TW203606B - - Google Patents

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TW203606B
TW203606B TW081103268A TW81103268A TW203606B TW 203606 B TW203606 B TW 203606B TW 081103268 A TW081103268 A TW 081103268A TW 81103268 A TW81103268 A TW 81103268A TW 203606 B TW203606 B TW 203606B
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Description

經濟部中央標準局员工消費合作社印製 Λ 6 __η 6_ 五、發明説明（I ) 本發明像闋於一種具有免疫反匾修》作用之新穎環狀 胺苯乙酸衍生物，其光學異性釀及其*,其製法及以其 為有效成份之自行免疫疾患治療爾β 鼸於治療慢性疾病（_節風灞或自己免疫疾病）之免疫 反應，一般你使用抗炎症劑或免疫諝節前者僳對症 療法，非羼根本之治療涮。相反者，後者為待效》_包 括有D-Penicilla*ine,Leva*isole,洛賓沙利特等習知 製劑，近數年來廣受注目》 本發明者針對開發有效及安全性离之抗》灞_為目的 ，經刻意研究結果，先前發現琛狀《笱酸衍生物具有免 疫調節作用及抑制性T細胞之衍生能力，且對風摁性鬭 節炎有治療效果（特開平1-279867¾公報）。惟有如琛狀 胺苯乙酸衍生物之具有療效之化合物則尚未習知。 本發明化合物與取代基各異之環狀胺苯乙酸衍生物， 具有抗炎症，解熱鎮痛作用業已掲示於特開昭58-116466 號公報及美國專利3,778,511號（ 1973),惟幾乎無有觸 及於免疫反應之修餘作用。此等習知之化合物明示有引 起胃腸障礙之可能性，既使隸屬於具有環氣明阻礙作用 之非《固酵糸抗炎症藥之範疇，但從有效性及毒性之層 面加以考量尚無法谋足需求。又，顯示單按氣化_作用 之環狀胺苯乙酸衍生物轚羼習知（參照化學摘要64卷1753c (1966),及70卷102921(1969)),惟其化學構造及作用 輿本案化合物者有差異。 〇 0 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝. --¾ _ 本紙張尺度边用中國Η家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙) Λ 6 Β 6 五、發明説明（2 ) 本發明者，針對其η連化合物經潛心研究结果.發現 以一般式（I )
〔式中，R及R1傜彼此猜立為氫原子或Ci-Ca低烷基 ,R2為鹵素原子，甲氣基或其组合可由1〜3籲基所取 代之苯基或三«甲基，X為氫，Ci-C3低烷基，Ci-Ca 低烷氣基.氱基，硫氱基，三甲基甲矽烷乙炔基，（亦可 由鹵素原子，甲氣基，甲基或彼此之组合所取）苯基，氛 基甲醯基，羧基，Ci -C3低烷氣羧基，乙醯基，苯甲醯 基，硝基，胺基，Ci-Cs低烷醯按基，可取代之苯甲 醯胺基，可取代之苯磺胺基，Ci-C3,低烷硫基，Ci-C ,Ci-C3低烷亞磺醯基，Ci-C3低烷韈酯基或曲素原 子〕所代表之新顆琛狀胺苯乙酸衍生物，其光學異構體 以及其窗，具有顯箸之免疫反應修鎳作用，且為以往免 疫讕節蕖所未及見之對於急性炎症具有優異抑制效果. 並發現不頭示有琢氣化_阻礙作用》 更且對於代表性風湄性籣節炎病臁類型之急性两節炎 發現顯示有速效性及持鑛性的治療效果》並確認其有相 當之安全性，遽而完成本發明β 依照本發明，由一般式（I)所代表之化合物，可由下 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· --5. 線- 本紙張尺度遏用中S S家標準(CNS)甲4規格(210x297公#) Λ6 B6 五、發明説明（3 ) 列所述方法加以製造。 亦即，将一般式（2)
X
roocch2X1 〔式中，R傜fi原子或Ci-Ca低烷基，R2為曲素原子 ,甲氣基或為其组合由1〜3個基加以取代之苯基或三氟 甲基，X為氫原子，Ci-C3低烷基，Ci-C3低烷氣基 ，氱基，硫«基，三甲基甲矽烷乙炔基，（可由鹵素， 甲氣基，甲基或彼此之组合加以取代）之苯基，氛甲醯 基，羧基，Ci-Cs烷氣羰基，乙m基，笨甲醯基，硝 基，胺基，Ci-C3低烷醯胺基，可取代之苯甲S胺基 ，可取代之苯磺酵基，（^-(^低烷硫基，（^-(^低院 亞磺醯基，Ci-C3低烷磺醒基或豳素原子，X1為氫原 子，氯原子或溴原子〕所代表之哺«衍生物予以遡原， 而可製造一般式（la)所代表之本發明化合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央櫺準局員工消費合作社印製 X Η
R00CCH2 〔式中，R,R2及X僳代表前述相同意義〕 此項邇·原，你将一般式（2)化合物溶解於適當之溶薄 ，例如甲酵，乙酵，異丙酵等，在接觸邐原觸媒，如把 本紙張尺度逍用中國B家標準（CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20,000(H) 20360^ A 6 B 6 五、發明説明（年） 硪之存在下，於氫氣流中，自常K至50kg/ c·2,常溫 至8(TC之溫度逐加實施。又，將其溶解於涵當之溶劑， 例如，甲酵，乙酵，Μ酸等中使輿気氫化硼納作用而得 以製造。又，將一般式（lb)
ROOCCH
(lb) 〔式中，R1 j1及R2表示前述相同意義〕所代表之化 合物溶解於不活性鹵化劑溶劑中，例如氟，氨，溴，次 亞鹵酸，N—鹵代琥珀酸亞胺，與齒素吡啶条氰複合物 等反應而得以製造以一般式（lc)
(lc) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- -t _ 線· 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 ROOCCH 〔式中，X2偽代表豳素原子，R.R1及R2僳具有同上 所述意義〕所代表之本發明化合物。 更且，以一般式（1 d ) 本紙張尺度逍用中国B家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙） 81. 5. 20.000(H) ^0360^ 五、發明説明（5)
ROOCCH A 6 B6
(Id) 〔式中，R,R2以及X表示具有上述相同意義〕所代表之 化合物，将其溶解於適當之溶_，例如丙鬮，乙腈，甲 酵，乙酵，二甲基甲釅胺等，在脱酸_，例如之烷基胺類 ，吡啶鹽基類，硫酸_類等之存在下，與烷化_，例如 鹵素化烷基，烷基硫酸酯，芳番族磁酸烷基酯等反匾， 或以醛類，甲酸或接觸邏原癱之混合試蕖逕加處理，而 得以製造由一般式（le)
ROOCCH
(le) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- -3 - 線- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〔式中，R3代表Ci-Cs低烷基，R,R2及X傜如上所述 ]所代表之本發明化合物。 其次，以一般式（1 f )
R4 OOCCH
(If) 本紙張尺度遑用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公货） 81. 5· 20,000(H)
r〇36〇S Λ 6 B6 五、發明説明（6) (式中，R4偽代表Ci-Cs低烷基，R1 ,R2及X你同上 所述意義〕所代表之酯衍生物，依常法由酸或鐮加水分 解而容易衍生以一般式（lg)
HOOCCH
(lg) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〔式中，R1 ,R2以及X僳如前所示〕所代表之本發明 化合物。 又，以一般式（2)所代表本發明重要之中間釀可由習 知之方法（下逑之A法）加以製造。 一方面，在以一般式（2)所代表之化合物當中，R2為 三氟甲基之化合物，冀以經由本發明者等所開發之新穎 方法加以製造。亦即，使胺苯乙酸衍生物（4)溶解於適 當之溶«，例如甲醇，乙酵，異丙酵，乙脯，二噁烷中 ，從〇°C至使用溶劃之沸點，宜在室溫中，從毎Μ耳至 稍為過剩之3 -三氟甲基丙酸烷酯<5)反應，得以高收率 製造3-(取代苯胺基）-3 -氟甲基丙烯酸烷酯（6 = 6’）。本 發明方法比較前法（A法）反應溫度缓和且反應時間較短 。是以，少有副反應而一般上則具有高收率《總之，本 發明你屬一種製造X1為低烷氧基，低烷基化合物之優 異方法。 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 訂_ 本紙張尺度逍用中國Η家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐） 81. 5. 20.000(H) ,〇36〇b A 6 B6 五、發明説明（7 )
人… rYY OOCCH,^^^^/ COR* R* 0 0 C C H 2 (6) ¢7) I! It X X
OH OOCCHj"^ (4)
X
A法：R* COCHCORJ
Bfi£： CF, C-CCOOR5 R4 OOCCH 3 (5) OOCCH
(6)
(2 b) ,ίΤΧ
HOOCCH
(2 c) 〔式中，R9傺表示低烷氣基，肀氣基或為可取代之苯 胺基，R2 ,R4 ,Χ及X1僳具有如上述之意義〕 更且以一般式（1)所代表之化合物得由以下所說明之 方法逕加裂造β亦邸將由一般式（lh) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· *\3 - 線. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
ROOCCH
Clh) 〔式中，RJ1 ,R2你具有同前述之意義〕所代表之化合 物，以遽當之溶_ .例如N -甲基吡咯烷酮，二甲基甲醯 本紙張尺度逍用中國《家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20,000(H) C03601 A 6 B6 五、發明説明（g ) 胺，吡啶等中加入適當之氡化例如氰化鋦，氱化押 ，氱化納等，在加熱攪拌下經由作用而可以製造由一般 式（li)
ROOCCH
(li) 〔式中，R,Ri ,R2僳如上所述之意義〕所代表之本發明 化合物。又，由一般式（lj)
ROOCCH
R' (1 j) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〔式中，R.R1 ，R2像如上所述，Rs為氛基甲醯基， Ci-Ca低烷氣羰基，羧基〕所代表之化合物，偽將以 一般式（li)所代之化合物，加酸施予加水分解，例如在 多磷酸，濃硫酸，囊鹽酸中加热攪拌，或在適當之溶薄 ，例如在乙酵，甲酵，二甲亞碾等中加鐮施予加水分解 ，例如加氳氣化納，氳氣化押等使之作用而得以製造。 又，以一般式（1 1 )
ROOCCH
R- (11) 本紙張尺度通用中國Η家標準(CNS)T4規格(210x297公*) 81. 5. 20,000(Η) r A6 B6 五、發明説明（弓） 〔式中，R,Ri ，R2供同前述，Re^代表曲素原子，甲 氣基，甲基，或為由該等組合而可取代之苯基〕所代表 之化合物，你將一般式（lh)所代表之化合物與一般式 (lk) R 6 B(OH) 2 (lk) 〔式中，R6像具有上述相同意義〕所代表之硼酸衍生物 ，在氬氛園下，於金*8«媒，宜為肆三苯典耙（0), 鹼性物質之存在下，在惰性溶剤中加熱攪拌而得以製造 以一般式（1·)
(lm) (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 丁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〔式中，R.R1 ,R2俱代表前述相同意義]所代表之化合 物，僳將一般式（lh)所代表之化合物在鏟當之溶涮中， 例如二甲基甲醯胺，四氬呋喃等中，於雙三苯瞬把二酯 酸鹽，雙三苯膝把二氛化物等之存在下，和三甲基甲矽 烷基乙炔，三乙胺，磺化鋦一起加熱攪拌而得以製造。 以一般式（1 η ) roocch
1 1- (In) 本紙張尺度遑用中β國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20.000(H) ^0360^ Λ 6 Β6 五、發明説明（;〇 ) 〔式中，Ιί,ϋ1 ，R2傲代表上述相同意義]所代表之化合 物，其僳將由一般式（1·)所代表之化合物在適笛之溶媒 ，例如含水丙酮中輿濃硫酸，硫酸汞等一起加熱攪拌， 經由水合而製造。以一般式（1〇)
P i ROOCCH
(1〇) [式中，R.R1 ,R2你具有相間於上述之意義〕所代表之 化合物在適當之溶劑中，例如甲酵，乙酵，二甲基甲醯 胺等中，以適當之觸媒，例如10%耙炭之存在下，在氫 氣流，常醱及室溫下予以接鳙邇原而得以製造由一般式 (lp) p 1
ROOCCH
(1 p ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- .νφ _ 線. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 [式中.R.R1 ,R2像具有前述相同意義]所代表之化合 物β以一般式（lr) -12 本紙張尺度逍用中1國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公;《：) 81. 5. 20.000(H) 五、發明説明（"）
ROOCCH
A 6 B6 (1 r) 〔式中，R,Ri ,R2换間上所述，R7為可由Ci-Cs飫院 酵基加以取代之苯匿基，可由Ci -C3低烷磺醯基取代 之苯磺醯基〕所代表之化合物，僳將以一般式（1P)所代 表之化合物與由一般式（lq) R 7 -Y (lq) 〔式中，R7俗間前述，Y表齒素原子〕所代表化合物在 適當之溶劑，例如二噁烷，二甲基亞碘，二甲基甲睡肢 等中在適酋之齡，例如三乙胺，毗啶等，於室a下經由 播拌而製造， 以一般式（1 s ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消f合作社印製
ROOCCH
(Is) 〔式中J.R1 ，R2僳具有上述相同意義〕所代表之化合 (lb) 物，僳將以一般式4所代表之化合物在適當之溶媒，例如 -13- 本紙張尺度逍用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20,000(H) A6 B 6 五、發明説明（/2) »酸中與碡気化押，溴一起在10 °c〜室溫下予以攪拌而 以一般式（1 U )
ROOCCH
(1 u) 〔式中，ϋ,ίί1 ,R2偽問鲔述，Re.Ci-Cs低烷醯基〕 所代表之化合物，乃像将以一般式（is)所代表之化合物 在適酋之溶劓，例如甲酵，乙酵等中，經由加熱«拌而 舆硫化納作用邇原，接箸與一般式（It) r 8 - y (it) 〔式中，R8及Y僳具有同上所逑意義〕所代表之化合 物作用而得以製造。 以一般式（1 V > (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
(1 v) 〔式中.R.R1 ,R2 ,R8换同前述，η為1或2〕所代表 之化合物，邸将以一般式（lu)所代表之化合物在適當之 溶劃，例如甲酵，乙酵，二氯甲烷，氰仿等中，以等量 -1 4 - 本紙張尺度逍用中國國家《準(CNS)甲4規格(210x297公¢) 81. 5. 20.000(H) r〇36〇^ A 6 B6 五、發明説明（/3) 或遇_之間氰遇苯酸，過氣化氫，過氯酸納等氧化A, 在o°c〜室溫經攪拌下予以氣化而得以製造。 將以一般式（lw)
ROOCCH
(lw) 〔式中U1 ,R2，R8傜代表前述相同意義〕所代表之 化合物在適當溶_中，例如酵，二氛甲烷，氰仿等中以 等量或多餘之氣化爾，例如間氛過苯酸，遇氣化氫水， 遇氨酸«等空室溫予以加熱攪拌，經由氣化而得以製造 以一般式（1 X )
ROOCCH
(lx) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丁 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 〔式中，ϋ,ίί1 ，R2 ,R8代表具有上述之意義〕所代表之 化合物。 將由一般式（ly)
ROOCCII
15 (ly) 本紙張尺度遑用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) 81. 5. 20,000(H) A 6 B6 五、發明説明（/£〇 〔式中，Rj1 ，R2僳代表前述相同意義〕所代表之化合 物在適當之酸，例如雜酸，甲酸，鹽酸中，與裼馬林作 用經加熱攪拌而得以製造由一般式（lz)
(lz) 〔式中，R,Ri ,R2你代表前述相同意義]所代表之化合 物。 一般式（1z-a)
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 ROOCCH2 〔式中，R,R2僳具有前述相同意義〕所代表之化合物， 僳將以一般式（lz)所代表之化合物，例如在氬，氮不活 性氣髑氛園下，於適當之溶劑，例如四氫呋喃，乙醚等 中，以等量或稍為a剩之苯基鋰自-78°c至0°C之範圏内 予以反蠹而裂造 又，一般式（1)所代表之本發明化合物，由於有一籲 不對稱磺，故存在有二籲光學異構麵，惟本發明亦包含 -16- 本紙張尺度遑用中國《家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐)~' 81. 5. 20,000(H) 線. 〇3δ〇^> Α6 Β6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（/5) 有該等光學異清黼及其消旋龌。 蘭於光學活性鼸之合成，例如鼸藥學月刊第3 G卷8 3 9 頁（1987年）所記載使用N-對甲苯磺醯- L-_氨酸應用於 分割對四氫陳啉之非對映異構物之方法，可以合成本發 明化合物之光學異構物》 其次，以一般式（1)所代表之化合物，主要者依常法 可以變換為其鼸，例如酸加成鹽為，鹽酸，硫酸，磯酸 ,甲磺酸，乳酸，檸樣酸，酒石酸等之鹽，或為納，押 ，鎂等金颺鹽之齡性鹽。 茲以具饈例說明本發明，惟本發明並不受該等實施例 之限定。 實施例 1 2-(2 -氟苯基）-1,2,3,4 -四氫技啉醑酸酯 以苯（150·1)溶解對胺苯乙酸乙酯（8g>, 2 -氟代苯醯 乙酸乙醋（l〇g)以及對甲苯磺酸（lg),在設置有分子篩 (^13 4八1^8^〇1«)之達因斯塔克脱水裝置中加熱邇流4.5 小時〇減壓蒸除溶則，加水於殘渣用二氱甲烷萃取，有 機層以水洗淨，由無水硫酸銷乾燥後，予以濃编。殘渣 加入二苯酺（6〇Bl),在240〜250 °C下加熱攪拌30分鐘。 冷卻後，加入乙醚遇濾所析出之結晶，得粗製之2-(2-氟苯基）-4-羥基枝啉-6-乙酸乙酯（9.5g}。加入磷醯氨 (4〇Bi)加熱遡流2小時》冷卻後，投入於水中，以二氱 甲烷萃取，水洗有機層，經由無水硫酸納予以乾燥，濃 缩而獲得4 -氰-2-(2 -氟苯基）睹啉-6-乙酸乙酯（9.5g}e -17 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 本紙張尺度遑用中國Β家標準(CNS)甲4規格(210x297公潑) 81. 5. 20,000(H) A6 B6 五、發明説明（丨㈠ 將 其 溶 解 於 乙 酵 (2 0 0 1 ), 加入1 〇%把炭（ 1 g ), 在4 0kg / C B 2 氣 壓 及 8 0°C 下 加 入 氫 〇 濾 除 觸 媒 > 減 壓 濃 m 嫌 液 » 殘 渣 經 由 矽 謬 層 析 法 (展開溶两： 二氛甲烷） 加 以 精 製 » 得 淡 黄 色 油 狀 物 之 標 的 物 (3 .7 g) 〇 實 施 例 2 1， 2 , 3 , 4 - 四 氫 -2 -苯拽淋- 6- 乙 酸 乙 酯 以 對 胺 苯 乙 酸 乙 酯 及 苯 醯 乙 酸 乙 酯 為 起 始 原 料 > 仿 實 施 例 1 相 同 之 m 理 方 法 » 得 標 的 物 〇 實 施 例 3 2 - ( 4 -甲氣苯基） -1 ,2 ,3 ,4 -四氳《啉- 6- 乙 酸 甲醏 以 對 胺 苯 乙 酸 甲 酯 及 對 甲 氣 苯 醯 乙 酸 乙 酯 為 起 始 原 料 t 仿 實 施 例 1 相 同 之 處 理 方 法 • 得 標 的 物 〇 實 施 例 4 8 - 氰 -2 -( 2 - 氟 苯 基 )- 1 , 2 , 3 , 4- 四 氫 睹 啉 -6 1 — 乙 酸 乙 將 實 施 例 1 之 化 合 物 (2 .4 g)溶 解 於 二 甲 基 甲 醯 胺 (30»1 > 加 入 N - 氛 代 琥 珀 酸 亞 胺 (1 .1 g)在 8 0。。 下 加 熱 攪 拌 2 小 時 〇 冷 卻 後 加 冰 水 » 以 二 氛 甲 院 萃 取 > 有 機 層 用 飽 和 食 鹽 水 洗 淨 f 經 由 無 水 硫 酸 納 乾 燥 t 並 減 壓 濃 縮 之 〇 殘 渣 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 由矽謬層析出法（展開溶剤.·二氰甲烷）加以精製，得淡 黃色油狀物之標的物（1.5克）„元素分析值（％): CiaHjsClPNOs C Η Ν計算值：65.61 5.51 4.03賁澜值：65.51 5.52 3.88 -1 8 - 本紙張尺度逍用中困國家標準(CNS)甲4規格(210X297公度) 81. 5. 20,000(H) A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（17) 實施例 5 8-氯-2-苯基-1,2,3,4-四氫0啉-6-乙酸乙酿 將實施例2之化合物（3克）以實施例4相同方法處理 之，得淡黃色油狀物之標的物（2.6克 實施例 6 8-氱-2-(4-甲氣苯基）-1 , 2 , 3 , 4-四氫技啉-6 -乙酸乙酯 將實施例3之化合物（1.76克）仿實施例4相同之處理 方式，得淡黄色油狀物之標的物（610毫克）。 實施例 7 8-氯-2-(2-氟苯基）-1,2,3,4-四氫桂啉-6- G酸 將實施例4之化合物（1.4克）溶解於10%氫氣化納溶 液（3 0 b 1 )和少量乙酵，在8 (TC下加熱邇流2小時。冷卻 後，加濃鹽酸變成酸性，濾取析出之結晶物，以乙酵-己烷再結晶，得淡黄色柱狀結晶之標的物（1.2克）。融 點：1 2 7 〜1 2 9。。 元素分析值（％ ) : C 17 H 1S C 1 F N 0 2 C Η Ν 計算值：63.85 4.72 4.38 實澜值：63.50 4.65 4.38 實施例 8 8 -氯-2-苯基-1,2,3,4 -四氫技啉-6-乙酸 將實施例5之化合物仿實施例7相同之處理方式，得 白色柱狀结晶（再結晶溶_ :乙醚-己烷}樣的物》融黏 :1 2 6 〜1 2 7 °C ’ -19- 本紙張尺度遑用中國困家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20,000(H) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丁 象 20½⑽ 五、發明説明（β) A 6 B6 元 素 分 析 值 (% ) • c17 Hie cl NO 2 c Η Ν 計 算值 ； 67.66 5 .34 4.6 4 實 拥值 ； 67.38 5 .2 4 4 . 5 1 實 施 例 9 8-氰 -2 -(4 -甲氣 苯 基） * 1 · 2 , 3 , 4- 四氫e啉-f C酸 將 實 施 例 6之 化 合物仿實 施 例7 相同 之 處 理方式，得 白 色 柱 狀 結 晶（再結晶溶劑： 乙酸 乙酯- 己 院 )榡的物。 融 黏 : 1 4 0 〜1 4 1-C 元 素 分 析 值 (% ) ： C is H is Cl NO 3 C Η Ν 計 算值 ； 6 5.16 5 • 47 4 . 2 2 資 拥值 ： 6 5.01 5 • 43 4 . 1 3 實 施 例 1 0 2 - ( 2 -氟苯基）-1 ,2 ,3 , 4 -四氫枝啉-6 -乙酸 將 實 施 例 1之 化 合物彷實 施 例7 相同 之 處 理方式，得 白 色 柱 狀 結 晶（再結晶溶酬： 乙醚 -己院 )標的物。融點 :1 1 7 〜1 1 8。0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 元素分析值（％): C17HieFN02 C Η Ν 計算值：71.56 5.65 4.91 實澜值：71.80 5.64 4.83 資旃例1 1 1-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫《啉-8-乙酸 將實施例2之化合物（3克）溶解於丙鬭，添加甲基碘 -2 0 - 本紙張尺度遑用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20,000 (Η) ⑽咖 Λβ Β6 五、發明説明（/<?) (0.8·1),氳氧化押（3.7克），在40°C下加熱*拌20小時 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〇 加 水 • 以 鹽酸變 成酸 性 後， 用二 氨 甲烷萃 取。 二 氰甲 院 層 以 無 水 硫酸納 乾燥 後 ,經 減壓 濃 缠所獲 得之 殘 渣以 乙 酵 -己燒再結晶， 得淡黄色粉末結晶之標的物<1. 25克 )〇 融點： 1 1 0 〜1 1 1 °c 元 素 分 析 值 (% ): C !3 Η 19 N0 2 C Η Ν 計 算值： 7 6 . 84 6 .8 1 4 • 98 實 澜值： 76 . 76 6 .7 7 5 .0 2 實 施 例 12 8-氨-1 _甲基- 2-苯 基-1 ,2 ,3,4-四氫技啉-6- 乙酸 將 甲 酵 (2 〇·1). 數滴 m 硫酸 之混 合 掖加入 於實 施 例11 之 化 合 物 (〇 .7克）， 加熱還流2 小時。 減壓濃縮後， 加入 二 氯 甲 玩 » 水洗並 以無 水 硫酸 納乾 燥 後，滅 壓濃 縮 得粗 裂 之 1 - 甲 基 -2 -苯基-1， 2 , 3,4- 四氫 歸奎 啉-6-乙酸甲酯。 將 其 溶 解 於 二甲基 甲醯 胺 (30· 丨1), 添 加以Ν- 氯代 琥 珀酸 亞 胺 (〇 • 3克 ),在5 〇 °C下加其攪拌2 小時。將反鼴溶液 投 入 於 冰 水 中，以 乙醚 萃 取〇 有機 層 經由無 水硫 酸 納乾 燥 後 » 減 壓 嫌縮之 ,得 淡 黃色 針狀 結 晶之8- * -1 -甲基 -2 -苯基- 1 , 2,3,4- 四氫 啉-6 -乙酸甲酯（0 . 74克 » 融酤 ： 78 8 0°C h添加以1 〇%氫«化納水溶液（ 30·1 ), 在 6 0°C 下 加 熱 攪拌1 小時 t 冷部 後， 加 濃》酸 使之 變 成酸 性 * 以 二 氰 甲烷萃 取〇 水 洗二 氯甲 院 層，經 由無 水 硫酸 -21- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 本紙張尺度遑用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20,000(H) 203606 A 6 B6 五、發明説明) 乾燥後，將經由減壓囊縮所獲得之結晶以乙醆乙酯-己 烷使之再结晶，得淡黄色柱狀结晶之標的物（0.5克）· 融點：1 1 1〜1 1 2 °C 元素分析值（％): CieHasClNOz C Η N 計 算值：68.46 5.75 4.44 實 澜值：68.19 5.90 4.42 實施例13 1，2 , 3 , 4-四氫- • 2 ·二甲 基牲啉- 8-乙酸甲酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A法 將對-胺苯乙酸甲酯（7克），三氟乙釅乙酸乙酯（8. 19 克）及對甲苯磺酸（500毫克）溶解於苯（100·1),置於設 置有分子篩（MS 4 Angstro·)之連因斯塔克脱水裝置中 加熱邏流10小時》減壓蒸除溶劑，殘渣經由矽騵層析法 (展開溶ϋ :乙酸乙酯：己烷=1:4)加以精製，得無色 柱狀結晶之3-(4 -甲氣羰甲苯胺基）-3 -三氟甲基丙烯酸 甲酯（7.18克）。融黏50〜51 °C (再結晶溶劑：乙酸乙酯 -正己烷） 元素分析值（％): c14h14f3 no4 C Η N 計算值：53.00 4.45 4.41 實拥值：52.90 4.38 4.53 其中加入以二苯醚（30·1),在约250 °C’下加熱攪拌45 分鐘。冷卻後，加入己烷並遇濾析出之結晶，經乾燥後 -2 2 - 本紙張尺度遑用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公《：) 81. 5. 20.000(H) ^0360b Λ 6 B6 五、發明説明Ui) 9 得 粗 製 之 4-羥基 -2 "— :氟甲基e -6-乙酸甲 酯（ 4.75 克 )〇 融黏1 9 2 - 1 9 3。。 (再結晶溶剤： 甲酵），無 色針狀 结 晶 元 素 分 析 值 (% )： Cta Η ID F a Ν 0 a C Η Ν 計 算值： 54 . 7 4 3.53 4.91 實 拥值： 5 4 . 3 9 3.47 4.92 其 中 加 入 以五氛 化 m (3 .81克）及磷醯氰（20·1), 在 1 0 0°C下攪拌1小畤β 蒸除磷醴氱， 加水於殘渣並 以碩 酸 氫 m 加 以 中和。 用 氯 仿 萃取，有機層用水， 其次以 飽 和 食 鹽 水 洗 淨，經 無 水 硫 酸納乾燥， 並加以濃 缩》 殘 渣 經 由 矽 m 膠 色層層 析 法 (展開溶Μ : 乙酸乙酯： 己 烷= 1 : 4 )加以精製，得 白 色 結 晶之4-氱- 2-三氟甲基挂 啉- 6- 乙 酸 甲 ϋ (4 • 88 克） 0 融 點 108〜109 °C (再結晶溶劑 :乙 酸 乙 酯 -正己烷）， 白 色 綿 狀結晶 元 素 分 析 值 (% )： Cia Η 9 C 1 F a N 0 a C Η Ν 計 算值： 5 1 . 4 2 2.99 4.61 實 澜值： 5 1 . 2 7 2.86 4.67 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< •可‘ 線- 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 依此所播得之4-氰-2-三氟甲基枝啉-6-乙酸乙酯（12.35 克），輿三乙按（5.96·1)· 10%耙炭（60〇Bg)併合加入於 甲酵（200*1)在50kg/c·2氫《及室溫下添加氫3小時 »遇濾觸媒，將濾液減醱濃縮，殘渣加入乙醚溶解，分 -2 3- 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20,000(H) A 6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（J2·) 別用水和飽和食水加以洗淨，經由無水硫酸銷乾燥後 ，囊縮，得白色結晶欏的物（10.29克）〇 B法 將2_17克（13.2··ο1)之對胺苯乙酸甲酸以30·1甲酵加 以溶解，在冰冷攪拌下滴加以2.00克（13·2··ο1)3-三* 甲基丙炔酸甲酯之10·1甲酵溶液。30分鏟後，蒸除溶爾 ，得黄色油狀物之3-(4-甲氣羧甲苯胺基）-3-三氟甲基 丙烯酸甲醣（4.17克>。H-NMR (CDC 1 3 ) <5 : 3. 62 (2H. S, CH2 ) , 3.70, 3.75 C6H, S, C02 CH^ X2) . 5.34 (JL H, S, „人），7· 〇8 〜7.31 (4Η, m, ArH) , 9.16 (1H, b S, Nil) 此油狀物經由醣酸乙麵-正己烷予以結晶化時則形成 為無色柱狀结晶。將此物質依據A法之反應而可獲得禳 的物。 實施例1 4 8-氯-1 , 2 , 3 , 4-四氫-2-三氟甲基H啉-6-乙酸甲醋 将實施例13之化合物（2克）仿實施例4相同之處理方 法，得無色油狀杨〔以矽嫌醪層析法（展開溶剛：黯酸 乙»:己烷=1:0加以精製〕之標的物（1.87克 實施例1 5 8-氯-1 , 2 , 3，4-四氩-2-三氟甲基枝咻-6-乙 m 將實施例14之化合物（1.58克）加入含有董！氣化納（310 騰g)之水溶液（5·1>和乙酵（5·1)之混合液並在室粗下攪 -24- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 本紙張尺度遑用中國Β家樣準(CNS) Τ4規格(210x297公*) 81. 5 . 20,000(H) 0360^) Λ 6 Β 6 五、發明説明) 拌 1 小 時 〇 加 水 (20ι1 ),以 濃 m m 變 成 為 PH 4 ,用乙酸 乙 酯 萃 取 〇 有 機 層 經由無水 硫 酸 m 乾 燥 後 ，予以濃縮， 得 白 色 結 晶 標 的 物 (1 . 4 1克） 〇 再 由 SI 酸 乙 酯-己烷再結 晶 » 其 融 點 則 變 成 為1 27〜1 2 8°C ο 元 素 分 析 值 (% ) ·· C 12 Hn C1 F 3 NO ： 2 C Η N 計 算 值 ： 4 9 .08 1.78 4 • 7 7 實 澜 值 : 49 • 09 1.7 2 4 .7 0 實施例16 1 , 2，3 , 4-四氫-2-三氟甲基《啉-6-乙酸
將實施例13之化合物仿實施例15相同之處理方式，得 白色柱狀結晶（再結晶溶劑：乙酸乙酯-己烷）標的物。 融點：1 1 8〜1 1 9 °C 元素分析值（％): CuHiaFs N02 C Η Ν 計 算 值： 5 5.60 4.67 5.40 實 澜 值： 55.73 4.62 5.28 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 實施例17 1-〔 N-甲苯磺醣-脯氨β〕-1,2,3,4-四氫-2- 三氟甲基授啉-6-乙酸甲酯（非對映異構體之合成） 将無水甲苯（〇.2·1)加入於實施例13之化合物（100 «g) 以及N -甲苯磺釀-F-脯氨醯氯（316ig)中，在60°C加熱攪 拌12小時，再於80°C下加熱*拌5小時〇冷卻後，将飽 和磺酸氫納水溶液注入於反應溶液，在室溫下攪袜10分 鐘後，以乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和磺酸氫銷水溶液 -2 5 - 本紙張尺度遑用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公蚩) 81. 5. 20,000 (Η) 〇3G〇^> A6 B6 五、發明説明（24)及飽和食鹽水洗淨，經由無水碲酸鎂乾燥後予以濃缩。 殘 渣 以 矽 凝 驥 層 析 法（展開溶_ : 乙 酸 乙醴： 己烷=2 : Ϊ 3 : 2 ) 加 以 精 製 由 前皤份得 異構 鱧A ( 83*g)以及由後皤 份 得 異 構 體 B ( 4 9 Bg )〇 異 構 體 A ： 無 色 柱狀結晶 (再結晶 溶 劑：乙 酸乙酯）， 融 點 ： 2 0 4〜2 0 5。。 元 素 分 析 值 (% ) ; C 25 Η 27 F 3 Ν 2 〇 ^ C Η N 計 算 值 ： 5 7.24 5.1 9 5 . 34 實 测 值 ·· 57.24 5.1 2 5 . 3 3
異構醴B:無色泡沫狀物 元素分析值（％): C25Hz7F3 N2 05 S (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C Η N 計算值：57.24 5.19 5.34 實潮值：57.32 5.19 5.17 資施例18 1,2,3,4 -四氫-2-三氟甲基if咐-6-乙酸（+ )異構物 將20%氫氣化納水溶液（5β1)加入於實施例17之異構 體A(56«g>,在100-C下加熱攪拌3小時β反應溶液加入 冰塊，以濃鹽酸變成ΡΗ3〜4並以乙酸乙酯萃取β萃取液 用飽和食鹽水加以洗淨，經由無水硫酸鎂乾燥後予以濃 縮。殘渣經由矽凝膠層析法（展開溶劑：乙酸乙酯：己 烷=1:1〜醑酸乙酯）加以精製，得無色鱗狀結晶（再結 -2 6 - 本紙張尺度逍用中國Η家橾準(CNS) T4規格(210父297公龙) 81. 5. 20,000 (Η) ^〇3δ〇^ Λ 6 Β6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明@5") 晶 溶 劑 二 氯 甲 院-己院）之標的物（ 14.9 ng ) < >融點 • 10 7〜1 0 8°C 〇 比 旋 光 度 C a 〕较 1 7.9° (c = 0 . 2 2 3 , «仿） 資 施 例 19 1 , 2 , 3,4- 四 氫-2 -三氟甲 基技 啉- 5-乙酸 (-) 異 構 fit 將 實 施 例 1 7之 異構 醱 B(41ig)仿實 施例 18相 同之處理 方 式 9 得 無 色 鱗 狀結 晶 (再結晶溶_ ：二 氱甲 院-己 烷） 之 樣 的 物 (7 .8 ng )。融點：1 0 5 〜1 0 7 eC 比 旋 光 度 C a ]较 - 15.3° (c = 0 .222 ,氯 仿） 實 施 例 2 0 8 - 氱 -1,2 ’3 ,4-四氫-2-三 氟甲基1 S啉-6 -乙 酸 (+)異構鼸 將實施例1 8之化合物（14.8«g)溶解 於無 水N ,N-二甲基 甲 m 胺 (0 . 2 1 )， 添加N -氛代琥珀酸 亞胺 (8 . 4ng), 在 7 0°C 之 氬 氣 中 加熱 攪 拌3 0分鐘。反應溶液 容解於 乙酸 乙 酯 (1 5賺 1 ) ，用水及飽 和 食鹽水洗淨， 經由無 水硫酸 鎂乾 燥 後 予 以 濃 縮 〇 殘渣 以 矽凝騵析法（展開 溶劑 :乙酸乙 酯 己 院 = 1 : 醋酸 乙 酯）加以精製 ,得 無色 結晶之榡 的 物 (9 .2 n g ) 〇 融點： 1 1 0 〜1 1 2 °C 比 旋 光 度 C a ]孖 2 1.20° (c = 0 .613 ,氰 仿） 實 施 例 2 1 8 - 氨 -1,2 ,3 ,4 -四氫-2-三氣甲基 If 啉-6 -乙 酸（-)異構鼸 將實施例1 9之異構鼸A ( 7 . 8 g )仿實施例2 Q相同之處 理方式，得無色結晶之樣的物（4.5*g)e -27- 本紙張尺度逍用中國國家#準（CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20.000(H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 線· 20360^ A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明) 融點：108〜1 1 1°C 比旋光度〔《〕孖 -19.3° (c=0.3,氯仿} 實施例2 2 8 -溴-1，2，3，4-四氫-2-三氟甲基畤啉-6-乙酸 甲醏 將3.18克實施例13之化合物溶解於30*10»卩，在-5〜 〇 °C下攪拌，以1小時之時間滴加以2 . 0 7克H B S ( N -溴代 琥珀酸亞胺）之30·1 DMF溶液。滴加後，加入20·1冰水 並停止反應，再加人1〇〇«1水，用乙酸乙酯（ 3 0 0 ·1)萃取 。有機層用水（300*1X 3次），飽和食鹽水（150·1Χ1次） 洗淨後，經由無水硫酸納乾燥，蒸除溶劑，殘渣經由矽 完-二 凝膠層析法（展開溶劑；乙酸乙酯：Al:4)加以精製，得 3.62克之微黃色油狀物之標的物。 實施例2 3 8-溴-1,2,3,4 -四氫-2-三氟甲基if啉-6-乙酸 將實施例2 2之化合物仿實施例15相同方法處理，得撤 黃色結晶（再結晶溶劑：乙酸乙酯〜己烷）之標的物。融 點：1 1 1 〜1 1 2 °C 元素分析值（％ ) : C η H u B r F 3 N 0 2 C Η Ν 計算值：42.63 3.28 4.14 實澜值：42·89 3.13 4.10 實施例2 4 8 -氰基-1,2 ,3,4 -四氫-2-三氟甲基β啉- 6- C酸 · 將3.42克之8-溴-1,2,3,4-四氫-2-三氣甲基挂啉- 6- -2 8 - 本紙張尺度通用中國國家標準(CHS)甲4規格(210X297公釐）_ 81. 5. 20,000(H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) W明説明發 Λ五 基甲- Ν 於 解 溶 醢甲 酸 乙 鋦加 在 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 化恭在 氱，並 克 P , 6 o k-ο 6 为 1 至 入卻20 加冷及 ,，酸 酮後鹽 烷時濃 咯小II 吡3 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 拌 攪 以 予 下 0°化拌，飽蒸烷基 Q 17氯» 取，，己甲60g 物 和 水六 鐵 亞 化 氯 克
下萃 關A 水 以
X 燥 ： 乾酯 納乙 X ο 1 2 1 ( 00液 (3溶 酯水 乙納 酸氫 乙酸 用碩 , 和水飽 11 ο ) ο 2 1 ο X ο 加 1 2 0 (。00水 \ (& 酸 硫 水 無 由 經 後 淨 洗 \—/ IX X 1M η 劑 溶 除 蒸 啉 技 基甲 氟三 用 使 該結 之色 xy 黃 乙狀標 ί6-油晶 法 析層 0 , 凝製 矽精 以以 得 酸氫 乙四 I ·· 4 0 3’ 溶2, 開 1展- (I基 ~ 8 4 IX 為 成 變 點 01熔 5 ο 5 貝 得晶 % /fv值析分素元 例施實 酯甲 酸 黃 之 克 5 } lfli 例乙 施酸 實乙 行以 進 0 ，物 物的 。作 物操 狀之 油同 色相 結 再 之 使 烷 己 °c
13 C Η 5455醻甲 值值基酸Ξ Ξ ® C算測 I , * 8 I計實 囀 喹 基甲氟三 I 2 學氫 四 磷化氣 五酸 0 8 (S克 i 3 酸 2 磷1. 多入 B1加 ο IX >將拌 0 基氰 氫四 之酯甲酸乙 水水 冰鹽 11食 在 以it 加基 下甲 P 氟10三 後時小 加 和除 飽蒸 » ο 水燥 用乾 別納 分酸 1.。硫 拌取水 攪萃無 0 2 由 液 X 經 溶·!, 酵00後 甲{ 淨 11酯洗 2 .. 乙 1 酸 X 乙|1 用00 本紙張尺度逍用中國《家樣準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20r000(H) S〇36 ⑽ A 6 B 6 五、發明説明⑷） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 溶 劑 9 由 矽 凝醪層 析法（展 開 溶 劑： 乙酸 乙 酯 • 己 烷= 1 : 2 )加以精製，得 560ng白 色 結 晶之 8-氯 基 甲 醚 -1 ,2,3, 4- 四 氫 -2 -三氰甲3 g »奎啉-6 -乙酸甲酯。並 t進而獲得5 0 0 * 油 狀 物 之 氨 基甲醯 匾和8 -甲氣羰基- 1,2, 3， 4- 四 氫 -2-三 氟 甲 基 技 啉 -6-乙酸甲酯之 混 合 物。 所 獲 得 之 560mg結晶純品 > 仿 實施 例15相 同 之 處 理方 式 » 得 5 2 0 m g之白色結晶。 再 用 乙酵 再結 晶 9 融 點 則變 為 2 1 7 〜2 1 9。。 元 素 分 析 值 (% )： C 13 H IB F 3 N 2 〇 3 C Η N 計 算值： 5 1.66 4 , 34 9.27 實 測值： 5 1.40 4 . 17 9.15 實 施 例 2 5 8 -羧基- 1,2,3,4 -四氫-2 - 三氟 甲 基 if 啉 -6-乙 將 5 0 0 B g之8 -氨基甲睡-及8 -甲氣羰基- 1 , 2 , 3 , 4- 四氫- 2 - .二 氟 甲 基 Bf 啉-6 -乙酸甲 酯 之 混合 物溶 解 於 1 0 B 1乙醇 » 加 入 10 % 氫氣化 納水溶液， 加熱邇流7 小時。 冷卻後 • 加 50ml水用濃鹽 酸變成為P Η2 ,過 濾析 出 之 結 晶 物， 水 洗 後 乾 燥 ，得3 5 0 Bg之白 色 結 晶。 再由 乙 酸 乙 酯 -己烷 再 結 晶 而 融 黏則變 為1 9 5〜 1 9 6 °C 〇 元 素 分 析 值 (% )： C Ί3 Η 12 F 3 NO 4 C B N 計 算值： 5 1.49 3 . 99 4.62 實 潮值： 5 1.87 3 . 99 4.47 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- 線. 衣紙張尺度逍用中國國家楳準(CNS)甲4規格(210x297公潑) A 6 B6 五、發明説明（Μ ) 實施例2 7 8 -苯基-1,2,3,4 -四氫-2-三甲基枝啉-6-乙酸 在氬氣流下，將1克之8-溴-1,2,3,4-四氬-2-三纒甲 基睹啉-6-乙酸甲酯，lOOng之四個三苯瞵耙溶解於20*1 苯〇加入38 Dug苯硼酸溶解於少鼉乙醇所形成之溶液， 其次加入2.9*1 2M -硪酸納溶液，加熱邏流7小時。冷 卻後，加IOObI水，以乙酸乙酯（100*1X2)萃取，再用 飽和食鹽水洗淨。經以無水硫酸納乾燥後，蒸除溶劑， 由矽凝醪層析法（展開溶劑：乙酸乙酯：己烷=1:5)加 以精製。得880ng之原料和8 -苯基-1,2,3,4 -四氫-2-三 氟甲基W啉-6-乙酸甲_之無色油狀混合物。 將此油狀物溶解於20·1乙醇，加入1B]三乙胺，5〇Bg 之10%耙炭，在室溫下接觸邐原。3小時後，過濾觸媒 酯 乙 酸 乙 燥 乾 納 酸 on硫 20水 入無 加由 ，經 後 〇 縮淨 濃洗 液以 濾加 ，水 鹽 食 和 飽 水 用 矽 由 後 劑 溶 除 蒸 烷 己 酯 乙 酸 乙 劑 溶 開 展 /(\ 法 析 層 醪 凝 精 以 予 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝< .\5 - 線. 狀 油 色 無 5 0 ο ο 6 得 〇 製 基 苯 8 的 品 純 氫 四 啉 if 基 甲 氟 三 酯 甲 酸 乙 物 狀 油 g 0 ο ο 6 此 用 使 式 方 理 處 之 同 相 5 ti 例 施 實 仿 ffl ο 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 晶析 結分 51再素 得烷元 標 晶 結 色 白 的 為16 4J 成 變 點 融 使 % ( 算 II汁
18 C 己 I 酯 乙 酸 乙 以 再 物 晶 結 此 oc 值值 澜 5.5 實 本紙張尺度遑用中國Η家樣準(CNS) T4規格(210x297公釐） 81. 5. 20,000(Η) ^03G0b Λ 6 Β6 五、發明説明（3〇 ) 例 施 實 將 之 克 - 澳 酵？ 3J 乙 酸 乙- 6- 啉 If 基 甲 氟 三 啉 技 基 甲0 三 - 2 氫3£ 1 酯 甲 酸 乙 氛 把0 苯 三 雙 之 0 添 胺0 甲 基 甲 二 IX β 下Ρ ο 8 在 炔 乙 烷 矽 甲 胺 4 8 乙 1H拌 9«* 1.熱 加加 於基 解甲 溶三 銅αι 匕 5 仆 5 mo 入 加 後 時 小 水以 鹽 食劑 和溶 飽除 ，蒸 水後 ，燥 酸乾 檬銷 檸酸 %硫 10水 ，無 水由 以經 別 C 分淨 ，洗 烷以 甲加 氣序 二順 0之 酯 乙 酸4’ 乙,3 2 Sr 展原 α之 法狀 析油 層得 膠 ， 凝製 矽精 氪 四 以一一一 ί-8 4 基 1:甲 II 氟 烷三 己2- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 啉於 枝解 基溶 乙物 烷合 矽混 甲此 基將 甲 物 合 混 之 酯 甲 酸 乙 酸 硫 濃 克 2 2 加 添 酮 丙 水 含 % 裝· 萃 0 o S 9 i 8 乙 ，酸 加 後 時 小 5 〇 流 還 熱 加 汞 酸 硫 後 淨 洗 水 鹽 食 和 飽 水 由 經 ο 取 乙酸 用硫 -水 水無 ffll以 訂- 剤 溶-6 除啉 蒸if 〇 基 燥甲 乾氟 納三 之 製 粗 得 0 乙 以 再 0 酸 乙 - 入 氫加 四 ， 4-解 3’溶 2’以 1 予 -酵 甲 時 小 線· 酯 乙 0.酸 拌乙 攪 ： 下劑 溫溶 室開 在展 /V ’法 烷Μ析 甲 層 氱 A^ 0 In矽 後0 溶 除 蒸 烷 己 以 加 ’物 -1狀 醯油 乙色 8-黃 之的 品酯 純甲 之酸 β 乙 ο _ 5 6 lx I 得啉 ,0 製基 精甲 氟 三 I 2- « 四 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 標變 之點 晶融 結則 色晶 黃結 g再 20烷 #1己 得-，酯 式乙 方酸 理乙 處以 之物 同的 C 相標 P 15此74 例 。1 施 ng3~ 實純17 仿物為 的成 本紙張尺度遑用中Η國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公;¢) 81. 5, 20,000(H)
^〇36〇G A 6 B6 五、發明説明（31) 元 素 分 析值 (% )： C 14 Hl4 F 3 NO 3 C Η N 計 算 值： 5 5 • 82 4 . 68 4.65 實 澜 值： 5 5 .88 4 . 68 4.51 實 施 例 2 9 8 - 甲硫 基- 1,2,3, ,4- 四氫-2-三 已酸 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將2. 5克之實施例13之化合物，1.26克硫氱化鉀溶解 於25·1乙酸，在1(TC下攪拌，纽慢滴加以0·35·1溴和5 麗1乙酸，然後，在1 5〜2 0 °C下播伴1 . 5小時。加冰水， 以碩酸氫銷中和後，用乙酸乙酯举取。用水和飽和食鹽 水洗淨後，經由無水硫酸納乾燥。蒸除溶劑，以矽凝膠 層析法（展開溶劑：乙酸乙酯：己烷=1:4)予以精製， 得1.83克之1,2, 3 ,4 -四氩-8-硫気基-2-三氟甲基《啉-6 -乙酸之白色結晶。 將此化合物2.97克溶解於3Qib1乙酵，加入2.88克硫化 納9水合物，IQbI水，加熱邇流。5小時後將溫度降低 至50 °C,加入5b1甲基碘，1克硪酸氫納，在同溫度下 漫拌3小時。冷卻後，加入稀鹽酸變成為pH 2,加水稀 釋後，以乙酸乙酯萃取《>用水，飽和食齧水洗淨後，經 由無水硫酸納乾燥。蒸除溶颟，以矽凝謬層析法（展開 溶劑：從乙酸乙酯：己烷=1:3至二氱甲烷：乙酵=10:1 )加以精製。得1.17克8 -甲硫基-1,2,3,4 -四氫-2-三氟 甲基if啉-6-乙酸甲酯之淡黃色油狀物和720*g 8 -甲硫 -3 3 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 線· 本紙張尺度逍用中困國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20,000(H) ^0360^ A6 B6 五、發明説明（32) 基-1,2,3,4-四氫-2-三氟甲基挂啉-6-乙酸之白色結晶。 此 結 晶 以 乙 酸 乙 m -己院 加 以再 結 晶 則 其融點變成為 11 2〜1 13。。 〇 元 素 分 析 值 (% ) ： C 13 Η t F a N0 2 C Η N 計 算 值 ： 5 9.1 4 4 . 62 4 . 5 9 寅 拥 值 ； 50.9 4 4 . 5 3 4 . 5 3 實 施 例 30 8 - 甲 磺 醯-1 , 2 , 3,4- 四 氫 -2 -三氟甲基挂啉 酸 將 1 . 17 克 之 8- 甲 硫基- 1 , 2,3, 4 - 四 氫 -2-三氟甲基《啉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -6-乙酸甲酯溶解於30·1二氮甲烷，並於冰冷下攪拌。 加入870ng間氱過苯酸，336eg硫酸氫納，霪拌1小時。 加水，用二氯甲烷萃取，以飽和硪酸氫納水溶液，水， 飽和食鹽水洗淨後，經由無水硫酸納予以乾燥《>蒸除溶 劑，以矽凝膠層析法（展開溶劑：乙酸乙酯：己烷=1:1) 加以精製，得8 -甲磺醯基-1,2,3,4 -四氳-2-三氟甲基睹 啉-6-乙酸甲酯之非對映異構物A 620*g, B 300«g之白 色結晶。並獲得180*g之8-甲磺醯基-1,2, 3,4-四氬- 2-三氟甲基挂啉-6-乙酸甲酯之白色結晶。 將所播得之磺醯體85Q*g仿實施例15相同之處理方式 ，得780«g之白色結晶。此結晶以乙酸乙酯使之再結晶 則其融點變為1 6 8〜1 7 Q°C。 -34- 本紙張尺度遑用中鼷國家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20,000 (H) 2036 ⑽ A 6 B6 五、發明説明θ3) 值 (% ): C 13 Η 14 Fa N 0 a S C H N 計 算值： 48.59 4.39 4.36 實 測值： 48.55 4.33 4.32 經濟部中央標準局貝工消t合作社印製 實施例3 1 8 -甲磺截基-1,2,3, 4 -四氬-2-三氟甲基技啉- 6 醆 將250ig之8 -甲硫基-1,2 ,3,4 -四氫-2-三氟甲基桂啉-6-乙酸，300ng之8-甲磺醯基-1,2,3,4-四氫-2-三氟甲 基晻啉-6-乙酸溶解於20·1之1N氫氧化納，加入10β1 35% 過氧化氫水溶液，在室溫下攪拌3小時。加5〇1«1水，以 濃鹽酸酸性化至PH 2並過濾所析出之結晶物，經水洗， 乾燥後得22〇Bg白色結晶。同時以乙酸乙酯萃取水層， 以無水硫酸納乾燥後，蒸除溶劑，得36〇Bg之淡黃色結 晶。所得之結晶以乙酸乙酯再結晶則融貼變為124〜 1 2 5 °C 〇 元素分析值（％): C!3H14F3 N04 S C Η N 計算值：46.29 4.18 4.15 實測值：46.31 4.14 4.15 實施例3 2 8 -苯醯基-1,2,3,4 -四氫-2-三親甲基枝啉-6 酸鈉鹽 將410^g之8 -羧基-1,2,3,4 -四氫-2-三氣甲基丨啉- 6-乙酸，1〇·1乙酸，1〇·1 37%福馬林混合液在120°C下加 -3 5 - 衣紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐） 81. 5. 20.000(H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線- ^0360^ A 6 B6 五、發明説明（叫） 熱攪拌。1.5小時後，加lOOal冰水，以乙酸乙酯萃取。 用水，飽和食鹽水洗淨後，經由無水硫酸納予以乾燥。 蒸除溶劑，得35〇Bg之6,7 -二氫-1Η,3Η,5Η-5 -三顛甲基 吡啶並〔3,2，l-i〕 〔3,1〕苯並噁嗪-9-乙酸-1-酮之黄 色結晶 350*g之該结晶在氬氣流下，溶解於10·1無水四氫呋 喃，在- 78°C下冷卻攪拌。缓慢滴加以1.1·1之2Μ -苯基 鋰》歴0.5小時後，追加0.5ML苯基鋰，在同溫下《拌1.5 小時。加入10 %掙檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取，以水 ，飽和食鹽水洗淨後，經由無水硫酸納乾燥。蒸除溶劑 ，以矽凝膠層析法（展開溶劑：二氱甲烷：乙酵=10:1) 加以精製，得300nig之8 -苯醯-1,2,3 ,4 -四氫-2-三氟甲 基睹啉-6-乙酸黃色粘性油狀物《此油狀物加入0.83nl IN氫氣化納，5b1乙酵，經減壓乾燥，得黃色無定形標 的 物 σ融 點 為 1 6 5 - -1 6 7 °C 元 素 分析 值 (% )： C 19 H IS F 3 NO a N a · 3H C H N 計 算值： 5 1.94 4.82 3.19 實 澜值： 5 1.81 4.85 2.76 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例3 3 8 -硝基-1 , 2 , 3 , 4-四氫-2-三氟甲基技啉-6- O酸 將273n g之*施例13之化合物溶解於5·1二氛甲烷在0°C 下加以攪拌。滴加63/^1發煙硝酸，在同溫度下再度携 -3 6- 本紙張尺度遑用中a困家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20,000(H) 〇36〇^> Λ 6 Β6 五、發明説明（35 ) 酸 硝 煙 發 後 和 中 # 以 63加 加納 選氫 後酸 鐘硪 分和 ο Ϊ 5 飽 歴入 。加 拌 0 時 小 2 拌 攪 共 總 經 ο 取 萃 烷 甲 氨 二 用 溶硝 開8- 展之 .—· β 法OB 析18 層得 膠 。 凝製 矽精 以以 劑加 溶2) 除1: 蒸 --，烷 燥己 乾 ： 納酯 酸乙 硫酸 水乙 無 ： 由劑 - 晶 基結 啉 0 基 甲 氟 三- 2 I 氫 四 I 4 色 黃 之 酯 甲 酸 乙 例 施 實 仿 物 合 化 該 之 QC B ο 物 的 標 晶 40結 用色 使黃 酯 乙 酸 乙 以 3 變 得點 式融 方則 理晶 處結 同再 相烷 5 i 1 己 析 7~分 17素 為元
7 IX 值 0p(%
12 C Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 值 算 計 值 測 實 例 施 實 基 胺酸 8匕 啉 0 基 甲 氟 三 - 2- 氫 四 線. 將酸常编 乙溫濃 ，醇 2’乙 IX li- B 基50 硝於 8-解 克溶 5 i Is 1 甲 原 邇 觴 接on 以98 予得 下 ， 壓後 之 基 胺 fi 四 入 後 時 小 f 常 6 - 在 啉， 喹炭 基把 甲% 氟10 三 β 液 濾基 將甲 ，氟 媒三 觸2-除-濾 氫 四 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 例 施 實 仿 晶 6 - 結 啉此 Ϊ1 晶 結 色 緣 之 酯 甲 酸 乙 物 的 標 晶 結 色 黃 得 式 方 理 處 之 同 相 為 變 點 融 則 晶 結 再 以 加 酯 乙 酸 乙 以 如 質 物 此 °c 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) 81. 5. 20,000(H) A 6 B6 〇36〇b 五 '發明説明（3b 元素分析值（％): CuHi3F3 N2 02 ί請先閱讀背面之注意事項再填宵本頁) C Η Ν 計算值：53.56 4.78 10.21 實測值：52.43 4.78 9.81 實施例3 5 8 -甲磺醯胺基-1,2,3,4-四氫-2-三顛甲基授 啉-6-乙酸 將490ng之8-胺基-1,2,3 ,4-四氫-2-三氟甲基丨f啉- 6-乙酸甲酯溶解於15ml二噁烷，添加0.28·1三乙胺，0.15 ml甲磺醯氱，在室溫下邋拌2小時。加水，用乙酸乙酯 萃取後，以水，飽和食鹽水洗淨，經由無水硫酸納乾燥 。蒸除溶劑以矽凝膠層析法（展開溶劑：乙酸乙酯：己 烷=1:2)加水精製，得540mg之8 -甲磺醯胺基-1,2,3, 4-四氬-2-三氟甲基授啉-6-乙酸甲酯之淡黃色粉末。 •打…· 此粉末仿實施例15相同之處理方法，得白色結晶標的 物。此物質以乙酸乙酯-己烷再結晶則其融點變為189 〜1 9 1。。〇
元素分析值（％): Cx3H15F3 N2 04 S C Η Ν 計算值：44.32 4.29 7.95 •綠. 實測值：44.51 4.27 7.91 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例3 6 8 -甲氣-1,2,3,4 -四氫-2-三氟甲基牲啉-6-乙 酸甲酯 將2. 66克之4 -胺基-3-甲氧苯乙酸甲酯溶解於50ml甲 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（‘210x297公釐）
20360G A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（31 ) 醇，在冰冷》拌下，滴加2.07克3 -三氟甲基丙炔酸甲酯 之50b1甲醇溶液。蒸除溶劑，得3-(2 -甲氣-4-甲氧餿甲 苯胺基）-3 -三氟甲基丙烯酸甲酯之黃色油狀物。 此油狀物仿實施例13相同之處理方式，得3.31克4 -氨 -8 -甲氣-2-三氟甲基K啉-6-乙酸甲酯之淡黃色結晶。 更且，仿實施例1相同方法加以還原，得8 -甲氣-1 , 2 ,3,4 -四氫-2-三氟甲基瞍淋-6-乙酸甲酯之無色油狀物。 實施例3 7 8 -甲氣-1,2,3 ,4 -四氯-2-三氟甲基if啉-6-乙酸 將上述實施例36所獲得之甲酯仿實施例15相同之處理 方式，得白色結晶之標的物。此標的物如以乙酸乙酯-己烷再結晶時則其融點變為108〜109 °Ce 元素分析值（％ ) : C !3 Η 14 F 3 N 0 3C Η Ν 計算值：53.98 4.88 4.84 實測值：53.99 4.84 4.83 實施例3 8 8 -甲基-1,2, 3, 4 -四氫-2-三氟甲基卩奎啉- 6- 乙酸甲酯 使用1.00克4 -胺基-3-甲苯基乙酸甲酯仿賁施例36相 同之反應，得3-(2 -甲基-4-甲氣羰甲苯胺基）-3 -三氟甲 基丙烯酸甲酯之黃色油狀物。 .仿實施例13相同之處理方式，得980mg 4 -氛-8-甲基 -2 -三氟甲基時啉-6-乙酸甲酯之白色結晶。其次將此結 晶物仿實施例1相同方法加以邇原得淡黃色油狀物之標 -3 9 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中國《家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20.000(H) ^〇36〇b Λ6 B6 五、發明説明（38 ) 的物。 實 施 例 3 9 8 _ 甲 基 -1 ，2 , 3，4 -四 氫- 2 - 二 氟 甲 基 (if 财-6 匕丨 酸 將 由 上 述 實 施 例 38所獲得之甲酯 仿實 施 例 15相 同之處 理 方 式 » 得 白 色 結 晶 之榡的物β 此 物質 以 乙 酸 乙 醣-己 院 再 結 晶 時 則 其 融 點 變為1 35〜 13 6-C 0 元 素 分 析 值 (% ) ； C xi 3 Η14 F 3 NO 2 C Η N 計 算 值 ： 5 7.14 5 . 16 5 . 1 3 實 澜 值 ： 5 7.18 5 . 12 5 . 1 8 其 次 由 動 物 做 成 試 驗例表示如下 〇 試 驗 例 1 血管透過性亢進抑 制作用 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝* 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 在ddY条老鼠（雄性）中，經口投輿以實施例化合物懸 浮於5%阿拉伯橡謬水溶液。經45分鐘後，從尾靜脈注 射以1 % Evans · Bluat生理食鹽水溶液（0_lil / l〇g體重） ，並於腹腔由注射以1 %醋酸生理食鹽水溶液（O.lBl/ 10 g體重）》歷30分鐘後加以屠殺，用生理食鹽水（2nl /l〇g髏重）將腹腔洗淨，洗淨液經由3 , ΟΟΟγρβ逮心分_ 10分鐘後，上澄液以〇.D. 6 3 0 na加以潮定。由檢量線求 出iivans | Blue^算出抑制率。如表所示，因投與本發明化 合物，可認為對於血管透遇性亢進有顯著之抑制作用。 -40- 本紙張尺度逍用中困國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) 81. 5. 20.000(H) -3°* 線- 6 3 δ ο
66 AB 五、發明説明（d) 表 1 經濟部中央標準局员工消f合作社印製 實施例编號 投與量（ g / k g , p . 〇 .) 抑制量（％ ) 4 10 0 3 3.1 7 10 0 5 1.1 8 10 0 5 0.0 9 10 0 16.0 11 10 0 4 2.7 12 10 0 5 2.7 15 100 2 9.1 16 10 0 37.3 2 3 10 0 38.6 2 4 10 0 2 5.9 2 7 10 0 2 7.0 28 100 16.7 2 9 10 0 18.4 3 2 1 0 0 19.7 3 3 10 0 2 5.4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 試驗例2 對老鼠之急性鼷節炎的治療效果 將驗浮於流動石蟠之Mycobacteriui butyrieu*(死菌 ,0.6*g/rat)注射在SD条老® (雌性）的右後肢使引發 -4 1 - 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20.000(H) -0360^ A 6 B6 五、發明説明汍〇) 急性簡節炎。從注射14天後之連鑛7天中，經口投輿以 懸浮在CMC溶液之被檢化合物。以後每天依容積法澜定 非注射肢腿之腫脹程度，求出其增加量，從注射誘發急 性鼸節炎因子之18天，21天及27天後浮鼸抑制率的數值 如表2所示。 如表2所示，經口投與本發明化合物，對於SD条老鼠 之急性關節炎認為有相當顯著之抑制效果。既使停止本 發明化合物後，亦認為有持鑛性之治療效果。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印^ 表 2 實施例 编 號 投與量 (*g/kg/day) 浮腫抑制率（％ ) 18天 2 1天 27天 7 2 5 6 19 3 3 50 3 6 5 2 50 10 0 5 9 64 6 4 15 12.5 2 1 3 6 50 2 5 39 4 5 52 50 3 9 5 6 58 試驗例3 在玻器内對lgM抗髓産生細胞之效果 摘除BDFi条老鼠之脾臓，讕整牌細胞浮游液，將脾 -42- 本紙張尺度逍用中困困家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) 81. 5. 20,000(H) 裝. 訂_ 線. Qο 6 3ο 2 66 ΛΒ 五、發明説明（4丨） 細胞浮游液（2X 107 cells/nl)與羊紅血球浮游液（ lx 107 cells/Bl}各以50/z 1捲裹在96韋氏板上，添加 1 0 0 # 1之含有溶解於DMSO被檢化合物之介質（RPMI 1640 + 10%FCS)e韋氏板在37X!, 5% C02培養5天後，由
Jerne法測計IgM抗體産生細胞數，结果如表3所示。 表3在生體内對Ig Μ抗體産生細胞之效果 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明化合物，在玻器内對於羊紅血球之IgM抗體産 生細胞之出現有抑制之趨勢。 試驗 4 在生體内對IgM抗體産生細胞之效果 在BALB/C条老鼠之腹腔内投與以羊红血球5X 108 / O.lBl使之烕染。從被越染之當天連纒4天經口投舆以 試驗用化合物。在最後投與後之隔日摘除老鼠之脾臓， 並調整脾細胞浮游液。依Jerne法測計·ΙβΜ抗體産生細胞 數。結果如表4所示。 -43- ~ -Τ Γ 1 實 施例 1濃度（Μ) 1 ^ | IgM-P F C/c u1 t u t e | 抑丨丨叫率 1 1 | ( m e a n 士 S. E.) 1 (%) 编 號 —— I-------- __μ---- 1 - 1 6 | Π 土 15 1 - 對 照 . i 1 2X10° | 6 1 24±3 1 71 15 , % 1 5 X 10 3 | 6 | 31±9 1 62 * p < 0.01(Dunnett's lest) 81. 5. 20,000(H) 本紙張尺度遑用中國《家標毕(CNS)甲4規格(210父297公龙) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A6 _ B6_ 五、發明説明0ν2·) 表 4 在生黼内對I gM抗體産生細胞之效果 _ _ - - - " 1--------1---1--------------Ϊ-----1 I 實施例 1 I 用 1ft 丨 n 丨 lgM-PFC/spleen (X 10z )丨抑制率 I ，编號 I I (mg/k g/d a y) | | (me a n 士 S. E，） | (% ) | I -- I--------1---1---------------1-----1 I 對照 I — I M 9 9 5 ± 55 I — I 1 15 I 12. 5 I 1 \ δ51± 49* I 35 | ---- i--------1---1---------------i_____I * P<0. 05 (Dunnett's tesl) 本發明化合物，在生鼸内對於羊紅血球之抗釀産 生細胞之出現有抑制之趨勢》 如上所述，由一般式u)所代表之本發明化合物，具 有威應免疫之修飾作用，且對於發火症之病灶顯示有速 效作用。同時無有顯示瓌氣酶阻礙作用。因此本發明化 合物對於慢性風濕性關節炎不但有治療功效，而且對於 各種自行免疫疾病亦能期待有治療效果。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- -4 4 _ 本紙張尺度遑用中Β國家樣準(CNS) Τ4規格(210X297公*) 81. 5. 20,000(H)

Claims (1)

  1. Αϊ Β; C: D: ROOCCH
    六'申猜專利範園 1. 一種以一般式（I) (I) 〔式中，R及R1偽彼此《立為氫原子或（^ -C3低烷 基，R2為痛素原子，甲氣基或為其組合可由1〜3« 基所取代之苯基或三氟甲基，X為氫原子，Ci-C3 低烷基，Ci -C3低烷氣基，氰基，硫氛基，三甲基 甲矽烷乙炔基（亦可由®素原子，甲氣基，甲基或彼 此之组合所取代）苯基，氛基甲醒基，羧基，Ci-Ca 低烷氣羰基，乙醯基，苯甲醒基，硝基，胺基， Ci-Cg低烷醯胺基，可取代之苯甲醯胺基，可取代 之苯甲醯胺基，可取代之苯磺胺基，Ci _C3低烷硫 基，Ci -C3低烷亞磺醏基，Ci -C3低烷磺醒基或鹵 素原子〕所代表之琛狀胺苯乙酸衍生物，其光學異構 體及其鹽。 一種環狀胺苯乙酸衍生物，及其鹽之裂法，其待徽為 ，以一般式（2 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁一 纯濟部中夬標节局Η工消費合作杜印製 X ROOCCH
    X -45- (2) •木紙張Κ度適川tWW:ia?;^(CNS)T<1规格（210x297公兌） 03G0G AT B7 (:7 1)7 六、申绮專利範® 〔式中，R你氫原子或Ci-Cs低烷基，R2為鹵素原子 ,甲氣基或為其組合由1〜3儐基加以取代之苯基或三 氟甲基，X為氫原子，Ci-Cs低烷基，CL-C3低烷 氣基，《基，硫《基，三甲基甲矽烷乙炔基，（可由 豳素，甲氣基，甲基或彼此之組合加以取代）之苯基， 氨甲醯基，羧基，Ci-C3烷氣羰基，乙醯基，苯甲 醯基，硝基，胺基，Ci-C3低烷醯胺基，可取代之 苯甲醯胺基，可取代之苯磺醯基，Ci-C3低烷硫基， Ci -C3低烷亞磺醯基，Ci -c3低烷磺醯基或鹵素原 子，X1為氫原子，氯原子或溴原子]所代表之ίί啉 衍生物加氫以製造由一般式（la) (清先聞讀背面之注意事項再填窝本頁 •发· R 0 0 C C Η
    (la) 〔式中，R，R2及X换代表前述相同意義]所代表之琢 狀胺苯乙酸衍生物〇 .一種琢狀胺苯乙酸衍生物，其光學異構體及其鹽之裂 造方法，其待徽為，以一般式（lb) .訂：： 經濟部中夬標爷局^工消費合作社印製 ROOCCH
    (lb) 4 6 木紙Φ尺度通;丨]屮闷W家櫺屮（CMS) ψ 4«格（2Η)χ 297公;) 03GGG AT B7 C7 D7 六、申說專利範® 〔式中，R,及R1像彼此獨立為氬原子或（^ -C3低烷 基，R 2為®素原子，甲氧基或為其組合由1〜3鴒加 以取代之苯基或三氟甲基〕所代表之琛狀胺苯乙酸衍 生物與鹵化》作用而製造以一般式（Ic) ROOCCH
    (1 c ) [式中，X2偽鹵素原子，IR1以及R2俗代表具有 上述相同之意義〕所代表之化合物》 4. 一種琛狀胺苯乙酸衍生物，其光學異構體及其鹽之製 法，其待擻為，以一般式（Id) X
    R1 (Id) {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁1 經濟部中夬標苹局肖工消費合作作印製 ，甲氣基或為其组合你由1〜3鴒基可取代之苯基或三 氟甲基，X為《原子，Ci-Ca低烷基，Ci-Cs低烷 氣基，《基，硫«基，三甲基甲矽烷乙炔基，（齒素， 原子，甲氣基，甲基或為其組合而可供取代）之苯基， 氛基甲醒基，羧基，Ci-Ca低烷氣羧基.，乙醯基， 苯醯基，硝基，胺基，低烷爾胺基，可取代之 -47 本紙張尺度適川屮w w宋捃苹（CNS) τ 4规格（210 X 297公;)^) 036GG A 7 B7 C7 D7 六、申請專利苑園 苯酯胺基，可被取代之苯磺醻胺基，C：l-C3低烷硫基， Ci -C3低烷亞磺醯基，Cl -c3低垸磺醯基或曲素原 子〕所代表之琛狀胺苯乙酸衍生物輿烷化»作用以製 迪由一般式（I e ) ROOCCH
    (le) 〔式中，R3為（^ -C3低烷基，R,R2及X像如上所述 〕所代表之化合物。 5.—種琢狀胺苯乙酸衍生物，其光學異構饑及其鹽之製 法，其特徽為，以一般式（If) R4 OOCCH
    (If) ί請先間讀背面之注意事項再填窝本頁 •K. •訂：： 經 濟 部 tb 央 標 Ψ 局 工 消 費 合 作 It 印 製 〔式中，Ri為氫原子或Ci-Ca低烷基，R2為鹵素 原子，甲氣基或為其組合可由1〜3鹤基取代之苯基或 三氟甲基，R4為Ci-Ca低烷基，X為氫原子，Ci-C 低烷基，Ci-Cs低烷《基，氰基，硫《基，三甲基 甲矽烷乙炔基，（鹵素原子，甲《基，甲基或為其組 合而可取代）之苯基，氛基甲醯基，羧基，Ci-C3低 一 4 8 _ 203606 AT B7 C： i)7 六'申請專利範® 烷氧羰基，乙醱基，苯醣基.硝基，胺基，Ci-C3 低烷醯胺基，可取代之苯酯胺基，可取代之苯磺醯基 ,(^-(^低烷硫基，（^-(^低烷亞磺醒基· Ci-k 低烷磺醱基或鹵素原子〕所代表之琢狀胺苯乙酸衍生 物經由加水分解以裂造由一般式（if) U Ο Ο C C Η
    (lg) 〔式中，R1 ，R2以及X供同前述〕所代表之化合物 .一種以一般式（2a-l) X IV OOCCH
    2a- 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標华局3工消費合作ft印製 〔式中，^^(^-(^低烷基，X為氳原子，Ci-C3 低烷基，Ci -(：3低烷氣基，氛基，硫《基，三甲基 甲矽烷乙炔基，（鹵素原子，甲氧基，甲基或為其組 合而可供取代）之苯基，«基甲醯基，羧基，Ci-Cs 低烷氣羰基，乙醢基，苯醯基，硝基，胺基，Ci-C3 低烷醣胺基，可取代之苯麵胺基，可取代之苯磯醯胺 基，Ci -Ca低院％基，Ci -C3低院亞磺酵基，Ci_C 49- 木紙張尺度適川屮闷W家標:f-(CNS)规格（210x297公釐） 036GG AT B7 C7 Γ)7 六、申請專利苑ffl 低烷磺醻基或鹵素原子，X2為氫原子，氨原子，溴 原子或羥基〕所代表之技啉衍生物及其·。 7 . —種以一般式（3 ) R' OOCCH
    COOR' (3) [式中，R4僳Ci-C3低烷基，Re為低烷基或苯醯 基，X為氫原子，Ci-Ca低烷基，Ci-C3低烷氣基 ，«基，硫氰基，三甲基甲矽烷乙炔基，（曲素原子， 甲《基，甲基或為其组合而可取代）之苯基，氨基甲 醯基，羧基，Ci-C3低烷《羰基，乙醯基，苯S基， 硝基，胺基，Ci-C3低烷醯胺基，可取代之苯醯胺 基，可取代之苯磺醯胺基，Ci-Ca低烷硫基，Ci-C: 低烷亞磺醯基，Ci-C3低烷磺醯基或曲素原子〕所代 表之胺苯乙酸衍生物》8.—種胺苯乙酸衍生》之裂迪方法，其持徽為，以一般 式（4) 〔-先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標苹局Μ工消費合作社印製 OOCCH
    NH, -50- ''木紙張Κ度適川t W W家標準（CMS)，(MMi格（210x297公；)¢) (4) ^〇36〇ΰ Α丨 D: 六 '申A專利範SI 〔式中，^你^-^低烷基，X為氲原子，Ci-Cs 低烷基，Ci-Cs低烷氣基，氯基，硫氣基，三甲基 甲矽烷乙炔基，（曲素原子，甲«基，甲基或為其組 合而可取代）之苯基.氨基甲醯基，羧基，CrL-Cs低 烷氣羰基，乙醯基，苯睡基，硝基，胺基，Ci-Cs 低烷醯胺基，可取代之苯醣胺基，可取代之苯磺S胺 基，（^-(：3低烷硫基，（^-(^低烷亞磺醯基，Ct-低烷磺醯基或齒素原子〕所代表之胺苯乙酸衍生物與 以一般式（5 ) CF 3 Cs CCOOR 6 (5) 〔式中，Re^表低烷基或苯醯基〕所代表之三氟甲 基丙炔酸酯作用而得以製造由一般式（3) R' OOCCH
    (3) 〔式中，, Re及X像如前所述〕所代表之化合物 一種環狀胺苯乙酸衍生物，其光學異構體及其鹽之製 造方法，其待徽為，以一般式（lh) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中失標哗局Μ工消費合作忤印'1 ROOCCH
    (lh) 木紙張尺度適川、lUjaS準（CNS”P4规格（21〇\297公焚） A / B7 C7 D7 (〇36〇6 六、申請專利範® 〔式中，R及R1你彼此獮立為氫原子或Ci-Cs低烷基， R2為由素原子，甲氣基或為其組合由1〜3饌基所取代 之苯基或三氟甲基]所代表之環狀胺苯乙酸衍生物輿 氛化劑作用而製迪由一般式UU ROOCCH
    R (li) 〔式中，Ιί,Κ1 ,R2傺如前所逑〕所代表之化合物〇 10.—種琛狀胺苯乙酸衍生物，其光學異構黼及其鹽之 製造方法.其待黴為，以一般式（li) CN ROOCCH
    (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (li) 〔式中，R及R1傜各自獮立為氫原子或（^ -C3低烷基， R2為豳素原子，甲氣基或為其组合由1〜3鴒基所取代 之苯基或芏氟甲基〕所代表之環狀胺苯乙酸衍生物經 由加水分解以製造由一般式（U) 經濟部中夬標if局辑工消費合作杜印製 ROOCCH
    (1 j ) 52- 木紙張尺度適;丨】，丨，W W家撑準（CNS)规格（210x297公兌） 20360^ A', B: C； [): 六'申請專利範® 〔式中，R.R1及R2傜如前所述，R5為®基甲醯基， Ci-Cs低烷氣竅基，羧基〕所代表之化合物。 11. 一種琛狀胺苯乙酸衍生物，其光學異構鼸及其鹽之 製造方法，其待數為，以一般式（lh) ROOCCH
    (lh) 〔式中，R及R1像彼此獼立為氫原子或（^ -C3低烷基， R2為鹵素原子，甲氧基或為其組合由1〜3値所取代 之苯基或三氟甲基〕所代表之胺苯乙酸衍生物與以一 般式（lk) R 6 B(OH) 2 ( 1 k ) 〔式中，R8表曲素原子，甲氧基，甲基或為其組合 而可取代之苯基〕所代表之硼酸衍生物，在金羼«媒 之存在下加以反匾而製造由一般式（1Π ROOCCH
    (11) .................................................^..............................J#T..........................'^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標擎局Η工消費合作杜印製 〔式中，ϋ,ίί1及R2供同前述〕所代表之化合物P 12.—種琛狀胺苯乙酸衍生物，其光學異構體及其鹽之 製造方法，其特撤為，以一般式（lh) 53- 木紙張尺度適;丨】屮W W :iUfKCNS) VMM格（2丨0父297公犮） 203G0G A I B7 C7 D7 六、申^專利範園
    lh) .................................................. (琦先間請背面之注意事項再填寫本頁) ROOCCH 〔式中，R及R1偽彼此播立為氫原子或C：i-C3低烷基， R2為鹵素原子，甲氣基或為其組合由1〜3個所取代 之苯基或三氟甲基〕所代表之琛狀胺苯乙酸衍生物與 三甲基甲矽烷乙炔作用以製造由一般式〇)
    〔式中.R.R1 ，R2像同前述〕所代表之化合物。 13.—種環狀胺苯乙酸衍生物，其光學異構醴及其邇之 製造方法，其持激為，以一般式（lffl)
    ^濟部中央標苹局W工消費合作·ΐ印製 〔式中，R及R1傜彼此獼立為氫原子或（^ -C3低烷基， R2為鹵素原子，甲氧基或為其組合由1〜3饍基所取代 -5 4 - 木紙張尺度適川t W W家#準（CNS) f 4格（210 X 297公犮） 0360G Α7 Β7 C7 D7 六、申請專利苑圍 之苯基或三氟甲基〕所代表之璨狀胺苯乙酸衍生物經 由水合作用以製造由一般式（In) ROOCCH
    (in) 〔式中.R.R1以及R2偽同前述]所代表之化合物。 14. 一種琛狀胺苯乙酸衍生物，其光學異構體及其鹽之 製造方法，其特擻為，以一般式U〇) p
    ROOCCH 〔式中，ϋ及R1偽彼此玀立為氳原子或（^ -C3低烷基， R2為豳素原子，甲氣基或為其組合由1〜3個基所取代 之苯基或三氟甲基]所代表之琛狀胺苯乙酸衍生物經 由還原以裂造由一般式（lp) (-先間讀背面之注意事項再填寫本頁一 姥濟部中矢標苹局Μ工消費合作ft印製
    (1 p) ROOCCH, 〔式中，ϋ,Ιί1及R2像同前逑〕所代表之化合物 木紙張尺度適;1丨>丨，W W家標苹（CNS)〒4规格（210父297公《) AT ii〇36GG C7 D7 六、申請專利苑園 15.—種琛狀胺苯乙酸衍生物，其光學異構釀及其鹽之 製造方法，其待微為.以一般式（lp)
    roocch2 〔式中，R及R1你彼此猜立為氫原子或Ci -C3低烷基， R2為齒素原子，甲氧基或為其组合由1〜3倕基所取代 之苯基或三氣甲基〕所代表之琢狀胺苯乙酸衍生物輿 由一般式（1 q ) R 7 - Y ( lq) 〔^為^-^低烷睡基，可取代之苯醯基，Ci-C3 低烷磺醯基或可取代之苯磺醯基，Y為豳素原子〕所 代表之化合物經由反應以製造由一般式（lr)
    dr) roocch2 經濟部中矢標爷局轉工消費合作社印製 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁} 〔式中U1 ,R2以及R7偽同前述〕所代表之化合物。 16.—種環狀胺苯乙酸衍生物，其光學異構醱及其鹽之 製造方法，其·待微為，以一般式（lb) -56- 木紙張尺度適川十阀w :d:MCNS) f 4规格（210x297公焚） Γ 0360G AT B7 C7 D7 ROOCCH
    (lb) 〔式中，R及R1偽彼此獮立為氫原子或（^ -C3低烷基， R2為豳素原子，甲氣基或為其組合由1〜3偁基所取代 之苯基或三氟甲基〕所代表之琛狀胺苯乙酸衍生物經 由氛硫化作用以製造由一般式Us) SCN
    (is) (-先閱讀背面之注意事項再填寫本百一 經濟部中夬標爷局S工消費合作杜印製 ROOCCH 〔式中，ϋ,ϋ1及R2像同前逑〕所代表之化合物。 17.—種環狀胺苯乙酸衍生物，其光學異構髖及其鹽之 製造方法，其待擞為，以一般式Us) 6 (lS)ROOCCH 〔式中，R及R1像彼此玀立為簋原子或^ -C3低烷基， R2為鹵素原子，甲氣基或為其组合由1〜3®基所取代 之苯基或三氟甲基〕所代表之環狀胺苯乙酸衍生物經 由邇原，再使S —般式（It)
    -57- 木紙诅尺度適州屮W W家標苹（CNS)以规格（210x297公处） ^03606 B7 C7ητ 六、申$專利苑® R 8 -Y (It) 〔式中，RsgCi-Ca低烷基，Υ為豳素原子〕所代 表之烷醯鹵反應以製造由一般式Uu)
    (lu) 〔式中U1 ，R2及R8偽同前述〕所代表之化合物。 18.—種琛狀胺苯乙酸衍生物，其光學異清體及其鹽之 製造方法，其待激為，以一般式Uu) ROOCCH
    (lu 〔式中，R及K1係彼此播立為氫原子或Ci -C3低烷基， R2為鹵素原子，甲氣基或為其組合由1〜3値基所取代 之苯基或三氟甲基，^為^-^低烷基〕所代表之 環狀胺苯乙酸衍生物經由氣化以製造由一般式（lv) (請先閲讀背面之注音C事項再填窝本頁) 經濟部中夬標準局Μ工消費合作杜印製
    Cl V) 木紙張尺度]δ;Ι)十w W家標準（CNS)⑼说格(210x297公兌） 20360^ A, B: C: D' 六'申2專利範圍 〔式中，ΐί,ΐί1 ,R2及R8係同前.述，η為1或2〕所代 表之化合物。 19. 一種環狀胺苯乙酸衍生物，其光學異構醱及其鹽之 製造方法，其特擻為，以一般式Uw) ROOCCH
    (1 w) 〔式中，R及R1偽彼此播立為氫原子或（^ -C3低烷基， R2為鹵素原子，甲氣基或為其組合由1〜3個基所取代 之苯基或三氟甲基，低烷基〕所代表之 環狀胺苯乙酸衍生物經由氣化以製造由一般式（lx) ROOCCH
    (lx (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中失標"-局:工消費合作杜印製 〔式中，ϋ,Ιί1 ,R2及R8换同前述〕所代表之化合物〇 20.—種琛狀胺苯乙酸衍生物，其光學異構鼸及其鹽之 製造方法，其特繳為，以一般式（ly) ROOCCH
    -59- 木紙張尺度適川t W W家栉平（CNS) 规格（210x297公釐） (ly) 2036⑽ ΑΊ Β: C' D： 六、申#專利苑S 〔式中，R為氫原子或Ci -C3低烷基，R2為豳素原子， 甲氣基或為其組合由1〜3籲基所取代之苯基或三氟甲 基〕所代表之琛狀胺笨乙酸衍生物與甲醛作用以製造 由一般式（lz) ROOCCII η
    〔式中，R及R2傜同前逑〕所代表之化合物。 21.—種環狀胺苯乙酸衍生物，其光學異構體及其鹽之 製造方法，其待徽為，以一般式Uz> η
    (1 ζ ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁一 經濟部中央標苹局R工消費合作社印製 〔式中，R傺表氫原子或Ci-C3低烷基，R2為鹵素原 子，甲氧基或為其組合由1〜3嫡基所取代之苯基或三 氟甲基〕所代表之琛狀胺苯乙酸衍生物與苯基鋰作用 以製造由一般式（lz-a) ROOCCH
    (1 木紙诋尺度適;I丨屮w W家標平（CMS) T 4规格（210 X 297公;!） A 7 B7 C7 D7 六、申汸專利範園 〔式中，R及R2偽同前述〕所代表之化合物》 22.至少含有一種以上以一般式（1)
    roocch2 〔式中，R及R1偽彼此獼立為氫原子或^-!^低烷 子 原 素 鹵 為 基 甲 氟 三 或 基 苯 之 代 2 R 取 ，所 基基 由 可 合 組 其 為 或 基 氧 甲 0 3 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁一 子 原 氫 為 X 基合 甲組 三其 ，為 基或 硫基 银甲 9 t 基基 氮氣 , 甲 基 ， 氣子 烷原 低素 3 窗 C ( -基 C1炔 ， 乙 基烷 烷矽 低甲 乙 ， 代，基 取基胺 所羰醒 基 苯 之 基 羧 基 醯 甲 基0 胺取 ，可 基 ， 硝基 ，胺 基醯 0 苯 苯之 ，代 基取 醯可 «烷， 低 胺 3 3 C 0 C _ 6— - 0 1 C 苯C ，之 ，基代 經濟部中夬標擎局W工消費合作it印'M Ci-Cs低烷硫基，（^-(^低烷亞磺醛基，Ci-Ca 低烷磺醯基或鹵素〕所代表之琿狀胺苯乙酸衍生物， 其光學異溝體及其鹽為有效成份之抗風濕劑以及自行 免疫疾病治療劑。 _ 6 1 ·· 木紙張尺度適川t W W家標準（CHS) HM规格（210x297公焚） Ά A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 第8U03268號「新穎環狀胺苯乙酸衍生物，其製法及以 其做為有效成分之免疫反應修飾劑」専利案 (8 2年2月修正） 1. 一種如下式（I)琛狀胺苯乙酸衍生物，其光學異構膀 及其鹽
    ROOCCHjj 〔式中，R及R1偽彼此獨立為氫原子或Ci - 3低院 基，R2為可由鹵素原子，甲氣基或為其組合之1~3値 基所取代之苯基或三氟甲基，X為氳原子，Ci - s 低烷基，Ci - 3低烷氣基，氰基，苯基，氨基甲g 基，羧基，乙醯基，苯醯基，硝基，胺基，Ci - 3 低烷硫基，Ci - 3低烷亞磺醯基，Ci - 3低烷碌 醯基或鹵素原子〕。 2. —種如申謓專利範圍第1項之化合物之製法，其特獻 為，以一般式（2 ) (請先閲讀背面之注意事項再堝寫本頁) .裝. 訂. 烴濟部中夹揉準局貝工消費合作社印製 roocch2X1 X
    本紙張又Λ適剛中西國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） Α7 Β7 C7 D7 六、申請專利範園 〔式中，R傜氲原子或Ci - 3低烷基，R2為可由鹵 素原子，甲氣基或為其組合之1〜3個基加以取代之苯 基或三《甲基，X為氫原子，Ci - 3低烷基， Ci - 3低烷氣基，氰基，苯基，氨基甲醯基，羧基 ，乙醯基，苯醯基，硝基，胺基，Ci - 3低烷硫基 ,Ci - 3低烷亞磺醯基，Ci - 3低烷磺醯基或鹵 素原子，X1為氫原子，氛原子或溴原子〕所代表之Bi 啪衍生物加氫以製造由一般式（la) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝· roocch
    (1 訂, 〔式中，R , R 2及X係代表前述相同意義〕所代表之環 狀胺苯乙酸衍生物。 3. —種如申請專利範圍第1項之化合物之製法，其持激 為，以一般式（1 b ) ▲ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ROOCCH
    (lb) 〔式中，R及R 1傜彼此獨立為氳原子或C j 低院 本紙張尺度適用中國國家標毕（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 〇36〇δ Α7 Β7 C7 D7 六、申請專利範園 基，R2為可由豳素原子，甲氧基或為其組合之1-3個 加以取代之苯基或三氣甲基〕所代表之環狀胺苯乙酸 衍生物與鹵化劑作用而製造以一般式（1 c >
    (lc) 〔式中，X2偽鹵素原子，R.R1以及R2俱代表具有 上述相同之意義〕所代表之化合物。 4· 一種如申請專利範圍第1項之化合物之製法，其特歡 為，以一般式（1 d ) ROOCCH
    (Id) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝· 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 〔式中，R傜氫原子或Ci - 3低烷基，R2為可由鹵 素原子，甲氣基或為其組合之1〜3個基可取代之苯基 或三氟甲基，χ為氫原子，Ci - 3低烷基， Ci - 3低烷氣基，氰基，苯基，氨基甲醯基，羧基 ，乙醯基，苯鏜基，硝基，胺基，Ci - 3低烷硫 基，Ci - 3低烷亞磺醯基，Cj -；,低烷磺醯基或 鹵素原子〕所代表之環狀胺苯乙酸衍生物與烷化劑作 用以製造由一般式（le> 本紙張尺度適《中國國家律準（CNS)甲4規格（2U) X 297公* ) Α7 Β7 C7 D7
    〇36⑽ 六、申請專利範团 (1 e ) ROOCCH 〔式中，R3為（^ - 3低烷基，R,R2及X係如上所述 〕所代表之化合物。 5. —種如申請專利範圍第1項之化合物之製法，其特擻 為，以一般式（1 f ) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) OOCCH
    (If C 或 原 為 基 0 ^ < jte 氣 R 為 3 甲 - R1，基 . 子 甲 中原氟 式素 三 ί 鹵或 C 或 子 R 之 合 組 其 為 由基 可苯 為之 代 取 基 個 基 烷 低 子 原 氫 為 烴濟部中央標準局R工消費合作杜印5# 1 C C 基 烷 低 基 苯 基 氰 基 氣 烷 低 苯 基 胺 胺 ，狀丨 ，基琛g) 基醯之(1 硝磺表式 , 亞代般 基烷所一 醯 低 .j 由 苯 „ 子造 , I 原 製 基 1 素以 醯 C 鹵解 乙 ，或分 , 基基水 基硫醢加 羧烷磺由 - 低烷經 基 3 低物 醯 I 生 甲 1 - 衍 基 C 1 酸 氛，C 乙 本紙張又度遇用中國Η家律準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 036⑽ 六、申請專利範園 A7 B7 C7 D7 Η Ο 0 C C Η
    (1 g 〔式中，R1 , R2以及X偽同前述〕所代表之化合物。 6. —種如下式衍生物及其鹽 Rq OOCCH
    CF (2 a - 1 ) (請先閲讀背面之注意事項再填'寫本頁) •裝· 訂_ 經濟部中央標準局貝工消费合作社印54 〔式中，R+傜Ci - 3低烷基，X為氫原子， Ci - 3低烷基，Ci - 3低烷氣基，氮基，苯基， 氨基甲醯基，羧基，乙醯基，苯醯基，硝基，胺基》 Ci - 3低烷硫基，Ci - 3低烷亞磺醯基，Ci -低烷磺醯基或鹵素原子，X2為氫原子，氱原子，溴 原子或羥基：。 5 - 本紙張尺Jt適用中《國家律準（CNS)甲4規格（210 X 297公* > >6 A7 B7 C7 1)7
    (3)
    NH, 六、申請專利範固 7. —棰如下式m胺笨乙酹衍生物 R' OOCCH 〔式中，P偽C ! - S低烷基，R 6為低烷基或苯 醯基，X為氳原子，Ci - 3低烷基，Ci - 3低烷氣 基，氡基，苯基，氨基甲醯基，羧基，乙醅基，笨 醛基，硝基，胺基，Ci - 3低烷硫基，Ci - 3低 烷亞磺醯基，Cl - 3低烷磺醯基或鹵素原子]。 8. —種如申請專利範圍第7項之化合物之製法，其持獻 為，以一般式（4 ) (4 ) R' OOCCH --------------- --------裝------訂----！ .^ (請先閲汸背而之注*事項再塡.1¾本頁) C 烴濟邾中央標準局員工消費合作杜印製 基 烷 ’ R4低基 ，:i0 中 | 甲 式 1 基 r,- C 氨 基 烷 低 子 原 0 為 C 乙 基 羧 基基 氣醢 烷苯 低 · 3 基-0 基 氣 基 硝 基基 苯胺 C 乙 , 苯 基胺 |£之 磺表 亞 代 烷所 低 1 ο 子 -0 1 素 C 豳 , 或 基基 硫m 烷？® 低烷 3 低 六、申請專利範圍 衍生物與以一般式（ (：F C C 0 0 R Λ7 B7 C7 1)7 (5 ) 〔式中，R6傜表低烷基或苯醯基]所代表之三氣甲 基丙炔酸酷作用而得以製造由一般式（3 ) R' OOCCH
    (3) 〔式中，R4 ,RS及X偽如前所述〕所代表之化合物。 9. 一種如申請專利範園第1項之化合物之製法，其持擻 為，以一般式（1 h ) ROOCCH
    (lh) -------------------------^------，玎-----線 <請先閲讀背而之注"事項再墒寫本頁) 經濟部中央螵準局貝工消費合作社印$ 〔式中，R及R 1傜彼此獨立為氫原子或C: , 3低烷 基.R2為可由鹵素原子，甲氣基或為其組合之1〜3 個基所取代之苯基或三氣甲基1所代表之琿狀胺苯乙 酸衍生物與氰化劑作用而製造由一般式（]i) 〇3δ〇^ Λ7 Β7 C7 ])7 六、申請專利範圍 ROOCCH
    〔式中，R , R 1 ，R 2傜如前所述〕所代表之化合物。 ίο —種如申謫專利範園第1項之化合物之製法，其特歡 為，以一般式（〗i ) ROOCCH CN
    (li) 〔式中，R及R1偽各自獨立為氫原子或h - 3低烷基 ,R2為可由齒素原子，甲氣基或為其組合之1〜3値基 所取代之苯基或三氟申基〕所代表之環狀胺笨乙酸衍 生物經由加水分解以製造由一般式（〗.5 ) -----------------------裝------訂 (諳先閲讀背而之·';1念事項再塌寫本頁) 經濟部中央摞準局具工消费合作社印Κ ROOCCH
    (Π) 為氨基甲酿基， -8 _
    ROOCCH
    Λ7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 C !-低烷氣羰基，羧基〕所代表之化合物。 11 一種如申謫専利範圍第1項之化合物之製法，其持’獻 為，以一般式（1 h ) (lh) ROOCCH 〔式中，R及R1偽彼此獨立為氳原子或“ -3低烷基 ，R2為可由齒素原子，甲氣基或為其組合之1〜3個所 取代之笨基或三氣甲基〕所代表之胺苯乙酸衍生物與 以一般式（1 k ) Re B(OH)2 (Ik) ^〔式中，R6表鹵素原子，甲氯基，甲基或為其組合 而可取代之笨基〕所代表之硼酸衍生物，在金鼷觸媒 之存在下加以反應而製造由一般式（]丨） (11) ------------------------裝------訂----^ (請先閲讀背而之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 0 0 物 合 化 之 表 代 所 述之 1 項 同1 ，系 穿 彳圍 2 ) K 範 Ο 及利(1 1 專式 .RIII般 R,¢一 中如以 式 種 ， C 一 為 12 特 其 法 製 之 物 合 匕 Λ7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 ROOCCH NO
    (] 〔式中，R及R1傜彼此獨立為氫原子或Ci - 3低烷基 ,R2為可由鹵素原子，甲氣基或為其組合之1〜3値基 所取代之苯基或三氣甲基〕所代表之環狀胺苯乙酸衍 生物經由還原以製造由一般式（Ip) ROOCCH
    (1 p) 〔式中，R , R 1及R 2係：同前述〕所代表之化合物。 13 —種如申誚專利範圍第1項之化合物之製法，其特擻 為，以一般式（1 P ) (請先閱讀背而之注-事,?!再塡寫本頁) 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 ROOCCH t)
    (lp) 式中，R及R 1偽彼此濁立為氫原子或（：t 低烷基 太时烀κ：埒滴ffi Φ冏pp玄严洧rrvc、π ‘彳jr柃（· 、弩 〇3Jv) Λ7 B7 C7 1)7 六、申請專利範囷 .K 2為可由豳素原子，甲氣基或為其組合之3値基 所取代之苯基或三氣甲基]所代表之琿狀肢苯乙酸衍 生物與由一般式（】q) R 7 - Y (1 q ) 〔R 7為C a - 3低烷醯基，可取代之苯甲醯基， Ci - 3低烷磺醯基或可取代之苯磺醯基，Y為鹵素 原子〕所代表之化合物經由反應以製造由一般式u「） (請先閲汸背而之注-事項冉塌寫本頁) ROOC CH
    (1 r) 〔式中，R , R 1 ，R 2以及R 7俗同前述〕所代表之化合物 14 —種如申請專利範圍第1項之化合物之製法，其特擻 為，以一般式（1 s ) R 0 0 C C Η SCN ?
    〔式中，R及R 1偽彼此獨立為氫原子或C , - 3低烷基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ，R 2為可由鹵素原子，甲氣基或為其組合之1〜3個基所 取代之苯基或三氟甲所代表之琛狀胺苯乙酸衍生 物經由還原，再使另一般式（〗t > R 6 -Y (It) -Π - 太麯邛 C th pp 增（Γ W、田.Ί JP ，，，、.…广 '、、 A7咖 B7 一” C7 _ D7_ 六、申請專利範圍 「式中.Re為C i 低烷基，Y為豳素原子〕所代 表之烷基鹵反應以製造由一般式（lu)
    〔式中，R , R 1 , R 2及R »偽同前述〕所代表之化合物。 15 —種如申請專利範圍第1項之化合物之製法，其待獻 為，以一般式（1 u )
    〔式中，R及R1傜彼此獨立為氫原子或C；! - 3低烷基 ,R2為可由窗素原子，甲氣基或為其組合之1〜3個基 所取代之苯基或三氟甲基，R8為<31 - 3低烷基〕 所代表之環狀胺苯乙酸衍生物經由氣化以製诰由一般 式（1 v ) ------------------------裝------，玎----i0 (請先閲讀背而之注*事項再瑣寫本頁) 經濟部中夹標準局R工消费合作杜印製
    ROOCCH
    Λ7 B7 C7 D7 六、中請專利範圍 〔式中，R , K 1 , R 2及K 8傜同前述，η為1或2〕所代 表之化合物。 16 —棰如申請專利範圃第1項之化合物之製法，其持獻 為，以一般式（1 w ) (1 w) ROOCCH 〔式中，R及R1偽彼此獨立為氣原子或“ -a低烷基 ，R2為可由齒素原子，甲氣基或為其組合之1-3値基 所取代之苯基或三《甲基，Re為（^ - 3低烷基〕所 代表之環狀胺苯乙酸衍生物經由氣化以製诰由一般式 (lx) (lx) ---------------\--------裝------.玎----i 線 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央棵準局R工消费合作杜印製 中 式 物 合 化 之 表 代 所 t— 述 前 同 傜 6 R 及 獻 特 其 法 製 之 物 合 化 之 項 IX 第 圍 範幻 1X 利 丨 專式 請般 申 一 如 以 種 . _ 為 17 »1 Φ PET pp IT ^ rrvt'' ffT 4 (Γ κ Ν 〇η- ) 0*3 Λ7 B7 C7 D7
    (ly) η
    六、申請專利範圍 ROOCCH 〔式中，R為氫原子或Ci - 3低烷基，R2為可由斑 素原子，甲氣基或為其組合之1〜3値基所取代之苯基 或三氟甲基〕所代表之環狀胺苯乙酸衍生物與甲醛作 用以製造由一般式（lz) (lz) ROOCCH 〔式中，R及R2偽同前述〕所代表之化合物。 18 —種如申請專利範圍第1項之化合物之製法，其持獻 為，以一般式（1 z ) ---------------I--------裝------.玎----I----^ {請先閲讀背面之注悉事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印f ROOCCH η
    14 1 z ) 束纸茯 < 垮漣用申冈罔矿代·准f 田4扣悴V叫7 铲） C7 D7 六、申請專利範園 〔式中，R偽表氫原子或C! - 3低烷基，K2為可由 豳素原子，甲氣基或為其組合之1〜3個基所取代之苯 基或三氬¥基〕所代表之琛狀胺笨乙酸衍生物與苯基 埋作用以製造由一般式（lZ-a)
    roocch2 〔式中，R及R2俗間前述〕所代表之化合物。 19 一種抗風濕以及自身免疫疾病治療用藥學組成物，内 含至少含有一種以上如下式（1)琛狀胺苯乙酸衍生物 ，其光學異構體及其鹽為有效成份
    (請先閱讀背而之注-事項再塡寫本頁) ©濟部中央揉準局員工消费合作社印$ roocch2 〔式中，R及R1傜彼此獨立為氫原子或Ci - 3低烷 基，R2為可由齒素原子，甲氣基或為其組合之〗〜3個 基所取代之苯基或三氣甲基，X為氮原子，Ci - 3 低烷基，Ci - 3低烷氣基，氰基，苯基，®基甲醯 基，羧基，乙醯基，苯醛基，硝基，胺基，Ci - 3 低烷硫基，Ci - 3低烷亞磺醯基，Ci - 3低烷磺 醯基或鹵索原子〕。 -15" 太鳅茯 < 垮滴玥击闲 wr#-·准 f rfcc、ιτ β (Ομ、V ·>〇，'.、分、
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