JP3209568B2 - 新規環状アミノフェニル酢酸誘導体、その製造法及びそれらを有効成分とする免疫応答の修飾剤 - Google Patents

新規環状アミノフェニル酢酸誘導体、その製造法及びそれらを有効成分とする免疫応答の修飾剤

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は免疫応答の修飾作用を有
する新規な環状アミノフェニル酢酸誘導体、その光学異
性体並びにそれらの塩及びそれらの製造法並びにそれら
を有効成分とする自己免疫疾患治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】免疫応
答の関与する慢性疾患（関節リウマチや自己免疫疾患）
の治療には、抗炎症剤や免疫調節剤などが使用されてい
る。前者は対症療法であり、根本的治療剤にはなり得な
い。これに対し、後者は金製剤やＤ−ペニシラミン、レ
バミソール、ロベンザリット等が知られており、ここ数
年来注目されて来ている。
【０００３】本発明者らも、より有効でより安全性の高
い抗リウマチ剤の開発を目的として鋭意研究を重ねてお
り、先に環状アントラニル酸誘導体が、免疫調節作用及
び抑制性Ｔ細胞の誘導能を有し、かつリウマチ性関節炎
に対する治療効果を有することを発見した（特開平1-27
9867号公報）。しかし、環状アミノフェニル酢酸誘導体
でかかる作用を有する化合物は知られていない。
【０００４】本発明の化合物と置換基を異にする環状ア
ミノフェニル酢酸誘導体では、抗炎症、解熱鎮痛作用を
有するものが特開昭58-116466 号公報、米国特許3,778,
511号(1973)に記載されているが、免疫応答の修飾作用
については全く触れられていない。これら公知化合物は
胃腸障害を起こす可能性が示唆され、シクロオキシゲナ
ーゼ阻害作用を有する非ステロイド系抗炎症薬の範疇に
入るもので、有効性や毒性の点からその有用性は満足の
いくものではない。また、モノアミンオキシダーゼ阻害
作用を示す環状アミノフェニル酢酸誘導体も知られてい
るが（ケミカルアブストラクト64巻1753c (1966)、同70
巻10292f (1969) ）、これらも本発明の化合物と構造並
びに作用を異にするものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、更に関連
化合物の研究を重ねた結果、一般式（１） ［式中、Ｒ及びＲ１はそれぞれ独立して水素原子又は炭
素数１〜３の低級アルキル基を、Ｘは水素原子、炭素数
１〜３の低級アルキル基、炭素数１〜３の低級アルコキ
シ基、シアノ基、チオシアノ基、トリメチルシリルエチ
ニル基、（ハロゲン原子、メトキシ基、メチル基あるい
はそれらの組み合わせによって置換されていてもよい）
フェニル基、カルバモイル基、カルボキシル基、炭素数
１〜３の低級アルコキシカルボニル基、アセチル基、ベ
ンゾイル基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜３の低級
アルカノイルアミノ基、置換されていてもよいベンゾイ
ルアミノ基、置換されていてもよいフェニルスルフォニ
ルアミノ基、炭素数１〜３の低級アルキルチオ基、炭素
数１〜３の低級アルキルスルフィニル基、炭素数１〜３
の低級アルキルスルホニル基またはハロゲン原子を表
す］で示される新規な環状アミノフェニル酢酸誘導体、
その光学異性体並びにそれらの塩が、顕著な免疫応答の
修飾作用を有し、かつ従来の免疫調節薬には見られない
急性炎症に対しても優れた抑制効果を有し、しかもシク
ロオキシゲナーゼ阻害作用を示さないことを発見した。
【０００６】更にリウマチ性関節炎の代表的な病態モデ
ルであるアジュバント関節炎に対して速効性で、かつ持
続性の治療効果を示すことを見出した。また、安全性も
確認するに至り、本発明を完成した。
【０００７】本発明によれば、一般式（１）で表される
化合物は、例えば以下に述べる方法によって製造するこ
とができる。
【０００８】即ち、一般式（２） ［式中、Ｒは水素原子又は炭素数１〜３の低級アルキル
基を、Ｘは水素原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、
炭素数１〜３の低級アルコキシ基、シアノ基、チオシア
ノ基、トリメチルシリルエチニル基、（ハロゲン原子、
メトキシ基、メチル基あるいはそれらの組み合わせによ
って置換されていてもよい）フェニル基、カルバモイル
基、カルボキシル基、炭素数１〜３の低級アルコキシカ
ルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基、ニトロ基、ア
ミノ基、炭素数１〜３の低級アルカノイルアミノ基、置
換されていてもよいベンゾイルアミノ基、置換されてい
てもよいフェニルスルフォニルアミノ基、炭素数１〜３
の低級アルキルチオ基、炭素数１〜３の低級アルキルス
ルフィニル基、炭素数１〜３の低級アルキルスルホニル
基またはハロゲン原子を、Ｘ１は水素原子、塩素原子又
は臭素原子を表す］で表されるキノリン誘導体を還元す
ることによって、一般式（１ａ）で表される本発明化合
物を製造することができる。
【０００９】 ［式中、Ｒ及びＸは前記に同じ意味を表す］
【００１０】この還元は、一般式（２）の化合物を適当
な溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノ
ール等に溶解し、接触還元触媒、例えばパラジウム炭素
の存在下に、水素気流下、常圧から50kg／cm２で、常温
から80℃の温度で実施することができる。また、適当な
溶媒、例えばメタノール、エタノール、酢酸等の中でシ
アノ水素化ホウ素ナトリウムを作用させることによって
も製造することができる。
【００１１】また一般式（１ｂ） ［式中、Ｒ及びＲ１は前記に同じ意味を表す］で表され
る化合物を不活性溶媒中、ハロゲン化剤、例えばフッ
素、塩素、臭素、次亜ハロゲン酸、Ｎ−ハロゲノコハク
酸イミド、ハロゲンピリジン系塩素コンプレックス等と
反応させることによって一般式（１ｃ） ［式中、Ｘ２はハロゲン原子を、Ｒ及びＲ１は前記に同
じ意味を表す］で表される本発明化合物を製造すること
ができる。
【００１２】更に、一般式（１ｄ） ［式中、Ｒ及びＸは前記と同じ意味を表す］で表される
化合物を、適当な溶媒、例えばアセトン、アセトニトリ
ル、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド等
を用いて、脱酸剤、例えばトリアルキルアミン類、ピリ
ジン塩基類、炭酸アルカリ類等の存在下に、アルキル化
剤、例えばハロゲン化アルキル、アルキル硫酸エステ
ル、芳香族スルホン酸アルキルエステル等を反応させる
ことによって、あるいはアルデヒド類と、ギ酸又は接触
還元剤との混合試薬と処理することによって一般式（１
ｅ） ［式中、Ｒ３は炭素数１〜３の低級アルキル基を、Ｒ及
びＸは前記に同じ意味を表す］で表される本発明化合物
を製造することができる。
【００１３】次に、一般式（１ｆ） ［式中、Ｒ4は炭素数１〜３の低級アルキル基を、Ｒ１
及びＸは前記に同じ意味を表す］で表されるエステル誘
導体は、常法に従って酸又はアルカリで加水分解するこ
とによって、容易に一般式（１ｇ） ［式中、Ｒ１及びＸは前記に同じ意味を表す］で表され
る本発明化合物に誘導することができる。
【００１４】なお、一般式（２）で表される本発明の重
要な中間体は公知の方法（下記に示すＡ法）で製造する
ことができる。
【００１５】一方、一般式（２）で表される化合物は本
発明者らが新規に開発した方法（下記に示すＢ法）を経
由して製造することが望ましい。即ち、アミノフェニル
酢酸誘導体（４）を適当な溶媒、例えばメタノール、エ
タノール、イソプロパノール、アセトニトリル、ジオキ
サンなどの中で０℃から使用溶媒の沸点、好ましくは室
温にて、当モルからやや過剰の３−トリフルオロメチル
プロピオール酸アルキルエステル（５）と反応させるこ
とにより、高収率にて3-（置換フェニルアミノ）-3- ト
リフルオロメチルアクリル酸アルキルエステル(6＝6
´）を製造することができる。本発明方法は前法（Ａ
法）に比べ反応温度が緩和で反応時間も短い。そして、
副反応が少なく一般に高収率である。この方法は、とり
わけＸ１が低級アルコキシ基、低級アルキル基である化
合物の製造方法として優れている。
【００１６】 〔式中、Ｒ９は低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基又
は置換されていてもよいフェニルアミノ基を、Ｒ２はＣ
Ｆ３を、Ｒ4 、Ｘ及びＸ１は前記に同じ意味を表す〕
【００１７】更に一般式（１）で表わされる化合物のあ
るものは以下に説明する方法にても製造することができ
る。即ち、一般式（１ｈ） ［式中、Ｒ，Ｒ１は前記に同じ意味を表す］で表される
化合物を適当な溶媒、例えばＮ−メチルピロリドン、ジ
メチルホルムアミド、ピリジン等の中で適当なシアノ化
剤、例えばシアン化銅、シアン化カリウム、シアン化ナ
トリウム等を加熱攪拌下に作用させることによって一般
式（１ｉ） ［式中、Ｒ，Ｒ１は前記に同じ意味を表す］で表される
本発明化合物を製造することができる。
【００１８】一般式（１ｊ） ［式中、Ｒ，Ｒ１は前記に同じ、Ｒ５はカルバモイル
基、炭素数１〜３の低級アルコキシカルボニル基、カル
ボキシル基を表す］で表される化合物は、一般式（１
ｉ）で表され化合物を酸加水分解、例えばポリリン酸、
濃硫酸、濃塩酸中加熱攪拌するかもしくは適当な溶媒、
例えばエタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド
等の中でアルカリ加水分解、例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等を作用させることによって製造するこ
とができる。
【００１９】一般式（１ｌ） ［式中、Ｒ，Ｒ１は前記に同じ、Ｒ６はハロゲン原子、
メトキシ基、メチル基、あるいはそれらの組合せによっ
て置換されていてもよいフェニル基を表す］で表される
化合物は、一般式（１ｈ）で表される化合物と一般式
（１ｋ） Ｒ６Ｂ（ＯＨ）２ （１ｋ） ［式中、Ｒ６は前記に同じ意味を表す］で表されるホウ
酸誘導体をアルゴン雰囲気下、金属触媒、好ましくはテ
トラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、塩
基性物質の存在下に不活性溶媒中、加熱攪拌することに
より製造することができる。
【００２０】一般式（１ｍ） ［式中、Ｒ，Ｒ１は前記に同じ意味を表す］で表される
化合物は、一般式（１ｈ）で表される化合物を適当な溶
媒、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン
等の中で、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジア
セテート、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジク
ロライド等の存在下、トリメチルシリルアセチレン、ト
リエチルアミン、ヨウ化銅と共に加熱攪拌することによ
り製造することができる。
【００２１】一般式（１ｎ） ［式中、Ｒ，Ｒ１は前記に同じ意味を表す］で表される
化合物は、一般式（１ｍ）で表される化合物を適当な溶
媒、例えば含水アセトンの中で、濃硫酸、硫酸水銀等と
共に加熱攪拌し、水和することにより製造することがで
きる。
【００２２】一般式（１ｏ） ［式中、Ｒ，Ｒ１は前記に同じ意味を表す］で表される
化合物を適当な溶媒中、例えばエタノール、メタノー
ル、ジメチルホルムアミド等の中で、適当な触媒、例え
ば10％パラジウム炭素の存在下、水素気流下に常圧、室
温で接触還元することによって、一般式（１ｐ） ［式中、Ｒ，Ｒ１は前記に同じ意味を表す］で表される
化合物を製造することができる。
【００２３】一般式（１ｒ） ［式中、Ｒ，Ｒ１は前記に同じ、Ｒ７は炭素数１〜３の
低級アルカノイル基、置換されていてもよいベンゾイル
基、炭素数１〜３の低級アルキルスルホニル基、置換さ
れていてもよいフェニルスルホニル基を表す］で表され
る化合物は、一般式（１ｑ）で表される化合物を一般式
（１ｑ） Ｒ７−Ｙ （１ｑ） ［式中、Ｒ７は前記に同じ、Ｙはハロゲン原子を表す］
で表される化合物と適当な溶媒、例えばジオキサン、ジ
メチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等の中で適
当な塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン等と室温
攪拌下に作用させることにより製造することができる。
【００２４】一般式（１ｓ） ［式中、Ｒ，Ｒ１は前記に同じ意味を表す］で表される
化合物は、一般式（１ｂ）で表される化合物を適当な溶
媒、例えば酢酸の中で、チオシアン化カリウム、臭素と
共に10℃〜室温で攪拌することにより製造することがで
きる。
【００２５】一般式（１ｕ） ［式中、Ｒ，Ｒ１は前記と同じ、Ｒ８は炭素数１〜３の
低級アルキル基を表す］で表される化合物は、一般式
（１ｓ）で表される化合物を適当な溶媒、例えばメタノ
ール、エタノール等の中で、硫化ナトリウムと加熱攪拌
下に作用させ還元し、引続き、一般式（１ｔ） Ｒ8 −Ｙ （１ｔ） ［式中、Ｒ８及びＹは前記に同じ意味を表す］で表され
る化合物を作用させることにより製造することができ
る。
【００２６】一般式（１ｖ） ［式中、Ｒ，Ｒ１，Ｒ８は前記と同じ、ｎは１又は２を
表す］で表される化合物は、一般式（１ｕ）で表される
化合物を適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、
塩化メチレン、クロロホルム等の中で、等量もしくは過
剰のｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素水、過塩素酸ナ
トリウム等の酸化剤で０℃〜室温で攪拌下に酸化するこ
とにより製造することができる。
【００２７】一般式（１ｗ） ［式中、Ｒ，Ｒ１，Ｒ８は前記と同じ意味を表す］で表
される化合物を適当な溶媒中、例えばアルコール、塩化
メチレン、クロロホルム等の中で等量もしくは過剰の酸
化剤、例えばｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素水、過
塩素酸ナトリウム等で室温から加熱攪拌下に酸化するこ
とによって一般式（１ｘ） ［式中、Ｒ，Ｒ１，Ｒ８は前記と同じ意味を表す］で表
される化合物を製造することができる。
【００２８】一般式（１ｙ） ［式中、Ｒは前記に同じ意味を表す］で表される化合物
を適当な酸、例えば酢酸、ギ酸、塩酸等の中で、ホルマ
リンを作用させ加熱攪拌することによって一般式（１
ｚ） ［式中、Ｒは前記に同じ意味を表す］で表される化合物
を製造することができる。
【００２９】一般式（１ｚ−ａ） ［式中、Ｒは前記に同じ意味を表す］で表される化合物
は、一般式（１ｚ）で表される化合物を、不活性ガス、
例えばアルゴン、窒素雰囲気下に、適当な溶媒、例えば
テトラヒドロフラン、エーテル等の中で、等量もしくは
やや過剰のフェニルリチウムを−78℃から０℃で作用さ
せることにより製造することができる。
【００３０】また、一般式（１）に表される本発明化合
物は、１個の不斉炭素を有するため、２個の光学異性体
が存在するが、本発明はそれらの光学異性体及びそのラ
セミ体も含有するものである。
【００３１】光学活性体の合成に関しては、例えばジャ
ーナル・オブ・メディシナルケミストリー30巻 839頁
（1987年）に記載されるＮ−トシル−Ｌ−プロリンを用
いたテトラヒドロキノリン誘導体のジアステレオ異性体
に対する分割方法を応用することにより、本発明化合物
の光学異性体が合成できる。
【００３２】次に、一般式（１）で表される化合物は、
要すれば常法に従ってその塩、例えば酸付加塩として、
塩酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、乳酸、クエン
酸、酒石酸等の塩に、また、アルカリ塩としてはナトリ
ウム、カリウム、マグネシウム等の金属塩に変換するこ
とができる。
【００３３】
【実施例】次に本発明を具体例によって説明するが、こ
れらの例によって本発明が限定されるものではない。
【００３４】実施例１ 1,2,3,4-テトラヒドロ-2- トリ
フルオロメチルキノリン-6- 酢酸メチル
【００３５】・Ａ法 ｐ−アミノフェニル酢酸メチル（７ｇ）、トリフルオロ
アセト酢酸エチル（8.19ｇ）及びｐ−トルエンスルホン
酸（500mg）をベンゼン（100ml）に溶解し、モレキュラ
ーシーブ（ＭＳ ４オングストローム）をいれたディー
ンスターク脱水装置を備えて10時間加熱還流した。溶媒
を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開
溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）にて精製し、無
色プリズム晶の3-（4-メトキシカルボニルメチルフェニ
ルアミノ)-3-トリフルオロメチルアクリル酸メチル（7.
18ｇ）を得た。融点５０〜５１℃（再結晶溶媒：酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサン）
【００３６】
【００３７】これにジフェニルエーテル（30ml）を加
え、約250℃で45分間加熱撹拌した。冷却後、ヘキサン
を加えて析出結晶を濾取、乾燥し、粗製4-ヒドロキシ-2
- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸メチル（4.75
ｇ）を得た。融点１９２〜１９３℃（再結晶溶媒：メタ
ノール）、無色針状晶
【００３８】
【００３９】これに五塩化リン（3.81ｇ）及びオキシ塩
化リン（20ml）を加えて100℃で１時間撹拌した。オキ
シ塩化リンを留去し、残渣に水を加えて重炭酸ナトリウ
ムで中和する。クロロホルムで抽出し、有機層を水、次
いで飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃
縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；
酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）にて精製し、白色結晶
として4-クロロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢
酸メチル（4.88ｇ）を得た。融点１０８〜１０９℃（再
結晶溶媒：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）、白色綿状結晶
【００４０】
【００４１】こうして得られた4-クロロ-2- トリフルオ
ロメチルキノリン-6- 酢酸メチル（12.35ｇ）、トリエ
チルアミン（5.96ml）、10％パラジウム炭素（600mg）
をメタノール（ 200ml）に加えて水素圧50kg／cm2 、室
温にて３時間水素添加した。触媒を濾去、濾液を減圧濃
縮し、残渣にエーテルを加えて溶かし、水、次いで飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮
し、白色結晶として目的物（10.29ｇ）を得た。
【００４２】・Ｂ法 ｐ−アミノフェニル酢酸メチル2.17ｇ（13.2mmol）をメ
タノール30mlに溶解し氷冷攪拌下、3-トリフルオロメチ
ルプロピオール酸メチル2.00ｇ（13.2mmol）のメタノー
ル10ml溶液を滴下した。30分後、溶媒を留去し、黄色油
状物の3-（4-メトキシカルボニルメチルフェニルアミ
ノ)-3-トリフルオロメチルアクリル酸メチル（4.17ｇ）
を得た。
【００４３】 この油状物を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから結晶化させ
ると無色プリズム晶となる。このものを以下Ａ法に準じ
て反応させ目的物を得た。
【００４４】実施例２ 8-クロロ-1,2,3,4- テトラヒド
ロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸メチル
【００４５】実施例１の化合物（２ｇ）を処理し、無色
油状物（シリカゲルカラムクロマト、（展開溶媒；酢酸
エチル：ヘキサン＝１：４）にて精製）として目的物
（1.87ｇ）を得た。
【００４６】実施例３ 8-クロロ-1,2,3,4- テトラヒド
ロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸
【００４７】実施例２の化合物（1.58ｇ）を水酸化ナト
リウム（310mg）を含む水溶液（５ml）とエタノール
（５ml）の混合液に加えて１時間室温で撹拌した。水
（20ml)を加え、濃塩酸でpH４とし、酢酸エチルで抽出
した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、
白色結晶として目的物（1.41ｇ）を得た。このものを酢
酸エチル−ヘキサンから再結晶すると、融点 127〜128
℃となる。
【００４８】
【００４９】実施例４ 1,2,3,4-テトラヒドロ-2- トリ
フルオロメチルキノリン-6- 酢酸
【００５０】実施例１の化合物を実施例３と同様に処理
し、白色プリズム晶（再結晶溶媒：酢酸エチル−ヘキサ
ン）として目的物を得た。融点：118〜119℃
【００５１】
【００５２】実施例５ 1-［Ｎ−トシル−Ｌ−プロリ
ル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-2- トリフルオロメチルキノ
リン-6- 酢酸メチル（ジアステレオ異性体の合成）
【００５３】実施例１の化合物（100mg）及びＮ−トシ
ル−Ｌ−プロリルクロライド（316mg）を無水トルエン
（0.2ml）に加え、60℃で12時間、更に80℃で５時間撹
拌しながら加熱した。冷却後、反応液を飽和重炭酸ナト
リウム水溶液に注ぎ、室温で10分間攪拌後、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び
飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；
酢酸エチル：ヘキサン＝２：３〜３：２）により精製し
て前出するフラクションから異性体Ａ（83mg）及び後出
するフラクションから異性体Ｂ（49mg）を得た。
【００５４】・異性体Ａ：無色プリズム晶（再結晶溶
媒；酢酸エチル）、融点：204〜205℃
【００５５】・異性体Ｂ：無色アワ状物
【００５６】実施例６ 1,2,3,4-テトラヒドロ-2- トリ
フルオロメチルキノリン-6- 酢酸(+) 異性体
【００５７】実施例５の異性体Ａ（56mg)を20％水酸化
ナトリウム水溶液（５ml）に加えて、100℃で３時間撹
拌しながら加熱した。反応液に氷片を加え、濃塩酸でpH
３〜４として酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩
水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：１〜酢酸エチル）で精製し、無色鱗
状結晶（再結晶溶媒；塩化メチレン−ヘキサン）の目的
物（14.9mg）を得た。融点：107〜108℃ 比旋光度［α］Ｄ ２５ 17.9°（ｃ＝0.223 、クロロホ
ルム）
【００５８】実施例７ 1,2,3,4-テトラヒドロ-2- トリ
フルオロメチルキノリン-6- 酢酸(-) 異性体
【００５９】実施例５の異性体Ｂ（41mg）を実施例６と
同様に処理し、無色鱗状結晶（再結晶溶媒；塩化メチレ
ン−ヘキサン）の目的物（7.8mg）を得た。融点： 105
〜107℃ 比旋光度［α］Ｄ ２５ −15.3°（ｃ＝0.222 、クロロ
ホルム）
【００６０】実施例８ 8-クロロ-1,2,3,4- テトラヒド
ロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸(+) 異性体
【００６１】実施例６の化合物（14.8mg）を無水Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（0.2ml）に溶かし、これにＮ
−クロロコハク酸イミド（8.4mg）を加えてアルゴン気
流中70℃で30分間撹拌しながら加熱した。反応液を酢酸
エチル（15ml）に溶かし、これを水及び飽和食塩水で洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；酢酸エチル：ヘ
キサン＝１：４〜酢酸エチル）で精製し、無色結晶の目
的物（ 9.2mg）を得た。融点：110〜112℃ 比旋光度［α］Ｄ ２５ 21.2°（ｃ＝0.613 、クロロホ
ルム）
【００６２】実施例９ 8-クロロ-1,2,3,4- テトラヒド
ロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸(-) 異性体
【００６３】実施例７の異性体Ａ（7.8mg）を実施例８
と同様に処理し、無色結晶の目的物（4.5mg）を得た。
融点：108〜111℃ 比旋光度［α］Ｄ ２５ −19.3°（ｃ＝0.3 、クロロホ
ルム）
【００６４】実施例10 8-ブロモ-1,2,3,4- テトラヒド
ロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸メチル
【００６５】実施例１の化合物3.18ｇをＤＭＦ30mlに溶
解し、−５〜０℃にて攪拌し、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモコハ
ク酸イミド）2.07ｇのＤＭＦ30ml溶液を１時間かけて滴
下した。滴下後、氷水20mlを加え反応を停止させ、更に
水100mlを加え、酢酸エチル（300ml）で抽出した。有機
層を水（300ml×３回）、飽和食塩水（150ml×１）で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：４）で精製し、3.62ｇの微黄色油状
物の目的物を得た。
【００６６】実施例11 8-ブロモ-1,2,3,4- テトラヒド
ロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸
【００６７】実施例10の化合物を実施例３と同様に処理
し、微黄色結晶（再結晶溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）
として目的物を得た。融点111〜112℃
【００６８】
【００６９】実施例12 8-シアノ-1,2,3,4- テトラヒド
ロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸
【００７０】8-ブロモ-1,2,3,4- テトラヒドロ-2- トリ
フルオロメチルキノリン-6- 酢酸メチルエステル3.42ｇ
をＮ−メチル-2- ピロリドンに溶解しシアン化銅1.06ｇ
を加え、170℃にて攪拌した。３時間後、60℃に冷却
し、塩化第２鉄６水和物３ｇ、濃塩酸５ml、水20mlを加
え、更に同温にて 0.5時間攪拌した。水100mlを加え、
酢酸エチル（300ml×２）で抽出し、水（500ml×２）、
飽和重曹水（200ml×１）、飽和食塩水（200ml×１）で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
し、シリカゲルクロマト（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキ
サン＝１：２）で精製し、8-シアノ-1,2,3,4- テトラヒ
ドロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6-酢酸メチルエ
ステル1.94ｇを黄色油状物として得た。
【００７１】この油状物600mgを用い、実施例３と同様
に行い、550mgの目的物を黄色結晶として得た。このも
のを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶すると融点 148〜
149℃となる。
【００７２】
【００７３】実施例13 8-カルバモイル-1,2,3,4- テト
ラヒドロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸
【００７４】ポリリン酸（リン酸：五酸化リン＝１：
１）10mlを110℃にて攪拌下、8-シアノ-1,2,3,4- テト
ラヒドロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸メチ
ルエステル、1.23ｇのメタノール２ml溶液を加えた。1.
5時間攪拌後、氷水100mlを加え、酢酸エチル（100ml×
２）で抽出した。水、飽和食塩水（100ml×１）で各洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去し、シ
リカゲルクロマト（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝
１：２）にて精製し、8-カルバモイル-1,2,3,4- テトラ
ヒドロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸メチル
エステル560mgを白色結晶として得た。更にこのカルバ
モイル体と8-メトキシカルボニル-1,2,3,4-テトラヒド
ロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸メチルエス
テルとの混合物500mgを油状物として得た。
【００７５】純品として得られた560mgの結晶を、実施
例３と同様に処理し、520mgの白色結晶を得た。この物
はエタノールより再結晶し、融点217〜219℃となる。
【００７６】
【００７７】実施例14 8-カルボキシ-1,2,3,4- テトラ
ヒドロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸
【００７８】8-カルバモイル- 及び8-メトキシカルボニ
ル-1,2,3,4- テトラヒドロ-2- トリフルオロメチルキノ
リン-6- 酢酸メチルエステルの混合物500mgをエタノー
ル10mlに溶解し、10％水酸化ナトリウム水溶液を加え、
７時間、加熱還流した。冷後、水50mlを加え濃塩酸にて
ｐＨ２とし、析出した結晶を濾取し、水洗、乾燥した。
白色結晶350mgを得た。この物は酢酸エチル−ヘキサン
より再結晶すると融点195〜196℃となる。
【００７９】
【００８０】実施例15 8-フェニル-1,2,3,4- テトラヒ
ドロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸
【００８１】アルゴン気流下、8-ブロモ-1,2,3,4- テト
ラヒドロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸メチ
ルエステル１ｇ、テトラキストリフェニルホスフィンパ
ラジウム100mgをベンゼン20mlに溶解した。フェニルホ
ウ酸380mgを少量のエタノールに溶解して加え、ついで
２Ｍ−炭酸ナトリウム水溶液2.9mlを加え７時間、加熱
還流した。冷後、水100mlを加え、酢酸エチル（100ml×
２）で抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒留去し、シリカゲルクロマト（展開
溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製した。原
料と8-フェニル-1,2,3,4- テトラヒドロ-2- トリフルオ
ロメチルキノリン-6- 酢酸メチルエステルとの混合物を
880mgの無色油状物として得た。
【００８２】この油状物をエタノール20mlに溶解し、ト
リエチルアミン１ml、10％パラジウム炭素50mgを加え、
室温にて接触還元した。３時間後、触媒を濾去し、濾液
を濃縮後、酢酸エチル200mlを加え、水、飽和食塩水に
て洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去
後、シリカゲルクロマト（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキ
サン＝１：４）で精製した。純品の8-フェニル-1,2,3,4
- テトラヒドロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢
酸メチルエステル600mgを無色油状物として得た。
【００８３】この油状物600mgを用いて、実施例３と同
様に処理し、目的物510mgを白色結晶として得た。この
物は酢酸エチル−ヘキサンより再結晶すると融点131〜1
32℃となる。
【００８４】
【００８５】実施例16 8-アセチル-1,2,3,4- テトラヒ
ドロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸
【００８６】8-ブロモ-1,2,3,4- テトラヒドロ-2- トリ
フルオロメチルキノリン-6- 酢酸-メチルエステル1.15
ｇ、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロライ
ド232mg、ヨウ化銅63mgをジメチルホルムアミド20mlに
溶解し、トリエチルアミン1.9ml 、トリメチルシリルア
セチレン0.55mlを加え、80℃にて加熱攪拌した。８時間
後、塩化メチレン200ml を加え、水、10％クエン酸、
水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで
乾燥後溶媒留去し、シリカゲルクロマト（展開溶媒；酢
酸エチル：ヘキサン＝１：４）にて精製した。原料と
1,2,3,4- テトラヒドロ-2- トリフルオロメチル-8- ト
リメチルシリルエチニルキノリン-6- 酢酸メチルエステ
ルとの混合物を油状物として得た。
【００８７】この混合物を70％含水アセトン20mlに溶解
し、濃硫酸2.2ｇ、硫酸水銀890mgを加え加熱還流した。
５時間後、水100mlを加え、酢酸エチルで抽出した。
水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒留去し、粗製8-アセチル-1,2,3,4- テトラヒ
ドロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸を得た。
このものを、メタノール20mlに溶解し、塩化チオニル１
mlを加え、室温にて0.5時間攪拌した。溶媒留去し、シ
リカゲルクロマト（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝
１：４）で精製し、純品の8-アセチル-1,2,3,4- テトラ
ヒドロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸メチル
エステル150mgを黄色油状物として得た。
【００８８】更に、実施例３と同様に処理し120mgの黄
色結晶として目的物を純品で得た。この物を酢酸エチル
−ヘキサンより再結晶すると融点173〜174℃となる。
【００８９】
【００９０】実施例17 8-メチルチオ-1,2,3,4- テトラ
ヒドロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸
【００９１】実施例１の化合物2.5ｇ、チオシアン化カ
リウム1.26ｇを酢酸25mlに溶解し、10℃にて攪拌した。
臭素0.35mlと酢酸５ml溶液をゆっくり滴下し、その後15
〜20℃にて1.5時間攪拌した。氷水を加え、炭酸水素ナ
トリウムで中和後、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムて乾燥した。溶媒留
去し、シリカゲルクロマト（展開溶媒；酢酸エチル：ヘ
キサン＝１：４）にて精製し、1,2,3,4-テトラヒドロ-8
- チオシアノ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸
1.83ｇを白色結晶として得た。
【００９２】この化合物2.97ｇをエタノール30mlに溶解
し、硫化ナトリウム９水和物2.88ｇ、水10mlを加え、加
熱還流した。５時間後50℃に温度を下げ、ヨウ化メチル
５ml、炭酸水素ナトリウム１ｇを加え、同温にて３時間
攪拌した。冷後、希塩酸を加えｐＨ２とし、水を加えて
希釈後、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水にて洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去し、シ
リカゲルクロマト（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝
１：３から塩化メチレン：エタノール＝１０：１）にて
精製した。8-メチルチオ-1,2,3,4- テトラヒドロ-2- ト
リフルオロメチルキノリン-6- 酢酸メチルエステル1.17
ｇの微黄色油状物と、8-メチルチオ-1,2,3,4- テトラヒ
ドロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸720mgの
白色結晶を得た。この結晶を酢酸エチル−ヘキサンより
再結晶すると融点112〜113℃となる。
【００９３】
【００９４】実施例18 8-メチルスルフィニル-1,2,3,4
- テトラヒドロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢
酸
【００９５】8-メチルチオ-1,2,3,4- テトラヒドロ-2-
トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸メチルエステル1.
17ｇを塩化メチレン30mlに溶解し、氷冷下攪拌した。ｍ
−クロロ過安息香酸 870mg、炭酸水素ナトリウム336mg
を加え、１時間攪拌した。水を加え、塩化メチレン抽出
し、飽和重曹水、水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルクロ
マト（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて
精製し、8-メチルスルフィニル-1,2,3,4- テトラヒドロ
-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸メチル、ジア
ステレオ異性体Ａ620mg、Ｂ300mgの白色結晶を得た。ま
た、8-メチルスルホニル-1,2,3,4- テトラヒドロ-2- ト
リフルオロメチルキノリン-6- 酢酸メチルエステル 180
mgを白色結晶として得た。
【００９６】得られたスルフィニル体 850mgを実施例15
と同様に処理し、白色結晶（780mg）を得た。この物を
酢酸エチルより再結晶すると融点168〜170℃となる。
【００９７】
【００９８】実施例19 8-メチルスルホニル-1,2,3,4-
テトラヒドロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸
【００９９】8-メチルチオ-1,2,3,4- テトラヒドロ-2-
トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸 250mg、8-メチル
スルフィニル-1,2,3,4- テトラヒドロ-2- トリフルオロ
メチルキノリン-6- 酢酸300mgを１規定水酸化ナトリウ
ム20mlに溶解し、35％過酸化水素水10mlを加え、室温で
３時間攪拌した。水50mlを加え、濃塩酸にてｐＨ２とし
析出した結晶を濾取した。水洗、乾燥後白色結晶220mg
を得た。更に、水層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒留去し、360mgの微黄色結晶を
得た。得られた結晶を酢酸エチルで再結晶すると融点12
4〜125℃となる。
【０１００】
【０１０１】実施例20 8-ベンゾイル-1,2,3,4- テトラ
ヒドロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸ナトリ
ウム塩
【０１０２】8-カルボキシ-1,2,3,4- テトラヒドロ-2-
トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸410mg、酢酸10m
l、37％ホルマリン10ml混液を120℃にて加熱攪拌した。
1.5 時間後、氷水 100mlを加え、酢酸エチルにて抽出し
た。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒留去し、6,7-ジヒドロ-1H,3H,5H-5-トリフ
ルオロメチルピリド［3,2,1-ij][3,1]ベンゾオキサジン
-9- 酢酸-1- オン350mgを黄色結晶として得た。
【０１０３】この結晶350mgをアルゴン気流下、無水テ
トラヒドロフラン10mlに溶解し、−78℃に冷却攪拌し
た。２Ｍ−フェニルリチウム1.1mlをゆっくりと滴下し
た。更に0.5 時間後、フェニルリチウム0.5mlを追加
し、同温で1.5 時間攪拌した。10％クエン酸水を加え、
酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去し、シリカゲルクロ
マト（展開溶媒；塩化メチレン：エタノール＝１０：
１）で精製し、8-ベンゾイル-1,2,3,4- テトラヒドロ-2
- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸300mgを黄色粘
性油状物として得た。この油状物に１規定水酸化ナトリ
ウム0.83ml、エタノール５mlを加え、減圧乾固した。黄
色アモルファスとして目的物を得た。融点165〜167℃
【０１０４】
【０１０５】実施例21 8-ニトロ-1,2,3,4- テトラヒド
ロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸
【０１０６】実施例１の化合物273mgを塩化メチレン５m
lに溶解し０℃にて攪拌した。発煙硝酸63μｌを滴下
し、同温にて攪拌した。更に50分後発煙硝酸63μｌを追
加し、合計２時間攪拌した。飽和重曹水を加え中和後、
塩化メチレンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を留去しシリカゲルクロマト（展開溶媒；酢酸
エチル：ヘキサン＝１：２）で精製した。8-ニトロ-1,
2,3,4,-テトラヒドロ-2- トリフルオロメチルキノリン-
6- 酢酸メチルエステル180mgを黄色結晶として得た。
【０１０７】この化合物400mgを用い実施例３と同様に
処理し目的物350mgを黄色結晶として得た。この物は酢
酸エチル−ヘキサンより再結晶すると融点177〜178℃と
なる。
【０１０８】
【０１０９】実施例22 8-アミノ-1,2,3,4- テトラヒド
ロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸
【０１１０】8-ニトロ-1,2,3,4- テトラヒドロ-2- トリ
フルオロメチルキノリン-6- 酢酸メチルエステル1.15ｇ
をエタノール50mlに溶解し、10％パラジウム炭素200mg
を加え、室温常圧で接触還元した。2.5 時間後、触媒を
濾去し、濾液を濃縮後、8-アミノ-1,2,3,4- テトラヒド
ロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸メチルエス
テル980mgを緑色結晶として得た。
【０１１１】この結晶を実施例３と同様に処理し目的物
を黄色結晶として得た。この物は、酢酸エチルで再結晶
すると、融点180〜181℃となる。
【０１１２】
【０１１３】実施例23 8-メタンスルホニルアミノ-1,
2,3,4- テトラヒドロ-2- トリフルオロメチルキノリン-
6- 酢酸
【０１１４】8-アミノ-1,2,3,4- テトラヒドロ-2- トリ
フルオロメチルキノリン-6- 酢酸メチルエステル490mg
をジオキサン15mlに溶解し、トリエチルアミン0.28ml、
メタンスルホニルクロライド0.15mlを加え、室温で２時
間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を留去しシリカゲルクロマト（展開溶媒；酢酸エチル：
ヘキサン＝１：２）で精製し、8-メタンスルホニルアミ
ノ-1,2,3,4- テトラヒドロ-2- トリフルオロメチルキノ
リン-6- 酢酸メチルエステル540mgを微黄色粉末として
得た。
【０１１５】この粉末を実施例３と同様に処理し、目的
物を白色結晶として得た。この物は酢酸エチル−ヘキサ
ンで再結晶すると融点189〜191℃となる。
【０１１６】
【０１１７】実施例24 8-メトキシ-1,2,3,4- テトラヒ
ドロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸メチルエ
ステル
【０１１８】4-アミノ-3- メトキシフェニル酢酸メチル
エステル2.66ｇをメタノール50mlに溶解し氷冷攪拌下
に、3-トリフルオロメチルプロピオール酸メチルエステ
ル2.07ｇのメタノール50ml溶液を30分で滴下した。ただ
ちに溶媒を留去し、3-（2-メトキシ-4- メトキシカルボ
ニルメチルフェニルアミノ）-3- トリフルオロメチルア
クリル酸メチルを黄色油状物として得た。
【０１１９】この油状物を実施例１と同様に処理し、4-
クロロ-8- メトキシ-2- トリフルオロメチルキノリン-6
- 酢酸メチルエステル3.31ｇを微黄色結晶として得た。
【０１２０】更に、還元し、目的とする8-メトキシ-1,
2,3,4- テトラヒドロ-2- トリフルオロメチルキノリン-
6- 酢酸メチルエステルを無色油状物として得た。
【０１２１】実施例25 8-メトキシ-1,2,3,4- テトラヒ
ドロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸
【０１２２】前記実施例24で得られたメチルエステルを
実施例３と同様に処理し、目的物を白色結晶として得
た。この物は、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶すると
融点108〜109℃となる。
【０１２３】
【０１２４】実施例26 8-メチル-1,2,3,4- テトラヒド
ロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸メチルエス
テル
【０１２５】4-アミノ-3- メチルフェニル酢酸メチルエ
ステル1.00ｇを用い実施例36と同様に反応させ、3-（2-
メチル-4- メトキシカルボニルメチルフェニルアミノ）
-3-トリフルオロメチルアクリル酸メチルを黄色油状物
として得た。
【０１２６】更に実施例１と同様に処理し、4-クロロ-8
- メチル-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸メチ
ルエステル980mgを白色結晶として得た。次いでこの物
を実施例１と同様に還元し目的物を微黄色油状物として
得た。
【０１２７】実施例27 8-メチル-1,2,3,4- テトラヒド
ロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸
【０１２８】前記実施例26で得られたメチルエステルを
実施例３と同様に処理し、目的物を白色結晶として得
た。この物は、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶すると
融点135〜136℃となる。
【０１２９】
【０１３０】次に動物での試験例を示す。 試験例１ 血管透過性亢進抑制作用 ｄｄＹ系マウス（雄）に、５％アラビアゴム水溶液に懸
濁した実施例化合物を経口投与した。45分後に、１％エ
バンスブルー生理食塩水溶液（0.1ml／10ｇ体重当た
り）を尾静脈に注射し、直ちに１％酢酸生理食塩水溶液
（0.1ml／10ｇ体重当たり）を腹腔内に注射した。30分
後に屠殺した後、腹腔内を生理食塩水（２ml／10ｇ体重
当たり）で洗浄し、その洗浄液を3,000rpmにて10分間遠
心分離した後、上清をＯ．Ｄ．630nmで測定した。検量
線よりエバンスブルー量を求め、抑制率を算出した。表
に示すように、本発明化合物の投与により、血管透過性
亢進に対し、顕著な抑制が認められた。
【０１３１】
【表１】
【０１３２】試験例２ ラットのアジュバント関節炎に
対する治療効果 流動パラフィンに懸濁したマイコバクテリウム・ブチリ
カム（Mycobacteriumbutyricum 、死菌、0.6mg/rat）を
ＳＤ系ラット（雌）の右後肢に注射してアジユバント関
節炎を発症させた。アジュバント注射14日後から連日７
日間、 0.3％ＣＭＣ溶液に懸濁した被検化合物の経口投
与を行った。以後、経日的に非注射肢の腫張を容積法で
測定し、増加量を求めた。アジュバント注射から18日、
21日及び27日後の浮腫抑制率の値を表２に示す。
【０１３３】表２に示すように、本発明化合物の経口投
与によって、ＳＤ系ラットのアジュバント関節炎に対す
る顕著な抑制効果が認められた。更に本発明化合物の休
薬後にも、治療効果の持続が認められた。
【０１３４】
【表２】
【０１３５】試験例３ in vitroでのＩｇＭ抗体産生細
胞に対する効果 ＢＤＦ1 系マウスの脾蔵を摘出し、脾細胞浮遊液を調整
した。脾細胞浮遊液（２×10７cells/ml）と羊赤血球浮
遊液（１×10７cells/ml）を各50μｌずつ96ウェルプレ
ートにまき、ＤＭＳＯに溶解した被検化合物を含む培地
（ＲＰＭＩ1640＋10％ＦＣＳ）100μｌを添加した。プ
レートを37℃、５％ＣＯ２インキュベーターで５日間培
養した後、Jerne 法によりＩｇＭ抗体産生細胞数を計測
した。結果を表３に示す。
【０１３６】
【表３】
【０１３７】本発明化合物は、in vitroで羊赤血球に対
するＩｇＭ抗体産生細胞の出現を有意に抑制した。
【０１３８】試験例４ in vivo でのＩｇＭ抗体産生細
胞に対する効果 ＢＡＬＢ／Ｃ系マウスに羊赤血球５×10８／0.1mlを腹
腔内投与して感作した。被験化合物は、感作当日から４
日間連日経口投与した。最終投与翌日にマウスの脾蔵を
摘出し、脾細胞浮遊液を調整した。ＩｇＭ抗体産生細胞
数は、Jerne 法により計測した。結果を表４に示す。
【０１３９】
【表４】
【０１４０】本発明化合物は、in vivo でも羊赤血球に
対するＩｇＭ抗体産生細胞の出現を有意に抑制した。
【０１４１】
【発明の効果】以上のように、一般式（１）で表される
本発明化合物は、免疫応答の修飾作用を有し、かつ炎症
性の病態モデルに対し、速効作用を示す。にもかかわら
ず、シクロオキシゲナーゼ阻害作用は示さない。従っ
て、本発明化合物には、慢性関節リウマチに対する治療
効果のみならず、諸種自己免疫疾患に対する治療効果も
期待できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 215/36 Ｃ０７Ｄ 215/36 498/04 １０５ 498/04 １０５ (72)発明者 迫江 康彦 栃木県小山市乙女510−３ (72)発明者 斉藤 康治 栃木県小山市暁１−６−８ (56)参考文献 特開 平１−279867（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−116466（ＪＰ，Ａ) 米国特許3778511（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 215/00 - 215/60 C07D 498/04 A61K 31/47 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (22)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（１） ［式中、Ｒ及びＲ１はそれぞれ独立して水素原子又は炭
    素数１〜３の低級アルキル基を、Ｘは水素原子、炭素数
    １〜３の低級アルキル基、炭素数１〜３の低級アルコキ
    シ基、シアノ基、チオシアノ基、トリメチルシリルエチ
    ニル基、（ハロゲン原子、メトキシ基、メチル基あるい
    はそれらの組み合わせによって置換されていてもよい）
    フェニル基、カルバモイル基、カルボキシル基、炭素数
    １〜３の低級アルコキシカルボニル基、アセチル基、ベ
    ンゾイル基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜３の低級
    アルカノイルアミノ基、置換されていてもよいベンゾイ
    ルアミノ基、置換されていてもよいフェニルスルフォニ
    ルアミノ基、炭素数１〜３の低級アルキルチオ基、炭素
    数１〜３の低級アルキルスルフィニル基、炭素数１〜３
    の低級アルキルスルホニル基またはハロゲン原子を表
    す］で示される環状アミノフェニル酢酸誘導体、その光
    学異性体並びにそれらの塩。
  2. 【請求項２】 一般式（２） ［式中、Ｒは水素原子又は炭素数１〜３の低級アルキル
    基を、Ｘは水素原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、
    炭素数１〜３の低級アルコキシ基、シアノ基、チオシア
    ノ基、トリメチルシリルエチニル基、（ハロゲン原子、
    メトキシ基、メチル基あるいはそれらの組み合わせによ
    って置換されていてもよい）フェニル基、カルバモイル
    基、カルボキシル基、炭素数１〜３の低級アルコキシカ
    ルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基、ニトロ基、ア
    ミノ基、炭素数１〜３の低級アルカノイルアミノ基、置
    換されていてもよいベンゾイルアミノ基、置換されてい
    てもよいフェニルスルフォニルアミノ基、炭素数１〜３
    の低級アルキルチオ基、炭素数１〜３の低級アルキルス
    ルフィニル基、炭素数１〜３の低級アルキルスルホニル
    基またはハロゲン原子を、Ｘ１は水素原子、塩素原子又
    は臭素原子を表す］で示されるキノリン誘導体を水素添
    加することを特徴とする一般式（１ａ） ［式中、Ｒ及びＸは前記に同じ意味を表す］で示される
    環状アミノフェニル酢酸誘導体、それらの塩の製造法。
  3. 【請求項３】 一般式（１ｂ） ［式中、Ｒ及びＲ１はそれぞれ独立して水素原子又は炭
    素数１〜３の低級アルキル基を表す］で示される環状ア
    ミノフェニル酢酸誘導体にハロゲン化剤を作用させるこ
    とを特徴とする一般式（１ｃ） ［式中、Ｘ２はハロゲン原子を、Ｒ及びＲ１は前記に同
    じ意味を表す］で示される環状アミノフェニル酢酸誘導
    体、その光学異性体並びにそれらの塩の製造法。
  4. 【請求項４】 一般式（１ｄ） ［式中、Ｒは水素原子又は炭素数１〜３の低級アルキル
    基を、Ｘは水素原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、
    炭素数１〜３の低級アルコキシ基、シアノ基、チオシア
    ノ基、トリメチルシリルエチニル基、（ハロゲン原子、
    メトキシ基、メチル基あるいはそれらの組み合わせによ
    って置換されていてもよい）フェニル基、カルバモイル
    基、カルボキシル基、炭素数１〜３の低級アルコキシカ
    ルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基、ニトロ基、ア
    ミノ基、炭素数１〜３の低級アルカノイルアミノ基、置
    換されていてもよいベンゾイルアミノ基、置換されてい
    てもよいフェニルスルフォニルアミノ基、炭素数１〜３
    の低級アルキルチオ基、炭素数１〜３の低級アルキルス
    ルフィニル基、炭素数１〜３の低級アルキルスルホニル
    基またはハロゲン原子を表す］で示される環状アミノフ
    ェニル酢酸誘導体にアルキル化剤を作用させることを特
    徴とする一般式（１ｅ） ［式中、Ｒ３は炭素数１〜３の低級アルキル基を、Ｒ及
    びＸは前記に同じ意味を表す］で示される環状アミノフ
    ェニル酢酸誘導体、その光学異性体並びにそれらの塩の
    製造法。
  5. 【請求項５】 一般式（１ｆ） ［式中，Ｒ１は水素原子又は炭素数１〜３の低級アルキ
    ル基を、Ｒ4は炭素数１〜３の低級アルキル基を、Ｘは
    水素原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、炭素数１〜
    ３の低級アルコキシ基、シアノ基、チオシアノ基、トリ
    メチルシリルエチニル基、（ハロゲン原子、メトキシ
    基、メチル基あるいはそれらの組み合わせによって置換
    されていてもよい）フェニル基、カルバモイル基、カル
    ボキシル基、炭素数１〜３の低級アルコキシカルボニル
    基、アセチル基、ベンゾイル基、ニトロ基、アミノ基、
    炭素数１〜３の低級アルカノイルアミノ基、置換されて
    いてもよいベンゾイルアミノ基、置換されていてもよい
    フェニルスルフォニルアミノ基、炭素数１〜３の低級ア
    ルキルチオ基、炭素数１〜３の低級アルキルスルフィニ
    ル基、炭素数１〜３の低級アルキルスルホニル基または
    ハロゲン原子を表す］で示される環状アミノフェニル酢
    酸誘導体を加水分解することを特徴とする一般式（１
    ｇ） ［式中、Ｒ１及びＸは前記に同じ意味を表す］で示され
    る環状アミノフェニル酢酸誘導体、その光学異性体並び
    にそれらの塩の製造法。
  6. 【請求項６】 一般式（２ａ−１） ［式中，Ｒ4は炭素数１〜３の低級アルキル基を、Ｘは
    水素原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、炭素数１〜
    ３の低級アルコキシ基、シアノ基、チオシアノ基、トリ
    メチルシリルエチニル基、（ハロゲン原子、メトキシ
    基、メチル基あるいはそれらの組み合わせによって置換
    されていてもよい）フェニル基、カルバモイル基、カル
    ボキシル基、炭素数１〜３の低級アルコキシカルボニル
    基、アセチル基、ベンゾイル基、ニトロ基、アミノ基、
    炭素数１〜３の低級アルカノイルアミノ基、置換されて
    いてもよいベンゾイルアミノ基、置換されていてもよい
    フェニルスルフォニルアミノ基、炭素数１〜３の低級ア
    ルキルチオ基、炭素数１〜３の低級アルキルスルフィニ
    ル基、炭素数１〜３の低級アルキルスルホニル基または
    ハロゲン原子を、Ｘ２は水素原子、塩素原子、臭素原子
    又は水酸基を表す］で示されるキノリン誘導体およびそ
    れらの塩。
  7. 【請求項７】 一般式（３） ［式中，Ｒ4は炭素数１〜３の低級アルキル基を、Ｒ６
    は低級アルキル基又はベンジル基を、Ｘは水素原子、炭
    素数１〜３の低級アルキル基、炭素数１〜３の低級アル
    コキシ基、シアノ基、チオシアノ基、トリメチルシリル
    エチニル基、（ハロゲン原子、メトキシ基、メチル基あ
    るいはそれらの組み合わせによって置換されていてもよ
    い）フェニル基、カルバモイル基、カルボキシル基、炭
    素数１〜３の低級アルコキシカルボニル基、アセチル
    基、ベンゾイル基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜３
    の低級アルカノイルアミノ基、置換されていてもよいベ
    ンゾイルアミノ基、置換されていてもよいフェニルスル
    フォニルアミノ基、炭素数１〜３の低級アルキルチオ
    基、炭素数１〜３の低級アルキルスルフィニル基、炭素
    数１〜３の低級アルキルスルホニル基またはハロゲン原
    子を表す］で示されるアミノフェニル酢酸誘導体。
  8. 【請求項８】 一般式（４） ［式中，Ｒ4は炭素数１〜３の低級アルキル基を、Ｘは
    水素原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、炭素数１〜
    ３の低級アルコキシ基、シアノ基、チオシアノ基、トリ
    メチルシリルエチニル基、（ハロゲン原子、メトキシ
    基、メチル基あるいはそれらの組み合わせによって置換
    されていてもよい）フェニル基、カルバモイル基、カル
    ボキシル基、炭素数１〜３の低級アルコキシカルボニル
    基、アセチル基、ベンゾイル基、ニトロ基、アミノ基、
    炭素数１〜３の低級アルカノイルアミノ基、置換されて
    いてもよいベンゾイルアミノ基、置換されていてもよい
    フェニルスルフォニルアミノ基、炭素数１〜３の低級ア
    ルキルチオ基、炭素数１〜３の低級アルキルスルフィニ
    ル基、炭素数１〜３の低級アルキルスルホニル基または
    ハロゲン原子を表す］で示されるアミノフェニル酢酸誘
    導体に一般式（５） ［式中、Ｒ６は低級アルキル基又はベンジル基を表す］
    で示されるトリフルオロメチルプロピオール酸エステル
    を作用させることを特徴とする一般式（３） ［式中、Ｒ4 ，Ｒ６及びＸは前記に同じ意味を表す］で
    示されるアミノフェニル酢酸誘導体の製造法。
  9. 【請求項９】 一般式（１ｈ） ［式中、Ｒ及びＲ１はそれぞれ独立して水素原子又は炭
    素数１〜３の低級アルキル基を表す］で示される環状ア
    ミノフェニル酢酸誘導体にシアノ化剤を作用させること
    を特徴とする一般式（１ｉ） ［式中、Ｒ及びＲ１は前記に同じ意味を表す］で示され
    る環状アミノフェニル酢酸誘導体、その光学異性体並び
    にそれらの塩の製造法。
  10. 【請求項１０】 一般式（１ｉ） ［式中、Ｒ及びＲ１はそれぞれ独立して水素原子又は炭
    素数１〜３の低級アルキル基を表す］で示される環状ア
    ミノフェニル酢酸誘導体を加水分解することを特徴とす
    る一般式（１ｊ） ［式中、Ｒ及びＲ１は前記に同じ意味を表し、Ｒ５はカ
    ルバモイル基、炭素数１〜３の低級アルコキシカルボニ
    ル基、カルボキシル基を表す］で示される環状アミノフ
    ェニル酢酸誘導体、その光学異性体並びにそれらの塩の
    製造法。
  11. 【請求項１１】 一般式（１ｈ） ［式中、Ｒ及びＲ１はそれぞれ独立して水素原子又は炭
    素数１〜３の低級アルキル基を表す］で示される環状ア
    ミノフェニル酢酸誘導体と一般式（１ｋ） Ｒ６Ｂ（ＯＨ）２ （１ｋ） ［式中、Ｒ６はハロゲン原子、メトキシ基、メチル基あ
    るいはそれらの組み合わせによって置換されていてもよ
    いフェニル基を表す］で示されるホウ酸誘導体を金属触
    媒の存在下反応させることを特徴とする一般式（１ｌ） ［式中、Ｒ，Ｒ１及びＲ６は前記に同じ意味を表す］で
    示される環状アミノフェニル酢酸誘導体、その光学異性
    体並びにそれらの塩の製造法。
  12. 【請求項１２】 一般式（１ｈ） ［式中、Ｒ及びＲ１はそれぞれ独立して水素原子又は炭
    素数１〜３の低級アルキル基を表す］で示される環状ア
    ミノフェニル酢酸誘導体にトリメチルシリルアセチレン
    を作用することを特徴とする一般式（１ｍ） ［式中、Ｒ及びＲ１は前記に同じ意味を表す］で示され
    る環状アミノフェニル酢酸誘導体、その光学異性体並び
    にそれらの塩の製造法。
  13. 【請求項１３】 一般式（１ｍ） ［式中、Ｒ及びＲ１はそれぞれ独立して水素原子又は炭
    素数１〜３の低級アルキル基を表す］で示される環状ア
    ミノフェニル酢酸誘導体を水和することを特徴とする一
    般式（１ｎ） ［式中、Ｒ及びＲ１は前記に同じ意味を表す］で示され
    る環状アミノフェニル酢酸誘導体、その光学異性体並び
    にそれらの塩の製造法。
  14. 【請求項１４】 一般式（１ｏ） ［式中、Ｒ及びＲ１はそれぞれ独立して水素原子又は炭
    素数１〜３の低級アルキル基を表す］で示される環状ア
    ミノフェニル酢酸誘導体を還元することを特徴とする一
    般式（１ｐ） ［式中、Ｒ及びＲ１は前記に同じ意味を表す］で示され
    る環状アミノフェニル酢酸誘導体、その光学異性体並び
    にそれらの塩の製造法。
  15. 【請求項１５】 一般式（１ｐ） ［式中、Ｒ及びＲ１はそれぞれ独立して水素原子又は炭
    素数１〜３の低級アルキル基を表す］で示される環状ア
    ミノフェニル酢酸誘導体と一般式（１ｑ） Ｒ７−Ｙ （１ｑ） ［Ｒ７は炭素数１〜３の低級アルカノイル基、置換され
    ていてもよいベンゾイル基、炭素数１〜３の低級アルキ
    ルスルホニル基又は置換されていてもよいフェニルスル
    ホニル基を、Ｙはハロゲン原子を表す］で示される化合
    物を反応させることを特徴とする一般式（１ｒ） ［式中、Ｒ，Ｒ１及びＲ７は前記に同じ意味を表す］で
    示される環状アミノフェニル酢酸誘導体、その光学異性
    体並びにそれらの塩の製造法。
  16. 【請求項１６】 一般式（１ｂ） ［式中、Ｒ及びＲ１はそれぞれ独立して水素原子又は炭
    素数１〜３の低級アルキル基を表す］で示される環状ア
    ミノフェニル酢酸誘導体をチオシアノ化することを特徴
    とする一般式（１ｓ） ［式中、Ｒ及びＲ１は前記に同じ意味を表す］で示され
    る環状アミノフェニル酢酸誘導体、その光学異性体並び
    にそれらの塩の製造法。
  17. 【請求項１７】 一般式（１ｓ） ［式中、Ｒ及びＲ１はそれぞれ独立して水素原子又は炭
    素数１〜３の低級アルキル基を表す］で示される環状ア
    ミノフェニル酢酸誘導体を還元し、続いて一般式（１
    ｔ） Ｒ８−Ｙ （１ｔ） ［式中、Ｒ８は炭素数１〜３の低級アルキル基を、Ｙは
    ハロゲン原子を表す］で示されるアルキルハライドを反
    応させることを特徴とする一般式（１ｕ） ［式中、Ｒ，Ｒ１及びＲ８は前記に同じ意味を表す］で
    示される環状アミノフェニル酢酸誘導体、その光学異性
    体並びにそれらの塩の製造法。
  18. 【請求項１８】 一般式（１ｕ） ［式中、Ｒ及びＲ１はそれぞれ独立して水素原子又は炭
    素数１〜３の低級アルキル基を、Ｒ８は炭素数１〜３の
    低級アルキル基を表す］で示される環状アミノフェニル
    酢酸誘導体を酸化することを特徴とする一般式（１ｖ） ［式中、Ｒ，Ｒ１及びＲ８は前記に同じ意味を表し、ｎ
    は１又は２を表す］で示される環状アミノフェニル酢酸
    誘導体、その光学異性体並びにそれらの塩の製造法。
  19. 【請求項１９】 一般式（１ｗ） ［式中、Ｒ及びＲ１はそれぞれ独立して水素原子又は炭
    素数１〜３の低級アルキル基を、Ｒ８は炭素数１〜３の
    低級アルキル基を表す］で示される環状アミノフェニル
    酢酸誘導体を酸化することを特徴とする一般式（１ｘ） ［式中、Ｒ，Ｒ１及びＲ８は前記に同じ意味を表す］で
    示される環状アミノフェニル酢酸誘導体、その光学異性
    体並びにそれらの塩の製造法。
  20. 【請求項２０】 一般式（１ｙ） ［式中、Ｒは水素原子又は炭素数１〜３の低級アルキル
    基を表す］で示される環状アミノフェニル酢酸誘導体に
    ホルムアルデヒドを作用させることを特徴とする一般式
    （１ｚ） ［式中、Ｒは前記に同じ意味を表す］で示される環状ア
    ミノフェニル酢酸誘導体、その光学異性体並びにそれら
    の塩の製造法。
  21. 【請求項２１】 一般式（１ｚ） ［式中、Ｒは水素原子又は炭素数１〜３の低級アルキル
    基を表す］で示される環状アミノフェニル酢酸誘導体に
    フェニルリチウムを作用させることを特徴とする一般式
    （１ｚ−ａ） ［式中、Ｒは前記に同じ意味を表す］で示される環状ア
    ミノフェニル酢酸誘導体、その光学異性体並びにそれら
    の塩の製造法。
  22. 【請求項２２】 一般式（１） ［式中、Ｒ及びＲ１はそれぞれ独立して水素原子又は炭
    素数１〜３の低級アルキル基を、Ｘは水素原子、炭素数
    １〜３の低級アルキル基、炭素数１〜３の低級アルコキ
    シ基、シアノ基、チオシアノ基、トリメチルシリルエチ
    ニル基、（ハロゲン原子、メトキシ基、メチル基あるい
    はそれらの組み合わせによって置換されていてもよい）
    フェニル基、カルバモイル基、カルボキシル基、炭素数
    １〜３の低級アルコキシカルボニル基、アセチル基、ベ
    ンゾイル基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜３の低級
    アルカノイルアミノ基、置換されていてもよいベンゾイ
    ルアミノ基、置換されていてもよいフェニルスルフォニ
    ルアミノ基、炭素数１〜３の低級アルキルチオ基、炭素
    数１〜３の低級アルキルスルフィニル基、炭素数１〜３
    の低級アルキルスルホニル基またはハロゲン原子を表
    す］で示される環状アミノフェニル酢酸誘導体、その光
    学異性体並びにそれらの塩の少なくとも一種以上を有効
    成分とする抗リウマチ剤並びに自己免疫疾患治療剤。
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