KR20130088843A

KR20130088843A - 테트라히드로퀴놀린 유도체

Info

Publication number: KR20130088843A
Application number: KR1020137002692A
Authority: KR
Inventors: 리 첸; 리춘 펭; 윤 헤; 멩웨이 후앙; 용푸 리우; 홍잉 윤; 밍웨이 조우
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2010-07-02
Filing date: 2011-06-29
Publication date: 2013-08-08
Also published as: US8592594B2; EP2588458B1; MX2012014647A; EP2588458A1; US20120004218A1; BR112012033599A2; WO2012001020A1; JP2013534928A; CA2803478A1; ES2479718T3; RU2013102031A

Abstract

하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르는 AMPK 활성화제로서 사용될 수 있다:
화학식 I

상기 식에서,
A¹ 내지 A³및 R¹ 내지 R¹⁰은 청구항 1에 주어진 의미를 갖는다.

Description

테트라히드로퀴놀린 유도체{NOVEL TETRAHYDROQUINOLINE DERIVATIVES}

본 발명은 AMP 활성화된 단백질 키나제(AMP-activated protein kinase, AMPK)의 활성화제이고 AMPK 조절에 관련된 질병, 예를 들어 비만, 이상지질혈증, 고혈당증, 1형 또는 2형 당뇨병 및 암의 치료 또는 예방에 사용되는 화합물에 관한 것이다.

본 발명은 특히 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르에 관한 것이다:

[화학식 I]

상기 식에서,

A¹은 부재하거나 -CH₂-이고;

A²는 질소 또는 -CH-이고;

A³은 부재하거나 -C(CH₃)₂-이고;

R¹은 히드록실 또는 NR¹¹R¹²이고;

R² 및 R³은 독립적으로 알킬, 알켄일 및 페닐로부터 선택되거나,

R² 및 R³은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬을 형성하고;

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 알킬설폰일, 모르폴린일, 피페라진일 및 알킬피페라진일로부터 선택되고;

R⁹는 수소, 알킬, 벤질 또는 알킬아미노카르보닐이고;

R¹⁰은 수소 또는 할로겐이고;

R¹¹ 및 R¹²는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 히드록시알킬, 옥세탄일, 알킬피페리딘일, 1,1-디옥소티오모르폴린일알킬 및 벤질피페리딘일로부터 선택되거나,

R¹¹ 및 R¹²는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 모르폴린일, 피페라진일, 알킬피페라진일, 알킬설폰일피페라진일, 알킬히드록시피롤리딘일 또는 히드록시알킬피롤리딘일을 형성한다.

본 발명은 또한 상기 신규한 화합물의 제조 방법 및 상기 화합물을 포함하는 약제에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 AMP(아데노신 모노포스페이트)-활성화된 단백질 키나제에 대해 활성화 효과를 가지며, 이는 낮은 혈중 글루코스 및 지질 수준을 제공한다. 따라서, 본 발명은 또한 AMPK 조절과 관련된 질병, 예를 들어 비만, 이상지질혈증, 고혈당증, 1형 또는 2형 당뇨병 및 암)의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

비만 및 2형 당뇨병, 고혈압 및 심혈관 질환은 감염된 개인의 건강 및 삶의 질에 심각한 영향을 미치는 글루코스 또는 지질 대사의 심각한 장애를 특징으로 하는 질병이다. 또한 암 대사는 정상적인 세포 대사와 상이한 것으로 공지되어 있다. 이러한 질병이 점점 더 만연하기 때문에, 이러한 증후군을 치료하기 위한 신규한 약물 표적을 찾는 것이 급선무이다.

AMP-활성화된 단백질 키나제는 세포 에너지 감각기 및 조절기로서 작용한다. 이는 대사 스트레스, 호르몬 및 영양 신호에 의해 유도되는 세포의 AMP:ATP 비의 증가, 및 다른 세포 대사, 예를 들어 인산화 및 단백질-단백질 상호작용에 의해 활성화된다. AMPK는 활성화되면, 대사에서 주요 효소의 활성을 급성 조절하고 중심(pivotal) 전사 인자의 발현을 만성 조절함으로써 ATP를 생성하는 이화작용 경로를 스위치-온시키고 ATP-소모 동화작용 경로를 스위치-오프시킨다(문헌[Hardie, DG. Nature reviews 8 (2007b), 774-785]; [Woods, A et al. Molecular and cellular biology 20 (2000), 6704-6711] 참조). 글루코스 및 지질 대사에 대한 AMPK 조절 효과의 증가하는 증거는 이로 하여금 당뇨병, 대사 증후군 및 암의 치료에 가능한 약물 표적이 되게 한다(문헌[Carling, D. Trends Biochem Sci 29(2004), 18-24]; [Hardie, DG. Annual review of pharmacology and toxicology 47 (2007a), 185-210]; [Kahn, BB et al. Cell metabolism 1 (2005), 15-25]; [Long, YC et al. The Journal of clinical investigation 116 (2006), 1776-1783] 참조).

생리학적 수준에서 이러한 개념은 글루코스 및 지질 대사에 탁월한 효과를 나타내는 2가지 아디포카인(렙틴 및 아디포넥틴)에 의해 지지된다(문헌[Friedman, JM and Halaas, JL. Nature 395 (1998), 763-770]; [Muoio, DM et al. Diabetes 46 (1997), 1360-1363]; [Yamauchi, T et al. Nature medicine 7 (2001), 941-946] 참조). 최근의 연구는 렙틴 및 아디포넥틴이 AMPK 활성화에 의해 항당뇨병 효과를 나타냄을 암시한다. 렙틴은 시상하부-아드레날린 경로를 통해 직접 AMPK를 활성화시킴으로써 근육 지방산 산화를 촉진한다(문헌[Minokoshi, Y et al. Nature 415 (2002), 339-343] 참조). 아디포넥틴은 AMPK 활성화에 의해 시험관내 글루코스 흡수 및 지방산 산화를 촉진한다. 또한, 아디포넥틴은 PEPCK 및 글루코스-6-포스파타제(G6Pase) 발현을 감소시킴으로써 저혈당 효과를 발휘하지만, 우성 음성 α1 아데노바이러스의 투여는 생체내에서 이러한 효과를 반전시킨다(문헌[Yamauchi, T et al. Nature medicine 8 (2002), 1288-1295] 참조).

약물학적 수준에서, 대사 증후군을 치료하기 위한 가능한 표적으로서의 AMPK의 개념은 또한 다음 2가지 주요 부류의 현존하는 항당뇨병 약물의 발견에 의해 지지되었다: 티아졸리딘디온(로시글리타존, 트로글리타존 및 피오글리타존) 및 비구아니드(메트포민 및 펜포민)는 배양된 세포 및 생체내에서 AMPK를 활성화시킨다. 로시글리타존은 전통적으로 PPARγ 작용제인 것으로 간주되며, 지방 세포의 분화를 통해 항당뇨병 효과를 발휘한다(문헌[Semple, RK et al. The Journal of clinical investigation 116 (2006), 581-589] 참조). 최근의 발견은 AMPK가 로시글리타존의 항당뇨병 효과에 관련될 수 있음을 보여준다(문헌[Brunmair, B et al. The Journal of biological chemistry 277 (2002), 25226-25232]; [Kadowaki, T et al. The Journal of clinical investigation 116(2006), 1784-1792] 참조). 메트포민(정의된 작용 기작이 없는 기존 항당뇨병제)의 경우 최근의 연구는 복합체 I을 억제함으로써 시험관내 및 생체내 AMPK를 활성화시킬 수 있고(문헌[El-Mir, MY et al. The Journal of biological chemistry 275 (2000), 223-228]; [Owen, MR et al. The Biochemical journal 348 Pt 3 (2000), 607-614]; [Zhou, G et al. The Journal of clinical investigation 108 (2001), 1167-1174] 참조) 이러한 저혈당 효과가 상류 키나제 LKB1의 녹아웃에 의해 완전히 차단될 수 있음을 보여주며, 이는 메트포민의 항당뇨병 효과를 매개하는데 있어서 AMPK의 중요 역할을 확증한다(문헌[Shaw, RJ et al. Science (New York) N.Y. 310 (2005), 1642-1646] 참조).

가장 최근에는 쿨(Cool) 등이 생체내 항당뇨병 효과를 발휘하는 작은 직접 AMPK 활성화제(A-769662)를 동정하였다(문헌[Cool, B et al. Cell metabolism 3 (2006), 403-416] 참조). 리(Li)의 연구실은 또한 마이크로몰 활성을 갖는 AMPK α2₃₉₈ 및 α1₃₉₄의 비활성 형태를 활성화시키고 일부 세포 효과를 발휘하는 작은 AMPK 활성화제(PT1)를 동정하였다(문헌[Pang, T et al. The Journal of biological chemistry 283 (2008), 16051-16060] 참조).

본 발명의 화합물이 잠재적인 AMPK 활성화제인 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 화합물은 AMPK 조절과 관련된 질병, 예를 들어 비만, 이상지질혈증, 고혈당증, 1형 또는 2형 당뇨병 및 암의 치료 또는 예방에 유용하다.

본원에서 단독으로 또는 조합으로 사용된 "알킬"이라는 용어는 탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6, 보다 바람직하게는 1 내지 4의 포화된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미하며, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 1-부틸, 2-부틸 및 t-부틸이다. 바람직한 "알킬" 기는 메틸, 에틸, 이소프로필 및 t-부틸이다.

단독으로 또는 조합으로 사용된 “알켄일”이라는 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 단일 결합이 탄소-탄소 이중 결합에 의해 대체된 알킬 기(이때, “알킬”은 상기 정의된 바와 같음)를 의미한다. 알켄일의 예는 에텐일, 프로펜일, n-부텐일 및 이소부텐일이다. 바람직한 알켄일 기는 에텐일, 프로펜일 및 이소프로펜일이다.

단독으로 또는 조합으로 사용된 "알콕시"라는 용어는 알킬-O- 기(이때, "알킬"은 상기 정의된 바와 같음)를 의미하고, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2-부톡시 및 t-부톡시이다. 바람직한 알콕시 기는 메톡시 및 에톡시, 보다 바람직하게는 메톡시이다.

단독으로 또는 조합으로 사용된 "시클로알킬"이라는 용어는 탄소수 3 내지 7, 바람직하게는 3 내지 6의 포화된 탄소 환을 지칭하며, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등이다. 바람직한 시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다.

단독으로 또는 조합으로 사용된 "할로겐"이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 할로겐은 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬이다.

"할로페닐"이라는 용어는, 할로겐으로 치환된 페닐을 의미한다.

단독으로 또는 조합으로 사용된 "카르복시"라는 용어는 -COOH 기를 지칭한다.

단독으로 또는 조합으로 사용된 "카르보닐"이라는 용어는 -C(O)- 기를 지칭한다.

단독으로 또는 조합으로 사용된 "아미노"라는 용어는 1급(-NH₂-), 2급(-NH-) 또는 3급 아미노(-N-)를 지칭한다.

단독으로 또는 조합으로 사용된 "히드록시"라는 용어는 -OH 기를 지칭한다.

단독으로 또는 조합으로 사용된 "설폰일"이라는 용어는 -S(O)₂- 기를 지칭한다.

본 발명에 따른 화합물은 그의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. "약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 화학식 I의 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 유지하고 적합한 비독성 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성되는 통상적인 산-부가염 또는 염기-부가 염을 지칭한다. 산-부가 염은, 예를 들어 무기 산(예를 들어 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산)으로부터 유도된 염, 및 유기산(예컨대, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 메탄설폰산, 옥살산, 석신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등)으로부터 유도된 염을 포함한다. 염기-부가 염은, 암모늄, 칼륨, 나트륨 및 4급 암모늄 히드록사이드로부터 유도된 염, 예를 들어 테트라메틸 암모늄 히드록사이드로부터 유도된 염을 포함한다. 화합물의 개선된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 가용성을 수득하기 위해 약학적 화합물을 염으로 화학적 개질하는 것은 약사들에게 널리 공지된 기술이다. 이는 예를 들어 문헌[Bastin R.J. et al., Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435] 또는 문헌[Ansel, H. et al., In: Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed. (1995), pp. 196 and 1456-1457]에 기술되어 있다. 화학식 I의 화합물의 나트륨 염이 바람직하다.

"약학적으로 허용가능한 에스테르"란 생체 내에서 모(parent) 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공하도록 작용 기에서 유도체화될 수 있는 화학식 I의 화합물을 의미한다. 상기 화합물의 예는 생리학적으로 허용가능하고 물질대사적으로 변화되기 쉬운 에스테르 유도체, 예를 들어 메톡시메틸 에스테르, 메틸티오메틸 에스테르 및 피발로일옥시메틸 에스테르를 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물의 임의의 생리학적으로 허용가능한 등가물(이는 상기 물질대사적으로 변하기 쉬운 에스테르와 유사하게, 생체 내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있음)도 본 발명의 범주 내에 있다. 화학식 I의 화합물의 메틸 및 에틸 에스테르가 바람직하다.

본 발명의 특정 구현예에서 A¹은 부재한다. 또다른 구현예에서 A¹은 -CH₂-이다.

본 발명의 또다른 특정 구현예에서 A²는 질소이다. 본 발명의 추가적인 구현예에서 A²는 -CH-이다.

또한 본 발명의 특정 구현예에서 A³은 부재한다. A³은 또한 화학식 I의 화합물의 특정 구현예에서 -C(CH₃)-일 수 있다.

R¹은 히드록실일 수 있다. 본 발명의 또다른 특정 구현예에서 R¹은 NR¹¹NR¹²이다.

R² 및 R³이 독립적으로 알킬, 알켄일 및 페닐로부터 선택된 화학식 I의 화합물은 본 발명의 특정 구현예이다.

본 발명은 또한 R² 및 R³이 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬을 형성하는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

특히, 본 발명은 R² 및 R³이 독립적으로 메틸, 에틸, 에텐일 및 페닐로부터 선택되거나 R² 및 R³이 그들이 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 형성하는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

R² 및 R³이 독립적으로 메틸, 에틸, 에텐일 및 페닐로부터 선택된 화학식 I의 화합물은 본 발명의 구현예이다.

R² 및 R³이 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 형성하는 화학식 I의 화합물은 본 발명의 또다른 구현예이다.

R⁴가 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐 또는 알킬설폰일인 화학식 I의 화합물 또한 본 발명의 대상이다.

본 발명은 또한 특히 R⁴가 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 메틸설폰일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

R⁵가 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 알킬설폰일, 모르폴린일, 피페라진일, 또는 알킬피페라진일인 화학식 I의 화합물은 또한 본 발명의 특정 구현예이다.

또한 본 발명은 R⁵가 수소, 클로로 또는 모르폴린일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

R⁶이 수소 또는 할로겐인 화학식 I의 화합물은 본 발명의 추가적인 특정 대상이다.

게다가, 본 발명은 특히 R⁶이 수소 또는 플루오로인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

R⁷이 수소, 할로겐, 알킬설폰일 또는 모르폴린일인 화학식 I의 화합물은 본 발명의 대상이다.

또한, 본 발명은 R⁷이 수소, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 메틸설폰일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 특정 구현예에서 R⁸은 수소 또는 알킬이다.

특히, 본 발명은 R⁸이 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

R⁹가 수소, 펜틸, 디메틸아미노카르보닐 또는 벤질인 화학식 I의 화합물은 본 발명의 추가적인 대상이다.

R¹⁰이 수소 또는 클로로인 화학식 I의 화합물은 또한 본 발명의 대상이다.

또한, R¹¹ 및 R¹²가 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 히드록시알킬 및 알킬피페리딘일로부터 선택되거나 R¹¹ 및 R¹²가 그들이 부착된 질소와 함께 모르폴린일, 피페라진일, 알킬피페라진일 또는 알킬설폰일피페라진일을 형성하는 화학식 I의 화합물은 본 발명의 대상이다.

R¹¹ 및 R¹²가 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 히드록시알킬 및 알킬피페리딘일로부터 선택된 화학식 I의 화합물은 본 발명의 대상이다.

R¹¹ 및 R¹²가 그들이 부착된 질소와 함께 모르폴린일, 피페라진일, 알킬피페라진일 또는 알킬설폰일피페라진일을 형성하는 화학식 I의 화합물은 본 발명의 또다른 대상이다.

또한, 본 발명은 R¹¹ 및 R¹²가 독립적으로 수소, 메틸, 프로필, 디히드록시부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 메틸피페리딘일 및 히드록시에틸로부터 선택되거나 R¹¹ 및 R¹²가 그들이 부착된 질소와 함께 모르폴린일, 피페라진일, 메틸피페라진일 또는 메틸설폰일피페라진일을 형성하는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

본 발명은 특히 R¹¹ 및 R¹²가 독립적으로 수소, 메틸, 프로필, 디히드록시부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 메틸피페리딘일 및 히드록시에틸로부터 선택된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 R¹¹ 및 R¹²가 그들이 부착된 질소와 함께 모르폴린일, 피페라진일, 메틸피페라진일 또는 메틸설폰일피페라진일을 형성하는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 다음으로부터 선택될 수 있다:

2-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산;

2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산;

2-(2,5-디클로로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산;

2-(3,5-디클로로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산;

2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산;

2-(3-메탄설폰일-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산;

2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산;

2-(3-플루오로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산;

2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로헥산-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산;

2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산;

2-(5-플루오로-2-메탄설폰일-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산;

2-(2,5-디메탄설폰일-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산;

2-(2,5-디클로로-페닐)-1-디메틸카르바모일-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산;

1-벤질-2-(2,5-디클로로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산;

2-(2,5-디클로로-페닐)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산;

4,4-디메틸-2-(1-메틸-1-페닐-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산;

7-클로로-2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산;

[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일]-아세트산;

2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-메틸-4-비닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산;

2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산;

2-(5-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산;

4,4-디메틸-2-(3-모르폴린-4-일-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산;

2-[3-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐]-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산;

4,4-디메틸-2-(3-피페라진-1-일-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산;

6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-8-메틸-8-비닐-5,6,7,8-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-2-카르복실산;

6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-8-에틸-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-2-카르복실산;

6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-8-에틸-8-메틸-5-(3-메틸-부틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-2-카르복실산;

2-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 시클로부틸아미드;

2-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 디메틸아미드;

[2-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-일]-모르폴린-4-일-메탄온;

[2-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온;

[2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-일]-모르폴린-4-일-메탄온;

2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 이소프로필아미드;

2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 디메틸아미드;

2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 시클로부틸아미드;

2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 시클로부틸아미드;

2-(2,5-디클로로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 시클로프로필아미드;

2-(2,5-디클로로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 메틸아미드;

2-(2,5-디클로로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 시클로부틸아미드;

[2-(2,5-디클로로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-일]-모르폴린-4-일-메탄온;

2-(2,5-디클로로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 이소프로필아미드;

[2-(2,5-디클로로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온;

2-(3,5-디클로로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 시클로부틸아미드;

[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-일]-모르폴린-4-일-메탄온;

2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 디메틸아미드;

2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 시클로부틸아미드;

2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 이소프로필아미드;

[2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-일]-피페라진-1-일-메탄온;

2-(2-브로모-4-플루오로-6-메틸-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 메틸아미드;

4,4-디메틸-2-(1-메틸-1-페닐-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산 디메틸아미드;

2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 디메틸아미드;

2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 시클로프로필아미드;

2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 (1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드;

2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 시클로부틸아미드;

2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 메틸아미드;

2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

[2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-일]-모르폴린-4-일-메탄온;

[2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온;

2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 옥세탄-3-일아미드;

2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 이소프로필아미드;

2-(2,5-디클로로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 시클로부틸아미드;

2-(3-플루오로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 시클로부틸아미드;

2-(3-모르폴린-4-일-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 메틸아미드;

2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 시클로부틸아미드;

2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 디메틸아미드;

2-(2,5-디클로로-페닐)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산 시클로부틸아미드;

2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산 시클로부틸아미드;

4,4-디메틸-2-(3-모르폴린-4-일-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산 (2-히드록시-1-히드록시메틸-1-메틸-에틸)-아미드;

2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 시클로부틸아미드;

6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-8-에틸-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-2-카르복실산 시클로부틸아미드;

4,4-디메틸-2-(3-모르폴린-4-일-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산 이소프로필아미드;

N-[2-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)에틸]-4,4-디메틸-2-[3-(모르폴린-4-일)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복사미드;

4,4-디메틸-2-(3-모르폴린-4-일-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산 (2,3-디히드록시-프로필)-아미드;

N-[2-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)에틸]-4,4-디메틸-2-{3-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]페닐}-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복사미드;

N-[2-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)에틸]-4,4-디메틸-2-(2-페닐프로판-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복사미드;

[4,4-디메틸-2-(1-메틸-1-페닐-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일]-모르폴린-4-일-메탄온;

[4,4-디메틸-2-(3-모르폴린-4-일-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일]-(3-히드록시-3-메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온;

4,4-디메틸-2-(3-모르폴린-4-일-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산 (2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)-아미드;

4,4-디메틸-2-(3-모르폴린-4-일-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

[2-(3-플루오로-5-모르폴린-4-일-페닐)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일]-(3-히드록시-3-메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온;

[2-(3-플루오로-5-모르폴린-4-일-페닐)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일]-모르폴린-4-일-메탄온;

[4,4-디메틸-2-(3-모르폴린-4-일-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일]-모르폴린-4-일-메탄온;

2-(3-플루오로-5-모르폴린-4-일-페닐)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일]-[3-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-피롤리딘-1-일]-메탄온;

2-(5-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산 시클로부틸아미드;

2-(5-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산 (2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)-아미드;

[2-(5-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일]-(3-히드록시-3-메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온;

2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산 (1-벤질-피페리딘-4-일)-아미드;

2-(3-플루오로-5-모르폴린-4-일-페닐)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드; 및

[4,4-디메틸-2-(3-모르폴린-4-일-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일]-[3-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-피롤리딘-1-일]-메탄온.

화학식 I의 추가적인 특정 화합물은 다음으로부터 선택될 수 있다:

4,4-디메틸-2-(3-모르폴린-4-일-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산 (2-히드록시-1-히드록시메틸-1-메틸-에틸)-아미드; 및

2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 시클로부틸아미드.

본 발명의 화합물은 임의의 종래 수단에 의해 제조될 수 있다. 이들 화합물을 합성하는 적합한 방법은 하기 반응식 및 실시예에 제공된다. 달리 표시되지 않는 한 하기 반응식에서 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, A¹, A² 및 A³은 상기에서 정의된 바와 같다. X는 할로겐이다.

하기 약어가 본 명세서에서 사용된다.

약어:

d: 일

DMSO: 디메틸설폭사이드

g: 그램

h 또는 hr: 시간

HATU: o-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트

HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피

Hz: 헤르쯔

mg: 밀리그램

min: 분

mL: 밀리리터

mmol: 밀리몰

mM: 리터당 밀리몰

MS(ESI): 질량 분광학(전자 분무 이온화)

MW: 분자량

r.t. 또는 R.T.: 실온

quant. 정량적인

μg: 마이크로그램

μL: 마이크로리터

μΜ: 리터당 마이크로몰

[반응식 1]

화학식 Ia의 화합물은 반응식 1에 따라 제조될 수 있다. 아닐린 III이 알데히드 IV와 반응하여 이민 V를 생성한다. 이민 V는 메틸렌-시클로알켄 VI와 반응하여 테트라히드로퀴놀린 VII을 제공한다. 테트라히드로퀴놀린 VII의 가수분해는 Ia를 제공한다.

반응식 1에 간략히 나타낸 방법에서 이민 V는 2 내지 16시간 동안 80 내지 140℃의 온도에서 유기 용매, 예를 들어 톨루엔, 메탄올 또는 에탄올, 및 이들의 혼합물에서 치환된 아닐린 III과 치환된 알데히드 IV의 축합 반응에 의해 제조될 수 있다.

화합물 VII은 이민 V와 메틸렌-시클로알켄 VI로부터 제조될 수 있다. 이 디엘스-알더(Diels-Alder) 반응은 몇 시간 동안 25 내지 100℃의 온도에서 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 니트로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 2,2,2-트리플루오로에탄올 또는 이들의 혼합물 중에서 루이스 산, 예를 들어 이테르븀(III) 트리플루오로메탄설포네이트(Yb(OTf)₃), 스칸듐(III) 트리플루오로메탄설포네이트(Sc(OTf)₃), 란타늄(III) 트리플루오로메탄설포네이트(La(OTf)₃), 인듐(III) 트리플루오로메탄설포네이트(In(OTf)₃), 인듐 트리클로라이드(InCl₃) 또는 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트(BF₃·Et₂O) 또는 양성자성 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산(TFA) 또는 p-톨루엔설폰산의 존재 하에 수행될 수 있다(문헌[Kiselyov, A. S. et al., Tetrahedron 54 (1998) 5089] 참조).

메틸 에스테르 VII의 생성물 Ia로의 가수분해는 실온에서 용매, 예를 들어 메탄올, 1,4-디옥산 또는 테트라히드로푸란에서 수성 무기 염기, 예를 들어 수산화 리튬, 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨의 존재 하에서 수행될 수 있거나 몇 시간 동안 환류될 수 있다.

[반응식 2]

화학식 Ib 및 Ic의 화합물은 반응식 2에 따라 제조될 수 있다. 이 과정에서 화학식 VIII의 화합물이 반응식 1에 도시된 바와 같이 합성될 수 있다. VIII은 구리 촉매화된 울만(Ullmann) 커플링 반응에 의해 기능화되고 이어서 메틸 에스테르의 가수분해에 의해 화합물 Ib 및 Ic를 생성한다.

반응식 2에 간략히 나타낸 바와 같은 울만 커플링 반응은 적합한 염기, 예를 들어 트리메틸아민, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 t-부톡사이드 또는 칼륨 t-부톡사이드의 존재 하에 구리 공급원, 예를 들어 요오드화 구리(I)(CuI) 또는 구리(II) 트리플루오로메탄설포네이트 및 리간드, 예를 들어 2,2'-비피리딘, 프롤린, N,N'-디메틸 글리신 또는 에틸렌 글리콜의 존재 하에 수행될 수 있다. 반응은 전자기파 조사 하에 15 내지 60분 동안 100 내지 180℃의 온도에서 적합한 용매, 예를 들어 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드 또는 N-메틸피롤리딘온에서 수행될 수 있다. 대안적으로 반응은 더 긴 반응 시간 동안 가열된 온도, 예를 들어 130℃에서 전자기파의 사용 없이 수행될 수 있다(문헌 [Ley, S. V. et al., Angew . Chem . Int . Ed. 42 (2003) 5400] 참조).

메틸 에스테르 X 및 XI의 생성물 Ib 및 Ic로의 가수분해는 실온에서 용매, 예를 들어 메탄올, 1,4-디옥산 또는 테트라히드로푸란에서 수성 무기 염기, 예를 들어 수산화 리튬, 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨의 존재 하에 수행될 수 있거나 몇 시간 동안 환류될 수 있다.

[반응식 3]

화학식 Id의 화합물은 반응식 3에 따라 제조될 수 있다. 이 과정에서 화학식 VII의 화합물은 반응식 1에 도시된 바와 같이 합성될 수 있다. VII는 테트라히드로퀴놀린-1-일 기의 아실화, 알킬화 또는 벤질화에 의해 기능화되고 이어서 메틸 에스테르의 가수분해에 의해 화합물 Id를 생성한다.

화학식 XII의 테트라히드로퀴놀린-1-일 기의 아실화, 알킬화 또는 벤질화는 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 용이하게 달성될 수 있다. 반응은 전형적으로 몇 시간 동안 실온에서 적합한 비활성 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 또는 이들의 혼합물에서 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 피리딘, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 t-부톡사이드, 칼륨 t-부톡사이드, 수소화 나트륨 또는 디메틸-피리딘-4-일-아민의 존재 하에 수행된다.

메틸 에스테르의 가수분해는 실온에서 용매, 예를 들어 메탄올, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 또는 이들의 혼합물에서 수성 무기 염기, 예를 들어 수산화 리튬, 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨의 존재 하에 수행될 수 있거나 몇 시간 동안 환류될 수 있다.

[반응식 4]

화학식 Ie의 화합물은 반응식 4에 따라 제조될 수 있다. 이 접근방법은 촉매로서 루이스 산 또는 양성자성 산을 사용하여 3가지 성분 아자-디엘스-알더 반응을 기초로 한다. 치환된 아닐린 XIII, 치환된 알데히드 IV 및 치환된 에틸렌 XIV가 이 반응에서 사용되어 XV를 제공한다. 상응하는 산 Ie는 메틸 에스테르 XV의 가수분해를 통해 제공될 수 있다.

반응식 4에 간략히 나타낸 방법에서, 화합물 XV는 치환된 아닐린 XIII, 치환된 알데히드 IV 및 치환된 에틸렌 XIV의 3가지 성분의 축합에 의해 제조될 수 있다. 이 반응은 몇 시간 동안 25 내지 100℃의 온도에서 수성 또는 무수 조건, 예를 들어 아세토니트릴, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 니트로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 2,2,2-트리플루오로에탄올, 물 또는 이들의 혼합물에서 루이스 산, 예를 들어 이테르븀(III) 트리플루오로메탄설포네이트(Yb(OTf)₃), 스칸듐(III) 트리플루오로메탄설포네이트(Sc(OTf)₃), 란타늄(III) 트리플루오로메탄설포네이트(La(OTf)₃), 인듐(III) 트리플루오로메탄설포네이트(In(OTf)₃), 인듐 트리클로라이드(InCl₃) 또는 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트(BF₃·Et₂O) 또는 양성자성 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산(TFA) 또는 p-톨루엔설폰산의 존재 하에 성공적으로 수행될 수 있다(문헌 [Kiselyov, A. S. et al., Tetrahedron 54 (1998) 5089] 참조).

메틸 에스테르 XV의 생성물 Ie로의 가수분해는 실온에서 용매, 예를 들어 메탄올, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 또는 이들의 혼합물에서 수성 무기 염기, 예를 들어 수소화 리튬, 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨의 존재 하에 수행될 수 있거나 몇 시간 동안 환류될 수 있다.

[반응식 5]

화학식 If의 화합물은 반응식 5에 따라 제조될 수 있다. 이 과정에서 화학식 XVI의 화합물이 반응식 4에 도시된 바와 같이 합성될 수 있다. XVI는 아민, 예를 들어 모르폴린, 피페라진 또는 N-메틸-피페라진 또는 나트륨 메탄설피네이트와 구리 촉매화된 울만 커플링 반응에 의해 기능화되고 이어서 메틸 에스테르의 가수분해에 의해 화합물 If를 생성한다.

반응식 5에 간략히 나타낸 바와 같이 울만 커플링 반응은 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 탄산 칼륨 또는 탄산 세슘의 존재 하에 구리 공급원, 예를 들어 요오드화 구리(I)(CuI) 또는 구리(II) 트리플루오로메탄설포네이트 및 리간드, 예를 들어 2,2'-비피리딘, 프롤린, N,N'-디메틸 글리신 또는 에틸렌 글리콜의 존재 하에 수행될 수 있다. 반응은 전자기파 조사 하에 15 내지 60분 동안 100 내지 180℃의 온도에서 적합한 용매, 예를 들어 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드 또는 N-메틸피롤리딘온에서 수행될 수 있다. 대안적으로 반응은 더 긴 반응 시간 동안 높은 온도, 예를 들어 130℃에서 전자기파의 사용 없이 수행될 수 있다(문헌 [Ley, S. V. et al., Angew . Chem . Int . Ed. 42 (2003) 5400] 참조).

메틸 에스테르 XVII의 생성물 If로의 가수분해는 실온에서 용매, 예를 들어 메탄올, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 또는 이들의 혼합물에서 수성 무기 염기, 예를 들어 수산화 리튬, 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨의 존재 하에 수행될 수 있거나 몇 시간 동안 환류될 수 있다.

[반응식 6]

상기 식에서,

A³은 부재하고;

R⁴, R⁵. R⁶, R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;

R⁹는 알킬이다.

화학식 Ig, Ih, Ii 및 Ij의 화합물은 반응식 6에 따라 제조될 수 있다. 이 접근방법은 촉매로서 루이스 산 또는 양성자성 산을 사용하여 2가지 성분 아자-디엘스-알더 반응을 기초로 한다. XVIII의 화합물 및 치환된 알데히드 IV의 축합은 이민 XIX를 생성한다. 이민 XIX 및 2-메틸-부타-1,3-디엔 XX가 이 반응에 사용되어 Ig를 제공한다. 상응하는 메틸 에스테르 XXI는 니트릴 Ig의 메탄올 첨가분해에 의해 형성될 수 있고 이어서 메틸 에스테르의 가수분해(경로 A)에 의해 화합물 Ih를 생성한다. 비닐 화합물 Ih의 상응하는 유도체 Ii로의 환원은 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 달성될 수 있다. 상응하는 산 Ij는 화합물 XXI의 수소화(경로 B), 이어서 메틸 에스테르(XXII)의 아실화 및 가수분해를 통해 제조될 수 있다.

반응식 6에 간략히 나타낸 방법에서 이민 XIX는 5-아미노-피리딘-2-카르보니트릴 XVIII 및 치환된 알데히드 IV로부터 제조될 수 있다. 화합물 Ig는 디엘스-알더 반응을 통해 이민 XIX 및 2-메틸-부타-1,3-디엔 XX로부터 제조될 수 있다. 이 디엘스-알더 반응은 몇 시간 동안 25 내지 100℃의 온도에서 용매, 예를 들어 예를 들어 아세토니트릴, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 니트로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 2,2,2,-트리플루오로에탄올, 물 또는 이들의 혼합물에서 루이스 산, 예를 들어 이테르븀(III) 트리플루오로메탄설포네이트(Yb(OTf)₃), 스칸듐(III) 트리플루오로메탄설포네이트(Sc(OTf)₃), 란타늄(III) 트리플루오로메탄설포네이트(La(OTf)₃), 인듐(III) 트리플루오로메탄설포네이트(In(OTf)₃), 인듐 트리클로라이드(InCl₃) 또는 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트(BF₃·Et₂O) 또는 양성자성 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산(TFA) 또는 p-톨루엔설폰산의 존재 하에 성공적으로 수행될 수 있다(문헌 [Kiselyov, A. S. et al., Tetrahedron 54 (1998) 5089] 참조).

니트릴 Ig의 메탄올 첨가분해는 상응하는 메틸 에스테르 XXI를 제공할 수 있다. 반응은 몇 시간 동안 실온 내지 90℃의 온도에서 촉매, 예를 들어 염산 염, 농축된 황산, 클로로트리메틸실란 또는 메탄올 중 티오닐 클로라이드의 존재 하에 수행될 수 있다.

메탄올 에스테르 XXI의 생성물 Ih로의 가수분해(경로 A)는 실온에서 용매, 예를 들어 메탄올, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 또는 이들의 혼합물에서 수성 무기 염기, 예를 들어 수산화 리튬, 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨의 존재 하에 수행될 수 있거나 몇 시간 동안 환류될 수 있다.

비닐 화합물 Ih에서 상응하는 Ii로의 수소화는 당업계에 널리 공지된 방법을 사용하여 달성될 수 있다. 반응은 전형적으로 실온에서 적합한 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 물 또는 이들의 혼합물에서 활성 탄소 상 10% 팔라듐 하에 수행되거나 몇 시간 동안 용매의 환류 하에 수행된다.

비닐 화합물 XXI의 수소화(경로 B)는 당업자에게 널리 알려진 방법을 사용하여 달성될 수 있다. 반응은 전형적으로 실온에서 적합한 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 물 또는 이들의 혼합물에서 활성 탄소 상 10% 팔라듐 하에 수행되거나 몇 시간 동안 용매의 환류 하에 수행된다.

화학식 XXII의 테트라히드로퀴놀린-1-일 기의 아실화, 알킬화 또는 벤질화는 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 용이하게 달성될 수 있다. 반응은 전형적으로 몇 시간 동안 실온에서 적합한 비활성 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 또는 이들의 혼합물에서 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 피리딘, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 t-부톡사이드, 칼륨 t-부톡사이드, 수소화 나트륨 또는 디메틸-피리딘-4-일-아민의 존재 하에 수행된다.

메틸 에스테르 XXII의 생성물 Ij로의 가수분해는 실온에서 용매, 예를 들어 메탄올, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 또는 이들의 혼합물에서 수성 무기 염기, 예를 들어 수산화 리튬, 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨의 존재 하에 수행되거나 몇 시간 동안 환류될 수 있다.

[반응식 7]

화학식 Ik의 화합물은 반응식 1 내지 6에 따라 제조될 수 있는 Ia 내지 Ij로부터 선택된 하나의 화합물로부터 출발하여 반응식 7에 도시한 바와 같이 합성될 수 있다.

적합한 아민 XXIII를 사용하여 산 Ia 내지 Ij의 상응하는 아미드 Ik로의 전환은 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 용이하게 달성될 수 있다. 반응은 전형적으로 몇 시간 동안 실온에서 염기, 예를 들어 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필 에틸아민 또는 N,N-디메틸아미노피리딘(DMAP)의 존재 하에 히드록시벤조트리아졸(HOBt)의 존재 또는 부재 하에 커플링제, 예를 들어 디시클로헥실 카르보디이미드(DCC), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBop), o-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), o-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 또는 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노)카르보디이미드 히드로클로라이드 염(EDCI)의 존재 하에 수행된다(문헌 [Montalbetti, C. A. G. N. et al., Tetrahedron 61 (2005) 10827] 참조).

본 발명은 또한

(a) 염기의 존재 하에 하기 화학식 A의 화합물을 반응시키는 단계; 또는

(b) 커플링제 및 염기의 존재 하에 하기 화학식 B의 화합물을 반응시키는 단계

를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:

[화학식 A]

[화학식 B]

상기 식에서,

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, A¹, A² 및 A³은 상기에 정의된 바와 같고;

R¹¹은 알킬이다.

R¹¹은 바람직하게는 메틸이다.

단계 (a)에서 염기는 예를 들어 독립적으로 수산화 리튬, 수산화 나트륨 및 수산화 칼륨으로부터 선택될 수 있다.

단계 (b)에서 커플링제는 예를 들어 디시클로헥실 카르보디이미드(DCC), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBop), o-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), o-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 또는 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노)카르보디이미드 히드로클로라이드 염(EDCI)일 수 있다. 단계 (i)는 염기, 예를 들어 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필 에틸아민 또는 N,N-디메틸아미노피리딘(DMAP)의 존재 하에 히드록시벤조트리아졸(HOBt)의 존재 또는 부재 하에 수행될 수 있다.

본 발명은 또한 치료적으로 활성인 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 치료적으로 비활성인 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

AMPK 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 유용한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도가 본 발명의 목적이다.

본 발명은 특히 비만, 이상지질혈증, 고혈당증, 1형 또는 2형 당뇨병, 특히 2형 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.

예를 들어 약학적 제형 형태의 상기 약제는 경구로, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀전 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나 투여는 또한 상기 정의된 화합물의 유효량으로 직장으로, 예를 들어 좌약의 형태로 또는 비경구로, 예를 들어 주사 용액의 형태로 이루어질 수 있다.

전술된 약학적 조성물은, 본 발명에 따른 화합물을 약학적 비활성 무기 또는 유기 담체로 처리함으로써 수득될 수 있다. 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체(또는 부형제)로서, 락토오스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등이 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는, 예를 들어 식물유, 왁스, 지방, 반-고체 성분 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 성분의 특성에 따라, 일반적으로 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는, 예를 들어 물, 폴리올, 글리세롤, 식물유 등이다. 좌약에 적합한 담체는, 예를 들어 천연 오일 또는 경화유, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.

또한, 상기 약학적 조성물은 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삽투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 차폐제, 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 상기 약학적 조성물은 또한, 다른 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.

투여량은 다양한 인자, 예컨대 투여 방식, 종, 연령 및/또는 건강의 개별 상태에 의존한다. 일일 투여량은 약 5 내지 400 mg/kg, 바람직하게는 약 10 내지 100 mg/kg이며, 단일 투여로 또는 몇번의 투여에 걸쳐 나누어 취할 수 있다.

상기 방법에 따라 제조된 화학식 I의 화합물이 또한 본 발명의 목적이다.

본 발명은 또한, AMPK 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이며, 이 방법은 화학식 I의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명은 또한, 비만, 이상지질혈증, 고혈당증, 1형 또는 2형 당뇨병, 특히 2형 당뇨병의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이며, 이 방법은 화학식 I의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명은 또한, AMPK 조절과 관련된 암의 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 AMPK 조절과 관련된 암의 치료 방법을 제공하고 이 방법은 화학식 I의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명은 하기 실시예에 의해 설명되지만, 하기 실시예가 본 발명은 제한하는 것은 아니다. 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 모든 반응, 반응 조건, 약어 및 부호는 유기 화학에서 당업자에게 널리 공지된 의미를 갖는다.

실시예

물질 및 장치

중간체 및 최종 화합물을 하기 장치 중 하나를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다: (i) 바이오테지(Biotage) SP1 시스템 및 쿼드(Quad) 12/25 카트리지 모듈 또는 (ii) 이스코 콤비-플래쉬(ISCO Combi-Flash) 크로마토그래피 기기. 실리카 겔 브랜드 및 사용한 기공 크기는 다음과 같다: (i) KP-SIL 60Å, 입자 크기: 40 내지 60μm; (ii) 실리카 겔 CAS 등록 번호: 63231-67-4, 입자 크기: 47 내지 60μm 실리카 겔; (iii) 칭다오 하이양 케미칼 캄파니 리미티드(Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd)로부터의 ZCX, 기공 크기: 200 내지 300 또는 300 내지 400.

중간체 및 최종 화합물을, 엑스브리지(XBridge, 상표명) 예비 C₁₈(5μm, OBD(상표명) 30 x 100mm) 칼럼 또는 썬파이어(SunFire, 상표명) 예비 C₁₈(5μm, OBD(상표명) 30 x 100mm) 칼럼을 사용하는 역상 칼럼 상에서 예비 HPLC로 정제하였다.

LC/MS 스펙트럼은, 마이크로매스 플레이트폼(MicroMass Plateform) LC(워터스(Waters, 상표명) 얼라이언스 2795-ZQ2000)를 사용하여 수득하였다. 표준 LC/MS 조건은 다음과 같다(실시 시간: 6분):

산성 조건: A: H₂O 중 0.1% 포름산; B: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산;

염기성 조건: A: H₂O 중 0.01% NH₃·H₂O; B: 아세토니트릴;

중성 조건: A: H₂O; B: 아세토니트릴.

질량 스펙트럼(MS): 일반적으로 모(parent) 질량을 나타내는 이온만 보고하고, 달리 언급하지 않는 한, 인용된 이온 질량은 양이온 질량임(M+H)⁺.

마이크로파-보조된 반응은 바이오테지 이니시에이터 식스티(Biotage Initiator Sixty) 내에서 수행하였다.

NMR 스펙트럼은 브루크 어벤스(Bruke Avance) 400 MHz를 사용하여 수득하였다.

공기-민감성 시약을 포함하는 모든 반응은 아르곤 대기 하에 수행하였다. 달리 지시되지 않는 한, 시약들은 공급처로부터 입수된 대로 추가의 정제 없이 사용하였다.

실시예 1

2-(5- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )- 스피로 ( 시클로프로판 -1,4'-1',2',3',4'- 테트라히드로퀴놀린 )-6- 카르복실산

4-[(5- 플루오로 -2- 메틸 - 벤질리덴 )-아미노]-벤조산 메틸

톨루엔(150mL) 중 4-아미노벤조산 메틸 에스테르(10.8g, 71.4mmol), 5-플루오로-2-메틸벤즈알데히드(10.0g, 72.4mmol) 및 p-톨루엔설폰산(271.8 mg, 1.4mmol)의 혼합물을 가열하여 12시간 동안 환류시켰다. 이후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 진공에서 용매를 제거하고 잔여물을 에테르로 세척하여 4-[(5-플루오로-2-메틸-벤질리덴)-아미노]-벤조산 메틸(16.0g, 82.6%)을 담황색 고체로 수득하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 272.0.

2-(5- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )- 스피로 ( 시클로프로판 -1,4'-1',2',3',4'- 테트라히드로퀴놀린 )-6- 카르복실산 메틸 에스테르

MeCN(6mL) 중 교반된 용액 4-[(5-플루오로-2-메틸-벤질리덴)-아미노]-벤조산 메틸(2.7g, 10mmol)에 메틸렌-시클로프로판(2.8mL, 40mol) 및 스칸듐(III) 트리플루오로메탄설포네이트(Sc(OTf)₃)(980mg, 2mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물은 밀봉된 관에서 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르(80mL)로 추출하고 물(100mL) 및 염수(100mL)로 세척하고 이후 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하고 잔여물을 이스코 콤비-플래쉬 크로마토그래피(구배 용리, 석유 에테르 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 메틸 에스테르(1.2g, 37%)를 담황색 고체로 수득하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 326.2.

테트라히드로푸란(4mL) 및 메탄올(4mL) 중 2-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 메틸 에스테르(800mg, 2.5mmol) 용액에 3N 수산화 나트륨(2mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 80℃에서 교반하고 이후 물(10mL)로 희석하고 디에틸 에테르(20mL)로 추출하였다. 유기 층을 버렸다. 수성 층을 농축된 염산을 사용하여 pH4로 산성화하고 에틸 아세테이트(40mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하고 예비 HPLC로 정제하여 2-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산(650mg, 85%)을 담황색 분말로 수득하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 312.3.

실시예 2

2-(5- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )- 스피로 ( 시클로프로판 -1,4'-1',2',3',4'- 테트라히드로퀴놀린 )-6- 카르복실산

5-브로모-2-플루오로-벤즈알데히드로부터 출발하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 376.0, 378.0.

실시예 3

2-(2,5- 디클로로 - 페닐 )- 스피로 ( 시클로프로판 -1,4'-1',2',3',4'- 테트라히드로퀴놀린 )-6- 카르복실산

2,5-디클로로-벤즈알데히드로부터 출발하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 348.1.

실시예 4

2-(3,5- 디클로로 - 페닐 )- 스피로 ( 시클로프로판 -1,4'-1',2',3',4'- 테트라히드로퀴놀린 )-6- 카르복실산

3,5-디클로로-벤즈알데히드로부터 출발하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 348.1.

실시예 5

2-(5- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )- 스피로 ( 시클로프로판 -1,4'-1',2',3',4'- 테트라히드로퀴놀린 )-6- 카르복실산

5-클로로-2-플루오로-벤즈알데히드로부터 출발하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 332.2.

실시예 6

2-(3- 메탄설폰일 - 페닐 )- 스피로 ( 시클로프로판 -1,4'-1',2',3',4'- 테트라히드로퀴놀린 )-6- 카르복실산

3-메탄설폰일-벤즈알데히드로부터 출발하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 358.1.

실시예 7

2-(2- 브로모 -5- 플루오로 - 페닐 )- 스피로 ( 시클로프로판 -1,4'-1',2',3',4'- 테트라히드로퀴놀린 )-6- 카르복실산

2-브로모-5-플루오로-벤즈알데히드로부터 출발하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 376.0, 378.0.

실시예 8

2-(3- 플루오로 - 페닐 )- 스피로 ( 시클로프로판 -1,4'-1',2',3',4'- 테트라히드로퀴놀린 )-6- 카르복실산

3-플루오로-벤즈알데히드로부터 출발하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 298.2.

실시예 9

2-(2- 브로모 -5- 플루오로 - 페닐 )- 스피로 (시클로헥산-1,4'-1',2',3',4'- 테트라 히드로퀴놀린)-6- 카르복실산

2-브로모-5-플루오로-벤즈알데히드로부터 출발하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 418.0, 420.0.

실시예 10

2-(2- 브로모 -5- 플루오로 - 페닐 )- 스피로 (시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'- 테트라히드로퀴놀린 )-6- 카르복실산

2-브로모-5-플루오로-벤즈알데히드로부터 출발하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 404.0, 406.0.

실시예 11

2-(5- 플루오로 -2- 메탄설폰일 - 페닐 )- 스피로 ( 시클로프로판 -1,4'-1',2',3',4'- 테트라히드로퀴놀린 )-6- 카르복실산

2-(5- 플루오로 -2- 메탄설폰일 - 페닐 )- 스피로 ( 시클로프로판 -1,4'-1',2',3',4'- 테트라히드로퀴놀린 )-6- 카르복실산 메틸 에스테르

2-(2,5- 디메탄설폰일 - 페닐 )- 스피로 ( 시클로프로판 -1,4'-1',2',3',4'- 테트라히드로퀴놀린 )-6- 카르복실산 메틸 에스테르

DMSO(5mL) 중 2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 메틸 에스테르(390mg, 1mmol)(2-브로모-5-플루오로-벤즈알데히드로부터 출발하여 실시예 1에서와 같이 제조됨), CuI(60mg, 0.3mmol), L-프롤린(70mg, 0.6mmol) 및 메탄설핀산, 나트륨 염(510mg, 5mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에서 16시간 동안 120℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(20mL x 3)로 추출하고 염수(100mL)로 세척하고 이후 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하고 잔여물을 이스코 콤피-플래쉬 크로마토그래피(구배 용리, 석유 에테르 중 30 내지 60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2-(5-플루오로-2-메탄설폰일-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 메틸 에스테르(160mg, 41.1%)를 백색 고체로 수득하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 390. 그리고 부산물 2-(2,5-디메탄설폰일-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 메틸 에스테르(120mg, 30%)를 또한 백색 고체로 수득하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 450.2.

테트라히드로푸란(2mL) 및 메탄올(2mL) 중 2-(5-플루오로-2-메탄설폰일-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 메틸 에스테르(100mg, 0.3mmol) 용액에 3N 수산화 나트륨(1mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 80℃에서 교반하고 이후 물(10mL)로 희석하고 디에틸 에테르(20mL)로 추출하였다. 유기 층을 버렸다. 수성 층을 농축된 염산을 사용하여 pH4로 산성화하고 에틸 아세테이트(40mL x 3)로 추출하고 합친 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하고 예비 HPLC로 정제하여 2-(5-플루오로-2-메탄설폰일-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산(35mg, 35.9%)을 황색 포말로 수득하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 376.1.

실시예 12

2-(2,5- 디메탄설폰일 - 페닐 )- 스피로 ( 시클로프로판 -1,4'-1',2',3',4'- 테트라히드로퀴놀린 )-6- 카르복실산

2-(2,5-디메탄설폰일-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 메틸 에스테르로부터 출발하여 실시예 11과 유사하게 표제 화합물을 백색 분말로 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 436.2.

실시예 13

2-(2,5- 디클로로 - 페닐 )-1- 디메틸카르바모일 - 스피로 ( 시클로프로판 -1,4'-1',2',3',4'- 테트라히드로퀴놀린 )-6- 카르복실산

2-(2,5- 디클로로 - 페닐 )-1- 디메틸카르바모일 - 스피로 ( 시클로프로판 -1,4'-1',2',3',4'- 테트라히드로퀴놀린 )-6- 카르복실산 메틸 에스테르

N,N-디메틸포름아미드(5mL) 중 실시예 1에 따라 제조된 2-(2,5-디클로로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 메틸 에스테르(200mg, 0.6mmol)의 0℃ 용액에 미네랄 오일 중 수산화 나트륨의 60% 분산액(44mg, 1.1mmol)을 나누어 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하고 이후 디메틸카르바모일 클로라이드(177mg, 1.6mmol)를 0℃에서 상기 혼합물에 점적하여 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 0℃에서 교반하고 이후 에틸 아세테이트로 추출하고 염수로 세척하고 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 누르스름한 잔여물을 이스코 콤비-플래쉬 크로마토그래피(구배 용리, 5% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 2-(2,5-디클로로-페닐)-1-디메틸카르바모일-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 메틸 에스테르(100mg, 42.2%)를 황색 오일로 수득하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 433.0.

테트라히드로푸란(2mL) 및 메탄올(2mL) 중 2-(2,5-디클로로-페닐)-1-디메틸카르바모일-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 메틸 에스테르(50mg, 0.1mmol) 용액에 3N 수산화 나트륨(0.5mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 교반하고 이후 물(10mL)로 희석하고 디에틸 에테르(20mL)로 추출하였다. 유기 층을 버렸다. 수성 층을 농축된 염산을 사용하여 pH4로 산성화하고 에틸 아세테이트(40mL x 3)로 추출하고 합친 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하고 예비 HPLC로 정제하여 2-(2,5-디클로로-페닐)-1-디메틸카르바모일-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산(25mg, 35.9%)을 백색 포말로 수득하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 419.2.

실시예 14

1-벤질-2-(2,5- 디클로로 - 페닐 )- 스피로 ( 시클로프로판 -1,4'-1',2',3',4'- 테트라히드로퀴놀린 )-6- 카르복실산

실시예 1에 따라 제조된 2-(2,5-디클로로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 메틸 에스테르로부터 출발하여 실시예 13과 유사하게 표제 화합물을 황색 포말로 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 438.1.

실시예 15

2-(2,5- 디클로로 - 페닐 )-4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -6- 카르복실산

2-(2,5- 디클로로 - 페닐 )-4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -6- 카르복실산 메틸 에스테르

MeCN(5mL) 중 4-아미노벤조산 메틸 에스테르(1.5g, 10mmol) 및 2,5-디클로로-벤즈알데히드(1.8g, 10mmol)의 교반된 용액에 이소부텐(2.1mL, 30mmol) 및 이테르븀(III) 트리플루오로메탄설포네이트(Yb(OTf)₃)(1.3g, 2mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밀봉된 관에서 18시간 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 물(50mL)로 희석하고 디에틸 에테르(50mL x 3)로 추출하였다. 추출물을 물(100mL) 및 염수(100mL)로 세척하고 이후 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하고 잔여물을 이스코 콤비-플래쉬 크로마토그래피(구배 용리, 석유 에테르 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2-(2,5-디클로로-페닐)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산 메틸 에스테르(1.8g, 50%)를 담황색 고체로 수득하였다(문헌[Kiselyov, A. S. et al., Tetrahedron 54(1998) 5089)] 참조). MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 364.2.

테트라히드로푸란(8mL) 및 메탄올(8mL) 중 2-(2,5-디클로로-페닐)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산 메틸 에스테르(1.0g, 2.8mmol) 용액에 3N 수산화 나트륨(5mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 교반하고 이후 물(10mL)로 희석하고 디에틸 에테르(20mL)로 추출하였다. 유기 층을 버렸다. 수성 층을 농축된 염산을 사용하여 pH4로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하고(40mL x 3) 합친 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하고 예비 HPLC에 의해 정제하여 2-(2,5-디클로로-페닐)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산(600mg, 61.4%)을 황색 포말로 수득하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 350.1.

실시예 16

4,4-디메틸-2-(1- 메틸 -1- 페닐 -에틸)-1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -6- 카르복실산

2-메틸-2-페닐-프로피온알데히드로부터 출발하여 실시예 15와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 324.1.

실시예 17

7- 클로로 -2-(5- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라히드로퀴 놀린 카르복실산

5-클로로-2-플루오로-벤즈알데히드로부터 출발하여 실시예 15와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 368.2.

실시예 18

[2-(5- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -6-일]-아세트산

5-클로로-2-플루오로-벤즈알데히드로부터 출발하여 실시예 15와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.　 MS(ESI⁺) [(M+H)⁺] 348.2.

실시예 19

2-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -4-비닐-1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -6-카 르복실 산

3-클로로-4-플루오로-벤즈알데히드로부터 출발하여 실시예 15와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 346.2.

실시예 20

2-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -4- 페닐 -1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -6-카 르복실 산

3-클로로-4-플루오로-벤즈알데히드로부터 출발하여 실시예 15와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 396.2.

실시예 21

2-(5- 플루오로 -2- 이소프로폭시 - 페닐 )-4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀 린-6- 카르복실산

5-플루오로-2-이소프로폭시-벤즈알데히드로부터 출발하여 실시예 15와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 358.1.

실시예 22

4,4-디메틸-2-(3-모르폴린-4-일- 페닐 )-1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -6- 카르복실산

4,4-디메틸-2-(3-모르폴린-4-일- 페닐 )-1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -6- 카르복실산 메틸 에스테르

DMSO(5mL) 중 실시예 1에 따라 제조된 4,4-디메틸-2-(3-브로모-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산 메틸 에스테르(374mg, 1mmol), Cul(60mg, 0.3mmol), L-프롤린(70mg, 0.6mmol) 및 모르폴린(440mg, 5mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 16시간 동안 120℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(20mL x 3)로 추출하고 염수(100mL)로 세척하고 이후 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하고 잔여물을 이스코 콤비-플래쉬 크로마토그래피(구배 용리, 석유 에테르 중 30 내지 60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 4,4-디메틸-2-(3-모르폴린-4-일-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산 메틸 에스테르(200mg, 52.6%)를 백색 고체로 수득하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 381.1.

테트라히드로푸란(2mL) 및 메탄올(2mL) 중 4,4-디메틸-2-(3-모르폴린-4-일-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산 메틸 에스테르(100mg, 0.3mmol) 용액에 3N 수산화 나트륨(1mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 80℃에서 교반하고 이후 물(10mL)로 희석하고 디에틸 에테르(20mL)로 추출하였다. 유기 층을 버렸다. 수성 층을 농축된 염산을 사용하여 pH4로 산성화하고 에틸 아세테이트(40mL x 3)로 추출하고, 합친 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하고 예비 HPLC로 정제하여 4,4-디메틸-2-(3-모르폴린-4-일-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산(50mg, 52%)을 황색 포말로 수득하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 367.2.

실시예 23

2-[3-(4-이소프로필-피페라진-1-일)- 페닐 ]-4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -6- 카르복실산

2-(3-브로모-페닐)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산 메틸 에스테르로부터 출발하여 실시예 22와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 408.1.

실시예 24

4,4-디메틸-2-(3-피페라진-1-일- 페닐 )-1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -6- 카르복실산

2-(3-브로모-페닐)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산 메틸 에스테르로부터 출발하여 실시예 22와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 366.1.

실시예 25

6-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-8- 메틸 -8-비닐-5,6,7,8- 테트라히드로 -[1,5] 나프티리딘 -2- 카르복실산

5-[(3- 클로로 -4- 플루오로 - 벤질리덴 )-아미노]-피리딘-2- 카르보니트릴

톨루엔(150mL) 중 5-아미노-2-시아노피리딘(2.86g, 24mmol), 3-클로로-4-플루오로-벤즈알데히드(3.79g, 24mmol) 및 p-톨루엔설폰산(92mg, 0.5mmol) 혼합물을 가열하여 12시간 동안 환류시켰다. 이후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 진공에서 용매를 제거하고 잔여물을 에테르로 세척하여 5-[(3-클로로-4-플루오로-벤질리덴)-아미노]-피리딘-2-카르보니트릴(5.8g, 93.6%)을 담황색 고체로 수득하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 260.1.

6-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-8- 메틸 -8-비닐-5,6,7,8- 테트라히드로 -[1,5] 나프티리딘 -2- 카르보니트릴

MeCN(36mL) 중 5-[(3-클로로-4-플루오로-벤질리덴)-아미노]-피리딘-2-카르보니트릴(3.7g, 14.3mmol)의 교반된 용액에 이소프렌(5.8mL, 57.1mol) 및 스칸듐(III) 트리플루오로메탄설포네이트(Sc(OTf)₃)(1.4g, 2.9mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밀봉된 관에서 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르(80mL)로 추출하고 물(100mL) 및 염수(100mL)로 세척하고 이후 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하고 잔여물을 이스코 콤비-플래쉬 크로마토그래피(구배 용리, 석유 에테르 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-8-메틸-8-비닐-5,6,7,8-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-2-카르보니트릴(0.25g, 5.5%)를 백색 분말로 수득하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 328.2.

6-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-8- 메틸 -8-비닐-5,6,7,8- 테트라히드로 -[1,5] 나프티리딘 -2- 카르복실산 메틸 에스테르

6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-8-메틸-8-비닐-5,6,7,8-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-2-카르보니트릴(327mg, 1mmol)을 MeOH(30mL, HCl 가스로 포화됨)에 용해시키고 밤새 75℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 포화 NaHC0₃ 용액(150mL)으로 조심스럽게 붓고 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수(10mL)로 세척하고 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 이스코 콤피-플래쉬 크로마토그래피(구배 용리, 석유 에테르 중 0 내지 35% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-8-메틸-8-비닐-5,6,7,8-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르(310mg, 86%)를 황색 고체로 수득하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 361.2.

테트라히드로푸란(2mL) 및 메탄올(2mL) 중 6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-8-메틸-8-비닐-5,6,7,8-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르(300mg, 0.8mmol) 용액에 3N 수산화 나트륨(1mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고 이후 물(10mL)로 희석하고 디에틸 에테르(20mL)로 추출하였다. 유기 층을 버렸다. 수성 층을 농축된 염산을 사용하여 pH4로 산성화하고 에틸 아세테이트(40mL x 3)로 추출하고 합친 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하고 예비 HPLC에 의해 정제하여 6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-8-메틸-8-비닐-5,6,7,8-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-2-카르복실산(180mg, 62.7%)을 황색 오일로 수득하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 347.2.

실시예 26

6-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-8-에틸-8- 메틸 -5,6,7,8- 테트라히드로 -[1,5] 나 프티리딘-2- 카르복실산

메탄올(50mL) 중 6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-8-메틸-8-비닐-5,6,7,8-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-2-카르복실산(100mg, 0.3mmol) 및 활성 탄소(30 mg) 상 10% 팔라듐의 혼합 용액을 8시간 동안 수소(14psi) 하에 실온에서 교반하였다. 촉매를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시키고 예비 HPLC에 의해 정제하여 6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-8-에틸-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-2-카르복실산(30mg, 30%)을 황색 오일로 수득하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 349.2.

실시예 27

6-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-8-에틸-8- 메틸 -5-(3- 메틸 -부틸)-5,6,7,8- 테트라히드로 -[1,5] 나프티리딘 -2- 카르복실산

6-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-8-에틸-8- 메틸 -5,6,7,8- 테트라히드로 -[1,5] 나프티리딘 -2- 카르복실산 메틸 에스테르

메탄올(50mL) 중 활성 탄소(120mg) 상 10% 팔라듐의 혼합 용액을 8시간 동안 수소(14psi) 하에 실온에서 교반하였다. 촉매를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-8-에틸-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르(360mg, 정량적인)를 황색 오일로 수득하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 363.2.

6-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-8-에틸-8- 메틸 -5-(3- 메틸 -부틸)-5,6,7,8- 테트 라히드로-[1,5] 나프티리딘 -2- 카르복실산 메틸 에스테르

N,N-디메틸포름아미드(5mL) 중 6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-8-에틸-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르(200mg, 0.5mmol)의 0℃ 용액에 미네랄 오일 중 수산화 나트륨의 60% 분산액(44mg, 1.1mmol)을 나누어 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하고 이후 1-요오도-3-메틸-부탄(327mg, 1.6mmol)을 0℃에서 상기 혼합물에 점적하여 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 0℃에서 교반하고 이후 에틸 아세테이트로 추출하고 염수로 세척하고 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 누르스름한 잔여물을 이스코 콤피-플래쉬 크로마토그래피(구배 용리, 0 내지 5% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-8-에틸-8-메틸-5-(3-메틸-부틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르(160mg, 67.5%)를 황색 오일로 수득하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 433.1.

테트라히드로푸란(2mL) 및 메탄올(2mL) 중 6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-8-에틸-8-메틸-5-(3-메틸-부틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르(100mg, 0.2mmol) 용액에 3N 수산화 나트륨(1mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고 이후 물(10mL)로 희석하고 디에틸 에테르(20mL)로 추출하였다. 유기 층을 버렸다. 수성 층을 농축된 염산을 사용하여 pH4로 산성화하고 에틸 아세테이트(40mL x 3)로 추출하고 합친 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하고 예비 HPLC로 정제하여 6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-8-에틸-8-메틸-5-(3-메틸-부틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-2-카르복실산(30mg, 31.3%)를 황색 오일로 수득하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 419.1.

실시예 28

2-(5- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )- 스피로 ( 시클로프로판 -1,4'-1',2',3',4'- 테트라히드로퀴놀린 )-6- 카르복실산 시클로부틸아미드

N,N-디메틸포름아미드(3mL) 중 2-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로(시클로프로판-l,4'-,2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산(311mg, 1mmol), 시클로부틸아민(213mg, 3mmol), o-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)(760mg, 2mmol) 및 N,N-디이소프로필 에틸아민(386mg, 3mmol) 용액을 질소 대기 하에 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 예비 HPLC에 의해 정제하여 2-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 시클로부틸아미드(112mg, 31.3%)를 황색 분말로 수득하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)+] 365.1.

실시예 29

2-(5- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )- 스피로 ( 시클로프로판 -1,4'-1',2',3',4'- 테트라히드로퀴놀린 )-6- 카르복실산 디메틸아미드

2-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 339.2.

실시예 30

[2-(5- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )- 스피로 ( 시클로프로판 -1,4'-1',2',3',4'- 테트라히드로퀴놀린 )-6-일]-모르폴린-4-일-메탄온

2-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 381.2.

실시예 31

[2-(5- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )- 스피로 ( 시클로프로판 -1,4'-1',2',3',4'- 테트라히드로퀴놀린 )-6-일]-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 메탄온

2-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 394.2.

실시예 32

[2-(2- 브로모 -5- 플루오로 - 페닐 )- 스피로 ( 시클로프로판 -1,4'-1',2',3',4'- 테트 라히드로퀴놀린)-6-일]-모르폴린-4-일- 메탄온

2-(5-플루오로-2-브로모-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 445.2, 447.1.

실시예 33

2-(2- 브로모 -5- 플루오로 - 페닐 )- 스피로 ( 시클로프로판 -1,4'-1',2',3',4'- 테트라히드로퀴놀린 )-6- 카르복실산 이소프로필아미드

2-(5-플루오로-2-브로모-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 417.2, 419.1.

실시예 34

2-(2- 브로모 -5- 플루오로 - 페닐 )- 스피로 ( 시클로프로판 -1,4'-1',2',3',4'- 테트라히드로퀴놀린 )-6- 카르복실산 디메틸아미드

2-(5-플루오로-2-브로모-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 403.2, 405.1.

실시예 35

2-(2- 브로모 -5- 플루오로 - 페닐 )- 스피로 ( 시클로프로판 -1,4'-1',2',3',4'- 테트라히드로퀴놀린 )-6- 카르복실산 시클로부틸아미드

2-(5-플루오로-2-브로모-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 429.2, 431.1.

실시예 36

2-(5- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )- 스피로 ( 시클로프로판 -1,4'-1',2',3',4'- 테트라히드로퀴놀린 )-6- 카르복실산 시클로부틸아미드

2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 429.2, 431.1.

실시예 37

2-(2,5- 디클로로 - 페닐 )- 스피로 ( 시클로프로판 -1,4'-1',2',3',4'- 테트라히드로퀴놀린 )-6- 카르복실산 시클로프로필아미드

2-(2,5-디클로로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 387.2.

실시예 38

2-(2,5- 디클로로 - 페닐 )- 스피로 ( 시클로프로판 -1,4'-1',2',3',4'- 테트라히드로퀴놀린 )-6- 카르복실산 메틸아미드

2-(2,5-디클로로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 361.2.

실시예 39

2-(2,5- 디클로로 - 페닐 )- 스피로 ( 시클로프로판 -1,4'-1',2',3',4'- 테트라히드로퀴놀린 )-6- 카르복실산 시클로부틸아미드

2-(2,5-디클로로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 401.2.

실시예 40

[2-(2,5- 디클로로 - 페닐 )- 스피로 ( 시클로프로판 -1,4'-1',2',3',4'- 테트라히드로퀴놀린 )-6-일]-모르폴린-4-일- 메탄온

2-(2,5-디클로로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 417.2.

실시예 41

2-(2,5- 디클로로 - 페닐 )- 스피로 ( 시클로프로판 -1,4'-1',2',3',4'- 테트라히드로퀴놀린 )-6- 카르복실산 이소프로필아미드

2-(2,5-디클로로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 389.2.

실시예 42

[2-(2,5- 디클로로 - 페닐 )- 스피로 ( 시클로프로판 -1,4'-1',2',3',4'- 테트라히드로퀴놀린 )-6-일]-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)- 메탄온

2-(2,5-디클로로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 494.2.

실시예 43

2-(3,5- 디클로로 - 페닐 )- 스피로 ( 시클로프로판 -1,4'-1',2',3',4'- 테트라히드로퀴놀린 )-6- 카르복실산 시클로부틸아미드

2-(3,5-디클로로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 401.2.

실시예 44

[2-(5- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )- 스피로 ( 시클로프로판 -1,4'-1',2',3',4'- 테트라히드로퀴놀린 )-6-일]-모르폴린-4-일-메 탄온

2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 401.2.

실시예 45

2-(5- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )- 스피로 ( 시클로프로판 -1,4'-1',2',3',4'- 테트라히드로퀴놀린 )-6- 카르복실산 디메틸아미드

2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 359.1.

실시예 46

2-(5- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )- 스피로 ( 시클로프로판 -1,4'-1',2',3',4'- 테트라히드로퀴놀린 )-6- 카르복실산 시클로부틸아미드

2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 385.3.

실시예 47

2-(5- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )- 스피로 ( 시클로프로판 -1,4'-1',2',3',4'- 테트라히드로퀴놀린 )-6- 카르복실산 이소프로필아미드

2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 373.2.

실시예 48

2-(2- 브로모 -5- 플루오로 - 페닐 )- 스피로 ( 시클로프로판 -1,4'-1',2',3',4'- 테트라히드로퀴놀린 )-6-일]-피페라진-1-일-메탄온

2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 444.1, 446.1.

실시예 49

2-(2- 브로모 -4- 플루오로 -6- 메틸 - 페닐 )- 스피로 ( 시클로프로판 -1,4'-1',2',3',4'- 테트라히드로퀴놀린 )-6- 카르복실산 메틸아미드

2-(2-브로모-4-플루오로-6-메틸-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 403.0, 405.0.

실시예 50

4,4-디메틸-2-(1- 메틸 -l- 페닐 -에틸)-1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -6- 카르복실산 디메틸아미드

4,4-디메틸-2-(1-메틸-1-페닐-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 351.2.

실시예 51

2-(2- 브로모 -5- 플루오로 - 페닐 )- 스피로 (시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'- 테트라히드로퀴놀린 )-6- 카르복실산 디메틸아미드

2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 431.0, 433.0.

실시예 52

2-(2- 브로모 -5- 플루오로 - 페닐 )- 스피로 (시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'- 테트라히드로퀴놀린 )-6- 카르복실산 시클로프로필아미드

2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 443.0, 445.0.

실시예 53

2-(2- 브로모 -5- 플루오로 - 페닐 )- 스피로 (시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'- 테트라히드로퀴놀린 )-6- 카르복실산 (1- 메틸 -피페리딘-4-일)-아미드

2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 500.1, 502.1.

실시예 54

2-(2- 브로모 -5- 플루오로 - 페닐 )- 스피로 (시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'- 테트라히드로퀴놀린 )-6- 카르복실산 시클로부틸아미드

2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 457.0, 459.0.

실시예 55

2-(2- 브로모 -5- 플루오로 - 페닐 )- 스피로 (시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'- 테트라히드로퀴놀린 )-6- 카르복실산 메틸아미드

2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 417.0, 419.0.

실시예 56

2-(2- 브로모 -5- 플루오로 - 페닐 )- 스피로 (시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'- 테트라히드로퀴놀린 )-6- 카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 447.0, 449.0.

실시예 57

[2-(2- 브로모 -5- 플루오로 - 페닐 )- 스피로 (시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'- 테트라히드로퀴놀린 )-6-일]-모르폴린-4-일-메탄온

2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 473.0, 475.0.

실시예 58

[2-(2- 브로모 -5- 플루오로 - 페닐 )- 스피로 (시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'- 테트라히드로퀴놀린 )-6-일]-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 메탄온

2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 486.0, 488.0.

실시예 59

2-(2- 브로모 -5- 플루오로 - 페닐 )- 스피로 (시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'- 테트라히드로퀴놀린 )-6- 카르복실산 옥세탄 -3-일아미드

2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 459.0, 461.0.

실시예 60

2-(2- 브로모 -5- 플루오로 - 페닐 )- 스피로 (시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'- 테트라히드로퀴놀린 )-6- 카르복실산 이소프로필아미드

2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 445.0, 447.0.

실시예 61

2-(2,5- 디클로로 - 페닐 )- 스피로 (시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'- 테트라히드로퀴놀린 )-6- 카르복실산 시클로부틸아미드

2-(2,5-디클로로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 429.1.

실시예 62

2-(3- 플루오로 - 페닐 )- 스피로 (시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'- 테트라히드로퀴놀린 )-6- 카르복실산 시클로부틸아미드

2-(3-플루오로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 379.2.

실시예 63

2-(3-모르폴린-4-일- 페닐 )- 스피로 (시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'- 테트라히드로퀴놀린 )-6- 카르복실산 메틸아미드

2-(3-모르폴린-4-일-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 406.1.

실시예 64

2-(5- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )- 스피로 (시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'- 테트라히드로퀴놀린 )-6- 카르복실산 시클로부틸아미드

2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 413.3.

실시예 65

2-(5- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )- 스피로 (시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'- 테트라히드로퀴놀린 )-6- 카르복실산 디메틸아미드

2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 387.1.

실시예 66

2-(2,5- 디클로로 - 페닐 )-4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -6- 카르복실산 시클로부틸아미드

2-(2,5-디클로로-페닐)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 403.3.

실시예 67

2-(5- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -6- 카르복실산 시클로부틸아미드

2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 387.2.

실시예 68

4,4-디메틸-2-(3-모르폴린-4-일- 페닐 )-1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -6-카르복실산(2-히드록시-1- 히드록시메틸 -1- 메틸 -에틸)-아미드

4,4-디메틸-2-(3-모르폴린-4-일-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 454.1.

실시예 69

2-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )- 스피로 (시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'- 테트라히드로퀴놀린 )-6- 카르복실산 시클로부틸아미드

2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 413.3.

실시예 70

6-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-8-에틸-8- 메틸 -5,6,7,8- 테트라히드로 -[1,5] 나프티리딘 -2- 카르복실산 시클로부틸아미드

6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-8-에틸-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-2-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 402.1.

실시예 71

4,4-디메틸-2-(3-모르폴린-4-일- 페닐 )-1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -6- 카르복실산 이소프로필아미드

4,4-디메틸-2-(3-모르폴린-4-일-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 408.2.

실시예 72

N-[2-(1,1- 디옥시도티오모르폴린 -4-일)에틸]-4,4-디메틸-2-[3-(모르폴린-4-일) 페닐 ]-1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -6- 카르복사미드

4,4-디메틸-2(3-모르폴린-4-일-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 527.1.

실시예 73

4,4-디메틸-2-(3-모르폴린-4-일- 페닐 )-1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -6- 카르복실산 (2,3-디히드록시-프로필)-아미드

4,4-디메틸-2-(3-모르폴린-4-일-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 440.1.

실시예 74

N-[2-(1,1- 디옥시도티오모르폴린 -4-일)에틸]-4,4-디메틸-2-{3-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일] 페닐 }-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6- 카르복사미드

2-[3-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐]-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 568.1.

실시예 75

N-[2-(1,1- 디옥시도티오모르폴린 -4-일)에틸]-4,4-디메틸-2-(2- 페닐프로판 -2-일)-1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -6-카르복사미드

4,4-디메틸-2-(1-메틸-1-페닐-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 484.3.

실시예 76

[4,4-디메틸-2-(1- 메틸 -1- 페닐 -에틸)-1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -6-일]-모르폴린-4-일- 메탄온

4,4-디메틸-2-(1-메틸-1-페닐-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 393.1.

실시예 77

[4,4-디메틸-2-(3-모르폴린-4-일- 페닐 )-1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -6-일]-(3-히드록시-3- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 메탄온

4,4-디메틸-2-(3-모르폴린-4-일-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 450.1.

실시예 78

4,4-디메틸-2-(3-모르폴린-4-일- 페닐 )-1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -6-카르복실산(2-히드록시-1- 히드록시메틸 -에틸)-아미드

4,4-디메틸-2-(3-모르폴린-4-일-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 440.2.

실시예 79

4,4-디메틸-2-(3-모르폴린-4-일- 페닐 )-1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -6- 카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

4,4-디메틸-2-(3-모르폴린-4-일-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 410.1.

실시예 80

[2-(3- 플루오로 -5-모르폴린-4-일- 페닐 )-4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -6-일]-(3-히드록시-3- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 메탄온

2-(3-플루오로-5-모르폴린-4-일-페닐)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 468.3.

실시예 81

[2-(3- 플루오로 -5-모르폴린-4-일- 페닐 )-4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -6-일]-모르폴린-4-일- 메탄온

2-(3-플루오로-5-모르폴린-4-일-페닐)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 454.2.

실시예 82

[4,4-디메틸-2-(3-모르폴린-4-일- 페닐 )-1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -6-일]-모르폴린-4-일- 메탄온

4,4-디메틸-2-(3-모르폴린-4-일-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 436.1.

실시예 83

2-(3- 플루오로 -5-모르폴린-4-일- 페닐 )-4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -6-일]-[3-(1-히드록시-1- 메틸 -에틸)- 피롤리딘 -1-일]- 메탄온

2-(3-플루오로-5-모르폴린-4-일-페닐)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 496.2.

실시예 84

2-(5- 플루오로 -2- 이소프로폭시 - 페닐 )-4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -6- 카르복실산 시클로부틸아미드

2-(5-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 411.2.

실시예 85

2-(5- 플루오로 -2- 이소프로폭시 - 페닐 )-4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -6- 카르복실산 (2-히드록시-1- 히드록시메틸 -에틸)-아미드

2-(5-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 431.1.

실시예 86

[2-(5- 플루오로 -2- 이소프로폭시 - 페닐 )-4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -6-일]-(3-히드록시-3- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 메탄온

2-(5-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 441.3.

실시예 87

2-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -6- 카르복실산 (1-벤질-피페리딘-4-일)-아미드

2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 506.2.

실시예 88

2-(3- 플루오로 -5-모르폴린-4-일- 페닐 )-4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -6- 카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

2-(3-플루오로-5-모르폴린-4-일-페닐)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 428.1.

실시예 89

[4,4-디메틸-2-(3-모르폴린-4-일- 페닐 )-1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -6-일]-[3-(1-히드록시-1- 메틸 -에틸)- 피롤리딘 -1-일]- 메탄온

4,4-디메틸-2-(3-모르폴린-4-일-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI⁺)[(M+H)⁺] 478.1.

실시예 90

섬광 근접 분석

효소의 제조

재조합 인간 AMPKα1β1γ1, α2β1γ1 또는 AMPK α 아단위 절단 α1(1 내지 335), α1(1 내지 394) 및 α2(1 내지 394)를 제조하고, 발현시키고, 전술된 바와 같이 정제하였다(문헌[Pang, T., Zhang, Z.S., Gu, M., Qiu, B.Y., Yu, L.F., Cao, P.R., Shao, W., Su, M.B., Li, J.Y., Nan, F.J., and Li, J. (2008) 참조]. 래트 간 AMPK 헤테로삼량체 효소를 업스테이트(Upstate)(미국 매사추세츠주 빌러리카 소재)로부터 입수하였다.

섬광 근접 분석

섬광 근접 분석(SPA) 전에, 200nM의 재조합 AMPK 단백질[α1β1γ1, α2β1γ1, α1(1 내지 335), α1(1 내지 394) 또는 α2(1 내지 394)]을 전술된 바와 같이 완전히 인산화시켰다(문헌[Pang et al., 2008] 참조). 20mM 트리스-HCl pH 7.5, 5mM MgCl₂, 1mM DTT, 2μM 비오틴-SAMS, 2μM ATP, 0.2 μCi/웰 [γ-³³P]ATP, 및 다양한 양의 활성화제를 함유하는 최종 부피 50μL의 96-웰 플레이트 내에서 SPA 반응을 수행하였다. 이 반응 용액에 50nM 재조합 AMPK 단백질을 가하여 반응을 개시하고, 30℃에서 2시간 동안 배양하였다. 이후, 80μg의 스트렙타비딘-코팅된 SPA 비드/웰, 50mM EDTA, 및 PBS 중 0.1% 트리톤 X-100을 함유하는 40μL의 정지액을 가하여 반응을 종결시키고, 1시간 동안 배양하였다. 최종적으로, 이 반응 용액에 2.4M CsCl, 50mM EDTA, 및 PBS 중 0.1% 트리톤 X-100(pH 7.5)을 함유하는 160μL의 현탁액을 가하여, SPA 비드를 완전히 현탁시켰다. 형성된 생성물의 양을 계산하고 30분 후에, 왈락 마이크로베타(Wallac MicroBeta) 플레이트 계수기(퍼킨엘머(PerkinElmer))를 사용하여 SPA 신호를 결정하였다. 2시간에 형성된 생성물의 양을 활성화제 농도에 대해 플롯팅하여, 50%의 최대 효소 활성에 필요한 활성화제의 유효 농도(EC₅₀)를 결정하였다.

전술된 바와 같은 화합물은 0.5μM 내지 50μM의 EC₅₀ 값을 가졌다. 바람직한 화합물은 0.5μM 내지 10μM의 EC₅₀ 값을 가졌다. 특히 바람직한 화합물은 0.5μM 내지 1μM의 EC₅₀ 값을 가졌다.

선택된 화학식 I의 화합물은 상기 섬광 근접 분석을 사용하여 수득된 하기 표 1의 EC₅₀ 값을 갖는다:

실시예 A

화학식 I의 화합물을 하기 조성의 정제의 제조를 위한 활성 성분으로서 당 분야에 공지된 방식으로 이용할 수 있다:

실시예 B

화학식 I의 화합물을 하기 조성의 캡슐의 제조를 위한 활성 성분으로서 당분야에 공지된 방식으로 이용할 수 있다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
화학식 I

상기 식에서,
A¹은 부재하거나 -CH₂-이고;
A²는 질소 또는 -CH-이고;
A³은 부재하거나 -C(CH₃)₂-이고;
R¹은 히드록실 또는 NR¹¹R¹²이고;
R² 및 R³은 독립적으로 알킬, 알켄일 및 페닐로부터 선택되거나,
R² 및 R³은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬을 형성하고;
R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 알킬설폰일, 모르폴린일, 피페라진일 및 알킬피페라진일로부터 선택되고;
R⁹는 수소, 알킬, 벤질 또는 알킬아미노카르보닐이고;
R¹⁰은 수소 또는 할로겐이고;
R¹¹ 및 R¹²는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 히드록시알킬, 옥세탄일, 알킬피페리딘일, 1,1-디옥소티오모르폴린일알킬 및 벤질피페리딘일로부터 선택되거나,
R¹¹ 및 R¹²는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 모르폴린일, 피페라진일, 알킬피페라진일, 알킬설폰일피페라진일, 알킬히드록시피롤리딘일 또는 히드록시알킬피롤리딘일을 형성한다.
청구항 1에 있어서,
R² 및 R³이 독립적으로 메틸, 에틸, 에텐일 및 페닐로부터 선택되거나 R² 및 R³이 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 형성하는 화합물.
청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
R⁴가 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐 또는 알킬설폰일인 화합물.
청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴가 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 메틸설폰일인 화합물.
청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서,
R⁵가 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 알킬설폰일, 모르폴린일, 피페라진일 또는 알킬피페라진일인 화합물.
청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
R⁵가 수소, 클로로 또는 모르폴린일인 화합물.
청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서,
R⁶이 수소 또는 할로겐인 화합물.
청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서,
R⁶이 수소 또는 플루오로인 화합물.
청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서,
R⁷이 수소, 할로겐, 알킬설폰일 또는 모르폴린일인 화합물.
청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
R⁷이 수소, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 메틸설폰일인 화합물.
청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서,
R⁸이 수소 또는 알킬인 화합물.
청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 있어서,
R⁸이 수소 또는 메틸인 화합물.
청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 있어서,
R⁹가 수소, 펜틸, 디메틸아미노카르보닐 또는 벤질인 화합물.
청구항 1 내지 청구항 13 중 어느 한 항에 있어서,
R¹⁰이 수소 또는 클로로인 화합물.
청구항 1 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 있어서,
R¹¹ 및 R¹²가 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 히드록시알킬 및 알킬피페리딘일로부터 선택되거나 R¹¹ 및 R¹²가 그들이 부착된 질소 원자와 함께 모르폴린일, 피페라진일, 알킬피페라진일 또는 알킬설폰일피페라진일을 형성하는 화합물.
청구항 1 내지 청구항 15 중 어느 한 항에 있어서,
R¹¹ 및 R¹²가 독립적으로 수소, 메틸, 프로필, 디히드록시부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 메틸피페리딘일 및 히드록시에틸로부터 선택되거나 R¹¹ 및 R¹²가 그들이 부착된 질소 원자와 함께 모르폴린일, 피페라진일, 메틸피페라진일 또는 메틸설폰일피페라진일을 형성하는 화합물.
청구항 1 내지 청구항 16 중 어느 한 항에 있어서,
2-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산;
2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산;
2-(2,5-디클로로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산;
2-(3,5-디클로로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산;
2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산;
2-(3-메탄설폰일-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산;
2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산;
2-(3-플루오로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산;
2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로헥산-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산;
2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산;
2-(5-플루오로-2-메탄설폰일-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산;
2-(2,5-디메탄설폰일-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산;
2-(2,5-디클로로-페닐)-1-디메틸카르바모일-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산;
1-벤질-2-(2,5-디클로로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산;
2-(2,5-디클로로-페닐)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산;
4,4-디메틸-2-(1-메틸-1-페닐-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산;
7-클로로-2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산;
[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일]-아세트산;
2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-메틸-4-비닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산;
2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산;
2-(5-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산;
4,4-디메틸-2-(3-모르폴린-4-일-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산;
2-[3-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐]-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산;
4,4-디메틸-2-(3-피페라진-1-일-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산;
6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-8-메틸-8-비닐-5,6,7,8-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-2-카르복실산;
6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-8-에틸-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-2-카르복실산;
6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-8-에틸-8-메틸-5-(3-메틸-부틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-2-카르복실산;
2-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 시클로부틸아미드;
2-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 디메틸아미드;
[2-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-일]-모르폴린-4-일-메탄온;
[2-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온;
[2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-일]-모르폴린-4-일-메탄온;
2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 이소프로필아미드;
2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 디메틸아미드;
2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 시클로부틸아미드;
2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 시클로부틸아미드;
2-(2,5-디클로로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 시클로프로필아미드;
2-(2,5-디클로로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 메틸아미드;
2-(2,5-디클로로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 시클로부틸아미드;
[2-(2,5-디클로로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-일]-모르폴린-4-일-메탄온;
2-(2,5-디클로로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 이소프로필아미드;
[2-(2,5-디클로로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온;
2-(3,5-디클로로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 시클로부틸아미드;
[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-일]-모르폴린-4-일-메탄온;
2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 디메틸아미드;
2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 시클로부틸아미드;
2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 이소프로필아미드;
[2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-일]-피페라진-1-일-메탄온;
2-(2-브로모-4-플루오로-6-메틸-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 메틸아미드;
4,4-디메틸-2-(1-메틸-1-페닐-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산 디메틸아미드;
2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 디메틸아미드;
2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 시클로프로필아미드;
2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 (1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드;
2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 시클로부틸아미드;
2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 메틸아미드;
2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;
[2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-일]-모르폴린-4-일-메탄온;
[2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온;
2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 옥세탄-3-일아미드;
2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 이소프로필아미드;
2-(2,5-디클로로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 시클로부틸아미드;
2-(3-플루오로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 시클로부틸아미드;
2-(3-모르폴린-4-일-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 메틸아미드;
2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 시클로부틸아미드;
2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 디메틸아미드;
2-(2,5-디클로로-페닐)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산 시클로부틸아미드;
2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산 시클로부틸아미드;
4,4-디메틸-2-(3-모르폴린-4-일-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산 (2-히드록시-1-히드록시메틸-1-메틸-에틸)-아미드;
2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 시클로부틸아미드;
6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-8-에틸-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-2-카르복실산 시클로부틸아미드;
4,4-디메틸-2-(3-모르폴린-4-일-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산 이소프로필아미드;
N-[2-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)에틸]-4,4-디메틸-2-[3-(모르폴린-4-일)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복사미드;
4,4-디메틸-2-(3-모르폴린-4-일-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산 (2,3-디히드록시-프로필)-아미드;
N-[2-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)에틸]-4,4-디메틸-2-{3-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]페닐}-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복사미드;
N-[2-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)에틸]-4,4-디메틸-2-(2-페닐프로판-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복사미드;
[4,4-디메틸-2-(1-메틸-1-페닐-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일]-모르폴린-4-일-메탄온;
[4,4-디메틸-2-(3-모르폴린-4-일-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일]-(3-히드록시-3-메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온;
4,4-디메틸-2-(3-모르폴린-4-일-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산 (2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)-아미드;
4,4-디메틸-2-(3-모르폴린-4-일-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;
[2-(3-플루오로-5-모르폴린-4-일-페닐)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일]-(3-히드록시-3-메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온;
[2-(3-플루오로-5-모르폴린-4-일-페닐)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일]-모르폴린-4-일-메탄온;
[4,4-디메틸-2-(3-모르폴린-4-일-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일]-모르폴린-4-일-메탄온;
2-(3-플루오로-5-모르폴린-4-일-페닐)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일]-[3-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-피롤리딘-1-일]-메탄온;
2-(5-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산 시클로부틸아미드;
2-(5-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산 (2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)-아미드;
[2-(5-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일]-(3-히드록시-3-메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온;
2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산 (1-벤질-피페리딘-4-일)-아미드;
2-(3-플루오로-5-모르폴린-4-일-페닐)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드; 및
[4,4-디메틸-2-(3-모르폴린-4-일-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일]-[3-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-피롤리딘-1-일]-메탄온
으로부터 선택되는 화합물.
청구항 1 내지 청구항 17 중 어느 한 항에 있어서,
2-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산;
2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산;
2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산;
2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산;
2-(3-플루오로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산;
2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로헥산-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산;
2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산;
2-(5-플루오로-2-메탄설폰일-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산;
2-(2,5-디클로로-페닐)-1-디메틸카르바모일-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산;
1-벤질-2-(2,5-디클로로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산;
7-클로로-2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산;
[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일]-아세트산;
2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-메틸-4-비닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산;
2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산;
6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-8-메틸-8-비닐-5,6,7,8-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-2-카르복실산;
6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-8-에틸-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-2-카르복실산;
6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-8-에틸-8-메틸-5-(3-메틸-부틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-2-카르복실산;
[2-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-일]-모르폴린-4-일-메탄온;
[2-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온;
[2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-일]-모르폴린-4-일-메탄온;
2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 디메틸아미드;
2-(2,5-디클로로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 메틸아미드;
2-(2,5-디클로로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 시클로부틸아미드;
[2-(2,5-디클로로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-일]-모르폴린-4-일-메탄온;
[2-(2,5-디클로로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온;
[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-일]-모르폴린-4-일-메탄온;
2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 디메틸아미드;
[2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-일]-피페라진-1-일-메탄온;
2-(2-브로모-4-플루오로-6-메틸-페닐)-스피로(시클로프로판-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 메틸아미드;
4,4-디메틸-2-(1-메틸-1-페닐-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산 디메틸아미드;
2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 디메틸아미드;
2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 시클로프로필아미드;
2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 (1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드;
2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 시클로부틸아미드;
2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 메틸아미드;
2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;
[2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-일]-모르폴린-4-일-메탄온;
[2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온;
2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 이소프로필아미드;
2-(3-플루오로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 시클로부틸아미드;
2-(3-모르폴린-4-일-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 메틸아미드;
4,4-디메틸-2-(3-모르폴린-4-일-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산 (2-히드록시-1-히드록시메틸-1-메틸-에틸)-아미드; 및
2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-스피로(시클로펜탄-1,4'-1',2',3',4'-테트라히드로퀴놀린)-6-카르복실산 시클로부틸아미드
로부터 선택되는 화합물.
(a) 염기의 존재 하에 하기 화학식 A의 화합물을 반응시키는 단계; 또는
(b) 커플링제 및 염기의 존재 하에 하기 화학식 B의 화합물을 반응시키는 단계
를 포함하는, 청구항 1 내지 청구항 18 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
화학식 A

화학식 B

상기 식에서,
R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, A¹, A² 및 A³은 청구항 1 내지 청구항 16 중 어느 한 항에 따라 정의된 바와 같고;
R¹¹은 알킬이다.
청구항 1 내지 청구항 18 중 어느 한 항에 있어서,
청구항 19의 방법에 따라 제조된 화합물.
청구항 1 내지 청구항 18 중 어느 한 항에 있어서,
치료적으로 활성인 물질로 사용하기 위한 화합물.
청구항 1 내지 청구항 18 중 어느 한 항에 있어서,
비만, 고혈당증 또는 2형 당뇨병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물.
청구항 1 내지 청구항 18 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료적으로 비활성인 담체를 포함하는 약학적 조성물.
비만, 고혈당증 또는 2형 당뇨병의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 청구항 1 내지 청구항 18 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
비만, 고혈당증 또는 2형 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 청구항 1 내지 청구항 18 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
청구항 1 내지 청구항 18 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 비만, 고혈당증 또는 2형 당뇨병을 치료 또는 예방하는 방법.
전술된 발명.