KR960007085B1 - 신규한 환상 아미노페닐아세트산 유도체, 이의 제조법 및 이들을 유효성분으로 하는 면역응답의 수식제 - Google Patents

신규한 환상 아미노페닐아세트산 유도체, 이의 제조법 및 이들을 유효성분으로 하는 면역응답의 수식제 Download PDF

Info

Publication number
KR960007085B1
KR960007085B1 KR1019920703236A KR920703236A KR960007085B1 KR 960007085 B1 KR960007085 B1 KR 960007085B1 KR 1019920703236 A KR1019920703236 A KR 1019920703236A KR 920703236 A KR920703236 A KR 920703236A KR 960007085 B1 KR960007085 B1 KR 960007085B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
groups
carbon atoms
substituted
general formula
Prior art date
Application number
KR1019920703236A
Other languages
English (en)
Other versions
KR930700449A (ko
Inventor
야스시 고노
가쓰야 아와노
다카요시 이시자키
에이스케 고지마
신지 구도
야스히코 사코에
고지 사이토
Original Assignee
교린 세이야쿠 가부시키가이샤
오기와라 슈
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 교린 세이야쿠 가부시키가이샤, 오기와라 슈 filed Critical 교린 세이야쿠 가부시키가이샤
Publication of KR930700449A publication Critical patent/KR930700449A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR960007085B1 publication Critical patent/KR960007085B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/63—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
    • C07C331/02—Thiocyanates
    • C07C331/14—Thiocyanates having sulfur atoms of thiocyanate groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

신규한 환상 아미노페닐아세트산 유도체, 이의 제조법 및 이들을 유효성분으로 하는 면역응답의 수식제
[발명의 상세한 설명]
[기술분야]
본 발명은 면역응답의 수식작용을 하는 신규한 환상 아미노페닐아세트산 유도체, 이의 광학이성체 및 이들의 염 및 이들의 제조법 및 이들을 유효성분으로 하는 자기면역 질환 치료제에 관한 것이다.
[배경기술]
면역응답에 관여하는 만성질환(관절 류머티스나 자기면역 질환)의 치료에는 항염증제나 면역조절제 등이 사용되고 있다. 전자는 대중요법이며, 기본적 치료제로는 될 수 없다. 이에 대하여, 후자는 금 제제나 D-페니실아민, 레바미솔, 로벤자리트 등이 공지되어 있으며, 지난 수 년 동안 주목되어 오고 있다.
본 발명자들도 보다 유효하고 안전성이 높은 항류머티스제의 개발을 목적으로 하여 예의 연구를 거듭하고 있으며, 이전에 환상 안트라닐 유도체가 면역조절작용 및 억제성 T세포의 유도능을 갖는 동시에 류머티스성 관절염에 대한 치료효과를 가짐을 발견하였다[일본국 공개특허공보 제(평)1-279.867호]. 그러나, 환상 아미노페닐아세트산 유도체에서 이러한 작용을 하는 화합물은 알려져 있지 않다.
본 발명의 화합물과 치환체를 달리 하는 환상 아미노페닐아세트산 유도체에 있어서, 항염증, 해열진통작용을 하는 것이 일본국 공개특허공보 제(소)58-116,466호, 미국 특허 제3,778,511호(1973)에 기재되어 있지만, 면역응답의 수식작용에 대해서는 전혀 언급되어 있지 않다. 이들 공지 화합물은 위장 장해를 일으킬 가능성이 시사되며, 사이클로옥시게나제 저해작용을 하는 비스테로이드계 항염증약의 범주에 드는 것으로 유효성이나 독성의 점에서 이의 유용성은 만족스러운 것이 아니다. 또한, 모노아민옥시다제 저해작용을 나타내는 환상 아미노페닐아세트산 유도체도 알려져 있지만 [Chemical Abstract Vol. 64, 1753c(1966) 및 Vol. 70, 10292f(1969)], 이들도 본 발명의 화합물과 구조와 작용을 달리하는 것이다.
[발명의 개시]
본 발명자들은 추가로 관련 화합물의 연구를 거듭한 결과, 일반식(1)로 표시되는 신규한 환상 아미노페닐아세트산 유도체, 이의 광학이성체 및 이들의 염이 현저한 면역응답의 수식작용을 하며 또한 종래의 면역조절약에서는 발견할 수 없는 급성 염증에 대해서도 우수한 억제효과를 가지며 더구나 사이클로옥시게나제 저해작용을 나타내지 않음을 발견하였다.
상기식에서, R 및 R1은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹을 나타내고, R2는 할로겐 원자, 메톡시 그룹 또는 이들의 조합에 의한 1 내지 3개의 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹을 나타내며, X는 수소원자, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시 그룹, 시아노 그룹, 티오시아노 그룹, 트리메틸실릴에티닐 그룹, 할로겐 원자, 메톡시 그룹, 메틸 그룹 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹, 카바모일 그룹, 카복실 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시카보닐 그룹, 아세틸 그룹, 벤조일 그룹, 니트로 그룹, 아미노 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알카노일아미노 그룹, 치환될 수 있는 벤조일아미노 그룹, 치환될 수 있는 페닐설포닐아미노 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬티오 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬설피닐 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬설포닐 그룹 또는 할로겐 원자를 나타낸다.
추가로, 류머티스성 관절염의 대표적인 병태 모델인 아쥬반트 관절염에 대하여 속효성인 동시에 지속성의 치료효과를 나타냄을 발견하였다. 또한, 안전성도 확인하기에 이르러 본 발명을 완성하였다.
본 발명에 따르면, 일반삭(1)로 표시되는 화합물은, 예를 들면, 이하에서 설명하는 방법에 따라 제조할 수 있다.
즉, 일반식(2)로 표시되는 퀴놀린 유도체를 환원시킴으로써, 일반식(1a)로 표시되는 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
상기식에서, R은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹을 나타내고, R2는 할로겐 원자, 메톡시 그룹 또는 이들의 조합에 의한 1 내지 3개의 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹을 나타내며, X는 수소원자, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급알콕시 그룹, 시아노 그룹, 티오시아노 그룹, 트리메틸실릴에티닐 그룹, 할로겐 원자, 메톡시 그룹, 메틸 그룹 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹, 카바모일 그룹, 카복실 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시카보닐 그룹, 아세틸 그룹, 벤조일 그룹, 니트로 그룹, 아미노 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알카노일아미노 그룹, 치환될 수 있는 벤조일아미노 그룹, 치환될 수 있는 페닐설포닐아미노 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬티오 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬설피닐 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬설포닐 그룹 또는 할로겐 원자를 나타내고, X1은 수소원자, 염소원자 또는 브롬원자를 나타낸다.
환원은 일반식(2)의 화합물을 적당한 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등에 용해시키고, 접촉환원 촉매, 예를 들면, 팔라듐 탄소의 존재하에 수소 기류하에서 상압 내지 50㎏/㎠에서 상온 내지 80℃의 온도에서 실시할 수 있다. 또한, 적당한 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 아세트산 등의 속에서 시아노수소화붕소나트륨을 적용시킴으로써 제조할 수 있다.
또한, 일반식(1b)로 표시되는 화합물을 불활성 용매속에서 할로겐화제, 예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 차아할로겐산, N-할로게노석신이미드, 할로겐-피리딘계 염소 컴플렉스와 반응시킴으로써, 일반식(1c)로 표시되는 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
상기식에서, R, R1및 R2는 위와 동일한 의미를 나타내고, X2는 할로겐 원자를 나타낸다.
또한, 일반식(1d)로 표시되는 화합물을 적당한 용매, 예를 들면 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드 등을 사용하여 탈산제, 예를 들면, 트리알킬 아민류, 피리딘 염류, 탄산 알칼리류 등의 존재하에 알킬화제, 예를 들면,, 할로겐화 알킬, 알킬 황산 에스테르, 방향족 설폰산 알킬 에스테르 등을 반응시킴으로써, 또는 알데히드류와 개미산 또는 접촉환원제와의 혼합 시약으로 처리함으로써, 일반식(1e)로 표시되는 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
상기식에서, R, R2및 X는 위의 동일한 의미를 나타내고, R3은 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹을 나타낸다.
이어서, 일반식(1f )로 표시되는 에스테르 유도체는 통상적인 방법에 따라 산 또는 알칼리로 가수분해함으로써, 일반식(1g)로 표시되는 본 발명의 화합물로 용이하게 유도할 수 있다.
상기식에서 R1, R2및 X는 위와 동일한 의미를 나타내고, R4는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹을 나타낸다.
또한, 일반식(2)로 표시되는 본 발명의 중요한 중간체는 공지의 방법(이하에 나타내는 A법)으로 제조할 수 있다.
한편, 일반식(2)로 표시되는 화합물중에서 R2가 트리플루오로메틸 그룹인 화합물은 본 발명자들이 개발한 방법(이하에 나타내는 B법)을 경유하여 제조하는 것이 바람직하다. 즉, 아미노페닐 아세트산 유도체(4)를 적당한 용매, 예를 들면, 메탄올,에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 디옥산 등의 속에서 0℃ 내지 상용하는 용매의 비점, 바람직하게는 실온에서 당몰 내지 약간 과잉의 3-트리플루오로메틸프로피올산 알킬에스테로(5)와 반응시킴으로써, 고수율로 3-(치환된 페닐 아미노)-3-트리플루오로메틸아크릴산 알킬 에스테르(6=6')를 제조할 수 있다. 본 발명의 방법은 전법(A법)에 비하여 반응온도가 완화되고 반응기간도 짧다.
그리고, 부반응이 적고 일반적으로 수율이 높다. 당해 방법은 특히 X1이 저급알콕시 그룹, 저급 알킬 그룹인 화합물의 제조방법으로서 우수하다.
상기식에서, R9는 저급 알콕시 그룹, 벤질옥시 그룹 또는 치환될 수 있는 페닐아미노 그룹을 나타내고, R2,R4,X 및 X1은 위와 동일한 의미를 나타낸다.
추가로, 일반식(1)로 표시되는 화합물의 일부는 이하에서 설명하는 방법으로도 제조할 수 있다. 즉, 일반식(1h)로 표시되는 화합물을 적당한 용매, 예를 들면, N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드, 피리딘 등의 속에서 적당한 시아노화제, 예를 들면, 시안화구리, 시안화칼륨, 시안화나트륨 등을 가열교반하에 작용시킴으로써, 일반식(1i)로 표시되는 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
상기식에서, R, R1및 R2는 위와 동일한 의미를 나타낸다.
일반식(1j)로 표시되는 화합물은 일반식(1i)로 표시되는 화합물을 산 가수분해, 예를 들면, 폴리인산, 진한 황산, 진한 염산 속에서 가열교반하거나, 또는 적당한 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 디메틸 설폭사이드 등의 속에서 알칼리 가수분해, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 작용시킴으로써 제조할 수 있다.
상기식에서, R, R1및 R2는 위와 동일한 의미를 나타내고, R5는 카바모일 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급알콕시카보닐 그룹 또는 카복실 그룹을 나타낸다.
일반식(1)로 표시되는 화합물은 일반식(1h)로 표시되는 화합물과 일반식(1k)로 표시되는 붕산 유도체를 아르곤 분위기하에서 금속 촉매, 바람직하게는 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(O) 및 염기성 물질의 존재하에 불활성 용매 속에서 가열교반함으로써 제조할 수 있다.
상기식에서, R, R1및 R2는 위와 동일하고, R6은 할로겐 원자, 메독시 그룹, 메틸 그룹 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹을 나타낸다.
일반식(1m)로 표시되는 화합물은 일반식(1h)로 표시되는 화합물을 적당한 용매, 예를 들면, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란 등의 속에서 비스트리페닐포스핀 팔라듐 디아세테이트, 비스트리페닐포스핀 팔라듐 클로라이드 등의 존재하에 트리메틸실릴아세틸렌, 트리에틸아민, 요오드화구리와 함께 가열교반함으로써 제조할 수 있다.
상기식에서, R, R1및 R2는 위와 동일한 의미를 나타낸다.
일반식(1n)으로 표시되는 화합물은 일반식(1m)로 표시되는 화합물을 적당한 용매, 예를 들면, 함수 아세톤 속에서 진한 황산, 황산수은 등과 함께 가열교반하여 수화함으로써 제조할 수 있다.
상기식에서, R, R1및 R2는 동일한 의미를 나타낸다.
일반식(1o)로 표시되는 화합물은 적당한 용매 속에서, 예를 들면, 에탄올, 메탄올, 디메틸포름아미드 등의 속에서 적당한 용매, 예를 들면, 10%팔라듐 탄소의 존재하에 수소 기류하에서 상온, 상압에서 접촉환원시킴으로써, 일반식(1p)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
상기식에서, R, R1및 R2는 위와 동일한 의미를 나타낸다.
일반식(1r)로 표시되는 화합물은 일반식(1p)로 표시되는 화합물 일반식(1q)로 표시되는 화합물과 적당한 용매, 예를 들면, 디옥산, 디메틸 설폭사이드, 디메틸포름아미드 등의 속에서 적당한 염기, 예를 들면, 트리메틸아민, 피리딘 등과 실온교반하에서 작용시킴으로써 제조할 수 있다.
상기식에서, R, R1및 R2는 위와 동일하고, R7은 탄소수 1 내지 3의 저급카알카노일 그룹, 치환될 수 있는 벤조일 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬설포닐 그룹 또는 치환될 수 있는 페닐설포닐 그룹을 나타내며, Y는 할로겐 원자를 나타낸다.
일반식(1s)로 표시되는 화합물은 일반식(1b)로 표시되는 화합물을 적당한 용매, 예를 들면, 아세트산 속에서 티오시안화 칼륨 및 브롬과 함께 10℃ 내지 실온에서 교반함으로써 제조할 수 있다.
상기식에서, R, R1및 R2는 위와 동일한 의미를 나타낸다.
일반식(1u)로 표시되는 화합물은 일반식(1s)로 표시되는 화합물을 적당한 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 등의 속에서 황화나트륨과 가열교반하에 작용시켜 환원시키고, 이어서 일반식(1t)로 표시되는 화합물을 작용시킴으로써 제조할 수 있다.
상기식에서, R, R1및 R2는 위와 동일하고, R8은 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹을 나타낸다.
일반식(1v)로 표시되는 화합물은 일반식(1u)로 표시되는 화합물을 적당한 용매, 예를 들면, 메탄올. 에탄올, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등의 속에서 등량 또는 과잉의 m-클로로퍼벤조산, 과산화수소수, 과염소산나트륨 등의 산화제로 0℃ 내지 교반하에 산화시킴으로써 제조할 수 있다.
상기식에서, R, R1, R2및 R8은 위와 동일하고, n은 1 또는 2를 나타낸다.
일반식(1w)로 표시되는 화합물을 적당한 용매, 예를 들면, 메틸 클로라이드, 클로로포름 등의 속에서 동량 또는 과잉 산화제, 예를 들면 m-클로로퍼벤조산, 과산화수소수, 과염소산나트륨 등으로 실온 내지 가열교반하에 산화시킴으로써, 일반식(1x)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
상기식에서, R, R1, R2및 R8은 위와 동일한 의미를 나타낸다.
일반식(1y)로 표시되는 화합물을 적당한 산, 예를 들면, 아세트산, 개미산, 염산 등의 속에서 포르말린을 작용시켜 가열교반함으로써, 일반식(1z)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
상기식에서, R 및 R2는 위와 동일한 의미를 나타낸다.
일반식(1z-a)로 표시되는 화합물은 일반식(1z)로 표시되는 화합물을 불활성 가스, 예를 들면, 아르곤, 질소 분위기하에서 적당한 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 에테르 등의 속에서 동량 또는 약간 과잉의 페닐 리튬을 -78내지 0℃에서 작용시킴으로써 제조할 수 있다.
상기식에서, R 및 R2는 위와 동일한 의미를 나타낸다.
또한, 일반식(1)로 표시되는 본 발명의 화합물은 1개의 부제 탄소원자를 갖기 때문에 2개의 광학이성체가 존재하는데, 본 발명은 이들 광학이성체 및 이의 라세미체도 포함하는 것이다.
광학활성체의 합성에 관해서는, 예를 들면, 문헌[Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 30, 839(1987)]에 기술된 N-토실-L-프롤린을 이용한 테트라하이드로퀴놀린 유도체의 디아스테레오 이성체에 대한 분할방법을 응용함으로써 본 발명의 화합물의 광학이성체를 합성할 수 있다.
이어서, 일반식(1)로 표시되는 화합물은 필요하다면 통상적인 방법에 따라 이의 염, 예를 들면, 산 부가 염으로서 염산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 등의 염으로, 또는 알칼리 염으로서는 나트륨, 칼륨, 마그테슘 등의 금속염으로 변환할 수 있다.
[본 발명을 실시하기 위한 최량의 형태]
이어서, 본 발명을 구체예에 의거하여 설명하지만, 본 발명이 이들 예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
에틸 2-(2-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린푸린-6-아세테이트.
에틸 p-아미노페닐아세테이트(8g), 에틸 2-플루오로벤조일아세테이트(10g) 및 p-톨루엔설폰산(1g)을 벤젠(150㎖)에 용해시키고, 분자체(MS 4Å)를 집어 넣은 딘 스타크 탈수장치를 구비하여 4,5시간 동안 가열환류시킨다. 용매를 감압유거하고, 잔사에 물을 가하여 메틸렌 클로라이드로 추출한 다음, 유기층을 수세하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 농축시킨다. 잔사에 디페닐 에테르 (60㎖)를 가하고, 240 내지 250℃에서 30분 동안 가열교반한다. 냉각시킨 후, 에테르를 가하여 석출된 결정을 여과하여 수거하여, 조악한 에틸 2-(2-플루오로페닐)-4-하이드록시퀴놀린-6-아세테이트(9.5g)를 수득한다. 여기에 옥시염화인(40㎖)을 가하고, 2시간 동안 가열환류시킨다. 냉각시킨 후, 얼음 속에 투입하고, 메틸렌 클로라이드로 추출한 다음, 유기층을 수세하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 농축시켜, 에틸 4-클로로-2-(2-플루오로페닐)퀴놀린-6-아세테이트(9.2g)를 수득한다. 이것을 에탄올(200㎖)에 용해시키고, 10% 팔라듐 탄소(1g)을 가하여 수소압 40㎏/㎠, 80℃에서 수소 첨가시킨다. 촉매를 여과하고, 여액을 감압농축시킨 다음, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매 : 메틸렌 클로라이드)로 정제하여 담황색 유상물로서 목적물(3.7g)을 수득한다.
[실시예 2]
에틸 1,2,3,4-테트라하이드로-2-페닐퀴놀린-6-아세테이트 에틸 p-아미노페닐아세테이트와 에틸 벤조일아세테이트를 출발원료로 하고 실시예 1과 동일하게 처리하여 목적물을 수득한다.
[실시예 3]
에틸 2-(4-메톡시 페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-아세테이트
에틸 p-아미노페닐아세테이트와 에틸 p-메톡시벤조일 아세테이트를 출발원료로 하고 실시예 1과 동일하게 처리하여 목적물을 수득한다.
[실시예 4]
에틸 8-클로로-2-(2-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-아세테이트.
실시예 1의 화합물(2.4g)을 디메틸포름아미드(30㎖)에 용해시키고, N-클로로석신이미드(1.1g)를 가한 다음, 80℃에서 2시간 동안 가열교반한다. 냉각시킨 후, 빙수를 가하고, 메틸렌 클로라이드로 추출한 다음, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매 : 메틸렌 클로라이드)로 정제하여 담황색 유상물로서 목적물(1.5g)을 수득한다.
원소분석치(%) : C19H19CIFNO2로서
계산치 : C ; 65.61, H ; 5.51, N ; 4.03.
실측치 : C ; 65.61, H ; 5.52, N ; 3.88.
[실시예 5]
에틸 8-클로로-2-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-아세테이트.
실시예 2의 화합물(3g)을 실시예 4와 동일하게 처리하여 담황색 유상물로서 목적물을 수득한다.
[실시예 6]
에틸 8-클로로-2-(4-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-아세테이트.
실시예 3의 화합물(1.76g)을 실시예 4와 동일하게 처리하여 담황색 유상물로서 목적물(610㎎)을 수득한다.
[실시예 7]
8-클로로-2-(2-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-아세트산.
실시예 4의 화합물(1.4g)을 10% 수산화나트륨 수용액(30㎖)과 소량의 에탄올에 용해시키고, 80℃에서 2시간동안 가열환류시킨다. 냉각시킨 후, 진한 염산으로 산성화하고, 석출된 결정을 여과하여 수거한 다음, 에탄올-헥산으로부터 재결정화하여 담황색 프리즘 결정으로서 목적물(1.2g)을 수득한다.
융점 : 127 내지 129℃
원소분석치(%) : C19H19CIFNO2로서
계산치 : C ; 63.85, H ; 4.72, N ; 4.38.
실측치 : C ; 63.50, H ; 4.65, N ; 4.38.
[실시예 8]
8-클로로-2-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-아세트산
실시예 5의 화합물을 실시예 7과 동일하게 처리하여 백색 프리즘 결정(재결정화 용매 : 에테르-헥산)으로서 목적물을 수득한다.
융점 : 126 내지 127℃
원소분석치(%) : C17H15CINO2로서
계산치 : C ; 67.66, H;5.34, N ; 4.64.
실측치 : C ; 67.38, H;5.24, N ; 4.51.
[실시예 9]
8-클로로-2-(4-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-아세트산
실시예 6의 화합물을 실시예 7과 동일하게 처리하여 백색 프리즘 결정(재결정화 용매 : 에틸 아세테이트-헥산)으로서 목적물을 수득한다.
융점 : 140 내지 141℃
원소분석치(%) : C18H18CINO3로서
계산치 : C ; 65.16, H;5.47, N ; 4.22.
실측치 : C ; 65.01, H;5.43, N ; 4.13.
[실시예 10]
2-(2-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-아세트산
실시예 1의 화합물을 실시예 7과 동일하게 처리하여 백색 프리즘 결정(재결정화 용매 : 에테르-헥산)으로서 목적물을 수득한다.
융점 : 117 내지 118℃
원소분석치(%) : C17H16FNO2로서
계산치 : C ; 71.66, H ; 5.65, N ; 4.91.
실측치 : C ; 71.80, H ; 5.64, N ; 4.83.
[실시예 11]
1-메틸-2-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-아세트산
실시예.2의 화합물(3g)을 아세톤(40㎖)에 용해시키고, 메틸 요오다이드(0.8㎖), 수산화칼륨(3.7g)을 가한 다음, 40℃에서 20시간 동안 가열교반한다. 물을 가하고, 염산으로 산성화한 다음, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 메틸렌 클로라이드 층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압 농축시켜 수득한 잔사를 에탄올-헥산으로 재결정화하여 담황색 분말 결정으로서 목적물(1.25g)을 수득한다.
융점 : 110 내지 111℃
원소분석치(%) : C18H19NO2로서
계산치 : C ; 76.84, H ; 6.81, N ; 4.98.
실측치 : C ; 76.76, H ; 6.77, N ; 5.02.
[실시예 12]
8-클로로-1-메틸-2-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-아세트산
실시예 11의 화합물(0.7g)을 메탄올(20㎖), 진한 황산 수 방울의 혼합액에 가하고, 2시간 동안, 가열 환류시킨다. 감압 농축한 후, 메틸렌 클로라이드를 가하고, 수세한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압농축시켜 조악한 에틸 1-메틸-2-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-아세테이트를 수득한다.
이것을 디메틸포름아미드(30㎖)에 용해시키고, N-클로로석신이미드(0.3g)를 가한 다음, 50℃에서 2시간 동안 가열교반한다. 반응액을 빙수 속에 투입하고, 에테르로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압농축시켜 담황색 침상 결정인 메틸 8-클로로-1-메틸-2-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-아세테이트(0.74g; 융점 : 78 내지 80℃)를 수득한다. 이것을 10% 수산화나트륨 수용액(30㎖)에 가하고, 60℃에서 1시간 동안 가열교반한 다음, 냉각시키고, 진한 염산으로 산성화한 다음, 메틸렌 클로라이드로 추출한다.
메틸렌 클로라이드 층을 수세하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압농축시켜 수득한 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 담황색 프리즘 결정으로서 목적물(0.5g)을 수득한다.
융점 : 111 내지 112℃
원소분석치(%) : C18H18CINO2로서
계산치 : C ; 68.46, H ; 5.75, N ; 4.44.
실측치 : C ; 68.19, H ; 5.90, N ; 4.42.
[실시예 13]
메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-아세테이트.
·A법
메틸 p-아미노페닐아세테이트(7g), 에틸 트리플루오로아세토아세테이트(8.19g) 및 p-톨루엔설폰산(500㎎)을 벤젠(100㎖)에 용해시키고, 분자체(MS 4Å)를 넣은 딘스타크 탈수장치를 구비하여 10시간 동안 가열환류시킨다. 용매를 감암유거하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매 ; 에틸아세테이트 : 헥산=1:4)로 정제하여 무색 프리즘 결정인 메틸 3-(4-메톡시카보닐메틸페닐아미노)-3-트리플루오로메틸 아크릴레이트(7.18g)을 수득한다.
융점 : 50 내지 51℃(재결정화 용매; 에틸 아세테이트-n-헥산)
원소분석치(%) : C14H14F3NO4로서
계산치 : C ; 53.00, H ; 4.45, N ; 4.41.
실측치 : C ; 52.90, H ; 4.38, N ; 4.53.
여기에 디페닐 에테르(30㎖)를 가하고, 약 250℃에서 45분 동안 가열교반한다. 냉각시킨 후, 헥산을 가하여 석출된 결정을 여과하여 수거하고, 건조시킨 조악한 메틸4-하이드록시-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세테이트(4.75g)를 수득한다.
융점 : 192 내지 193℃(재결정화 용매; 메탄올), 무색 침상 결정
원소분석치(%) : C13H10F3NO2로서
계산치 : C ; 54.74, H ; 3.53, N ; 4.91.
실측치 : C ; 54.39, H ; 3.47, N ; 4.92.
여기에 오염화인(3.81g)과 옥시염화인(20㎖)을 가하고, 약 100℃에서 1시간 동안 교반한다. 옥시염화인을 증류제거하고, 잔사에 물을 가한 다음, 중탄산나트륨으로 중화시킨다. 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 물, 이어서 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매 ; 에틸 아세테이트 : 헥산=1 : 4)로 정제하여 백색결정으로서 메틸 4-클로로-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세테이트(4.88g)를 수득한다.
융점 : 108 내지 109℃(재결정화 용매 ; 에틸 아세테이트-n-헥산), 백색면상 결정.
원소분석치(%) : C13H9CIF3NO2로서
계산치 : C ; 51.42, H ; 2.99, N ; 4.61.
실측치 : C ; 51.27, H ; 2.86, N ; 4.67.
이렇게 하여 수득한 메틸 4-클로로-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세테이트(12.35g), 트리에틸아민(5.96㎖), 10% 팔라듐 탄소(600㎎)를 메탄올(200㎖)에 가하고, 수소압 50㎏/㎠, 실온에서 3시간 동안 수소첨가시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 감압농축시킨 다음, 잔사에 에테르를 가하여 용해시키고, 물, 이어서 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 백색 결정으로서 목적물(10.29g)을 수득한다.
·B법
메틸 p-아미노페닐아세테이트 2.17g(13.2mmol)을 , 메탄올 30㎖에 용해시키고, 빙냉교반하에 메틸 3-트리플루오로메틸 프로피올레이트 2.00g(13.2mmol)의 메탄올 10㎖ 용액을 적하한다. 30분후 용매를 증류제거하여 황색 유상물인 메틸 3-(4-메톡시카보닐 메틸페닐아미노)-3-트리플루오로메틸 아크릴레이트(4.17g)을 수득한다.
H-NMR(CDCl3) δ:3.62(2H,s,CH2), 3.70,3.75(6H,S,CO2CH3×2), 5.34(1
H,s,H)7.08-7.31(4H,m, ArH), 9.76(1H, bs, NH)
당해 유상물을 에틸 아세테이트-n-헥산으로부터 재결정화하면, 무색 프리즘 결정으로 된다. 이것을 이하 A법에 준하여 반응시켜 목적물을 수득한다.
[실시예 14]
메틸 8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세테이트.
실시예 13의 화합물(2g)을 실시예 4와 동일하게 처리하여 무색 유상물 [실리카 겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매 ; 에틸 아세테이트 : 헥산=(1 : 4)로 정제]로서 목적물 (1.87g)을 수득한다.
[실시예 15]
8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세트산
실시예 14의 화합물(1.58g)을 수산화나트륨(310㎎)을 함유하는 수용액(5㎖)과 에탄올(5㎖)의 혼합액에 가하고, 1시간 동안 실온에서 교반한다. 물(20㎖)을 가하고, 진한 염산으로 pH4로 한 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 무기 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 농축시켜 백색 결정으로서, 목적물(1.41g)을 수득한다. 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하면, 융점이 127 내지 128℃로 된다.
원소분석치(%) : C12H11CIF3NO2로서
계산치 : C ; 49.08, H ; 3.78, N ; 4.77.
실측치 : C ; 49.09, H ; 3.72, N ; 4.70.
[실시예 16]
1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세트산
실시예 13의 화합물을 실시예 15와 동일하게 처리하여 백색 프리즘 결정(재결정화 용매 : 에틸 아세테이트 - 헥산)으로서 목적물을 수득한다.
융점 : 118 내지 119℃
원소분석치(%) : C12H12F3NO2로서
계산치 : C ; 55.60, H ; 4.46, N ; 5.40.
실측치 : C ; 55.73, H ; 4.62, N ; 5.28.
[실시예 17]
메틸 1-[N -토실-L-프롤릴]-1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세테이트(디아스테레오 이성체의 합성)
실시예 13의 화합물(100mg)과 N-토실-L-프롤릴 클로라이드(316mg)를 무수 톨루엔(0.2㎖)에 가하고, 60℃에서 12시간 동안 가열하고 추가로 80℃에서 5시간 동안 교반하면서 가열한다. 냉각시킨 후, 반응액을 포화 중탄산나트륨 수용액에 부어넣고, 실온에서 10분동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매 ; 에틸 아세테이트 : 헥산=2 : 3 내지 3 : 2)로 정제하여 전출하는 프렉션으로부터 이성체 A(83mg)와 후출하는 프렉션으로부터·이성체 B(49mg)를 수득한다.
이성체 A : 무색 프리즘 결정(재결정화 용매 ; 에틸 아세테이트), 융점 : 204 내지 205℃
원소분석치(%) : C25H27F3N2O5로서
계산치 : C ; 57.24, H ; 5.19, N ; 5.34.
실측치 : C ; 57.24, H ; 5.12, N ; 5.33.
·이성체 B : 무색 거품상 물질
원소분석치(%) : C25H27F3N2O5S로서
계산치 ; C ; 57.24, H ; 5.19, N ; 5.34.
실측지 : C ; 57.24, H ; 5.19, N ; 5.17.
[실시예 18]
1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세트산 (+)이성체.
실시예17의 이성체 A(56mg)를 20% 수산화나트륨 수용액(5㎖)에 용해시키고, 100℃에서 3시간 동안 교반하면서 가열한다. 반응액에 얼음 조각을 넣고, 진한 염산으로 pH 3 내지 4로 한 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매 ; 에틸 아세테이트 : 헥산=(1 : 1~에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 비늘상 결정(재결정화 용매 ; 메틸렌 클로라이드-헥산)인 목적물(14.9mg)을 수득한다.
융점 : 107 내지 108℃
[실시예 19]
1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세트산 (-)이성체.
실시예 17의 이성체 B(41mg)를 실시예 18과 동일하게 처리하여 무색 비늘상 결정(재결정화 용매; 메틸렌 클로라이드-헥산)인 목적물(7.8mg)을 수득한다.
융점 : 105 내지 107℃
[실시예 20]
8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세트산 (+)이성체
실시예 18의 화합물(14.8mg)을 무수 N,N-디메틸포름 아미드(0.2㎖)에 용해시키고, 여기에 N-클로로석신이미드(8.4㎎)를 가한 다음, 아르곤 기류중 70℃에서 30분 동안 교반하면서 가열한다. 반응액을 에틸 아세테이트(15㎖)에 용해시키고, 이것을 물 및 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매 ; 에틸 아세테이트 : 헥산=1 : 4 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 결정인 목적물(9.2mg)을 수득한다.
융점 : 110 내지 112℃
[실시예 21]
8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세트산 (-)이성체
실시예 19의 이성체 A(7.8mg)를 실시예 20과 동일하게 처리하여 무색 결정인 목적물 (4.5mg)을 수득한다.
융점 : 108 내지 111℃
[실시예 22]
메틸 8-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세테이트
실시예 13의 화합물 3.18g을 DMF 30㎖에 용해시키고, -5 내지 0℃에서 교반한 다음, NBS(N-브로모석신이미드) 2.07g의 DMF 30㎖ 용액을 1시간에 걸쳐 적하한다. 적하후, 빙수 20㎖를 가하여 반응을 정지 시키고, 추가로 물 100㎖를 가한 다음, 에틸 아세테이트(300㎖)로 추출한다. 유기층을 물(300㎖×3회), 포화 식염수(150㎖×1회)로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매; 에틸 아세테이트 : 헥산=1 : 4)로 정제하여 미황색 유상물인 목적물 3.62g을 수득한다.
[실시예 23]
8-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세트산
실시예 22의 화합물을 실시예 15와 동일하게 처리하여 미황색 결정(재결정화 용매 ; 에틸 아세테이트-헥산)으로서 목적물을 수득한다.
융점 : 111 내지 112℃
원소분석치(%) : C19H11BrF3FNO2로서
계산치 : C ; 42.63, H ; 3.28, N ; 4.14.
실측치 : C ; 42.89, H ; 3.13, N ; 4.10.
[실시예 24]
8-시아노-1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세트산.
메틸 8-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세테이트 3.42g을 N-메틸-2-피롤리돈에 용해시키고, 시아화구리 1.06g을 가한 다음, 170℃에서 교반한다. 3시간 후, 60℃로 냉각시키고, 염화 제 2 철·6수화물 3g, 진한 염산 5㎖, 물 20㎖를 가한 다음, 추가로 동일한 온도에서 0.5시간 동안 교반한다. 물 100㎖를 가하고, 에틸 아세테이트(300㎖×2)로 추출한 다음, 물(500㎖×2), 수성 포화 중탄산나트륨(200㎖×1), 포화 식염수(200㎖×1)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류제거하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매 ; 에틸 아세테이트 : 헥산=1 : 2)로 정제하여 메틸 8-시아노-1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세테이트 1.94g을 황색 유상물로서 수득한다.
당해 유상물을 사용하여 실시예 15와 동일하게 수행하여 550mg의 목적물을 황색 결정으로서 수득한다. 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하면, 융점이 148 내지 149℃로 된다.
원소분석치(%) : C13H11F3N2O2로서
계산치 : C ; 54.93, H ; 3.90, N ; 9.86.
실측치 : C ; 55.03, H ; 3.78, N ; 9.72.
[실시예 25]
8-카바모일-1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세트산
폴리인산(인산 : 오산화인=1 : 1) 10㎖에 110℃에서 교반하여 메틸 8-시아노-1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세테이트 1.23g의 메탄올 2㎖ 용액을 가한다. 1.5시간 동안 교반한 후, 빙수 100㎖를 가하고, 에틸 아세테이트(100㎖×2)로 추출한다. 물, 포화 식염수(100㎖×1)로 각각 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시킨다.
용매를 증류제거하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매 ; 에틸 아세테이트 : 헥산=1 : 2)로 정제하여 메틸 8-카바모일-1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세테이트 560mg을 백색 결정으로 수득한다. 추가로 당해 카바모일체와 메틸 8-메녹시카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세테이트와의 혼합물 500mg을 유상물로서 수득한다.
순품으로서 수득한 500mg의 결정을 실시예 15와 동일하게 처리하여 백색 결정을 520mg 수득한다. 이것을 에탄올로부터 재결정화하면, 융점은 217 내지 219℃로 된다.
원소분석치(%) : C13H13F2N2O3로서
계산치 : C ; 51.66, H ; 4.34, N ; 9.27.
실측치 : C ; 51.40, H ; 4.17, N ; 9.15.
[실시예 26]
8-카복시-1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세트산
메틸- 8-카바모일-및 메틸 8-메톡시카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세테이트의 혼합물 500mg을 에탄올 10㎖에 용해시키고, 10% 수산화나트륨 수용액을 가한 다음, 7시간 동안 가열환류시킨다. 냉각시킨 후, 물 500㎖를 가하고, 진한 염산으로 pH 2로 하여 석출된 결정을 여과하여 수거한 다음, 수세하고, 건조시킨다. 백색 결정을 50mg 수득한다. 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정화하면, 융점이 195 내지 196℃로 된다.
원소분석치(%) : C13H12F3NO4로서
계산치 : C ; 51.49, H ; 3.99, N ; 4.62.
실측치 : C ; 51.87, H ; 3.99, N ; 4.47.
[실시예 27]
8-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세트산.
아르곤 기류하에 메틸- 8-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세테이트의 1g, 테트라키스트리페닐 포스핀 팔라듐 100mg을 벤젠 20㎖에 용해시킨다. 페닐붕산 380mg을 소량의 에탄올에 용해시켜 가하고, 이어서 2M 탄산나트륨 수용액 2.9㎖를 가한 다음, 7시간 동안 가열환류시킨다.
냉각시킨 후, 물 100㎖를 가하고, 에틸 아세테이트(100㎖×2)로 추출한 다음, 포화 식염수로 세정한다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류제거하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매 ; 에틸 아세테이트 : 헥산=1 : 5)로 정제한다. 원료와 메틸 8-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세테이트와의 혼합물 380㎎의 무색 유상물로서 수득한다.
당해 유상물을 에탄올 20ml에 용해시키고, 트리에틸아민 1ml, 10% 팔라듐 탄소 50mg을 가하여 실온에서 접촉환원시킨다. 3시간 후, 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트 200ml를 가하고, 물, 포화 식염수로 세정한다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류제거한 다음, 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매 ; 에틸 아세테이트-헥산=1:4)로 정제한다. 순품인 메틸 8-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세테이트 600mg을 무색 유상물로서 수득한다.
당해 유상물 600mg을 사용하여 실시예 15와 동일하게 처리하여 목적물 510mg을 백색 결정으로서 수득한다. 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정화하면, 융점이 131 내지 132℃로 된다.
원소분석치(%) : C18H16F3NO2로서
계산치 : C ; 64.47, H ; 4.81, N ; 4.18.
실측치 : C ; 64.40, H ; 4.70, N ; 4.11.
[실시예 28]
8-아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세트산.
메틸- 8-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세테이트의 1.15g, 비스트리페닐포스핀 팔라듐 디클로라이드 232mg, 요오드화구리63mg을 디메틸포름아미드 20㎖에 용해시키고, 트리메틸아민 1.9㎖, 트리메틸실릴아세틸렌 0.55㎖를 가한 다음, 80℃에서 가열교반한다. 8시간 후, 메틸렌 클로라이드 200㎖를 가하고, 물, 10% 시트르산, 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정한다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류제거하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매; 에틸 아세테이트 : 헥산=1 : 4)로 정제한다. 원료와 메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로메틸-8-트리메틸실릴에티닐퀘놀린-6-아세테이트와의 혼합물을 유상물로서 수득한다.
당해 혼합물 70% 함수 아세톤 20㎖에 용해시키고, 진한 염산 2.2g, 황산수은 890mg을 가하여 가열환류시킨다. 5시간 후, 물 100㎖를 가하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 물, 포화 식염수로 세정한 후 , 무수 황산나트륨으로 건조시킨다.
용매를 증류제거하여 조악한 8-아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세트산을 수득한다. 이것을 메탄올 20㎖에 용해시키고, 니오닐 클로라이드 1㎖를 가한 다음, 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매; 에틸 아세테이트 : 헥산=1 : 4)로 정제하여 순품인 메틸-8-아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세테이트 150mg을 황색 유상물로서 수득한다.
추가로, 실시예 15와 동일하게 처리하여 120mg의 황색 결정으로서 목적물을 순품으로 수득한다. 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정화하면, 융점이 173 내지 174℃로 된다.
원소분석치(%) : C14H14F3NO3서
계산치 : C ; 55.82, H ; 4.68, N ; 4.65.
실측치 : C ; 55.88, H ; 4.68, N ; 4.51.
[실시예 29]
8-메틸티오-1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세트산.
실시예 13의 화합물 2.5g, 티오시안화칼륨 1.26g을 아세트산 25㎖에 용해시키고, 10℃에서 교반한다. 브롬 0.35㎖와 아세트산 5㎖ 용액을 천천히 적가하고, 그 후 15 내지 20℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 빙수를 가하고, 탄산수소나트륨으로 중화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류제거하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매 ; 에틸 아세테이트 : 헥산=1 : 4)로 정제하여 1,2,3,4-테트라하이드로-8-티오시아노-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세트산 1.83g을 백색 결정으로서 수득한다.
당해 화합물 2.97g을 에탄올 30㎖에 용해시키고, 황화나트륨·9수화물 2.88g, 물 10㎖를 가한다음, 가열환류시킨다. 5시간 후 50℃로 온도를 낮추고, 메틸요오다이드 5㎖, 탄산수소나트륨 1g을 가한 다음, 동일한 온도에서 3시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후, 묽은 염산을 가하여 pH2로 하고, 물을 가하여 희석시킨다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류제거하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매; 에틸 아세테이트 : 헥산=1 : 3) 내지 메틸렌 클로라이드 : 에탄올=10 : 1)로 정제한다. 메틸 8-메틸티오-1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세테이트 1.17g의 미황색 유상물과 8-메틸티오-1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세트산 720mg의 백색 결정을 수득한다. 당해 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정화 하면, 융점이 112 내지 113℃로 된다.
원소분석치(%) : C13H14F3NO2S로서
계산치 : C ; 59.14, H ; 4.62, N ; 4.59
실측치 : C ; 50.94, H ; 4.53, N ; 4.53
[실시예 30]
8-메틸설피닐-1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세트산메틸 8-메틸티오-1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세테이트 1.17g을 메틸렌 클로라이드 30㎖에 용해시키고, 빙냉하에 교반한다. m-크로로퍼벤조산 870mg, 탄산수소나트륨 336mg을 가하고, 1시간 동안 교반한다. 물을 가하고 메틸렌 클로라이드로 추출한 다음, 수성 포화 중탄산 나트륨, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류제거하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매 ; 에틸 아세테이트 : 헥산=1 : 1)로 정제하여 메틸 8-메틸설피닐-1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세테이트 디아스테레오 이성체 A 620mg, B 300mg의 백색 결정을 수득한다.
수득한 설피닐체 820mg을 실시예 15와 동일하게 처리하여 백색결정(780mg)을 수득한다. 또한, 메틸 8-메틸설포닐-1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세태이트 180㎎을 백색 결정으로서 수득한다.
이것을 에틸 아세테이트로 재결정화하면, 융점이 168 내지 170℃로 된다.
원소분석치(%) : C13H14F3NO3S로서
계산치 : C ; 48.59, H ; 4.39, N ; 4.36.
실측치 : C ; 48.55, H ; 4.33, N ; 4.32.
[실시예 31]
8-메틸설피닐-1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세트산
8-메틸티오-1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세테이트 250mg, 8-메틸설피닐-1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세트산 300 mg을 1규정 수산화나트륨 20㎖에 용해시키고, 35% 과산화수소수 10㎖를 가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 물 50㎖를 가하고, 진한 염산으로 pH2로 하여 석출된 결정을 여과하여 수거한다. 수세하고, 건조시킨 후, 백색 결정을 220mg수득한다. 추가로, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 용매를 증류제거하여 미황색 결정을 360mg 수득한다. 수득한 결정을 에틸 아세테이트로 재결정화하면, 융점이 124 내지 125℃로 된다.
원소분석치(%) : C13H14F3NO4S로서
계산치 : C ; 46,29, H ; 4.18, N ; 4.15.
실측치 : C ; 46.31, H ; 4.14, N ; 4.15.
[실시예 32]
나트륨 8-벤조일-1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세트산.
8-카복시-1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세트산 410mg, 아세트산 10㎖, 37% 포르말린 10㎖ 혼액을 120℃에서 가열교반한다. 1.5시간 후, 빙수 100㎖를 가하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류제거하고, 6.7-디하이드로-1H,3H,5H-5-트리플루오로메틸피리도[3,2,1-ij][3,i]벤즈옥사진-9-아세트산-1-온 350mg을 황색 결정으로서 수득한다.
당해 결정 350mg을 아르곤 기류하에 무수 테트라하이드로푸란 10㎖에 용해시키고, -78℃로 냉각교반한다. 2M-페닐 리튬 1.1㎖를 서서히 적가한다. 추가로, 0.5시간 후, 페닐 리튬 0.5㎖를 추가하고, 동일한 온도에서 1.5시간 동안 교반한다. 10% 시트르산 용액을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 물, 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류제거하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매 ; 메틸렌 클로라이드 : 에탄올=10 : 1)로 정제하여 8-벤조일-1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세트산 300mg을 황색 점성 유상물로서 수득한다. 당해 유상물에 1규정 수산화나트륨 0.83㎖, 에탄올 5㎖를 가하고, 감압건조시킨다. 황색 비결정질로서 목적물을 수득한다.
융점 : 165 내지 167℃
원소분석치(%) : C19H15F3NO3Na·3H2O로서
계산치 : C ; 51.94, H ; 4.82, N ; 3.19.
실측치 : C ; 51.81, H ; 4.85, N ; 2.76.
[실시예 33]
8-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세트산
실시예 13의 화합물 273mg을 메틸렌 클로라이드 5㎖에 용해시키고, 0℃에서 교반한다. 발연 질산 63μl를 적하하고, 동일한 온도에서 교반한다. 추가로, 50분 후, 발연 질산 63㎕를 추가하고, 합계 2시간 동안 교반한다. 수성 포화 중탄산나트륨을 가하여 중화시킨 후, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류제거하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매; 에틸 아세테이트 : 헥산=1 : 2)로 정제한다. 메틸 8-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세테이트 180mg을 황색 결정으로서 수득한다.
당해 화합물400mg을 사용하고 실시예 15와 동일하게 처리하여 목적물 350mg을 황색 결정으로서 수득한다. 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정화하면, 융점이 177 내지 178℃로 된다.
원소분석치(%) : C12H11F3N2O4로서
계산치 : C ; 47.36, H ; 3.64, N ; 9.21.
실측치 : C ; 47.23, H ; 3.57, N ; 9.09.
[실시예 34]
8-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세트산.
메틸8-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세테이트의 1.15g을 에탄올 50ml에 용해시키고, 10% 팔라듐 탄소 200mg을 가하여 실온상압에서 접촉환원시킨다. 2.5시간후, 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 농축시킨 후, 메틸- 8-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세테이트의 980mg을 녹색 결정으로서 수득한다.
당해 결정을 실시예 15와 동일하게 처리하여 목적을 황색 결정으로서 수득한다.
이것을 에틸 아세테이트로 재결정화하면, 융점이 180 내지 181℃로 된다.
원소분석치(%) : C12H13F3N2O2로서
계산치 : C ; 52.56, H ; 4.78, N ; 10.21
실측치 : C ; 52.43, H ; 4.78, N ; 9.81.
[실시예 35]
8-메탄설포닐아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세트산
메틸 8-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세테이트의 490mg을 디옥산 15㎖에 용해시키고, 트리메탈아민 0.28㎖, 메탄설포닐 클로라이드 0.15㎖를 가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 물을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다.용매를 증류제거하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매; 에틸 아세테이트 : 헥산=1 : 2)로 정제하여 메틸 8-메탄솔포닐아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세테이트의 540mg을 미황색 분말로서 수득한다.
당해 분말을 실시예 15와 동일하게 처리하여 목적물을 백색 결정으로서 수득한다.이것을 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정화하면, 융점이 189 내지 191℃로 된다.
원소분석치(%) : C18H16F3NO2S로서
계산치 : C ; 44.32, H ; 4.29, N ; 7.95.
실측치 : C ; 44.51, H ; 4.27, N ; 7.91.
[실시예 36]
메틸 8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세트산
메틸-4-아미노-3-메톡시페닐아세테이트 2.66g을 메탄올 50㎖에 용해시키고, 빙냉교반하에 메틸 3-트리플루오로메틸프로피오네이트 2.07g의 메탄올 50㎖ 용액을 30분에 걸쳐 적하한다. 즉시 용매를 증류제거하여 메틸 3-(2-메톡시-4-메톡시카보닐메틸페닐아미노)-3-트리플루오로메틸아크리레이트를 황색 유상물로서 수득한다.
당해 유상물을 사용하여 실시예 13과와 동일하게 처리하여 메틸 4-클로로-8-메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세테이트 3.31g을 미황색 결정으로서 수득한다.
추가로, 실시예 1과 동일하게 환원시켜 목적하는 메틸 8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세테이트를 무색 유상물로서 수득한다.
[실시예 37]
8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세트산.
실시예 36에서 수득한 메틸렌 에스테르를 실시예 15와 동일하게 처리하여 목적물을 백색결정으로서 수득한다. 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정화하면, 융점이 108내지 109℃이다.
원소분석치(%) : C13H14F3NO3로서
계산치 : C ; 53.98, H ; 4.88, N ; 4.84.
실측치 : C ; 53.99, H ; 4.84, N ; 4.83.
[실시예 38]
메틸 8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세트산
메틸 4-아미노-3-메틸페닐아세테이트 1.00g을 사용하고 실시예 36과 동일하게 반응시켜 메틸 3-(2-메틸-4-메톡시카보닐메틸페닐아미노)-3-트리플루오로메틸아크릴레이트를 황색 유상물로서 수득한다.
추가로, 실시예 13과 동일하게 처리하여 메틸 4-클로로-8-메틸-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세테이트 980mg을 백색 결정으로서 수득한다. 이어서 이것을 실시예 1과 동일하게 환원시켜 목적물을 미황색 유상물로서 수득한다.
[실시예 39]
8-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로메틸퀴놀린-6-아세트산.
실시예 38에서 수득한 메틸 에스테르를 실시예15와 동일하게 처리하여 목적물을 백색 결정으로서 수득한다. 이것을 에틸 아세테이트-헥산을 재결정화 하면, 융점이 135 내지 136℃로 된다.
원소분석치(%) : C13H14F3NO2로서
계산치 : C ; 57.14, H ; 5.16, N ; 5.13
실측치 : C ; 57.18, H ; 5.12, N ; 5.18
이어서, 동물에서의 시험예를 나타낸다.
[시험예 1]
혈관투과성 항진 억제작용.
5% 아라비아 검수용액에 현탁시킨 실시예 화합물을 ddY계 마우스(수컷)에게 경구투여한다. 45분 후에 1% 에반스 블루 생리식염수 용액(0.1㎖/체중 10g)을 꼬리정맥에 주사하고, 즉시 1% 아세트산 생리식염수용액(0.1㎖/체중 10g)을 복강내에 주사한다. 30분호에 희생시키고, 복강 속을 생리식염수(2㎖/체중 10g)로 세정한 다음, 세정액을 3,000rpm으로 10분 동안 원심분리시키고, 상등액을 O.D. 630㎚에서 측정한다.검량선으로부터 에반스 블루의 양을 구하고 억제율을 산출한다. 제 1 표에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물을 투여함으로서, 혈관투과성 항진에 대하여 현저한 억제가 확인되었다.
[표 1]
[시험예 2]
래트의 아쥬반트 관절염에 대한 치료효과.
유동 파라핀에 현탁시킨 마이코박테리윰 부티리쿰(Mycobacteriumbutyricum; 사균, 0.6mg/rat)을 SD계 래트(수컷)의 우측 뒷발에 주사하여 아쥬반트 관절염을 발증시킨다. 0.3% CMC용액에 현탁시킨 피검화합물을 아쥬반트 주사 14일 후부터 연일 7일간 경구투여한다. 이후, 주사하지 않은 뒷발의 종창을 용적법으로측정하고, 증가량을 구한다. 아쥬반트를 주사한 후, 18일, 21일 및 27일의 부종 억제율을 제 2 표에 나타낸다.
제 2 표에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물을 경구 투여함으로써, SD계 래트의 아쥬반트 관절염에 대한 현저한 억제효과가 확인되었다. 추가로, 본 발명의 화합물을 투약한 후에도 치료효과의 지속이 확인되었다.
[표 2]
[시험예 3]
시험관내에서의 IgM 항체 생산 세포에 대한 효과.
BDF1계 마우스의 비장을 적출하고, 비세포 부유액(spleen cell suspension)을조정한다. 비세포 부유액(2×107cells/ml)과 양 적혈구 부유액(sheep erythrocyte suspension; 1×107cells/ml)을 각각 50㎕씩 96웰플레이트에 가하고, DMSO에 용해시킨 피검 화합물을 함유하는 배지(RPMI 1640+10% FCS) 100㎕를 첨가한다. 플레이트를 37℃, 5% CO2인큐베이터에서 5일 동안 배양한 후, 제른법(Jerne method)에 따라 IgM 항체 생산 세포수를 계측한다. 결과를 제 3 표에 나타낸다.
[표 3]
본 발명의 화합물은 시험관내에서 양 적혈구에 대한 IgM 항체 생산 세포의 출원을 유의하게 억제하였다.
[시험예 4]
생체내에서의 IgM 항체 생산 세표에 대한 효과
BALB/C계 마우스에 양 적혈구 5×108/0.1㎖를 복강내 투여하여 감작시킨다.피험 화합물은 감작 당일부터 4일간 연일 경구투여한다. 최종 투여 익일에 마우스의 비장을 적출하고, 비세포 부유액을 조정한다. IgM 항체 생산 세포수는 재른법에 따라 계측한다. 결과를 제 4 표에 나타낸다.
[표 4]
본 발명의 화합물은 생체내에서도 양 적혈구에 대한 IgM 항체 생산 세포의 출현을 유의하게 억제하였다.
[산업상 이용가능성]
이상과 같이, 일반식(1)로 표시되는 본 발명의 화합물은 면역응답의 수식작용을 하는 동시에 염증성 형태 모델에 대하여 속효작용을 나타낸다. 그럼에도 불구하고, 사이클로옥시게나제 저해작용은 나타내지 않는다. 따라서, 본 발명의 화합물에서는 만성 관절 류머티스에 대한 치료효과 뿐만 아니라 여러가지 자기면역질환에 대한 치료효과도 기대할 수 있다.

Claims (22)

  1. 일반식(1)로 표시되는 환상 아미노페닐아세트산 유도체, 이의 광학이성체 및 이들의 염.
    상기식에서, R 및 R1은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹을 나타내고, R2는 할로겐 원자, 메톡시 그룹 또는 이들의 조합에 의한 1 내지 3개의 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹을 나타내며, X는 수소원자, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시 그룹, 시아노 그룹, 티오시아노 그룹, 트리메틸실릴에티닐 그룹, (할로겐 원자, 메톡시 그룹, 메틸 그룹 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있는) 페닐 그룹, 카바모일 그룹, 카복실 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시카보닐 그룹, 아세틸 그룹, 벤조일 그룹, 니트로 그룹, 아미노 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알카노일아미노 그룹, 치환될 수 있는 벤조일 아미노 그룹, 치환될 수 있는 페닐설포닐아미노 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬티오 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬설피닐 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬설포닐 그룹 또는 할로겐 원자를 나타낸다.
  2. 일반식(2)로 표시되는 퀴놀린 유도체를 수소첨가함을 특징으로 하는, 일반식(1a)로 표시되는 환상 아미노페닐아세트산 유도체 및 이의 염의 제조법.
    상기식에서, R은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹을 나타내고, R2는 할로겐 원자, 메톡시 그룹 또는 이들의 조합에 의한 1 내지 3개의 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹을 나타내며, X는 수소원자, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시 그룹, 시아노 그룹, 티오시아노 그룹, 트리메틸실릴에티닐 그룹, (할로겐 원자, 메톡시 그룹, 메틸 그룹 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있는) 페닐 그룹, 카바모일 그룹, 카복실 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시카보닐 그룹, 아세틸 그룹, 벤조일 그룹, 니트로 그룹, 아미노 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알카노일아미노 그룹, 치환될 수 있는 벤조일 아미노 그룹, 치환될 수 있는 페닐설포닐아미노 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬티오 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬설피닐 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬설포닐 그룹 또는 할로겐 원자를 나타내고, X1은 수소원자, 염소원자 또는 브롬원자를 나타낸다.
  3. 일반식(1b)로 표시되는 환상 아미노페닐아세트산 유도체에 할로겐화제를 작용시킴을 특징으로 하는 일반식(1c)로 표시되는 환상 아미노페닐아세트산 유도체, 이의 광학이성체 및 이들의 염의 제조법.
    상기식에서, R 및 R1은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹을 나타내고, R2는 할로겐 원자, 메톡시 그룹 또는 이들의 조합에 의한 1 내지 3개의 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹을 나타내며, X는 할로겐 원자를 나타낸다.
  4. 일반식(1d)로 표시되는 환상 아미노페닐아세트산 유도체에 알킬화제를 작용시킴을 특징으로 하는, 일반식(1e)로 표시되는 환상 아미노페닐아세트산 유도체, 이의 광학이성체 및 이들의 염의 제조법.
    상기식에서, R은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹을 나타내고, R2는 할로겐 원자, 메톡시 그룹 또는 이들의 조합에 의한 1 내지 3개의 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹을 나타내며, X는 수소원자, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시 그룹, 시아노 그룹, 티오시아노 그룹, 트리메틸실릴에티닐 그룹, (할로겐 원자, 메톡시 그룹, 메틸 그룹 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있는) 페닐 그룹, 카바모일 그룹, 카복실 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시카보닐 그룹, 아세틸 그룹, 벤조일 그룹, 니트로 그룹, 아미노 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알카노일 아미노 그룹, 치환될 수 있는 벤조일 아미노 그룹, 치환될 수 있는 페닐설포닐아미노 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬티오 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬설피닐 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬설포닐 그룹 또는 할로겐 원자를 나타내고, R3은 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹을 나타낸다.
  5. 일반식(1f)로 표시되는 환상 아미노페닐아세트산 유도체를 가수분해함을 특징으로 하는, 일반식(1g)로 표시되는 환상 아미노페닐아세트산 유도체, 이의 광학이성체 및 이들의 염의 제조법.
    상기식에서, R1은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹을 나타내고, R2는 할로겐 원자, 메톡시 그룹 또는 이들의 조합에 의한 1 내지 3개의 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹을 나타내며, R4는 탄소수 1 내지 3 저급 알킬 그룹을 나타내고, X는 수소원자, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급알콕시 그룹, 시아노 그룹, 티오시아노 그룹, 트리메틸실릴에티닐 그룹, (할로겐 원자, 메톡시 그룹, 메틸 그룹 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있는) 페닐 그룹, 카바모일 그룹, 카복실 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시카보닐 그룹, 아세틸 그룹, 벤조일 그룹, 니트로 그룹, 아미노 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알카노일아미노 그룹, 치환될 수 있는 벤조일아미노 그룹, 치환될 수 있는 페닐설포닐아미노 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬티오 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬설피닐 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬설포닐 그룹 또는 할로겐 원자를 나타낸다.
  6. 일반식(2a-1)로 표시되는 퀴놀린 유도체 및 이의 염.
    상기식에서, R4은 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹을 나타내고, X 는 수소원자,, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시 그룹, 시아노 그룹, 티오시아노 그룹, 트리메틸실릴에티닐 그룹, (할로겐 원자, 메톡시 그룹, 메틸 그룹 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있는) 페닐 그룹, 카바모일 그룹, 카복실 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시카보닐 그룹, 아세틸 그룹, 벤조일 그룹, 니트로 그룹, 아미노 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알카노일아미노 그룹, 치환될 수 있는 벤조일아미노 그룹, 치환될 수 있는 페닐설포닐아미노 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬티오 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬설피닐 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬설포닐 그룹 또는 할로겐 원자를 나타내고, X2은 수소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 하이드록실 그룹을 나타낸다.
  7. 일반식(3)으로 표시되는 아미노페닐아세트산 유도체.
    상기식에서, R4은 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹을 나타내고, R6은 저급 알킬 그룹 또는 벤질 그룹을 나타내며, X는 수소원자, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시 그룹, 시아노 그룹, 티오시아노 그룹, 트리메틸실릴에티닐 그룹, (할로겐 원자, 메톡시 그룹, 메틸 그룹 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있는) 페닐 그룹, 카바모일 그룹, 카복실 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시카보닐 그룹, 아세틸 그룹, 벤조일 그룹, 니트로 그룹, 아미노 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알카노일아미노 그룹, 치환될 수 있는 벤조일아미노 그룹, 치환될 수 있는 페닐설포닐아미노 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬티오 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬설피닐 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬설포닐 그룹 또는 할로겐 원자를 나타낸다.
  8. 일반식(4)로 표시되는 아미노페닐아세트산 유도체에 일반식(5)로 표시되는 트리플루오로메틸프로피올산 에스테르를 작용시킴을 특징으로 하는, 일반식(3)으로 표시되는 아미노페닐아세트산 유도체의 제조법.
    CF3C≡CCOOR6
    상기식에서, R4는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹을 나타내고, R6은 저급 알킬 그룹 또는 벤질 그룹을 나타내며, X는 수소원자, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시 그룹, 시아노 그룹, 티오시아노 그룹, 트리메틸실릴에티닐 그룹, (할로겐 원자, 메톡시 그룹, 메틸 그룹 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있는) 페닐 그룹, 카바모일 그룹, 카복실 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시카보닐 그룹, 아세틸 그룹, 벤조일 그룹, 니트로 그룹, 아미노 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알카노일아미노 그룹, 치환될 수 있는 벤조일아미노 그룹, 치환될 수 있는 페닐설포닐아미노 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬티오 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬설피닐 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬설포닐 그룹 또는 할로겐 원자를 나타낸다.
  9. 일반식(1h)로 표시되는 환상 아미노페닐아세트산 유도체에 시아노화제를 작용시킴을 특징으로 하는, 일반식(1i)로 표시되는 환상 아미노페닐아세트산 유도체, 이의 광학이성체 및 이들의 염의 제조법.
    상기식에서, R 및 R1은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹을 나타내고, R2는 할로겐 원자, 메톡시 그룹 또는 이들의 조합에 의한 1 내지 3개의 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹을 나타낸다.
  10. 일반식(1i)로 표시되는 환상 아미노페닐아세트산 유도체를 가수분해함을 특징으로 하는, 일반식(1j)로 표시되는 환상 아미노페닐아세트산 유도체, 이의 광학이성체 및 이들의 염의 제조방법.
    상기식에서, R 및 R1은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹을 나타내고, R2는 할로겐 원자, 메톡시 그룹 또는 이들의 조합에 의한 1 내지 3개의 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹을 나타내며, R5는 카바모일 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시카보닐 그룹 또는 카복실 그룹을 나타낸다.
  11. 일반식(1h)로 표시되는 환상 아미노페닐아세트산 유도체와 일반식(1k)로 표시되는 붕산 유도체를 금속 촉매의 존재하에 반응시킴을 특징으로 하는, 일반식(1ℓ)로 표시되는 환상 아미노페닐아세트산 유도체, 이의 광학이성체 및 이들의 염의 제조법.
    R6B(OH)2
    상기식에서, R 및 R1은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹을 나타내고, R2는 할로겐 원자, 메톡시 그룹, 메틸 그룹 또는 이들의 조합에 의한 1 내지 3개의 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹을 나타내며, R6은 할로겐 원자, 메톡시 그룹, 메틸 그룹 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹을 나타낸다.
  12. 일반식(1h)로 표시되는 환상 아미노페닐아세트산 유도체에 트리메틸실릴아세틸렌을 작용시킴을 특징으로 하는, 일반식(1m)으로 표시되는 환상 아미노페닐아세트산 유도체, 이의 광학이성체 및 이들의 염의 제조법.
    상기식에서, R 및 R1은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹을 나타내고, R2는 할로겐 원자, 메톡시 그룹 또는 이들의 조합에 의한 1 내지 3개의 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹을 나타낸다.
  13. 일반식(1m)으로 표시되는 환상 아미노페닐아세트산 유도체를 수화함을 특징으로 하는, 일반식(1n)으로 표시되는 환상 아미노페닐아세트산 유도체, 이의 광학이성체 및 이들의 염의 제조법.
    상기식에서, R 및 R1은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹을 나타내고, R2는 할로겐 원자, 메톡시 그룹 또는 이들의 조합에 의한 1 내지 3개의 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹을 나타낸다.
  14. 일반식(1o)로 표시되는 환상 아미노페닐아세트산 유도체를 환원시킴을 특징으로 하는, 일반식(1p)로 표시되는 아미노페닐아세트산 유도체, 이의 광학이성체 및 이들의 염의 제조법.
    상기식에서, R 및 R1은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹을 나타내고, R2는 할로겐 원자, 메톡시 그룹 또는 이들의 조합에 의한 1 내지 3개의 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹을 나타낸다.
  15. 일반식(1p)로 표시되는 환상 아미노페닐아세트산 유도체와 일반식(1q)로 표시되는 화합물을 반응시킴을 특징으로 하는, 일반식(1r)로 표시되는 환상 아미노페닐아세트산 유도체, 이의 광학이성체 및 이들의 염의 제조방법.
    상기식에서, R 및 R1은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹을 나타내고, R2는 할로겐 원자, 메톡시 그룹 또는 이들의 조합에 의한 1 내지 3개의 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹을 나타내며, R7은 탄소수 1 내지 3의 저급 알카노일 그룹, 치환될 수 있는 벤조일 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 설포닐 그룹 또는 치환될 수 있는 페닐설포닐 그룹을 나타내고, Y는 할로겐 원자를 나타낸다.
  16. 일반식(1b)로 표시되는 환상 아미노페닐아세트산 유도체를 티오시아노화함을 특징으로 하는, 일반식(1s)로 표시되는 환상 아미노페닐아세트산 유도체, 이의 광학이성체 및 이들의 염의 제조법.
    상기식에서, R 및 R1은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹을 나타내고, R2는 할로겐 원자, 메톡시 그룹 또는 이들의 조합에 의한 1 내지 3개의 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹을 나타낸다.
  17. 일반식(1s)로 표시되는 환상 아미노페닐아세트산 유도체를 환원시키고, 이어서 일반식(1t)로 표시되는 알킬 할라이드를 반응시킴을 특징으로 하는, 일반식(1u)로 표시되는 환상 아미노페닐아세트산 유도체, 이의 광학이성체 및 이들의 염의 제조방법.
    R8-Y
    상기식에서, R 및 R1은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹을 나타내고, R2는 할로겐 원자, 메톡시 그룹 또는 이들의 조합에 의한 1 내지 3개의 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹을 나타내며, R8은 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬그룹을 나타내고, Y는 할로겐 원자를 나타낸다.
  18. 일반식(1u)로 표시되는 환상 아미노페닐아세트산 유도체를 산화시킴을 특징으로 하는, 일반식(1v)로 표시되는 환상 아미노페닐아세트산 유도체, 이의 광학이성체 및 이들의 염의 제조법.
    상기식에서, R 및 R1은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹을 나타내고, R2는 할로겐 원자, 메톡시 그룹 또는 이들의 조합에 의한 1 내지 3개의 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹을 나타내며, R8은 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹을 나타내고, n은 1 또는 2를 나타낸다.
  19. 일반식(1w)로 표시되는 환상 아미노페닐아세트산 유도체를 산화시킴을 특징으로 하는, 일반식(1x)로 표시되는 환상 아미노페닐아세트산 유도체, 이의 광학이성체 및 이들의 염의 제조법.
    상기식에서, R 및 R1은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹을 나타내고, R2는 할로겐 원자, 메톡시 그룹 또는 이들의 조합에 의한 1 내지 3개의 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹을 나타내며, R8은 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬그룹을 나타낸다.
  20. 일반식(1y)로 표시되는 환상 아미노페닐아세트산 유도체에 포름알데히드를 작용시킴을 특징으로 하는, 일반식(1z)로 표시되는 환상 아미노페닐아세트산 유도체, 이의 광학이성체 및 이들의 염의 제조법.
    상기식에서, R은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹을 나타내고, R2는 할로겐 원자, 메톡시 그룹 또는 이들의 조합에 의한 1 내지 3개의 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹을 나타낸다.
  21. 일반식(1z)로 표시되는 환상 아미노페닐아세트산 유도체에 페닐 리튬을 작용시킴을 특징으로 하는, 일반식(1z-a)로 표시되는 환상 아미노페닐아세트산 유도체, 이의 광학이성체 및 이들의 염의 제조법.
    상기식에서, R은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹을 나타내고, R2는 할로겐 원자, 메톡시 그룹 또는 이들의 조합에 의한 1 내지 3개의 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹을 나타낸다.
  22. 일반식(1)로 표시되는 환상 아미노페닐아세트산 유도체, 이의 광학이성체 및 이들의 염의 적어도 1종 이상을 유효성분으로 하는 항류머티스제 및 자기면역 질환 치료제.
    상기식에서, R 및 R1은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹을 나타내고, R2는 할로겐 원자, 메톡시 그룹 또는 이들의 조합에 의한 1 내지 3개의 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹을 나타내며, X는 수소원자, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시 그룹, 시아노 그룹, 티오시아노 그룹, 트리메틸실릴에티닐 그룹, (할로겐 원자, 메톡시 그룹, 메틸 그룹 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있는) 페닐 그룹, 카바모일 그룹, 카복실 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시카보닐 그룹, 아세틸 그룹, 벤조일 그룹, 니트로 그룹, 아미노 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알카노일아미노 그룹, 치환될 수 있는 벤조일아미노 그룹, 치환될 수 있는 페닐설포닐아미노 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬티오 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬설피닐 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬설포닐 그룹 또는 할로겐 원자를 나타낸다.
KR1019920703236A 1991-04-16 1992-04-15 신규한 환상 아미노페닐아세트산 유도체, 이의 제조법 및 이들을 유효성분으로 하는 면역응답의 수식제 KR960007085B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP91-111000 1991-04-16
JP11100091 1991-04-16
JP11673092A JP3209568B2 (ja) 1991-04-16 1992-04-10 新規環状アミノフェニル酢酸誘導体、その製造法及びそれらを有効成分とする免疫応答の修飾剤
JP92-116730 1992-04-10
PCT/JP1992/000476 WO1992018482A1 (en) 1991-04-16 1992-04-15 Novel cyclic aminophenylacetic acid derivative, production thereof, and immune response modulator containing the same as active ingredient

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR930700449A KR930700449A (ko) 1993-03-15
KR960007085B1 true KR960007085B1 (ko) 1996-05-27

Family

ID=26450490

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019920703236A KR960007085B1 (ko) 1991-04-16 1992-04-15 신규한 환상 아미노페닐아세트산 유도체, 이의 제조법 및 이들을 유효성분으로 하는 면역응답의 수식제

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5359076A (ko)
EP (1) EP0538477B1 (ko)
JP (1) JP3209568B2 (ko)
KR (1) KR960007085B1 (ko)
AT (1) ATE226196T1 (ko)
AU (1) AU647612B2 (ko)
BG (1) BG61262B1 (ko)
CA (1) CA2085347C (ko)
CZ (1) CZ282165B6 (ko)
DE (1) DE69232812T2 (ko)
DK (1) DK0538477T3 (ko)
ES (1) ES2184730T3 (ko)
FI (1) FI101300B1 (ko)
HU (2) HU9203870D0 (ko)
NO (1) NO179174C (ko)
RO (1) RO114615B1 (ko)
SK (1) SK282146B6 (ko)
TW (1) TW203606B (ko)
WO (1) WO1992018482A1 (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL112567A (en) * 1994-02-10 2000-02-29 Wyeth John & Brother Ltd Substituted quinolines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6180640B1 (en) 1998-06-25 2001-01-30 Sepracor, Inc. Di- and tetra-hydroquinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
CN102958919A (zh) * 2010-07-02 2013-03-06 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新的四氢喹啉衍生物
US8592594B2 (en) 2010-07-02 2013-11-26 Hoffmann-La Roche Inc. Tetrahydro-quinoline derivatives
US11084787B2 (en) 2016-02-10 2021-08-10 Sumitomo Chemical Company Limited Method for producing 1-methylpyrrolidin-3-ol
CN116648245A (zh) 2020-12-25 2023-08-25 东丽株式会社 四氢喹啉衍生物及其医药用途

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2042352A1 (fr) * 1969-04-21 1971-02-12 Ciba Geigy Ag Acides alpha-(1,2,3,4-tetrahydro-6-quinolyl)-carboxyliques et leurs derives
CH576445A5 (ko) * 1972-03-10 1976-06-15 Ciba Geigy Ag
JPS5665097A (en) * 1979-05-30 1981-06-02 Lion Corp Manufacture of fatty acid lower alcohol ester
JPS58116466A (ja) * 1981-12-29 1983-07-11 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd 新規キノリル酢酸誘導体及び該化合物を含有する医薬組成物
US4956372A (en) * 1987-10-02 1990-09-11 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic anthranilic acid derivatives and process for their preparation
US5124325A (en) * 1989-06-13 1992-06-23 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agents of metabolic bone disease

Also Published As

Publication number Publication date
HU222522B1 (hu) 2003-08-28
US5359076A (en) 1994-10-25
NO179174B (no) 1996-05-13
WO1992018482A1 (en) 1992-10-29
EP0538477B1 (en) 2002-10-16
FI925697A0 (fi) 1992-12-15
AU1554992A (en) 1992-11-17
HU9203870D0 (en) 1993-03-29
AU647612B2 (en) 1994-03-24
TW203606B (ko) 1993-04-11
JPH05125052A (ja) 1993-05-21
SK282146B6 (sk) 2001-11-06
NO924854D0 (no) 1992-12-15
SK365192A3 (en) 2000-11-07
BG61262B1 (en) 1997-04-30
DE69232812T2 (de) 2003-08-07
DK0538477T3 (da) 2002-11-11
CZ365192A3 (en) 1993-08-11
NO179174C (no) 1996-08-21
DE69232812D1 (de) 2002-11-21
FI101300B (fi) 1998-05-29
EP0538477A1 (en) 1993-04-28
EP0538477A4 (en) 1993-02-12
JP3209568B2 (ja) 2001-09-17
RO114615B1 (ro) 1999-06-30
KR930700449A (ko) 1993-03-15
ES2184730T3 (es) 2003-04-16
CA2085347C (en) 2003-08-19
ATE226196T1 (de) 2002-11-15
CA2085347A1 (en) 1992-10-17
CZ282165B6 (cs) 1997-05-14
NO924854L (no) 1993-02-16
HUT68184A (en) 1995-05-29
FI101300B1 (fi) 1998-05-29
FI925697A (fi) 1992-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3992666B2 (ja) カルボン酸誘導体
FI67702C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla pyranokinolin-2,8-dikarboxidsyraderivat
US7820691B2 (en) Indoloquinoline compounds as calcium channel blockers
JPH06321879A (ja) 治療用化合物
CA2469048A1 (en) Quinolinones as prostaglandin receptor ligands
JP2001516742A (ja) シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬としての２，３，５−トリ置換ピリジン類
WO1998022442A2 (en) Pharmaceutical compositions comprising diaryl-cyclomethylenpyrazole compounds and their use as cyclooxygenase i (cox 1) inhibitors
KR960007085B1 (ko) 신규한 환상 아미노페닐아세트산 유도체, 이의 제조법 및 이들을 유효성분으로 하는 면역응답의 수식제
JP2695852B2 (ja) 薬剤組成物
BG98867A (bg) Бензопиран и съответстващи му левкотриен в долу 4 антагонисти
JPH0144717B2 (ko)
AU752820B2 (en) Biphenylene lactams as prostaglandin receptor ligands
EP0287270B1 (en) Biologically active compounds
PT96874A (pt) Processo para a preparacao de inibidores da hmg-coa-redutase com nucleos quinolinicos ou piridinicos que permitem a fixacao desses inibidores e de composicoes farmaceuticas que os contem
JPH04501430A (ja) ロイコトリエンｄ４の拮抗物質としてのキノリニル―ベンゾピラン誘導体
TW202029963A (zh) 1,2,3,4-四氫喹㗁啉衍生物及其製備方法和應用
JPS6229585A (ja) エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用
JP3228792B2 (ja) 新規環状アミノフェニル酢酸誘導体、その製造法及びそれらを有効成分とする免疫応答の修飾剤
KR960007077B1 (ko) 사이클릭 안트라닐산 유도체 및 이의 제조방법
KR960007086B1 (ko) 환식 안트라닐산 카복실산 유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도
JP3535565B2 (ja) ベンゾピラン誘導体
US5194442A (en) 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepins, the use thereof and pharmaceutical products based on these compounds
DE19602853A1 (de) Neue Halogenimidazopyridine
JPH04283555A (ja) ４置換スルホンアニリド化合物
TW201329089A (zh) 做為ｔｒｐｖ３調節劑的稠合嘧啶酮化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20060525

Year of fee payment: 11

LAPS Lapse due to unpaid annual fee