸-2-(2-니트로페닐)-6-(트라이플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(2.56 g, 수율 80%)을 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 351.1.
실온에서 포화 수성 암모늄 클로라이드(20 mL) 및 에탄올(30 mL) 중의 4,4-다이메틸-2-(2-니트로페닐)-6-(트라이플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(2.56 g, 7.3 mmol)의 현탁액에 철 분말(1.2 g, 21.0 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 질소 하에 3시간 동안 환류 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액 중의 에탄올의 용매를 감압 하에 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고 농축시켜 2-(4,4-다이메틸-6-(트라이플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)아닐린을 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 321.1.
빙욕에서 무수 다이클로로메탄(5 mL) 중의 2-(4,4-다이메틸-6-(트라이플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)아닐린(150 mg, 0.47 mmol) 및 피리딘(148 mg, 1.44 mmol)의 용액에 3-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드(92 mg, 0.36 mmol) 용액을 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 N-[2-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-3-플루오로-벤젠설폰아마이드를 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 478.90.
실시예 44
N-[2-(4,4- 다이메틸 -6- 트라이플루오로메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)-페닐]-2- 플루오로 - 벤젠설폰아마이드
Figure pct00056
빙욕에서 무수 다이클로로메탄(5 mL) 중의 2-(4,4-다이메틸-6-(트라이플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)아닐린(100 mg, 0.36 mmol) 및 피리딘(114 mg, 1.44 mmol)의 용액에 2-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드(70.1 mg, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 N-(2-(4,4-다이메틸-6-(트라이플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)페닐)-2-플루오로벤젠설폰아마이드를 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 478.90.
실시예 45
N-[2-(4,4- 다이메틸 -6- 트라이플루오로메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)-페닐]-4- 플루오로 - 벤젠설폰아마이드
Figure pct00057
빙욕에서 무수 다이클로로메탄(5 mL) 중의 2-(4,4-다이메틸-6-(트라이플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)아닐린(100 mg, 0.36 mmol) 및 피리딘(114 mg, 1.44 mmol)의 용액에 4-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드(70.1 mg, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 N-[2-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-4-플루오로-벤젠설폰아마이드를 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 478.9.
실시예 46
에탄설폰산 [2-(4,4- 다이메틸 -6- 트라이플루오로메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00058
빙욕에서 질소 하에 다이클로로메탄(3 mL) 중의 2-(4,4-다이메틸-6-(트라이플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)아닐린(150 mg) 및 피리딘(200 μL)의 용액에 에탄설폰일클로라이드(44 μL)를 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 에탄설폰산 [2-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-아마이드를 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 412.9.
실시예 47
N-[2-(4,4- 다이메틸 -6- 트라이플루오로메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐 ]- 벤젠설폰아마이드
Figure pct00059
빙욕에서 질소 하에 2-(4,4-다이메틸-6-(트라이플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)아닐린(150 mg) 및 피리딘(3 mL)의 용액에 벤젠설폰일 클로라이드(60 μL)를 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 N-[2-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-벤젠설폰아마이드를 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI-) [(M-H)-] 459.3.
실시예 48
N-[2-(4,4- 다이메틸 -6- 트라이플루오로메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)-페닐]- 메탄설폰아마이드
Figure pct00060
빙욕에서 질소 하에 무수 다이클로로메탄(3 mL) 중의 2-(4,4-다이메틸-6-(트라이플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)아닐린(150 mg) 및 피리딘(1 mL)의 용액에 메탄설폰일 클로라이드(36 μL)를 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 N-[2-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-메탄설폰아마이드를 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 399.6.
실시예 49
N-[2-(6- 시아노 -4,4- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐 ]- 벤젠설폰아마이드
Figure pct00061
빙욕에서 질소 하에 피리딘(3 mL) 중의 2-(2-아미노페닐)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카보니트릴(500 mg, 1.8 mmol)의 용액에 벤젠설폰일 클로라이드(230 μL, 1.8 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 N-[2-(6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-벤젠설폰아마이드를 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 418.2.
실시예 50
프로판-2- 설폰산 [2-(6- 시아노 -4,4- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00062
빙욕에서 질소 하에 피리딘(3 mL) 중의 2-(2-아미노페닐)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카보니트릴(500 mg, 1.8 mmol)의 용액에 프로판-2-설폰일 클로라이드(201 μL, 1.8 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 프로판-2-설폰산 [2-(6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-아마이드를 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 384.3.
실시예 51
N-[2-(4,4,6- 트라이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐 ]- 벤젠설폰아마이드
Figure pct00063
무수 에탄올 중의 p-톨루이딘(10 g) 및 2-니트로벤즈알데히드(14.1 g)의 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 다이에틸 에터 및 석유 에터로 세척하여 4-메틸-N-(2-니트로벤질리덴)아닐린을 황색 고체(17.3 g, 수율 77.2%)로서 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 241.2.
빙욕에서 무수 아세토니트릴 중의 4-메틸-N-(2-니트로벤질리덴)아닐린(10 g) 및 보론 트라이플루오라이드 에터레이트(3 mL)의 현탁액에 이소부텐(70 mL, -78℃로 예비 냉각됨)을 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 90℃에서 밀봉된 튜브에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4,4,6-트라이메틸-2-(2-니트로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(10.5 g, 수율 85.4%)을 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 297.2.
실온에서 포화 수성 암모늄 클로라이드 및 에탄올(100 mL) 중의 4,4,6-트라이메틸-2-(2-니트로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(12.3 g, 40 mmol)의 현탁액에 철 분말(9.3 g, 160 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 질소 하에 3시간 동안 환류 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액 중의 에탄올의 용매를 감압 하에 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고 농축시켜 2-(4,4,6-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)아닐린(9.7 g)을 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 267.1.
빙욕에서 질소 하에 다이클로로메탄(2 mL) 중의 2-(4,4,6-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)아닐린(150 mg, 0.56 mmol) 및 피리딘(0.5 mL)의 용액에 벤젠설폰일 클로라이드(72 μL)를 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 용매를 제거하고, 잔류물을 HPLC로 정제하여 N-[2-(4,4,6-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-벤젠설폰아마이드를 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 407.3.
실시예 52
3- 플루오로 -N-[2-(4,4,6- 트라이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)-페닐]- 벤젠설폰아마이드
Figure pct00064
빙욕에서 질소 하에 무수 다이클로로메탄(2 mL) 중의 2-(4,4,6-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)아닐린(150 mg, 0.56 mmol) 및 피리딘(0.5 mL)의 용액에 3-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드(70.1 mg, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 3-플루오로-N-[2-(4,4,6-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-벤젠설폰아마이드를 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 425.3.
실시예 53
N-[2-(4,4,6- 트라이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐 ]- 메탄설폰아마이드
Figure pct00065
빙욕에서 질소 하에 무수 다이클로로메탄(2 mL) 중의 2-(4,4,6-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)아닐린(150 mg, 0.56 mmol) 및 피리딘(0.5 mL)의 용액에 메탄설폰일 클로라이드(44 μL)를 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 N-[2-(4,4,6-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐] 메탄설폰아마이드를 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 345.2.
실시예 54
피리딘-3- 설폰산 [2-(6- 시아노 -4,4- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00066
빙욕에서 질소 하에 피리딘(3 mL) 중의 2-(2-아미노페닐)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카보니트릴(500 mg, 1.8 mmol)의 용액에 피리딘-3-설폰일 클로라이드(385 mg)를 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 피리딘-3-설폰산 [2-(6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-아마이드를 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 419.3.
실시예 55
피리딘-3- 설폰산 [2-(4,4- 다이메틸 -6- 트라이플루오로메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로-퀴놀린-2-일)- 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00067
빙욕에서 질소 하에 피리딘(2 mL) 중의 2-(4,4-다이메틸-6-(트라이플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)아닐린(150 mg, 0.47 mmol)의 용액에 피리딘-3-설폰일 클로라이드(100 mg)를 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 피리딘-3-설폰산 [2-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-아마이드를 수득하였다: LC/MS m/e 실측치(ESI+) [(M+H)+] 462.3.
실시예 56
에탄설폰산 [3-(4,4- 다이메틸 -6- 트라이플루오로메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00068
톨루엔 중의 4-트라이플루오로메틸-페닐아민(10.0 g, 62.06 mmol) 및 3-니트로-벤즈알데히드(9.3 g, 62.06 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 딘-스타크 트랩(Dean-stark trap)으로 가열 환류시켰다. 톨루엔을 증발시킨 후, 반응 혼합물을 이 온도에서 또 다른 1시간 동안 가열하여 [1-(3-니트로-페닐)-메트-(E)-일리덴]-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아민(18.3 g)을 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
수소화된 주전자에서 아세토니트릴 중의 [1-(3-니트로-페닐)-메트-(E)-일리덴]-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아민(조질(18.2 g), 62.1 mmol), 이소부텐(52 mL, 620.6 mmol) 및 보론 트라이플루오라이드 에터레이트(1.6 mL, 12.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 상기 용액을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 처리해 결정화시켜 4,4-다이메틸-2-(3-니트로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(5.9 g, 수율: 27.1%)을 수득하였다.
에탄올/물/진한 수소 클로라이드(24 mL/6 mL/0.08 mL) 중의 4,4-다이메틸-2-(3-니트로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(2.99 g, 8.53 mmol) 및 철 분말(11.95 g, 0.21 mol)의 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 유지시켰다. 혼합물을 여과하고, 모액을 진공에서 농축시켜 3-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아민(2.6 g)을 회황색 고체(2.6 g, 수율: 95.6%)로서 수득하였다.
0℃에서 피리딘(74 mg, 0.94 mmol) 및 다이클로로메탄(2 mL) 중의 3-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아민(150 mg, 0.47 mmol)의 교반된 용액에 다이클로로메탄(1 mL) 중의 에탄설폰일 클로라이드(90 mg, 0.70 mol)의 용액을 적가하였다. 생성물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(5 mL)로 켄칭하고, 다이클로로메탄(5 mL x 2)으로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에탄설폰산 [3-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-아마이드(143 mg, 74.1%)를 백색 고체로서 수득하였다: MS(ESI+APCI) M+1=413.1.
실시예 57
N-[3-(4,4- 다이메틸 -6- 트라이플루오로메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐 ]- 벤젠설폰아마이드
Figure pct00069
0℃에서 피리딘(49 mg, 0.62 mmol) 및 다이클로로메탄(1.5 mL) 중의 3-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아민(100 mg, 0.31 mmol)의 교반된 용액에 다이클로로메탄(0.5 mL) 중의 벤젠설폰일 클로라이드(66 mg, 0.37 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(5 mL)로 켄칭하고, 다이클로로메탄(5 mL x 2)으로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-[3-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-벤젠설폰아마이드(113 mg, 79.3%)를 백색 고체로서 수득하였다: MS(ESI+APCI) M+1=461.1.
실시예 58
N-[3-(4,4- 다이메틸 -6- 트라이플루오로메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐 ]-4- 플루오로 - 벤젠설폰아마이드
Figure pct00070
0℃에서 피리딘(49 mg, 0.62 mmol) 및 다이클로로메탄(1.5 mL) 중의 3-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아민(100 mg, 0.31 mmol)의 교반된 용액에 다이클로로메탄(0.5 mL) 중의 4-플루오로-벤젠설폰일 클로라이드(73 mg, 0.37 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(5 mL)로 켄칭하고, 다이클로로메탄(5 mL x 2)으로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-[3-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-4-플루오로-벤젠설폰아마이드(121 mg, 81.3%)를 백색 고체로서 수득하였다: MS(ESI+APCI) M+1=479.1.
실시예 59
N-[3-(4,4- 다이메틸 -6- 트라이플루오로메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐 ]- 메탄설폰아마이드
Figure pct00071
0℃에서 피리딘(74 mg, 0.94 mmol) 및 다이클로로메탄(1.5 mL) 중의 3-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아민(150 mg, 0.49 mmol)의 교반된 용액에 다이클로로메탄(0.5 mL) 중의 메탄설폰일 클로라이드(80 mg, 0.70 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(5 mL)로 켄칭하고, 다이클로로메탄(5 mL x 2)으로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-[3-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-메탄설폰아마이드(120 mg, 64.5%)를 백색 고체로서 수득하였다: MS(ESI+APCI) M+1=399.1.
실시예 60
N-[3-(4,4- 다이메틸 -6- 트라이플루오로메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐 ]-2- 플루오로 - 벤젠설폰아마이드
Figure pct00072
0℃에서 피리딘(49 mg, 0.62 mmol) 및 다이클로로메탄(1.5 mL) 중의 3-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아민(100 mg, 0.31 mmol)의 교반된 용액에 다이클로로메탄(0.5 mL) 중의 2-플루오로-벤젠설폰일 클로라이드(73 mg, 0.37 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(5 mL)로 켄칭하고, 다이클로로메탄(5 mL x 2)으로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-[3-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-2-플루오로-벤젠설폰아마이드(97 mg, 65.1%)를 백색 고체로서 수득하였다: MS(ESI+APCI) M+1=479.1.
실시예 61
N-[3-(4,4- 다이메틸 -6- 트라이플루오로메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)-페닐]-3- 플루오로 - 벤젠설폰아마이드
Figure pct00073
0℃에서 피리딘(49 mg, 0.62 mmol) 및 다이클로로메탄(1.5 mL) 중의 3-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아민(100 mg, 0.31 mmol)의 교반된 용액에 다이클로로메탄(0.5 mL) 중의 3-플루오로-벤젠설폰일 클로라이드(73 mg, 0.37 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(5 mL)로 켄칭하고, 다이클로로메탄(5 mL x 2)으로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-[3-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-3-플루오로-벤젠설폰아마이드(141 mg, 94.6%)를 백색 고체로서 수득하였다: MS(ESI+APCI) M+1=479.1.
실시예 62
프로판-2- 설폰산 [3-(4,4- 다이메틸 -6- 트라이플루오로메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로-퀴놀린-2-일)- 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00074
0℃에서 피리딘(0.23 mL, 2.81 mmol) 및 다이클로로메탄(1.5 mL) 중의 3-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아민(150 mg, 0.47 mmol)의 교반된 용액에 다이클로로메탄(0.5 mL) 중의 프로판-2-설폰일 클로라이드(200 mg, 1.40 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(5 mL)로 켄칭하고, 다이클로로메탄(5 mL x 2)으로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 프로판-2-설폰산 [3-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-아마이드(155 mg, 77.8%)를 백색 고체로서 수득하였다: MS(ESI+APCI) M+1=427.2.
실시예 63
N-[3-(4,4- 다이메틸 -6- 트라이플루오로메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐 ]-4- 메틸 - 벤젠설폰아마이드
Figure pct00075
0℃에서 피리딘(49 mg, 0.62 mmol) 및 다이클로로메탄(1.5 mL) 중의 3-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아민(100 mg, 0.31 mmol)의 교반된 용액에 다이클로로메탄(0.5 mL) 중의 4-메틸-벤젠설폰일 클로라이드(71 mg, 0.37 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(5 mL)로 켄칭하고, 다이클로로메탄(5 mL x 2)으로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-[3-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-4-메틸-벤젠설폰아마이드(122 mg, 77.2%)를 백색 고체로서 수득하였다: MS(ESI+APCI) M+1=475.2.
실시예 64
피리딘-3- 설폰산 [3-(4,4- 다이메틸 -6- 트라이플루오로메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로-퀴놀린-2-일)- 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00076
0℃에서 피리딘(0.74 mg, 0.94 mmol) 및 다이클로로메탄(3 mL) 중의 3-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아민(150 mg, 0.47 mmol)의 교반된 용액에 다이클로로메탄(1 mL) 중의 피리딘-3-설폰일 클로라이드(100 mg, 0.56 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 박막 크로마토그래피 및 LC-MS는, 3-(4,4,6-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아민이 완전히 소비되는 것을 나타낸다. 혼합물을 물(5 mL)로 켄칭하고, 다이클로로메탄(5 mL x 2)으로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 피리딘-3-설폰산 [3-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-아마이드(170 mg, 78.7%)를 백색 고체로서 수득하였다: MS(ESI+APCI) M+1=442.3.
실시예 65
4- 플루오로 -N-[3-(4,4,6- 트라이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)-페닐]- 벤젠설폰아마이드
Figure pct00077
에탄올(300 mL) 중의 p-톨일아민(21.43 g, 0.2 mol)의 교반된 용액에 3-니트로-벤즈알데히드(30.22 g, 0.2 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 여과 후, 황색 고체를 적외선 램프 하에 건조시키고, 여액을 농축시키고, 에탄올로 다시 처리하였다. 침전된 고체를 여과하여 [1-(3-니트로-페닐)-메트-(E)-일리덴]-p-톨일-아민(44.5 g, 수율: 93%)을 수득하였다.
고압 멸균기(2000 mL)에 [1-(3-니트로-페닐)-메트-(E)-일리덴]-p-톨일-아민(44.5 g, 0.185 mmol), 아세토니트릴(500 mL), 보론 트라이플루오라이드 에터레이트(30 mL)를 충전시켰다. 혼합물을 액체 질소로 냉각한 후, 이소부텐을 재빨리 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수 및 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과하여 목적하는 4,4,6-트라이메틸-2-(3-니트로-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(53 g)을 수득하였다.
에탄올/물(150 mL/30 mL) 중의 4,4,6-트라이메틸-2-(3-니트로-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(10 g)의 교반된 용액에 진한 염산(2 mL) 및 철 분말(20 g, 356 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 철 분말을 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 합친 여액을 농축시키고, 물로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(250 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기층을 포화 염수로 세척하고, 상기 염수를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 에터 및 헥산으로 처리하여 3-(4,4,6-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아민(4.5 g)을 갈색 고체(수율: 50%)로서 수득하였다.
질소 하에 다이클로로메탄(6 mL) 중의 3-(4,4,6-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아민(150 mg, 0.56 mmol) 및 피리딘(90 mg, 1.14 mmol)의 교반된 혼합물에 4-플루오로-벤젠설폰일 클로라이드(120 mg, 0.62 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 물(2회) 및 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 마그네슘 설페이트를 여과함으로써 제거하고, 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피 컬럼(실리카 겔, 석유 에터: 에틸 아세테이트 = 10:1) 상에서 정제하여 4-플루오로-N-[3-(4,4,6-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-벤젠설폰아마이드(100 mg)를 황색 고체(수율: 42%)로서 수득하였다: MS(ESI+APCI) M+1=425.2.
실시예 66
2- 플루오로 -N-[3-(4,4,6- 트라이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)-페닐]- 벤젠설폰아마이드
Figure pct00078
질소 하에 다이클로로메탄(3 mL) 중의 3-(4,4,6-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아민(135 mg, 0.5 mmol)의 교반된 혼합물에 다이클로로메탄(2 mL) 중의 피리딘(60 mg, 0.75 mmol) 및 2-플루오로-벤젠설폰일 클로라이드(108 mg, 0.56 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 물(2회) 및 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 마그네슘 설페이트를 여과함으로써 제거하고, 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피 컬럼(실리카 겔, 석유 에터: 에틸 아세테이트 = 15:1) 상에서 정제하여 2-플루오로-N-[3-(4,4,6-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-벤젠설폰아마이드(100 mg)를 황색 고체(수율: 47%)로서 수득하였다: MS(ESI+APCI) M+1=425.2.
실시예 67
3- 플루오로 -N-[3-(4,4,6- 트라이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)-페닐]- 벤젠설폰아마이드
Figure pct00079
질소 하에 다이클로로메탄(3 mL) 중의 3-(4,4,6-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아민(135 mg, 0.5 mmol)의 교반된 혼합물에 다이클로로메탄(2 mL) 중의 피리딘(60 mg, 0.75 mmol) 및 3-플루오로-벤젠설폰일 클로라이드(108 mg, 0.56 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 물(2회) 및 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 마그네슘 설페이트를 여과함으로써 제거하고, 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피 컬럼(실리카 겔, 석유 에터: 에틸 아세테이트 = 12:1) 상에서 정제하여 3-플루오로-N-[3-(4,4,6-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-벤젠설폰아마이드(80 mg)를 황색 고체(수율: 38%)로서 수득하였다: MS(ESI+APCI) M+1=425.2.
실시예 68
N-[3-(4,4,6- 트라이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐 ]- 벤젠설폰아마이드
Figure pct00080
질소 하에 다이클로로메탄(3 mL) 중의 3-(4,4,6-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아민(135 mg, 0.5 mmol)의 교반된 혼합물에 다이클로로메탄(2 mL) 중의 피리딘(60 mg, 0.75 mmol) 및 벤젠설폰일클로라이드(108 mg, 0.56 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 물(2회) 및 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 마그네슘 설페이트를 여과함으로써 제거하고, 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피 컬럼(실리카 겔, 석유 에터: 에틸 아세테이트 = 15:1) 상에서 정제하여 N-[3-(4,4,6-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-벤젠설폰아마이드(120 mg)를 황색 고체(수율: 59%)로서 수득하였다: MS(ESI+APCI) M+1=407.1.
실시예 69
4- 메틸 -N-[3-(4,4,6- 트라이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐 ]-벤 젠설폰아마이드
Figure pct00081
질소 하에 다이클로로메탄(3 mL) 중의 3-(4,4,6-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아민(135 mg, 0.5 mmol)의 교반된 혼합물에 다이클로로메탄(2 mL) 중의 피리딘(60 mg, 0.75 mmol) 및 4-메틸-벤젠설폰일 클로라이드(108 mg, 0.56 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 물(2회) 및 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 마그네슘 설페이트를 여과함으로써 제거하고, 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피 컬럼(실리카 겔, 석유 에터: 에틸 아세테이트 = 15:1) 상에서 정제하여 4-메틸-N-[3-(4,4,6-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-벤젠설폰아마이드(67 mg)를 황색 고체(수율: 32%)로서 수득하였다: MS(ESI+APCI) M+1=421.2.
실시예 70
N-[3-(4,4,6- 트라이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐 ]- 메탄설폰아마이드
Figure pct00082
질소 하에 다이클로로메탄(3 mL) 중의 3-(4,4,6-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아민(150 mg, 0.56 mmol)의 교반된 혼합물에 다이클로로메탄(2 mL) 중의 피리딘(79 mg, 1.01 mmol) 및 메탄설폰일 클로라이드(96 mg, 0.84 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 물(2회) 및 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 마그네슘 설페이트를 여과함으로써 제거하고, 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피 컬럼(실리카 겔, 석유 에터: 에틸 아세테이트 = 10:1) 상에서 정제하여 N-[3-(4,4,6-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-메탄설폰아마이드(63 mg)를 황색 고체(수율: 33%)로서 수득하였다: MS(ESI+APCI) M+1=345.2.
실시예 71
에탄설폰산 [3-(4,4,6- 트라이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00083
질소 하에 다이클로로메탄(3 mL) 중의 3-(4,4,6-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아민(150 mg, 0.56 mmol)의 교반된 혼합물에 다이클로로메탄(2 mL) 중의 피리딘(79 mg, 1.01 mmol) 및 에탄설폰일 클로라이드(108 mg, 0.84 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 물(2회) 및 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 마그네슘 설페이트를 여과함으로써 제거하고, 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피 컬럼(실리카 겔, 석유 에터: 에틸 아세테이트 = 10:1) 상에서 정제하여 에탄설폰산 [3-(4,4,6-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-아마이드(75 mg)를 황색 고체(수율: 37%)로서 수득하였다: MS(ESI+APCI) M+1=359.2.
실시예 72
피리딘-3- 설폰산 [3-(4,4,6- 트라이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00084
피리딘-3-설폰일 클로라이드(96 mg, 0.54 mmol)에 다이클로로메탄(5 mL) 중의 3-(4,4,6-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아민(120 mg, 0.45 mmol) 및 피리딘(60 mg, 0.76 mmol)의 혼합물을 적가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 농축시켜 조질 생성물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터: 에틸 아세테이트 = 4:1)로 정제하여 피리딘-3-설폰산 [3-(4,4,6-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-아마이드를 회백색 고체(25 mg, 수율: 13.7%)로서 수득하였다: MS(ESI+APCI) M+1 =408.2.
실시예 73
N-[3-(6- 시아노 -4,4- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐 ]-2- 플루오로 - 벤젠설폰아마이드
Figure pct00085
톨루엔(200 mL) 중의 4-아미노-벤조니트릴(23.6 g, 0.2 mmol)의 혼합물을 톨루엔(50 mL) 중의 3-니트로-벤즈알데히드(30.2 g, 0.2 mmol)의 용액으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 톨루엔을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에탄올로 재결정화시킴으로써 정제하여 4-{[1-(3-니트로-페닐)-메트-(E)-일리덴]-아미노}-벤조니트릴을 황색 고체(50 g, 수율%: 95.0%)로서 수득하였다.
작은 반응기에, 이소부텐(100 mL, 1.19 mol)을 무수 아세토니트릴(300 mL) 중의 보론 트라이플루오라이드 에터레이트(12 mL, 0.96 mmol) 및 4-{[1-(3-니트로-페닐)-메트-(E)-일리덴]-아미노}-벤조니트릴(30 g, 0.12 mol)의 혼합물에 첨가하고 밀봉하였다. 생성된 혼합물을 30℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과하고 농축시켜 조질 생성물(30 g)을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터: 에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여 4,4-다이메틸-2-(3-니트로-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴을 황색 고체(10.2 g, 수율: 27.8%)로서 수득하였다.
둥근 바닥 플라스크에, 철 분말(9.13 g, 162.7 mmol) 및 진한 염산(0.16 mL)을 에탄올(50 mL) 및 물(12 mL) 중의 4,4-다이메틸-2-(3-니트로-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴(5 g, 16.3 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과 케익을 에탄올로 수회 세척하였다. 에탄올을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100 mL) 및 물(50 mL)에 용해시키고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 염수로 2회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과하고 농축시켜 2-(3-아미노-페닐)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴을 황색 고체(4.2 g, 수율: 85%)로서 수득하였다: MS(ESI+APCI) 278.2.
둥근 바닥 플라스크 내의 2-플루오로-벤젠설폰일 클로라이드(116 mg, 0.59 mmol)에 다이클로로메탄(5 mL) 중의 2-(3-아미노-페닐)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴(150 mg, 0.54 mmol) 및 피리딘(65 mg, 0.81 mmol)의 혼합물을 적가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과하고 농축시켜 조질 생성물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터: 에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여 N-[3-(6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-2-플루오로-벤젠설폰아마이드를 회백색 고체(100 mg, 수율: 42.4%)로서 수득하였다: MS(ESI+APCI) M+1 =436.1.
실시예 74
N-[3-(6- 시아노 -4,4- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐 ]-3-플 루오 로- 벤젠설폰아마이드
Figure pct00086
3-플루오로-벤젠설폰일 클로라이드(116 mg, 0.59 mmol)를 다이클로로메탄(5 mL) 중의 2-(3-아미노-페닐)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴(150 mg, 0.54 mmol) 및 피리딘(65 mg, 0.81 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과하고 농축시켜 조질 생성물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터:에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여 N-[3-(6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-3-플루오로-벤젠설폰아마이드를 회백색 고체(102 mg, 수율: 42.5%)로서 수득하였다: MS(ESI+APCI) M+1 =436.1.
실시예 75
N-[3-(6- 시아노 -4,4- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐 ]-4-플 루오 로- 벤젠설폰아마이드
Figure pct00087
3-플루오로-벤젠설폰일 클로라이드(91 mg, 0.46 mmol)를 다이클로로메탄(5 mL) 중의 2-(3-아미노-페닐)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴(100 mg, 0.36 mmol) 및 피리딘(45 mg, 0.54 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과하고 농축시켜 조질 생성물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터:에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여 N-[3-(6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-4-플루오로-벤젠설폰아마이드를 회백색 고체(60 mg, 수율: 38.2%)로서 수득하였다: MS(ESI+APCI) M+1 =436.2.
실시예 76
N-[3-(6- 시아노 -4,4- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐 ]- 벤젠설폰아마이드
Figure pct00088
둥근 바닥 플라스크 내의 벤젠설폰일 클로라이드(83 mg, 0.54 mmol)에 다이클로로메탄(5 mL) 중의 2-(3-아미노-페닐)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴(100 mg, 0.36 mmol) 및 피리딘(45 mg, 0.54 mmol)의 혼합물을 적가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과하고 농축시켜 조질 생성물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터: 에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여 N-[3-(6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-벤젠설폰아마이드를 회백색 고체(70 mg, 수율: 46.5%)로서 수득하였다: MS(ESI+APCI) M+1 =418.2.
실시예 77
N-[3-(6- 시아노 -4,4- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐 ]-메탄설폰아마이드
Figure pct00089
메탄설폰일 클로라이드(93 mg, 0.81 mmol)를 다이클로로메탄(5 mL) 중의 2-(3-아미노-페닐)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴(150 mg, 0.54 mmol) 및 피리딘(77 mg, 0.97 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과하고 농축시켜 조질 생성물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터: 에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여 N-[3-(6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-메탄설폰아마이드를 회백색 고체(100 mg, 수율: 52.1%)로서 수득하였다: MS(ESI+APCI) M+1 =356.2.
실시예 78
에탄설폰산 [3-(6- 시아노 -4,4- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00090
에탄설폰일 클로라이드(104 mg, 0.81 mmol)를 다이클로로메탄(5 mL) 중의 2-(3-아미노-페닐)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴(150 mg, 0.54 mmol) 및 피리딘(77 mg, 0.97 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과하고 농축시켜 조질 생성물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터: 에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여 에탄설폰산 [3-(6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-아마이드를 회백색 고체(120 mg, 수율: 60.0%)로서 수득하였다: MS(ESI+APCI) M+1 =370.2.
실시예 79
프로판-2- 설폰산 [3-(6- 시아노 -4,4- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00091
프로판-2-설폰일 클로라이드(231 mg, 1.62 mmol)를 다이클로로메탄(5 mL) 중의 2-(3-아미노-페닐)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴(150 mg, 0.54 mmol) 및 피리딘(342 mg, 4.32 mmol)의 혼합물을 적가하였다. 생성된 혼합물을 7일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과하고 농축시켜 조질 생성물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터:에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여 프로판-2-설폰산 [3-(6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-아마이드를 회백색 고체(97 mg, 수율: 46.8%)로서 수득하였다: MS(ESI+APCI) M+1 =384.2.
실시예 80
N-[3-(6- 시아노 -4,4- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐 ]-4- 메틸 -벤젠설폰아마이드
Figure pct00092
4-메틸-벤젠설폰일 클로라이드(103 mg, 0.54 mmol)를 다이클로로메탄(5 mL) 중의 2-(3-아미노-페닐)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴(100 mg, 0.36 mmol) 및 피리딘(51 mg, 0.65 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과하고 농축시켜 조질 생성물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터:에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여 N-[3-(6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-4-메틸-벤젠설폰아마이드를 회백색 고체(60 mg, 수율: 38.6%)로서 수득하였다: MS(ESI+APCI) M+1 =432.2.
실시예 81
피리딘-3- 설폰산 [3-(6- 시아노 -4,4- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00093
피리딘-3-설폰일 클로라이드(144 mg, 0.81 mmol)를 다이클로로메탄(5 mL) 중의 2-(3-아미노-페닐)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴(150 mg, 0.54 mmol) 및 피리딘(77 mg, 0.97 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과하고 농축시켜 조질 생성물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터: 에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 피리딘-3-설폰산 [3-(6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-아마이드를 회백색 고체(100 mg, 수율: 44.2%)로서 수득하였다: MS(ESI+APCI) M+1 =419.1.
실시예 82
N-[3-(6- 클로로 -4,4- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐 ]-4-플 루오 로- 벤젠설폰아마이드
Figure pct00094
4-클로로-페닐아민(12.8 g 100 mmol) 및 3-니트로-벤즈알데히드(15.1 g, 100 mmol)의 혼합물에 톨루엔(100 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 딘-스타크 트랩으로 3시간 동안 가열 환류시켰다. 상기 톨루엔을 제거하고, 잔류물을 수집하여 (4-클로로-페닐)-[1-(3-니트로-페닐)-메트-(E)-일리덴]-아민을 황색 고체(26.5 g, 수율: 95%)로서 수득하였다.
(4-클로로-페닐)-[1-(3-니트로-페닐)-메트-(E)-일리덴]-아민(10.0 g, 36.5 mmol), 이소부텐(31 ml, 365.4 mmol, 10 g), 보론 트라이플루오라이드 에터레이트(1.98 ml, 7.31 mmol）및 아세토니트릴(40 ml)을 고압 멸균기에 첨가하고, 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 염수를 첨가하고, 유기층을 분리하고, 건조시키고, 농축시켜 6-클로로-4,4-다이메틸-2-(3-니트로-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린을 황색 고체(8.7 g, 수율: 73%)로서 수득하였다.
철 분말(43.0 g, 762 mmol), 에탄올/물(3:1, 720 ml) 및 6-클로로-4,4-다이메틸-2-(3-니트로-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(24.1 g, 76 mmol)을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 철 분말을 여과하고, 용매를 제거하여 3-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아민을 황색 고체(20.9 g, 수율: 90%)로서 수득하였다.
3-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아민(150 mg, 0.53 mmol) 및 4-플루오로-벤젠설폰일 클로라이드(98 mg, 0.63 mmol)를 피리딘(5 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 용리제로서 석유 에터/에틸 아세테이트 = 5:1을 사용하는 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제하여 N-[3-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-4-플루오로-벤젠설폰아마이드(135 mg, 수율: 46%)를 황색 고체로서 수득하였다: MS(ESI+APCI) M+1=445.1.
실시예 83
N-[3-(6- 클로로 -4,4- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐 ]-2-플 루오 로- 벤젠설폰아마이드
Figure pct00095
3-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아민(150 mg, 0.53 mmol) 및 2-플루오로-벤젠설폰일 클로라이드(92 mg, 0.63 mmol)를 피리딘(5 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 용리제로서 석유 에터/에틸 아세테이트 = 5:1을 사용하는 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제하여 N-[3-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-2-플루오로-벤젠설폰아마이드(113 mg, 수율: 44%)를 황색 고체로서 수득하였다: MS(ESI+APCI) M+1=445.1.
실시예 84
N-[3-(6- 클로로 -4,4- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐 ]-4-메틸- 벤젠설폰아마이드
Figure pct00096
3-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아민(150 mg, 0.53 mmol) 및 4-메틸-벤젠설폰일 클로라이드(103 mg, 0.63 mmol)를 피리딘(5 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 용리제로서 석유 에터/에틸 아세테이트 = 5:1을 사용하는 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제하여 N-[3-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-4-메틸-벤젠설폰아마이드(133 mg, 수율: 46%)를 황색 고체로서 수득하였다: MS(ESI+APCI) M+1=441.1.
실시예 85
N-[3-(6- 클로로 -4,4- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐 ] 벤젠설폰아마이드
Figure pct00097
3-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아민(150 mg, 0.53 mmol) 및 벤젠설폰일 클로라이드(92 mg, 0.63 mmol)를 피리딘(5 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 용리제로서 석유 에터/에틸 아세테이트 = 5:1을 사용하는 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제하여 N-[3-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-벤젠설폰아마이드(110 mg, 수율: 44%)를 황색 고체로서 수득하였다: MS(ESI+APCI) M+1=427.1.
실시예 86
N-[3-(6- 클로로 -4,4- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐 ]-3- 플루오로 - 벤젠설폰아마이드
Figure pct00098
3-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아민(150 mg, 0.53 mmol) 및 3-플루오로-벤젠설폰일 클로라이드(92 mg, 0.63 mmol)를 피리딘(5 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 용리제로서 석유 에터/에틸 아세테이트 = 5:1을 사용하는 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제하여 N-[3-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-3-플루오로-벤젠설폰아마이드(122 mg, 수율: 41%)를 황색 고체로서 수득하였다: MS(ESI+APCI) M+1=445.1.
실시예 87
N-[3-(6- 클로로 -4,4- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐 ]- 메탄설폰아마이드
Figure pct00099
3-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아민(150 mg, 0.53 mmol) 및 메탄설폰일 클로라이드(60 mg, 0.63 mmol)를 피리딘(5 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 용리제로서 석유 에터/에틸 아세테이트 = 5:1을 사용하는 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제하여 N-[3-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-메탄설폰아마이드(149 mg, 수율: 55%)를 황색 고체로서 수득하였다: MS(ESI+APCI) M+1=445.
실시예 88
3-(6- 클로로 -4,4- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)-N- 메틸 - 벤젠설폰아마이드
Figure pct00100
녹색 용액이 청색으로 변할 때까지, 황 다이옥사이드를 아세트산(10 mL) 및 구리 클로라이드(62 mg 0.63 mmol)를 포함한 플라스크에 버블링하였다. 3-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아민(600 mg 2.09 mmol)을 아세트산(27 mL) 및 염산(3 mL) 용액에 용해시키고, -10℃로 냉각하고, 물(2 mL) 중의 나트륨 니트라이트(213 mg, 3.09 mmol) 용액을 첨가하고, 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 황 다이옥사이드 용액을 다이아조늄 염 용액에 적가하고, -10℃에서 교반하였다. 첨가 후, 상기 용액을 실온으로 가온하고, 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 100 mL 물에 붓고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기층을 나트륨 바이카보네이트로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하여 3-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-벤젠설폰일 클로라이드를 황색 고체(조질 98 mg)로서 수득하였다.
3-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-벤젠설폰일 클로라이드(234 mg, 0.63 mmol)를 다이클로로메탄(5 ml)에 용해시켰다. 피리딘(5 ml)을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각하고, 메틸아민 하이드로클로라이드(64 mg, 0.95 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 용리제로서 석유 에터/에틸 아세테이트 = 3:1을 사용하는 박층 크로마토그래피 상에서 정제하여 3-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-N-메틸-벤젠설폰아마이드를 백색 고체(100 mg, 수율: 40%)로서 수득하였다: MS(ESI+APCI) M+1=395.1.
실시예 89
에탄설폰산 [3-(6- 클로로 -4,4- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00101
3-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아민(150 mg, 0.53 mmol) 및 에탄설폰일 클로라이드(67 mg, 0.63 mmol)를 피리딘(5 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 용리제로서 석유 에터/에틸 아세테이트 = 5:1을 사용하는 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제하여 에탄설폰산 [3-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-아마이드(142 mg, 수율: 54%)를 황색 고체로서 수득하였다: MS(ESI+APCI) M+1=445.1.
실시예 90
3-(6- 클로로 -4,4- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)-N-(4- 플루오로 - 페닐 )- 벤젠설폰아마이드
Figure pct00102
3-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-벤젠설폰일 클로라이드(204 mg 0.55 mmol)를 다이클로로메탄(5 mL)에 용해시켰다. 피리딘(5 mL)을 혼합물에 첨가하고, 0℃로 냉각하였다. 4-플루오로-페닐아민(61 mg, 0.55 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 용리제로서 석유 에터/에틸 아세테이트 = 3:1을 사용하는 박층 크로마토그래피 상에서 정제하여 3-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-N-(4-플루오로-페닐)-벤젠설폰아마이드를 백색 고체(89 mg, 37% 수율)로서 수득하였다: MS(ESI+APCI) M+1=445.1.
실시예 91
피리딘-3- 설폰산 [3-(6- 클로로 -4,4- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-일)- 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00103
3-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아민(150 mg, 0.53 mmol) 및 피리딘-3-설폰일 클로라이드(102 mg, 0.63 mmol)를 피리딘(5 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 용리제로서 석유 에터/에틸 아세테이트 = 5:1을 사용하는 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제하여 피리딘-3-설폰산 [3-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-아마이드(73 mg, 수율: 39%)를 황색 고체로서 수득하였다: MS(ESI+APCI) M+1=357.2.
실시예 92
AMPK 활성자에 대한 ADP 퀘스트 ( Quest ™ ) 분석
본 방법은, ADP 퀘스트 키트를 이용하여 ADP 생성물의 축적을 검출하고 저분자 AMPK 활성자의 E30 값을 측정함으로써, AMP-활성화된 단백질 키나아제(AMPK) 활성을 평가한다. ADP 퀘스트 키트(캘리포니아주 프레몬트 소재의 디스코브 알엑스(DiscoveRx))는 사용 전에 -20℃에서 보관한다. 실험 전에, 키트(분석 완충액, ADP 표준 용액, 시약 A 및 시약 B 포함)를 녹이고, 실온으로 평형화한다. ADP 퀘스트 시약을 1회용 분취량에 분배하고, -20℃에서 보관한다. 화합물 농도는 전형적으로 2배 희석에 의해 0 내지 100 μM의 범위이다. AMP 농도는 기준 대조군으로서 0.98 μM 내지 1 Mm의 범위이다. 분석시, 사용하기 전에 분석 완충액, 시약 A 및 시약 B를 녹이고, 30분 동안 실온으로 평형화한다. ATP, SAMS 펩타이드 기질 및 화합물을 혼합하고, 이들을 384-웰 분석 플레이트에 넣는다. 분석 키트 프로토콜에 기초하여 시약 A 및 B를 첨가한다. 상기 혼합물을 가하고, 이어서 AMPK 단백질(캘리포니아주 인비트로겐(Invitrogen))을 가한 후, 실온에서 30분 동안 분석 플레이트를 배양하여 AMPK 인산화 반응을 개시한다. 동시에, 효소의 부재하에 블랭크(blank) 대조군으로서 AMPK 활성자를 AMP와 반응시킨다. 반응 형광 신호를 모니터링하고, 530 nm의 여기 파장 및 590 nm의 방출파장을 갖는 역학적 모드에서 엔비젼(Envision) 상에서 기록한다. E30 값(30 μM의 농도의 활성자의 존재 또는 부재 하에 SAMS 펩타이드를 인산화시키는 AMPK 활성의 배수(fold)로 정의됨)을 계산하고, 프리즘(Prism) 5.0을 사용하여 분석한다.
결과를 하기 표에 나타낸다.
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
실시예 A
화학식 I의 화합물은 하기 조성의 정제 제조를 위한 활성 성분으로서 당 분야에 공지된 방식으로 사용될 수 있다:
Figure pct00107
실시예 B
화학식 I의 화합물은 하기 조성의 캡슐 제조를 위한 활성 성분으로서 당 분야에 공지된 방식으로 사용될 수 있다:
Figure pct00108

Claims (24)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터:
    [화학식 I]
    Figure pct00109

    상기 식에서,
    R1은 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 시아노 또는 카복시이고;
    R2는 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 시아노 또는 카복시이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 알킬이고;
    R5 및 R6은 독립적으로 수소, 카복시알킬아미노, 카복시사이클로알킬아미노, 알킬설폰일아미노, 페닐설폰일아미노, 할로페닐설폰일아미노, 알킬페닐설폰일아미노, 페닐카본일아미노, 할로페닐카본일아미노, 피리딘일설폰일아미노, 알킬아미노설폰일 및 할로페닐아미노설폰일로부터 선택되되;
    단 R5 및 R6은 동시에 둘 다 수소가 아니고;
    R7은 수소 또는 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소, 알킬, 할로겐 또는 카복시인, 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 수소, 메틸 또는 클로로인, 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 할로알킬, 할로겐, 시아노 또는 카복시인, 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 트라이플루오로메틸, 클로로, 시아노 또는 카복시인, 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4가 동시에 둘 다 메틸인, 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 수소, 알킬설폰일아미노, 할로페닐설폰일아미노, 카복시알킬아미노, 카복시사이클로알킬아미노, 할로페닐카본일아미노, 피리딘일설폰일아미노 또는 페닐설폰일아미노인, 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 수소, 카복시알킬아미노, 할로페닐설폰일아미노, 피리딘일설폰일아미노 또는 페닐설폰일아미노인, 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 수소, 카복시이소프로필아미노, 페닐설폰일아미노, 플루오로페닐설폰일아미노 또는 피리딘일설폰일아미노인, 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 수소, 카복시알킬아미노, 카복시사이클로알킬아미노, 알킬설폰일아미노, 페닐설폰일아미노, 할로페닐설폰일아미노, 알킬페닐설폰일아미노, 할로페닐아미노설폰일, 피리딘일설폰일아미노 또는 알킬아미노설폰일인, 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 수소, 카복시알킬아미노 또는 카복시사이클로알킬아미노인, 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 수소, 카복시이소프로필아미노 또는 카복시사이클로프로필아미노인, 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 수소 또는 메틸인, 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기로부터 선택된, 화합물:
    2-[3-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-2-메틸-프로피온산;
    1-[3-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-사이클로프로판카복실산;
    2-[3-(6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-2-메틸-프로피온산;
    1-[3-(6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-사이클로프로판카복실산;
    2-[3-(1-카복시-사이클로프로필아미노)-페닐]-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-8-카복실산;
    2-[3-(1-카복시-사이클로프로필아미노)-페닐]-6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-8-카복실산;
    2-[3-(1-카복시-사이클로프로필아미노)-페닐]-6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-8-카복실산;
    1-[3-(6-시아노-4,4,8-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-사이클로프로판카복실산;
    2-[3-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-2-메틸-프로피온산;
    N-[2-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-메탄설폰아마이드;
    2-메틸-2-[3-(1,4,4-트라이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-프로피온산;
    2-[3-(6-시아노-4,4,8-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-2-메틸-프로피온산;
    1-[3-(1,4,4-트라이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-사이클로프로판카복실산;
    N-[2-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-3-플루오로-벤젠설폰아마이드;
    2-[3-(1-카복시-1-메틸-에틸아미노)-페닐]-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-8-카복실산;
    에탄설폰산 [2-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-아마이드;
    1-[3-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-사이클로프로판카복실산;
    1-[3-(8-클로로-6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-사이클로프로판카복실산;
    N-[2-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-4-플루오로-벤젠설폰아마이드;
    2-[2-(6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-2-메틸-프로피온산;
    N-[2-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-2-플루오로-벤젠설폰아마이드;
    1-[2-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-사이클로프로판카복실산;
    N-[2-(6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-메탄설폰아마이드;
    2-[3-(6-시아노-1,4,4-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-2-메틸-프로피온산;
    1-[2-(6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-사이클로프로판카복실산;
    2-[2-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-2-메틸-프로피온산;
    1-[3-(6-플루오로-4,4,8-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-사이클로프로판카복실산;
    1-[3-(6-시아노-1,4,4-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-사이클로프로판카복실산;
    2-[3-(8-클로로-6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-2-메틸-프로피온산;
    2-메틸-2-[3-(4,4,6-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-프로피온산;
    2-[3-(6-플루오로-4,4,8-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-2-메틸-프로피온산;
    2-[2-(4-플루오로-벤조일아미노)-페닐]-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산;
    2-(2-에탄설폰일아미노-페닐)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산;
    4,4-다이메틸-2-[2-(피리딘-3-설폰일아미노)-페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산;
    2-[2-(2-플루오로-벤조일아미노)-페닐]-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산;
    피리딘-3-설폰산 [2-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-아마이드;
    2-[2-(3-플루오로-벤조일아미노)-페닐]-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산;
    N-[2-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-벤젠설폰아마이드;
    2-[2-(2-플루오로-벤젠설폰일아미노)-페닐]-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산;
    2-[2-(4-플루오로-벤젠설폰일아미노)-페닐]-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산;
    2-(2-벤젠설폰일아미노-페닐)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산;
    2-[2-(3-플루오로-벤젠설폰일아미노)-페닐]-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산;
    N-[2-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-3-플루오로-벤젠설폰아마이드;
    N-[2-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-2-플루오로-벤젠설폰아마이드;
    N-[2-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-4-플루오로-벤젠설폰아마이드;
    에탄설폰산 [2-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-아마이드;
    N-[2-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-벤젠설폰아마이드;
    N-[2-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-메탄설폰아마이드;
    N-[2-(6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-벤젠설폰아마이드;
    프로판-2-설폰산 [2-(6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-아마이드;
    N-[2-(4,4,6-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-벤젠설폰아마이드;
    3-플루오로-N-[2-(4,4,6-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-벤젠설폰아마이드;
    N-[2-(4,4,6-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-메탄설폰아마이드;
    피리딘-3-설폰산 [2-(6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-아마이드;
    피리딘-3-설폰산 [2-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-아마이드;
    에탄설폰산 [3-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-아마이드;
    N-[3-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-벤젠설폰아마이드;
    N-[3-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-4-플루오로-벤젠설폰아마이드;
    N-[3-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-메탄설폰아마이드;
    N-[3-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-2-플루오로-벤젠설폰아마이드;
    N-[3-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-3-플루오로-벤젠설폰아마이드;
    프로판-2-설폰산 [3-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-아마이드;
    N-[3-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-4-메틸-벤젠설폰아마이드;
    피리딘-3-설폰산 [3-(4,4-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-아마이드;
    4-플루오로-N-[3-(4,4,6-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-벤젠설폰아마이드;
    2-플루오로-N-[3-(4,4,6-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-벤젠설폰아마이드;
    3-플루오로-N-[3-(4,4,6-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-벤젠설폰아마이드;
    N-[3-(4,4,6-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-벤젠설폰아마이드;
    4-메틸-N-[3-(4,4,6-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-벤젠설폰아마이드;
    N-[3-(4,4,6-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-메탄설폰아마이드;
    에탄설폰산 [3-(4,4,6-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-아마이드;
    피리딘-3-설폰산 [3-(4,4,6-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-아마이드;
    N-[3-(6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-2-플루오로-벤젠설폰아마이드;
    N-[3-(6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-3-플루오로-벤젠설폰아마이드;
    N-[3-(6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-4-플루오로-벤젠설폰아마이드;
    N-[3-(6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-벤젠설폰아마이드;
    N-[3-(6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-메탄설폰아마이드;
    에탄설폰산 [3-(6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-아마이드;
    프로판-2-설폰산 [3-(6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-아마이드;
    N-[3-(6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-4-메틸-벤젠설폰아마이드;
    피리딘-3-설폰산 [3-(6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-아마이드;
    N-[3-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-4-플루오로-벤젠설폰아마이드;
    N-[3-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-2-플루오로-벤젠설폰아마이드;
    N-[3-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-4-메틸-벤젠설폰아마이드;
    N-[3-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-벤젠설폰아마이드;
    N-[3-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-3-플루오로-벤젠설폰아마이드;
    N-[3-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-메탄설폰아마이드;
    3-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-N-메틸-벤젠설폰아마이드;
    에탄설폰산 [3-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-아마이드;
    3-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-N-(4-플루오로-페닐)-벤젠설폰아마이드; 및
    피리딘-3-설폰산 [3-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-아마이드.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기로부터 선택된, 화합물:
    2-[3-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-2-메틸-프로피온산;
    1-[3-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-사이클로프로판카복실산;
    2-[3-(6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-2-메틸-프로피온산;
    2-메틸-2-[3-(1,4,4-트라이메틸-6-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-프로피온산;
    2-[3-(6-시아노-4,4,8-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-2-메틸-프로피온산;
    2-[2-(6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-2-메틸-프로피온산;
    N-[2-(6-클로로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐]-2-플루오로-벤젠설폰아마이드;
    2-[3-(6-시아노-1,4,4-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-2-메틸-프로피온산;
    1-[3-(6-시아노-1,4,4-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-사이클로프로판카복실산;
    2-[3-(8-클로로-6-시아노-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-페닐아미노]-2-메틸-프로피온산;
    4,4-다이메틸-2-[2-(피리딘-3-설폰일아미노)-페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산;
    2-[2-(2-플루오로-벤젠설폰일아미노)-페닐]-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산;
    2-[2-(4-플루오로-벤젠설폰일아미노)-페닐]-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산;
    2-(2-벤젠설폰일아미노-페닐)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산; 및
    2-[2-(3-플루오로-벤젠설폰일아미노)-페닐]-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산.
  16. 하기 단계들 중 하나를 포함하는 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    (a) 1-아미노-사이클로프로판카복실산 또는 2-아미노-2-메틸-프로피온산의 존재 하에, 및 구리 원료, 리간드 및 염기의 존재 하에 하기 화학식 A의 화합물을 반응시키는 단계;
    (b) ClSO2R8 및 염기의 존재 하에 하기 화학식 B의 화합물을 반응시키는 단계;
    (c) 염기의 존재 하에 하기 화학식 C의 화합물을 반응시키는 단계; 및
    (d) R8NH2 및 염기의 존재 하에 하기 화학식 D의 화합물을 반응시키는 단계
    [화학식 A]
    Figure pct00110

    [화학식 B]
    Figure pct00111

    [화학식 C]
    Figure pct00112

    [화학식 D]
    Figure pct00113

    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고;
    R8은 알킬, 페닐, 할로페닐, 알킬페닐 또는 피리딘일이고;
    R9 및 R10 중 하나는 브로모이고, 다른 하나는 수소이고;
    R13 및 R14 중 하나는 -NH2이고, 다른 하나는 수소이다.
  17. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 16 항에 따른 제조 방법으로 제조된, 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    비만, 고혈당증 또는 2형 당뇨병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
  21. 비만, 고혈당증 또는 2형 당뇨병의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  22. 비만, 고혈당증 또는 2형 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  23. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 효과량을 투여하는 것을 포함하는, 비만, 고혈당증 또는 2형 당뇨병의 치료 또는 예방 방법.
  24. 전술된 발명.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8058441B2 (en) * 2001-07-02 2011-11-15 N.V. Organon Tetrahydroquinoline derivatives
DE10236910A1 (de) * 2002-08-12 2004-03-11 Grünenthal GmbH Substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinderivate
WO2004072041A1 (en) * 2003-02-12 2004-08-26 Care X S.A. Tetrahydroquinolines as agonists of liver- x receptors
US7138412B2 (en) * 2003-03-11 2006-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroquinoline derivatives useful as serine protease inhibitors
RU2375354C2 (ru) * 2003-12-20 2009-12-10 Мерк Патент Гмбх Производные 2-(гетеро)арил-замещенных тетрагидрохинолинов
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