RO114615B1 - Derivaţi ciclici ai acidului aminofenilacetic cu acţiune imunomodulatoare, procedee de preparare şi intermediari în sinteza acestora - Google Patents

Derivaţi ciclici ai acidului aminofenilacetic cu acţiune imunomodulatoare, procedee de preparare şi intermediari în sinteza acestora

Info

Publication number
RO114615B1
RO114615B1 RO92-01558A RO9201558A RO114615B1 RO 114615 B1 RO114615 B1 RO 114615B1 RO 9201558 A RO9201558 A RO 9201558A RO 114615 B1 RO114615 B1 RO 114615B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
group
carbon atoms
general formula
substituted
lower alkyl
Prior art date
Application number
RO92-01558A
Other languages
English (en)
Inventor
Kohno Yasushi
Awano Katsuya
Ishizaki Takayoshi
Kojima Eisuke
Kudoh Shinji
Sakoe Yasuhiko
Saito Koji
Original Assignee
Kyorin Pharmaceutical Company, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyorin Pharmaceutical Company, Ltd. filed Critical Kyorin Pharmaceutical Company, Ltd.
Publication of RO114615B1 publication Critical patent/RO114615B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/63—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
    • C07C331/02—Thiocyanates
    • C07C331/14—Thiocyanates having sulfur atoms of thiocyanate groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la noi derivaţi ciclici ai acidului aminofenilacetic, care au acţiune modulatoare asupra reacţiei imunitare, la procedee de preparare şi la intermediari în sinteza acestora, la agenţi terapeutici pentru bolile autoimunitare, care conţin aceşti derivaţi ca ingredienţi eficienţi, derivaţii menţionaţi fiind reprezentaţi de formula generală (I):în care R şi Rindică fiecare,independent, un atom de hidrogen sau o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon, Rindică o grupare fenil care poate fi substituiă cu 1 la 3 atomi de halogen, o grupare metoxi sau combinaţiile lor, sau o grupare trifluormetil, iar X indică un hidrogen, o grupare alchil inferior, o grupare alcoxi inferior, cian, tiocian, trimetilsililetinil, o grupare fenil substituită sau nesubstituită, carbamoil, carboxil, alcoxicarbonil inferior, acetil, benzoil, nitro, amino, alcanoilamino inferior, benzoilamino eventual substituit, fenilsulfonilamino eventual substituit, alchiltio inferior, alc hilsulfinil inferior, alchilsulfonilinferior sau un atom de halogen.

Description

Prezenta invenție se referă la derivați ciclici ai acidului aminofenilacetic cu ac țiune imunomodulatoare procedee de preparare și intermediari în sinteza acestora compuși cu rol de agenți terapeutici pentru bolile autoimunitare
Se cunosc derivați ai acidului aminofenilacetic ce au substituenți diferiți de cei ai compușilor conform invenției și care au acțiuni anti inflamatorii antipiretice și anal gezice [JPA 58 116466 US 3778511]
Nu se precizează însă că aceștia ar avea și acțiune imunomodulatoare în plus se sugerează posibilitatea ca ei să provoace răni gastrointestinale precum și faptul că ei aparțin unei categorii de medicamente antiinflamatoare nestereoidale având o acțiune inhibitoare a ciclo oxigenazei utilitatea lor nefiind satisfăcătoare din punctul de vedere al eficienței și toxicității
Se cunosc derivați ciclici ai acidului aminofenilacetic care prezintă o acțiune inhibitoare pentru monoaminooxidază caracterizați prin structuri diferite de cele ale compușilor prezentei invenții [Chemical Abstract Voi 64 1753c [1966] ibid Voi 70 1029f [1969]
Pentru terapia bolilor cronice precum artrita reumatismală și bolile autoimuni tare care implică reacția imunitară se folosesc agenți anti inflamatori modulatori ai imunității Primii compuși enumerați sunt pentru terapia simptomatică neputând ast fel deveni agenți terapeutici de bază în timp ce ultimii din care se cunosc sarea de aur și penicilina □ levamisolul lobenzaritul au atras atenția în ultimii ani
Studiile inventatorilor prezentei invenții au avut ca scop găsirea unui agent antireumatic mai eficient și mai sigur și au descoperit în prealabil că derivații ciclici ai acidului antranilic au o acțiune imunomodulatoare inducând capacitatea de supresare a celulelor T și că ei au un efect terapeutic împotriva artritei reumatice (JP A 1 279 867]
Prezenta invenție se referă la derivați ciclici ai acidului aminofenilacetic i epi e zentați de formula generală [1]
în care R și R1 reprezintă fiecare independent un atom de hidrogen sau o grupare alchil inferior ce are 1 la 3 atomi de carbon R2 este o grupare fenil care poate fi sub stituită de 1 la 3 atomi de halogen o grupare metoxi sau combinații ale acestora sau o grupare trifluormetil X reprezintă un atom de hidrogen o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare cian o grupare tiocian o grupare trimetilsililetinil o grupare fenil care poate fi substituită cu atom de halogen o grupare metoxi o gru pare metil sau combinații ale acestora o grupare carbamoil o grupare carboxi o gru pare alcoxilcarbonil inferior având 1 la 3 atomi de carbon o grupare acetil o grupare benzoil o grupare nitro o grupare amino o grupare alcanoilamino inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare benzoilamino care poate fi substituită o grupare fenil sulfoniîamino care poate fi substituită o grupare alchiltio cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare alchilsulfinil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare alchilsulfonil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon sau atom de halogen izomerii lor optici și sărurile lor
Un obiect al invenției îl constituie procedeul de preparare a derivaților ciclici ai
RO 114615 B acidului aminofenilacetic reprezentați de formula generală (la]
(la) în care R reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon R2 reprezintă o grupare fenil care poate fi substituită cu 1 la 3 grupe de atomi de halogen o grupare metoxi sau combinațiile lor sau o grupare trifluormetil iar X reprezintă un atom de hidrogen o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de car bon o grupare alcoxi inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare cian o grupare 60 tiocian o grupare trimetilsililetinil, o grupare fenil care poate fi substituită cu atomi de halogen o grupare metoxi o grupare metil sau combinațiile lor o grupare oarba moil o grupare carboxi o grupare alcoxilcarbonil inferior cu 1 la 3 atomi de cai bon o grupare acetil o grupare benzoil o grupare nitro o grupare amino o grupare alea noilamino inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare benzoilamino care poate fi 65 substituită o grupare fenilsulfonilamino care poate fi substituită o grupare alchiltio inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare alchilsulfinil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare alchilsulfonil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon sau atomi de halo gen și sărurile lor caracterizat prin aceea că derivații chinolinei reprezentați de for mula generală (2) 70
în care R R2 și X au aceleași semnificații ca mai sus iar X1 reprezintă un atom de hidrogen atom de clor sau atom de brom sunt hidrogenați într un curent de hidrogen gazos în prezența unui catalizator reducător la o temperatură de la cea ambiantă la
C și la o presiune de la cea atomosferică la 50 kg/cm2 într un solvent adecvat 80 sau cu borocianură de sodiu într un solvent adecvat
Un alt obiect al invenției este procedeul de preparare a derivaților ciclici ai aci dului aminofenilacetic reprezentați de formula generală (Ic]
în care R și R1 reprezintă fiecare independent un atom de hidrogen sau o grupare 90 alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon Ra este o grupare fenil care poate fi sub stituită cu 1 la 3 atomi de hidrogen cu o grupare metoxi sau combinațiile lor sau o grupare trifluormetil X2 reprezintă un atom de halogen izomerii lor optici și sărurile lor caracterizat prin aceea că un agent de halogenare reacționează într un solvent
RO 114615 B inert cu derivații ciclici ai acidului aminofenilacetic reprezentați de formula generală [1b]
ROOCCHj (1b) în care R R1 și R2 au aceleași semnificații ca mai sus
Prezenta invenție se referă de asemenea la un procedeu de preparare a derivaților ciclici ai acidului aminofenilacetic reprezentați de formula generală (1 e]
ROOCCH (le) în care R reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon R2 reprezintă o grupare fenil care poate fi substituită cu 1 la 3 grupe de atomi de halogen cu o grupare metoxi sau combinațiile lor sau o grupare trifluor metil R3 reprezintă o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon iar X repre zintă un atom de hidrogen o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o gru pare alcoxi inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare cian o grupare tiocian o grupare trimetiisiliietinil o grupare fenil care poate fi substituită cu atomi de halogen o grupare metoxi o grupare metil sau combinațiile lor o grupare carbamoil o gru pare carboxi o grupare alcoxilcarbonil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare acetil o grupare benzoil o grupare nitro o grupare amino o grupare alcanoilamino inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare benzoilamino care poate fi substituită o grupare fenilsulfonilamino care poate fi substituită o grupare alchiltio inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare alchilsulfinil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o gru pare alchilsulfonil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon sau atomi de halogen izomerii lor optici și sărurile lor caracterizat prin aceea că un agent de alchilare reacționează cu derivații acidului aminofenilacetic reprezentați de formula generală (1 d]
H ,N
ROOCCH (1d) în care R R2 și X au aceleași semnificații ca mai sus în prezența unui agent acceptor de acid utilizând un solvent adecvat
Prezenta invenție se referă la un procedeu de preparare a derivaților ciclici ai acidului aminofenilacetic reprezentați de formula generală [1 g]
HOOCCH (ig) în care R1 reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon R2 reprezintă o grupare fenil care poate fi substituită cu 1 la 3 grupe de
RO 114615 B atomi de halogen cu o grupare metoxi sau combinațiile lor sau o grupare trifluor metil iar X reprezintă un atom de hidrogen o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi 145 de carbon o grupare alcoxi inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare cian o gru pare tiocian o grupare trimetilsililetinil o grupare fenil care poate fi substituită cu atomi de halogen o grupare metoxi o grupare metil sau combinațiile lor o grupare carbamoii o grupare carboxi o grupare alcoxilcarbonil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare acetil o grupare benzoil o grupare nitro o grupare amino o gru 150 pare alcanoilamino inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare benzoilamino care poate fi substituită o grupare fenilsulfonilamino care poate fi substituită o grupare alchiltio inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare alchilsulfinii inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare alchilsulfonil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon sau atomi de halogen izomerii lor optici și sărurile lor caracterizat prin aceea că derivații ciclici 155 ai acidului aminofenilacetic reprezentați de formula generală (1f)
160 în care R1 R2 și X au aceleași semnificații ca mai sus iar R4 reprezintă o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon sunt hidrolizați cu acid sau alcali conform metodei uzuale
Prezenta invenție se referă la intermediari în sinteza derivaților ciclici ai acidului aminofenilacetic cu formula I compuși care au structura corespunzătoare formulei generale (2a 1)
165
170 în care R4 reprezintă o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon X indică un atom de hidrogen o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare alcoxi inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare cian o grupare tiocian o grupare tri 175 metilsililetinil o grupare fenil care poate fi substituită cu atomi de halogen o grupare metoxi o grupare metil sau combinațiile lor o grupare carbamoii o grupare carboxi o grupare alcoxilcarbonil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare acetil o gru pare benzoil o grupare nitro o grupare amino o grupare alcanoilamino inferior cu la 3 atomi de carbon o grupare benzoilamino care poate fi substituită o grupare 180 fenilsulfonilamino care poate fi substituită o grupare alchiltio inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare alchilsulfinil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare alchil sulfonil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon sau atomi de halogen iar X2 reprezintă un atom de hidrogen atom de clor atom de brom sau o grupare hidroxi și sărurile lor
Un alt obiect al prezentei invenții îl constituie intermediarii în sinteza derivaților 185 ciclici ai acidului aminofenilacetic cu formula generală (3)
190 (3)
RO 114615 B în care R4 reprezintă o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon R6 indică o grupare alchil inferior sau grupare benzii iar X indică un atom de hidrogen o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare alcoxi inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare cian o grupare tiocian grupare trimetilsililetinil o grupare fenil ce poate fi substituită cu atomi de halogen o grupare metoxi grupare metil sau combi națiile lor o grupare carbamoil grupare carboxil o grupare alcoxilcarbonil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare acetil o grupare benzoil □ grupare nitro o gru pare amino o grupare alcanoilamino inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare benzoilamino care poate fi substituită o grupare fenilsulfonilamino care poate fi sub stituită o grupare alchiltio inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare alchilsulfinil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare alchilsulfonil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon sau atomi de halogen
Un alt obiect al prezentei invenții este un procedeu de preparare a derivaților ciclici ai acidului aminofenilacetic caracterizat prin aceea că se aduce în reacție un derivat al acidului aminofenilacetic cu formula generală [4]
NH
R4 OOCCHj (4) în care R4 reprezintă o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon iar X indică un atom de hidrogen o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare alcoxi inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare cian o grupare tiocian o grupare trimetilsililetinil o grupare fenil ce poate fi substituită cu atomi de halogen o grupare metoxi o grupare metil sau combinațiile lor o grupare carbamoil o grupare carboxil o grupare alcoxilcarbonil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare acetil o gru pare benzoil o grupare nitro o grupare amino o grupare alcanoilamino inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare benzoilamino care poate fi substituită o grupare fenilsulfonilamino care poate fi substituită o grupare alchiltio inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare alchilsulfinil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare alchil sulfonil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon sau atom de halogen cu un ester al acidului trifluormetilpropiolic reprezentat de formula generală [5]
CFg OCCOOR în care RB reprezintă o grupare alchil inferior sau o grupare benzoil pentru a obține un derivat al acidului aminofenilacetic cu formula generală [3]
IV OOCCII
COOR în care R4 R6 și X au semnificațiile de mai sus ciclizând compusul menționat cu formula 3 prin încălzire pentru a obține un compus cu formula generală (7)
RO 114615 B
ROOCCHj
240 hidrogenând compusul menționat mai sus cu formula 7 cu hidrogen pentru a obține compusul cu formula (1)
245
250 în care R4 și X au semnificațiile de mai sus iar R2 reprezintă o grupare trifluormetil
Prezenta invenție furnizează și un procedeu de preparare a derivaților ciclici ai acidului aminofenilacetic reprezentați de formula generală [li]
255 în care R și R1 reprezintă fiecare independent un atom de hidrogen sau o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon iar R2 indică o grupare fenil care poate fi
260 substituită cu 1 la 3 grupe de atom de halogen o grupare metoxi sau combinațiile lor sau gruparea trifluormetil a izomerilor lor optici și a sărurilor lor caracterizat prin aceea că derivați ciclici ai acidului aminofenilacetic reprezentați de formula generală
265
(1h)
270 în care R R1 și R2 au aceleași semnificații ca mai sus reacționează cu un agent de cianurare într un solvent adecvat la încălzire și agitare
Un alt obiect al prezentei invenții se referă la un procedeu de preparare a de rivaților ciclici ai acidului aminofenilacetic reprezentat de o formulă generală (1 j]
275
280 în care R și R1 reprezintă fiecare independent un atom de hidrogen sau o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon R2 reprezintă o grupare fenil care poate fi substituită cu 1 la 3 grupe de atom de halogen o grupare metoxi sau combinațiile lor sau o grupare trifluormetil iar R5 reprezintă o grupare carbamoil o grupare alcoxi carbonil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon sau o grupare carboxil a izomerilor lor optici și a sărurilor lor caracterizat prin aceea că derivați ciclici ai acidului
285
RO 114615 B aminofenilacetic reprezentări de formula generală (1 i)
în care R R1 și R2 au aceleași semnificații ca mai sus sunt hidrolizați cu acid sau alcali într un solvent adecvat la încălzire și agitare
Prezenta invenție se referă la un procedeu de preparare a derivărilor ciclici ai acidului aminofenilacetic reprezentat de o formulă generală [11]
în care R și R1 reprezintă fiecare independent un atom de hidrogen sau grupare al chil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon R2 reprezintă o grupare fenil care poate fi sub stituită cu 1 la 3 grupe de atom de halogen o grupare metoxi sau combinațiile lor sau o grupare trifluormeril iar R6 reprezintă o grupare fenil care poate fi substituită cu atom de halogen o grupare metoxi sau combinațiile lor a izomerilor lor optici și a sărurilor lor caracterizat prin aceea că derivați ciclici ai acidului aminofenilacetic reprezentări de formula generală [1 h)
în care R R1 și R2 au aceleași semnificații ca mai sus și derivați ai acidului boric reprezentări de formula generală (1 k)
ReB(OH)a (1k] în care R6 are aceeași semnificație ca mai sus reacționează în prezența unui cata lizator și a unei substanțe bazice într un solvent inert sub atmosferă de argon
Un alt obiect al prezentei invenții se referă la un procedeu de preparare a derivărilor ciclici ai acidului aminofenilacetic reprezentări de formula generală (1m)
(im) în care R și R1 reprezintă fiecare independent atom de hidrogen sau o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon iar Ra reprezintă o grupare fenil care poate fi sub stituită cu 1 la 3 grupe de atom de halogen o grupare metoxi sau combinațiile lor sau o grupare trifluormetil a izomerilor lor optici și a sărurilor lor caracterizat prin aceea că derivați ciclici ai acidului aminofenilacetic reprezentări de formula generală
RO 114615 B (1h)
340 în care R R1 și R2 au aceleași semnificații ca mai sus reacționează cu trimetil sililacetilena în prezența diacetatului bistrifenilfosfină de paladiu sau în mod similar iodura de trietilamina si cupru într un solvent adecvat la încălzire și agitare
Prezenta invenție furnizează de asemenea un procedeu de preparare a deriva 345 ților ciclici ai acidului aminofenilacetic cu formula generală (In)
350 în care R și R1 reprezintă fiecare independent atom de hidrogen sau o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon R2 reprezintă o grupare fenil care poate fi sub stituită cu 1 la 3 grupe de atom de halogen o grupare metoxi sau combinațiile lor sau o grupare trifiuormetil a izomerilor lor optici și a sărurilor lor caracterizat prin aceea că derivați ciclici ai acidului aminofenilacetic reprezentati de formula generală (1m) (CH, ) , 8 1 C=C £ μτΎ (im)
355
360 în care R R1 și R2 au aceleași semnificații ca mai sus sunt hidratați cu acid sulfuric concentrat sulfat de mercur similar într un solvent adecvat 365
Un alt obiect al prezentei invenții îl constituie un procedeu de preparare a derivaților ciclici ai acidului aminofenilacetic reprezentați de formula generală (1 p]
370 în care R și R1 reprezintă fiecare independent atom de hidrogen sau o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon iar R2 reprezintă o grupare fenil care poate fi 375 substituită cu 1 la 3 grupe de atom de halogen o grupare metoxi sau combinațiile lor sau o grupare trifluormetil a izomerilor lor optici și a sărurilor lor caracterizat prin aceea că derivați ciclici ai acidului aminofenilacetic reprezentati de formula generală [Io] , 380
R O O C G II, 2 (Io)
RO 114615 B în care R R1 și R2 au aceleași semnificații ca mai sus sunt reduși în prezența unui catalizator adecvat în curent de hidrogen gazos la presiune atmosferică și tempera tură ambiantă într un solvent adecvat
Un alt obiect al prezentei invenții îl constituie un procedeu de preparare a derivaților ciclici ai acidului aminofenilacetic reprezentați de formula generală (1 r)
(1r) în care R și R1 reprezintă fiecare independent atom de hidrogen sau o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon iar R2 reprezintă o grupare fenil care poate fi sub stituită cu 1 la 3 grupe de atom de halogen o grupare metoxi sau combinațiile lor sau o grupare trifluormetil iar R7 reprezintă o grupare alcanoil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare benzoil care poate fi substituită o grupare alchilsulfonil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon sau o grupare fenilsulfonil care poate fi substituită a izo merilor lor optici și a sărurilor lor caracterizat prin aceea că derivați ciclici ai acidului aminofenilacetic reprezentați de formula generală [1 p)
(1p) în care R R1 și R2 au aceleași semnificații ca mai sus reacționează cu compuși re prezentați de o formulă generală (1q]
R7 Y (1q] în care R7 are aceeași semnificație ca mai sus iar Y reprezintă un atom de halogen reacția având loc într un solvent adecvat utilizând o bază adecvată la temperatura ambiantă
Prezenta invenție furnizează de asemenea un procedeu de preparare a deri vaților ciclici ai acidului aminofenilacetic reprezentați de formula generală (1s)
în care R și R1 reprezintă fiecare independent atom de hidrogen sau o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon iar R2 reprezintă o grupare fenil care poate fi sub stituită cu 1 la 3 grupe de atom de halogen o grupare metoxi sau combinațiile lor sau o grupare trifluormetil a izomerilor lor optici și a sărurilor lor caracterizat prin aceea că derivați ciclici ai acidului aminofenilacetic reprezentați de formula generală
(1b)
RO 114615 B în care R R1 și R2 au aceleași semnificații ca mai sus sunt tratați cu tiocianat de potasiu și brom într un solvent adecvat la 10 25 C
Un alt obiect al invenției se referă un procedeu de preparare a derivaților ciclici ai acidului aminofenilacetic reprezentați de formula generală [1 u)
435
ROOCCH
du)
440 în care R și R1 reprezintă fiecare independent atom de hidrogen sau o grupare alchil inferior cu 1 ia 3 atomi de carbon iar R2 reprezintă o grupare fenil care poate fi sub stituită cu 1 la 3 grupe de atom de halogen o grupare metoxi sau combinațiile lor sau o grupare trifluormetil iar R8 reprezintă o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon a izomerilor lor optici și a sărurilor lor caracterizat prin aceea că derivați ciclici ai acidului aminofenilacetic reprezentați de formula generală (1 s)
445
450 (îs) în care R R1 și R2 au aceleași semnificații ca mai sus sunt reduși cu sulfura de sodiu într un solvent adecvat la încălzire sub agitare și reacționează succesiv conform metodei uzuale cu derivați alchil halogenați reprezentați de formula generală (1t)
R8 Y ’ (1t) în care R8 are aceeași semnificație ca mai sus și Y reprezintă un atom de halogen Un alt obiect al prezentei invenții îl constituie un procedeu de preparare a derivaților ciclici ai acidului aminofenilacetic reprezentați de formula generală [1 v]
455
460
(1v)
465 în care R și R1 reprezintă fiecare independent atom de hidrogen sau o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon iar R2 reprezintă o grupare fenil care poate fi substituită cu 1 la 3 grupe de atom de halogen o grupare metoxi sau combinațiile lor sau o grupare trifluormetil R8 reprezintă o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon iar n este 1 sau 2 a izomerilor lor optici și a sărurilor lor caracterizat pi in aceea că derivați ciclici ai acidului aminofenilacetic reprezentati de formula generală Clu]
470
ROOCCHj
475 (1u) în care R R1 Ra și R8 au aceleași semnificații ca mai sus sunt oxidați cu un agent oxidant echimolar sau în exces într un solvent adecvat la o temperatură între □ C și
480
RO 114615 B cea ambiantă
Prezenta invenție furnizează în plus un procedeu de preparare a derivaților ciclici ai acidului aminofenilacetic reprezentați de formula generală (1 x)
în care R și R1 reprezintă fiecare independent atom de hidrogen sau o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon iar R2 reprezintă o grupare fenil care poate fi sub stituită cu 1 la 3 grupe de atom de halogen o grupare metoxi sau combinațiile lor sau o grupare trifluormetil iar Ra reprezintă o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon a izomerilor lor optici și a sărurilor lor caracterizat prin aceea că derivați ciclici ai acidului aminofenilacetic reprezentați de formula generală (1w)
în care R R1 R2 și R3 au aceleași semnificații ca mai sus sunt oxidați cu un agent oxidant echimolar sau în exces într un solvent adecvat la o temperatură între O C și cea ambiantă
Prezenta invenție se referă de asemenea la un procedeu de preparare a derivaților ciclici ai acidului aminofenilacetic reprezentați de formula generală [1z a)
în care R reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon iar R2 reprezintă o grupare fenil care poate fi substituită cu 1 la 3 grupe de atom de halogen o grupare metoxi sau combinațiile lor sau o grupare trifluormetil a izomerilor lor optici și a sărurilor lor caracterizat prin aceea că derivați ciclici ai acidului aminofenilacetic reprezentați de formula generală (1 z]
în care R și R2 au aceleași semnificații ca mai sus reacționează cu fenil litiu la o tem peratură de la 78 C la O C într un solvent adecvat în atmosferă de gaz inert
Prin aplicarea prezentei invenții se obțin avantaje care decurg din faptul că de rivații obținuți prin procedeele menționate au o acțiune modulatoare asupra reacției imunitare și au efect terapeutic cu acțiune rapidă și persistentă împotriva artritei se cundare
Potrivit invenției compușii reprezentați de formula generală (1 ] pot fi preparați
RO 114615 B prin procese de exemplu ca cele descrise mai jos Anume prin reducerea derivaților chinolinei [benzopiridinei) reprezentați prin formula generală [2]
ROOC Cil
535 în care R este un atom de hidrogen sau o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon iar R2 este o grupare fenil care poate fi substituită cu 1 la 3 grupe de atom de halogen o grupare metoxi sau combinațiile lor sau o grupare trifluormetil X este 540 un atom de hidrogen o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare alcoxi inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare cian o grupare tiocian o grupare trimetilsililetinil o grupare fenil care poate fi substituită cu atomi de halogen o gru pare metoxi o grupare metil sau combinațiile lor o grupare alcoxilcarbonil inferior cu la 3 atomi de carbon o grupare acetil o grupare benzoil o grupare nitro o gru 545 pare amino o grupare alcanoilamino inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare benzoilamino care poate fi substituită o grupare alchiltio cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare alchilsulfonil cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare alchilsulfonil cu 1 la 3 atomi de carbon sau un atom de halogen și X1 este un atom de hidrogen atom de clor sau atom de brom pot fi preparați compușii reprezentați de formula generală 550 da]
II
N
ROOCCH (1a)
555 în care R R2 și X au aceleași semnificații ca mai sus
Această reducere poate fi realizată la o temperatură cuprinsă într e cea ambiantă și 80 C și o presiune cuprinsă între cea atmosferică și 50 kg/cm2 în curent de hidrogen gazos în prezența catalizatorului pentru reducere de exemplu paladiu pe cărbune dizolvând compușii de formula generală (2] într un solvent adec 560 vat de exemplu metanol etanol izopropanol sau alt solvent similar De asemenea acești compuși pot fi preparați printr o reacție cu cianoborohidrura de sodiu într un solvent adecvat de exemplu metanol etanol izopropanol sau alt solvent similar în plus reacționând compușii reprezentați de formula generală (1b]
565
ROOCCH în care R R1 și R2 au aceleași semnificații ca mai sus cu un agent de halogenare 570 ales dintre fluor clor brom acid hipohalogenos N halogensuccinimida clorură corn plexă de tipul halogen piridină sau un compus similar într un solvent inert pot fi preparați compușii conform invenției reprezentați de formula generală (1c] (Ic)
575
ROOCCH
RO 114615 B în care X2 este un atom de halogen iar R R1 și R2 au aceleași semnificații ca mai sus
De asemenea reacționând compușii reprezentați de formula generală [1 d]
X H
(1d) în care R R1 și R2 au aceleași semnificații ca mai sus cu un agent de alchilare de exemplu alchil halogenat alchil sulfat ester al acidului sulfonic aromatic sau similar în prezența unui agent pentru captarea acidului de exemplu trialchilamine baze pi ridinice carbonați de alcalii sau compuși similari utilizând un solvent adecvat de exemplu acetona acetonitril metanol etanol dimetilformamidă sau solvenți similari sau prin tratarea cu un reactiv mixt de aldehide cu acid formic sau agent catalitic de reducere pot fi preparați compușii conform invenției reprezentați de formula generală (1 e]
X Y’ (le) în care R3 este o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon iar R R2 și X au aceleași semnificații ca mai sus în continuare derivații esteri reprezentați de formula generală (1f]
(1f) în care R4 este o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon iar R1 R2 și X au aceleași semnificații ca mai sus pot fi ușor modificați în compușii conform invenției reprezentați de formula generală (1 g]
HOOCCHj
(ig) în care R1 R2 și X au aceleași semnificații ca mai sus prin hidrolizare cu acid sau alcali conform metodelor uzuale
Pe lângă aceasta compuși intermediari importanți care intervin în procedeele de preparare a compușilor conform invenției reprezentați de formula generală (2) pot fi preparați prin procedeul cunoscut [procedeul A din schema redată în continuare]
Pe de altă parte R2 fiind o grupare trifluormetil în compușii reprezentați de formula generală [2] este preferabil ca aceștia să fie preparați printr un procedeu [procedeul B din schema de mai jos] procedeu neregăsit în literatura de specialitate Astfel acești compuși pot fi preparați în mari cantități prin reacția derivaților acidului aminofenilacetic [4] cu alchil esterul al acidului trifluorometiipropiolic 3 în cantități
RO 114615 B molare sau în exces la temperaturi de la O C la punctul de fierbere a solventului utilizat de preferat la temperatura camerei într un solvent adecvat ales dintre me tanol etanol izopropanol acetonitril dicxan sau solvent similar ester alchil al acidului trifluometilacrilic 3 [substituit fenilamino) 3(6=6) în procedeul B temperatura de reacție este mai moderată și timpul de reacție este de asemenea mai scurt în corn 630 parație cu procedeul A cunoscut
De asemenea din acest procedeu rezultă produși secundari în cantitate mai mică și în general productivitatea este mai mare Acest procedeu este superior în special ca procedeu de preparare a compușilor în care X1 este o grupare alcoxi inferior sau o grupare alchil inferior 635
în care R9 este o grupare alcoxi inferior o grupare benzoil sau o grupare fenilamino care poate fi substituit iar R2 R4 X și X1 au aceleași semnificații ca mai sus
Apoi unii din compușii reprezentați de formula generală (1) pot fi de asemenea preparați prin procedeele ilustrate mai jos Anume prin reacția compușilor reprezen
640 tați de formula generală (1 h)
(1h)
645 în care R R1 și R2 au aceleași semnificații ca mai sus cu un agent de cianurare adecvat de exemplu cianura de cupru cianura de potasiu cianura de sodiu sau alți agenți similari într un solvent adecvat de exemplu N metilpirolidona dimetilform amida piridina sau solvenți similari Încălzind și agitând pot fi preparați compușii con form invenției reprezentați de formula generală [li]
CN
R2 (li)
650
ROOCCHj
RO 114615 B în care R R1 și R2 au aceleași semnificații ca mai sus Compușii reprezentări de formula generală (1 j)
în care R R1 și Ra sunt aceiași ca mai sus iar R5 este o grupare carbonil o grupare alcoxicarbonil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon sau o grupare carboxil pot fi pre parați prin hidrolizare acidă a compușilor reprezentări de formula generală (li) de exemplu prin încălzirea și agitarea lor în acid polifosforic acid sulfuric concentrat sau acid clorhidric concentrat sau prin hidroliză alcalină într un solvent adecvat selectat dintre etanol metanol dimetilsulfoxid sau un solvent similar reacționând de exem piu cu hidroxid de sodiu hidroxid de potasiu sau alți hidroxizi similari
Compușii reprezentări de formula generală (11]
în care R R1 și R2 sunt aceiași ca mai sus iar R6 este o grupare fenil care poate fi substituită cu un atom de halogen o grupare metoxi o grupare metil sau combinațiile lor pot fi preparați încălzind și agitând compușii reprezentări de formula generală (1 h] cu derivații acidului boric reprezentări de formula generală [1 k]
R6B(0H)2 ’ (1k) în care R6 are aceeași semnificație ca mai sus într un solvent inert în prezența unui catalizator metalic de preferință tetrakistrifenilfosfina de Pd (O) și substanța bazică în atmosferă de argon
Compușii reprezentări de formula generală [1m]
în care R R1 și R2 au aceleași semnificații ca mai sus pot fi preparați încălzind și agitând compușii reprezentări de formula generală (1h) cu trimetilsililacetilenă trietilamina și iodura de cupru într un solvent adecvat de exemplu dimetilformamida tetrahidrofuran sau alții asemenea în prezența diacetatului de bistrifenilfosfină de paladiu a diclorurii de bistrifenilfosfină de paladiu sau alții asemenea
Compușii reprezentări de formula generală (1 n]
(In)
RO 114615 B în care R R1 și R2 au aceleași semnificații ca mai sus pot fi preparați prin încălzirea și agitarea compușilor reprezentați de formula generală (1m) cu acid sulfuric con centrat sulfat de mercur și alții asemenea într un solvent adecvat de exemplu ace 705 tonă conținând apă pentru hidratare
Pentru reducerea catalitică a compușilor reprezentați de formula generală [1 o]
710 în care R R1 și R2 au aceleași semnificații ca mai sus la presiunea atmosferică și temperatura ambiantă într un solvent adecvat ales dintre etanol metanol dimetil 715 formamidă sau solvenți similari în prezența unui catalizator adecvat de exemplu 10% paladiu pe cărbune în curent de hidrogen gazos pot fi preparați compuși reprezentați de formula generală (1p) nh,
R O O C C Hj
R2 720 (1p) în care R R1 și R2 au aceleași semnificații ca mai sus
Compușii reprezentați de formula generală (1 r] 725
730 în care R R1 și R2 sunt aceiași ca mai sus iar R7 este o grupare alcanoil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare benzoil care poate fi substituită o grupare alchil sulfonil cu 1 la 3 atomi de carbon sau o grupare alchilsulfonil care poate fi substituită pot fi preparați prin reacția compușilor reprezentați de formula generală [1 p] cu corn puși reprezentați de formula generală (1 q]
R7 Y (1q) în care R7 este același ca mai sus iar Y este un atom de halogen la temperatura ambiantă într un solvent adecvat ales dintre dioxan dimetilsulfoxid dimetilformamidă
735 sau alții asemenea sub agitare utilizând o bază adecvată de exemplu trietilamina piridina sau alte asemenea baze 740
Compușii reprezentați de formula generală [1s]
745 în care R R1 și R2 au aceleași semnificații ca mai sus pot fi preparați prin agitarea compușilor reprezentați de formula generală [1b] cu tiocianat de potasiu și brom la o temperatură între 10 C și temperatura camerei într un solvent adecvat de exemplu acid acetic 750
RO 114615 B
Compușii reprezentat de formula generală [Iu] roocch2
(Iu) în care R R1 și Ra sunt aceiași ca mai sus și R8 este o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon pot fi preparați reacționând compuși reprezentat de formula generală [1 s] cu sulfura de sodiu într un solvent adecvat ales dintre metanol etanol sau solvenți similari încălzind și agitând pentru reducere apoi reacționând cu pro dusul obținut cu compușii reprezentat de formula generală [1t]
RB Y [1t] în care R8 și Y au aceleași semnificații ca mai sus
Compușii reprezentat de formula generală [1 v] (O) ȘR8
ROOCCH,-^;^^^ (1v) în care R R1 R2 și Ra sunt aceiași ca mai sus iar π este 1 sau 2 pot fi preparați prin oxidarea compușilor reprezentat de formula generală [Iu] cu agent oxidant în cantitate echimolară sau în exces cum este acidul m-cloroperbenzoic perogen apos sau perclorat de sodiu în domeniu de la O C și temperatura camerei într un solvent adecvat ales dintre metanol etanol clorura de metilen cloroform sau alți solvent similari
Prin oxidarea compușilor reprezentat de formula generală [1w]
în care R R1 R2 și R8 au aceleași semnificații camai sus cu agent oxidant în cantități echimolare sau în exces de exemplu cu acid m-cloroperbenzoic perogen apos per clorat de sodiu sau alții asemenea într un solvent adecvat ales dintre alcool clorui ă de metilen cloroform sau solvenți similari la temperatura camerei sau încălzind și agitând pot fi preparați compuși reprezentat de formula generală [1 x]
în care R R1 R2 și R8 au aceleași semnificații mai sus
Reacționând compuși reprezentat de formula generală [1 y)
RO 114615 B în care R și R3 au aceleași semnificații ca mai sus cu formalina într un acid adecvat ales dintre acid acetic acid formic acid hidrocloric sau alt acid similar cu încălzire și agitare pot fi preparați compuși reprezentați de formula generală (Iz) rooccii2
805 în care R și R2 au aceleași semnificații ca mai sus Compuși reprezentați de formula generală (1za]
810
ROOCCH
815 în care R și R2 au aceleași semnificații ca mai sus pot fi preparați prin reacția compușilor reprezentați de formula generală (1 z] cu fenillitiu cu cantități echimolare sau în exces mic la o temperatură între 78 C și □ C într un solvent adecvat ales dintre tetrahidrofuran eter sau solvenți similari într o atmosferă de gaz inert de exemplu argon sau azot în plus pentru compușii conform invenției reprezentați de formula generală (1) există doi izomeri optici deoarece ei au un carbon asimetric invenția incluzând acei izomeri optici și racemați
Referitor la sinteza substanțelor optic active aplicând de exemplu metoda rezoluției optice comparativ cu diastereoizomerii derivaților tetrahidrochinolinei utili zând N tosil L-prolina descrisă în Journal of Medical Chemistry Voi 30 839 (1 987) pot fi sintetizați izomerii optici ai compușilor conform invenției
De asemenea compușii reprezentați de formula generală (1) pot fi convertiți în sărurile lor de exemplu săruri cu acidul clorhidric acidul sulfuric acidul fosforic acidul metansulfonic acidul lactic acidul tartric etc ca aducți de acid și săruri me talice cu sodiu potasiu magneziu etc ca săruri alcaline
Se dau în continuare 39 de exemple de realizare a compușilor invenției și 4 exemple de testare a acestora
Exemplul 1 2 (2 Fluorofenil] 12 3 4 tetrahidrochinolina 6 acetat de eti!
O cantitate de 8 g de p-aminofenilacetat de etil 10 g de 2 fluoro benzoilacetat de etil și 1 g de acid p-toluensulfonic se dizolvă în 150 ml benzen și soluția se reflu xează timp de 4 5 h sub încălzire într un aparat de deshidratare Dean Stark con ținând site moleculare (MS 4Â] Solventul se distilează sub presiune redusă și se adaugă apă la reziduul extras cu clorura de metilen Stratul organic se spală cu apă se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și apoi se concentrează După ce se adaugă 60 ml difenil eter la reziduu amestecul se încălzește la 240 250 C timp de 30 min După răcire se adaugă eter și cristalele depuse se colectează prin filtrare pentru a obține 9 5 g de 2 (2 fluorofenil) 4 hidrochinolina 6 acetat de etil brut După ce se daugă 40 ml oxiclorură de fosfor amestecul se recirculă timp de 2 h și se încălzește După răcire acesta s a turnat pe gheață și se extrage cu clorură de metilen Stratul organic se spală cu apă se usucă pe sulfat de sodiu anhidru și se concentrează pentru a obține 9 2 g de 4 cloro 2 (2 fluorofenil) chinolina 6 acetat de etil Acesta se
820
825
830
835
840
845
RO 114615 B dizolvă în 200 ml etanol și după ce se adaugă 1 g paladiu pe cărbune 10% se pro cedează la hidrogenare la o presiune a hidrogenului de 40 kg/cm2 și o temperatură de 80 C Catalizatorul se îndepărtează prin filtrare filtratul se concentrează sub pre siune redusă iar reziduul se purifică pe o coloană cromatografică cu silicagel [solven tul de developare clorura de metilen] pentru a obține produsul dorit (3 7 g] ca o substanță uleioasă de culoare galben deschis
Exemplul 2 12 3 4 Tetrahidro 2 fenilchinolina B acetat de etil
Utilizând p-aminofenilacetat de etil și benzoilacetat de etil ca materii prime tratamentul se realizează în mod similar celui din exemplul 1 pentru a obține produsul dorit
Exemplul 3 2 (4 metoxifenil] 12 3 4 tetrahidrochinolina 6 acetat de etil
Utilizând p-aminofenilacetat de metil și p-metoxibenzoilacetat de etil ca materii prime tratamentul se realizează în mod similar celui din exemplul 1 pentru a obține produsul dorit
Exemplul 4 8 Clor-2 (2 fluorofenil) 12 3 4 tetrahidrochinolina 6 acetat de etil
O cantitate de 2 4 g compus din exemplul 1 se dizolvă în 30 ml dimetil formamidă și apoi s au adăugat 1 1 g N clorosuccinimidă se încălzește amestecul la 80 C și se agită timp de 2 h După răcire se adaugă apă cu gheață și produsul reacției a fost extras cu clorură de metilen Stratul organic se spală cu soluție salină saturată se usucă pe sulfatul de sodiu anhidru și se concentrează sub presiune scă zută Reziduul se purifică pe o coloană cromatografică cu silicagel [solventul de de velopare clorura de metilen) pentru a obține produsul dorit 1 5 g ca o substanță uleioasă de culoare galben deschis
Analiza elementară [%) la CigHigCIFNOa
C ΗN
Calculat 65 61 5 514 03
Găsit 65 51 5 523 88
Exemplul 5 8 Clor-2 fenil 12 3 4 tetrahidrochinolina 6 acetat de etil
O cantitate de 3 g de compus din exemplul 2 se tratează la fel ca în exemplul 4 pentru a obține produsul dorit 2 6 g cu aspectul unei substanțe uleioase de cu loare galben deschis
Exemplul 6 8 Clor-2 [4 metoxifenil) 1 2 3 4 tetrahidrochinolina 6 acetat de metil
O cantitate de 1 76 g de compus din exemplul 3 se tratează în mod similai ca în exemplul 4 pentru a obține produsul dorit 610 mg cu aspectul unei substanțe uleioase de culoare galben deschis
Exemplul 7 Acid 8 clor-2 [2 fluorofenil] 12 3 4 tetrahidrochinolina 6 acetic
O cantitate de 1 4 g de compus din exemplul 4 se dizolvă în 30 ml soluție apoasă de hidroxid de sodiu 10% și mici cantități de etanol iar soluția se încălzește la 80 C și se refluxează timp de 2 h După răcire aceasta se acidulează cu acid clor hidric concentrat Cristalele depuse se colectează prin filtrare și sunt recristalizate din etanol hexan pentru a obține produsul dorit 1 2 g cu aspectul de cristale prismatice de culoare galben deschis Punctul de topire 127 129 C
Analiza elementară (%) la C17H15CIFNOa
C ΗN
Calculat 63 85 4 724 38
Găsit 63 50 4 654 38
Exemplul 8 Acid 8 clor-2 fenil 12 3 4 tetrahidrochinolina 6 acetic
Compusul din exemplul 5 se tratează în mod similar ca la exemplul 7 pentru
RO 114615 B a obține produsul dorit de forma unor cristale prismatice albe (solventul de recris talizare eter hexan] Punctul de topire 126 127 C
Analiza elementară (%] la C17H16CIN02
C Η N
900
Calculat 67 66 5 34 4 64
Găsit
38 5 24 4 51
Exemplul 9 Acid 8 clor-2 4 metoxifenil 1234 tetrahidrochinolina 8 acetic
Compusul din exemplul 6 se tratează în mod similar celui din exemplul 7 pentru a obține produsul dorit de forma unor cristale prismatice albe (solventul de
905 recristalizare etil acetat hexan] Punctul de topire Analiza elementară (%] la C1BHiaCINO3
140 141 C
Calculat
Găsit
C 65 16
01
H 5 47 5 43
N
22
13
910
Exemplul 10 Acid 2 2 fluorofenil 12 34 tetrahidrochinolina 6 acetic
Compusul din exemplul 1 se tratează în mod similar ca în exemplul 7 pentru a obține produsul dorit de forma unor cristale prismatice albe (solventul de recris 915 talizare eter hexan] Punctul de topire 117 118 C
Analiza elementară (%] la C17H16FN02
C H N
Calculat 71 56 5 65 4 91
Găsit 71 80 5 64 4 83 920
Exemplul 11 Acid 1 metil2 fenil 1234 tetrahidrochinolina 6 acetic □ cantitate de 3 g compus din exemplul 2 se dizolvă în acetonă și după ce se adaugă O 8 ml iodură de metil și 3 7 g hidroxid de potasiu amestecul se încălzește la 40 C și se agită timp de 20 h După ce se adaugă apă și amestecul de reacție se acidulează cu acid clorhidric acesta se extrage cu clorură de metilen Reziduul ob 925 ținut prin uscarea stratului de clorură de metilen pe sulfat de sodiu anhidru se concentrează sub presiune scăzută se recristalizează din etanol hexan pentru a obține produsul dorit 1 25 g sub forma unor cristale pulverulente de culoare galben deschis Punctul de topire 110 111 C
Analiza elementară [%] la 930
C H N
Calculat 76 84 6 81 4 98
Găsit 76 76 6 77 5 02
Exemplul 12 Acid 8 cloro 1 metil 2fenil 12 34 tetrahidrochinolina 6 acetic
O cantitate de O 7 g compus din exemplul 11 se adaugă la o soluție mixtă de 935 20 ml metanol cu mai multe picături de acid sulfuric concentrat și amestecul se încălzește și se refluxează timp de 2 h După concentrarea sub presiune redusă se adaugă clorura de metilen la amestecul de reacție și se spală cu apă se usucă pe sulfat de sodiu anhidru și apoi se concentrează sub presiune redusă pentru a obține metil esterul brut al acidului 1 metil 2 fenil 1 2 3 4 tetrahidrochinolina 6 acetic Acesta 940 se dizolvă cu 30 ml dimetilformamidă după adăugarea a O 3 g N clorosuccimidă amestecul se încălzește la 50 C și se agită timp de 2 h Soluția rezultată se toarnă în apă cu gheață și se extrage cu eter Stratul organic se usucă pe sulfat de sodiu anhidru și apoi se concentrează sub presiune redusă pentru a obține 8 cloro 1 metil 2fenil 1 2 3 4 tetrahidrochinolina 6 acetat de metil (O 74 g] punct de topire 945 78 80 C sub forma unor cristale aciculare de culoare galben deschis Aceasta se adaugă la 30 ml soluție apoasă de hidroxid de sodiu 1 □% și amestecul se agită
RO 114615 B încălzindu I la 60 C timp de 2 h După răcire soluția rezultată se acidulează cu acid clorhidric concentrat și se extrage cu clorură de metilen Cristalele obținute prin spălarea cu apă a stratului de clorură de metilen uscarea pe sulfat de sodiu anhidru și apoi concentrarea sub presiune redusă se recristalizează din acetat de etil hexan pentru a obține produsul dorit (O 5 g] sub formă de cristale prismatice de culoare galben deschis Punctul de topire 111 112 C
Analiza elementară (%] la 018Η180ΙΝ0Ξ
Calculat
Găsit
C 68 46 68 18
H
75
90
N 4 44 4 42
Exemplul 13 12 3 4 tetrahidro 2 trifluorometilchinolina 6 acetat de metil Procedeul A
O cantitate de 7 g p-aminofenilacetat de metil 8 19 g trifluoro acetat de etil și 500 mg acid p-toluensulfonic se dizolvă în 11 ml benzen soluția se refluxează timp de 10 h la căldură într un aparat de deshidratare Dean Stark în care s au introdus site moleculare (MS Â) Solventul se distilează sub presiune scăzută și reziduul se purifică pe o coloană cromatografică cu silicagel (solventul de developare etil acetat hexan =14] pentru a obține 3 (4 metoxicarbonil metilfenilamino] 3 trifluorometilacrilat de metil (7 18 g] sub formă de cristale prismatice incolore Punctul de topire 50 51 0 [solventul de recristalizare acetat de etil n-hexan)
Analiza elementară [%) la C14H14F3N04
Calculat
Găsit
C 53 00 52 90
H 4 45 4 38
N
41
53
La aceasta se adaugă 30 ml difenil eter și amestecul se agită și se încălzește la circa 250 C timp de 45 min După răcire se adaugă hexan și cristalele depuse se colectează prin filtrare și se usucă pentru a obține 4 hidroxi 2-trifluormetilchinolina 6 acetat de metil brut (4 75 g) Punctul de topire 192 193 C (solventul de recris talizare metanol] cristale aciculare incolore
Analiza elementară (%] la C13H1QF3N03
Calculat
Găsit
C 54 74 54 39
H 3 53 3 47
N
91
92
La aceasta se adaugă 3 81 g pentaclorură de fosfor și 20 ml oxiclorură de fosfor iar amestecul se agită la 100 C timp de 1 h Oxiclorură de fosfor se distilează și se adaugă apă la reziduul care se neutralizează cu bicarbonat de sodiu Acesta se extrage cu cloroform și stratul organic se spală cu apă apoi cu soluție salină satu rată se usucă pe un strat de sulfat de sodiu anhidru și se concentrează Reziduul se purifică pe o coloană cromatografică cu silicagel (solvent de developare acetat de etil hexan =14) pentru a obține 4 cloro 2 trifluormetilchinolina 6 acetat de metil [4 88 g) Punctul de topire 108 109 C [solventul de recristalizare acetat de etil nhexan) cristale albe în formă de fulgi
Analiza elementară (%] la C13HgCIF3N0a
Calculat
Găsit
C
H
99
86 l\l
61
67 □ cantitate de 12 35 g de 4 clor 2 trifluormetilchinolina 6 acetat de metil astfel obținut 5 96 ml trietilamină și 600 mg paladiu carbon 10% se adaugă la 200 ml metanol și se procedează la hidrogenate la o presiune a hidrogenului de 50 kg/cm2
RO 114615 B la temperatura camerei timp de 3 h Catalizatorul se filtrează și filtratul se con centrează sub presiune redusă Reziduul se dizolvă adăugând eter se spală cu apă apoi cu soluție salină saturată se usucă pe sulfat de sodiu anhidru apoi se con centrează pentru a obține produsul dorit (10 29 g] sub formă de cristale albe 10D0 Procedeul B în 30 ml metanol se dizolvă 2 17 g [13 2 mmoli] p-aminofenilacetat de metil se agită și se răcește cu gheață se adaugă picurând 2 g [13 2 mmoli] de soluție de 3 trifluormetilpropiat de metil în 10 ml metanol După 30 min solventul se dis tilează pentru a obține 3 (4 metoxi carbonilmetilfenilamino] 3 trifluorometilacrilat de 1005 metil (4 17 g] o substanță uleioasă de culoare galbenă
H NMR [CDCI3] δ 3 62(2H s CH2] 3 70 3 75(6H S 0^0^ x 2] 5 34(1 H s H] 7 08 7 31 (4H m ArH] 9 76(1 H bs NH)
La recristalizare din acetat de etil n-hexan această substanță uleioasă devine cristale prismatice incolore Aceasta reacționează în continuare conform procedeului 1010 A pentru a obține produsul dorit
Exemplul 14 8 cloro Ί 234 tetrahidro 2 trifluorometilchinolina 6 acetat de metil
O cantitate de 2 g compus din exemplul 13 se tratează ca în exemplul 4 pen tru a obține produsul dorit (1 87 g] ca o substanță uleioasă incoloră purificată cu 1015 ajutorul unei coloane cromatografice cu silicagel (solvent de developare acetat de etil hexan =14]
Exemplul 15 Acid 8 cloro 12 3 4 tetrahidro 2 trifluormetilchinolina 6 acetic
O cantitate de 1 58 g compus din exemplul 14 se adaugă la 5 ml de lichid mixt de soluție apoasă ce conține 310 mg hidroxid de sodiu cu 5 ml etanol și amestecul 1020 se agită la temperatura camerei timp de 1 h Se adaugă 20 ml apă și amestecul de reacție se aduce la pH 4 cu acid clorhidric concentrat și se extrage cu acetat de etil Stratul organic se usucă pe sulfat de sodiu anhidru și se concentrează pentru a obține produsul dorit [1 41 g] sub formă de cristale albe La recristalizare din acetat de etil hexan acestea au punct de topire de 127 128 0 1025
Analiza elementară (%] la C12H11CIF3N02
C ΗN
Calculat 49 08 3 784 77
Găsit 49 09 3 724 70
Exemplul 16 Acid 12 3 4 tetrahidro 2 trifluormetilchinolina 6 acetic 1030
Compusul din exemplul 13 se tratează ca în exemplul 15 pentru a obține produsul dorit sub formă de cristale prismatice albe (solventul de recristalizare etil acetat-hexan] Punctul de topire 118 119 C
Analiza elementară (%) la C12H12F3ND2
C H N 1035
Calculat 55 60 4 67 5 40
Găsit 55 73 4 62 5 28
Exemplul 17 1 [Ntosil L p rol ii] 12 3 4 tetrahidro 2 trifluormetilchinolina 6 acetat de metil (sinteza diastereoizomerilor)
O cantitate de 100 mg compus din exemplul 13 și 316 mg clorură N tosil L 1040 prolil se adaugă la O 2 ml toluen anhidru apoi amestecul se încălzește la 60 C timp de 12 h apoi la 80 C timp de 5 h în care se agită După răcire soluția de reacție se toarnă într o soluție apoasă de bicarbonat de sodiu care se extrage cu acetat de etil Soluția extrasă se spală cu soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu și cu soluție salină saturată apoi se usucă pe sulfat de magneziu anhidru și se concen 1045
RO 114615 B trează Reziduul se purifică pe o coloană cromatografică cu silicagel (solventul de deve lopare acetat de etil hexan = 2 3 la 3 2) pentru a obține izomerul A (83 mg] din fracția eluată la început și izomerul B (49 mg] din ultima fracție eluată
Izomerul A Cristale prismatice incolore (solventul de recristalizare acetat de etil] punct de topire 204 205 C
Analiza elementară (%] la 025ΗΞ7Ρ3Ν2058
c Calculat 57 24 Găsit 57 24 Η N 5 19 5 34 5 12 5 33
Izomerul 8 Substanță incoloră sub formă de spumă Analiza elementară [%] la C25H27F3N2O5S
C Calculat 57 24 Găsit 57 32 Η N 5 19 5 34 519 517
Exemplul 18 Acid 1 2 3 4 tetrahidro 2 trifluormetilchinolina 6 acetic (+] izomer
O cantitate 56 mg de izomer A din exemplul 17 se adaugă la o soluție apoasă de 5 ml hidroxid de sodiu 20% iar amestecul se încălzește la 100 C timp de 3 h agitându se în acest timp Se adaugă bucăți de gheață la lichidul de reacție care se aduce la un pH între 3 și 4 cu acid clorhidric concentrat și se extrage cu acetat de etil Soluția extrasă se spală cu soluție salină saturată se usucă pe sulfat de magneziu anhidru și se concentrează Reziduul se purifică pe o coloană cromatografică cu silicagel (solventul de developare acetat de etil hexan = 11 până la etil acetat singur] pentru a obține produsul dorit (14 9 mg) sub formă de fulgi de cristale incolore (solventul de recristalizare clorură de metilen hexan) Punctul de topire 107 108 C
Rotația specifică [a]D 2b17 9 (c=0 223 cloroform] □ cantitate de 56 mg izomerul A din exemplul 17 se adaugă la o soluție apoasă de 5 ml hidroxid de sodiu 20% și amestecul se încălzește la 100 C timp de 3 h sub agitare Bucăți de gheață se adaugă soluției de reacție care se aduce la un pH între 3 4 cu acid clorhidric concentrat și se extrage cu acetat de etil Soluția extrasă se spală cu soluție salină saturată se usucă pe sulfat de magneziu anhidru și se con centrează Reziduul se purifică pe o coloană cromatografică cu silicagel [solventul de developare acetat de etil hexan =11 până la acetat de etil singur] pentru a obține produsul dorit (14 9 mg] sub formă de fulgi de cristale incolore [solventul de recris talizare clorură de metilen hexan) Punctul de topire 107 108 C
Rotația specifică [a]D 2517 9 (c=0 223 cloroform)
Exemplul 19 Acid 12 3 4 tetrahidro-2 trifluormetilchinolina 6 acetic () izomer □ cantitate de 41 mg de izomer B din exemplul 17 se tratează ca în exemplul 18 pentru a obține produsul dorit (7 8 mg] sub formă de cristale incolore sub formă de solzi (solventul de recristalizare clorură de metilen hexan) Punctul de topire 105 107 C
Rotația specifică [a]D 25 15 3 (c=0 222 cloroform]
Exemplul 20 Acid 8 cloro 12 3 4 tetrahidro 2 trifluormetilchinolina 6 acetic (+] izomer □ cantitate de 14 8 mg de compus din exemplul 18 se dizolvă în O 2 ml N N dimetilformamidă și după ce i se adaugă 8 4 mg N clorosuccimidă amestecul se încălzește la 70 0 timp de 30 min în curent de argon agitând continuu Lichidul de reacție se dizolvă în 15 ml acetat de etil care se spală cu apă și cu soluție salină saturată apoi se usucă pe sulfat de magneziu anhidru și se concentrează Reziduul
RO 114615 B se purifică pe o coloană cromatografică cu silicagel (solventul de developare acetat de 1095 etil hexan =14 până la acetat de etil singur) pentru a obține produsul dorit (9 2 mg) sub formă de fulgi de cristale incolore Punctul de topire 110 112 0
Rotația specifică [cc]D a5 21 2 (c=0 613 cloroform)
Exemplul 21 Acid 8 cloro-1 2 3 4 tetrahidro 2 trifluormetilchinolina acetic () izomer 1100 □ cantitate de 7 8 mg de izomer A din exemplul 19 se tratează ca în exemplul 20 pentru a obține produsul dorit (4 5 mg) sub formă de cristale incolore Punctul de topire 108 111 C
Rotația specifică [a]D 35 19 3 (c=0 3 cloroform]
Exemplul 22 8 Bromo 1234 tetrahidro 2 trifluormetilchinolina 6 acetat de 1105 metil în 30 ml de DMF se dizolvă 3 18 g de compus din exemplul 13 și se agită la o temperatură între 5 și □ C se adaugă timp de 1 h prin picurare o soluție de 2 07 g de N bromsuccimidă (NBS) în 30 ml de DMF După adăugare prin picurare se adăugă 20 ml apă cu gheață pentru întreruperea reacției După ce se adăugă apoi 1110 100 ml apă amestecul de reacție se extrage cu 300 ml acetat de etil Stratul organic se spală cu 300 ml apă de 3 ori și cu 150 ml soluție salină o dată și apoi se usucă pe sulfat de sodiu anhidru Solventul se distilează și reziduul se purifică pe o coloană cromatografică cu silicagel (solventul de developare acetat de etil hexan = 1 4) pentru a obține 3 62 g din produsul dorit ca o substanță uleioasă vag galbenă 1115
Exemplul 23 Acid 8 Bromo 12 3 4 tetrahidro-2 trifluormetilchinolina 6 acetic Compusul din exemplul 22 se tratează ca în exemplul 15 pentru a obține pro dusul dorit sub formă de cristale vag galbene (solventul de recristalizare acetat de etil hexan] Punctul de topire 111 112 C
Analiza elementară [%) la C13H11BrF3NO2 1120
0 H N
Calculat 42 63 3 28 4 14
Găsit 42 89 3 13 4 10
Exemplul 24 Acid 8 Ciano-1 2 3 4 tetrahidro 2 trifluormetilchinolina 6 acetic în N metil 2 piralidonă se dizolvă 3 42 g ester metilic al acidului 8 bromo 1125 1 2 3 4 tetrahidro 2 trifluormetil chinolina 6 acetic și după ce se adaugă 1 06 g cianură de cupru amestecul se agită la 170 C După 3 h se răcește la 60 C și după ce se adaugă 3 g de clorură ferică 6 hidrat 5 ml acid clorhidric concentrat și 20 ml apă amestecul se agită în continuare la aceeași temperatură timp de O 5 h Se adaugă 100 ml apă și amestecul de reacție se extrage cu 300 x 2 ml acetat de etil 1130 se spală cu 500 x 2 ml apă cu 200 x 1 ml soluție apoasă de bicarbonat de sodiu saturată și cu 200 x 1 ml soluție salină saturată și apoi se usucă pe sulfat de sodiu anhidru Solventul se îndepărtează prin distilare și reziduul se purifică pe o coloană cromatografică cu silicagel (solventul de developare acetat de etil hexan =12] pentru a obține 1 94 g de metil ester al acidului 8 Ciano 1 2 3 4 tetrahidro 2 trifluormetil 1135 chinolina 6 acetic cu aspectul unei substanțe uleioase galbene
Utilizând 600 g din acestă substanță uleioasă și procedând ca în exemplul 15 se obțin 550 mg din produsul dorit sub formă de cristale galbene La recristalizare din acetat de etil hexan acest produs are un punct de topire 148 149 0
Analiza elementară (%] la C13H11F3Ng02 N 1140
C H
Calculat 54 93 3 90 9 86
Găsit 55 03 3 78 9 72
RO 114615 B
Exemplul 25 Acid 8 Carbamoil 123 4 tetrahidro 2 trifluormetilchinolina 6 acetic
La 1 □ ml de acid polifosforic [acid fosforic pentaoxid de fosfor =11] se adaugă o soluție de 1 25 g de ester metilic al acidului 8 ciano 1 2 3 4 tetrahidro 2 trifluormetil chinolina 6 acetic în 2 ml de metanol la 11 □ C cu agitare După 1 5 h de agitare se adaugă 100 ml de apă cu gheață și amestecul de reacție se extrage cu 100 x 2 ml acetat de etil și extractul se spală cu apă și cu 100 x 1 ml soluție salină saturată și apoi se usucă pe sulfat de sodiu anhidru Solventul se îndepărtează prin distilare și reziduul se purifică pe o coloană cromatografică cu silicagel (solventul de developare acetat de etil hexan = 12) pentru a obține 560 mg de metil ester al acidului 8 carbamoil 1 2 3 4 tetrahidro 2 trifluormetilchinolina 6 acetic sub formă de cristale albe Se obțin 500 mg amestec al acestei forme de carbamoil cu metil ester al acidului 8 metoxicarbonil 1 2 3 4 tetrahidro 2 trifluormetilchinolina 6 acetic ca o substanță uleioasă
Tratând 560 mg din cristalele obținute ca produs pur ca în exemplul 15 se obțin 520 mg de cristale albe La recristalizare din etanol acest produs are un punct de topire 217 219 C
Analiza elementară (%] la C13H13F3N203
C ΗN
Calculat 51 66 4 349 27
Găsit 51 40 4 179 15
Exemplul 26 Acid 8 carboxil 1 2 3 4-tetrahidro 2-trifluormetilchinolina 6 acetic în 10 ml de etanol se dizolvă 500 mg de amestec de metil ester al acidului 8 metoxicarbonil 1 2 3 4 tetrahidro 2-trifluormetilchinolina 6 acetic și după ce s a adău gat o soluție apoasă de hidroxid de sodiu 10% amestecul se refluxează timp de 7 h la cald După răcire se adaugă 50 ml de apă și amestecul de reacție se aduce la pH 2 Cristalele depuse se colectează prin filtrare se spală cu apă și se usucă pentru a obține 350 mg de cristale albe La recristalizare din acetat de etil hexan acest
produs are un punct de topire 195 196 C
Analiza elementară (%] la C13 ;H12F 3NC4
C H N
Calculat 51 49 3 99 4 62
Găsit 51 87 3 99 4 47
Exemplul 27 Acid 8 fenil 12 34 tetrahidro 2 trifluormetilchinolina 6 acetic
Sub curent de argon se dizolvă 1 g de metil ester al acidului 8 bromo 12 3 4 tetrahidro 2 trifluormetilchinolina 6 acetic și 100 mg de tetrakistrifenil fosfină de paladiu în 20 ml de benzen După ce s a adăugat o soluție de 380 mg de acid fenil boric în mici cantități de etanol și apoi 2 9 ml de soluție apoasă 2M de carbonat de sodiu amestecul se refluxează timp de 7 h la cald După răcire 100 ml apă se adaugă și amestecul de reacție se extrage cu 100 x 2 ml acetat de etil apoi extractul se spală cu soluție salină saturată După uscare pe sulfat de sodiu anhidru solventul se îndepărtează prin distilare și reziduul se purifică pe o coloană cromatografică cu silicagel (solventul de developare acetat de etil hexan =15] Ca rezultat se obțin 880 mg de amestec de materie primă cu metil ester al acidului 8 fenil 1 2 3 4 tetrahidro 2 trifluormetilchinolina 6 acetic ca o substanță uleioasă incoloră
Această substanță uleioasă se dizolvă în 20 ml de etanol și după ce s au adăugat 1 ml de trietilamină și 50 mg de paladiu cărbune 10% amestecul se reduce catalitic la temperatura camerei După 3 h catalizatorul se îndepărtează prin filtrare și filtratul se concentrează Apoi se adaugă 200 ml de acetat de etil și amestecul de
RO 114615 B reacție se spală cu apă și cu soluție salină saturată și se usucă pe sulfat de sodiu anhidru După ce solventul se îndepărtează prin distilare reziduul se purifică pe o coloană cromatografică cu silicagel (solventul de developare acetat de etil hexan = 1195 1 4) Ca rezultat se obțin 600 mg metil ester pur al acidului 8 fenil 1 2 3 4 tetra hidro 2 trifluormetilchinolina 6 acetic o substanță uleioasă incoloră
Utilizând 600 mg din această substanță uleioasă și tratând o ca în exemplul 15 se obțin 510 mg din produsul dorit sub formă de cristale albe La recristalizare din acetat de etil hexan acest produs are un punct de topire 131 132 0 1200
Analiza elementară (%) la C1BH16F3N02
Ο ΗN
Calculat 64 47 4 814 18
Găsit 64 40 4 704 11
Exemplul 28 Acid 8 acetil 123 4 tetrahidro 2 trifluormetilchinolina 6 acetic 1205 în 20 ml dimetilformamidă se dizolvă 1 15 g de metil ester al acidului 8 bromo 1 2 3 4-tetrahidro 2 trifluormetil chinolina 6 acetic 232 mg de diclorură de bistrifenil fosfina de paladiu și 63 mg de iodură de cupru și după ce se adaugă 1 9 ml de trietilamină și O 55 ml de trimetilsilil acetilenă amestecul se agită prin încălzire la 80 C După 8 h se adaugă 200 ml de clorură de metilen la amestecul de reacție și 1210 se spală pe rând cu apă cu acid citric 10% cu apă și cu soluție salină saturată După uscare pe sulfat de sodiu anhidru solventul se îndepărtează prin distilare și i eziduul se purifică pe o coloană cromatografică cu silicagel (solventul de developare acetat de etil hexan = 14) Se obține un amestec de materie primă și metil esterul al acidului 1 2 3 4 tetrahidro 2 trifluormetil 8 trimetilsililetinil chinolina 6 acetic sub forma unei 1215 substanțe uleioase
Acest amestec se dizolvă în 20 ml de apă ce conține acetonă 70% și după ce se adaugă 2 2 g de acid sulfuric concentrat și 890 mg de sulfat de mercur ames tecul se refluxează la cald După 5 h se adaugă 100 ml de apă și amestecul de reacție se extrage cu acetat de etil care se spală cu apă și cu soluție salină saturată 1220 și apoi se usucă pe sulfat de sodiu anhidru Solventul se îndepărtează prin distilare și reziduul se purifică pe o coloană cromatografică cu silicagel (solventul de developare acetat de etil hexan = 14) pentru a obține 150 mg de ester metil pur al acidului 8 acetil 1 2 3 4 tetrahidro 2 trifluormetilchinolina 6 acetic substanță uleioasă galbenă în continuare urmând procedura din exemplul 15 se obțin 120 mg din 1225 produsul dorit în stare pură sub formă de cristale galbene La recristalizare din acetat de etil hexan acest produs are un punct de topire 173 174 0
Analiza elementară (%) la C14H 14F3N03
0 H N
Calculat 55 82 4 68 4 65 1230
Găsit 55 88 4 68 4 51
Exemplul 29 Acid 8 metiltio-1 2 3 4 tetrahidro-2 trifluormetilchinolina 6 acetic în 25 ml acid acetic se dizolvă 2 5 g de compus ca în exemplul 13 și 1 26 g tiocianat de potasiu iar soluția se agită la 10 0 Acestei soluții i se adaugă încet prin picurare o soluție de O 35 ml de brom în 5 ml de acid acetic după care amestecul 1235 se agită la 15 20 C timp de 1 5 h După ce se adaugă apă cu gheață amestecul de reacție se neutralizează cu carbonat acid de sodiu și se extrage cu acetat de etil iar extractul se spală cu apă și cu soluție salină saturată și apoi se usucă pe sulfat de sodiu anhidru Solventul se îndepărtează prin distilare iar reziduul se purifică pe o coloană cromatografică cu silicagel (solventul de developare acetat de etil hexan = 1240 1 4) pentru a obține 1 83 g de acid 1 2 3 4 tetrahidro 2 trifluormetilchinolina 6
RO 114615 B acetic sub formă de cristale albe
O cantitate de 2 97 g din acest compus se dizolvă în 30 ml de etanol și după ce se agaugă 2 88 g 9 hidrat sulfura de sodiu și 10 ml apă amestecul se refluxează la cald După 5 h se reduce temperatura la 50 C și după adăugarea a 5 ml de iodură de metil și 1 g de carbonat acid de sodiu amestecul se agită la aceeași tem peratură timp de 3 h După răcire se adaugă acid clorhidric diluat pentru corectarea pH ului la valoarea 2 apoi amestecul se diluează cu apă și se extrage cu acetat de etil extractul se spală cu apă și cu soluție salină saturată și apoi se usucă pe sulfat de sodiu anhidru Solventul se îndepărtează și reziduul se purifică pe o coloană cromatografică cu silicagel (solventul de developare de la acetat de metil hexan =13 la clorură de metilen etanol =10 1] Ca rezultat se obțin 1 17 g de metil ester al aci dului 8 metiltio 1 2 3 4 tetrahidro 2 trifluormetilchinolina 6 acetic o substanță uleioasă de culoare vag galbenă și 720 mg de acid 8 metiltio 1 2 3 4 tetrahidro 2-trifluormetil chinolina 6 acetic sub formă de cristale albe La recristalizare din acetat de etil hexan aceste cristale au un punct de topire 112 113 C
Analiza elementară [%] la C13H14F3NO2S
C ΗN
Calculat 51 14 4 624 59
Găsit 50 94 4 534 53
Exemplul 30 Acid 8 metilsulfinil 12 3 4 tetrahidro 2 trifluormetilchinolina 6 acetic în 30 ml de clorură de metilen se dizolvă 1 17 g de metil ester al acidului 8 metiltio 1 2 3 4 tetrahidro 2 trifluor metil chinolina 6 acetic iar amestecul se agită și se răcește cu apă cu gheață Acesteia i se adaugă 870 mg de acid m-cloroperbenzoic și 336 mg de carbonat de acid de sodiu iar amestecul se agită timp de 1 h Se adaugă apă și amestecul de reacție se extrage cu clorură de metilen se spală cu soluție apoasă de bicarbonat de sodiu saturată cu apă și cu soluție salină saturată apoi se usucă pe sulfat de sodiu anhidru Solventul se îndepărtează prin distilare iar reziduul se purifică pe o coloană cromatografică cu silicagel (solventul de developare acetat de etil hexan = 11] pentru a obține 620 mg de diastereoizomer A și 200 mg de diastereoizomer 8 al 8 metilsulfinil 1 2 3 4 tetrahidro 2 trifluormetilchinolina 6 ace tatului de metil sub formă de cristale albe în plus se obțin 180 mg de metil ester al acidului 8 metilsulfinil 1 2 3 4 tetrahidro 2-trifluormetil chinolina 6 acetic sub formă de cristale albe Tratând 850 g de sulfinil sub forma astfel obținută ca în exemplul 15 se obțin cristale albe (780 mg] La recristalizare din acetat de etil acest produs are punctul de topire 168 170 0
Analiza elementară (%] la C13H14F3NC3S
C ΗN
Calculat 48 59 4 394 36
Găsit 48 55 4 334 32
Exemplul 31 Acid 8 metilsulfinil 12 3 4 tetrahidro 2 trifluormetilchinolina 6 acetic în 20 ml de 1N hidroxid de sodiu se dizolvă 250 mg de acid 8 metilo 12 3 4 tetrahidro 2 trifluor metil chinolina 6 acetic și 300 mg de acid 8 metilsulfinil 12 3 4 tetrahidro 2 trifluor metil chinolina 6 acetic și după ce se adaugă 10 ml soluție apoasă de perogen 35% amestecul se agită la temperatura camerei timp de 3 h La ames tec se adaugă 50 ml de apă și amestecul de reacție se aduce la pH 2 cu acid clor hidric concentrat Cristalele depuse se colectează prin filtrare se spală cu apă și se usucă pentru a obține 220 mg de cristale albe în continuare stratul apos se extrage
RO 114615 B cu acetat de etil se usucă pe sulfat de sodiu anhidru și apoi solventul se îndepărtează prin distilare pentru a se obține 360 mg de cristale de culoare vag galbenă La recristalizare din acetat de etil cristalele obținute au un punct de topii e 124 125C
Analiza elementară (%] la C13H14F3N04S1295
C ΗN
Calculat 46 29 4 184 15
Găsit 46 31 4 144 15
Exemplul 32 Sarea de sodiu a acidului 8 benzoil 12 3 4 tetrahidro 2 ti ifluor metilchinolina 6 acetic1300
Un lichid mixt de 410 mg de acid 8 carboxi 1 2 3 4 tetrahidro 2 trifluorme tilchinolina 6 acetic 10 ml de acid acetic și 10 ml de formalină 37% se agită la tem peratura de 120 C După 1 5 h se adaugă 100 ml de apă cu gheață și amestecul de reacție se extrage cu acetat de etil se spală cu apă și soluție salină saturată apoi se usucă pe sulfat de sodiu anhidru Solventul se îndepărtează prin distilare pentru 1305 a se obține 350 mg de 6 7 dihidro 1H 3H 5H 5-trifluormetil pirido[3 2 1 ij][3 1 ] benzo xazina 9 acetic 1 onă sub formă de cristale galbene într un curent de argon 350 mg din aceste cristale se dizolvă în 10 ml de tetrahidrofuran anhidru soluția se agită la rece la 78 C Soluției i se adaugă încet prin picurare 1 1 ml de 2M fenillitiu și apoi suplimentar O 5 ml de fenillitiu după O 5 1310 h amestecul fiind agitat la aceeași temperatură timp de 1 5 h Se adaugă soluție apoasă de acid acetic 10% și amestecul de reacție se extrage cu acetat de etil se spală cu apă și soluție salină saturată apoi se usucă pe sulfat de sodiu anhidru Solventul se îndepărtează prin distilare iar reziduul se purifică pe coloană croma tografică cu silicagel (solventul de lucru clorura de metilen etanol =10 1] pentru a 1315 obține 300 mg de 8 benzoil 1 2 3 4 tetrahidro 2 trifluormetilchinolina 6 acetic o sub stanță uleioasă vâscoasă de culoare galbenă Acestei substanțe i se adaugă O 83 ml de 1N hidroxid de sodiu și 5 ml de etanol amestecul se usucă sub presiune redusă pentru a obține produsul dorit o substanță amorfă galbenă Punctul de topire 165 167 C 1320
Analiza elementară (%] la CiqH15F3N03Na 3HP0
C ΗN
Calculat 51 94 4 823 19
Găsit 51 81 4 852 76
Exemplul 33 Acid 8 nitro 12 3 4 tetrahidro 2 trifluormetilchinolina 6 acetic 1325 în 5 ml de clorură de metilen se dizolvă 273 mg de compus din exemplul 13 și soluția se agită la O C La aceasta se adaugă prin picurare 63 pl de acid azotic fumans și amestecul se agită la aceeași temperatură După 50 min se adaugă suplimentar 63 pl acid azotic fumans și amestecul se agită timp de 2 h în total După ce amestecul de reacție se neutralizează cu bicarbonat de sodiu apos saturat se 1330 extrage cu clorură de metilen se usucă pe sulfat de sodiu anhidru Apoi solventul se îndepărtează prin dizolvare și reziduul se purifică pe coloană cromatografică cu sili cagel (solventul de developare acetat de etil hexan =12] Ca rezultat se obțin 180 mg de metil ester al acidului 8 nitro 1 2 3 4 tetrahidro 2-trifluormetilchinolina 6 acetic sub formă de cristale galbene 1335
Prin utilizarea a 400 mg din acest compus și prin tratarea în același mod ca în exemplul 15 se obțin 350 mg din produsul dorit în formă de cristale galbene La recristalizare din acetat de etil hexan acest produs are punctul de topire 177 178 C
RO 114615 B
Analiza elementară (%) la C12H11F3N204
C ΗN
Calculat 47 36 3 649 21
Găsit 47 23 3 579 09
Exemplul 34 Acid 8 amino-1 2 3 4 tetrahidro 2 trifluor-metilchinolina 6 acetic în 50 ml de etanol se dizolvă 1 15 g de metil ester al acidului 8 nitro 12 3 4 tetrahidro 2-trifluormetilchinolina 6 acetic și după ce se adaugă 200 mg de paladiu/ cărbune 20% are loc reducerea catalitică la presiune atmosferică și la temperatura ambiantă după 2 5 h catalizatorul se îndepărtează prin filtrare și filtratul se concen trează pentru a obține 980 mg de metil ester al acidului 8 amino 1 2 3 4 tetrahidro 2 trifluormetilchinolina 6 acetic sub formă de cristale verzi
Aceste cristale se tratează ca în exemplul 15 pentru a obține produsul dorit sub formă de cristale galbene La recristalizare din acetat de etil acest produs are punctul de topire de 180 181 C
Analiza elementară (%) la C12H13F3Na02
C Η N
Calculat
56 4 78 10 21
Găsit 52 43 4 78 9 81
Exemplul 35 Acid 8 metansulfonilamino-1 2 3 4 tetrahidro 2 trifluor metilchi nolina 6 acetic în 15 ml de dioxan se dizolvă 490 mg de metil ester al acidului 8 amino 1 2 3 4 tetrahidro 2 trifluormetilchinolina 6 acetic și după ce se adaugă O 28 ml de trietilamină și O 15 ml de clorură de metansulfonil amestecul se agită timp de 2 h la temperatura camerei Se adaugă apă și mixtura de reacție a fost extrasă cu acetat de etil se spală cu apă și soluție salină saturată și se usucă pe sulfat de sodiu an hidru Solventul se îndepărtează prin distilare iar reziduul se purifică pe coloană cro matografică cu silicagel (solventul de developare acetat de etil hexan =12) pentru a obține 540 mg de metil ester al acidului 8 metansulfonilamino 1 2 3 4 tetrahidro 2 trifluormetilchinolina 6 acetic sub formă de pulbere vag galbenă
Această pulbere se tratează ca în exemplul 15 pentru a se obține produsul dorit în formă de cristale albe La recristalizare din acetat de etil hexan acest produs are punctul de topire 189 191 C
Analiza elementară (%) la C13H1sF3N204S
C ΗN
Calculat 44 32 4 297 95
Găsit 44 51 4 277 91
Exemplul 36 8 metoxi 12 3 4 tetrahidro 2 trifluormetilchinolina 6 acetat de metil în 50 ml de metanol se dizolvă 2 66 g de metil ester al acidului 4 amino metoxifenilacetic se agită și se răcește cu gheață după care se adaugă picurând timp de 30 min o soluție de 2 07 g de metil ester al acidului 3 trifluormetiipropiolic în 50 ml de metanol Solventul se îndepărtează prin distilare imediat pentru a obține 3 (2 metoxi 4 carbonilmetilfenilamino) 3 trifluormetilacrilat de metil o substanță uleioasă galbenă
Această substanță uleioasă se tratează ca în exemplul 13 pentru a obține 3 31 g de metil ester al acidului 4 clor 8 metoxi 2 trifluormetilchinolina 6 acetic sub formă de cristale vag galbene în continuare procedând la reducere ca în exemplul 1 se obține metil esterul dorit al acidului 8 metoxi 1 2 3 4 tetrahidro 2 trifluor metilchinolina 6 acetic substanță
RO 114615 B uleioasă incoloră
Exemplul 37 Acid 8 metoxi 12 3 4 tetrahidro-2 trifluormetilchinolina 6 acetic 1390
Metil esterul obținut în exemplul precedent se tratează ca în exemplul 15 obținând produsul dorit sub formă de cristale albe La recristalizare din acetat de etil hexan acest produs are punctul de topire de 108 Analiza elementară (%] la C13H14F3N03
CH
Calculat 53 984 88
Găsit 53 994 84
109 C
N
84
83
1395
Exemplul 38 8 metil 12 3 4 tetrahidro 2 trifluormetilchinolina 6 acetat de metil
Prin utilizarea de 1 00 g de metil ester al acidului 4 amino 3 metil fenil acetic 1400 reacția se conduce ca în exemplul 36 pentru a obține 3 (2 metil-4 metoxicarbonilmetil fenilamino] 3 trifluormetilacrilat de metil o substanță uleioasă galbenă în continuare tratând în același mod ca în exemplul 13 980 mg de metil ester al acidului 4 clor 8 metil 2 trifluormetilchinolina acetic se obțin cristale albe Apoi produsul se reduce ca în exemplul 1 pentru a obține produsul dorit substanță ule 1405 ioasă vag galbenă
Exemplul 39 Acid 8 metil 12 3 4 tetrahidro 2 trifluormetilchinolina 6 acetic
Metil esterul obținut în exemplul 38 precedent se tratează ca în exemplul 15 pentru a obține produsul căutat sub formă de cristale albe La recristalizare din acetat de etil hexan acest produs are punctul de topire de 135 136 C 1410
Analiza elementară [%] la C13H14F3N0g
C ΗN
Calculat 57 14 5 165 13
Găsit 57 18 5 125 18
Se dau în continuare 4 exemple de testare pe animale a derivaților conform 1415 invenției
Exemplul de test 1 Efectul inhibitor asupra permeabilității vasculare
Șoarecilor pentru testări masculi specia ddY și se administrează oral corn pusul descris în exemple sub forma unei suspensii de gumă arabică 5% După 45 min se injectează în vena cozii reactiv Evans Blue 1% dizolvat în soluție salină 1420 [O 1 ml/10 g greutate corporală] Treizeci de minute mai târziu fiecare șoarece este sacrificat și în cavitatea peritoneală se injectează soluția salină [2 ml/10 g gieutate corporală] Fluidul peritoneal exudat se colectează și se centrifughează la 3000 rot/min timp de 10 min Densitatea optică a supernatantului este citită la 630 nm Volumul reactivului Evans Blue se determină din curba de calibrate și se calculează 1425 raportul de inhibiție Așa cum reiese din tabelul 1 compușii conform invenției au o remarcabilă acțiune inhibitoare
Tabelul 1
Numărul exemplului Doza (mg/kg, p o ] Rata de inhibare
4 100 33 1
7 100 51 1
8 100 50 0
9 100 16 0
11 100 42 7
1435
RO 114615 B
Tabelul 1 (continuare)
12 100 52 7
15 100 29 1
16 100 37 3
23 100 38 6
24 100 25 9
27 100 27 0
28 100 16 7
29 100 18 4
32 100 19 7
33 100 25 4
Exemplul de test 2 Efectul terapeutic asupra artritei secundare la șobolani Mycobacterium butyricum dezactivat termic (O 6 mg/șobolan] suspendat în parafină lichidă se injectează intradermal în laba posterioară dreaptă la șobolani de încercare femelă din specia SD Compușii de testare suspendați în soluție de CMC O 3% se administrează oral o dată pe zi timp de 7 zile în intervalul de la a 14 a la cea de a 20-a zi după injectarea adjuvantului Umflarea coapsei labei neinjectate se măsoară prin metoda apei dislocuite Rata de inhibare a umflării la 18 zile și la 27 zile după injectarea adjuvantului este indicată în tabelul 2
Așa cum se indică în tabelul 2 compusul conform invenției are un remarcabil efect inhibitor asupra artritei secundare asociate la șobolani de încercare 80 în plus chiar după terminarea administrării compușilor conform invenției efectul lor tera peutic a fost de durată
Tabelul 2
Numărul exemplului Doza (mg/kg/zi) Rata de inhibare a umflării %
18 zile 21 zile 27 zile
7 25 6 19 33
50 36 52 50
100 59 64 64
15 12 5 21 36 50
25 39 45 52
50 39 56 58
Exemplul de test 3 Efectul asupra celulelor producătoare de anticorpi Igm in vitro
Celulele splinei de la șoareci pentru testare din specia BDF1 se izolează prin tocarea fină a splinei centrifugare și suspendarea în mediu (RPM11640 + 10% FCS] Fiecare 50 pl de suspensie cu celule de splină (2 x 107 celule/ml] și suspensie de eri trocite de oaie [1 x 107 celule/ml] se împrăștie pe o placă cu 96 de godeuii Compușii supuși testării se dizolvă în DMSO și se diluează în mediu Apoi 100 pl din mediul ce conține compușii pentru testare se adaugă pe placa cu 96 de godeuri
RO 114615 B
După ce placa se introduce într un incubator cu 5% COg la 37 C timp de 5 zile se numără celulele producătoare de anticorpi IgM prin metoda jerne Rezultatele sunt 1475 prezentate în tabelul 3
Tabelul 3
Efectul asupra celulelor producătoare de anticorpi IgM in vitro
Numărul exemplului Concen trația (M) n IgM PFC/cultura (medie±S E ) Rația de inhibiție [%)
Referință 6 82±15
15 2 x 10B 5 x 105 6 6 24±3 * 31 ±9 * 71 62
p < O 01 (Testul lui Dunnett)
Compușii conform invenției inhibă semnificativ apariția in vitro a celulelor 1485 producătoare de anticorpi IgM împotriva eritrocitelor de oaie
Exemplul de test 4 Efectul asupra celulelor producătoare de anticorpi IgM in vivo
Unui șoarece pentru testare din specia BALB/c i se injectează intraperitoneal 5 x 108/0 1 ml eritrocite de oaie Compusul pentru testare se administrează oral 1490 o dată pe zi timp de 4 zile după injectarea eritrocitelor în ziua următoare adminis trării finale celulele de splină se izolează prin tocarea măruntă a splinei centrifugare și suspendare în mediu [RPMI1640 + 10^ FCS] Numărul de celule producătoare de anticorpi IgM se determină prin metoda Jerne Rezultatele sunt arătate în tabelul 4
Tabelul 4 1495
Efectul asupra celulelor producătoare de anticorpi IgM in vivo
Numărul exemplului Doza (mg/kg/zi) n IgM PFC/splina[x102] [medie ± S E ) Rația de inhibiție [/0]
Referință 7 995 ± 55
15 12 5 7 651 ±49 * 35
p < □ 05 [Testul lui Dunnett)
Compusul conform invenției inhibă semnificativ apariția in vivo a celulelor producătoare de anticorpi IgM împotriva eritrocitelor de oaie
Așa cum s a arătat mai sus compușii conform invenției reprezentați de for 1505 mula generală (1 au o acțiune modulatoare asupra reacției imunitare simultan cu un efect terapeutic prompt împotriva procesului inflamator Cu toate acestea ei nu prezintă nici o acțiune inhibitoare pentru ciclooxigenază în consecință compușii prezentei invenții pot fi utilizați ca agenți eficienți terapeutic nu numai pentru artrita reumatismală ci de asemenea pentru diferite boli autoimunitare 1510

Claims (21)

1 Derivați ciclici ai acidului aminofenilacetic caracterizați prin aceea că au structura corespunzătoare formulei generale [1] 1515
(i)
RO 114615 B în care R și R1 reprezintă fiecare independent un atom de hidrogen sau o grupare alchil inferior ce are 1 la 3 atomi de carbon R2 este o grupare fenil care poate fi substituită de 1 la 3 atomi de halogen o grupare metoxi sau combinații ale acestora sau o grupare trifluormetil iar X reprezintă un atom de hidrogen o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare alcoxi cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare cian o grupare tiocian o grupare trimetilsilil etinil o grupare fenil care poate fi substituită cu un atom de hidrogen o grupare metoxi o grupare metil sau corn binații ale acestora o grupare carbamoil o grupare carboxi o grupare alcoxilcarbonil cu 1 ia 3 atomi de carbon o grupare acetil o grupare benzoil o grupare nitro o gru pare amino o grupare alcanoilamino cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare ben zoilamin care poate fi substituită o grupare fenilsulfonilamino care poate fi substi tuită o grupare alchil tio inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare alchilsulfinii inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare alchilsulfonil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon sau atom de halogen izomerii lor optici și sărurile lor
2 Procedeu de preparare a derivaților ciclici ai acidului aminofenilacetic reprezentați de o formulă generală (la]
(1a) în care R reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon R2 reprezintă o grupare fenil care poate fi substituită cu 1 la 3 grupe de atomi de halogen o grupare metoxi sau combinațiile lor sau o grupare trifluormetil iar X reprezintă un atom de hidrogen o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de car bon o grupare alcoxi inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare ciano □ grupare tiociano o grupare trimetilsililetinil o grupare fenil care poate fi substituită cu atomi de halogen o grupare metoxi o grupare metil sau combinațiile lor o grupare car bamoil o grupare carboxi o grupare alcoxilcarbonil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare acetil o grupare benzoil o grupare nitro o grupare amino o grupare alcanoilamino inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare benzoilamino care poate fi substituită o grupare fenilsulfonilamino care poate fi substituită o grupare alchiltio inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare alchilsulfinil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare alchilsulfonil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon sau atomi de halogen și sărurile lor caracterizat prin aceea că derivații chinolinei reprezentați de formula generală (2] x
X‘ (2) în care R R2 și X au aceleași semnificații ca mai sus iar X1 reprezintă un atom de hidrogen atom de clor sau atom de brom sunt hidrogenați într un curent de hidro gen gazos în prezența unui catalizator reducător la o temperatură de la cea am biantă la 80 C și la o presiune de la cea atmosferică la 50 kg/cm2 într un solvent adecvat sau cu borocianura de sodiu într un solvent adecvat
3 Procedeu de preparare a derivaților ciclici ai acidului aminofenilacetic reprezentați de formula generală (Ic]
RO 114615 B
1570 în care R și R1 reprezintă fiecare independent un atom de hidrogen sau o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon R2 este o grupare fenil care poate fi sub stituită cu 1 la 3 atomi de hidrogen cu o grupare metoxi sau combinațiile lor sau o grupare trifluormetil iar X2 reprezintă un atom de halogen izomerii lor optici și 1 575 sărurile lor caracterizat prin aceea că un agent de halogenare reacționează într un solvent inert cu derivații ciclici ai acidului aminofenilacetic reprezentați de formula generală [1b]
R1
1580 ROOCCH,^.:^K^ (ib) în care R R1 și R2 au aceleași semnificații ca mai sus
4 Procedeu de preparare a derivaților ciclici ai acidului aminofenilacetic 1585 reprezentați de formula generală (le] roocch2
(le)
1590 în care R reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon R2 reprezintă o grupare fenil care poate fi substituită cu 1 la 3 grupe de atomi de halogen cu o grupare metoxi sau combinațiile lor sau o grupare trifluor metil R3 reprezintă o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon iar X re 1595 prezintă un atom de hidrogen o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare alcoxi inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare cian o grupare tiocian o grupare trimetilsililetinil o grupare fenil care poate fi substituită cu atom de ha logen o grupare metoxi o grupare metil sau combinațiile lor o grupare carbamoil o grupare carboxi o grupare alcoxilcarbonil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o 1600 grupare acetil o grupare benzoil o grupare nitro o grupare amino o grupare alea noilamino inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare benzoilamino care poate fi substituită o grupare fenilsulfonilamino care poate fi substituită o grupare alchiltio inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare alchilsulfinil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare alchilsulfonil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon sau atom de halo 1605 gen izomerii lor optici și sărurile lor caracterizat prin aceea că un agent de al chilare reacționează cu derivații acidului aminofenilacetic reprezentați de formula generală (1 d]x h
L II J1610
RO O C C Hz -' \ (1d) în care R R2 și X au aceleași semnificații ca mai sus în prezența unui agent de captare de acid utilizând un solvent adecvat
5 Procedeu de preparare a derivaților ciclici ai acidului aminofenilacetic 1615
RO 114615 B reprezentați de formula generala [IgJ h o o c c h, (ig) în care R1 reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon R2 reprezintă o grupare fenil care poate fi substituită cu 1 la 3 grupe de atomi de halogen cu o grupare metoxi sau combinațiile lor sau o grupare trifluor metil iar X reprezintă un atom de hidrogen o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare alcoxi inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare cian o gru pare tiocian o grupare trimetilsililetinil o grupare fenil care poate fi substituită cu atomi de halogen o grupare metoxi o grupare metil sau combinațiile lor o grupai e carbamoil o grupare carboxi o grupare alcoxilcarbonil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare acetil o grupare benzoil o grupare nitro o grupare amino o gru pare alcanoilamino inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare benzoilamino care poate fi substituită o grupare fenilsulfonilamino care poate fi substituită o grupare alchiltio inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare alchilsulfinil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare alchilsulfonil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon sau atomi de halogen izomerii lor optici și sărurile lor caracterizat prin aceea că derivații ciclici ai acidului aminofenilacetic reprezentați de formula generală [1 f)
R1 o o c c ii, (10 în care R1 R2 și X au aceleași semnificații ca mai sus iar R4 reprezintă o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon sunt hidrolizați cu acid sau alcali conform metodei uzuale
6 Procedeu pentru prepararea derivaților ciclici ai acidului aminofenilacetic conform formulei generale [1] caracterizat prin aceea că se aduce în reacție un derivat al acidului aminofenilacetic cu formula generală [4] x
N H, f U 2 R4 OOCCH<'<</· 2 (4) în care R4 reprezintă o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atom de carbon iar X indică un atom de hidrogen o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o gi upare alcoxi inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare ciano o grupare tiociano o grupare trimetilsililetinil o grupare fenil ce poate fi substituită cu atomi de halogen o grupare metoxi o grupare metil sau combinațiile lor o grupare carbamoil o gru pare carboxil o grupare alcoxilcarbonil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare acetil o grupare benzoil o grupare nitro o grupare amino o grupare alcanoilamino inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare benzoilamino care poate fi substituită o grupare fenilsulfonilamino care poate fi substituită o grupare alchiltio inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare alchilsulfinil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o
RO 114615 B grupare alchilsulfonil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon sau atom de halogen cu un ester al acidului tnfluormetiipropiolic reprezentat de formula generală (5)
F3C C - C CQOR6 [5] în care R6 reprezintă o grupare alchil inferior sau o grupare benzoil pentru a obține un derivat al acidului aminofenilacetic cu formula generală [3] 1670
1675 în care R4 R6 și X au semnificațiile de mai sus ciclizând compusul denumit anterior cu formula 3 prin încălzire pentru a obține un compus cu formula generală [7]
1680 hidrogenând compusul sus numit cu formula 7 cu hidrogen pentru a obține compusul 1685 cu formula (1 ]
(1) 1690 în care R4 și X au semnificațiile de mai sus iar R2 reprezintă o grupare trifluormetil
7 Procedeu de preparare a derivaților ciclici ai acidului aminofenilacetic reprezentați de formula generală (1i)
1695
1700 în care R și R1 reprezintă fiecare independent un atom de hidrogen sau o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon iar R2 indică o grupare fenil care poate fi substituită cu 1 la 3 grupe de atom de halogen o grupare metoxi sau combinațiile lor sau o grupare trifluormetil a izomerilor lor optici și a sărurilor lor caracterizat prin aceea că derivați ciclici ai acidului aminofenilacetic reprezentați de formula generală 1705
Oh]
(1h)
1710 n care R R1 și R2 au aceleași semnificații ca mai sus reacționează cu un agent de cianurare într un solvent adecvat la încălzire și agitare
8 Procedeu de preparare a derivaților ciclici ai acidului aminofenilacetic reprezentat de formula generală (1 j)
RO 114615 B
ROOCCIIj
(U) în care R și R1 reprezintă fiecare independent un atom de hidrogen sau o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon R2 reprezintă o grupare fenil care poate fi substituită cu 1 la 3 grupe de atom de halogen o grupare metoxi sau combinațiile lor sau o grupare trifluormetil iar R5 reprezintă o grupare carbamoii o grupare alcoxi carbonil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon sau o grupare carboxil a izomerilor lor optici și a sărurilor lor caracterizat prin aceea că derivați ciclici ai acidului amino fenilacetic reprezentați de formula generală [1 i]
în care R R1 și Ra au aceleași semnificații ca mai sus sunt hidrolizați cu acid sau alcali într un solvent adecvat la încălzire și agitare
9 Procedeu de preparare a derivaților ciclici ai acidului aminofenilacetic repre zentat de formula generală (11]
în care R și R1 reprezintă fiecare independent un atom de hidrogen sau o grupai e alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon R2 reprezintă o grupare fenil care poate fi substituită cu 1 la 3 grupe de atom de halogen o grupare metoxi sau combinațiile lor sau o grupare trifluormetil iar R6 reprezintă o grupare fenil care poate fi substituită cu atom de halogen o grupare metoxi sau combinațiile lor a izomerilor lor optici și a sărurilor lor caracterizat prin aceea că derivați ciclici ai acidului aminofenilacetic reprezentați de formula generală [1 h)
în care R R1 și R2 au aceleași semnificații ca mai sus și derivați ai acidului bone re prezentați de formula generală (1 k)
R6B[0H]3 (1k) în care R8 are aceeași semnificație ca mai sus reacționează în prezența unui cata lizator și a unei substanțe bazice într un solvent inert sub atmosferă de argon
10 Procedeu de preparare a derivaților ciclici ai acidului aminofenilacetic reprezentați de formula generală [1m] (CU, ) , SI c=c
(1m)
RO 114615 B în care R și R1 reprezintă fiecare independent atom de hidrogen sau o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon iar R2 reprezintă o grupare fenil care poate fi substituită cu 1 la 3 grupe de atom de halogen o grupare metoxi sau combinațiile lor sau o grupare trifluormetil a izomerilor lor optici și a sărurilor lor caracterizat prin 1765 aceea că derivați ciclici ai acidului aminofenilacetic reprezentați de formula generală (1h]
în care R R1 și Ra au aceleași semnificații ca mai sus reacționează cu trimetilsilil acetilena în prezența diacetatului de paladiu bistrifenilfosfină sau similar iodura de trietilamina și cupru într un solvent adecvat la încălzire și agitare 1775
11 Procedeu de preparare a derivaților ciclici ai acidului aminofenilacetic cu formula generală [1n]
1780 în care R și R1 reprezintă fiecare independent atom de hidrogen sau o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon R2 reprezintă o grupare fenil care poate fi substituită cu 1 la 3 grupe de atom de halogen o grupare metoxi sau combinațiile lor 1785 sau o grupare trifluormetil a izomerilor lor optici și a sărurilor lor caracterizat prin aceea că derivati ciclici ai acidului aminofenilacetic reprezentati de formula genei ală (Im] (CH, ) , S 1 C=C
1790
R O O C C H2 (1m) în care R R1 și Rs au aceleași semnificații ca mai sus sunt hidratați cu acid sulfuric concentrat sulfat de mercur și similar într un solvent adecvat 1795
12 Procedeu de preparare a derivaților ciclici ai acidului aminofenilacetic reprezentați de formula generală (1 p]
1800 în care R și R1 reprezintă fiecare independent atom de hidrogen sau o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon iar R2 reprezintă o grupare fenil care poate fi 1805 substituită cu 1 la 3 grupe de atom de halogen o grupare metoxi sau combinațiile lor sau o grupare trifluormetil a izomerilor lor optici și a sărurilor lor caracterizat prin aceea că derivați ciclici ai acidului aminofenilacetic reprezentați de formula generală (1o]
RO 114615 B
în care R R1 și R2 au aceleași semnificații ca mai sus sunt reduși în prezența unui catalizator adecvat în curent de hidrogen gazos la presiune atmosferică și temperatură ambiantă într un solvent adecvat
13 Procedeu de preparare a derivaților ciclici ai acidului aminofenilacetic reprezentați de formula generală [1 r]
în care R și R1 reprezintă fiecare independent atom de hidrogen sau o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon iar R2 reprezintă o grupare fenil care poate fi sub stituită cu 1 la 3 grupe de atom de halogen o grupare metoxi sau combinațiile lor sau o grupare trifluormetil iar R7 reprezintă o grupare alcanoil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare benzoil care poate fi substituită o grupare alchilsulfonil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon sau o grupare fenilsulfonil care poate fi substituită a izo merilor lor optici și a sărurilor lor caracterizat prin aceea că derivați ciclici ai acidului aminofenilacetic reprezentați de formula generală (1 p]
în care R R1 și R2 au aceleași semnificații ca mai sus reacționează cu compuși reprezentați de o formulă generală [1q]
R7 Y [1q] în care R7 are aceeași semnificație ca mai sus iar Y reprezintă un atom de halogen reacția având loc într un solvent adecvat utilizând o bază adecvată la temperatura ambiantă
14 Procedeu de preparare a derivaților ciclici ai acidului aminofenilacetic reprezentați de formula generală [1s]
în care R și R1 reprezintă fiecare independent atom de hidrogen sau o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon iar R2 reprezintă o grupare fenil care poate fi substituită cu 1 la 3 grupe de atom de halogen o grupare metoxi sau combinațiile lor sau o grupare trifluormetil a izomerilor lor optici și a sărurilor lor caracterizat prin aceea că derivați ciclici ai acidului aminofenilacetic reprezentati de formula generală [1b]
RO 114615 B
1860
R1 I
(1b) în care R R1 și R2 au aceleași semnificații ca mai sus sunt ti atați cu tiocianat de 1865 potasiu și brom într un solvent adecvat la 10 25 C
15 Procedeu de preparare a derivaților ciclici ai acidului aminofenilacetic reprezentați de formula generală [1 u]
în care R și R1 reprezintă fiecare independent atom de hidrogen sau o grupare alchil 1875 inferior cu 1 la 3 atomi de carbon iar R2 reprezintă o grupare fenil care poate fi substituită cu 1 la 3 grupe de atom de halogen o grupare metoxi sau combinațiile lor sau o grupare trifluormetil iai R8 reprezintă o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon a izomerilor lor optici și a sărurilor lor caracterizat prin aceea că de rivați ciclici ai acidului aminofenilacetic reprezentați de formula generală [1 s] 1880
(1s) 1885 în care R R1 și R2 au aceleași semnificații ca mai sus sunt reduși cu sulfura de sodiu într un solvent adecvat la încălzire și agitare și reacționează succesiv conform metodei uzuale cu derivați alchil halogenați reprezentați de formula generală [11)
R8 Y (1t] în care R8 are aceeași semnificație ca mai sus și Y reprezintă un atom de halogen 1890
16 Procedeu de preparare a derivaților ciclici ai acidului aminofenilacetic reprezentați de formula generală (1 v)
1895 în care R și R1 reprezintă fiecare independent atom de hidrogen sau o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon iar R2 reprezintă o grupare fenil care poate fi 1900 substituită cu 1 la 3 grupe de atom de halogen o grupare metoxi sau combinațiile lor sau o grupare trifluormetil RB reprezintă o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon iar n este 1 sau 2 a izomerilor lor optici și a sărurilor lar caracterizat prin aceea că derivați ciclici ai acidului aminofenilacetic reprezentați de formula generală [1u] 1905
RO 114615 B
în care R R1 R2 și R0 au aceleași semnificații ca mai sus sunt oxidați cu un agent oxidant echimolar sau în exces într un solvent adecvat la o temperatură între O 0 și cea ambiantă
17 Procedeu de preparare a derivaților ciclici ai acidului aminofenilacetic reprezentați de formula generală (1 x]
în care R și R1 reprezintă fiecare independent atom de hidrogen sau o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon iar R2 reprezintă o grupare fenil care poate fi substituită cu 1 la 3 grupe de atom de halogen o grupare metoxi sau combinațiile lor sau o grupare trifluormetil iar R8 reprezintă o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon a izomenlor lor optici și a sărurilor lor caracterizat prin aceea că deri vați ciclici ai acidului aminofenilacetic reprezentați de formula generală (1w)
în care R R1 R2 și R8 au aceleași semnificații ca mai sus sunt oxidați cu un agent oxidant echimolar sau în exces într un solvent adecvat la o temperatură între O C și cea ambiantă
18 Procedeu de preparare a derivaților ciclici ai acidului aminofenilacetic reprezentați de formula generală [1za]
P hOC
ROOCCHj-^^ în care R reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon iar R2 reprezintă o grupare fenil care poate fi substituită cu 1 la 3 grupe de atom de halogen o grupare metoxi sau combinațiile lor sau o grupare trifluor metil a izomerilor lor optici și a sărurilor lor caracterizat prin aceea că derivați ciclici ai acidului aminofenilacetic reprezentați de formula generală [1 z)
RO 114615 B
Τη care R și R2 au aceleași semnificații ca mai sus reacționează cu litiu fenil la o temperatură de la 78 C la □ C într un solvent adecvat în atmosferă de gaz inert 1955
19 Derivați ciclici ai acidului aminofenilacetic conform revendicării 1 caracterizați prin aceea că pot forma compoziții farmaceutice constituite dintr o cantitate eficientă din cel puțin unul sau mai mulți derivați cu formula generală I ca atare sau sub formă de săruri acceptabile farmaceutic conform invenției drept ingredienți activi în asociere cu un purtător acceptabil farmaceutic 1960
20 Intermediari în sinteza derivaților ciclici ai acidului aminofenilacetic caracterizați prin aceea că au structura corespunzătoare formulei generale (2a 1 ]
1965 în care R4 reprezintă o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon X indică un atom de hidrogen o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare alcoxi inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare ciano o grupare tiociano o grupare trimetilsililetinil o grupare fenil care poate fi substituită cu atomi de halogen o gru pare metoxi o grupare metil sau combinațiile lor o grupare carbamoil o grupare carboxi o grupare alcoxilcarbonil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare acetil o grupare benzoil o grupare nitro o grupare amino o grupare alcanoilamino inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare benzoilamino care poate fi substituită o gru pare fenilsulfonilamino care poate fi substituită o grupare alchiltio inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare alchilsulfinil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare alchilsulfonil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon sau atomi de halogen iar X2 repre zintă un atom de hidrogen atom de clor atom de brom sau o grupare hidroxi și sărurile lor
1970
1975
1980
21 Intermediari în sinteza derivaților ciclici ai acidului aminofenilacetic caracterizați prin aceea că au structura corespunzătoare formulei generale [3]
1985 (3) în care R4 reprezintă o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon RB indică o grupare alchil inferior sau o grupare benzii iar X indică un atom de hidrogen o grupare alchil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare alcoxi inferior cu 1 la 3 1990 atomi de carbon o grupare ciano o grupare tiociano o grupare trimetilsililetinil o grupare fenil ce poate fi substituită cu atomi de halogen o grupare metoxi o grupare metil sau combinațiile lor o grupare carbamoil o grupare carboxil o grupare al coxilcarbonil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare acetil o grupare benzoil o grupare nitro o grupare amino o grupare alcanoilamino inferior cu 1 la 3 atomi 1995 de carbon o grupare benzoilamino care poate fi substituită o grupare fenilsulfo nilamino care poate fi substituită o grupare alchiltio inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare alchilsulfinil inferior cu 1 la 3 atomi de carbon o grupare alchilsul fonii inferior cu 1 la 3 atomi de carbon sau atomi de halogen
RO92-01558A 1991-04-16 1992-04-15 Derivaţi ciclici ai acidului aminofenilacetic cu acţiune imunomodulatoare, procedee de preparare şi intermediari în sinteza acestora RO114615B1 (ro)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11100091 1991-04-16
JP11673092A JP3209568B2 (ja) 1991-04-16 1992-04-10 新規環状アミノフェニル酢酸誘導体、その製造法及びそれらを有効成分とする免疫応答の修飾剤
PCT/JP1992/000476 WO1992018482A1 (fr) 1991-04-16 1992-04-15 Nouveau derive d'acide aminophenylacetique, production de ce derive et modulateur de reponse immune contenant ce derive comme principe actif

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO114615B1 true RO114615B1 (ro) 1999-06-30

Family

ID=26450490

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO92-01558A RO114615B1 (ro) 1991-04-16 1992-04-15 Derivaţi ciclici ai acidului aminofenilacetic cu acţiune imunomodulatoare, procedee de preparare şi intermediari în sinteza acestora

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5359076A (ro)
EP (1) EP0538477B1 (ro)
JP (1) JP3209568B2 (ro)
KR (1) KR960007085B1 (ro)
AT (1) ATE226196T1 (ro)
AU (1) AU647612B2 (ro)
BG (1) BG61262B1 (ro)
CA (1) CA2085347C (ro)
CZ (1) CZ282165B6 (ro)
DE (1) DE69232812T2 (ro)
DK (1) DK0538477T3 (ro)
ES (1) ES2184730T3 (ro)
FI (1) FI101300B (ro)
HU (2) HU222522B1 (ro)
NO (1) NO179174C (ro)
RO (1) RO114615B1 (ro)
SK (1) SK282146B6 (ro)
TW (1) TW203606B (ro)
WO (1) WO1992018482A1 (ro)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL112567A (en) * 1994-02-10 2000-02-29 Wyeth John & Brother Ltd Substituted quinolines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6180640B1 (en) 1998-06-25 2001-01-30 Sepracor, Inc. Di- and tetra-hydroquinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
US8592594B2 (en) 2010-07-02 2013-11-26 Hoffmann-La Roche Inc. Tetrahydro-quinoline derivatives
WO2017138588A1 (ja) * 2016-02-10 2017-08-17 住友化学株式会社 １－メチルピロリジン－３－オールの製造方法
EP4269392A4 (en) 2020-12-25 2025-01-29 Toray Industries, Inc. TETRAHYDROQUINOLINE DERIVATIVE AND MEDICAL USE THEREOF
EP4545079A4 (en) 2022-06-24 2026-06-03 Toray Industries THERAPEUTIC OR PROPHYLACTIC AGENT FOR AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2042352A1 (fr) 1969-04-21 1971-02-12 Ciba Geigy Ag Acides alpha-(1,2,3,4-tetrahydro-6-quinolyl)-carboxyliques et leurs derives
CH576447A5 (ro) * 1972-03-10 1976-06-15 Ciba Geigy Ag
JPS5665097A (en) * 1979-05-30 1981-06-02 Lion Corp Manufacture of fatty acid lower alcohol ester
JPS58116466A (ja) * 1981-12-29 1983-07-11 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd 新規キノリル酢酸誘導体及び該化合物を含有する医薬組成物
US4956372A (en) * 1987-10-02 1990-09-11 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic anthranilic acid derivatives and process for their preparation
US5124325A (en) * 1989-06-13 1992-06-23 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agents of metabolic bone disease

Also Published As

Publication number Publication date
ATE226196T1 (de) 2002-11-15
HU9203870D0 (en) 1993-03-29
NO179174B (no) 1996-05-13
KR930700449A (ko) 1993-03-15
CA2085347A1 (en) 1992-10-17
SK282146B6 (sk) 2001-11-06
DE69232812T2 (de) 2003-08-07
WO1992018482A1 (fr) 1992-10-29
FI925697A7 (fi) 1992-12-15
SK365192A3 (en) 2000-11-07
EP0538477A1 (en) 1993-04-28
CZ282165B6 (cs) 1997-05-14
BG61262B1 (en) 1997-04-30
HU222522B1 (hu) 2003-08-28
CZ365192A3 (en) 1993-08-11
AU1554992A (en) 1992-11-17
JPH05125052A (ja) 1993-05-21
ES2184730T3 (es) 2003-04-16
NO924854D0 (no) 1992-12-15
DK0538477T3 (da) 2002-11-11
FI925697A0 (fi) 1992-12-15
BG97173A (bg) 1993-12-24
US5359076A (en) 1994-10-25
EP0538477B1 (en) 2002-10-16
NO179174C (no) 1996-08-21
JP3209568B2 (ja) 2001-09-17
EP0538477A4 (en) 1993-02-12
AU647612B2 (en) 1994-03-24
NO924854L (no) 1993-02-16
KR960007085B1 (ko) 1996-05-27
FI101300B1 (fi) 1998-05-29
FI101300B (fi) 1998-05-29
TW203606B (ro) 1993-04-11
CA2085347C (en) 2003-08-19
DE69232812D1 (de) 2002-11-21
HUT68184A (en) 1995-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ATE448222T1 (de) 2,4-dioxo-3-chinazolinylarylsulfonylharnstoffe
RU98108602A (ru) Сукцинимидные и малеимидные ингибиторы цитокинов
IS6939A (is) Pýrasól afleiður til meðhöndlunar á HIV-smiti
ZA988158B (en) Sulfinic acid derivatives and their preparation and use
TR200000837A2 (tr) Anti-kanser bileşimleri hazırlamak için işlem ve ara maddeler.
AU4306796A (en) Novel 3,5-dioxo-(2h,4h)-1,2,4-triazine derivatives, their preparation and use as drugs
HU9700030D0 (en) 2-(1&#39;,2&#39;,4&#39;-triazol-3&#39;-yloxymethylene)-anilides and their use as pestcontrol agents
MA27443A1 (fr) Oxazoles et thiazoles nouveaux servant d&#39;inhibiteurs du facteur de croissance transformant (tgf)
MA27440A1 (fr) Derives de pyrazole servant d&#39;inhibiteurs du facteur de croissance transformant(tgf)
SE9904129D0 (sv) Novel compounds
DE60020573D1 (de) Substituierte benzylthiazolidin-2,4-dion derivate
RU2008127257A (ru) Тризамещенные производные хиназолинона в качестве ваниллоидных антагонистов
DK0390112T3 (da) Selektive adenosin-receptormidler
EA200100059A2 (ru) Новые бензолсульфонамидные производные, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
ATE52499T1 (de) 5-alkylsulfonylsalicylanilide und mikrobizide zusammensetzungen fuer die regulierung des wachstums von mikroorganismen.
YU61096A (sh) Novi intermedijari, njihova primena u sintezi n,n&#39;-premoštenih bisindolilmaleimida i farmaceutske formulacije
EA200200352A1 (ru) Фенил- и пиридил-тетрагидропиридины, обладающие ингибирующей активностью в отношении фактора некроза опухоли (фно)
NO924854L (no) Immunresponsmodulator-aktive aminofenyl-eddiksyre-derivater, samt fremstilling derav
FR2395995A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;a-vinylaminoacides, leur preparation et leur utilisation comme inhibiteurs de la decarboxylase des aminoacides aromatiques
DE69837349D1 (de) Monomer- und dimer-arylisochinolinalkaloide und derivate
ATE139444T1 (de) Carbocyklische nukleosidanaloge als immunsuppressoren
ES8802035A1 (es) Un metodo para preparar 1-aril-delta 2-1,2,4-triazolin-5- onas
AU2001280338A1 (en) Substituted benzamides for immune enhancement and for the treatment of cancer, infection and manic-depressive illness
FR2401133A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;aminoacides a-acetyleniques, leur preparation et leur utilisation comme inhibiteurs de la decarboxylase des aminoacides aromatiques
DE69832614D1 (de) Benzopyranderivate zur behandlung von perihperer gefässerkrankung