WO1992018482A1 - Novel cyclic aminophenylacetic acid derivative, production thereof, and immune response modulator containing the same as active ingredient - Google Patents

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WO1992018482A1
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halogen atom
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Yasushi Kohno
Katsuya Awano
Takayoshi Ishizaki
Eisuke Kojima
Shinji Kudoh
Yasuhiko Sakoe
Koji Saito
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Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Definitions

  • the present invention relates to a novel cyclic aminophenyl acetic acid derivative having an action of modifying an immune response, an optical isomer thereof, a salt thereof, a production method thereof, and a therapeutic agent for an autoimmune disease containing the active ingredient as a component.
  • Anti-inflammatory drugs and immunomodulators are used to treat chronic diseases involving the immune response (rheumatoid arthritis and autoimmune diseases).
  • the former is symptomatic and cannot be a radical treatment.
  • the latter is known for its gold preparation, D-penicillamine, levamisole, oral benzarit, etc., and has been attracting attention in recent years.
  • the present inventors have also conducted intensive studies with the aim of developing a more effective and safer anti-rheumatic drug.
  • the cyclic anthranilic acid derivative has been shown to have an immunomodulatory effect and an ability to induce suppressive T cells. And have a therapeutic effect on rheumatoid arthritis (Japanese Patent Laid-Open No. 1-279867).
  • Japanese Patent Laid-Open No. 1-279867 Japanese Patent Laid-Open No. 1-279867
  • a compound having such an action as a cyclic aminophenylacetic acid derivative is not known.
  • Cyclic aminofuninylacetic acid derivatives having different substituents from the compounds of the present invention have anti-inflammatory and antipyretic analgesic effects, which are described in JP-A-58-116466 and US Pat. No. 3,778,511 (,). However, no mention is made of the modifying action of the immune response. It is suggested that these known compounds may cause gastrointestinal disorders, It falls into the category of non-steroidal anti-inflammatory drugs with potential use, and its usefulness is not satisfactory in terms of efficacy and toxicity. Cyclic aminophenyl acetic acid derivatives that exhibit monoamine oxidase inhibitory activity are also known (Chemical Abstract 64, 1753c (1966), 70: 10292f (1969)). They differ in structure and operation. Disclosure of the invention
  • R and R 1 each independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and R 2 represents a halogen atom, a methoxy group, or 1 to 3 groups formed by a combination thereof.
  • X represents a hydrogen atom, a carbon number of 1 to
  • the compound represented by the general formula (1) can be produced, for example, by the method described below.
  • R is a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms
  • R 2 is a phenyl group or a phenyl group which may be substituted with 1 to 3 groups of a halogen atom, a methoxy group or a combination thereof.
  • X represents a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a lower alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, a cyano group, a thiocyano group, a trimethylsilylethynyl group, (a halogen atom, a methoxy group, a methyl group, Or a combination thereof) phenyl group-carbamoyl group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group having 1 to 3 carbon atoms, acetyl group, benzoyl group, nitro group, amino group, carbon number 1-3 lower alkanoylamino groups, optionally substituted benzoylamino groups, optionally substituted phenylsulfonyl An amino group, a lower alkylthio group having 1 to 3 carbon atoms, a lower alkylsulfinyl group having 1 to 3 carbon atoms, a lower alkylsulfonyl group having 1 to
  • This reduction is carried out by dissolving the compound of the general formula (2) in a suitable solvent, for example, methanol, ethanol, isopropanol, etc., and then in the presence of a catalytic reduction catalyst, for example, palladium carbon, under a stream of hydrogen under normal pressure to 50 kgZcm 2. It can be carried out at a temperature from normal temperature to 80 ° C. It can also be produced by reacting sodium cyanoborohydride in a suitable solvent such as methanol, ethanol, acetic acid, etc.o
  • a halogenating agent such as fluorine, chlorine, bromine, hypohalous acid, N— Halogenosuccinate imide, halogen pyridine
  • a halogenating agent such as fluorine, chlorine, bromine, hypohalous acid, N— Halogenosuccinate imide, halogen pyridine
  • R, R 2 and X have the same meaning as described above]
  • an appropriate solvent such as acetone, acetatetonitrile, methanol, ethanol, dimethylformamide and the like.
  • an alkylating agent such as an alkyl halide, an alkyl sulphate ester, or an aromatic sulfonic acid alkyl ester in the presence of a deoxidizing agent such as a trialkylamine, a pyridine base or an alkyl carbonate.
  • a deoxidizing agent such as a trialkylamine, a pyridine base or an alkyl carbonate.
  • ROOCCH [Wherein, R 3 represents a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and R, R 2 and X have the same meanings as described above].
  • R 4 represents a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and R 1 , R 2 and X have the same meanings as described above]. Easily hydrolyzed by the general formula
  • R 9 is a lower alkoxy group, a benzyloxy group or an optionally substituted R 2 R 4
  • X and X 1 are as defined above
  • R, R 1 and R 2 have the same meanings as above] in an appropriate solvent such as N-methylpyrrolidone, dimethylformamide, pyridine or the like.
  • An agent such as copper cyanide, cyanide power sodium, sodium cyanide or the like is allowed to act under heating and stirring to obtain the general formula (1i)
  • Phosphine palladium (0) can be produced by heating and stirring in an inert solvent in the presence of a basic substance.
  • R, R 1 and R 2 have the same meanings as described above] can be obtained by converting a compound represented by the general formula (lh) into a suitable solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran or the like.
  • a suitable solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran or the like.
  • bistriphenylphosphine palladium diacetate, bistriphenylphosphine palladium dichloride, etc. together with trimethylsilylacetylene, triethylamine and copper iodide It can be manufactured by heating and stirring.
  • the compound represented by the general formula (lm) can be prepared by adding a compound represented by the formula (lm) in a suitable solvent, for example, aqueous acetone. It can be manufactured by heating and stirring with sulfuric acid, mercury sulfate, etc., and hydrating.
  • a suitable solvent for example, aqueous acetone. It can be manufactured by heating and stirring with sulfuric acid, mercury sulfate, etc., and hydrating.
  • R, R 1 and R 2 have the same meanings as above] in an appropriate solvent such as ethanol, methanol, dimethylformamide and the like, and a suitable catalyst such as 10 % Catalytic reduction in the presence of palladium carbon in a hydrogen stream at normal pressure and room temperature
  • R 7 is a lower alkanoyl group having 1 to 3 carbon atoms, a benzoyl group which may be substituted, a lower alkylsulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms, substitution Represents a phenylsulfonyl group which may be represented by the general formula (1p).
  • the compound represented by the general formula (1q) is a lower alkanoyl group having 1 to 3 carbon atoms, a benzoyl group which may be substituted, a lower alkylsulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms, substitution Represents a phenylsulfonyl group which may be represented by the general formula (1p).
  • R ′ is the same as above, and Y represents a halogen atom
  • a suitable solvent such as dioxane, dimethylsulfoxide, and dimethylformamide
  • a suitable base such as triethylamine. It can be produced by reacting with pyridine and the like under stirring at room temperature.
  • R, R 1 and R 2 have the same meanings as described above] can be obtained by converting a compound represented by the general formula (lb) into a suitable solvent, for example, acetic acid, using potassium thiocyanate. It can be manufactured by stirring with bromine at 10 ° C to room temperature.
  • a suitable solvent for example, acetic acid
  • R, R 1 and R 2 are the same as above, and R 8 represents a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • a compound represented by the general formula (Is) The compound is reduced with sodium sulfide in a suitable solvent, such as methanol or ethanol, while heating and stirring.
  • the compound represented by the general formula (lu) is obtained by converting For example, an equal or excess amount of m-chloroperbenzoic acid, hydrogen peroxide, sodium perchlorate, etc. in methanol, ethanol, methylene chloride, chloroform, etc. at 0 ° C to room temperature It can be produced by oxidizing under agitation under stirring.
  • R, R 1 , R 2 , and R 8 have the same meanings as described above].
  • R and R 2 have the same meanings as above] in a suitable acid, for example, acetic acid, formic acid, hydrochloric acid, etc., formalin is reacted with the compound represented by the general formula ( 1 z)
  • R and R 2 have the same meanings as described above] can be obtained by converting a compound represented by the general formula (1z) into an inert gas such as argon. It can be produced by reacting an equivalent amount or a slight excess of phenyllithium at 178 ° C to 0 ° C in a suitable solvent such as tetrahydrofuran or ether.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (1) has one asymmetric carbon and thus has two optical isomers.
  • the present invention relates to those optical isomers and their racemates. It contains.
  • optically active isomers for example, diastereoisomers of tetrahydroquinoline derivatives using N-tosyl-L-proline described in Journal of Medicinal Chemistry 30: 839 (1987) By applying the resolution method to the above, an optical isomer of the compound of the present invention can be synthesized.
  • the compound represented by the general formula (1) is converted into a salt thereof according to a conventional method, for example, as an acid addition salt, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, or the like.
  • an acid addition salt such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, or the like.
  • the alkali salts can be converted to metal salts such as sodium, potassium, and magnesium.
  • Example 2 The same procedures as in Example 1 were carried out except that ethyl P-aminophenylacetate and ethyl benzoylacetate were used as starting materials to obtain the desired product.
  • Example 4 8-chloro-2- (2-fluorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline-6-ethyl ether
  • Example 2 The compound of Example 1 (2.4 g) was dissolved in dimethylformamide (30 mi), N-chlorosuccinic acid imide (l.lg) was added, and the mixture was heated with stirring at 80 ° C for 2 hours. After cooling, ice water was added, and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: methylene chloride) to obtain the desired product (1.5 g) as a pale yellow oil.
  • Example 2 The compound (3 g) of Example 2 was treated in the same manner as in Example 4 to obtain the desired product (2.6 g) as a pale yellow oil.
  • Example 3 The compound of Example 3 (1.76 g) was treated in the same manner as in Example 4 to obtain the desired product (610 mg) as a pale yellow oil.
  • Example 4 The compound of Example 4 (1.4 g) was dissolved in a 10% aqueous sodium hydroxide solution (30 ml) and a small amount of ethanol, and the mixture was heated under reflux at 80 ° C. for 2 hours. After cooling, the mixture was acidified with concentrated hydrochloric acid, and the precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from ethanol-hexane to obtain the desired product (1.2 g) as pale yellow prism crystals. Melting point: 1 ⁇ -129 ° C
  • Example 5 The compound of Example 5 was treated in the same manner as in Example 7 to obtain the desired product as white prism crystals (recrystallization solvent: ether-hexane). Melting point 1 26-127 V
  • Example 6 The compound of Example 6 was treated in the same manner as in Example 7 to give a white prism crystal.
  • Example 1 The compound of Example 1 was treated in the same manner as in Example 7 to obtain the desired product as white prism crystals (recrystallization solvent: ether-hexane). Melting point:
  • Example 2 The compound of Example 2 (3 g) was dissolved in acetone (40 ml), and methyl iodide (0.8 ml) and potassium hydroxide (3.7 g) were added, and the mixture was heated with stirring at 40 ⁇ for 20 hours. After adding water, the mixture was acidified with hydrochloric acid, and extracted with methylene chloride. The methylene chloride layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue obtained was recrystallized from ethanol / oxane to obtain the desired product (1.25 g) as pale yellow powdery crystals. Melting point: 110 111 ° C
  • Example 11 The compound of Example 11 (0.7 g) was added to a mixture of methanol (20 ml) and several drops of concentrated sulfuric acid, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. After concentration under reduced pressure, add methylene chloride, wash with water, dry over anhydrous sodium sulfate, concentrate under reduced pressure and obtain crude 1-methyl-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-6- ⁇ The acid methyl ester was obtained. This was dissolved in dimethylformamide (30 ml), N-chlorosuccinic acid imide (0.3 g) was added, and the mixture was heated with stirring at 50 ° C for 2 hours. The reaction solution was poured into ice water and extracted with ether.
  • Example 14 The compound of Example 14 (1.58 g) was added to a mixture of an aqueous solution (5 ml) containing sodium hydroxide (31Qnig) and ethanol (5 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water (20 ml) was added, the mixture was adjusted to pH 4 with concentrated hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, and white The desired product (1.41 g) was obtained as crystals. When recrystallized from diethyl hexane, the melting point becomes 127 to 128 ° C.
  • Example 13 The compound of Example 13 was treated in the same manner as in Example 15 to obtain the desired product as white prism crystals (recrystallization solvent: ethyl acetate-hexane). Melting point: 11 V 119 V
  • Example U The compound of Example U (100 mg) and N-tosyl-L-prolyl chloride (316 mg) were added to anhydrous toluene (0.2 mi), and the mixture was heated with stirring at 60 ° C for 12 hours and further at 80 ° C for 5 hours. After cooling, the reaction solution was poured into a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, stirred at room temperature for 10 minutes, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated.
  • the isomer A of Example II (56 mg) was added to a 20% aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), and the mixture was heated with lore for 3 hours while stirring. Water fragments were added to the reaction solution, adjusted to pH 3 to 4 with concentrated hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated.
  • Example 17 The isomer B of Example 17 (41 mg) was treated in the same manner as in Example 18, and the target compound (7.8 mg) was obtained as colorless scaly crystals (recrystallization solvent; methylene chloride-hexane). I got Melting point: 105-107 ° C
  • Example 19 The isomer A of Example 19 (7.8 mg) was treated in the same manner as in Example 20, to obtain the target compound as colorless crystals (4.5 mg). Melting point: 1 ⁇ 8 ⁇ 111 ° C
  • Example 22 The compound of Example 22 was treated in the same manner as in Example 15 to obtain the desired product as pale yellow crystals (recrystallization solvent: ethyl acetate-hexane). 111-112 ° C
  • Example 15 The same procedure as in Example 15 was carried out using 600 mg of this oily substance, Was obtained as yellow crystals. When this is recrystallized from ethyl acetate-hexane, the melting point is 148-149.
  • Example 15 Further, the same treatment as in Example 15 was carried out to obtain 120 mg of a pure product as yellow crystals as yellow crystals. Recrystallization of this product from ethyl acetate-hexane gave a melting point.
  • 8-methylthio-1,2,3,4-tetrahydro-2--2-trifluoromethylquinoline-6-acetic acid 250 mg
  • 8-methylsulfinyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-trifluoro 300 mg of o-methylquinolin-6-acetic acid was dissolved in 20 ml of 1N sodium hydroxide, 10 ml of 35% hydrogen peroxide solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. 50 ml of water was added, and the solution was adjusted to pII2 with concentrated hydrochloric acid, and the precipitated crystals were collected by filtration. After washing with water and drying, nOmg of white crystals was obtained.
  • the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain 360 mg of pale yellow crystals.
  • the melting point becomes 124 to 125 ° C.
  • Example 15 400 mg of this compound was treated in the same manner as in Example 15 to obtain 350 mg of the desired product as yellow crystals.
  • This product has a melting point of 177-178 ° C when recrystallized from ethyl acetate-hexane.
  • This powder was treated in the same manner as in Example 15 to obtain the desired product as white crystals.
  • This product has a melting point of 189-191 ° C when recrystallized with ethyl hexane-hexane.
  • Example 36 The methyl ester obtained in Example 36 was treated in the same manner as in Example 15 to obtain the desired product as white crystals.
  • This product has a melting point of 108-109 ° C when recrystallized from ethyl acetate-hexane.
  • Example 13 Further, the same treatment as in Example 13 was carried out to obtain 980 mg of methyl 4 -'- chloro-8-methyl-2-trifluoromethylquinolin-6-acetic acid as white crystals. Then, this product was reduced in the same manner as in Example 1 to obtain the desired product as a slightly yellowish scallop.
  • Example 39 8-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-trifluoromethylquinoline-6-acetic acid
  • the methyl ester obtained in Example 38 was treated in the same manner as in Example 15 to obtain the desired product as white crystals.
  • This product when recrystallized from ethyl acetate-hexane, has a melting point of ⁇ 35 to i36 ° C.
  • the dY mice male were orally administered the example compound suspended in a 5% aqueous solution of gum arabic. Forty-five minutes later, a 1% aqueous solution of Evans Blue saline (0.1 ml ZlOg body weight) was injected into the tail vein, and immediately, a 1% aqueous solution of acid phosphate (0.1 ml ZLOg body weight) was injected intraperitoneally. After sacrifice 30 minutes later, the intraperitoneal cavity was washed with physiological saline (per 10 g body weight of 2 ml Z), and the washed solution was centrifuged at 3, OOO rpm for 3 minutes, and the supernatant was measured at 0.3630 nm. The amount of Evans blue was determined from the calibration curve, and the inhibition rate was calculated. As shown in Table 1, the administration of the compound of the present invention significantly suppressed the increase in vascular permeability.
  • Test Example 2 Therapeutic effect of rat on adjuvant arthritis
  • Adjuvant arthritis was induced by injecting Mycobacterium putilicum (killed bacteria, 0.6 mg / rat) suspended in liquid paraffin into the right hind leg of an SD thread rat (female).
  • the test compound suspended in a 0.3% CMC solution was orally administered from day 14 after adjuvant injection for 7 consecutive days, and daily swelling of the non-injected limb was measured by volumetric method.
  • Table 2 shows the value of the edema inhibition rate on days 18, 21 and 27 after adjuvant injection.
  • the spleen of BDFj mice was excised and a spleen cell suspension was prepared.
  • the compound of the present invention significantly suppressed the appearance of IgM antibody-producing cells against sheep erythrocytes in vitro.
  • BAL BZC mice were sensitized by intraperitoneal administration of 5 ⁇ 10 8 /0.1 ml of sheep red blood cells.
  • the test compound was orally administered for four consecutive days from the day of sensitization.
  • the day after the final administration the spleen of the mouse was excised, and a spleen cell suspension was prepared.
  • the number of IgM antibody producing cells was counted by the jerne method. The results are shown in Table 4.
  • the compound of the present invention also significantly suppressed the appearance of IgM antibody-producing cells against sheep erythrocytes in vivo.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (1) It has the effect of modifying the answer and has a rapid effect on inflammatory disease models. Nevertheless, it does not show a cyclooxygenase inhibitory effect. Therefore, the compound of the present invention can be expected to have not only a therapeutic effect on rheumatoid arthritis but also a therapeutic effect on various autoimmune diseases.

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Description

明 糸田 » 新規環状アミノフ ニル酢酸誘導体、 その製造法及びそれらを有 効成分とする免疫応答の修飾剤 技術分野
本発明は免疫応答の修飾作用を有する新規な環状ァミノフ ニル 酢酸誘導体、 その光学異性体並びにそれらの塩及びそれらの製造法 並びにそれらを有効成分とする自己免疫疾患治療剤に関する。 背景技術
免疫応答の関与する慢性疾患 （関節リウマチや自己免疫疾患） の 治療には、 抗炎症剤や免疫調節剤などが使用されている。 前者は対 症療法であり、 根本的治療剤にはなり得ない。 これに対し、 後者は 金製剤や D—ぺニシラ ミ ン、 レバミソール、 口ベンザリ ッ ト等が知 られており、 ここ数年来注目されて来ている。
本発明者らも、 より有効でより安全性の高い抗リゥマチ剤の開発 を目的として鋭意研究を重ねており、 先に環状アントラニル酸誘導 体が、 免疫調節作用及び抑制性 T細胞の誘導能を有し、 かつリウマ チ性関節炎に対する治療効果を有することを発見した （特開平 1 - 279867号公報） 。 しかし、 環状アミノフヱニル酢酸誘導体でかかる 作用を有する化合物は知られていない。
本発明の化合物と置換基を異にする環状ァミノフニニル酢酸誘導 体では、 抗炎症、 解熱鎮痛作用を有するものが特開昭 58-116466 号 公報、 米国特許 3, 778, 511 号（ Π)に記載されているが、 免疫応答 の修飾作用については全く触れられていない。 これら公知化合物は 胃腸障害を起こす可能性が示唆され、 シクロォキシゲナーゼ阻害作 用を有する非ステロイ ド系抗炎症薬の範疇に入るもので、 有効性や 毒性の点からその有用性は満足のいく ものではない。 また、 モノア ミンォキシダーゼ阻害作用を示す環伏ァミノフエニル酢酸誘導体も 知られているが （ケミカル アブストラク ト 64巻 1753 c (1966)、 同 70巻 10292 f (1969) ) 、 これらも本発明の化合物と構造並びに作用 を異にするものである。 発明の開示
本発明者らは、 更に関連化合物の研究を重ねた結果、 一般式 （1 )
… RO O―C CH2
Figure imgf000004_0001
（1)
[式中、 R及び R 1 はそれぞれ独立して水素原子又は炭素数 1〜 3 の低級アルキル基を、 R 2 はハロゲン原子、 メ トキシ基あるいはそ れらの組合せによる 1〜 3個の基によって置換されていてもよいフ ェニル基又はトリフルォロメチル基を、 Xは水素原子、 炭素数 1〜
3の低級アルキル基、 炭素数 1〜 3の低級アルコキシ基、 シァノ基、 チオシァノ基、 トリメチルシリルェチニル基、 （ハロゲン原子、 メ トキシ基、 メチル基あるいはそれらの組み合わせによって置換され ていてもよい） フヱニル基、 力ルバモイル基、 カルボキシル基、 炭 素数 1〜 3の低級アルコキシカルボニル基、 ァセチル基、 ベンゾィ ル基、 ニトロ基、 アミノ基、 炭素数 1〜 3の低級アルカノィルアミ ノ基、 置換されていてもよいべンゾィルァミノ基、 置換されていて もよぃフヱニルスルフォニルァミノ基、 炭素数 1〜 3の低級アルキ ルチオ基、 炭素数 1〜 3の低級アルキルスルフィニル基、 炭素数 1 〜 3の低級アルキルスルホニル基またはハロゲン原子を表す] で示 される新規な環状ァミノフ ニル酢酸誘導体、 その光学異性体並び にそれらの塩が、 顕著な免疫応答の修飾作用を有し、 かつ従来の免 疫調節薬には見られない急性炎症に対しても優れた抑制効果を有し, しかもシクロォキシゲナーゼ阻害作用を示さないことを発見した。 更にリゥマチ性関節炎の代表的な病態モデルであるアジュバント 関節炎に対して速効性で、 かつ持続性の治療効果を示すことを見出 した。 また、 安全性も確認するに至り、 本発明を完成した。
本発明によれば、 一般式 （1 ) で表される化合物は、 例えば以下 に述べる方法によって製造することができる。
即ち、 一般式 （2 )
… R O O…C C H2 (2)
Figure imgf000005_0001
[式中、 Rは水素原子又は炭素数 1〜3の低級アルキル基を、 R 2 はハロゲン原子、 メ トキシ基あるいはそれらの組合せよる 1〜3個 の基によって置換されていてもよいフヱニル基又はトリフルォロメ チル基を、 Xは水素原子、 炭素数 1〜 3の低級アルキル基、 炭素数 1〜3の低級アルコキシ基、 シァノ基、 チオシァノ基、 トリメチル シリルェチニル基、 （ハロゲン原子、 メ トキシ基、 メチル基あるい はそれらの組み合わせによって置換されていてもよい） フヱニル基- 力ルバモイル基、.カルボキシル基、 炭素数 1〜3の低級アルコキシ カルボニル基、 ァセチル基、 ベンゾィル基、 ニトロ基、 アミノ基、 炭素数 1〜3の低級アルカノィルァミ ノ基、 置換されていてもよい ベンゾィルァミノ基、 置換されていてもよいフヱニルスルフォニル アミノ基、 炭素数 1〜 3の低級アルキルチオ基、 炭素数 1〜 3の低 級アルキルスルフィニル基、 炭素数 1〜 3の低級アルキルスルホ二 ル基またはハロゲン原子を、 X1 は水素原子、 塩素原子又は臭素原 子を表す] で表されるキノ リン誘導体を還元することによって、 一 般式 （1 a) で表される本発明化合物を製造することができる。
ROOCC
Figure imgf000006_0001
[式中、 R, R2 及び Xは前記に同じ意味を表す]
この還元は、 一般式 （2) の化合物を適当な溶媒、 例えばメタノ ール、 エタノール、 イソプロパノール等に溶解し、 接触還元触媒、 例えばパラジウム炭素の存在下に、 水素気流下、 常圧から 50kgZcm 2 で、 常温から 80°Cの温度で実施することができる。 また、 適当な 溶媒、 例えばメタノール、 エタノール、 酢酸等の中でシァノ水素化 ホウ素ナトリゥムを作用させることによつても製造することができ る o
また一般式 （1 b)
ROOCCH
Figure imgf000006_0002
[式中、 R, R1 及び R2 は前記に同じ意味を表す] で表される化 合物を不活性溶媒中、 ハロゲン化剤、 例えばフッ素、 塩素、 臭素、 次亜ハロゲン酸、 N—ハロゲノコハク酸イミ ド、 ハロゲンピリジン 系塩素コンプレックス等と反応させることによって一般式 （1 c)
ROOCC
Figure imgf000007_0001
[式中、 X2 はハロゲン原子を、 R， R1 及び R2 は前記に同じ意 味を表す] で表される本発明化合物を製造することができる。
更に、 一般式 （1 d)
ROOCCH
Figure imgf000007_0002
[式中、 R, R2 及び Xは前記と同じ意味を表す] で表される化合 物を、 適当な溶媒、 例えばァセトン、 ァセトニトリル、 メタノ一ル、 エタノール、 ジメチルホルムアミ ド等を用いて、 脱酸剤、 例えばト リアルキルァミ ン類、 ピリジン塩基類、 炭酸アル力リ類等の存在下 に、 アルキル化剤、 例えばハロゲン化アルキル、 アルキル硫酸エス テル、 芳香族スルホン酸アルキルエステル等を反応させることによ つて、 あるいはアルデヒ ド類と、 ギ酸又は接触還元剤との混合試薬 と処理することによって一般式 （1 e)
ROOCCH
Figure imgf000007_0003
[式中、 R3 は炭素数 1〜3の低級アルキル基を、 R, R2 及び X は前記に同じ意味を表す] で表される本発明化合物を製造すること ができる。
次に、 一般式 （I f )
R4 OOCCH
Figure imgf000008_0001
[式中、 R4 は炭素数 1〜 3の低級アルキル基を、 R1 , R2 及び Xは前記に同じ意味を表す] で表されるエステル誘導体は、 常法に 従って酸又はアル力リで加水分解することによって、 容易に一般式
(1 )
HOOCC
Figure imgf000008_0002
[式中、 R1 , R2 及び Xは前記に同じ意味を表す] で表される本 発明化合物に誘導することができる。
なお、 一般式 （2) で表される本発明の重要な中間体は公知の方 法 （下記に示す A法） で製造することができる。
一方、 一般式 （2) で表される化合物のうち、 R2 がトリフルォ ロメチル基である化合物は本発明者らが新規に開発した方法 （下記 に示す B法） を経由して製造することが望ましい。 即ち、 アミノフ ェニル齚酸誘導体 （4) を適当な溶媒、 例えばメタノール、 ェタノ ール、 イソプロパノール、 ァセトニトリル、 ジォキサンなどの中で 0°Cから使用溶媒の沸点、 好ましくは室温にて、 当モルからやや過 剰の 3— トリフルォロメチルプロピオ一ル酸アルキルエステル （5) と反応させることにより、 高収率にて 3- (置換フヱニルアミノ） -3 - トリフルォロメチルアクリル酸アルキルエステル（6 = 6' ) を製造 することができる。 本発明方法は前法 （A法） に比べ反応温度が緩 和で反応時間も短い。 そして、 副反応が少なく一般に高収率である。 この方法は、 とりわけ X1 が低級アルコキシ基、 低級アルキル基で ある化合物の製造方法として優れている。
Figure imgf000010_0001
〔式中、 R9 は低級アルコキシ基、 ベンジルォキシ基又は置換され ていてもよ R2 R 4
X及び X 1 は前記 に同じ意味
更に一般 物のあるものは以下に説明す る方法にて 即ち、
一般式 （1
ROOCCH
Figure imgf000011_0001
[式中、 R, R1 , R2 は前記に同じ意味を表す] で表される化合 物を適当な溶媒、 例えば N—メチルピロリ ドン、 ジメチルホルムァ ミ ド、 ピリジン等の中で適当なシァノ化剤、 例えばシアン化銅、 シ アン化力リゥム、 シアン化ナトリゥム等を加熱攪拌下に作用させる ことによって一般式 （1 i )
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000012_0001
ROOCCH
1 ホスフィ ンパラジウム （0) 、 塩基性物質の存在下に不活性溶媒中 加熱攪拌することにより製造することができる。
一般式 （lm)
(CH3 ) J
ROOCC
Figure imgf000013_0001
[式中、 R, R1 , R2 は前記に同じ意味を表す] で表される化合 物は、 一般式 （l h) で表される化合物を適当な溶媒、 例えばジメ チルホルムァミ ド、 テトラヒ ドロフラン等の中で、 ビス ト リフエ二 ルホスフィ ンパラジウムジアセテー ト、 ビス 卜 リフエニルホスフィ ンパラジゥムジクロライ ド等の存在下、 ト リメチルシリルァセチレ ン、 卜 リエチルァミ ン、 ヨウ化銅と共に加熱攪拌することにより製 造することができる。
一般式 （I n)
ROOC
Figure imgf000013_0002
[式中、 R, R1 ， は前記に同じ意味を表す] で表される化合 物は、 一般式 （lm) で表される化合物を適当な溶媒、 例えば含水 ァセ トンの中で、 濃硫酸、 硫酸水銀等と共に加熱攪拌し、 水和する ことにより製造することができる。
一般式 （l o) 2
ROOCC
Figure imgf000014_0001
[式中、 R, R1 , R2 は前記に同じ意味を表す] で表される化合 物を適当な溶媒中、 例えばエタノール、 メタノール、 ジメチルホル ムアミ ド等の中で、 適当な触媒、 例えば 10%パラジウム炭素の存在 下、 水素気流下に常圧、 室温で接触還元することによって、 一般式
(1 P)
ROOC
Figure imgf000014_0002
[式中、 R, R1 , R2 は前記に同じ意味を表す] で表される化合 物を製造することができる。
一般式 （ 1 r )
ROOCCH
Figure imgf000014_0003
[式中、 R， R1 ， R2 は前記に同じ、 R7 は炭素数 1〜 3の低級 アルカノィル基、 置換されていてもよいベンゾィル基、 炭素数 1〜 3の低級アルキルスルホニル基、 置換されていてもよいフヱニルス ルホニル基を表す] で表される化合物は、 一般式 （1 p) で表され 3 る化合物を一般式 （1 q)
R7 一 Y (1 Q)
[式中、 R' は前記に同じ、 Yはハロゲン原子を表す] で表される 化合物と適当な溶媒、 例えばジォキサン、 ジメチルスルホキシド、 ジメチルホルムアミ ド等の中で適当な塩基、 例えばトリェチルアミ ン、 ピリジン等と室温攪拌下に作用させることにより製造すること ができる。
一般式 （I s)
ROOC
Figure imgf000015_0001
[式中、 R, R1 , R2 は前記に同じ意味を表す] で表される化合 物は、 一般式 （l b) で表される化合物を適当な溶媒、 例えば酢酸 の中で、 チォシアン化カリウム、 臭素と共に 10°C〜室温で攪拌する ことにより製造することができる。
一般式 （1 u)
ROOCCH
Figure imgf000015_0002
[式中、 R, R1 , R2 は前記と同じ、 R8 は炭素数 1〜3の低級 アルキル基を表す] で表される化合物は、 一般式 （I s) で表され 4 る化合物を適当な溶媒、 例えばメタノール、 エタノール等の中で、 硫化ナトリウムと加熱攪拌下に作用させ還元し、 引続き、 一般式 (1 t)
R5 一 Y (1 t)
[式中、 R° 及び Yは前記に同じ意味を表す] で表される化合物を 作用させることにより製造することができる。
一般式 （1 V)
Figure imgf000016_0001
[式中、 R, R1 ， R2 ， R8 は前記と同じ、 nは 1又は 2を表す] で表される化合物は、 一般式 （l u) で表される化合物を適当な溶 媒、 例えばメ夕ノール、 エタノール、 塩化メチレン、 クロ口ホルム 等の中で、 等量もしくは過剰の m—クロ口過安息香酸、 過酸化水素 水、 過塩素酸ナトリゥム等の酸化剤で 0°C〜室温で攪拌下に酸化す ることにより製造することができる。
一般式 （1 w)
ROOCCH
Figure imgf000016_0002
[式中、 R, R1 , R2 , R8 は前記と同じ意味を表す] で表され 5 る化合物を適当な溶媒中、 例えばアルコール、 塩化メチレン、 クロ 口ホルム等の中で等量もしくは過剰の酸化剤、 例えば m—クロロ過 安息香酸、 過酸化水素水、 過塩素酸ナトリウム等で室温から加熱攪 拌下に酸化することによって一般式 （1 X)
ROOCCH
Figure imgf000017_0001
[式中、 R, R1 , R2 , R8 は前記と同じ意味を表す] で表され る化合物を製造することができる。
一般式 （1 y)
ROOCCH
Figure imgf000017_0002
[式中、 R， R2 は前記に同じ意味を表す] で表される化合物を適 当な酸、 例えば酢酸、 ギ酸、 塩酸等の中で、 ホルマリンを作用させ 加熱攪拌することによって一般式 （1 z)
ROOC
Figure imgf000017_0003
[式中、 R， R2 は前記に同じ意味を表す] で表される化合物を製 造することができる。 一般式 （ 1 z - a )
ROO C
Figure imgf000018_0001
[式中、 R , R 2 は前記に同じ意味を表す] で表される化合物は、 一般式 （1 z ) で表される化合物を、 不活性ガス、 例えばアルゴン. 窒素棼囲気下に、 適当な溶媒、 例えばテトラヒドロフラン、 エーテ ル等の中で、 等量もしくはやや過剰のフヱニルリチウムを一 78°Cか ら 0 °Cで作用させることにより製造することができる。
また、 一般式 （1 ) に表される本発明化合物は、 1個の不斉炭素 を有するため、 2個の光学異性体が存在するが、 本発明はそれらの 光学異性体及びそのラセミ体も含有するものである。
光学活性体の合成に関しては、 例えばジャーナル ·ォブ ·メディ シナルケミス卜リ一 30巻 839頁 （1987年） に記載される N—トシル 一 L一プロリンを用いたテトラヒ ドロキノ リン誘導体のジァステレ ォ異性体に対する分割方法を応用することにより、 本発明化合物の 光学異性体が合成できる。
次に、 一般式 （1 ) で表される化合物は、 要すれば常法に従って その塩、 例えば酸付加塩として、 塩酸、 硫酸、 燐酸、 メタンスルホ ン酸、 乳酸、 クェン酸、 酒石酸等の塩に、 また、 アル力リ塩として はナトリウム、 カリウム、 マグネシウム等の金属塩に変換すること ができる。
発明を実施するための最良の形態
次に本発明を具体例によって説明するが、 これらの例によって本 発明が限定されるものではない。 7 実施例 2- (2- フルオロフヱニル） -1， 2, 3, 4-テ トラヒ ドロキノ リ ン -6- 酢酸ェチル
P—ァミ ノフエニル酢酸ェチル （8 g) 、 2-フルォロベンゾィル 酢酸ェチル （10 g) 及び p— トルエンスルホン酸 （1 g) をベン ゼン （ 150ml) に溶解し、 モレキュラーシーブ （MS 4オングス トロー厶） をいれたディーンスターク脱水装置を備えて 4.5時間加 熱還流した。 溶媒を減圧留去し、 残渣に水を加えて塩化メチレンで 抽出し、 有機層を水洗、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣にジフエニルエーテル （60ml) を加え、 240〜250 °Cで 30分間 加熱撹拌した。 冷却後、 エーテルを加えて析出結晶を瀘取し、 粗製 2 - (2- フルオロフヱニル） -4-ヒ ドロキシキノ リ ン -6- 酔酸ェチル ( 9.5g) を得た。 これにォキシ塩化リン （40ml) を加えて 2時間 加熱還流した。 冷却後、 氷中に投じ、 塩化メチレンで抽出し、 有機 層を水洗、 無水硫酸ナ ト リウムで乾燥、 濃縮し、 クロ口- 2-(2 -フ ルオロフェニル） キノ リン -6- 酢酸ェチル （ 9.2g) を得た。 これ をエタノール （ 200ml) に溶解し、 10%パラジウム炭素 （1 g) を加えて水素圧 40kg//cm2 、 80°Cにて水素添加した。 触媒を濾去し、 濾液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト （展開溶媒： 塩化メチレン） にて精製し、 淡黄色油状物として目的物 （ 3.7g) を得た。
実施例 2 1, 2, 3, テトラヒ ドロ- 2- フヱニルキノ リン -6- 酢酸ェ チル
P—ァミノフヱニル酢酸ェチル及びベンゾィル酢酸ェチルを出発 原料として、 実施例 1と同様に処理し、 目的物を得た。
実施例 3 2- (4- メ トキシフヱニル） -1， 2, 3， テ トラヒ ドロキノ リ ン -6- 酢酸メチル
p—ァミノフヱニル酢酸メチル及び p—メ トキシベンゾィル酢酸 8 ェチルを出発原料として、 実施例 1と同様に処理し、 目的物を得た。 実施例 4 8-クロ口- 2-(2-フルオロフヱニル） - 1， 2, 3, 4-テトラヒ ド 口キノ リ ン -6- 酢酸ェチル
実施例 1の化合物 （ 2.4g) をジメチルホルムアミ ド （30mi) に 溶解し、 N—クロロコハク酸イミ ド （ l. lg) を加えて 80°Cで 2時 間、 加熱撹拌した。 冷却後、 氷水を加えて、 塩化メチレンで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃 縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト （展開溶媒：塩化メチレ ン） で精製し、 淡黄色油状物として目的物 （ 1.5g) を得た。
元素分析値 （％) ： C19H19C I FN02 として、
C H N
計算値 65.61 5.51 4.03
実測値 51 5.52 3.88
実施例 5 8-クロ口- 2- フエニル -1， 2, 3, 4- テトラヒ ドロキノ リ ン
-6- 醉酸ェチル
実施例 2の化合物 （3 g) を実施例 4と同様に処理し、 淡黄色油 状物として目的物 （ 2, 6g) を得た。
実施例 6 8-クロ口- 2 -（4 -メ トキシフヱ二ル）- 1， 2, 3, 4 -テ トラヒ ド 口キノ リ ン -6-酢酸メチル
実施例 3の化合物 （1.76g) を実施例 4と同様に処理し、 淡黄色 油状物として目的物 （ 610mg) を得た。
実施例 7 8-クロロ- 2- (2-フルオロフヱニル） - 1, 2, 3, 4 -テトラヒ ド 口キノ リン -6-酢酸
実施例 4の化合物 （ 1.4g) を 10%水酸化ナトリゥム水溶液 （30 ml) と少量のエタノールに溶解し、 80°C、 2時間加熱還流した。 冷 却後、 濃塩酸で酸性とし、 析出結晶を濾取、 エタノール一へキサン から再結晶し、 淡黄色プリズム晶として目的物 （ 1.2g) を得た。 融点： 1Π〜129 °C
元素分析値 （ ） C17H15^ 1 F N 0 として、
C H N
計算値 63.85 4.72 4.38
実測値 63.50 4.65 4.38
実施例 8 8-クロ口- 2- フヱニル -1， 2, 3, 4- テトラヒ ドロキノ リ ン
-6- 酢酸
実施例 5の化合物を実施例 7と同様に処理し、 白色プリズム晶 (再結晶溶媒：エーテル一へキサン） として目的物を得た。 融点 1 26〜127 V
元素分析値 （ ） 16C 1 N 02 として、
C H N
計算値 67.66 5.34 4.64
実測値 67.38 5.24 4.51
実施例 9 8-クロ口 - 2- (4-メ トキシフヱ二 -ル） -1， 2, 3, 4-テトラヒ ド ロキノ リ ン- 6- 酢酸
実施例 6の化合物を実施例 7と同様に処理し、 白色プリズム晶
(再結晶溶媒：酢鹿 ：ェチルーへキサン） として目的物を得た。 融点 14ト 141 。C
元素分析値 （％) C18n18C 1 NOo として、
C H N
計算値 65.16 5.47 4.22
実測値 65.01 5.43 4.13
実施例.10 2- (2- フルオロフヱ二ル）- 1, 2, 3, 4 -テトラヒ ドロキノ リ ン- 6- 酢酸
実施例 1の化合物を実施例 7と同様に処理し、 白色プリズム晶 (再結晶溶媒：エーテル一へキサン） として目的物を得た。 融点：
Figure imgf000022_0001
元素分析値 （％) ·· ClTn16 FN02 として、
C H N
計算値 71.56 S.65 4.91
実測値 71.80 5.64 4.83
実施例 11 1-メチル -2- フエニル -1 2, 3, 4- テト ヒ ドロキノ リ ン
-6- 齚酸
実施例 2の化合物 （3 g) をァセトン （40ml) に溶解し、 ヨウ化 メチル （ 0.8ml) 、 水酸化力リウム （ 3.7g) を加えて、 40 ^で 20 時間、 加熱撹拌した。 水を加え、 塩酸で酸性とした後、 塩化メチレ ンで抽出した。 塩化メチレン層を無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 減 圧濃縮して得られた残渣をエタノール キサンで再結晶し、 淡黄 色粉末晶として目的物 （1.25g) を得た。 融点： 110 111 °C
元素分析値 （％) ： C18HinN02 として、
C H N
計算値 76.84 6.81 4.98
実測値 16.76 6.77 5.02
実施例 12 8-クロ口- 1- メチル -2- フヱニル -1 2, 3, 4- テトラヒ ド 口キノ リン -6- 酢酸
実施例 11の化合物 （ 0.7g) をメタノール （20ml) 、 濃硫酸数滴 の混合液に加えて、 2時間加熱還流した。 減圧濃縮後、 塩化メチレ ンを加えて、 水洗、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮して粗 製 1-メチル -2- フヱニル -1, 2, 3, 4- テトラヒ ドロキノ リ ン -6-齚酸 メチルエステルを得た。 これをジメチルホルムアミ ド （30ml) に溶 解し、 N—クロロコハク酸イ ミ ド （ 0· 3g) を加えて 50°Cにて 2時 間加熱撹拌した。 反応液を氷水中に投じ、 エーテル抽出した。 有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 淡黄色針状晶の 8 - 2 クロ口-卜 メチル -2- フヱニル -1, 2, 3, 4- テ 卜ラヒ ドロキノ リ ン -6 - 酢酸メチルエステル （0. Ug ；融点： 78〜80°C) を得た。 これを 10%水酸化ナトリウム水溶液 （30ml) に加え、 60°Cで 1時間加熱撹 拌し、 冷却後、 濃塩酸にて酸性とし、 塩化メチレンで抽出した。 塩 化メチレン層を水洗、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 減圧濃縮して 得られた結晶を酢酸ェチルーへキサンから再結晶し、 淡黄色プリズ ム晶として目的物 （ 0.5g) を得た。 融点： 111〜112 °C
元素分析値 （％) ： C 18H C 1 N 02 として、
C H N
計算値 68.46 5.75 4.44
実測値 68.1S 5.90 4.42
実施例 13 1, 2, 3, 4-テトラヒ ドロ- 2- ト リフルォロメチルキノ リ ン
-6- 酢酸メチル
• A法
p—ァミ ノフエニル酢酸メチル （7 g) 、 ト リフルォロアセ ト酢 酸ェチル （8. 19g) 及び p— トルエンスルホン酸 （ 500mg) をベン ゼン （ 100ml) に溶解し、 モレキュラーシ一ブ （MS 4オングス トローム） をいれたディーンスターク脱水装置を備えて 10時間加熱 還流した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリ力ゲルカラムクロマト (展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 4) にて精製し、 無色プ リズム晶の 3- (4-メ トキシカルボニルメチルフヱニルァミ ノ）- 3-ト リフルォロメチルァク リル酸メチル （7. 18g) を得た。 融点 5 0〜 5 1 °C (再結晶溶媒：酢酸ェチルー n—へキサン）
元素分析値 （％) ： C H14F 3 ΝΟ^ として、
C Η Ν
計算値 00 4.45 4.41
実測値 52.90 4.38 4. 53 これにジフエニルエーテル （30ml) を加え、 約 250°Cで 45分間加 熱撹拌した。 冷却後、 へキサンを加えて析出結晶を瀘取、 乾燥し、 粗製 4-ヒドロキシ -2- トリフルォロメチルキノ リン + 酢酸メチル (4.75g) を得た。 融点 192〜193°C (再結晶溶媒： メタノー ル） 、 無色針状晶
元素分析値 （％) ： C13H10F3 03 として、
C H N
計算値 54.74 3.53 4.91
実測値 54.39 3.47 4.92
これに五塩化リン （3.81g) 及びォキシ塩化リン （20ml) を加え て 100でで 1時間撹拌した。 ォキシ塩化リ ンを留去し、 残渣に水を 加えて重炭酸ナトリウムで中和する。 クロ口ホルムで抽出し、 有機 層を水、 次いで飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濃 縮する。 残渣をシリカゲルカラムクロマト （展開溶媒；酢酸ェチル へキサン = 1 ： 4) にて精製し、 白色結晶として 4-クロ口- 2- トリ フルォロメチルキノ リ ン -6- 酢酸メチル （4.88g) を得た。 融点 108〜109°C (再結晶溶媒：鲊酸ェチル— n—へキサン） 、 白 色綿状結晶
元素分析値 (%) ： C13H9 C 1 F3 N02 として、
C H N
計算値 51.42 2.99 4.61
実測値 51.27 2.86 4.67
こうして得られた 4-クロロ- 2- トリフルォロメチルキノ リン -6- 酔酸メチル （ 12.35g) 、 トリェチルアミ ン （5.96ml) 、 10%パラ ジゥ厶炭素 （ 600nig) をメタノール （ 200ml) に加えて水素圧 50kg /cm2 、 室温にて 3時間水素添加した。 触媒を濾去、 濾液を減圧濃 縮し、 残渣にエーテルを加えて溶かし、 水、 次いで飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 白色結晶として目的 物 （ 10.29g) を得た。
• B法
P—ァミノフエニル酢酸メチル 2.17g (13.2mmol) をメタノール 30mlに溶解し氷冷攪拌下、 3-トリフルォロメチルプロピオール酸メ チル 2.00g (13.2mmol) のメタノール 10m I溶液を滴下した。 30分後- 溶媒を留去し、 黄色油状物の 3- (4-メ トキシカルボ二ルメチルフヱ ニルァミノ） -3-トリフルォロメチルァクリル酸メチル （4.17g) を 得た。
H-NMR (CDC 13 ) d： 3.62 (2H, S, CH, ) , 3.70, 3.75
(6H, S, C02 CH¾ X2) , 5.34 (1Η, S, «^し） ， 7.08〜7.31
(4Η, m, ArH) , 9.76 (1Η, bS, NH) この油状物を酢酸ェチル— n—へキサンから結晶化させると無色 プリズム晶となる。 このものを以下 A法に準じて反応させ目的物を 得た。
実施例 14 8-クロ口- 1, 2， 3, 4- テトラヒ ドロ- 2- トリフルォロメチ ルキノ リ ン -6- 酢酸メチル
実施例 13の化合物 （2 g) を実施例 4と同様に処理し、 無色油状 物 （シリカゲルカラムクロマ卜、 （展開溶媒；酢酸ェチル：へキサ ン = 1 : 4) にて精製） として目的物 （1.87g) を得た。
実施例 15 8-クロ口- 1, 2， 3, 4- テトラヒ ドロ- 2- トリフルォロメチ ルキノ リン -6- 酢酸
実施例 14の化合物 （1.58g) を水酸化ナトリウム （ 31Qnig) を含 む水溶液 （5ml) とエタノール （5ml) の混合液に加えて 1時間室 温で撹拌した。 水 （20ml) を加え、 濃塩酸で pH4とし、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 白色 結晶として目的物 （1.41g) を得た。 このものを齚酸ェチルーへキ サンから再結晶すると、 融点 127〜128 °Cとなる。
元素分析値 （％) ： C12HnC 1 F3 N02 として、
C H N
計算値 49.08 3.78 4.77
実測値 49.09 3.72 4.70
実施例 16 1， 2， 3, 4-テトラヒ ドロ- 2- トリフルォロメチルキノ リ ン
-6-齚酸
実施例 13の化合物を実施例 15と同様に処理し、 白色プリズム晶 (再結晶溶媒：酢酸ェチルーへキサン） として目的物を得た。 融点 : 11卜 119 V
元素分析値 （％) ： C1?H12F3 N02 として、
C H N
計算値 55.60 4.67 5.40
実測値 55.73 4.62 5.28
実施例 Π 1- [N— トシルー L一プロリル] - 1, 2, 3, 4-テ トラヒ ドロ
-2- トリフルォロメチルキノ リ ン -6- 酔酸メチル （ジァ ステレオ異性体の合成）
実施例 Uの化合物 （ lOOmg) 及び N—トシルー L一プロリルクロ ライ ド （ 316mg) を無水トルエン （ 0.2mi) に加え、 60°Cで 12時間、 更に 80°Cで 5時間撹拌しながら加熱した。 冷却後、 反応液を飽和重 炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、 室温で 10分間攪拌後、 齚酸ェチルで 抽出した。 抽出液を飽和重炭酸ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で 洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマト （展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 2 ： 3〜3 ： 2) により精製して前出するフラクションから異性体 A (83mg) 及 び後出するフラクショ ンから異性体 B (49mg) を得た。 異性体 A ：無色プリズム晶 （再結晶溶媒；酢酸ェチル） 、 融点
204〜205 °C
元ノ 素分析 1値 lis. （、％)ノ · · C 0 N n 0 r S して、
Figure imgf000027_0001
27 Γ し .ヽ
3 1 2 w 5 wと
c H Ν
計算値 57.24 5.19 5.34 実測値 .24 5.12 5.33 異性体 B ：無色ァヮ状物
元素分析値 （％) ： C25H 27F 3 N2 °5 Sとして、
C H Ν
計算値 5Ί.24 5.19 5.34 実測値 5 32 5.19 5.17 実施例 18 1, 2, 3, 4-テトラヒ ドロ- 2- ト リフルォロメチルキノ リ ン
-6- 酢酸（+) 異性体
実施例 Πの異性体 A (56mg) を 20%水酸化ナトリウム水溶液 （5 ml) に加えて、 loreで 3時間撹拌しながら加熱した。 反応液に水 片を加え、 濃塩酸で pH3〜4として酢酸ェチルで抽出した。 抽出液 を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト （展開溶媒；酢酸ェチル：へキサ ン = 1 : 1〜酢酸ェチル） で精製し、 無色鱗状結晶 （再結晶溶媒； 塩化メチレン一 へキサン） の目的物 （14.9mg) を得た。 融点： 107 〜108 °C
" 比旋光度 [α] ώ517.9° (c = 0.223 、 クロ口ホルム）
D 実施例 19 1, 2, 3， 4-テ トラヒ ドロ- 2- ト リフルォロメチルキノ リ ン
-6- 酢酸（-) 異性体
実施例 17の異性体 B (41mg) を実施例 18と同様に処理し、 無色鱗 状結晶 （再結晶溶媒；塩化メチレン—へキサン） の目的物 （ 7.8mg) を得た。 融点： 105〜107 °C
比旋光度 [ ] 25— 15.3° (c = 0. 222 、 クロ口ホルム）
D 実施例 20 8-クロ口- 1, 2, 3, 4- テトラヒ ドロ- 2- トリフルォロメチ ルキノ リン -6- 酢酸（+) 異性体
実施例 18の化合物 （14.8mg) を無水 N， N—ジメチルホルムアミ ド （ 0.2ml) に溶かし、 これに N—クロロコハク酸ィミ ド （ 8. mg) を加えてアルゴン気流中 70°Cで 30分間撹拌しながら加熱した。 反応 液を酢酸ェチル （15ml) に溶かし、 これを水及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマト （展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 4〜酢酸ェチ ル） で精製し、 無色結晶の目的物 （ 9.2mg) を得た。 融点： U0〜 112
比旋光度 [な] 25 21.2° (c =0.613 、 クロ口ホルム）
D 実施例 21 8-クロロ- ί， 2, 3, 4- テトラヒ ドロ- 2- トリフルォロメチ ルキノ リン+ 齚酸（-) 異性体
実施例 19の異性体 A ( 7.8mg) を実施例 20と同様に処理し、 無色 結晶の目的物 （ 4.5mg) を得た。 融点： 1ϋ8〜111 °C
比旋光度 O] 25 -19.3° (c =0.3 、 クロ口ホルム）
D 実施例 22 8-ブロモ -1, 2， 3, 4- テトラヒ ドロ- 2- トリフルォロメチ ルキノ リン -6- 酢酸メチル
実施例 13の化合物 3.18 gを DM F 30mlに溶解し、 — 5〜0°Cにて 攪拌し、 NB S (N—プロモコハク酸イミ ド） 2· 07gの DMF 30ml 溶液を 1時間かけて滴下した。 滴下後、 氷水 20niiを加え反応を停止 させ、 更に水 100mlを加え、 齚酸ェチル （ 300ml) で抽出した。 有 機層を水 （ 30Dmlx 3回） 、 飽和食塩水 （ 15Dmlx l) で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲル カラムクロマト （展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 4) で精 製し、 3.62gの微黄色油状物の目的物を得た。
実施例 23 8-ブロモ -1, 2, 3, 4- テ トラヒ ドロ- 2- ト リフルォロメチ ルキノ リ ン -6- 舴酸
実施例 22の化合物を実施例 15と同様に処理し、 微黄色結晶 （再結 晶溶媒：酢酸ェチルーへキサン） として目的物を得た。 融点 111〜 112°C
元素分析値 （％) ： C10HUB r F3 N02 として、
C H N
計算値 42.63 3.28 4.14
実測値 42.89 3.13 4.10
実施例 24 8-シァノ -1, 2, 3, 4- テ トラヒ ドロ- 2- トリフルォロメチ ルキノ リ ン -6- 酢酸
8 -ブロモ -1, 2, 3, 4- テ トラヒ ドロ- 2- ト リフルォロメチルキノ リ ン -6- 酢酸メチルエステル 3.42gを N—メチル -2- ピロリ ドンに溶 解しシアン化銅 1.06gを加え、 170°Cにて攪拌した。 3時間後、 60 °Cに冷却し、 塩化第 2鉄 6水和物 3 g、 濃塩酸 5ml、 水 20mlを加え、 更に同温にて D.5時間攪拌した。 水 lDOmlを加え、 酢酸ェチル （ 3 OOmlx 2) で抽出し、 水 （ SOOmix 2) 、 飽和重曹水 （ 200mlx 1) 、 飽和食塩水 （ 200ml X I) で洗浄後、 無水硫酸ナト リ ウムで乾燥 した。 溶媒を留去し、 シリカゲルクロマト （展開溶媒；酢酸ェチル： へキサン: = 1 ： 2) で精製し、 8-シァノ -1， 2, 3, 4- テ トラヒ ドロ- 2 - ト リフルォロメチルキノ リ ン- 6- 酢酸メチルエステル 1. gを黄 色油状物として得た。
この油状物 600mgを用い、 実施例 15と同様に行い、 550mgの目的 物を黄色結晶として得た。 このものを酢酸ェチル一へキサンから再 結晶すると融点 148〜 149でとなる。
元素分析値 （％) ： C13H11 F , N2 02 として、
C H N
計算値 93 3.90 9.86
実測値 55.03 3. T8 9.72
実施例 25 8-力ルバモイノレ- 1, 2， 3, 4- テトラヒ ドロ- 2- トリフルォ ロメチルキノ リン -6- 齚酸
ポリ リン酸 （リン酸：五酸化リン = 1 ： 1) 1 Iを 110°Cにて攪 拌下、 8-シァノ -1， 2, 3, 4- テトラヒ ドロ- 2- トリフルォロメチルキ ノ リ ン -6- 齚酸メチルエステル、 1.23gのメタノ一ル 2ml溶液を加 えた。 1.5時間攪拌後、 氷水 lGflmlを加え、 醉酸ェチル （ lGDml x 2) で抽出した。 水、 飽和食塩水 （ lflDml x l) で各洗浄後、 無水 硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒留去し、 シリカゲルクロマト （展 開溶媒；齚酸ェチル：へキサン = 1 : 2) にて精製し、 8-カルバモ ィル -1， 2, 3, 4- テトラヒ ドロ- 2- ト リフルォロメチルキノ リ ン -6 - 齚酸メチルエステル 560mgを白色結晶として得た。 更にこの力ルバ モイル体と 8-メ トキシカルボニル -1, 2, 3, 4- テトラヒ ドロ- 2- ト リ フルォロメチルキノ リ ン -6- 齚酸メチルエステルとの混合物 500mg を油状物として得た。
純品として得られた 560mgの結晶を、 実施例 15と同様に処理し、 520mgの白色結晶を得た。 この物はエタノールより再結晶し、 融点 217〜 219°Cとなる。
元素分析値 （％) ： C13H13F 3 N2 03 として、
C H N
計算値 Π.66 4.34 9.27
実測値 51.40 4.17 9.15 実施例 26 8-カルボキシ -1, 2, 3, 4- テ 卜ラヒ ドロ- 2- ト リフルォロ メチルキノ リ ン -6- 酢酸
8-力ルバモイル- 及び 8-メ トキシカルボニル -1， 2, 3, 4- テ トラヒ ドロ- 2- ト リフルォロメチルキノ リ ン -6- 酢酸メチルエステルの混 合物 500mgをエタノール 10mlに溶解し、 10%水酸化ナ ト リウム水溶 液を加え、 7時間、 加熱還流した。 冷後、 水 50mlを加え濃塩酸にて
PH2とし、 析出した結晶を濾取し、 水洗、 乾燥した。 白色結晶 3 50mgを得た。 この物は酢酸ェチルーへキサンより再結晶すると融点
5〜 196°Cとなる。
元素分析値 （ ) ： C H12F3 N04 として、
C H N
計算値 51.49 3.99 4.62
実測値 51. Π 3.99 4.47
実施例 27 8-フエニル -1, 2, 3， 4- テトラヒ ドロ- 2- ト リフルォロメ チルキノ リ ン -6- 酢酸
アルゴン気流下、 8-ブロモ -1， 2, 3, 4- テトラヒ ドロ- 2- ト リフル ォロメチルキノ リ ン- 6- 舴酸メチルエステル 1 g、 テトラキス ト リ フエニルホスフィ ンパラジウム iOOmgをベンゼン 20mlに溶解した。 フエニルホウ酸 380mgを少量のエタノールに溶解して加え、 ついで 2 M—炭酸ナ ト リウム水溶液 2.9mlを加え 7時間、 加熱還流した。 冷後、 水 lOQmlを加え、 酢酸ェチル （ lG0mlx 2) で抽出し、 飽和 食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナ ト リウムで乾燥後、 溶媒留去し、 シ リカゲルクロマ ト （展開溶媒 ； 酢酸ェチル： へキサン = 1 ： 5) で 精製した。 原料と 8-フヱニル -1, 2, 3, 4- テ トラヒ ドロ _2- 卜 リフル ォロメチルキノ リ ン- 6- 酢酸メチルエステルとの混合物を 880mgの 無色油状物として得た。
この油伏物をェタノール 20mlに溶解し、 ト リェチルァミ ン 1 ml、 %パラジウム炭素 50mgを加え、 室温にて接触還元した。 3時間後. 触媒を瀘去し、 瀘液を濃縮後、 酢酸ェチル 200mlを加え、 水、 飽和 食塩水にて洗浄した。 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 溶媒留去後、 シリカゲルクロマト （展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 : 4) で精製した。 純品の 8-フヱニル- 1， 2, 3, 4- テトラヒ ドロ- 2- ト リフ ルォロメチルキノ リ ン- 6- 酢酸メチルエステル 600mgを無色油伏物 として得た。
この油状物 600mgを fflいて、 実施例 15と同様に処理し、 目的物 Omgを白色結晶として得た。 この物は酢酸ェチルーへキサンより 再結晶すると融点 Ul〜 132°Cとなる。
元素分析値 （％) : Ci8H Fゥ N02 として、
C II N
計算値 64.47 4.81 4.18
実測値 64.40 4.70 4.11
実施例 Π 8-ァセチル- 2， 3, 4- テトラヒ ドロ- 2- ト リフルォロメ チルキノ リ ン- 6- 酢酸
8-ブロモ -1， 2, 3, 4- テトラヒ ドロ- 2- ト リフルォロメチルキノ リ ン -6- 酢酸- メチルエステル 1.15 g、 ビス ト リフヱニルホスフィ ン パラジウムジクロライ ド 2mg、 ヨウ化銅 63mgをジメチルホルムァ ミ ド 20mlに溶解し、 ト リェチルァミ ン 1.9ml 、 卜 リメチルシリルァ セチレン 0.55mlを加え、 80°Cにて加熱攪拌した。 8時間後、 塩化メ チレン を加え、 水、 10%クェン酸、 水、 飽和食塩水で順次洗 浄した。 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後溶媒留去し、 シリカゲルクロ マト （展開溶媒；酢酸ェチル： へキサン = 1 : 4) にて精製した。 原料と 1, 2, 3, 4- テトラヒ ドロ- 2- ト リフルォロメチル- 8- 卜 リ メ チルシリルェチニルキノ リ ン -6- 酢酸メチルエステルとの混合物を 油状物として得た。 この混合物を 70%含水ァセ トン 20mlに溶解し、 濃硫酸 ΪΛ 、 硫 酸水銀 89Dmgを加え加熱還流した。 5時間後、 水 100mlを加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 水、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 溶媒留去し、 粗製 8-ァセチル- 1， 2, 3, 4- テトラヒ ドロ- 2- トリフルォロメチルキノ リ ン- 6- 酢酸を得た。 このものを、 メ夕ノ一ル 20mlに溶解し、 塩化チォニル 1 mlを加え、 室温にて 0.5 時間攪拌した。 溶媒留去し、 シリカゲルクロマ卜 （展開溶媒；酢酸 ェチル：へキサン = 1 ： 4) で精製し、 純品の 8-ァセチル -1， 2， 3, 4 - テ トラヒ ドロ- 2- ト リフルォロメチルキノ リ ン- 6- 酢酸メチルェ ステル 150mgを黄色油状物として得た。
更に、 実施例 15と同様に処理し 120mgの黄色結晶として目的物を 純品で得た。 この物を酢酸ェチルーへキサンより再結晶すると融点
173〜 n4°Cとなる。
元素分析値 （％) ： CHHHF3 N03 として、
C H N
計算値 55.82 4.68 4.65
実測値 55.88 4.68 4, 51
実施例 29 8-メチルチオ- 1, 2, 3， 4- テ トラヒ ドロ- 2- ト リ フルォロ メチルキノ リ ン -6- 酢酸
実施例 13の化合物 2.5g、 チォシアン化カリウム 1.26gを酢酸 25 mlに溶解し、 10でにて攪拌した。 臭素 0.35mlと酢酸 5ml溶液をゆつ く り滴下し、 その後 15〜20°Cにて 1.5時間攪拌した。 氷水を加え、 炭酸水素ナトリゥムで中和後、 酢酸ェチルで抽出した。 水、 飽和食 塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムて乾燥した。 溶媒留去し、 シリ 力ゲルクロマト （展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 4) にて 精製し、 1， 2, 3, 4-テ トラヒ ドロ- 8- チオシァノ - 2- ト リ フルォ口メ チルキノ リン -6- 酢酸 1.83 gを白色結晶として得た。 この化合物 2.97gをェタノール 30mlに溶解し、 硫化ナトリウム 9 水和物 2.88 g、 水 iOmlを加え、 加熱還流した。 5時間後 50°Cに温度 を下げ、 ヨウ化メチル 5ml、 炭酸水素ナトリウム 1 gを加え、 同温 にて 3時間攪拌した。 冷後、 希塩酸を加え P H2とし、 水を加えて 希釈後、 酢酸ェチルで抽出した。 水、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し、 シリカゲルクロマト （展 開溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 3から塩化メチレン ：ェタノ —ル = 10 : 1) にて精製した。 8-メチルチオ- 1， 2, 3, 4- テ卜ラヒ ドロ- 2- トリフルォロメチルキノ リン -6- 酢酸メチルエステル 1.17 gの微黄色油状物と、 8-メチルチオ- 1, 2, 3, 4- テトラヒ ドロ- 2- 卜 リフルォロメチルキノ リン- 6- 酢酸 nOmgの白色結晶を得た。 この 結晶を酢酸ェチルーへキサンより再結晶すると融点 112〜 lireと なる。
元素分析値 （％) ： C13H14F3 N02 Sとして、
C H N
計算値 59. U 62 4.59
実測値 50.94 4.53 4.53
実施例 30 8-メチルスルフィニル- 1, 2, 3, 4- テトラヒ ドロ- 2- ト リ フルォロメチルキノ リ ン- 6- 酢酸
8 -メチルチオ- 1, 2, 3, 4- テトラヒ ドロ- 2- トリフルォロメチルキ ノリン- 6- 酢酸メチルエステル 1.17gを塩化メチレン 30mlに溶解し、 氷冷下攪拌した。 m—クロ口過安息香酸 870mg、 炭酸水素ナ卜リウ ム 336mgを加え、 1時間攪拌した。 水を加え、 塩化メチレン抽出し、 飽和重曹水、 水、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾 燥した。 溶媒を留去し、 シリカゲルクロマト （展開溶媒；酢酸ェチ ル：へキサン = 1 :.1) にて精製し、 8-メチルスルフィニル- 1, 2， 3 , 4 - テトラヒ ドロ- 2- ト リフルォ口メチルキノ リ ン- 6- 酢酸メチル、 ジァステレオ異性体 A 620mg. B 300mgの白色結晶を得た。 また、 8 -メチルスルホニル- 1, 2， 3,卜 テ トラヒ ドロ- 2- ト リ フルォロメチ ルキノ リン -6- 酢酸メチルエステル 180mgを白色結晶として得た。 得られたスルフィニル体 850mgを実施例 15と同様に処理し、 白色 結晶 （ 780mg) を得た。 この物を酢酸ェチルより再結晶すると融点
8〜 170でとなる。
元素分析値 （％) ： CpH F J N03 Sとして、
C H N
計算値 59 39 4.36
実測値 55 4.33 32
実施例 31 8 メチルスルホニル- 1, 2， 3, 4- テトラヒ ドロ- 2- トリフ ルォロメチルキノ リン- 6- 酢酸
8-メチルチオ- 1, 2, 3, 4- テトラヒ ドロ- 2- トリフルォロメチルキ ノ リ ン- 6- 酢酸 250mg、 8-メチルスルフィニル- 1， 2, 3, 4- テトラヒ ドロ- 2- トリフルォロメチルキノ リ ン -6- 酢酸 300mgを 1規定水酸 化ナトリウム 20mlに溶解し、 35%過酸化水素水 10mlを加え、 室温で 3時間攪拌した。 水 50mlを加え、 濃塩酸にて p II 2とし析出した結 晶を濾取した。 水洗、 乾燥後白色結晶 nOmgを得た。 更に、 水層を 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶媒留去し、 360mgの微黄色結晶を得た。 得られた結晶を酢酸ェチルで再結晶す ると融点 124〜 125°Cとなる。
元素分析値 （％) ： C13HHF3 NO Sとして、
C H N
計算値 46.29 4.18 4.15
実測値 31 H 4.15 実施例 32 8-ベンゾィル -1, 2， 3, 4- テトラヒ ドロ- 2- ト リフルォロ メチルキノ リ ン- 6- 酢酸ナトリウム塩
8-カルボキシ- 1, 2, 3, 4- テトラヒ ドロ- 2- ト リフルォロメチルキ ノ リン -6- 酢酸 410mg、 酢酸 10ml、 37%ホルマリ ン 10ml混液を 120 °Cにて加熱攪拌した。 1.5 時間後、 氷水 iGQnilを加え、 酢酸ェチル にて抽出した。 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾 燥した。 溶媒留去し、 6， 7 -ジヒ ドロ- 1H, 3H, 5H-5-トリフルォロメチ ルピリ ド [3, 2, [3, 1]ベンゾォキサジン- 9- 齚酸- 1- オン 350 mgを黄色結晶として得た。
この結晶 350ragをアルゴン気流下、 無水テトラヒ ドロフラン 10ml に溶解し、 一 °Cに冷却攪拌した。 2M—フヱニルリチウム L lml をゆつく りと滴下した。 更に 0.5 時間後、 フヱニルリチウム 0.5ml を追加し、 同温で 1.5 時間攪拌した。 10%クェン酸水を加え、 齚酸 ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで 乾燥した。 溶媒留去し、 シリカゲルクロマト （展開溶媒；塩化メチ レン ： エタノール = 10 : 1) で精製し、 8-ベンゾィル -1, 2, 3, 4- テトラヒ ドロ- 2- 卜リフルォロメチルキノ リ ン- 6- 酢酸 300mgを黄 色粘性油状物として得た。 この油状物に 1規定水酸化ナトリゥム 0, 83in エタノール 5mlを加え、 減圧乾固した。 黄色アモルファスと して目的物を得た。 融点 165〜 167°C
元素分析値 （％) ： ClnH15F3 NOり Na · 3H2 0として、
C H N
計算値 5ί.94 4.82 3.19
実測値 51.81 4.85 2.76
実施例 8-ニトロ- 1， 2, 3, 4- テトラヒ ドロ- 2- ト リフルォロメチ ルキノ リン -δ- 酢酸
実施例 の化合物 3nigを塩化メチレン 5mlに溶解し 0°Cにて攪 拌した。 発煙硝酸 63 1を滴下し、 同温にて攪拌した。 更に 50分後 発煙硝酸 1を追加し、 合計 2時間攪拌した。 飽和重曹水を加え 中和後、 塩化メチレンで抽出した。 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を留去しシリ力ゲルクロマト （展開溶媒；酢酸ェチル：へキサ ン = 1 ： 2) で精製した。 8-二トロ- 1, 2, 3, 4, -テトラヒ ドロ- 2- ト リフルォロメチルキノ リ ン- 6- 酢酸メチルエステル 180mgを黄色結
BHとして得た。
この化合物 400mgを用い実施例 15と同様に処理し目的物 350mgを 黄色結晶として得た。 この物は酢酸ェチルーへキサンより再結晶す ると融点 177〜178 °Cとなる。
元素分析値 （％) ： C12HnF3 N 2 04 として、
C H N
計算値 47.36 3.64 9.21
実測値 47.23 3.57 9.09
実施例 34 8-ァミノ- 1, 2, 3, 4- テトラヒ ドロ- 2- トリフルォロメチ ルキノ リ ン- 6- 酢酸
8-二ト口- 1, 2， 3, 4- テ トラヒ ドロ- 2- ト リフルォロメチルキノ リ ン- 6- 酢酸メチルエステル 1.15gをェタノ一ル 50 mlに溶解し、 10% パラジウム炭素 200mgを加え、 室温常圧で接触還元した。 2.5 時間 後、 触媒を濾去し、 濾液を濃縮後、 8-ァミノ- 1, 2, 3, 4- テトラヒ ド ロ- 2- ト リ フルォロメチルキノ リ ン- 6- 酢酸メチルエステル 980mg を緑色結晶として得た。
この結晶を実施例 15と同様に処理し目的物を黄色結晶として得た。 この物は、 酢酸ェチルで再結晶すると、 融点 18！)〜 181°Cとなる。 元素分析値 （％) ： C12H13F3 N 2 02 として、
C H N
計算値 52.56 4.78 10.21 実測値 52.43 4.78 9.81 実施例 35 8-メタンスルホニルァミノ- 1, 2, 3， 4- テトラヒ ドロ- 2- トリフルォロメチルキノリン -6- 酢酸
8-ァミノ- 1, 2， 3， 4- テトラヒ ドロ- 2- トリフルォ口メチルキノ リ ン -6- 酢酸メチルエステル 490mgをジォキサン 15mlに溶解し、 トリ ェチルァミ ン 0.28ml、 メタンスルホニルク口ライ ド 0.15mlを加え、 室温で 2時間攪拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去しシ リカゲルクロマト （展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2) で 精製し、 8-メタンスルホニルァミノ- 1, 2, 3, 4- テトラヒ ドロ- 2- 卜 リフルォロメチルキノ リン- 6- 酢酸メチルエステル 540mgを微黄色 粉末として得た。
この粉末を実施例 15と同様に処理し、 目的物を白色結晶として得 た。 この物は齚酸ェチル—へキサンで再結晶すると融点 189〜 191 °Cとなる。
元素分析値 （ ） ： CUH15F3 N 2 04 Sとして、
C H N
計算値 Π 4.29 7.95
実測値 44.51 4.27 7.91
実施例 36 8-メ トキシ- 1， 2， 3, 4- テトラヒ ドロ- 2- トリフルォロメ チルキノ リン- 6- 酢酸メチルエステル
アミノ- 3- メ トキシフエ二ル酢酸メチルエステル 2.66gをメ夕 ノ一ル 50mlに溶解し氷冷攪拌下に、 3-トリフルォロメチルプロピオ 一ル酸メチルエステル 2.07gのメ夕ノール 50mi溶液を 30分で滴下し た。 ただちに溶媒を留去し、 3- (2-メ 卜キシ -4- メ 卜キシカルボ二 ルメチルフエニルァミノ） - 3- トリフルォロメチルァクリル酸メチ ルを黄色油状物として得た。 この油状物を実施例 13と同様に処理し、 クロ口- 8- メ トキシ -2 - ト リフルォロメチルキノ リ ン- 6- 酢酸メチルエステル 3.31gを微 黄色結晶として得た。
更に、 実施例 1と同様に還元し、 目的とする 8-メ トキシ- 1, 2, 3, 4 - テトラヒ ドロ- 2- ト リフルォロメチルキノ リ ン- 6- 酢酸メチルェ ステルを無色油状物と して得た。
実施例 Π 8-メ トキシ -1, 2, 3，卜 テトラヒ ドロ- 2- ト リフルォロメ チルキノ リ ン- 6- 酢酸
前記実施例 36で得られたメチルエステルを実施例 15と同様に処理 し、 目的物を白色結晶として得た。 この物は、 酢酸ェチルーへキサ ンより再結晶すると融点 108〜 109°Cとなる。
元素分析値 （％) ： C13HUF3 N03 として、
C H N
計算値 53.98 4.88 4.84
実測値 53.99 4.84 4.83
実施例 38 8 -メチル -1, 2, 3, 4- テ トラヒ ドロ- 2- ト リフルォロメチ ルキノ リ ン -6- 酢酸メチルエステル
アミ ノ - 3- メチルフヱニル酢酸メチルエステル 1. OOgを用い実 施例 36と同様に反応させ、 3- (2-メチル -4- メ トキシカルボニルメ チルフヱニルァミ ノ） -3- ト リ フルォロメチルアク リル酸メチルを 黄色油状物として得た。
更に実施例 13と同様に処理し、' 4-クロ口- 8- メチル -2- ト リ フル ォロメチルキノ リ ン- 6- 酢酸メチルエステル 980mgを白色結晶と し て得た。 次いでこの物を実施例 1と同様に還元し目的物を微黄色汕 状物として得た。
実施例 39 8-メチル- 1, 2， 3， 4- テトラヒ ドロ- 2- ト リ フルォロメチ ルキノ リ ン- 6- 酢酸 前記実施例 38で得られたメチルエステルを実施例 15と同様に処理 し、 目的物を白色結晶として得た。 この物は、 酢酸ェチル—へキサ ンより再結晶すると融点 ί35〜 i36°Cとなる。
元素分析値 （ ） ： C13H14F3 N02 として、
C H N
計算値 57.14 5.16 5.13
実測値 57.18 5.12 5.18
次に動物での試験例を示す。
試験例 1 血管透過性亢進抑制作用 '
d dY系マウス （雄） に、 5%アラビアゴム水溶液に懸濁した実 施例化合物を経口投与した。 45分後に、 1%エバンスブルー生理食 塩水溶液 （ 0. lmlZlOg体重当たり） を尾静脈に注射し、 直ちに 1 %砟酸生理食塩水溶液 （ 0. lmlZlOg体重当たり） を腹腔内に注射 した。 30分後に屠殺した後、 腹腔内を生理食塩水 （2mlZ10g体重 当たり） で洗浄し、 その洗浄液を 3， OOOrpmにて 分間遠心分離した 後、 上清を 0. D. 630nmで測定した。 検量線よりエバンスブルー 量を求め、 抑制率を算出した。 第 1表に示すように、 本発明化合物 の投与により、 血管透過性亢進に対し、 顕著な抑制が認められた。
第 1 表
Figure imgf000041_0001
試験例 2 ラッ 卜のアジュバン ト関節炎に対する治療効果
流動バラフィ ンに懸濁したマイコバクテリゥム · プチリカム （My coba c t e r i um bu t y r i cum 、 死菌、 0.6mg/r a t) を S D糸ラッ 卜 (雌, の右後肢に注射してアジュバン ト関節炎を発症させた。 アジュバン ト注射 14日後から連日 7日間、 0.3% CMC溶液に懸濁した被検化 合物の経口投与を行った。 以後、 経日的に非注射肢の腫張を容積法 で測定し、 増加量を求めた。 アジュバン ト注射から 18日、 21日及び 27曰後の浮腫抑制率の値を第 2表に示す。
第 2表に示すように、 本発明化合物の経口投与によって、 S D系 ラッ 卜のアジュバント関節炎に対する顕著な抑制効果が認められた 更に本発明化合物の休薬後にも、 治療効果の持続が認められた。
第 2 表
Figure imgf000042_0001
試験例 3 in 'troでの I g M抗体産生細胞に対する効果
BDFj 系マウスの脾蔵を摘出し、 脾細胞浮遊液を調整した。 脾 細胞浮遊液 （2 xlO7 celis/ml) と羊赤血球浮遊液 （1 xlO7 cell s/ml) を各 50〃 1ずつ 96ゥヱルプレートにまき、 DMS 0に溶解し た被検化合物を含む培地 （RPM I 1640 + 10% F C S) 100 z 1を 添加した。 プレートを °C、 5%C02 インキュベータ一で 5日間 培養した後、 Jeriu 法により I gM抗体産生細胞数を計測した。 結 果を第 3表に示す。 第 3 表
in vitroでの I g M抗体産生細胞に対する効果
Figure imgf000043_0001
* ρ < 0.01 (Dunnet t' s test)
本発明化合物は、 in vitroで羊赤血球に対する I gM抗体産生細 胞の出現を有意に抑制した。
試験例 4 in vivo での I g M抗体産生細胞に対する効果
B AL BZC系マウスに羊赤血球 5 X 108 /0. 1ml を腹腔内投与 して感作した。 被験化合物は、 感作当日から 4日間連日経口投与し た。 最終投与翌日にマウスの脾蔵を摘出し、 脾細胞浮遊液を調整し た。 I gM抗体産生細胞数は、 jerne 法により計測した。 結果を第 4表に示す。
第 4 表
in vivo での I g M抗体産生細胞に対する効果
Figure imgf000043_0002
* p < 0.05 (DunneM' s test)
本発明化合物は、 in vivo でも羊赤血球に対する I gM抗体産生 細胞の出現を有意に抑制した。
産業上の利用可能性
以上のように、 一般式 （1) で表される本発明化合物は、 免疫応 答の修飾作用を有し、 かつ炎症性の病態モデルに対し、 速効作用を 示す。 にもかかわらず、 シクロォキシゲナ一ゼ阻害作用は示さない, 従って、 本発明化合物には、 慢性関節リウマチに対する治療効果の みならず、 諸種自己免疫疾患に対する治療効果も期待できる。

Claims

請求の範囲
Figure imgf000045_0001
[式中、 R及び R 1 はそれぞれ独立して水素原子又は炭素数 1〜 3 の低級アルキル基を、 R 2 はハロゲン原子、 メ トキシ基あるいはそ れらの組合せによる 1〜 3個の基によって置換されていてもよいフ ヱニル基又はトリフルォロメチル基を、 Xは水素原子、 炭素数 1〜 3の低級アルキル基、 炭素数 1〜 3の低級アルコキシ基、 シァノ基、 チオシァノ基、 トリメチルシリルェチニル基、 （ハロゲン原子、 メ トキシ基、 メチル基あるいはそれらの組み合わせによって置換され ていてもよい） フエ二ル基、 力ルバモイル基、 カルボキシル基、 炭 素数 1〜 3の低級アルコキシカルボニル基、 ァセチル基、 ベンゾィ ル基、 ニトロ基、 アミノ基、 炭素数 1〜 3の低級アルカノィルアミ ノ基、 置換されていてもよいべンゾィルァミノ基、 置換されていて もよぃフヱニルスルフォニルァミ ノ基、 炭素数 1〜 3の低級アルキ ルチオ基、 炭素数 1〜 3の低級アルキルスルフィニル基、 炭素数 1 〜 3の低級アルキルスルホニル基またはハロゲン原子を表す] で示 される環状ァミノフエニル酢酸誘導体、 その光学異性体並びにそれ らの塩。 O 92/18482
44
2. —般式 （2)
ROOC
Figure imgf000046_0001
[式中、 Rは水素原子又は炭素数 1〜 3の低級アルキル基を、 R2 はハロゲン原子、 メ トキシ基あるいはそれらの組合せによる 1〜3 個の基によって置換されていてもよいフエニル基又は卜リフルォロ メチル基を、 Xは水素原子、 炭素数 1〜 3の低級アルキル基、 炭素 数 1〜3の低級アルコキシ基、 シァノ基、 チオシァノ基、 トリメチ ルシリルェチニル基、 （ハロゲン原子、 メ トキシ基、 メチル基ある いはそれらの組み合わせによって置換されていてもよい） フヱニル 基、 力ルバモイル基、 カルボキシル基、 炭素数 1〜3の低級アルコ キシカルボニル基、 ァセチル基、 ベンゾィル基、 ニトロ基、 ァミノ 基、 炭素数 1〜3の低級アルカノィルアミノ基、 置換されていても よいべンゾィルァミノ基、 置換されていてもよいフエニルスルフォ ニルァミノ基、 炭素数 1〜 3の低級アルキルチオ基、 炭素数 1〜3 の低級アルキルスルフィニル基、 炭素数 1〜 3の低級アルキルスル ホニル基またはハロゲン原子を、 X1 は水素原子、 塩素原子又は臭 素原子を表す] で示されるキノ リン誘導体を水素添加することを特 徴とする一般式 （1 a)
ROOCCH
Figure imgf000046_0002
[式中、 R, R2 及び Xは前記に同じ意味を表す] で示される環状 アミノフヱニル酢酸誘導体、 それらの塩の製造法。
3. —般式 （l b)
ROOC
Figure imgf000047_0001
[式中、 R及び R1 はそれぞれ独立して水素原子又は炭素数 1〜 3 の低級アルキル基を、 R2 はハロゲン原子、 メ トキシ基あるいはそ れらの組合せによる 1〜 3個の基によって置換されていてもよいフ ヱニル基又は卜リフルォロメチル基を表す] で示される環状ァミノ フェニル酢酸誘導体にハ口ゲン化剤を作用させることを特徴とする 一般式 （1 c)
ROOCCH
Figure imgf000047_0002
[式中、 X2 はハロゲン原子を、 R， R1 及び R2 は前記に同じ意 味を表す] で示される環状アミノフ 二ル酢酸誘導体、 その光学異 性体並びにそれらの塩の製造法。
4. 一般式 （I d)
ROOC
Figure imgf000048_0001
[式中、 Rは水素原子又は炭素数 1〜 3の低級アルキル基を、 R2 はハロゲン原子、 メ トキシ基あるいはそれらの組合せによる 1〜3 個の基によって置換されていてもよいフヱニル基又は卜リフルォロ メチル基を、 Xは水素原子、 炭素数 1〜 3の低級アルキル基、 炭素 数 1〜3の低級アルコキシ基、 シァノ基、 チオシァノ基、 トリメチ ルシリルェチニル基、 （ハロゲン原子、 メ トキシ基、 メチル基ある いはそれらの組み合わせによって置換されていてもよい） フエニル 基、 力ルバモイル基、 カルボキシル基、 炭素数 1〜3の低級アルコ キシカルボニル基、 ァセチル基、 ベンゾィル基、 ニトロ基、 ァミノ 基、 炭素数 1〜 3の低級アルカノィルアミノ基、 置換されていても よいべンゾィルァミノ基、 置換されていてもよいフヱニルスルフォ ニルァミノ基、 炭素数 1〜3の低級アルキルチオ基、 炭素数 1〜3 の低級アルキルスルフィニル基、 炭素数 1〜3の低級アルキルスル ホニル基またはハロゲン原子を表す] で示される環状ァミノフエ二 ル酢酸誘導体にァルキル化剤を作用させることを特徴とする一般式 (1 e)
ROOCCH
Figure imgf000048_0002
[式中、 R3 は炭素数 1〜3の低級アルキル基を、 R， R2 及び X は前記に同じ意味を表す] で示される環状ァミノフニニル酢酸誘導 体、 その光学異性体並びにそれらの塩の製造法。
5. 一般式 （I f )
R4 OGCCH2
Figure imgf000049_0001
[式中， R1 は水素原子又は炭素数 1〜3の低級アルキル基を、 R 2 はハロゲン原子、 メ トキシ基あるいはそれらの組合せによる 1〜 3個の基によって置換されていてもよいフヱニル基又はトリフルォ ロメチル基を、 R4 は炭素数 1〜3の低級アルキル基を、 Xは水素 原子、 炭素数 1〜3の低級アルキル基、 炭素数 1〜 3の低級アルコ キシ基、 シァノ基、 チオシァノ基、 トリメチルシリルェチニル基、
(ハロゲン原子、 メ トキシ基、 メチル基あるいはそれらの組み合わ せによって置換されていてもよい） フヱニル基、 力ルバモイル基、 カルボキシル基、 炭素数 1〜3の低級アルコキシカルボニル基、 ァ セチル基、 ベンゾィル基、 二トロ基、 アミノ基、 炭素数 1〜3の低 級アルカノィルァミノ基、 置換されていてもよいべンゾィルァミノ 基、 置換されていてもよいフヱニルスルフォニルァミノ基、 炭素数 1〜3の低級アルキルチオ基、 炭素数 1〜3の低級アルキルスルフ ィニル基、 炭素数 1〜3の低級アルキルスルホニル基またはハロゲ ン原子を表す] で示される環状ァミノフ ニル酢酸誘導体を加水分 解することを特徵とする一般式 （1 g) HOOCCH
Figure imgf000050_0001
[式中、 R1 ， R2 及び Xは前記に同じ意味を表す] で示される環 状ァミノフニ二ル齚酸誘導体、 その光学異性体並びにそれらの塩の 製造法。
6. 一般式 （2 a— 1)
R4 OOC
Figure imgf000050_0002
[式中， R4 は炭素数 1〜3の低級アルキル基を、 Xは水素原子、 炭素数 1〜 3の低級アルキル基、 炭素数 1〜 3の低級アルコキシ基、 シァノ基、 チオシァノ基、 トリメチルシリルェチニル基、 （ハロゲ ン原子、 メ トキシ基、 メチル基あるいはそれらの組み合わせによつ て置換されていてもよい） フヱニル基、 力ルバモイル基、 カルボキ シル基、 炭素数 1〜3の低級アルコキシカルボニル基、 ァセチル基、 ベンゾィル基、 ニトロ基、 アミノ基、 炭素数 1〜 3の低級アルカノ ィルァミノ基、 置換されていてもよいべンゾィルァミノ基、 置換さ れていてもよいフヱニルスルフォニルアミノ基、 炭素数 1〜3の低 級アルキルチオ基、 炭素数 1〜3の低級アルキルスルフィニル基、 炭素数 1〜 3の低級アルキルスルホニル基またはハロゲン原子を、 X2 は水素原子、 塩素原子、 臭素原子又は水酸基を表す] で示され るキノ リン誘導体およびそれらの塩。
7. 一般式 （3)
R4 OOCC R 6 (3)
Figure imgf000051_0001
[式中， R4 は炭素数 1〜 3の低級アルキル基を、 R6 は低級アル キル基又はベンジル基を、 Xは水素原子、 炭素数 1〜3の低級アル キル基、 炭素数 1〜3の低級アルコキシ基、 シァノ基、 チオシァノ 基、 卜リメチルシリルェチニル基、 （ハロゲン原子、 メ トキシ基、 メチル基あるいはそれらの組み合わせによって置換されていてもよ い） フエニル基、 力ルバモイル基、 カルボキシル基、 炭素数 1〜3 の低級アルコキシカルボニル基、 ァセチル基、 ベンゾィル基、 ニト 口基、 アミノ基、 炭素数 1〜 3の低級アルカノィルアミノ基、 置換 されていてもよいべンゾィルァミノ基、 置換されていてもよいフエ ニルスルフォニルアミノ基、 炭素数 1〜3の低級アルキルチオ基、 炭素数 1〜 3の低級アルキルスルフィニル基、 炭素数 1〜 3の低級 アルキルスルホニル基またはハロゲン原子を表す] で示されるァミ ノフ ニル酢酸誘導体。
8. 一般式 （4)
R4 OOCCH
Figure imgf000051_0002
[式中， R4 は炭素数 1〜 3の低級アルキル基を、 Xは水素原子、 炭素数 1〜 3の低級アルキル基、 炭素数 1〜 3の低級アルコキシ基. O 92/18482
50 シァノ基、 チオシァノ基、 卜 リメチルシリルェチニル基、 （ハロゲ ン原子、 メ トキシ基、 メチル基あるいはそれらの組み合わせによつ て置換されていてもよい） フヱニル基、 力ルバモイル基、 カルボキ シル基、 炭素数 1〜3の低級アルコキシカルボニル基、 ァセチル基、 ベンゾィル基、 二トロ基、 アミノ基、 炭素数 1〜3の低級アルカノ ィルァミノ基、 置換されていてもよいべンゾィルァミノ基、 置換さ れていてもよいフヱニルスルフォニルァミノ基、 炭素数 1〜 3の低 級アルキルチオ基、 炭素数 1〜 3の低級アルキルスルフィニル基、 炭素数 1〜 3の低級アルキルスルホニル基またはハロゲン原子を表 す] で示されるァミノフエニル酢酸誘導体に一般式 （5)
CF, Cョ CCOOR 6 (5)
[式中、 R6 は低級アルキル基又はベンジル基を表す] で示される 卜リフルォロメチルプロピオール酸エステルを作用させることを特 徵とする一般式 （3)
OOC
Figure imgf000052_0001
[式中、 R4 , R6 及び Xは前記に同じ意味を表す] で示されるァ ミノフエニル酢酸誘導体の製造法。
9. 一般式 （1 h)
ROOCC
Figure imgf000053_0001
[式中、 R及び R1 はそれぞれ独立して水素原子又は炭素数 1〜3 の低級アルキル基を、 はハロゲン原子、 メ トキシ碁あるいはそ れらの組み合わせによる 1〜 3個の基によって置換されていてもよ ぃフヱニル基又はトリフルォロメチル基を表す] で示される環状ァ ミノフエニル酢酸誘導体にシァノ化剤を作用させることを特徴とす る一般式 （1 i )
ROOCCH
Figure imgf000053_0002
[式中、 R， R1 及び R2 は前記に同じ意味を表す] で示される環 状ァミノフエニル酢酸誘導体、 その光学異性体並びにそれらの塩の 製造法。
10. 一般式 （1 i )
ROOCCH
Figure imgf000053_0003
[式中、 R及び R1 はそれぞれ独立して水素原子又は炭素数 1〜3 の低級アルキル基を、 R2 はハロゲン原子、 メ 卜キシ基あるいはそ れらの組み合わせによる 1〜 3個の基によって置換されていてもよ ぃフヱニル基又はトリフルォロメチル基を表す] で示される環状ァ ミノフニニル酢酸誘導体を加水分解することを特徵とする一般式
(1 j )
ROOC
Figure imgf000054_0001
[式中、 R， R1 及び R2 は前記に同じ意味を表し、 R5 は力ルバ モイル基、 炭素数 1〜3の低級アルコキシカルボニル基、 カルボキ シル基を表す] で示される環状アミノフニニル酢酸誘導体、 その光 学異性体並びにそれらの塩の製造法。 1
11. 一般式 （1 h) J •
ROOCCH
Figure imgf000054_0002
[式中、 R及び R1 はそれぞれ独立して水素原子又は炭素数 1〜 3 の低級アルキル基を、 R2 はハロゲン原子、 メ トキシ基あるいはそ れらの組み合わせによる 1〜3個の基によって置換されていてもよ ぃフヱニル基又はトリフルォロメチル基を表す] で示される環状ァ ミノフニニル酢酸誘導体と一般式 （l k) Rb B (OH) 2 (1 k)
[式中、 R 6D はハロゲン原子、 メ トキシ基、 メチル基あるいはそれ らの組み合わせによつて置換されていてもよいフエ二ル基を表す] で示されるホウ酸誘導体を金属触媒の存在下反応させることを特徴 とする一般式 （1 1 )
ROOCCH
Figure imgf000055_0001
[式中、 R， R 1 R2 及び R6 は前記に同じ意味を表す] で示さ れる環状ァミノフニニル酢酸誘導体、 その光学異性体並びにそれら の塩の製造法。
12. —般式 （1 h)
ROOCC
Figure imgf000055_0002
[式中、 R及び R1 ほそれぞれ独立して水素原子又は炭素数 3 の低級アルキル基を、 R2 はハロゲン原子、 メ トキシ基あるいはそ れらの組み合わせによる 1〜 3個の基によって置換されていてもよ ぃフヱニル基又はトリフルォロメチル基を表す] で示される環状ァ ミノフエニル酢酸誘導体にトリメチルシリルアセチレンを作用させ ることを特徴とする一般式 （1 m) (CH3 )
ROOC
Figure imgf000056_0001
[式中、 R, R1 及び R2 は前記に同じ意味を表す] で示される環 伏ァミノフニニル酢酸誘導体、 その光学異性体並びにそれらの塩の 製造法。
13. 一般式 （lm)
(CH3 ) , ROOCC
Figure imgf000056_0002
[式中、 R及び R1 はそれぞれ独立して水素原子又は炭素数 1〜 3 の低級アルキル基を、 R2 はハロゲン原子、 メ トキシ基あるいはそ れらの組み合わせによる 1〜 3個の基によって置換されていてもよ ぃフヱニル基又は卜リフルォロメチル基を表す] で示される環状ァ ミノフニニル酢酸誘導体を水和することを特徵とする一般式 （1 n)
Figure imgf000056_0003
[式中、 R， R1 及び R2 は前記に同じ意味を表す] で示される環 状ァミノフニニル酢酸誘導体、 その光学異性体並びにそれらの塩の 製造法。
14. 一般式 （1 o)
ROOCCH
Figure imgf000057_0001
[式中、 R及び R1 はそれぞれ独立して水素原子又は炭素数 1〜3 の低級アルキル基を、 R2 はハロゲン原子、 メ トキシ基あるいはそ れらの組み合わせによる 1〜 3個の基によって置換されていてもよ いフエニル基又はトリフルォロメチル基を表す] で示される環状ァ ミノフエ二ル酢酸誘導体を還元することを特徴とする一般式 （1 p)
ROOCC
Figure imgf000057_0002
[式中、 R, R1 及び R2 は前記に同じ意味を表す] で示される環 状ァミノフエニル酢酸誘導体、 その光学異性体並びにそれらの塩の 製造法。
15. 一般式 （1 p)
ROOCC
Figure imgf000057_0003
1
[式中、 R及び R1 はそれぞれ独立して水素原子又は炭素数 1〜3 の低級アルキル基を、 R2 はハロゲン原子、 メ 卜キシ基あるいはそ れらの組み合わせによる 1〜 3個の基によって置換されていてもよ ぃフヱニル基又は卜リフルォロメチル基を表す] で示される環状ァ ミノフエ二ル齚酸誘導体と一般式 （1 q)
R ' 一 Y (1 Q)
[R7 は炭素数 1〜3の低級アルカノィル基、 置換されていてもよ いベンゾィル基、 炭素数 1〜 3の低級アルキルスルホニル基又は置 換されていてもよいフヱニルスルホニル基を、 Yはハロゲン原子を 表す] で示される化合物を反応させることを特徴とする一般式 （1 r)
ROOC
Figure imgf000058_0001
[式中、 R, R1 , R2 及び R7 は前記に同じ意味を表す] で示さ れる環状アミノフエ二ル酢酸誘導体、 その光学異性体並びにそれら の塩の製造法。
16. 一般式 （l b)
ROOCCH
Figure imgf000058_0002
[式中、 R及び R1 はそれぞれ独立して水素原子又は炭素数 1〜 3 の低級アルキル基を、 R2 はハロゲン原子、 メ トキシ基あるいはそ れらの組み合わせによる 1〜 3個の基によつて置換されていてもよ ぃフヱニル基又はトリフルォロメチル基を表す] で示される環状ァ ミノフエニル酢酸誘導体をチオシァノ化することを特徵とする一般 式 （1 s)
ROOCCH
Figure imgf000059_0001
[式中、 R, R1 及び R2 は前記に同じ意味を表す] で示される環 状ァミノフエニル酢酸誘導体、 その光学異性体並びにそれらの塩の 製造法。
17. 一般式 （I s)
ROOCC
Figure imgf000059_0002
[式中、 R及び R1 はそれぞれ独立して水素原子又は炭素数 1〜 3 の低級アルキル基を、 R2 はハロゲン原子、 メ トキシ基あるいはそ れらの組み合わせによる 1〜 3個の基によって置換されていてもよ ぃフヱニル基又は卜リフルォロメチル基を表す] で示される環伏ァ ミノフエニル酢酸誘導体を還元し、 続いて一般式 （I t)
R° 一 Y (1 t) [式中、 R8 は炭素数 1〜3の低級アルキル基を、 Yはハロゲン原 子を表す] で示されるアルキルハラィ ドを反応させることを特徴と する一般式 （1 u)
ROOC
Figure imgf000060_0001
[式中、 R, R1 ， R2 及び R8 は前記に同じ意味を表す] で示さ れる環状ァミノフエ二ル酢酸誘導体、 その光学異性体並びにそれら の塩の製造法。
18. 一般式 （1 u)
ROOCC
Figure imgf000060_0002
[式中、 R及び R1 はそれぞれ独立して水素原子又は炭素数 1〜3 の低級アルキル基を、 R2 はハロゲン原子、 メ トキシ基あるいはそ れらの組み合わせによる 1〜3個の基によって置換されていてもよ ぃフヱニル基又はトリフルォロメチル基を、 R8 は炭素数 1〜3の 低級アルキル基を表す] で示される環状ァミノフニニル酢酸誘導体 を酸化することを特徴とする一般式 （l v) ROOCC
Figure imgf000061_0001
[式中、 R， R1 , 及び R° は前記に同じ意味を表し、 nは 1 又は 2を表す] で示される環状アミノフエニル酢酸誘導体、 その光 学異性体並びにそれらの塩の製造法。
19. 一般式 （lw)
ROOCCH
Figure imgf000061_0002
[式中、 R及び R1 はそれぞれ独立して水素原子又は炭素数 1〜3 の低級アルキル基を、 R2 はハロゲン原子、 メ トキシ基あるいはそ れらの組み合わせによる 1〜 3個の基によって置換されていてもよ ぃフヱニル基又はトリフルォロメチル基を、 R8 は炭素数 1〜 3の 低級アルキル基を表す] で示される環状ァミノフエニル酢酸誘導体 を酸化することを特徴とする一般式 （l x)
ROOCCH
Figure imgf000061_0003
[式中、 R， R 1 ， R2 及び R8 は前記に同じ意味を表す] で示さ れる環状ァミノフユニル酢酸誘導体、 その光学異性体並びにそれら の塩の製造法。
20. —般式 （1 y)
ROOC
Figure imgf000062_0001
[式中、 Rは水素原子又は炭素数 1〜 3の低級アルキル基を、 R 2 はハロゲン原子、 メ トキシ基あるいはそれらの組み合わせによる 1 〜 3個の基によって置換されていてもよいフエニル基又はトリフル ォロメチル基を表す] で示される環状ァミノフヱニル酢酸誘導体に ホルムアルデヒ ドを作用させることを特徵とする一般式 （1 z)
ROOC
Figure imgf000062_0002
[式中、 R及び Ι ώ は前記に同じ意味を表す] で示される環状アミ ノフニニル齚酸誘導体、 その光学異性体並びにそれらの塩の製造法 ( 21. 一般式 （1 ζ)
ROOCC
Figure imgf000062_0003
[式中、 Rは水素原子又は炭素数 1〜3の低級アルキル基を、 R 2 はハロゲン原子、 メ トキシ基あるいはそれらの組み合わせによる 1 〜 3個の基によって置換されていてもよいフヱニル基又はトリフル ォロメチル基を表す] で示される環状ァミノフエニル酢酸誘導体に フエニルリチウムを作用させることを特徴とする一般式 （1 z — a )
ROOC
Figure imgf000063_0001
[式中、 R及び R2 は前記に同じ意味を表す] で示される環状アミ ノフエ二ル酢酸誘導体、 その光学異性体並びにそれらの塩の製造法 ( 22. 一般式 （1)
ROOCCH
Figure imgf000063_0002
[式中、 R及び R1 はそれぞれ独立して水素原子又は炭素数 1〜 3 の低級アルキル基を、 R2 はハロゲン原子、 メ トキシ基あるいはそ れらの組合せによる 1〜 3個の基によって置換されていてもよいフ ェ二ル基又はトリフルォロメチル基を、 Xは水素原子、 炭素数 1〜
3の低級アルキル基、 炭素数 1〜3の低級アルコキシ基、 シァノ基. チオシァノ基、 トリメチルシリルェチニル基、 （ハロゲン原子、 メ トキシ基、 メチル基あるいはそれらの組み合わせによって置換され ていてもよい） フエニル基、 力ルバモイル基、 カルボキシル基、 炭 素数 1〜3の低級アルコキシカルボニル基、 ァセチル基、 ベンゾィ ル基、 二ト口基、 アミノ基、 炭素数 1〜 3の低級アルカノィルァミ ノ基、 置換されていてもよいべンゾィルァミノ基、 置換されていて もよぃフヱニルスルフォニルァミ ノ基、 炭素数 1〜 3の低級アルキ ルチオ基、 炭素数 1〜 3の低級アルキルスルフィニル基、 炭素数 1 〜 3の低級アルキルスルホ二ル基またはハ口ゲン原子を表す] で不 される環状アミノフエ二ル酢酸誘導体、 その光学異性体並びにそれ らの塩の少なく とも一種以上を有効成分とする抗リウマチ剤並びに 自己免疫疾患治療剤。
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