JP2013534928A - 新規テトラヒドロキノリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
A1は、存在しないか又は−CH2−であり;
A2は、窒素又は−CH−であり;
A3は、存在しないか又は−C(CH3)2−であり;
R1は、ヒドロキシル又はNR11R12であり;
R2及びR3は、アルキル、アルケニル及びフェニルから独立に選択されるか;あるいは
R2及びR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成し;
R4、R5、R6、R7及びR8は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニル、モルホリニル、ピペラジニル及びアルキルピペラジニルから独立に選択され;
R9は、水素、アルキル、ベンジル又はアルキルアミノカルボニルであり;
R10は、水素又はハロゲンであり;
R11及びR12は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、オキセタニル、アルキルピペリジニル、1,1−ジオキソチオモルホリニルアルキル又はベンジルピペリジニルから独立に選択されるか;あるいは
R11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ピペラジニル、アルキルピペラジニル、アルキルスルホニルピペラジニル、アルキルヒドロキシピロリジニル又はヒドロキシアルキルピロリジニルを形成する]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルに関する。
2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸;
2−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸;
2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸;
2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸;
2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸;
2−(3−メタンスルホニル−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸;
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸;
2−(3−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸;
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロヘキサン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸;
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸;
2−(5−フルオロ−2−メタンスルホニル−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸;
2−(2,5−ジメタンスルホニル−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸;
2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−1−ジメチルカルバモイル−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸;
1−ベンジル−2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸;
2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸;
4,4−ジメチル−2−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸;
7−クロロ−2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸;
[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル]−酢酸;
2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4−メチル−4−ビニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸;
2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4−メチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸;
2−(5−フルオロ−2−イソプロポキシ−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸;
4,4−ジメチル−2−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸;
2−[3−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸;
4,4−ジメチル−2−(3−ピペラジン−1−イル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸;
6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−8−メチル−8−ビニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,5]ナフチリジン−2−カルボン酸;
6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−8−エチル−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,5]ナフチリジン−2−カルボン酸;
6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−8−エチル−8−メチル−5−(3−メチル−ブチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,5]ナフチリジン−2−カルボン酸;
2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸シクロブチルアミド;
2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸ジメチルアミド;
[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−イル]−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
[2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸イソプロピルアミド;
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸ジメチルアミド;
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸シクロブチルアミド;
2−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸シクロブチルアミド;
2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸シクロプロピルアミド;
2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸メチルアミド;
2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸シクロブチルアミド;
[2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸イソプロピルアミド;
[2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−イル]−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸シクロブチルアミド;
[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸ジメチルアミド;
2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸シクロブチルアミド;
2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸イソプロピルアミド;
[2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン;
2−(2−ブロモ−4−フルオロ−6−メチル−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸メチルアミド;
4,4−ジメチル−2−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸ジメチルアミド;
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸ジメチルアミド;
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸シクロプロピルアミド;
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミド;
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸シクロブチルアミド;
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸メチルアミド;
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
[2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−イル]−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸オキセタン−3−イルアミド;
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸イソプロピルアミド;
2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸シクロブチルアミド;
2−(3−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸シクロブチルアミド;
2−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸メチルアミド;
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2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸シクロブチルアミド;
2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸シクロブチルアミド;
4,4−ジメチル−2−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル)−アミド;
2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸シクロブチルアミド;
6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−8−エチル−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,5]ナフチリジン−2−カルボン酸シクロブチルアミド;
4,4−ジメチル−2−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸イソプロピルアミド;
N−[2−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)エチル]−4,4−ジメチル−2−[3−(モルホリン−4−イル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボキサミド;
4,4−ジメチル−2−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−アミド;
N−[2−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)エチル]−4,4−ジメチル−2−{3−[4−(プロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル]フェニル}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボキサミド;
N−[2−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)エチル]−4,4−ジメチル−2−(2−フェニルプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボキサミド;
[4,4−ジメチル−2−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[4,4−ジメチル−2−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル]−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
4,4−ジメチル−2−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド;
4,4−ジメチル−2−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
[2−(3−フルオロ−5−モルホリン−4−イル−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル]−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
[2−(3−フルオロ−5−モルホリン−4−イル−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[4,4−ジメチル−2−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
2−(3−フルオロ−5−モルホリン−4−イル−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル]−[3−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピロリジン−1−イル]−メタノン;
2−(5−フルオロ−2−イソプロポキシ−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸シクロブチルアミド;
2−(5−フルオロ−2−イソプロポキシ−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド;
[2−(5−フルオロ−2−イソプロポキシ−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル]−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−アミド;
2−(3−フルオロ−5−モルホリン−4−イル−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;及び
[4,4−ジメチル−2−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル]−[3−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピロリジン−1−イル]−メタノン
から選択され得る。
2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸;
2−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸;
2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸;
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸;
2−(3−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸;
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロヘキサン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸;
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸;
2−(5−フルオロ−2−メタンスルホニル−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸;
2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−1−ジメチルカルバモイル−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸;
1−ベンジル−2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸;
7−クロロ−2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸;
[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル]−酢酸;
2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4−メチル−4−ビニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸;
2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4−メチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸;
6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−8−メチル−8−ビニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,5]ナフチリジン−2−カルボン酸;
6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−8−エチル−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,5]ナフチリジン−2−カルボン酸;
6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−8−エチル−8−メチル−5−(3−メチル−ブチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,5]ナフチリジン−2−カルボン酸;
[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−イル]−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
[2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸ジメチルアミド;
2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸メチルアミド;
2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸シクロブチルアミド;
[2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−イル]−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸ジメチルアミド;
[2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン;
2−(2−ブロモ−4−フルオロ−6−メチル−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸メチルアミド;
4,4−ジメチル−2−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸ジメチルアミド;
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸ジメチルアミド;
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸シクロプロピルアミド;
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミド;
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸シクロブチルアミド;
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸メチルアミド;
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
[2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−イル]−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸イソプロピルアミド;
2−(3−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸シクロブチルアミド;
2−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸メチルアミド;
4,4−ジメチル−2−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル)−アミド;及び
2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸シクロブチルアミド
から選択され得る。
略語:
d: 日
DMSO: ジメチルスルホキシド
g: グラム
h又はhr: 時間
hrs: 時間
HATU: o−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,
N’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート
HPLC: 高速液体クロマトグラフィー
Hz: ヘルツ
mg: ミリグラム
min: 分
mL: ミリリットル
mmol: ミリモル
mM: ミリモル/リットル
MS(ESI): 質量分析(電子スプレーイオン化)
MW: 分子量
r.t.又はR.T.: 室温
quant. 定量的
μg: マイクログラム
μL: マイクロリットル
μM: マイクロモル/リットル
A3は、存在せず;R4、R5、R6、R7、R8は、水素及びハロゲンから独立に選択され;R9は、アルキルである。
A3は、存在せず;R4、R5、R6、R7、R8は、水素及びハロゲンから独立に選択され;R9は、アルキルである。
(a)式(A):
で示される化合物の塩基の存在下での反応;又は
(b)式(B):
で示される化合物のカップリング剤及び塩基の存在下での反応
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、A1、A2及びA3は、先に定義されており、そしてR11は、アルキルである]
のうちの1つを含む、式(I)で示される化合物の調製のための方法に関する。
R11は、好ましくはメチルである。
材料及び器具類
中間体及び最終化合物を、以下の装置のうちの1つを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した:i)Biotage SP1システム及びQuad 12/25カートリッジモジュール。ii)ISCO コンビ−フラッシュクロマトグラフィー(combi-flash chromatography)装置。シリカゲルブランド及び孔径:i)KP-SIL 60Å、粒径:40〜60μM;ii)CAS登録番号:シリカゲル:63231−67−4、粒径:47〜60ミクロン シリカゲル;iii)Qingdao Haiyang Chemical Co., LtdからのZCX、孔:200〜300又は300〜400。
酸性条件:A:H2O中0.1%ギ酸;B:アセトニトリル中0.1%ギ酸;
塩基性条件:A:H2O中0.01%NH3×H2O;B:アセトニトリル;
中性条件:A:H2O;B:アセトニトリル。
質量スペクトル(MS):一般に、親質量を示すイオンのみが報告され、そして特に断りない限り、引用する質量イオンは、陽性質量イオン−(M+H)+である。
2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸
4−[(5−フルオロ−2−メチル−ベンジリデン)−アミノ]−安息香酸メチル
トルエン(150mL)中の4−アミノ安息香酸メチルエステル(10.8g、71.4mmol)、5−フルオロ−2−メチルベンズアルデヒド(10.0g、72.4mmol)及びp−トルエンスルホン酸(271.8mg、1.4mmol)の混合物を、12時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をエーテルで洗浄して、4−[(5−フルオロ−2−メチル−ベンジリデン)−アミノ]−安息香酸メチル(16.0g、82.6%)を明黄色の固体として得た。MS (ESI+) [(M+H)+] 272.0.
MeCN(6mL)中の4−[(5−フルオロ−2−メチル−ベンジリデン)−アミノ]−安息香酸メチル(2.7g、10mmol)の撹拌した溶液に、メチレン−シクロプロパン(2.8mL、40mol)及びトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム(III)(Sc(OTf)3)(980mg、2mmol)を加えた。得られた混合物を、密閉管内で、80℃で16時間撹拌した。混合物を、ジエチルエーテル(80mL)で抽出し、そして水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、そして次に無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を、ISCO コンビ−フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離、石油エーテル中0〜10%酢酸エチル)により精製して、2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸メチルエステル(1.2g、37%)を明黄色の固体として得た。MS (ESI+) [(M+H)+] 326.2.
テトラヒドロフラン(4mL)及びメタノール(4mL)中の2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸メチルエステル(800mg、2.5mmol)の溶液に、3N 水酸化ナトリウム(2mL)を加えた。反応混合物を、80℃で6時間撹拌し、そして次に水(10mL)で希釈し、ジエチルエーテル(20mL)で抽出した。有機層を廃棄した。水層を、濃塩酸でpH4に酸性化し、そして酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして分取HPLCにより精製して、2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸(650mg、85%)を明黄色の粉末として得た。MS (ESI+) [(M+H)+] 312.3.
2−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸
標記化合物を、実施例1と同様にして、5−ブロモ−2−フルオロ−ベンズアルデヒドから出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 376.0, 378.0.
2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸
標記化合物を、実施例1と同様にして、2,5−ジクロロ−ベンズアルデヒドから出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 348.1.
2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸
標記化合物を、実施例1と同様にして、3,5−ジクロロ−ベンズアルデヒドから出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 348.1.
2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸
標記化合物を、実施例1と同様にして、5−クロロ−2−フルオロ−ベンズアルデヒドから出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 332.2.
2−(3−メタンスルホニル−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸
標記化合物を、実施例1と同様にして、3−メタンスルホニル−ベンズアルデヒドから出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 358.1.
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸
標記化合物を、実施例1と同様にして、2−ブロモ−5−フルオロ−ベンズアルデヒドから出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 376.0, 378.0.
2−(3−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸
標記化合物を、実施例1と同様にして、3−フルオロ−ベンズアルデヒドから出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 298.2.
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロヘキサン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸
標記化合物を、実施例1と同様にして、2−ブロモ−5−フルオロ−ベンズアルデヒドから出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 418.0, 420.0.
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸
標記化合物を、実施例1と同様にして、2−ブロモ−5−フルオロ−ベンズアルデヒドから出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 404.0, 406.0.
2−(5−フルオロ−2−メタンスルホニル−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸
2−(5−フルオロ−2−メタンスルホニル−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸メチルエステル
2−(2,5−ジメタンスルホニル−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸メチルエステル
DMSO(5mL)中の2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸メチルエステル(390mg、1mmol)(2−ブロモ−5−フルオロ−ベンズアルデヒドから出発して、実施例1のように調製した)、CuI(60mg、0.3mmol)、L−プロリン(70mg、0.6mmol)及びメタンスルフィン酸、ナトリウム塩(510mg、5mmol)の混合物を、窒素雰囲気下で、120℃で16時間撹拌した。反応混合物を、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、そしてブライン(100mL)で洗浄し、そして次に無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を、ISCO コンビ−フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離、石油エーテル中30〜60%酢酸エチル)により精製して、2−(5−フルオロ−2−メタンスルホニル−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸メチルエステル(160mg、41.1%)を白色の固体として得た。MS (ESI+) [(M+H)+] 390。そして、副生成物2−(2,5−ジメタンスルホニル−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸メチルエステル(120mg、30%)も、白色の固体として得た。MS (ESI+) [(M+H)+] 450.2.
テトラヒドロフラン(2mL)及びメタノール(2mL)中の2−(5−フルオロ−2−メタンスルホニル−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸メチルエステル(100mg、0.3mmol)の溶液に、3N 水酸化ナトリウム(1mL)を加えた。反応混合物を、80℃で6時間撹拌し、そして次に水(10mL)で希釈し、ジエチルエーテル(20mL)で抽出した。有機層を廃棄した。水層を、濃塩酸でpH4に酸性化し、そして酢酸エチル(40mL×3)で抽出し、そして合わせた有機物を、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして分取HPLCにより精製して、2−(5−フルオロ−2−メタンスルホニル−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸(35mg、35.9%)を黄色の泡状物として得た。MS (ESI+) [(M+H)+] 376.1.
2−(2,5−ジメタンスルホニル−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸
標記化合物を、白色の粉末として、実施例11と同様にして、2−(2,5−ジメタンスルホニル−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸メチルエステルから出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 436.2.
2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−1−ジメチルカルバモイル−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸
2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−1−ジメチルカルバモイル−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸メチルエステル
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の実施例1に従って調製したとおりの2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸メチルエステル(200mg、0.6mmol)の0℃溶液に、鉱油中の水素化ナトリウムの60%分散液(44mg、1.1mmol)を少量ずつ加えた。この混合物を、0℃で30分間撹拌し、そして次にジメチルカルバモイルクロリド(177mg、1.6mmol)を、先の混合物に0℃で滴下した。混合物を、0℃で3時間撹拌し、そして次に酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。黄色を帯びた残留物を、ISCO コンビ−フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離、5%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−1−ジメチルカルバモイル−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸メチルエステル(100mg、42.2%)を黄色の油状物として得た。MS (ESI+) [(M+H)+] 433.0.
テトラヒドロフラン(2mL)及びメタノール(2mL)中の2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−1−ジメチルカルバモイル−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸メチルエステル(50mg、0.1mmol)の溶液に、3N 水酸化ナトリウム(0.5mL)を加えた。反応混合物を、80℃で4時間撹拌し、そして次に水(10mL)で希釈し、ジエチルエーテル(20mL)で抽出した。有機層を廃棄した。水層を、濃塩酸でpH4に酸性化し、そして酢酸エチル(40mL×3)で抽出し、そして合わせた有機物を、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして分取HPLCにより精製して、2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−1−ジメチルカルバモイル−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸(25mg、35.9%)を白色の泡状物として得た。MS (ESI+) [(M+H)+] 419.2.
1−ベンジル−2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸
標記化合物を、黄色の泡状物として、実施例13と同様にして、実施例1に従って調製した2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸メチルエステルから出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 438.1.
2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸
2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸メチルエステル
MeCN(5mL)中の4−アミノ安息香酸メチルエステル(1.5g、10mmol)及び2,5−ジクロロ−ベンズアルデヒド(1.8g、10mmol)の撹拌した溶液に、イソブテン(2.1mL、30mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(III)(Yb(OTf)3)(1.3g、2mmol)を加えた。得られた混合物を、密閉管内で、80℃で18時間撹拌した。混合物を、水(50mL)で希釈し、ジエチルエーテル(50mL×3)で抽出した。抽出物を、水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、そして次に無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を、ISCO コンビ−フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離、石油エーテル中0〜10%酢酸エチル)により精製して、2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸メチルエステル(1.8g、50%)を明黄色の固体として得た(参照:Kiselyov, A. S. et al., Tetrahedron 54 (1998) 5089): MS (ESI+) [(M+H)+] 364.2.
テトラヒドロフラン(8mL)及びメタノール(8mL)中の2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸メチルエステル(1.0g、2.8mmol)の溶液に、3N 水酸化ナトリウム(5mL)を加えた。反応混合物を、80℃で4時間撹拌し、そして次に水(10mL)で希釈し、ジエチルエーテル(20mL)で抽出した。有機層を廃棄した。水層を、濃塩酸でpH4に酸性化し、そして酢酸エチル(40mL×3)で抽出し、そして合わせた有機物を、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして分取HPLCにより精製して、2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸(600mg、61.4%)を黄色の泡状物として得た。MS (ESI+) [(M+H)+] 350.1.
4,4−ジメチル−2−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸
標記化合物を、実施例15と同様にして、2−メチル−2−フェニル−プロピオンアルデヒドから出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 324.1.
7−クロロ−2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸
標記化合物を、実施例15と同様にして、5−クロロ−2−フルオロ−ベンズアルデヒドから出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 368.2.
[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル]−酢酸
標記化合物を、実施例15と同様にして、5−クロロ−2−フルオロ−ベンズアルデヒドから出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 348.2.
2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4−メチル−4−ビニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸
標記化合物を、実施例15と同様にして、3−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒドから出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 346.2.
2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4−メチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸
標記化合物を、実施例15と同様にして、3−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒドから出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 396.2.
2−(5−フルオロ−2−イソプロポキシ−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸
標記化合物を、実施例15と同様にして、5−フルオロ−2−イソプロポキシ−ベンズアルデヒドから出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 358.1.
4,4−ジメチル−2−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸
4,4−ジメチル−2−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸メチルエステル
DMSO(5mL)中の実施例1に従って調製したとおりの4,4−ジメチル−2−(3−ブロモ−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸メチルエステル(374mg、1mmol)、CuI(60mg、0.3mmol)、L−プロリン(70mg、0.6mmol)及びモルホリン(440mg、5mmol)の混合物を、窒素雰囲気下で、120℃で16時間撹拌した。反応混合物を、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、そしてブライン(100mL)で洗浄し、そして次に無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を、ISCO コンビ−フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離、石油エーテル中30〜60%酢酸エチル)により精製して、4,4−ジメチル−2−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸メチルエステル(200mg、52.6%)を白色の固体として得た。MS (ESI+) [(M+H)+] 381.1.
テトラヒドロフラン(2mL)及びメタノール(2mL)中の4,4−ジメチル−2−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸メチルエステル(100mg、0.3mmol)の溶液に、3N 水酸化ナトリウム(1mL)を加えた。反応混合物を、80℃で6時間撹拌し、そして次に水(10mL)で希釈し、ジエチルエーテル(20mL)で抽出した。有機層を廃棄した。水層を、濃塩酸でpH4に酸性化し、そして酢酸エチル(40mL×3)で抽出し;そして合わせた有機物を、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして分取HPLCにより精製して、4,4−ジメチル−2−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸(50mg、52%)を黄色の泡状物として得た。MS (ESI+) [(M+H)+] 367.2.
2−[3−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸
標記化合物を、実施例22と同様にして、2−(3−ブロモ−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸メチルエステルから出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 408.1.
4,4−ジメチル−2−(3−ピペラジン−1−イル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸
標記化合物を、実施例22と同様にして、2−(3−ブロモ−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸メチルエステルから出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 366.1.
6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−8−メチル−8−ビニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,5]ナフチリジン−2−カルボン酸
5−[(3−クロロ−4−フルオロ−ベンジリデン)−アミノ]−ピリジン−2−カルボニトリル
トルエン(150mL)中の5−アミノ−2−シアノピリジン(2.86g、24mmol)、3−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒド(3.79g、24mmol)及びp−トルエンスルホン酸(92mg、0.5mmol)の混合物を、12時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を、エーテルで洗浄して、5−[(3−クロロ−4−フルオロ−ベンジリデン)−アミノ]−ピリジン−2−カルボニトリル(5.8g、93.6%)を明黄色の固体として得た。MS (ESI+) [(M+H)+] 260.1.
MeCN(36mL)中の5−[(3−クロロ−4−フルオロ−ベンジリデン)−アミノ]−ピリジン−2−カルボニトリル(3.7g、14.3mmol)の撹拌した溶液に、イソプレン(5.8mL、57.1mol)及びトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム(III)(Sc(OTf)3)(1.4g、2.9mmol)を加えた。得られた混合物を、密閉管内で、80℃で16時間撹拌した。混合物を、ジエチルエーテル(80mL)で抽出し、そして水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、そして次に無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を、ISCO コンビ−フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離、石油エーテル中0〜20%酢酸エチル)により精製して、6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−8−メチル−8−ビニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,5]ナフチリジン−2−カルボニトリル(0.25g、5.5%)を白色の粉末として得た。MS (ESI+) [(M+H)+] 328.2.
6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−8−メチル−8−ビニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,5]ナフチリジン−2−カルボニトリル(327mg、1mmol)を、MeOH(30mL、HClガスで飽和されている)に溶解し、そして75℃で一晩撹拌した。この混合物を室温に冷まし、飽和NaHCO3溶液(150mL)に注意深く注ぎ、そして酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ISCO コンビ−フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離、石油エーテル中0〜35%酢酸エチル)により精製して、6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−8−メチル−8−ビニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,5]ナフチリジン−2−カルボン酸メチルエステル(310mg、86%)を黄色の固体として得た。MS (ESI+) [(M+H)+] 361.2.
テトラヒドロフラン(2mL)及びメタノール(2mL)中の6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−8−メチル−8−ビニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,5]ナフチリジン−2−カルボン酸メチルエステル(300mg、0.8mmol)の溶液に、3N 水酸化ナトリウム(1mL)を加えた。反応混合物を、室温で16時間撹拌し、そして次に水(10mL)で希釈し、ジエチルエーテル(20mL)で抽出した。有機層を廃棄した。水層を、濃塩酸でpH4に酸性化し、そして酢酸エチル(40mL×3)で抽出し、そして合わせた有機物を、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして分取HPLCにより精製して、6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−8−メチル−8−ビニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,5]ナフチリジン−2−カルボン酸(180mg、62.7%)を黄色の油状物として得た。MS (ESI+) [(M+H)+] 347.2.
6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−8−エチル−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,5]ナフチリジン−2−カルボン酸
メタノール(50mL)中の6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−8−メチル−8−ビニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,5]ナフチリジン−2−カルボン酸(100mg、0.3mmol)及び10%パラジウム担持活性炭素(30mg)の混合溶液を、水素(14psi)下、室温で8時間撹拌した。触媒を濾別し、そして酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、そして分取HPLCにより精製して、6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−8−エチル−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,5]ナフチリジン−2−カルボン酸(30mg、30%)を黄色の油状物として得た。MS (ESI+) [(M+H)+] 349.2.
6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−8−エチル−8−メチル−5−(3−メチル−ブチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,5]ナフチリジン−2−カルボン酸
6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−8−エチル−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,5]ナフチリジン−2−カルボン酸メチルエステル
メタノール(50mL)中の6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−8−メチル−8−ビニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,5]ナフチリジン−2−カルボン酸メチルエステル(360mg、1mmol)及び10%パラジウム担持活性炭素(120mg)の混合溶液を、水素(14psi)下、室温で8時間撹拌した。触媒を濾別し、そして酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−8−エチル−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,5]ナフチリジン−2−カルボン酸メチルエステル(360mg、定量)を黄色の油状物として得た。MS (ESI+) [(M+H)+] 363.2.
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−8−エチル−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,5]ナフチリジン−2−カルボン酸メチルエステル(200mg、0.5mmol)の0℃溶液に、鉱油中の水素化ナトリウムの60%分散液(44mg、1.1mmol)を少量ずつ加えた。この混合物を、0℃で30分間撹拌し、そして次に1−ヨード−3−メチル−ブタン(327mg、1.6mmol)を、先の混合物に0℃で滴下した。混合物を、0℃で3時間撹拌し、そして次に酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。黄色を帯びた残留物を、ISCO コンビ−フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離、0〜5%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−8−エチル−8−メチル−5−(3−メチル−ブチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,5]ナフチリジン−2−カルボン酸メチルエステル(160mg、67.5%)を黄色の油状物として得た。MS (ESI+) [(M+H)+] 433.1.
テトラヒドロフラン(2mL)及びメタノール(2mL)中の6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−8−エチル−8−メチル−5−(3−メチル−ブチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,5]ナフチリジン−2−カルボン酸メチルエステル(100mg、0.2mmol)の溶液に、3N 水酸化ナトリウム(1mL)を加えた。反応混合物を、室温で16時間撹拌し、そして次に水(10mL)で希釈し、ジエチルエーテル(20mL)で抽出した。有機層を廃棄した。水層を、濃塩酸でpH4に酸性化し、そして酢酸エチル(40mL×3)で抽出し、そして合わせた有機物を、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして分取HPLCにより精製して、6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−8−エチル−8−メチル−5−(3−メチル−ブチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,5]ナフチリジン−2−カルボン酸(30mg、31.3%)を黄色の油状物として得た。MS (ESI+) [(M+H)+] 419.1.
2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸シクロブチルアミド
N、N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸(311mg、1mmol)、シクロブチルアミン(213mg、3mmol)、o−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート(HATU)(760mg、2mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(386mg、3mmol)の溶液を、窒素雰囲気下で、室温で12時間撹拌した。分取HPLCにより精製して、2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸シクロブチルアミド(112mg、31.3%)を黄色の粉末として得た。(ESI+) [(M+H)+] 365.1.
2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸ジメチルアミド
標記化合物を、実施例28と同様にして、2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 339.2.
[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン
標記化合物を、実施例28と同様にして、2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 381.2.
[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−イル]−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
標記化合物を、実施例28と同様にして、2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸から出発して調製した。MS. (ESI+) [(M+H)+] 394.2.
[2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン
標記化合物を、実施例28と同様にして、2−(5−フルオロ−2−ブロモ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 445.2, 447.1.
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸イソプロピルアミド
標記化合物を、実施例28と同様にして、2−(5−フルオロ−2−ブロモ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 417.2, 419.1.
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸ジメチルアミド
標記化合物を、実施例28と同様にして、2−(5−フルオロ−2−ブロモ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 403.2, 405.1.
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸シクロブチルアミド
標記化合物を、実施例28と同様にして、2−(5−フルオロ−2−ブロモ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 429.2, 431.1.
2−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸シクロブチルアミド
標記化合物を、実施例28と同様にして、2−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 429.2, 431.1.
2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸シクロプロピルアミド
標記化合物を、実施例28と同様にして、2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸から出発して調製した。MS. (ESI+) [(M+H)+] 387.2.
2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸メチルアミド
標記化合物を、実施例28と同様にして、2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 361.2.
2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸シクロブチルアミド
標記化合物を、実施例28と同様にして、2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 401.2.
[2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン
標記化合物を、実施例28と同様にして、2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 417.2.
2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸イソプロピルアミド
標記化合物を、実施例28と同様にして、2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 389.2.
[2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−イル]−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
標記化合物を、実施例28と同様にして、2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 494.2.
2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸シクロブチルアミド
標記化合物を、実施例28と同様にして、2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 401.2.
[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン
標記化合物を、実施例28と同様にして、2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 401.2.
2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸ジメチルアミド
標記化合物を、実施例28と同様にして、2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 359.1.
2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸シクロブチルアミド
標記化合物を、実施例28と同様にして、2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 385.3.
2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸イソプロピルアミド
標記化合物を、実施例28と同様にして、2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 373.2.
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
標記化合物を、実施例28と同様にして、2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 444.1, 446.1.
2−(2−ブロモ−4−フルオロ−6−メチル−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸メチルアミド
標記化合物を、実施例28と同様にして、2−(2−ブロモ−4−フルオロ−6−メチル−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 403.0, 405.0.
4,4−ジメチル−2−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸ジメチルアミド
標記化合物を、実施例28と同様にして、4,4−ジメチル−2−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 351.2.
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸ジメチルアミド
標記化合物を、実施例28と同様にして、2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 431.0, 433.0.
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸シクロプロピルアミド
標記化合物を、実施例28と同様にして、2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸から出発して調製した。MS. (ESI+) [(M+H)+] 443.0, 445.0.
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミド
標記化合物を、実施例28と同様にして、2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 500.1, 502.1.
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸シクロブチルアミド
標記化合物を、実施例28と同様にして、2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 457.0, 459.0.
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸メチルアミド
標記化合物を、実施例28と同様にして、2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 417.0, 419.0.
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
標記化合物を、実施例28と同様にして、2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 447.0, 449.0.
[2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン
標記化合物を、実施例28と同様にして、2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 473.0, 475.0.
[2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−イル]−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
標記化合物を、実施例28と同様にして、2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 486.0, 488.0.
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸オキセタン−3−イルアミド
標記化合物を、実施例28と同様にして、2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 459.0, 461.0.
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸イソプロピルアミド
標記化合物を、実施例28と同様にして、2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 445.0, 447.0.
2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸シクロブチルアミド
標記化合物を、実施例28と同様にして、2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 429.1.
2−(3−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸シクロブチルアミド
標記化合物を、実施例28と同様にして、2−(3−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 379.2.
2−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸メチルアミド
標記化合物を、実施例28と同様にして、2−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 406.1.
2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸シクロブチルアミド
標記化合物を、実施例28と同様にして、2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 413.3.
2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸ジメチルアミド
標記化合物を、実施例28と同様にして、2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 387.1.
2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸シクロブチルアミド
標記化合物を、実施例28と同様にして、2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 403.3.
2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸シクロブチルアミド
標記化合物を、実施例28と同様にして、2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 387.2.
4,4−ジメチル−2−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル)−アミド
標記化合物を、実施例28と同様にして、4,4−ジメチル−2−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 454.1.
2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸シクロブチルアミド
標記化合物を、実施例28と同様にして、2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 413.3.
6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−8−エチル−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,5]ナフチリジン−2−カルボン酸シクロブチルアミド
標記化合物を、実施例28と同様にして、6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−8−エチル−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,5]ナフチリジン−2−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 402.1.
4,4−ジメチル−2−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸イソプロピルアミド
標記化合物を、実施例28と同様にして、4,4−ジメチル−2−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 408.2.
N−[2−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)エチル]−4,4−ジメチル−2−[3−(モルホリン−4−イル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボキサミド
標記化合物を、実施例28と同様にして、4,4−ジメチル−2−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 527.1.
4,4−ジメチル−2−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−アミド
標記化合物を、実施例28と同様にして、4,4−ジメチル−2−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 440.1.
N−[2−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)エチル]−4,4−ジメチル−2−{3−[4−(プロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル]フェニル}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボキサミド
標記化合物を、実施例28と同様にして、2−[3−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 568.1.
N−[2−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)エチル]−4,4−ジメチル−2−(2−フェニルプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボキサミド
標記化合物を、実施例28と同様にして、4,4−ジメチル−2−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 484.3.
[4,4−ジメチル−2−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン
標記化合物を、実施例28と同様にして、4,4−ジメチル−2−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 393.1.
[4,4−ジメチル−2−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル]−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン
標記化合物を、実施例28と同様にして、4,4−ジメチル−2−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 450.1.
4,4−ジメチル−2−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド
標記化合物を、実施例28と同様にして、4,4−ジメチル−2−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 440.2.
4,4−ジメチル−2−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
標記化合物を、実施例28と同様にして、4,4−ジメチル−2−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 410.1.
[2−(3−フルオロ−5−モルホリン−4−イル−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル]−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン
標記化合物を、実施例28と同様にして、2−(3−フルオロ−5−モルホリン−4−イル−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 468.3.
[2−(3−フルオロ−5−モルホリン−4−イル−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン
標記化合物を、実施例28と同様にして、2−(3−フルオロ−5−モルホリン−4−イル−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 454.2.
[4,4−ジメチル−2−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン
標記化合物を、実施例28と同様にして、4,4−ジメチル−2−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 436.1.
2−(3−フルオロ−5−モルホリン−4−イル−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル]−[3−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピロリジン−1−イル]−メタノン
標記化合物を、実施例28と同様にして、2−(3−フルオロ−5−モルホリン−4−イル−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 496.2.
2−(5−フルオロ−2−イソプロポキシ−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸シクロブチルアミド
標記化合物を、実施例28と同様にして、2−(5−フルオロ−2−イソプロポキシ−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 411.2.
2−(5−フルオロ−2−イソプロポキシ−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド
標記化合物を、実施例28と同様にして、2−(5−フルオロ−2−イソプロポキシ−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 431.1.
[2−(5−フルオロ−2−イソプロポキシ−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル]−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン
標記化合物を、実施例28と同様にして、2−(5−フルオロ−2−イソプロポキシ−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 441.3.
2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−アミド
標記化合物を、実施例28と同様にして、2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 506.2.
2−(3−フルオロ−5−モルホリン−4−イル−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
標記化合物を、実施例28と同様にして、2−(3−フルオロ−5−モルホリン−4−イル−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 428.1.
[4,4−ジメチル−2−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル]−[3−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピロリジン−1−イル]−メタノン
標記化合物を、実施例28と同様にして、4,4−ジメチル−2−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 478.1.
シンチレーション近接(proximity)アッセイ
酵素の調製
組換え型ヒトAMPK α1β1γ1、α2β1γ1又はAMPKαサブユニットトランケーション体 α1(1−335)、α1(1−394)及びα2(1−394)を、以前に記載されたように、構築し、発現させ、そして精製した(Pang, T., Zhang, Z.S., Gu, M., Qiu, B.Y., Yu, L.F., Cao, P.R., Shao, W., Su, M.B., Li, J.Y., Nan, F.J., and Li, J. (2008). Rat liver AMPK heterotrimer enzyme was obtained from Upstate (Billerica, MA, U.S.A.)。
シンチレーション近接アッセイ(SPA)のアッセイ前に、200nM 組換え型AMPKタンパク質(α1β1γ1、α2β1γ1、α1(1−335)、α1(1−394)又はα2(1−394))を、以前に記載されたように、完全にリン酸化した(Pang et al., 2008)。SPA反応を、96ウェルプレート内で、20mM トリス−HCl pH7.5、5mM MgCl2、1mM DTT、2μM ビオチン−SAMS、2μM ATP、0.2μCi/ウェル[γ−33P]ATP、及び種々の量の活性化剤を含有する、最終容量50μLで、実施した。反応を、50nM 組換え型AMPKタンパク質をその反応溶液に加えることによって開始し、そして30℃で2時間インキュベートした。その後、反応を、1ウェル当たりストレプトアビジン被覆SPAビーズ 80μg、50mM EDTA、PBS中0.1%トリトンX−100、pH7.5を含有する停止溶液 40μLを加えることによって終了させ、そして1時間インキュベートした。最後に、2.4M CsCl、50mM EDTA及びPBS中0.1%トリトンX−100(pH7.5)を含有する懸濁溶液 160μLを、反応溶液に加えて、SPAビーズを完全に懸濁させた。30分後、SPAシグナルを、Wallac MicroBetaプレートカウンター(PerkinElmer)を用いて測定して、形成された生成物の量を計算した。2時間で形成された生成物の量を、活性化剤濃度に対してプロットして、最大酵素活性の50%に必要とされる活性化剤の有効濃度(EC50)を決定した。
式(I)で示される化合物は、それ自体既知のやり方で、以下の組成の錠剤の製造用の活性成分として使用することができる:
1錠当たり
活性成分 200mg
微晶質セルロース 155mg
トウモロコシデンプン 25mg
タルク 25mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 20mg
合計 425mg
式(I)で示される化合物は、それ自体既知のやり方で、以下の組成のカプセル剤の製造用の活性成分として使用することができる:
1カプセル当たり
活性成分 100.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
乳糖 95.0mg
タルク 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
合計 220.0mg
Claims (27)
- 式(I):
[式中、
A1は、存在しないか又は−CH2−であり;
A2は、窒素又は−CH−であり;
A3は、存在しないか又は−C(CH3)2−であり;
R1は、ヒドロキシル又はNR11R12であり;
R2及びR3は、アルキル、アルケニル及びフェニルから独立に選択されるか;あるいは
R2及びR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成し;
R4、R5、R6、R7及びR8は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニル、モルホリニル、ピペラジニル及びアルキルピペラジニルから独立に選択され;
R9は、水素、アルキル、ベンジル又はアルキルアミノカルボニルであり;
R10は、水素又はハロゲンであり;
R11及びR12は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、オキセタニル、アルキルピペリジニル、1,1−ジオキソチオモルホリニルアルキル又はベンジルピペリジニルから独立に選択されるか;あるいは
R11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ピペラジニル、アルキルピペラジニル、アルキルスルホニルピペラジニル、アルキルヒドロキシピロリジニル又はヒドロキシアルキルピロリジニルを形成する]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステル。 - R2及びR3が、メチル、エチル、エテニル及びフェニルから独立に選択されるか、あるいはR2及びR3が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを形成する、請求項1記載の化合物。
- R4が、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン又はアルキルスルホニルである、請求項1又は2記載の化合物。
- R4が、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ又はメチルスルホニルである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- R5が、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニル、モルホリニル、ピペラジニル又はアルキルピペラジニルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- R5が、水素、クロロ又はモルホリニルである、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- R6が、水素又はハロゲンである、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- R6が、水素又はフルオロである、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- R7が、水素、ハロゲン、アルキルスルホニル又はモルホリニルである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- R7が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ又はメチルスルホニルである、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- R8が、水素又はアルキルである、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
- R8が、水素又はメチルである、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
- R9が、水素、ペンチル、ジメチルアミノカルボニル又はベンジルである、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。
- R10が、水素又はクロロである、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
- R11及びR12が、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルキルピペリジニルから独立に選択されるか、あるいはR11及びR12が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ピペラジニル、アルキルピペラジニル又はアルキルスルホニルピペラジニルを形成する、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
- R11及びR12が、水素、メチル、プロピル、ジヒドロキシブチル、シクロプロピル、シクロブチル、メチルピペリジニル及びヒドロキシエチルから独立に選択されるか、あるいはR11及びR12が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル又はメチルスルホニルピペラジニルを形成する、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物。
- 以下:
2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸;
2−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸;
2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸;
2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸;
2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸;
2−(3−メタンスルホニル−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸;
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸;
2−(3−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸;
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロヘキサン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸;
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸;
2−(5−フルオロ−2−メタンスルホニル−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸;
2−(2,5−ジメタンスルホニル−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸;
2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−1−ジメチルカルバモイル−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸;
1−ベンジル−2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸;
2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸;
4,4−ジメチル−2−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸;
7−クロロ−2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸;
[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル]−酢酸;
2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4−メチル−4−ビニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸;
2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4−メチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸;
2−(5−フルオロ−2−イソプロポキシ−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸;
4,4−ジメチル−2−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸;
2−[3−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸;
4,4−ジメチル−2−(3−ピペラジン−1−イル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸;
6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−8−メチル−8−ビニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,5]ナフチリジン−2−カルボン酸;
6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−8−エチル−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,5]ナフチリジン−2−カルボン酸;
6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−8−エチル−8−メチル−5−(3−メチル−ブチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,5]ナフチリジン−2−カルボン酸;
2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸シクロブチルアミド;
2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸ジメチルアミド;
[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−イル]−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
[2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸イソプロピルアミド;
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸ジメチルアミド;
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸シクロブチルアミド;
2−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸シクロブチルアミド;
2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸シクロプロピルアミド;
2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸メチルアミド;
2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸シクロブチルアミド;
[2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸イソプロピルアミド;
[2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−イル]−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸シクロブチルアミド;
[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸ジメチルアミド;
2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸シクロブチルアミド;
2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸イソプロピルアミド;
[2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン;
2−(2−ブロモ−4−フルオロ−6−メチル−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸メチルアミド;
4,4−ジメチル−2−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸ジメチルアミド;
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸ジメチルアミド;
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸シクロプロピルアミド;
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミド;
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸シクロブチルアミド;
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸メチルアミド;
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
[2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−イル]−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸オキセタン−3−イルアミド;
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸イソプロピルアミド;
2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸シクロブチルアミド;
2−(3−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸シクロブチルアミド;
2−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸メチルアミド;
2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸シクロブチルアミド;
2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸ジメチルアミド;
2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸シクロブチルアミド;
2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸シクロブチルアミド;
4,4−ジメチル−2−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル)−アミド;
2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸シクロブチルアミド;
6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−8−エチル−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,5]ナフチリジン−2−カルボン酸シクロブチルアミド;
4,4−ジメチル−2−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸イソプロピルアミド;
N−[2−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)エチル]−4,4−ジメチル−2−[3−(モルホリン−4−イル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボキサミド;
4,4−ジメチル−2−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−アミド;
N−[2−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)エチル]−4,4−ジメチル−2−{3−[4−(プロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル]フェニル}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボキサミド;
N−[2−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)エチル]−4,4−ジメチル−2−(2−フェニルプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボキサミド;
[4,4−ジメチル−2−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[4,4−ジメチル−2−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル]−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
4,4−ジメチル−2−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド;
4,4−ジメチル−2−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
[2−(3−フルオロ−5−モルホリン−4−イル−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル]−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
[2−(3−フルオロ−5−モルホリン−4−イル−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[4,4−ジメチル−2−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
2−(3−フルオロ−5−モルホリン−4−イル−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル]−[3−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピロリジン−1−イル]−メタノン;
2−(5−フルオロ−2−イソプロポキシ−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸シクロブチルアミド;
2−(5−フルオロ−2−イソプロポキシ−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド;
[2−(5−フルオロ−2−イソプロポキシ−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル]−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−アミド;
2−(3−フルオロ−5−モルホリン−4−イル−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;及び
[4,4−ジメチル−2−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル]−[3−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピロリジン−1−イル]−メタノン
から選択される、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。 - 以下:
2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸;
2−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸;
2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸;
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸;
2−(3−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸;
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロヘキサン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸;
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸;
2−(5−フルオロ−2−メタンスルホニル−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸;
2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−1−ジメチルカルバモイル−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸;
1−ベンジル−2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸;
7−クロロ−2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸;
[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル]−酢酸;
2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4−メチル−4−ビニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸;
2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4−メチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸;
6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−8−メチル−8−ビニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,5]ナフチリジン−2−カルボン酸;
6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−8−エチル−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,5]ナフチリジン−2−カルボン酸;
6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−8−エチル−8−メチル−5−(3−メチル−ブチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,5]ナフチリジン−2−カルボン酸;
[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−イル]−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
[2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸ジメチルアミド;
2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸メチルアミド;
2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸シクロブチルアミド;
[2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−イル]−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸ジメチルアミド;
[2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン;
2−(2−ブロモ−4−フルオロ−6−メチル−フェニル)−スピロ(シクロプロパン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸メチルアミド;
4,4−ジメチル−2−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸ジメチルアミド;
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸ジメチルアミド;
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸シクロプロピルアミド;
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミド;
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸シクロブチルアミド;
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸メチルアミド;
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
[2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−イル]−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸イソプロピルアミド;
2−(3−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸シクロブチルアミド;
2−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸メチルアミド;
4,4−ジメチル−2−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル)−アミド;及び
2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−スピロ(シクロペンタン−1,4’−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロキノリン)−6−カルボン酸シクロブチルアミド
から選択される、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。 - 請求項19記載の方法に従って製造された場合の、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物。
- 治療活性物質としての使用のための、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物。
- 肥満症、高血糖症又は2型糖尿病の治療又は予防における使用のための、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物及び治療上不活性の担体を含む、医薬組成物。
- 肥満症、高血糖症又は2型糖尿病の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 肥満症、高血糖症又は2型糖尿病の治療又は予防のための、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 肥満症、高血糖症又は2型糖尿病の治療又は予防のための方法であって、有効量の請求項1〜18のいずれか一項において定義されたとおりの化合物を投与することを含む方法。
- 先に記載の発明。
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