JP2013534928A - 新規テトラヒドロキノリン誘導体 - Google Patents

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Abstract

式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステル［式中、Ａ１〜Ａ３及びＲ１〜Ｒ１０は、請求項１に示した意味を有する］を、ＡＭＰＫ活性化剤として使用することができる。

Description

本発明は、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化剤であり、かつＡＭＰＫ調節に関連する疾患、例えば、肥満症、脂質代謝異常症、高血糖症、１型又は２型糖尿病及び癌の治療又は予防に有用である、化合物に関する。
本発明は、特に、式（Ｉ）：
Figure 2013534928
［式中、
Ａ１は、存在しないか又は−ＣＨ２−であり；
Ａ２は、窒素又は−ＣＨ−であり；
Ａ３は、存在しないか又は−Ｃ（ＣＨ３）２−であり；
Ｒ１は、ヒドロキシル又はＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ２及びＲ３は、アルキル、アルケニル及びフェニルから独立に選択されるか；あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニル、モルホリニル、ピペラジニル及びアルキルピペラジニルから独立に選択され；
Ｒ９は、水素、アルキル、ベンジル又はアルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ１０は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、オキセタニル、アルキルピペリジニル、１，１−ジオキソチオモルホリニルアルキル又はベンジルピペリジニルから独立に選択されるか；あるいは
Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ピペラジニル、アルキルピペラジニル、アルキルスルホニルピペラジニル、アルキルヒドロキシピロリジニル又はヒドロキシアルキルピロリジニルを形成する］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルに関する。
本発明は、また、これらの新規化合物及びそれらを含有する医薬の製造のための方法に関する。本発明の化合物は、ＡＭＰ（アデノシン一リン酸）活性化プロテインキナーゼに対する活性化効果を有し、その結果、血糖及び脂質レベルの低下をもたらす。したがって、本発明は、ＡＭＰＫ調節に関連する疾患、例えば、肥満症、脂質代謝異常症、高血糖症、１型又は２型糖尿病及び癌の治療又は予防のための、そのような化合物の使用にも関する。
肥満症及び２型糖尿病、高血圧ならびに心血管疾患は、罹患者の健康及び生活の質に深刻な影響を与えるグルコース又は脂質代謝における重篤な障害を特徴とする疾患である。さらに、癌代謝は、通常の細胞代謝とは異なることが知られている。これらの疾患の有病率が上昇していることが、これらの症候群を処置するための新しい薬剤標的の発見を、緊急の課題にしている。
ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼは、細胞エネルギーのセンサー及び調節因子として作用する。それは、代謝ストレス、ホルモン及び栄養シグナルならびに他の細胞機構、例えば、リン酸化及びタンパク質間相互作用によって誘発される細胞のＡＭＰ：ＡＴＰ比における上昇によって活性化される。いったん活性化すると、ＡＭＰＫは、ＡＴＰを産生する異化経路をオンに切り替え、そして代謝における鍵酵素の活性の急性調節及び重要な転写因子の発現の慢性調節によって、ＡＴＰ消費同化経路をオフに切り替える（Hardie, DG. Nature reviews 8 (2007b), 774-785; Woods, A et al. Molecular and cellular biology 20 (2000), 6704-6711）。グルコース及び脂質代謝に対するＡＭＰＫ調節効果の証拠が増えつつあることが、それを、糖尿病、代謝症候群及び癌の処置のための潜在的な薬剤標的にしている（Carling, D. Trends Biochem Sci 29(2004), 18-24; Hardie, DG. Annual review of pharmacology and toxicology 47 (2007a), 185-210; Kahn, BB et al. Cell metabolism 1 (2005), 15-25; Long, YC et al. The Journal of clinical investigation 116 (2006), 1776-1783）。
生理学的レベルで、この概念は、２つのアディポカイン、レプチン及びアディポネクチンによって支持されており、この両方とも、グルコース及び脂質代謝に対して優れた効果を発揮する（Friedman, JM and Halaas, JL. Nature 395 (1998), 763-770; Muoio, DM et al. Diabetes 46 (1997), 1360-1363; Yamauchi, T et al. Nature medicine 7 (2001), 941-946）。最近の研究が、レプチン及びアディポネクチンは、ＡＭＰＫを活性化することによって、それらの抗糖尿病効果を発揮するということを示唆している。レプチンは、ＡＭＰＫを直接的及び視床下部−アドレナリン作動性経路を介して活性化することによって筋肉脂肪酸酸化を刺激する（Minokoshi, Y et al. Nature 415 (2002), 339-343）。アディポネクチンは、ＡＭＰＫの活性化によってインビトロでのグルコース取り込み及び脂肪酸酸化を刺激する。さらに、それは、ＰＥＰＣＫ及びＧ６Ｐａｓｅ発現を減少させることによって、その血糖降下効果を発揮するが、ドミナントネガティブなα１アデノウイルスの投与により、インビボでのその効果を逆行させる（Yamauchi, T et al. Nature medicine 8 (2002), 1288-1295）。
薬理学的レベルで、代謝症候群を処置するための潜在的標的としてのＡＭＰＫの概念は、さらに、２つの主要な種類の既存の抗糖尿病薬：チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン、トログリタゾン及びピオグリタゾン）及びビグアナイド（メトホルミン及びフェンホルミン）の発見によって支持されており、これらは、培養細胞中及びインビボにおいてＡＭＰＫを活性化する。ロシグリタゾンは、伝統的にＰＰＡＲγアゴニストであると考えられており、そして脂肪細胞の分化を介してその抗糖尿病効果を発揮する（Semple, RK et al. The Journal of clinical investigation 116 (2006), 581-589）。最近の研究結果が、ＡＭＰＫは、ロシグリタゾンの抗糖尿病効果に関与し得ることを示している（Brunmair, B et al. The Journal of biological chemistry 277 (2002), 25226-25232; Kadowaki, T et al. The Journal of clinical investigation 116(2006), 1784-1792）。定義されている作用機構を持たない既存の抗糖尿病薬剤である、メトホルミンの場合、最近の研究が、それは、複合体Ｉを阻害することによってインビトロ及びインビボにおいてＡＭＰＫを活性化することができ（El-Mir, MY et al. The Journal of biological chemistry 275 (2000), 223-228; Owen, MR et al. The Biochemical journal 348 Pt 3 (2000), 607-614; Zhou, G et al. The Journal of clinical investigation 108 (2001), 1167-1174）、そして血糖降下効果は、その上流キナーゼＬＫＢ１のノックアウトによって完全に阻止され得、これはメトホルミンの抗糖尿病効果を仲介することにおける、ＡＭＰＫの重要な役割を確証するものである（Shaw, RJ et al. Science (New York) N.Y. 310 (2005), 1642-1646）ということを証明している。
最近、Cool及び共同研究者が、インビボにおいて抗糖尿病効果を発揮する、小型の直接的ＡＭＰＫ活性化剤、Ａ−７６９６６２を同定した（Cool, B et al. Cell metabolism 3 (2006), 403-416）。Ｌｉの研究室も、マイクロモル活性を有する不活性型のＡＭＰＫ α２３９８及びα１３９４を活性化し、かつ幾らかの細胞効果を発揮する、小型ＡＭＰＫ活性化剤、ＰＴ１を同定した（Pang, T et al. The Journal of biological chemistry 283 (2008), 16051-16060）。
本発明の化合物は、強力なＡＭＰＫ活性化剤であることが見出された。従って、本発明の化合物は、ＡＭＰＫ調節に関連する疾患、例えば、肥満症、脂質代謝異常症、高血糖症、１型又は２型糖尿病及び癌の治療又は予防において有用である。
本明細書で使用されるとき、用語「アルキル」は、単独又は組み合わされて、１〜８個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を含有する飽和の直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル及びtert−ブチルを示す。好ましい「アルキル」基は、メチル、エチル、イソプロピル及びtert−ブチルである。
用語「アルケニル」は、単独又は組み合わされて、１つ以上の炭素−炭素単結合が、炭素−炭素二重結合によって置き換えられている、先に定義したとおりのアルキル基を示す。アルケニルの例は、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル及びｉ−ブテニルである。好ましいアルケニル基は、エテニル、プロペニル及びｉ−プロペニルである。
用語「アルコキシ」は、単独又は組み合わされて、基アルキル−Ｏ−（ここで、「アルキル」は、先に定義したとおりである）；例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、２−ブトキシ及びｔ−ブトキシを示す。好ましいアルコキシ基は、メトキシ及びエトキシであり、そしてより好ましくはメトキシである。
用語「シクロアルキル」は、単独又は組み合わされて、３〜７個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子を含有する飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を示す。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。ハロゲンは、好ましくは、フッ素、塩素又は臭素である。
用語「ハロフェニル」は、ハロゲンで置換されているフェニルを意味する。
用語「カルボキシル」は、単独又は組み合わされて、基−ＣＯＯＨを示す。
用語「カルボニル」は、単独又は組み合わされて、基−Ｃ（Ｏ）−を示す。
用語「アミノ」は、単独又は組み合わされて、一級（−ＮＨ２−）、二級（−ＮＨ−）又は三級アミノ（−Ｎ−）を示す。
用語「ヒドロキシ」は、単独又は組み合わされて、基−ＯＨを示す。
用語「スルホニル」は、単独又は組み合わされて、基−Ｓ（Ｏ）２−を示す。
本発明による化合物は、それらの薬学的に許容しうる塩の形態で存在してよい。用語「薬学的に許容しうる塩」は、式（Ｉ）で示される化合物の生物学的効果及び特性を保持し、かつ適切な無毒性の有機もしくは無機酸又は有機もしくは無機塩基から形成される、通常の酸付加塩又は塩基付加塩を示す。酸付加塩は、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸から誘導された塩、及び有機酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸等から誘導された塩を含む。塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム及び第４級アンモニウム水酸化物（例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムなど）から誘導された塩を含む。薬学的化合物の塩への化学的修飾は、化合物の改良された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解度を得るための、薬化学者に周知の技術である。それは、例えば、Bastin R.J., et. al. organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435；又は、Ansel, H., et. al., In: Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed. (1995), pp. 196 and 1456-1457に記載されている。好ましくは、式（Ｉ）で示される化合物のナトリウム塩である。
「薬学的に許容しうるエステル」は、一般式（Ｉ）で示される化合物が、官能基において誘導体化されて、インビボで親化合物に逆変換することができる誘導体を提供することができることを意味する。そのような化合物の例は、生理学的に許容し得、かつ代謝的に不安定なエステル誘導体、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルを含む。加えて、代謝的に不安定なエステルと同様であり、インビボにおいて一般式（Ｉ）で示される親化合物を生成できる、一般式（Ｉ）で示される化合物の生理学的に許容しうるいずれの等価物も、本発明の範囲内である。好ましくは、式（Ｉ）で示される化合物のメチル及びエチルエステルである。
本発明の特定の実施態様において、Ａ１は、存在しない。別の実施態様において、Ａ１は、−ＣＨ２−である。
本発明の別の特定の実施態様において、Ａ２は、窒素である。本発明のさらなる実施態様において、Ａ２は、−ＣＨ−である。
さらに、本発明の特定の実施態様において、Ａ３は、存在しない。Ａ３は、また、式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、−Ｃ（ＣＨ）３−であることもできる。
Ｒ１は、ヒドロキシルであることができる。本発明の別の特定の実施態様において、Ｒ１は、ＮＲ１１ＮＲ１２である。
Ｒ２及びＲ３が、アルキル、アルケニル及びフェニルから独立に選択される、式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の特定の実施態様である。
本発明は、また、Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成する、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
特に、本発明は、Ｒ２及びＲ３が、メチル、エチル、エテニル及びフェニルから独立に選択されるか、あるいはＲ２及びＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを形成する、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
Ｒ２及びＲ３が、メチル、エチル、エテニル及びフェニルから独立に選択される、式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の実施態様である。
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを形成する、式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の別の実施態様である。
Ｒ４が、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン又はアルキルスルホニルである、式（Ｉ）で示される化合物も、本発明の目的である。
本発明は、また、Ｒ４が、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ又はメチルスルホニルである、式（Ｉ）で示される化合物に特に関する。
Ｒ５が、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニル、モルホリニル、ピペラジニル又はアルキルピペラジニルである、式（Ｉ）で示される化合物も、本発明の特定の実施態様である。
さらに、本発明は、Ｒ５が、水素、クロロ又はモルホリニルである、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
Ｒ６が、水素又はハロゲンである、式（Ｉ）で示される化合物は、本発明のさらなる特定の目的である。
さらに、本発明は、Ｒ６が、水素又はフルオロである式（Ｉ）に特に関する。
Ｒ７が、水素、ハロゲン、アルキルスルホニル又はモルホリニルである、式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の目的である。
さらに、本発明は、Ｒ７が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ又はメチルスルホニルである、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
本発明の特定の実施態様において、Ｒ８は、水素又はアルキルである。
特に、本発明は、Ｒ８が、水素又はメチルである、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
Ｒ９が、水素、ペンチル、ジメチルアミノカルボニル又はベンジルである、式（Ｉ）で示される化合物は、本発明のさらなる目的である。
Ｒ１０が、水素又はクロロである、式（Ｉ）で示される化合物も、本発明の目的である。
さらに、Ｒ１１及びＲ１２が、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルキルピペリジニルから独立に選択されるか、あるいはＲ１１及びＲ１２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ピペラジニル、アルキルピペラジニル又はアルキルスルホニルピペラジニルを形成する、式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の目的である。
Ｒ１１及びＲ１２が、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルキルピペリジニルから独立に選択される、式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の目的である。
Ｒ１１及びＲ１２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ピペラジニル、アルキルピペラジニル又はアルキルスルホニルピペラジニルを形成する、式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の別の目的である。
さらに、本発明は、Ｒ１１及びＲ１２が、水素、メチル、プロピル、ジヒドロキシブチル、シクロプロピル、シクロブチル、メチルピペリジニル及びヒドロキシエチルから独立に選択されるか、あるいはＲ１１及びＲ１２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル又はメチルスルホニルピペラジニルを形成する、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
本発明は、特に、Ｒ１１及びＲ１２が、水素、メチル、プロピル、ジヒドロキシブチル、シクロプロピル、シクロブチル、メチルピペリジニル及びヒドロキシエチルから独立に選択される、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
本発明は、また、Ｒ１１及びＲ１２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル又はメチルスルホニルピペラジニルを形成する、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
本発明による式（Ｉ）で示される特定の化合物は、以下：
２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸；
２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸；
２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸；
２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸；
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸；
２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸；
２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸；
２−（３−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸；
２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロヘキサン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸；
２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸；
２−（５−フルオロ−２−メタンスルホニル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸；
２−（２，５−ジメタンスルホニル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸；
２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１−ジメチルカルバモイル−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸；
１−ベンジル−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸；
２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
４，４−ジメチル−２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
７−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−酢酸；
２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−４−ビニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−（５−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
４，４−ジメチル−２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８−メチル−８−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸；
６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８−エチル−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸；
６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８−エチル−８−メチル−５−（３−メチル−ブチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸；
２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸シクロブチルアミド；
２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸ジメチルアミド；
［２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
［２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸ジメチルアミド；
２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸シクロブチルアミド；
２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸シクロブチルアミド；
２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸シクロプロピルアミド；
２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸メチルアミド；
２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸シクロブチルアミド；
［２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸イソプロピルアミド；
［２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸シクロブチルアミド；
［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸ジメチルアミド；
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸シクロブチルアミド；
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸イソプロピルアミド；
［２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン；
２−（２−ブロモ−４−フルオロ−６−メチル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸メチルアミド；
４，４−ジメチル−２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸ジメチルアミド；
２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸シクロプロピルアミド；
２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸シクロブチルアミド；
２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸メチルアミド；
２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
［２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸オキセタン−３−イルアミド；
２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸シクロブチルアミド；
２−（３−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸シクロブチルアミド；
２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸メチルアミド；
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸シクロブチルアミド；
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸ジメチルアミド；
２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸シクロブチルアミド；
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸シクロブチルアミド；
４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド；
２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸シクロブチルアミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８−エチル−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミド；
４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸イソプロピルアミド；
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル］−４，４−ジメチル−２−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド；
４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−アミド；
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル］−４，４−ジメチル−２−｛３−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル］−４，４−ジメチル−２−（２−フェニルプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド；
［４，４−ジメチル−２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド；
４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
［２−（３−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
［２−（３−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
２−（３−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
２−（５−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸シクロブチルアミド；
２−（５−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド；
［２−（５−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
２−（３−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；及び
［４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
から選択され得る。
式（Ｉ）で示されるさらに特定の化合物は、以下：
２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸；
２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸；
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸；
２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸；
２−（３−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸；
２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロヘキサン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸；
２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸；
２−（５−フルオロ−２−メタンスルホニル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸；
２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１−ジメチルカルバモイル−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸；
１−ベンジル−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸；
７−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−酢酸；
２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−４−ビニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８−メチル−８−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸；
６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８−エチル−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸；
６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８−エチル−８−メチル−５−（３−メチル−ブチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸；
［２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
［２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸ジメチルアミド；
２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸メチルアミド；
２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸シクロブチルアミド；
［２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸ジメチルアミド；
［２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン；
２−（２−ブロモ−４−フルオロ−６−メチル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸メチルアミド；
４，４−ジメチル−２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸ジメチルアミド；
２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸シクロプロピルアミド；
２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸シクロブチルアミド；
２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸メチルアミド；
２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
［２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−（３−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸シクロブチルアミド；
２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸メチルアミド；
４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド；及び
２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸シクロブチルアミド
から選択され得る。
本発明の化合物は、任意の通常手段によって調製することができる。これらの化合物を合成するための適切な方法は、以下のスキーム及び実施例において提供されている。以下のスキームにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ａ１、Ａ２及びＡ３は、特に断りない限り、先に定義したとおりである。Ｘは、ハロゲンである。
以下の略語が、本明細書において使用される。
略語：
ｄ： 日
ＤＭＳＯ： ジメチルスルホキシド
ｇ： グラム
ｈ又はhr： 時間
hrs： 時間
ＨＡＴＵ： ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，
Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート
ＨＰＬＣ： 高速液体クロマトグラフィー
Hz： ヘルツ
mg： ミリグラム
min： 分
mL： ミリリットル
mmol： ミリモル
mM： ミリモル／リットル
MS(ESI)： 質量分析（電子スプレーイオン化）
MW： 分子量
r.t.又はR.T.： 室温
quant. 定量的
μg： マイクログラム
μL： マイクロリットル
μM： マイクロモル／リットル
Figure 2013534928
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成する。
式Ｉａで示される化合物を、スキーム１に従って調製することができる。アニリンＩＩＩが、アルデヒドＩＶと反応して、イミンＶを生成する。イミンＶが、メチレン−シクロアルケンＶＩと反応して、テトラヒドロキノリンＶＩＩを得る。テトラヒドロキノリンＶＩＩの加水分解によって、Ｉａを得る。
スキーム１に概説されている方法において、イミンＶを、有機溶媒（例えば、トルエン、メタノール又はエタノール及びその混合物）中、８０〜１４０℃の間の温度で、２〜１６時間の、置換されているアニリンＩＩＩと置換されているアルデヒドＩＶとの縮合反応によって調製することができる。
化合物ＶＩＩを、イミンＶ及びメチレン−シクロアルケンＶＩから調製することができる。このディールス・アルダー反応を、ルイス酸（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）（Ｙｂ（ＯＴｆ）３）、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）（Ｓｃ（ＯＴｆ）３）、トリフルオロメタンスルホン酸ランタン（ＩＩＩ）（Ｌａ（ＯＴｆ）３）、トリフルオロメタンスルホン酸インジウム（ＩＩＩ）（Ｉｎ（ＯＴｆ）３）、三塩化インジウム（ＩｎＣｌ３）又は三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ））、又はプロトン酸（例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）又はｐ−トルエンスルホン酸）の存在下、溶媒（例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ニトロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２，２，２−トリフルオロエタノール又はその混合物）中、２５〜１００℃の間の温度で数時間、実施することができる（参照：Kiselyov, A. S. et al., Tetrahedron 54 (1998) 5089）。
メチルエステルＶＩＩの得られる生成物Ｉａへの加水分解を、水性無機塩基（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）の存在下、溶媒（例えば、メタノール、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフラン）中、室温又は還流で数時間、実施することができる。
Figure 2013534928
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成する。
式Ｉｂ及びＩｃで示される化合物を、スキーム２に従って調製することができる。この方法において、式ＶＩＩＩで示される化合物を、スキーム１に例示したとおりに合成することができる。ＶＩＩＩを、銅触媒によるウルマンカップリング反応により官能基化し、続いてメチルエステルを加水分解して、化合物Ｉｂ及びＩｃを生成する。
スキーム２で概説したとおりのウルマンカップリング反応を、銅源（例えば、ヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）又はトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ））及びリガンド（例えば、２，２’−ビピリジン、プロリン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルグリシン又はエチレングリコール）の存在下、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド又はカリウムtert−ブトキシド）の存在下で実施することができる。この反応を、適切な溶媒（例えば、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はＮ−メチルピロリジノン）中、１００〜１８０℃の間の温度で１５〜６０分間、マイクロ波照射下で実施することができる。代替的に、この反応を、マイクロ波を使用せずに、加熱温度（例えば、１３０℃）で、より長い反応時間で実施することができる（参照：Ley, S. V. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 42 (2003) 5400)。
メチルエステルＸ及びＸＩの得られる生成物Ｉｂ及びＩｃへの加水分解を、水性無機塩基（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）の存在下、溶媒（例えば、メタノール、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフラン）中、室温又は還流で数時間、実施することができる。
Figure 2013534928
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成し；
Ａ３は、存在せず；Ｒ９は、アルキル、ベンジル又はアルキルアミノカルボニルである。
式Ｉｄで示される化合物を、スキーム３に従って調製することができる。この方法において、式ＶＩＩで示される化合物を、スキーム１に例示したとおりに合成することができる。ＶＩＩを、テトラヒドロ−キノリン−１−イル基とのアシル化、アルキル化又はベンジル化によって官能基化し、続いてメチルエステルを加水分解して、化合物Ｉｄを生成する。
式ＸＩＩで示されるテトラヒドロ−キノリン−１−イル基のアシル化、アルキル化又はベンジル化を、当業者に周知の方法を使用して容易に達成することができる。この反応を、典型的には、塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウム又はジメチル−ピリジン−４−イル−アミン）の存在下、適切な不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物）中、室温で数時間、実施する。
メチルエステルの加水分解を、水性無機塩基（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）の存在下、溶媒（例えば、メタノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物）中、室温又は還流で数時間、実施することができる。
Figure 2013534928
Ｒ２及びＲ３は、アルキル、アルケニル及びフェニルから独立に選択される。
式Ｉｅで示される化合物を、スキーム４に従って調製することができる。このアプローチは、触媒としてルイス酸又はプロトン酸を使用する３成分アザ−ディールス・アルダー反応に基づく。置換されているアニリンＸＩＩＩ、置換されているアルデヒドＩＶ及び置換されているエチレンＸＩＶを、この反応に使用して、ＸＶを得る。対応する酸Ｉｅを、メチルエステルＸＶの加水分解を通して得ることができる。
スキーム４に概説されている方法において、化合物ＸＶを、置換されているアニリンＸＩＩＩと置換されているアルデヒドＩＶと置換されているエチレンＸＩＶとの３成分縮合によって調製することができる。この反応を、ルイス酸（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）（Ｙｂ（ＯＴｆ）３）、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）（Ｓｃ（ＯＴｆ）３）、トリフルオロメタンスルホン酸ランタン（ＩＩＩ）（Ｌａ（ＯＴｆ）３）、トリフルオロメタンスルホン酸インジウム（ＩＩＩ）（Ｉｎ（ＯＴｆ）３）、三塩化インジウム（ＩｎＣｌ３）又は三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ））、又はプロトン酸（例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）又はｐ−トルエンスルホン酸）の存在下、水性又は無水条件（例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ニトロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２，２，２−トリフルオロエタノール、水又はそれらの混合物）で、２５〜１００℃の間の温度で数時間、成功裏に実施することができる（参照：Kiselyov, A. S. et al., Tetrahedron 54 (1998) 5089）。
メチルエステルＸＶの得られる生成物Ｉｅへの加水分解を、水性無機塩基（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）の存在下、溶媒（例えば、メタノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物）中、室温又は還流で数時間、実施することができる。
Figure 2013534928
Ｒ２及びＲ３は、アルキルであり；
Ｒ５は、モルホリニル、ピペラジニル又はアルキルピペラジニルである。
式Ｉｆで示される化合物を、スキーム５に従って調製することができる。この方法において、式ＸＶＩで示される化合物を、スキーム４に例示したとおりに合成することができる。ＸＶＩを、アミン（例えば、モルホリン、ピペラジン又はＮ−メチル−ピペラジン）又はメタンスルフィン酸ナトリウム（sodium methanesulfinate）との銅触媒によるウルマンカップリング反応によって官能基化し、続いてメチルエステルを加水分解して、化合物Ｉｆを生成する。
スキーム５に概説したとおりのウルマンカップリング反応を、銅源（例えば、ヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）又はトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ））及びリガンド（例えば、２，２’−ビピリジン、プロリン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルグリシン又はエチレングリコール）の存在下、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン、炭酸カリウム又は炭酸セシウム）の存在下で実施することができる。この反応を、適切な溶媒（例えば、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はＮ−メチルピロリジノン）中、１００〜１８０℃の間の温度で１５〜６０分間、マイクロ波照射下で実施することができる。代替的に、この反応を、マイクロ波を使用せずに、高温度（例えば、１３０℃）で、より長い反応時間で実施することができる（参照：Ley, S. V. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 42 (2003) 5400）。
メチルエステルＸＶＩＩの得られる生成物Ｉｆへの加水分解を、水性無機塩基（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）の存在下、溶媒（例えば、メタノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物）中、室温又は還流で数時間、実施することができる。
Figure 2013534928
Figure 2013534928

Ａ３は、存在せず；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、水素及びハロゲンから独立に選択され；Ｒ９は、アルキルである。
Ａ３は、存在せず；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、水素及びハロゲンから独立に選択され；Ｒ９は、アルキルである。
式Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ及びＩｊで示される化合物を、スキーム６に従って調製することができる。このアプローチは、触媒としてルイス酸又はプロトン酸を使用する２成分ディールス・アルダー反応に基づく。ＸＶＩＩＩで示される化合物と置換されているアルデヒドＩＶとの縮合により、イミンＸＩＸを生成する。イミンＸＩＸ及び２−メチル−ブタ−１，３−ジエンＸＸを、この反応に使用して、Ｉｇを得る。対応するメチルエステルＸＸＩを、ニトリルＩｇのメタノリシスによって形成し、続いてこのメチルエステルを加水分解して（経路Ａ）、化合物Ｉｈを生成することができる。ビニル化合物Ｉｈの対応する誘導体Ｉｉへの還元を、当業者に周知の方法を使用して達成することができる。対応する酸Ｉｊを、化合物ＸＸＩの水素化（経路Ｂ）、続くアシル化及びメチルエステルＸＸＩＩの加水分解を通して調製することができる。
スキーム６に概説されている方法において、イミンＸＩＸを、５−アミノ−ピリジン−２−カルボニトリルＸＶＩＩＩ及び置換されているアルデヒドＩＶから調製することができる。化合物Ｉｇを、ディールス・アルダー反応を通して、イミンＸＩＸ及び２−メチル−ブタ−１，３−ジエンＸＸから調製することができる。このディールス・アルダー反応を、ルイス酸（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）（Ｙｂ（ＯＴｆ）３）、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）（Ｓｃ（ＯＴｆ）３）、トリフルオロメタンスルホン酸ランタン（ＩＩＩ）（Ｌａ（ＯＴｆ）３）、トリフルオロメタンスルホン酸インジウム（ＩＩＩ）（Ｉｎ（ＯＴｆ）３）、三塩化インジウム（ＩｎＣｌ３）又は三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ））、又はプロトン酸（例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）又はｐ−トルエンスルホン酸）の存在下、溶媒（例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ニトロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２，２，２−トリフルオロエタノール、水又はそれらの混合物）中、２５〜１００℃の間の温度で数時間、成功裏に実施することができる（参照：Kiselyov, A. S. et al., Tetrahedron 54 (1998) 5089）。
ニトリルＩｇのメタノリシスは、対応するメチルエステルＸＸＩを提供することができる。この反応を、触媒（例えば、塩酸塩、濃硫酸、クロロトリメチルシラン又は塩化チオニル）の存在下、メタノール中、室温〜９０℃の間の温度で数時間、実施することができる。
メチルエステルＸＸＩの得られる生成物Ｉｈへの加水分解（経路Ａ）を、水性無機塩基（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）の存在下、溶媒（例えば、メタノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物）中、室温又は還流で数時間、実施することができる。
ビニル化合物Ｉｈの対応するＩｉへの水素化を、当業者に周知の方法を使用して達成することができる。この反応を、典型的には、１０％パラジウム担持活性炭素下、適切な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水又はそれらの混合物）中、室温又は溶媒の還流で数時間、実施する。
ビニル化合物ＸＸＩの水素化（経路Ｂ）を、当業者に周知の方法を使用して達成することができる。この反応を、典型的には、１０％パラジウム担持活性炭素下、適切な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水又はそれらの混合物）中、室温又は溶媒の還流で数時間、実施する。
式ＸＸＩＩで示されるテトラヒドロ−キノリン−１−イル基のアシル化、アルキル化又はベンジル化を、当業者に周知の方法を使用して容易に達成することができる。この反応を、典型的には、塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウム又はジメチル−ピリジン−４−イル−アミン）の存在下、適切な不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はその混合物）中、室温で数時間、実施する。
メチルエステルＸＸＩＩの得られる生成物Ｉｊへの加水分解を、水性無機塩基（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）の存在下、溶媒（例えば、メタノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物）中、室温又は還流で数時間、実施することができる。
Figure 2013534928
式Ｉｋで示される化合物を、スキーム１〜６に従って調製することができるＩａ〜Ｉｊから選択される１つの化合物から出発して、スキーム７に例示したとおりに合成することができる。
適切なアミンＸＸＩＩＩを用いた、酸Ｉａ〜Ｉｊの対応するアミドＩｋへの変換を、当業者に周知の方法を使用して容易に達成することができる。この反応を、典型的には、カップリング試薬（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムへキサフルオロホスファート（ＰｙＢｏｐ）、ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）又は１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノ）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ））の存在下、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在又は非存在下、塩基（例えば、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ））の存在下で、実施する。この反応を、溶媒（例えば、ジクロロメタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、室温で数時間、実施することができる（参照：Montalbetti, C. A. G. N. et al., Tetrahedron 61 (2005) 10827）。
本発明は、また、以下の工程：
（ａ）式（Ａ）：
Figure 2013534928
で示される化合物の塩基の存在下での反応；又は
（ｂ）式（Ｂ）：
Figure 2013534928
で示される化合物のカップリング剤及び塩基の存在下での反応
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ａ１、Ａ２及びＡ３は、先に定義されており、そしてＲ１１は、アルキルである］
のうちの１つを含む、式（Ｉ）で示される化合物の調製のための方法に関する。
Ｒ１１は、好ましくはメチルである。
工程（ａ）において、塩基は、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムから独立に選択され得る。
工程（ｂ）において、カップリング試薬は、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムへキサフルオロホスファート（ＰｙＢｏｐ）、ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）又は１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノ）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）であることができる。工程（ｉ）を、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在又は非存在下、塩基（例えば、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ））の存在下で実施することができる。
本発明は、また、治療活性物質としての使用のための式（Ｉ）で示される化合物に関する。
本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物に関する。
ＡＭＰＫ調節に関連する疾患の治療又は予防に有用な医薬の調製のための、式（Ｉ）で示される化合物の使用は、本発明の目的である。
本発明は、特に、肥満症、脂質代謝異常症、高血糖症、１型又は２型糖尿病、特に２型糖尿病の治療又は予防のための医薬の調製のための、式（Ｉ）で示される化合物の使用に関する。
前記医薬は、例えば医薬製剤の形態で、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で経口投与することができる。しかしながら、投与は、有効量の先に定義したとおりの化合物を用いて、例えば、坐剤の形態で直腸内に、又は例えば、注射液剤の形態で非経口的に実施することもできる。
前述の医薬組成物を、本発明による化合物を薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に処理することによって得ることができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体（又は賦形剤）として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。しかしながら、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、担体を通常必要としない。液剤及びシロップ剤の製造のための適切な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセリン、植物油等である。坐剤のための適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
さらに、本医薬組成物は、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。それらは、他の治療上有益な物質も更に含有することができる。
投与量は、様々な要素、例えば、投与の方法、種、年齢及び／又は個々の健康状態に依存する。一日に投与されるべき用量は、約５〜４００mg／kg、好ましくは約１０〜１００mg／kgであり、そして一回で服用されるか又は数回の投与に分配され得る。
先の方法に従って製造される場合の式（Ｉ）で示される化合物も、本発明の目的である。
さらに、本発明は、ＡＭＰＫ調節に関連する疾患の治療又は予防のための方法であって、有効量の式（Ｉ）で示される化合物を投与することを含む方法にも関する。
本発明は、さらに、肥満症、脂質代謝異常症、高血糖症、１型又は２型糖尿病、特に２型糖尿病の治療又は予防のための方法であって、有効量の式（Ｉ）で示される化合物を投与することを含む方法に関する。
さらに、本発明は、ＡＭＰＫ調節に関連する癌の処置に有用な医薬の調製のための式（Ｉ）で示される化合物にも関する。本発明は、ＡＭＰＫ調節に関連する癌の処置のための方法であって、有効量の式（Ｉ）で示される化合物を投与することを含む方法を提供する。
本発明は、以下の実施例により例証されるが、これらは限定性を持たない。明白に断りない限り、全ての反応、反応条件、略語及び記号は、有機化学における当業者に周知の意味を有する。
実施例
材料及び器具類
中間体及び最終化合物を、以下の装置のうちの１つを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した：ｉ）Biotage SP1システム及びQuad 12/25カートリッジモジュール。ｉｉ）ISCO コンビ−フラッシュクロマトグラフィー（combi-flash chromatography）装置。シリカゲルブランド及び孔径：ｉ）KP-SIL 60Å、粒径：４０〜６０μM；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：６３２３１−６７−４、粒径：４７〜６０ミクロン シリカゲル；ｉｉｉ）Qingdao Haiyang Chemical Co., LtdからのZCX、孔：２００〜３００又は３００〜４００。
中間体及び最終化合物は、X BridgeTM Perp C18（５μm、OBDTM ３０×１００mm）カラム又はSunFire（商標） Perp C18（５μm、OBD（商標）３０×１００mm）カラムを使用して逆相カラム分取ＨＰＬＣにより精製した。
ＬＣ／ＭＳスペクトルを、MicroMass Plateform LC（Waters（商標）alliance 2795-ZQ2000）を使用して得た。標準的なＬＣ／ＭＳ条件は、以下の通りであった（実行時間６分間）：
酸性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；
塩基性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．０１％ＮＨ３×Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
中性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル。
質量スペクトル（ＭＳ）：一般に、親質量を示すイオンのみが報告され、そして特に断りない限り、引用する質量イオンは、陽性質量イオン−（Ｍ＋Ｈ）＋である。
マイクロ波支援反応を、Biotage Initiator Sixty内で実施した。
ＮＭＲスペクトル、Bruke Avance 400MHzを使用して得た。
空気感受性試薬が関わる全ての反応を、アルゴン雰囲気下で実施した。試薬を、特に断りない限り、商業的供給業者から受け取ったまま、更に精製することなく使用した。
実施例１
２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸
Figure 2013534928
４−［（５−フルオロ−２−メチル−ベンジリデン）−アミノ］−安息香酸メチル
トルエン（１５０mL）中の４−アミノ安息香酸メチルエステル（１０．８ｇ、７１．４mmol）、５−フルオロ−２−メチルベンズアルデヒド（１０．０ｇ、７２．４mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸（２７１．８mg、１．４mmol）の混合物を、１２時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をエーテルで洗浄して、４−［（５−フルオロ−２−メチル−ベンジリデン）−アミノ］−安息香酸メチル（１６．０ｇ、８２．６％）を明黄色の固体として得た。MS (ESI+) [(M+H)+] 272.0.
２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸メチルエステル
ＭｅＣＮ（６mL）中の４−［（５−フルオロ−２−メチル−ベンジリデン）−アミノ］−安息香酸メチル（２．７ｇ、１０mmol）の撹拌した溶液に、メチレン−シクロプロパン（２．８mL、４０mol）及びトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）（Ｓｃ（ＯＴｆ）３）（９８０mg、２mmol）を加えた。得られた混合物を、密閉管内で、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を、ジエチルエーテル（８０mL）で抽出し、そして水（１００mL）及びブライン（１００mL）で洗浄し、そして次に無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を、ISCO コンビ−フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離、石油エーテル中０〜１０％酢酸エチル）により精製して、２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸メチルエステル（１．２ｇ、３７％）を明黄色の固体として得た。MS (ESI+) [(M+H)+] 326.2.
２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸
テトラヒドロフラン（４mL）及びメタノール（４mL）中の２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸メチルエステル（８００mg、２．５mmol）の溶液に、３N 水酸化ナトリウム（２mL）を加えた。反応混合物を、８０℃で６時間撹拌し、そして次に水（１０mL）で希釈し、ジエチルエーテル（２０mL）で抽出した。有機層を廃棄した。水層を、濃塩酸でｐＨ４に酸性化し、そして酢酸エチル（４０mL×３）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸（６５０mg、８５％）を明黄色の粉末として得た。MS (ESI+) [(M+H)+] 312.3.
実施例２
２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例１と同様にして、５−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアルデヒドから出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 376.0, 378.0.
実施例３
２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例１と同様にして、２，５−ジクロロ−ベンズアルデヒドから出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 348.1.
実施例４
２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例１と同様にして、３，５−ジクロロ−ベンズアルデヒドから出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 348.1.
実施例５
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例１と同様にして、５−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒドから出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 332.2.
実施例６
２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例１と同様にして、３−メタンスルホニル−ベンズアルデヒドから出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 358.1.
実施例７
２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例１と同様にして、２−ブロモ−５−フルオロ−ベンズアルデヒドから出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 376.0, 378.0.
実施例８
２−（３−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例１と同様にして、３−フルオロ−ベンズアルデヒドから出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 298.2.
実施例９
２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロヘキサン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例１と同様にして、２−ブロモ−５−フルオロ−ベンズアルデヒドから出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 418.0, 420.0.
実施例１０
２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例１と同様にして、２−ブロモ−５−フルオロ−ベンズアルデヒドから出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 404.0, 406.0.
実施例１１
２−（５−フルオロ−２−メタンスルホニル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸
Figure 2013534928
２−（５−フルオロ−２−メタンスルホニル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸メチルエステル
２−（２，５−ジメタンスルホニル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＳＯ（５mL）中の２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸メチルエステル（３９０mg、１mmol）（２−ブロモ−５−フルオロ−ベンズアルデヒドから出発して、実施例１のように調製した）、ＣｕＩ（６０mg、０．３mmol）、Ｌ−プロリン（７０mg、０．６mmol）及びメタンスルフィン酸、ナトリウム塩（５１０mg、５mmol）の混合物を、窒素雰囲気下で、１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、水（２０mL）で希釈し、酢酸エチル（２０mL×３）で抽出し、そしてブライン（１００mL）で洗浄し、そして次に無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を、ISCO コンビ−フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離、石油エーテル中３０〜６０％酢酸エチル）により精製して、２−（５−フルオロ−２−メタンスルホニル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸メチルエステル（１６０mg、４１．１％）を白色の固体として得た。MS (ESI+) [(M+H)+] 390。そして、副生成物２−（２，５−ジメタンスルホニル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸メチルエステル（１２０mg、３０％）も、白色の固体として得た。MS (ESI+) [(M+H)+] 450.2.
２−（５−フルオロ−２−メタンスルホニル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸
テトラヒドロフラン（２mL）及びメタノール（２mL）中の２−（５−フルオロ−２−メタンスルホニル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．３mmol）の溶液に、３N 水酸化ナトリウム（１mL）を加えた。反応混合物を、８０℃で６時間撹拌し、そして次に水（１０mL）で希釈し、ジエチルエーテル（２０mL）で抽出した。有機層を廃棄した。水層を、濃塩酸でｐＨ４に酸性化し、そして酢酸エチル（４０mL×３）で抽出し、そして合わせた有機物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、２−（５−フルオロ−２−メタンスルホニル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸（３５mg、３５．９％）を黄色の泡状物として得た。MS (ESI+) [(M+H)+] 376.1.
実施例１２
２−（２，５−ジメタンスルホニル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸
Figure 2013534928
標記化合物を、白色の粉末として、実施例１１と同様にして、２−（２，５−ジメタンスルホニル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸メチルエステルから出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 436.2.
実施例１３
２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１−ジメチルカルバモイル−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸
Figure 2013534928
２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１−ジメチルカルバモイル−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸メチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の実施例１に従って調製したとおりの２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸メチルエステル（２００mg、０．６mmol）の０℃溶液に、鉱油中の水素化ナトリウムの６０％分散液（４４mg、１．１mmol）を少量ずつ加えた。この混合物を、０℃で３０分間撹拌し、そして次にジメチルカルバモイルクロリド（１７７mg、１．６mmol）を、先の混合物に０℃で滴下した。混合物を、０℃で３時間撹拌し、そして次に酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。黄色を帯びた残留物を、ISCO コンビ−フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離、５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１−ジメチルカルバモイル−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸メチルエステル（１００mg、４２．２％）を黄色の油状物として得た。MS (ESI+) [(M+H)+] 433.0.
２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１−ジメチルカルバモイル−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸
テトラヒドロフラン（２mL）及びメタノール（２mL）中の２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１−ジメチルカルバモイル−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸メチルエステル（５０mg、０．１mmol）の溶液に、３N 水酸化ナトリウム（０．５mL）を加えた。反応混合物を、８０℃で４時間撹拌し、そして次に水（１０mL）で希釈し、ジエチルエーテル（２０mL）で抽出した。有機層を廃棄した。水層を、濃塩酸でｐＨ４に酸性化し、そして酢酸エチル（４０mL×３）で抽出し、そして合わせた有機物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１−ジメチルカルバモイル−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸（２５mg、３５．９％）を白色の泡状物として得た。MS (ESI+) [(M+H)+] 419.2.
実施例１４
１−ベンジル−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸
Figure 2013534928
標記化合物を、黄色の泡状物として、実施例１３と同様にして、実施例１に従って調製した２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸メチルエステルから出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 438.1.
実施例１５
２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
Figure 2013534928
２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸メチルエステル
ＭｅＣＮ（５mL）中の４−アミノ安息香酸メチルエステル（１．５ｇ、１０mmol）及び２，５−ジクロロ−ベンズアルデヒド（１．８ｇ、１０mmol）の撹拌した溶液に、イソブテン（２．１mL、３０mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）（Ｙｂ（ＯＴｆ）３）（１．３ｇ、２mmol）を加えた。得られた混合物を、密閉管内で、８０℃で１８時間撹拌した。混合物を、水（５０mL）で希釈し、ジエチルエーテル（５０mL×３）で抽出した。抽出物を、水（１００mL）及びブライン（１００mL）で洗浄し、そして次に無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を、ISCO コンビ−フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離、石油エーテル中０〜１０％酢酸エチル）により精製して、２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（１．８ｇ、５０％）を明黄色の固体として得た（参照：Kiselyov, A. S. et al., Tetrahedron 54 (1998) 5089）： MS (ESI+) [(M+H)+] 364.2.
２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
テトラヒドロフラン（８mL）及びメタノール（８mL）中の２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（１．０ｇ、２．８mmol）の溶液に、３N 水酸化ナトリウム（５mL）を加えた。反応混合物を、８０℃で４時間撹拌し、そして次に水（１０mL）で希釈し、ジエチルエーテル（２０mL）で抽出した。有機層を廃棄した。水層を、濃塩酸でｐＨ４に酸性化し、そして酢酸エチル（４０mL×３）で抽出し、そして合わせた有機物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（６００mg、６１．４％）を黄色の泡状物として得た。MS (ESI+) [(M+H)+] 350.1.
実施例１６
４，４−ジメチル−２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例１５と同様にして、２−メチル−２−フェニル−プロピオンアルデヒドから出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 324.1.
実施例１７
７−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例１５と同様にして、５−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒドから出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 368.2.
実施例１８
［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−酢酸
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例１５と同様にして、５−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒドから出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 348.2.
実施例１９
２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−４−ビニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例１５と同様にして、３−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドから出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 346.2.
実施例２０
２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例１５と同様にして、３−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドから出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 396.2.
実施例２１
２−（５−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例１５と同様にして、５−フルオロ−２−イソプロポキシ−ベンズアルデヒドから出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 358.1.
実施例２２
４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
Figure 2013534928
４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＳＯ（５mL）中の実施例１に従って調製したとおりの４，４−ジメチル−２−（３−ブロモ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（３７４mg、１mmol）、ＣｕＩ（６０mg、０．３mmol）、Ｌ−プロリン（７０mg、０．６mmol）及びモルホリン（４４０mg、５mmol）の混合物を、窒素雰囲気下で、１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、水（２０mL）で希釈し、酢酸エチル（２０mL×３）で抽出し、そしてブライン（１００mL）で洗浄し、そして次に無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を、ISCO コンビ−フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離、石油エーテル中３０〜６０％酢酸エチル）により精製して、４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（２００mg、５２．６％）を白色の固体として得た。MS (ESI+) [(M+H)+] 381.1.
４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
テトラヒドロフラン（２mL）及びメタノール（２mL）中の４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．３mmol）の溶液に、３N 水酸化ナトリウム（１mL）を加えた。反応混合物を、８０℃で６時間撹拌し、そして次に水（１０mL）で希釈し、ジエチルエーテル（２０mL）で抽出した。有機層を廃棄した。水層を、濃塩酸でｐＨ４に酸性化し、そして酢酸エチル（４０mL×３）で抽出し；そして合わせた有機物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（５０mg、５２％）を黄色の泡状物として得た。MS (ESI+) [(M+H)+] 367.2.
実施例２３
２−［３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２２と同様にして、２−（３−ブロモ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸メチルエステルから出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 408.1.
実施例２４
４，４−ジメチル−２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２２と同様にして、２−（３−ブロモ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸メチルエステルから出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 366.1.
実施例２５
６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８−メチル−８−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸
Figure 2013534928
５−［（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジリデン）−アミノ］−ピリジン−２−カルボニトリル
トルエン（１５０mL）中の５−アミノ−２−シアノピリジン（２．８６ｇ、２４mmol）、３−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（３．７９ｇ、２４mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸（９２mg、０．５mmol）の混合物を、１２時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を、エーテルで洗浄して、５−［（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジリデン）−アミノ］−ピリジン−２−カルボニトリル（５．８ｇ、９３．６％）を明黄色の固体として得た。MS (ESI+) [(M+H)+] 260.1.
６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８−メチル−８−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボニトリル
ＭｅＣＮ（３６mL）中の５−［（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジリデン）−アミノ］−ピリジン−２−カルボニトリル（３．７ｇ、１４．３mmol）の撹拌した溶液に、イソプレン（５．８mL、５７．１mol）及びトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）（Ｓｃ（ＯＴｆ）３）（１．４ｇ、２．９mmol）を加えた。得られた混合物を、密閉管内で、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を、ジエチルエーテル（８０mL）で抽出し、そして水（１００mL）及びブライン（１００mL）で洗浄し、そして次に無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を、ISCO コンビ−フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８−メチル−８−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボニトリル（０．２５ｇ、５．５％）を白色の粉末として得た。MS (ESI+) [(M+H)+] 328.2.
６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８−メチル−８−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル
６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８−メチル−８−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボニトリル（３２７mg、１mmol）を、ＭｅＯＨ（３０mL、ＨＣｌガスで飽和されている）に溶解し、そして７５℃で一晩撹拌した。この混合物を室温に冷まし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０mL）に注意深く注ぎ、そして酢酸エチル（５０mL×３）で抽出した。有機層を、ブライン（１０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ISCO コンビ−フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離、石油エーテル中０〜３５％酢酸エチル）により精製して、６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８−メチル−８−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３１０mg、８６％）を黄色の固体として得た。MS (ESI+) [(M+H)+] 361.2.
６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８−メチル−８−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸
テトラヒドロフラン（２mL）及びメタノール（２mL）中の６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８−メチル−８−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３００mg、０．８mmol）の溶液に、３N 水酸化ナトリウム（１mL）を加えた。反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、そして次に水（１０mL）で希釈し、ジエチルエーテル（２０mL）で抽出した。有機層を廃棄した。水層を、濃塩酸でｐＨ４に酸性化し、そして酢酸エチル（４０mL×３）で抽出し、そして合わせた有機物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８−メチル−８−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸（１８０mg、６２．７％）を黄色の油状物として得た。MS (ESI+) [(M+H)+] 347.2.
実施例２６
６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８−エチル−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸
Figure 2013534928
メタノール（５０mL）中の６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８−メチル−８−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸（１００mg、０．３mmol）及び１０％パラジウム担持活性炭素（３０mg）の混合溶液を、水素（１４psi）下、室温で８時間撹拌した。触媒を濾別し、そして酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８−エチル−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸（３０mg、３０％）を黄色の油状物として得た。MS (ESI+) [(M+H)+] 349.2.
実施例２７
６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８−エチル−８−メチル−５−（３−メチル−ブチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸
Figure 2013534928
６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８−エチル−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル
メタノール（５０mL）中の６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８−メチル−８−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３６０mg、１mmol）及び１０％パラジウム担持活性炭素（１２０mg）の混合溶液を、水素（１４psi）下、室温で８時間撹拌した。触媒を濾別し、そして酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８−エチル−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３６０mg、定量）を黄色の油状物として得た。MS (ESI+) [(M+H)+] 363.2.
６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８−エチル−８−メチル−５−（３−メチル−ブチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８−エチル−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２００mg、０．５mmol）の０℃溶液に、鉱油中の水素化ナトリウムの６０％分散液（４４mg、１．１mmol）を少量ずつ加えた。この混合物を、０℃で３０分間撹拌し、そして次に１−ヨード−３−メチル−ブタン（３２７mg、１．６mmol）を、先の混合物に０℃で滴下した。混合物を、０℃で３時間撹拌し、そして次に酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。黄色を帯びた残留物を、ISCO コンビ−フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８−エチル−８−メチル−５−（３−メチル−ブチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１６０mg、６７．５％）を黄色の油状物として得た。MS (ESI+) [(M+H)+] 433.1.
６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８−エチル−８−メチル−５−（３−メチル−ブチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸
テトラヒドロフラン（２mL）及びメタノール（２mL）中の６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８−エチル−８−メチル−５−（３−メチル−ブチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．２mmol）の溶液に、３N 水酸化ナトリウム（１mL）を加えた。反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、そして次に水（１０mL）で希釈し、ジエチルエーテル（２０mL）で抽出した。有機層を廃棄した。水層を、濃塩酸でｐＨ４に酸性化し、そして酢酸エチル（４０mL×３）で抽出し、そして合わせた有機物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８−エチル−８−メチル−５−（３−メチル−ブチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸（３０mg、３１．３％）を黄色の油状物として得た。MS (ESI+) [(M+H)+] 419.1.
実施例２８
２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸シクロブチルアミド
Figure 2013534928
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸（３１１mg、１mmol）、シクロブチルアミン（２１３mg、３mmol）、ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（７６０mg、２mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８６mg、３mmol）の溶液を、窒素雰囲気下で、室温で１２時間撹拌した。分取ＨＰＬＣにより精製して、２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸シクロブチルアミド（１１２mg、３１．３％）を黄色の粉末として得た。(ESI+) [(M+H)+] 365.1.
実施例２９
２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸ジメチルアミド
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 339.2.
実施例３０
［２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 381.2.
実施例３１
［２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸から出発して調製した。MS. (ESI+) [(M+H)+] 394.2.
実施例３２
［２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、２−（５−フルオロ−２−ブロモ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 445.2, 447.1.
実施例３３
２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸イソプロピルアミド
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、２−（５−フルオロ−２−ブロモ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 417.2, 419.1.
実施例３４
２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸ジメチルアミド
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、２−（５−フルオロ−２−ブロモ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 403.2, 405.1.
実施例３５
２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸シクロブチルアミド
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、２−（５−フルオロ−２−ブロモ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 429.2, 431.1.
実施例３６
２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸シクロブチルアミド
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 429.2, 431.1.
実施例３７
２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸シクロプロピルアミド
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸から出発して調製した。MS. (ESI+) [(M+H)+] 387.2.
実施例３８
２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸メチルアミド
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 361.2.
実施例３９
２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸シクロブチルアミド
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 401.2.
実施例４０
［２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 417.2.
実施例４１
２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸イソプロピルアミド
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 389.2.
実施例４２
［２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 494.2.
実施例４３
２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸シクロブチルアミド
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 401.2.
実施例４４
［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 401.2.
実施例４５
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸ジメチルアミド
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 359.1.
実施例４６
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸シクロブチルアミド
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 385.3.
実施例４７
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸イソプロピルアミド
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 373.2.
実施例４８
２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 444.1, 446.1.
実施例４９
２−（２−ブロモ−４−フルオロ−６−メチル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸メチルアミド
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、２−（２−ブロモ−４−フルオロ−６−メチル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 403.0, 405.0.
実施例５０
４，４−ジメチル−２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸ジメチルアミド
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、４，４−ジメチル−２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 351.2.
実施例５１
２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸ジメチルアミド
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 431.0, 433.0.
実施例５２
２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸シクロプロピルアミド
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸から出発して調製した。MS. (ESI+) [(M+H)+] 443.0, 445.0.
実施例５３
２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 500.1, 502.1.
実施例５４
２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸シクロブチルアミド
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 457.0, 459.0.
実施例５５
２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸メチルアミド
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 417.0, 419.0.
実施例５６
２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 447.0, 449.0.
実施例５７
［２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 473.0, 475.0.
実施例５８
［２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 486.0, 488.0.
実施例５９
２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸オキセタン−３−イルアミド
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 459.0, 461.0.
実施例６０
２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸イソプロピルアミド
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 445.0, 447.0.
実施例６１
２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸シクロブチルアミド
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 429.1.
実施例６２
２−（３−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸シクロブチルアミド
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、２−（３−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 379.2.
実施例６３
２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸メチルアミド
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 406.1.
実施例６４
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸シクロブチルアミド
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 413.3.
実施例６５
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸ジメチルアミド
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 387.1.
実施例６６
２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸シクロブチルアミド
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 403.3.
実施例６７
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸シクロブチルアミド
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 387.2.
実施例６８
４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 454.1.
実施例６９
２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸シクロブチルアミド
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 413.3.
実施例７０
６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８−エチル−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミド
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８−エチル−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 402.1.
実施例７１
４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸イソプロピルアミド
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 408.2.
実施例７２
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル］−４，４−ジメチル−２−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 527.1.
実施例７３
４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−アミド
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 440.1.
実施例７４
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル］−４，４−ジメチル−２−｛３−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、２−［３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 568.1.
実施例７５
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル］−４，４−ジメチル−２−（２−フェニルプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、４，４−ジメチル−２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 484.3.
実施例７６
［４，４−ジメチル−２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、４，４−ジメチル−２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 393.1.
実施例７７
［４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 450.1.
実施例７８
４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 440.2.
実施例７９
４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 410.1.
実施例８０
［２−（３−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、２−（３−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 468.3.
実施例８１
［２−（３−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、２−（３−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 454.2.
実施例８２
［４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 436.1.
実施例８３
２−（３−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、２−（３−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 496.2.
実施例８４
２−（５−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸シクロブチルアミド
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、２−（５−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 411.2.
実施例８５
２−（５−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、２−（５−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 431.1.
実施例８６
［２−（５−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、２−（５−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 441.3.
実施例８７
２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−アミド
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 506.2.
実施例８８
２−（３−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、２−（３−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 428.1.
実施例８９
［４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
Figure 2013534928
標記化合物を、実施例２８と同様にして、４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸から出発して調製した。MS (ESI+) [(M+H)+] 478.1.
実施例９０
シンチレーション近接（proximity）アッセイ
酵素の調製
組換え型ヒトＡＭＰＫ α１β１γ１、α２β１γ１又はＡＭＰＫαサブユニットトランケーション体 α１（１−３３５）、α１（１−３９４）及びα２（１−３９４）を、以前に記載されたように、構築し、発現させ、そして精製した（Pang, T., Zhang, Z.S., Gu, M., Qiu, B.Y., Yu, L.F., Cao, P.R., Shao, W., Su, M.B., Li, J.Y., Nan, F.J., and Li, J. (2008). Rat liver AMPK heterotrimer enzyme was obtained from Upstate (Billerica, MA, U.S.A.）。
シンチレーション近接（proximity）アッセイ
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）のアッセイ前に、２００nM 組換え型ＡＭＰＫタンパク質（α１β１γ１、α２β１γ１、α１（１−３３５）、α１（１−３９４）又はα２（１−３９４））を、以前に記載されたように、完全にリン酸化した（Pang et al., 2008）。ＳＰＡ反応を、９６ウェルプレート内で、２０mM トリス−ＨＣｌ ｐＨ７．５、５mM ＭｇＣｌ２、１mM ＤＴＴ、２μM ビオチン−ＳＡＭＳ、２μM ＡＴＰ、０．２μＣｉ／ウェル［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ、及び種々の量の活性化剤を含有する、最終容量５０μLで、実施した。反応を、５０nM 組換え型ＡＭＰＫタンパク質をその反応溶液に加えることによって開始し、そして３０℃で２時間インキュベートした。その後、反応を、１ウェル当たりストレプトアビジン被覆ＳＰＡビーズ ８０μg、５０mM ＥＤＴＡ、ＰＢＳ中０．１％トリトンＸ−１００、ｐＨ７．５を含有する停止溶液 ４０μLを加えることによって終了させ、そして１時間インキュベートした。最後に、２．４M ＣｓＣｌ、５０mM ＥＤＴＡ及びＰＢＳ中０．１％トリトンＸ−１００（ｐＨ７．５）を含有する懸濁溶液 １６０μLを、反応溶液に加えて、ＳＰＡビーズを完全に懸濁させた。３０分後、ＳＰＡシグナルを、Wallac MicroBetaプレートカウンター（PerkinElmer）を用いて測定して、形成された生成物の量を計算した。２時間で形成された生成物の量を、活性化剤濃度に対してプロットして、最大酵素活性の５０％に必要とされる活性化剤の有効濃度（ＥＣ５０）を決定した。
先に記載したとおりの化合物は、０．５μM〜５０μMの間のＥＣ５０値を有し、好ましい化合物は、０．５μM〜１０μMの間のＥＣ５０値を有し、特に好ましい化合物は、０．５μM〜１μMの間のＥＣ５０値を有する。
式（Ｉ）で示される選択された化合物は、上述のシンチレーション近接アッセイを使用することによって得た、以下のＥＣ５０を有する。
Figure 2013534928
Figure 2013534928

Figure 2013534928
実施例Ａ
式（Ｉ）で示される化合物は、それ自体既知のやり方で、以下の組成の錠剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１錠当たり
活性成分 ２００mg
微晶質セルロース １５５mg
トウモロコシデンプン ２５mg
タルク ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０mg
合計 ４２５mg
実施例Ｂ
式（Ｉ）で示される化合物は、それ自体既知のやり方で、以下の組成のカプセル剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１カプセル当たり
活性成分 １００．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
乳糖 ９５．０mg
タルク ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム ０．５mg
合計 ２２０．０mg

Claims (27)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2013534928
    ［式中、
    Ａ１は、存在しないか又は−ＣＨ２−であり；
    Ａ２は、窒素又は−ＣＨ−であり；
    Ａ３は、存在しないか又は−Ｃ（ＣＨ３）２−であり；
    Ｒ１は、ヒドロキシル又はＮＲ１１Ｒ１２であり；
    Ｒ２及びＲ３は、アルキル、アルケニル及びフェニルから独立に選択されるか；あるいは
    Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成し；
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニル、モルホリニル、ピペラジニル及びアルキルピペラジニルから独立に選択され；
    Ｒ９は、水素、アルキル、ベンジル又はアルキルアミノカルボニルであり；
    Ｒ１０は、水素又はハロゲンであり；
    Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、オキセタニル、アルキルピペリジニル、１，１−ジオキソチオモルホリニルアルキル又はベンジルピペリジニルから独立に選択されるか；あるいは
    Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ピペラジニル、アルキルピペラジニル、アルキルスルホニルピペラジニル、アルキルヒドロキシピロリジニル又はヒドロキシアルキルピロリジニルを形成する］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステル。
  2. Ｒ２及びＲ３が、メチル、エチル、エテニル及びフェニルから独立に選択されるか、あるいはＲ２及びＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを形成する、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ４が、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン又はアルキルスルホニルである、請求項１又は２記載の化合物。
  4. Ｒ４が、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ又はメチルスルホニルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
  5. Ｒ５が、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニル、モルホリニル、ピペラジニル又はアルキルピペラジニルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
  6. Ｒ５が、水素、クロロ又はモルホリニルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
  7. Ｒ６が、水素又はハロゲンである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
  8. Ｒ６が、水素又はフルオロである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
  9. Ｒ７が、水素、ハロゲン、アルキルスルホニル又はモルホリニルである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
  10. Ｒ７が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ又はメチルスルホニルである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
  11. Ｒ８が、水素又はアルキルである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
  12. Ｒ８が、水素又はメチルである、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
  13. Ｒ９が、水素、ペンチル、ジメチルアミノカルボニル又はベンジルである、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
  14. Ｒ１０が、水素又はクロロである、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
  15. Ｒ１１及びＲ１２が、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルキルピペリジニルから独立に選択されるか、あるいはＲ１１及びＲ１２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ピペラジニル、アルキルピペラジニル又はアルキルスルホニルピペラジニルを形成する、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
  16. Ｒ１１及びＲ１２が、水素、メチル、プロピル、ジヒドロキシブチル、シクロプロピル、シクロブチル、メチルピペリジニル及びヒドロキシエチルから独立に選択されるか、あるいはＲ１１及びＲ１２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル又はメチルスルホニルピペラジニルを形成する、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
  17. 以下：
    ２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸；
    ２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸；
    ２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸；
    ２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸；
    ２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸；
    ２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸；
    ２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸；
    ２−（３−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸；
    ２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロヘキサン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸；
    ２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸；
    ２−（５−フルオロ−２−メタンスルホニル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸；
    ２−（２，５−ジメタンスルホニル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸；
    ２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１−ジメチルカルバモイル−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸；
    １−ベンジル−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸；
    ２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
    ４，４−ジメチル−２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
    ７−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
    ［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−酢酸；
    ２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−４−ビニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
    ２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
    ２−（５−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
    ４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
    ２−［３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
    ４，４−ジメチル−２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
    ６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８−メチル−８−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸；
    ６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８−エチル−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸；
    ６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８−エチル−８−メチル−５−（３−メチル−ブチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸；
    ２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸シクロブチルアミド；
    ２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸ジメチルアミド；
    ［２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
    ［２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ［２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
    ２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸イソプロピルアミド；
    ２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸ジメチルアミド；
    ２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸シクロブチルアミド；
    ２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸シクロブチルアミド；
    ２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸シクロプロピルアミド；
    ２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸メチルアミド；
    ２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸シクロブチルアミド；
    ［２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
    ２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸イソプロピルアミド；
    ［２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸シクロブチルアミド；
    ［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
    ２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸ジメチルアミド；
    ２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸シクロブチルアミド；
    ２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸イソプロピルアミド；
    ［２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン；
    ２−（２−ブロモ−４−フルオロ−６−メチル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸メチルアミド；
    ４，４−ジメチル−２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
    ２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸ジメチルアミド；
    ２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸シクロプロピルアミド；
    ２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
    ２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸シクロブチルアミド；
    ２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸メチルアミド；
    ２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
    ［２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
    ［２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸オキセタン−３−イルアミド；
    ２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸イソプロピルアミド；
    ２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸シクロブチルアミド；
    ２−（３−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸シクロブチルアミド；
    ２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸メチルアミド；
    ２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸シクロブチルアミド；
    ２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸ジメチルアミド；
    ２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸シクロブチルアミド；
    ２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸シクロブチルアミド；
    ４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド；
    ２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸シクロブチルアミド；
    ６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８−エチル−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミド；
    ４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸イソプロピルアミド；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル］−４，４−ジメチル−２−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド；
    ４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−アミド；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル］−４，４−ジメチル−２−｛３−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル］−４，４−ジメチル−２−（２−フェニルプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド；
    ［４，４−ジメチル−２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
    ［４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
    ４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド；
    ４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
    ［２−（３−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
    ［２−（３−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
    ［４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
    ２−（３−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ２−（５−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸シクロブチルアミド；
    ２−（５−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド；
    ［２−（５−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
    ２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
    ２−（３−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；及び
    ［４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
    から選択される、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
  18. 以下：
    ２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸；
    ２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸；
    ２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸；
    ２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸；
    ２−（３−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸；
    ２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロヘキサン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸；
    ２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸；
    ２−（５−フルオロ−２−メタンスルホニル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸；
    ２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１−ジメチルカルバモイル−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸；
    １−ベンジル−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸；
    ７−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
    ［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−酢酸；
    ２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−４−ビニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
    ２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
    ６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８−メチル−８−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸；
    ６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８−エチル−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸；
    ６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８−エチル−８−メチル−５−（３−メチル−ブチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸；
    ［２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
    ［２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ［２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
    ２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸ジメチルアミド；
    ２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸メチルアミド；
    ２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸シクロブチルアミド；
    ［２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
    ［２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
    ２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸ジメチルアミド；
    ［２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン；
    ２−（２−ブロモ−４−フルオロ−６−メチル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸メチルアミド；
    ４，４−ジメチル−２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
    ２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸ジメチルアミド；
    ２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸シクロプロピルアミド；
    ２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
    ２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸シクロブチルアミド；
    ２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸メチルアミド；
    ２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
    ［２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
    ［２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸イソプロピルアミド；
    ２−（３−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸シクロブチルアミド；
    ２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸メチルアミド；
    ４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド；及び
    ２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−スピロ（シクロペンタン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸シクロブチルアミド
    から選択される、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
  19. 請求項１〜１８のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物の調製のための方法であって、以下の工程：
    （ａ）式（Ａ）：
    Figure 2013534928
    で示される化合物の塩基の存在下での反応；又は
    （ｂ）式（Ｂ）：
    Figure 2013534928
    で示される化合物のカップリング剤及び塩基の存在下での反応
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ａ１、Ａ２及びＡ３は、請求項１〜１６のいずれか一項において定義されており、そしてＲ１１は、アルキルである］
    のうちの１つを含む方法。
  20. 請求項１９記載の方法に従って製造された場合の、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物。
  21. 治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物。
  22. 肥満症、高血糖症又は２型糖尿病の治療又は予防における使用のための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物。
  23. 請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物及び治療上不活性の担体を含む、医薬組成物。
  24. 肥満症、高血糖症又は２型糖尿病の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物の使用。
  25. 肥満症、高血糖症又は２型糖尿病の治療又は予防のための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物の使用。
  26. 肥満症、高血糖症又は２型糖尿病の治療又は予防のための方法であって、有効量の請求項１〜１８のいずれか一項において定義されたとおりの化合物を投与することを含む方法。
  27. 先に記載の発明。
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