ES2576692T3

ES2576692T3 - Derivados bicíclicos de cicloalquildiamina de heteroarilo como inhibidores de las tirosina quinasas de bazo (SYK)

Info

Publication number: ES2576692T3
Application number: ES13779364.2T
Authority: ES
Inventors: Gebhard Thoma; Peter Buehlmayer; Maurice Van Eis; Alexander Baxter Smith
Original assignee: Novartis Tiergesundheit AG
Current assignee: Elanco Tiergesundheit AG
Priority date: 2012-08-13
Filing date: 2013-08-12
Publication date: 2016-07-08
Anticipated expiration: 2033-08-12
Also published as: AU2013303824B2; CN104520297A; AU2013303824A1; US20160213670A1; MX2015002006A; EA201590372A1; CA2880790C; IN2015DN00950A; US20150218157A1; JP6236083B2; JP2015524838A; CA2880790A1; EP2882747B1; WO2014027300A1; HK1209421A1; US9315500B2; KR20150042256A; BR112015003058A2; CN104520297B; EP2882747A1

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,**Fórmula** en la que X1 es CR1; X2 es CH; Y es CH2 u O; A es un heteroarilo bicíclico que tiene de 8 a 10 átomos en el anillo, en el que 1 - 3 de dichos átomos del anillo son heteroátomos seleccionados de N, O y S, y en el que dicho heteroarilo puede estar no sustituido o sustituido en un átomo de carbono con un R2 o en un átomo de nitrógeno con un R3; R1 es H, Hal o alquilo C1-4; R2 es H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-5, CN o Hal; y R3 es H o alquilo.

Description

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DESCRIPCION

Derivados bidclicos de cicloalquildiamina de heteroarilo como inhibidores de las tirosina quinasas de bazo (SYK)

La presente invencion se refiere a derivados bidclicos de cicloalquildiamina de heteroarilo, a los procedimientos para su produccion, a su uso como productos farmaceuticos y a composiciones farmaceuticas que los comprenden.

La tirosina quinasa de bazo (SYK), junto con ZAP70, se ha descrito que es un miembro de la familia SYK de tirosina quinasas. Estas tirosina quinasas citoplasmaticas distintas de receptor pueden compartir un dominio SH2 caracteristico dual separado por un dominio conector.

Se ha descrito adicionalmente que SYK puede jugar un papel central en la transmision de senales activadoras dentro de los linfocitos B. En consecuencia la inhibicion de SYK parece ser beneficiosa en el tratamiento de enfermedades autoinmunes.

El papel de SYK en malignidades es actualmente una controversia. Varios autores han sugerido que la funcion anormal de SYK facilita la transformation en carcinoma nasofarrngeo y cancer de cabeza y cuello mientras que otros autores han sugerido un papel supresor de tumores en cancer de mama y gastrico.

Los compuestos de la presente invencion muestran tipicamente una inhibicion de SYK potente y son por lo tanto potencialmente utiles en el tratamiento de un amplio intervalo de trastornos, por ejemplo en el tratamiento de enfermedades y/o trastornos asociados al sistema autoinmune.

Los inhibidores heterodclicos de SYK quinasa se desvelan, por ejemplo, en el documento WO2011/014795 y el documento WO2011/014515.

La presente invencion proporciona por lo tanto un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,

imagen1

en la que

X1 es CR1;

X2 es CH;

Y es CH2 u O;

A es un heteroarilo bidclico que tiene de 8 a 10 atomos de carbono, en el que 1 - 3 de dichos atomos del anillo son heteroatomos seleccionados de N, O y S y en el que dicho heteroarilo puede estar no sustituido o sustituido en un atomo de carbono con un R2 o en un atomo de nitrogeno con un R3;

R1 es H, Hal o alquilo Ci_4;

R2 es H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3.5, CN o Hal; y R3 es H o alquilo.

En otra realization la presente invencion proporciona un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que

X1 es CH;

X2 es CH;

Y es CH2;

A es un heteroarilo bidclico que tiene de 8 a 10 atomos de carbono, en el que 1 - 2 de dichos atomos del anillo son heteroatomos seleccionados de N, O y S y en el que dicho heteroarilo puede estar no sustituido o sustituido en un atomo de carbono con un R2 o en un atomo de nitrogeno con un R3; R2 es H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-5, CN o Hal; y R3 es H o alquilo.

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En otra realization la presente invention proporciona un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que

X1 es CH;

X2 es CH;

Y es CH2;

A es un heteroarilo bidclico que tiene de 8 a 10 atomos de carbono, en el que 1 - 2 de dichos atomos del anillo son N y dicho heteroarilo puede estar no sustituido o sustituido en un atomo de carbono con un R2; en el que R2 es H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-5, CN o Hal.

En otra realizacion la presente invencion proporciona un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que

X1 es CH;

X2 es CH;

Y es CH2;

A es un resto indol no sustituido o sustituido, en el que el sustituyente es R2 y esta unido a un atomo de carbono del resto indol; en el que R2 es alquilo C1-4.

En otra realizacion la presente invencion proporciona un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente eficaz del mismo, en la que

X1 es CH;

X2 es CH;

Y es CH2;

A es un resto 7-indolilo sustituido, en el que el sustituyente es R2 y esta unido a un atomo de carbono del resto indol; en el que R2 es alquilo C1-4.

En otra realizacion la presente invencion proporciona un compuesto de formula (II) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que

imagen2

Y es CH2 u O; y

R2 es H, alquilo C1-4 o Hal.

Y es CH2; y

R2 es H o alquilo C1-4 o Hal.

Y es CH2; y

R2 es H, metilo o fluoro.

En otra realizacion la presente invencion proporciona un compuesto de formula (I) o de formula (II) o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, en la que dicho compuesto se selecciona de:

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7-((1R,2S)-2-Amino-ciclohexilamino)-8-fluoro-5-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-7-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-

ona,

7-((1R,2S)-2-Amino-ciclohexilamino)-8-fluoro-5-(quinolin-5-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona,

7-((1R,2S)-2-Amino-ciclohexilamino)-5-(3-metil-lH-indol-7-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona,

7-((lR,2S)-2-Amino-ciclohexilamino)-5-(l-metil-1H-indol-4-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona,

7-((1R,2S)-2-Amino-ciclohexilamino)-5-(2-metil-2H-indazol-4-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona,

7-((1R,2S)-2-Amino-ciclohexilamino)-5-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-7-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona,

7-((1R,2S)-2-Amino-ciclohexilamino)-5-(quinolin-6-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona,

7-((1R,2S)-2-Amino-ciclohexilamino)-5-(benzofuran-4-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona,

7-((1R,2S)-2-Amino-ciclohexilamino)-5-(benzo[b]tiofen-4-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona,

7-((1R,2S)-2-Amino-ciclohexilamino)-5-(2-metil-quinolin-5-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona,

7-((lR,2S)-2-Amino-ciclohexilamino)-5-(lH-indol-4-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona,

7-((1R,2S)-2-Amino-ciclohexilamino)-5-(1H-indazol-4-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona,

7-((1R,2S)-2-Amino-ciclohexilamino)-5-(quinolin-3-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona,

7-((1R,2S)-2-Amino-ciclohexilamino)-5-(1H-indol-7-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona,

7-((1R,2S)-2-Amino-ciclohexilamino)-5-(8-metil-quinolin-5-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona,

7-[7-((1R,2S)-2-Amino-ciclohexilamino)-4-oxo-3,4-dihidro-pirido[3,4-d]piridazin-5-ilamino]-1H-indol-3-carbonitrilo,

7-((1R,2S)-2-Amino-ciclohexilamino)-5-(7-metil-1H-indol-4-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona,

7-((1R,2S)-2-Amino-ciclohexilamino)-5-(quinolin-5-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona,

7-((lR,2S)-2-Amino-ciclohexilamino)-5-(2-metil-1H-indol-4-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona,

7-((1R,2S)-2-Amino-ciclohexilamino)-5-(quinoxalin-6-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona,

7-((1R,2S)-2-Amino-ciclohexilamino)-5-(quinolin-7-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona,

7-((1R,2S)-2-Amino-ciclohexilamino)-5-(quinolin-8-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona,

7-((3R,4R)-3-Amino-tetrahidro-piran-4-ilamino)-5-(3-metil-1H-indol-7-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona,

7-((3R,4R)-3-Amino-tetrahidro-piran-4-ilamino)-5-(benzo[b]tiofen-4-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona,

7-((3R,4R)-3-Amino-tetrahidro-piran-4-ilamino)-5-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-7-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-

ona y

7-((3R,4R)-3-Amino-tetrahidro-piran-4-ilamino)-5-(1H-indol-7-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona.

Como se usa en el presente documento, el termino "alquilo" se refiere a un resto hidrocarburo ramificado o no ramificado totalmente saturado que tiene hasta 20 atomos de carbono. Salvo que se proporcione de otra manera, alquilo se refiere a restos hidrocarburo que tienen de 1 a 16 atomos de carbono, de 1 a 10 atomos de carbono, de 1 a 7 atomos de carbono o de 1 a 4 atomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, sec-butilo, /so-butilo, ferc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo y similares.

Como se usa en el presente documento, los terminos "halogeno" o "halo" se refieren a fluoro, cloro, bromo y yodo.

Como se usa en el presente documento, el termino "cicloalquMo" se refiere a grupos hidrocarburos monodclicos, bidclicos, tridclicos o espirodclicos saturados o insaturados de 3-12 atomos de carbono. Salvo que se proporcione de otra manera, cicloalquilo se refiere a grupos hidrocarburo dclico que tienen entre 3 y 9 atomos de carbono o entre 3 y 7 atomos de carbono.

Un cicloalquilo sustituido es un grupo cicloalquilo sustituido con uno o dos o tres o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, tiol, ciano, nitro, oxo, alquilimino, alquilo C1-C4, alquenilo C1-C4, alquinilo C1-C4, alcoxi C1-C4, tioalquilo C1-C4, alqueniloxi C1-C4, alquiniloxi C1-C4, halogeno, alquilcarbonilo C1-C4, carboxi, alcoxicarbonilo C1-C4, amino, alquilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4, alquilaminocarbonilo C1-C4, dialquilaminocarbonilo C1-C4, alquilcarbonilamino C1-C4, alquilcarbonil C1-C4-(alquil C1- C4)amino, sulfonilo, sulfamilo, alquilsulfamilo, alqulaminosulfonilo C1-C4 donde cada uno de los grupos hidrocarburo anteriormente mencionados (por ejemplo, restos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi) pueden estar adicionalmente sustituidos con uno o mas restos independientemente seleccionados en cada aparicion de grupos halogeno, hidroxilo o alcoxi C1-C4. Los grupos hidrocarburo monodclicos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo y similares. Los grupos hidrocarburo bidclicos incluyen bornilo, indilo, hexahidroindilo, tetrahidronaftilo, decahidronaftilo, biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.1]heptenilo, 6,6-dimetilbiciclo[3.3.1]heptilo, 2,6,6-trimetilbiciclo[3.3.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo y similares. Los grupos hidrocarburo tridclicos ejemplares incluyen adamantilo y similares.

Salvo que se defina de forma diferente, el termino "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillos aromaticos monodclico o bidclico o tridclico de 5-14 miembros, que tiene de 1 a 8 heteroatomos. Tfpicamente, el heteroarilo es un sistema de anillos de 5-10 miembros (por ejemplo, un monociclo de 5-7 miembros o un biciclo de 8-10 miembros) o un sistema de anillos de 5-7 miembros. Los grupos heteroarilo tfpicos incluyen 2- o 3-tienilo, 2- o 3-furilo, 2- o 3- pirrolilo, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 3- o 5-1,2,4-triazolilo, 4- o 5-1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 3- o 4-piridazinilo, 3-, 4- o 5- pirazinilo, 2-pirazinilo y 2-, 4- o 5-pirimidinilo.

El termino "heteroarilo" tambien se refiere a un grupo en el cual un anillo heteroaromatico se fusiona a uno o mas anillos arilo, cicloalifatico o heterocicliclo, donde el radical o el punto de union esta en el anillo heteroaromatico. Los ejemplos no limitantes incluyen 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8- indolizinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-isoindolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7- indolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8- purinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- o 9-quinolizinilo, 2-, 3-, 4-,

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5-, 6-, 7- u 8-quinoliilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinoliilo, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-ftalazinilo, 2-, 3-, 4-, 5- o 6-naftiridinilo,

2- , 3-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinnolinilo, 2-, 4-, 6- o 7-pteridinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8- 4aH carbazolilo, 1-, 2-,3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-carbazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o 9-carbolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- o 10-fenantridinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o 9-acridinilo, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o 9-perimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- o 10-fenatrolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- o 9-fenazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- o 10-fenotiazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- o 10-fenoxazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- o 10- bencisoqinolinilo, 2-, 3-, 4- o tieno[2,3-

b]furanilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- u 11-7H-pirazino[2,3-c]carbazolilo, 2-, 3-, 5-, 6- o 7-2H-furo[3,2-b]-piranilo, 2-, 3, 4-, 5-, 7- u 8-5H-pirido[2,3-d]-o-oxazinilo, 1-, 3- o 5-1H-pirazolo[4,3-d]-oxazolilo, 2-, 4- o 54H-imidazo[4,5-d]tiazolilo,

3- , 5- u 8-pirazino[2,3-d]piridazinilo, 2-, 3-, 5- o 6-imidazo[2,1-b]tiazolilo, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- o 9-furo[3,4-c]cinnolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10- u 11-4H-pirido[2,3-c]carbazolilo, 2-, 3-, 6- o 7-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinilo, 7- benzo[b]tienilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzimidazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 1-, 2-,

4- , 5-, 6-, 7-, 8- o 9-benzoxapinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-benzoxazinilo, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- u 11-1 H- pirrolo[1,2-b][2]benzazapinilo. Los grupos heteroarilo fusionados tfpicos incluyen, pero no se limitan a 2-, 3-, 4-, 5-, 6, 7- u 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7- benzo[b]tienilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzimidazolilo y 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo. Como se usa en el presente documento, el termino "isomeros" se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma formula molecular pero difieren en la disposicion y en la configuracion de los atomos. Tambien como se usa en el presente documento, las frases "un isomero optico" o "un estereoisomero" se refieren a cualquiera de las diversas configuraciones estereoisomericas que pueden existir para un compuesto dado de la presente invencion e incluye isomeros geometricos. Se entiende que un sustituyente puede estar unido a un centro quiral de un atomo de carbono. El termino "quiral" se refiere a moleculas que tienen la propiedad de la no-superposicion en su companero de imagen especular, mientras que el termino "aquiral" se refiere a moleculas que pueden superponerse en su companero de imagen especular. Por lo tanto, la presente invencion incluye enantiomeros, diastereomeros o racematos del compuesto. "Enantiomeros" son un par de estereoisomeros que son imagenes especulares no superponibles el uno del otro. Una mezcla 1:1 de un par de enantiomeros es una mezcla "racemica". El termino se usa para designar una mezcla racemica donde sea apropiado. "Diastereoisomeros" son estereoisomeros que tienen al menos dos atomos asimetricos, pero que no son imagenes especulares el uno del otro. La estereoqmmica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema R-S de Cahn-Ingold-Prelog. Cuando un compuesto es un enantiomero puro la estereoqmmica en cada carbono quiral puede especificarse por R o S. Los compuestos resueltos cuya configuracion absoluta es desconocida pueden designarse (+) o (-) dependiendo de la direccion (dextro- o levorotatorios) en la que rotan la luz plana polarizada a la longitud de onda de la lmea D sodica. Ciertos compuestos descritos en el presente documento contienen uno o mas centros o ejes asimetricos y pueden de esta manera dar lugar a enantiomeros, diastereomeros y otras formas estereoisomericas que pueden definirse, en terminos de estereoqmmica absoluta, como (R)- o (S)-.

Dependiendo de la eleccion de los materiales de partida y de los procedimientos, los compuestos pueden estar presentes en forma de uno de los isomeros posibles o como mezclas de los mismos, por ejemplo como isomeros opticos puros o como mezclas de isomeros, tales como racematos y mezclas de diastereoisomeros, dependiendo del numero de atomos de carbono asimetricos. La presente invencion se entiende que incluye todos tales isomeros posibles, incluyendo mezclas racemicas, mezclas diastereomericas y formas opticamente puras. Los isomeros (R)- y (S)- opticamente activos pueden prepararse usando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse usando tecnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede estar en configuracion E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente cicloalquilo puede tener una configuracion cis o trans. Se entiende que todas las formas tautomericas tambien se incluyen.

Como se usa en el presente documento, los terminos "sal" o "sales" se refieren a una sal de adicion acida o de adicion basica de un compuesto de la presente invencion. "Sales" incluye en particular "sales farmaceuticamente aceptables". La frase "sales farmaceuticamente aceptables" se refiere a sales que retienen la eficacia biologica y las propiedades de los compuestos de la presente invencion y, que tfpicamente no son biologicamente o de otra forma indeseables. En muchos casos, los compuestos de la presente invencion son capaces de formar sales acidas y/o basicas por virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos.

Las sales de adicion acida farmaceuticamente aceptables pueden formarse con acidos inorganicos y con acidos organicos, por ejemplo, sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, alcanforsulfonato, cloruro/clorhidrato, clorteopilonato, citrato, etandisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogeno fosfato/dihidrogeno fosfato, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfosalicilato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.

Los acidos inorganicos de los que las sales pueden derivarse incluyen, por ejemplo, acido clortndrico, acido bromtndrico, acido sulfurico, acido mtrico, acido fosforico y similares. Los acidos organicos a partir de los que las sales pueden derivarse incluyen, por ejemplo, acido acetico, acido propionico, acido glucolico, acido oxalico, acido maleico, acido malonico, acido succmico, acido fumarico, acido tartarico, acido dtrico, acido benzoico, acido mandelico, acido metansulfonico, acido etansulfonico, acido toluensulfonico, acido sulfosalidlico y similares. Las sales de adicion basica farmaceuticamente aceptables pueden formarse con bases inorganicas y organicas.

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Las bases inorganicas a partir de las que las sales pueden derivarse incluyen, por ejemplo, sales de amonio y metales de las columnas I a XII de la tabla periodica. En ciertas realizaciones, las sales derivan de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, cinc y cobre; las sales particularmente adecuadas incluyen sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.

Las bases organicas a partir de las que las sales pueden derivarse incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas dclicas, resinas de intercambio ionico y similares. Ciertas aminas inorganicas incluyen isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina y trometamina.

Las sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion pueden sintetizarse a partir de un resto basico o acido, por procedimientos qmmicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar formas de acido libre de estos compuestos con una cantidad estequiometrica de la base apropiada (tal como hidroxido, carbonato, bicarbonato de Na, Ca, Mg o K o similares) o haciendo reaccionar formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiometrica del acido apropiado. Tales reacciones se llevan a cabo tfpicamente en agua o en un disolvente organico o en una mezcla de los dos. Generalmente, el uso de medios no acuosos como eter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo es deseable, donde sea practicable. Las listas de las sales adicionales adecuadas pueden encontrarse, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20a edicion, Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); y en "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).

Cualquier formula dada en el presente documento tambien esta destinada a representar formas sin marcar asf como formas isotopicamente marcadas de los compuestos. Los compuestos isotopicamente marcados tienen estructuras representadas por las formulas dadas en el presente documento excepto que uno o mas atomos se remplazan por un atomo que tiene una masa atomica o un numero masico seleccionados. Los ejemplos de isotopos que pueden incorporarse en compuestos de la presente invencion incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, fosforo, fluor y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I, respectivamente. La presente

invencion incluye diversos compuestos isotopicamente marcados como se define en el presente documento, por ejemplo aquellos en los que isotopos radiactivos, tales como 3H o 14C, o aquellos en los que isotopos no radiactivos, tales como 2H y 13C estan presentes. Tales compuestos isotopicamente marcados son utiles en estudios metabolicos (con 14C), estudios de cinetica de reaccion (con, por ejemplo 2H o 3H), tecnicas de deteccion o de formacion de imagen, tales como tomograffa de emision de positrones (PET) o tomograffa computarizada de emision de foton unico (SPECT) incluyendo ensayos de distribucion en tejido de farmaco o sustrato, o en tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto 18F o marcado puede ser particularmente deseable para estudios de PET o SPECT. Los compuestos isotopicamente marcados de la invencion pueden prepararse generalmente por tecnicas convencionales conocidos por los expertos en la materia o por procedimientos analogos a aquellos descritos en los Ejemplos y Preparaciones que acompanan usando unos reactivos isotopicamente marcados apropiados en lugar del reactivo no marcado previamente empleado.

Adicionalmente, la sustitucion con isotopos mas pesados, particularmente deuterio (es decir, 2H o D) puede proporcionar ciertas ventajas terapeuticas que resultan de una estabilidad metabolica mayor, por ejemplo, vida media in vivo aumentada o requisitos de dosificacion reducidos o una mejora en el mdice terapeutico. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera como un sustituyente de un compuesto de la presente invencion. La concentracion de un isotopo tal mas pesado, espedficamente deuterio, puede definirse por el factor de enriquecimiento isotopico. La frase "factor de enriquecimiento isotopico" como se usa en el presente documento significa la relacion entre la abundancia isotopica y la abundancia natural de un isotopo especificado. Si un sustituyente en un compuesto de la presente invencion se denota deuterio, tal compuesto tiene un factor de enriquecimiento para cada atomo de deuterio designado de al menos 3500 (52,5 % de incorporacion de deuterio en cada atomo de deuterio designado), al menos 4000 (60 % de incorporacion de deuterio), al menos 4500 (67,5 % de

incorporacion de deuterio), al menos 5000 (75 % de incorporacion de deuterio), al menos 5500 (82,5 % de

incorporacion de deuterio), al menos 6000 (90 % de incorporacion de deuterio), al menos 6333,3 (95 % de

incorporacion de deuterio), al menos 6466,7 (97 % de incorporacion de deuterio), al menos 6600 (99 % de

incorporacion de deuterio) o al menos 6633,3 (99,5 % de incorporacion de deuterio),

Los solvatos farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la presente invencion incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalizacion puede estar isotopicamente sustituido, por ejemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO.

Los compuestos de la presente invencion, es decir los compuestos de formula (I) y/o (II) que contienen grupos capaces de actuar como donantes y/o aceptores para enlaces de hidrogeno pueden ser capaces de formar co- cristales con formadores de co-cristales adecuados. Estos co-cristales pueden prepararse a partir de compuestos de la presente invencion por procedimientos conocidos de formacion de co-cristales. Tales procedimientos incluyen moler, calentar, co-sublimar, co-fundir o poner en contacto en solucion compuestos de la presente invencion con el formador de co-cristal en condiciones de cristalizacion y aislar los co-cristales formados de esta manera. Los formadores de co-cristales adecuados incluyen aquellos descritos en el documento WO 2004/078163. Por lo tanto la presente invencion proporciona adicionalmente co-cristales que comprenden un compuesto de la presente invencion.

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Como se usa en el presente documento, la frase "vehmulo farmaceuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los disolventes, medios de dispersion, recubrimientos, tensioactivos, antioxidantes, conservantes (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifungicos), agentes isotonicos, agentes retardantes de la absorcion, sales, conservantes, estabilizantes de farmacos, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegracion, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, tintes y similares y combinaciones de los mismos, como se conocena por aquellos expertos en la materia (vease, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edicion, Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329). Excepto en la medida que cualquier vehmulo convencional sea incompatible con el principio activo, su uso en las composiciones terapeuticas o farmaceuticas se contempla.

La frase "una cantidad terapeuticamente eficaz" de un compuesto de la presente invencion se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invencion que provocara la respuesta biologica o medica de un sujeto, por ejemplo, la reduccion o la inhibicion de una actividad de una enzima o de una protema, o mejorar smtomas, aliviar afecciones, ralentizar o retrasar el avance de la enfermedad o prevenir una enfermedad, etc. En una realizacion no limitante, la frase "una cantidad terapeuticamente eficaz" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invencion que, cuando se administra a un sujeto, es eficaz para (1) al menos aliviar, inhibir, prevenir y/o mejorar al menos parcialmente una afeccion o un trastorno o una enfermedad (i) mediada por SYK o (ii) asociada a la actividad de SYK o (iii) caracterizada por la actividad (normal o anormal) de SYK; o (2) reducir o inhibir la actividad de SYK; o (3) reducir o inhibir la expresion de SYK. En otra realizacion no limitante, la frase "una cantidad terapeuticamente eficaz" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invencion que, cuando se administra a una celula o a un tejido o a un material biologico no celular o a un medio, es eficaz reduciendo o inhibiendo al menos parcialmente la actividad de SYK; o reduciendo o inhibiendo al menos parcialmente la expresion de SYK.

El termino "sujeto" como se usa en el presente documento puede referirse a un animal. El animal puede ser un mairnfero. Un sujeto tambien se refiere por ejemplo, a primates (por ejemplo, humanos, macho o hembra), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves y similares. En ciertas realizaciones, el sujeto es un primate. Todavfa en otras realizaciones, el sujeto es un humano.

Como se usa en el presente documento, el termino "inhibir", "inhibicion" o "inhibiendo" se refiere a la reduccion o la supresion de una afeccion, un smtoma o un trastorno o una enfermedad dadas o una disminucion significativa en la actividad basal de una actividad o un proceso biologicos.

Como se usa en el presente documento, el termino "tratar", "tratando" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere en una realizacion a mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, ralentizar o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los smtomas clmicos de la misma). En otra realizacion, "tratar", "tratando" o "tratamiento" se refieren a aliviar o mejorar al menos un parametro ffsico incluyendo aquellos que pueden no ser discernibles por el paciente. Todavfa en otra realizacion, "tratar", "tratando" o "tratamiento" se refiere a modular la enfermedad o el trastorno, bien ffsica (por ejemplo, estabilizacion de un smtoma discernible), fisiologicamente (por ejemplo, estabilizacion de un parametro ffsico) o ambos. Todavfa en otra realizacion, "tratar", "tratando" o "tratamiento" se refiere a prevenir o retrasar la aparicion o el desarrollo o el avance de la enfermedad o el trastorno.

Como se usa en el presente documento, un sujeto esta "en necesidad de" un tratamiento si tal sujeto se beneficiana biologica, medicamente o en calidad de vida a partir de tal tratamiento.

Como se usa en el presente documento, el termino "un", "una", "el" y los terminos similares usados en el contexto de la presente invencion (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) han de construirse cubriendo tanto el singular como el plural salvo que se indique de otra manera en el presente documento o claramente se contradiga por el contexto.

Todos los procedimientos descritos en el presente documento pueden realizarse en cualquier orden adecuado salvo que se indique de otra manera en el presente documento o que de otra manera se contradiga claramente por el contexto. El uso de cualquiera y de todos los ejemplos o del lenguaje ejemplar (por ejemplo "tal como") proporcionados en el presente documento se destina meramente a iluminar mejor la presente invencion y no plantea una limitacion en el ambito de la presente invencion reivindicada de otra manera.

Cualquier atomo asimetrico (por ejemplo, carbono o similares) del compuesto o compuestos de la presente invencion puede estar presente en racemico o enantiomericamente enriquecido, por ejemplo la configuracion (R)-, (S)- o (R,S)-. En ciertas realizaciones, cada atomo asimetrico tiene al menos un exceso enantiomerico del 50 %, al menos un exceso enantiomerico del 60 %, al menos un exceso enantiomerico del 70 %, al menos un exceso enantiomerico del 80 %, al menos un exceso enantiomerico del 90 %, al menos un exceso enantiomerico del 95 % o al menos un exceso enantiomerico del 99 % en la configuracion (R)- o (S)-. Los sustituyentes en atomos con dobles enlaces insaturados pueden, si es posible, estar presentes en forma cis (Z)- o trans (E)-.

En consecuencia, como se usa en el presente documento un compuesto de la presente invencion puede estar en forma de uno de los isomeros, rotameros, atropisomeros, tautomeros posibles o mezclas de los mismos, por ejemplo, como isomeros geometricos sustancialmente puros (cis o trans), diastereomeros, isomeros opticos (anffpodas), racematos o mezclas de los mismos.

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Cualquier mezcla resultante de isomeros puede separarse a base de las diferencias fisicoqmmicas de los constituyentes, en los isomeros puros o sustancialmente puros geometricos u opticos, diastereomeros, racematos, por ejemplo por cromatograffa y/o cristalizacion fraccional.

Cualquier racemato resultante de los productos finales o intermedios puede resolverse en anffpodas opticas por procedimientos conocidos, por ejemplo, por separacion de las sales diastereomericas de los mismos, obtenidos con un acido o una base opticamente activos y liberando el compuesto acido o basico opticamente activo. En particular, un resto basico puede de esta manera emplearse para resolver los compuestos de la presente invencion en sus anffpodas opticas, por ejemplo, por cristalizacion fraccional de una sal formada con un acido opticamente activo, por ejemplo, acido tartarico, acido dibencil tartarico, acido diacetil tartarico, acido di-O,O'-p-toluil tartarico, acido mandelico, acido malico o acido canfor-10-sulfonico. Los productos racemicos tambien pueden resolverse por cromatograffa quiral, por ejemplo, cromatograffa ffquida de alta presion (HPLC) usando un adsorbente quiral.

Adicionalmente, los compuestos de la presente invencion, incluyendo sus sales, tambien pueden obtenerse en forma de sus hidratos, o incluir otros disolventes usados para su cristalizacion. Los compuestos de la presente invencion pueden inherentemente o por diseno formar solvatos con disolventes farmaceuticamente aceptables (incluyendo agua); por lo tanto, se entiende que la presente invencion abarca tanto formas solvatadas como sin solvatar. El termino "solvato se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la presente invencion (incluyendo las sales farmaceuticamente aceptables del mismo) con una o mas moleculas disolventes. Tales moleculas disolventes son aquellas comunmente usadas en la tecnica farmaceutica, que se sabe que son inocuas para el receptor, por ejemplo agua, etanol y similares. El termino "hidrato" se refiere al complejo donde la molecula disolvente es agua.

Los compuestos de la presente invencion, incluyendo sales, hidratos y solvatos de los mismos, pueden inherentemente o por diseno formar polimorfos.

Tfpicamente, los compuestos de la presente invencion pueden prepararse de acuerdo con los Esquemas proporcionados a continuacion:

Procedimientos de sintesis

Los agentes de la presente invencion, es decir, los compuestos de acuerdo con la definicion de la formula (I) o (II) pueden prepararse por una secuencia de reaccion mostrada expffcitamente en los esquemas 1 - 3 de reaccion de la parte experimental (vease a continuacion en el presente documento).

En otro aspecto, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la presente invencion y un vehffculo farmaceuticamente aceptable. La composicion farmaceutica puede formularse para rutas particulares de administracion tales como administracion oral, administracion parenteral y administracion rectal, etc. Ademas, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden fabricarse en una forma solida (incluyendo sin limitacion capsulas, comprimidos, pfldoras, granulos, polvos o supositorios) o en una forma ffquida (incluyendo sin limitacion soluciones, suspensiones o emulsiones). Las composiciones farmaceuticas pueden someterse a funciones farmaceuticas convencionales tales como esterilizacion y/o pueden contener diluyentes inertes convencionales, agentes lubricantes o agentes tamponantes, asf como adyuvantes, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes y tampones, etc. Tfpicamente, las composiciones farmaceuticas son comprimidos o capsulas de gelatina que comprenden el ingrediente activo junto con

a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina;

b) lubricantes, por ejemplo, sffice, talco, acido estearico, su sal de magnesio o de calcio y/o polietilenglicol; para

comprimidos tambien

c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidon, tragacanto, metilcelulosa,

carboximetilcelulosa sodica y/o polivinilpirrolidona; si se desea

d) desintegrantes, por ejemplo, almidones, agar, acido algmico o su sal de sodio o mezclas efervescentes; y/o

e) absorbentes, colorantes, sabores y edulcorantes.

Los comprimidos bien pueden recubrirse con peffcula o bien con recubrimiento enterico de acuerdo con los procedimientos conocidos en la tecnica.

Las composiciones adecuadas para la administracion oral incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invencion en forma de comprimidos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleaginosas, polvos o granulos dispersables, emulsion, capsulas duras o blandas o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas para uso oral se preparan de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la tecnica para la fabricacion de composiciones farmaceuticas y tales composiciones pueden contener uno o mas agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes para proporcionar preparaciones farmaceuticamente elegantes y palatables. Los comprimidos pueden contener el principio activo mezclados con excipientes farmaceuticamente aceptables no toxicos que son adecuados para la fabricacion de comprimidos. Estos excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato calcico, carbonato sodico, lactosa, fosfato calcico o fosfato sodico; agentes granulantes y desintegrantes, por ejemplo, almidon de mafz o acido algmico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidon, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo estearato magnesico, acido estearico o talco. Los comprimidos estan sin recubrir o se

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recubren por tecnicas conocidas para retrasar la desintegracion y la absorcion en el tracto gastrointestinal y de esta manera proporcionan una accion sostenida durante un periodo mas largo. Por ejemplo, puede emplearse un material que retrasa el tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral pueden presentarse como capsulas de gelatina dura en las que el principio activo se mezcla con un diluyente solido inerte, por ejemplo, carbonato calcico, fosfato calcico o caolm, o como capsulas de gelatina dura en las que el principio activo se mezcla con agua en un medio oleaginoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina lfquida o aceite de oliva.

Ciertas composiciones inyectables son soluciones isotonicas acuosas o suspensiones y los supositorios se preparan ventajosamente a partir de emulsiones grasas o suspensiones. Dichas composiciones pueden esterilizarse y/o contener adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de solucion, sales para regular la presion osmotica y/o tampones. Ademas, pueden contener otras sustancias terapeuticamente valiosas. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con procedimientos de mezcla, granulado o recubrimiento convencionales, respectivamente, y contienen aproximadamente un 0,1-75 % o contienen aproximadamente un 1-50 % del principio activo.

Las composiciones adecuadas para la aplicacion transdermica incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invencion con un vetnculo adecuado. Los vehfculos adecuados para el transporte transdermico incluyen disolventes farmacologicamente aceptables absorbibles para asistir pasando a traves de la piel del hospedador. Por ejemplo, los dispositivos transdermicos estan en forma de un vendaje que comprende un elemento de soporte, un reservorio que contiene el compuesto opcionalmente con vetnculos, opcionalmente una barrera de control de velocidad para transportar el compuesto de la piel del hospedador a una velocidad controlada y predeterminada durante un periodo prolongado de tiempo y medios para asegurar el dispositivo en la piel.

Las composiciones adecuadas para la aplicacion topica, por ejemplo, a la piel y a los ojos, incluyen soluciones acuosas, suspensiones, unguentos, cremas, geles o formulaciones pulverizables, por ejemplo para el transporte por aerosol o similares. Son de esta manera particularmente adecuados para usar en formulaciones topicas, incluidas cosmeticas, bien conocidas en la tecnica. Tales pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes potenciadores de la tonicidad, tampones y conservantes.

Como se usa en el presente documento una aplicacion topica tambien puede pertenecer a una inhalacion o a una aplicacion intranasal. Pueden transportarse convenientemente en forma de un polvo seco (bien solo, como una mezcla, por ejemplo una mezcla seca con lactosa o bien una partfcula componente mezclada, por ejemplo con fosfolfpidos) a partir de un inhalador de polvo seco o una presentacion de pulverizador de aerosol a partir de un contenedor presurizado, de una bomba, de un pulverizador, de un atomizador o de un nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado.

La presente invencion proporciona adicionalmente composiciones farmaceuticas anhidras y formas de dosificacion que comprenden los compuestos de la presente invencion como ingredientes activos, ya que el agua puede facilitar la degradacion de ciertos compuestos.

Las composiciones farmaceuticas anhidras y las formas de dosificacion de la presente invencion pueden prepararse usando ingredientes anhidros o que contienen poca humedad y condiciones de baja humedad o de baja humectacion. Una composicion farmaceutica anhidra puede prepararse y almacenarse de tal manera que se mantenga su naturaleza anhidra. En consecuencia, las composiciones anhidras se envasan usando materiales conocidos para prevenir la exposicion al agua de tal manera que puedan incluirse en kits formularios adecuados. Los ejemplos de envases adecuados incluyen, pero no se limitan a, laminas hermeticamente selladas, plasticos, recipientes de dosis unitaria (por ejemplo, viales), envase blister y envases en tiras.

La presente invencion proporciona adicionalmente composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion que comprenden uno o mas agentes que reducen la velocidad por la que se descompondra el compuesto de la presente invencion como un principio activo. Tales agentes, que se denominan en el presente documento "estabilizantes", incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes tales como acido ascorbico, tampones de pH o tampones salinos, etc.

Seccion experimental

1. Procedimientos analfticos como se usan en los ejemplos Cromatograffa lfquida como se usa en los ejemplos:

UPLC/EM: Waters Acquity UPLC + Waters ZQ2000 EM

UV-PDA: Intervalo de EM: Columna:

Fase movil:

210 -450 nM 100- 1200 Da

Acquity HSS T3 2,1x50 mm 1,8 |j a 60 °C A: agua + acido formico al 0,05 %

B: acetonitrilo + acido formico al 0,04 %

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Tiempo [minutos]: Flujo [ml/min] A [%] B [%]

0,00: 1,000 95 5

1,40: 1,000 2 98

1,80: 1,000 2 98

1,90: 1,000 95 5

2,00: 1,000 95 5

2. HPLC preparativa como se usa en los ejemplos Columna: Waters SunFire 30x100 mm, C18, 5 pm

Flujo: 20 ml/min

Disolvente: Acetonitrilo/agua/TFA al 0,1 % (gradiente)

3. Cromatograffa ultrarrapida como se usa en los ejemplos Columna: columna en gel de sflice Redisept 12 g

Disolvente: EtOAc/MeOH (+NH3 al 0,1 %) 1:0 (2 min) => 0:1 (15 min) (gradiente)

Abreviaturas:

DCM: Diclorometano

DIPEA: N,N-Diisopropiletilamina

DMF: Dimetilformamida

DMSO: Dimetilsulfoxido

EtOAc: Acetato de etilo

HPLC: Cromatograffa ffquida de alta presion

/'-PrOH: Isopropanol

MeOH: Metanol

NMP: N-Metil-2-pirrolidona

TA: Temperatura ambiente

TFA: Acido trifluoroacetico

THF: Tetrahidrofurano

UPLC: Cromatograffa ffquida de ultra rendimiento

En la medida los compuestos se mencionan como tal en un esquema de reaccion y/o dentro de la parte experimental completa, tal como un compuesto esta disponible en el mercado o si no, se ha descrito completamente en la tecnica anterior y por lo tanto puede obtenerse en consecuencia para llevar a cabo una etapa de reaccion correspondiente.

Ejemplo 1.1

7-((1R,2S)-2-Amino-ciclohexilamino)-8-fluoro-5-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-7-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona El Ejemplo 1.1 se sintetizo de acuerdo con el Esquema 1 mostrado a continuacion:

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Etapa 1: Una solucion 1,6 M de n-BuLi en hexano (31,3 ml, 50 mmol) se anadio a THF (45 ml) en nitrogeno a -78 °C, seguido de la adicion gota a gota de diisopropilamina (5,06 g, 50 mmol) durante 15 min. La solucion resultante se agito durante 75 min a -78 °C. Despues se anadio gota a gota una solucion de 1A (3,0 g, 14,3 mmol) en THF (6 ml) durante 10 min. La mezcla de reaccion resultante se agito durante 1 h a -78 °C antes de la adicion gota a gota de DMF (10,0 ml, 129 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 30 min a -78 °C, 30 min a -50 °C y finalmente se calento hasta TA. Se anadio agua a la mezcla de reaccion, seguido de la adicion de una solucion de HCl acuosa 1 M hasta que el pH estuviera por debajo de 7. La solucion se extrajo con EtOAc y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida para dar 2A bruto como un aceite amarillo (4,2 g, que contiene algo de DMF restante). El material bruto se uso en la siguiente etapa sin purification adicional. UPLC/EM encontrado para C7H2Cl2NO3 como (M-H)- 236,0; tiempo de retention de UPLC 0,75 min.

Etapa 2: A una solucion de 2A bruto (4,2 g) en agua (85 ml) se anadio sulfato de hidrazina (4,65 g, 35,7 mmol) y trihidrato de acetato sodico (5,83 g, 42,9 mmol). La mezcla de reaccion resultante se calento a reflujo durante 1 h hasta que la reaccion monitorizada por UPLC-EM indico la conversion completa del material de partida. La mezcla de reaccion se enfrio a TA, se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas organicas combinadas se lavaron con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida para proporcionar 3A como un solido amarillo. UPLC/EM encontrado para C7H2Cl2FNO3 como (M-H)- 232,0; tiempo de retencion de UPLC 0,73 min.

etapa 3: En un vial microondas, se anadieron 4A (232 mg, 1,41 mmol) y DIPEA (249 mg, 1,93 mmol) a una solucion de 3A (1,29 mmol, 301 mg) en /-PrOH (3 ml). El vial se tapo y la mezcla de reaccion se calento en nitrogeno durante 15 horas a 110 °C. Despues de enfriar a TA, la mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con EtOAc. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se trituro con DCM, se filtro y se seco al vaclo para proporcionar 5A puro como un polvo marron. UPLC/EM encontrado para C16H10ClF2N5O como (M-H)- 360,0; tiempo de retencion de UPLC 1,17 min.

Etapa 4: En un vial microondas, se anadieron 6 (49 mg, 0,23 mmol) y DIPEA (30 mg, 0,23 mmol) a una solucion de 5A (55 mg, 0,15 mmol) en NMP (5 ml). El vial se tapo y la mezcla de reaccion se calento en nitrogeno durante 18 ha 110 °C. Despues de enfriar a TA, la mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con EtOAc. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion 5 reducida para proporcionar 7A bruto como un aceite negro. El producto bruto se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. UPLC/EM encontrado para C27H31F2N7O3 como (M+H)+ 540,1; tiempo de retencion de UPLC 1,33 min.

Etapa 5: A una solucion de 7A bruto (82 mg, 0,15 mmol) en DCM (10 ml), se anadio TFA (2 ml) y la solucion resultante se agito durante 5 h a TA. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el producto bruto se

10 disolvio en MeOH, se filtro a traves de un filtro de microporo y se purifico por HPLC preparativa para proporcionar el Ejemplo 1.1 como un solido amarillo. RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6, 25 °C): 12,68 (s, 1H); 10,94 (s, 1H); 10,56 (s, 1H 8,23 (s, 1H ); 7,95-7,85 (s a, 2H); 7,43-7,37 (d, 1H 7,32-7,26 (m, 1H 7,14 (s, 1H ); 7,08-7,02 (d, 2H); 3,92-3,82 (m, 1 H); 3,45-3,35 (m, 1 H); 2,23 (s, 3H); 1,84-1,46 (m, 4H); 1,42-1,14 (m, 4H); UPLC/EM encontrado para C22H23F2N7O como (M+H)+ 440,1; tiempo de retencion de UPLC 0,77 min.

15 El Ejemplo 1.2 se preparo siguiendo procedimientos similares a aquellos descritos para el Ejemplo 1.1. La unica diferencia en el anterior esquema de reaccion fue el uso de 5-aminoquinolina en lugar de compuesto 4A como el companero de reaccion en la etapa 3 de reaccion.

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20 El compuesto se caracterizo despues de la purificacion por HPLC preparativa.

RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6, 25 °C): 12,72 (s, 1 H); 11,91 (s, 1H); 9,02-8,97 (dd, 1H); 8,60-8,54 (dd, 1 H); 8,398,45 (dd, 1H); 8,29 (s, 1H); 7,85-7,79 (m, 2H); 7,75-7,65 (m, 3H); 7,32-7,26 (d, 1H); 4,12-4,06 (m, 1H); 3,58-3,52 (m, 1H); 1,85-1,75 (m, 2H); 1,72-1,62 (m, 2H); 1,58-1,32 (m, 4H); UPLC/EM encontrado para C22H22FN7O como (M+H)+ 420,1; tiempo de retencion de UPLC 0,54 min.

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Una mezcla de 7-bromo-5-fluoro-3-metil-indol (2,5 g), Cu (0,77 g), CuBr (1,57 g) y NH3 (30 ml de una solucion acuosa al 33 %) se calento en un autoclave durante 2 h a 170 °C. La mezcla se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. La fase organica se seco y el disolvente se retiro para dar 3-metil-5-fluoro-7-amino-indol como un aceite que 30 se uso sin purificacion adicional. UPLC/EM encontrado para C9H9FN2 como (M+H)+165,2.

imagen6

Una mezcla de 7-bromo-5-fluoro-indol (1 g), Cu (0,31 g), CuBr (0,64 g) y NH3 (30 ml de una solucion acuosa al 33 %) se calento en un autoclave durante 1,5 h a 155 °C. La mezcla se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. La fase

35 organica se seco y el disolvente se retiro para dar 5-fluoro-7-amino-indol como un aceite que se uso sin purificacion adicional. UPLC/EM encontrado para C8H7FN2 como (M+H)+ 151,0.

Ejemplo 2.1

7-((1R,2S)-2-Amino-cidohexilamino)-5-(3-metil-1H-indol-7-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona El ejemplo 2.1 se sintetizo de acuerdo con el Esquema 2 representado a continuation:

imagen7

5 Etapa 1: 4,6-Dicloro-1-hidroxi-1H-furo[3,4-c]piridin-3-ona

Se anadio A/-butillitio (46,7 ml) a 100 ml de THF a -78 °C, seguido de la adicion de diisopropilamina (16,65 ml) durante 15 min. La mezcla se agito durante 1 h a -78 °C, despues se anadio acido 2,6-dicloronicotinico (7,12 g) durante 10 min. La agitation a -78 °C continuo durante 2 h, despues se anadio DMF (23,26 ml) gota a gota manteniendo la T < -70 °C. La mezcla se agito durante 1 h a -78 °C, se calento a -50 °C durante 30 min y se dejo 10 calentar a TA. La mezcla se inactivo cuidadosamente por la adicion de HCl 2 N (167 ml) hasta que se alcanzo un pH acido. La mezcla se extrajo con EtOAc, las capas organicas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. Despues de la evaporation de los disolventes el material bruto se uso sin purification adicional: solido marron. UPLC/EM encontrado para C7H3Cl2N como (M-H)- 217,9; tiempo de retention de UPLC 0,61 min.

Etapa 2: 5,7-Dicloro-3H-pirido[3,4-d]pirazin-4-ona

15 A una suspension de 4,6-dicloro-1-hidroxi-1H-furo[3,4c]piridin-3-ona (9,37 g) agitando en agua (100 ml) se anadieron sulfato de hidrazina (10,58 ml) y acetato sodico (13,56 g). La mezcla de reaction se calento a reflujo y se agito durante 2 h. La mezcla de reaccion se enfrio a TA, se diluyo con agua (150 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 75 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con solution saturada de Na2CO3 y se secaron sobre Na2SO4. La evaporacion hasta sequedad dio el producto deseado como un solido marron.

20 UpLc/EM encontrado para C7H3Cl2N3 como (M+H)+ 214,0/215,8/216,8; tiempo de retencion de UPLC 0,62 min.

Etapa 3: 7-Cloro-5-(3-metil-1 H-indol-7-ilamino-3H-pirido[3,4-c]piridazin-4-ona

A 5,7-dicloro-3H-pirido[3,4-d]pirazin-4-ona (180 mg, 0,833 mol) en DMSO (1 ml) en un vial que se podia sellar, se anadio DIPEA (0,189 ml, 1,083 mmol) y 3-metil-1 H-indol-7-amina (158 mg, 1,083 mmol). El vial se cerro y la mezcla

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se calento en un bano de arena a 140 °C durante 1 h. La mezcla resultante se vertio en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml). La fase organica se lavo con agua despues salmuera, se seco sobre Na2SO4, despues se concentro al vado. El residuo se titulo con DCM, despues se recogio por filtracion y se seco para dar el compuesto del tttulo como un solido coloreado amarillo mostaza.

UPLC/EM encontrado para C16H12ClN5 como (M+H)+ 326,1; tiempo de retencion de UPLC 1,10 min.

Etapa 4: ester terc-butilico del acido {(1S,2R)-2-[5-(3-metil-1H-indol-7-ilamino)-4-oxo-3,4-dihidro-pirido[3,4- d]piridazin-7-ilamino]-ciclohexil}-carbamico

A 7-cloro-5-(3-metil-1 H-indol-7-ilamino-3H-pirido[3,4-c]piridazin-4-ona (177 mg, 0,543 mmol) en NMP (1 ml) en un vial de vidrio que puede sellarse, se anadio DIPEA (0,190 ml, 1,087 mmol) y (1S,2R)-2-aminociclohexilcarbamato de ferc-butilo (233 mg, 1,087 mmol). El vial se cerro y la mezcla de reaccion se calento en un bano de arena a 120 °C durante 3 dias. La mezcla resultante se vertio en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml). La fase organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4, despues se concentro al vacio. El residuo se titulo con DCM, despues se recogio por filtracion y se seco para dar un solido gomoso.

Etapa 5 (Procedimiento A):

La goma bruta se disolvio en DCM (4ml)/MeOH (0,5 ml) y a esto se anadio HCl 4 N en dioxano (1,358 ml, 5,43 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 4 h a TA antes de concentrarse al vacio. El residuo resultante se titulo con eter de dietilo. El disolvente se retiro decantando y el residuo se seco en un rotavapor. El residuo solido bruto resultante se disolvio en 2 ml de NMP, se filtro a traves de un filtro de microporo y se purifico por HPLC preparativa. Las fracciones que contenian el producto se combinaron y se aplicaron a un cartucho scx-2, liberando la base libre eluyendo con una solucion de NH3 1 M en MeOH. El disolvente se retiro para proporcionar el compuesto del titulo como un solido amarillo.

RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6, 25 °C): 12,11 (s.a, 1H); 11,10 (s, 1H); 10,39 (s, 1H); 7,90 (s, 1H), 7,44-7,49 (m, 1H); 7,24-7,29 (d, 1H); 7,05 (s.a, 1H); 6,93-7,00 (f, 1H); 6,85-7,10 (s.a, 1 H); 3,65-3,79 (m, 1 H); 2,88-2,95 (m, 1 H); 2,28 (s, 3H); 0,71-1,79 (m, 8H); UpLc/EM encontrado para C21H22N6O2 como (M+H)+ 404,2; tiempo de retencion de UPLC 0,76 min.

Etapa 5 (Procedimiento B): 7-((1R,2S)-2-Amino-ciclohexilamino)-5-(3-metil-1H-indol-7-ilamino)-3H-pirido[3,4- d]piridazin-4-ona

En un matraz de fondo redondo de 20 ml se disolvio ester ferc-butilico del acido {(1S,2R)-2-[5-(3-metil-1H-indol-7- ilamino)-4-oxo-3,4-dihidro-pirido[3,4-d]piridazin-7-ilamino]-ciclohexil}-carbamico (76 mg, 0,150 mmol) en DCM (1 ml) y se anadio TFA (0,347 ml, 4,51 mmol) para dar una solucion amarilla. La mezcla se agito a TA hasta que la reaccion se completo (1 h). La mezcla de reaccion se diluyo con 30 ml de EtOAc y se lavo con 20 ml de una solucion de Na2CO3 al 5 %, seguido de 2 x 30 ml de agua. Las fases acuosas se reextrajeron con 30 ml de EtOAc. Las fases organicas combinadas se secaron y se evaporaron para producir un solido amarillo. El producto bruto se purifico por cromatografia ultrarrapida y finalmente se seco por congelacion a partir de ferc.BuOH. RMN 1H, UPLC/EM y tiempo de retencion de UPLC como se ha descrito.

Los Ejemplos 2.2-2.20 se prepararon siguiendo procedimientos similares a aquellos descritos para el Ejemplo 2.1. El unico companero de reaccion que se desvia en el anterior esquema 2 de reaccion fueron los compuestos anilina sustituidos apropiados listados en el esquema anterior como compuesto 4.

El Ejemplo 2.2 se preparo siguiendo procedimientos similares a aquellos descritos para el Ejemplo 2.1. La desproteccion de Boc se realizo por el Procedimiento A como se describe para el Ejemplo 2.1 etapa 5. La unica diferencia en el esquema de reaccion anterior fue el uso de 1 -metil-1 H-indol-4-ilamina en lugar de compuesto 4 como el companero de reaccion de la etapa 3 de reaccion.

imagen8

El compuesto se caracterizo despues de la purification por HPLC preparativa.

RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6, 25 °C): 2,162 (s.a, 1H); 11,90 (s, 1H); 8,30-8,36 (m, 1H); 7,92 (s, 1H); 7,33-7,36 (d, 1 H); 7,09-7,23 (m, 3H); 6,57-6,59 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 3,92-4,15 (m, 1H); 3,81 (s, 3H); 3,18-3,23 (m, 1H); 1,32-1,81

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(m, 8H); UPLC/EM encontrado para C22H25N7O como (M+H)+ 404,3; tiempo de retention de UPLC 0,75 min.

El Ejemplo 2.3 se preparo siguiendo procedimientos similares a aquellos descritos para el Ejemplo 2.1. La desproteccion de Boc se realizo por el Procedimiento B como se describe para el Ejemplo 2.1 etapa 5. La unica diferencia en el anterior esquema de reaction fue el uso de 2-metil-2H-indazol-4-ilamina en lugar de compuesto 4 como el companero de reaccion de la etapa 3 de reaccion.

7-((1R,2S)-2-Amino-ciclohexilamino)-5-(2-metil-2H-indazol-4-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona

imagen9

El compuesto se caracterizo despues de la purification por HPLC preparativa.

RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6, 25 °C): 12,38 (s, 1H); 11,97 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 7,98-8,08 (m, 1H); 7,80 (s.a, 2H); 7,38 (s.a, 1H); 7,29-7,20 (m, 2H); 6,18 (s, 1H); 4,31 (s.a, 1 H); 4,22 (s, 3H); 3,69 (s.a, 1H); 1,84-1,47 (m, 8H); UPLC/EM encontrado para C21H24N8O como (M+H)+ 405,1; tiempo de retencion de UpLC 0,64 min.

El Ejemplo 2.4 se preparo siguiendo procedimientos similares a aquellos descritos para Ejemplo 2.1. La desproteccion de Boc se realizo por el Procedimiento B como se describe para el Ejemplo 2.1 etapa 5. La unica diferencia en el anterior esquema de reaccion fue el uso de 5-fluoro-3-metil-1 H-indol-7-ilamina en lugar de compuesto 4 como el companero de reaccion de la etapa 3 de reaccion.

7-((1R,2S)-2-Amino-ciclohexilamino)-5-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-7-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona

imagen10

El compuesto se caracterizo despues de la purificacion por HPLC preparativa.

RMN 1H (400 MHz; DMSO-ds): 12,32 (s, 1H); 11,22 (s, 1H); 10,56 (s, 1H); 8,03 (s, 1 H); 7,65 (s.a, 2H); 7,51 (d, 1 H); 7,25 (s.a, 1 H); 7,14 (s, 1 H); 7,03 (dd, 1H); 6,12 (s, 1 H); 3,97 (s.a, 2H); 3,42 (s.a, 1 H); 2,2 (s, 3H); 1,74-1,33 (m, 8H); UPLC/EM encontrado para C22H24N7O como (M+H)+ 422,3; tiempo de retencion de uPlC 0,75 min.

El Ejemplo 2.5 se preparo siguiendo procedimientos similares a aquellos descritos para Ejemplo 2.1. La desproteccion de Boc se realizo por el Procedimiento B como se describe para el Ejemplo 2.1 etapa 5. La unica diferencia en el anterior esquema de reaccion fue el uso de quinolin-6-ilamina en lugar de compuesto 4 como el companero de reaccion de la etapa 3 de reaccion.

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7-((1R,2S)-2-Amino-ciclohexilamino)-5-(quinolin-6-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona

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El compuesto se caracterizo despues de la purificacion por HPLC preparativa.

RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6, 25 °C): 12,3 (s.a, 1 H); 11,9 (s, 1H); 8,76 (dd, 1H); 8,56 (s.a, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,037,91 (m, 3H); 7,52 (dd, 1H); 7,30 (s.a, 1H); 6,18 (s, 1H); 4,30 (s.a, 1H); 3,40 (s.a, 1 H); 1,95-1,20 (m, 8H); UPLC/EM encontrado para C22H23N7O como (M+H)+ 402,3; tiempo de retencion de UPLC 0,62 min.

El Ejemplo 2.6 se preparo siguiendo procedimientos similares a aquellos descritos para Ejemplo 2.1. La desproteccion de Boc se realizo por el Procedimiento A como se describe para el Ejemplo 2.1 etapa 5. La unica diferencia en el anterior esquema de reaccion fue el uso de benzofuran-4-ilamina en lugar de compuesto 4 como el companero de reaccion de la etapa 3 de reaccion.

7-((1R,2S)-2-Amino-ciclohexilamino)-5-(benzofuran-4-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona

imagen12

El compuesto se caracterizo despues de la purificacion por HPLC preparativa.

RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6, 25 °C): 12,23 (s.a, 1H); 11,98 (s, 1H); 8,40-8,48 (m, 1H); 8,02-8,03 (d, 1H); 7,96 (s, 1H); 7,18-7,34 (m, 3H); 6,95-6,98 (d, 1 H); 6,11 (s, 1 H); 3,90-4,09 (m, 1 H); 3,14-3,21 (m, 1H); 1,30-1,79 (m, 8H);

UPLC/EM encontrado para C21H22N6O2 como (M+H)+ 391,2; tiempo de retencion de UPLC 0,76 min.

El Ejemplo 2.7 se preparo siguiendo procedimientos similares a aquellos descritos para Ejemplo 2.1. La desproteccion de Boc se realizo por el Procedimiento B como se describe para el Ejemplo 2.1 etapa 5. La unica diferencia en el anterior esquema de reaccion fue el uso de benzo[b]tiofen-4-ilamina en lugar de compuesto 4 como el companero de reaccion de la etapa 3 de reaccion.

7-((1R,2S)-2-Amino-ciclohexilamino)-5-(benzo[b]thiophen-4-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona

imagen13

El compuesto se caracterizo despues de la purificacion por HPLC preparativa.

RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6, 25 °C): 12,41 (s, 1H); 12,15 (s, 1H); 8,07 (s, 1H); 7,86 (d, 1H); 7,78 (s.a, 2H); 7,71 (d, 1H); 7,62 (d, 1H); 7,40 (dd, 2H); 6,18 (s, 1H); 4,30 (s.a, 1H); 3,65 (s.a, 1H); 1,91-1,46 (m, 8H); UPLC/EM encontrado para C21H22N6O2 como (M+H)+ 407,3; tiempo de retencion de uPlC 0,79 min.

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El Ejemplo 2.8 se preparo siguiendo procedimientos similares a aquellos descritos para Ejemplo 2.1. La desproteccion de Boc se realizo por el Procedimiento B como se describe para el Ejemplo 2.1 etapa 5. La unica diferencia en el anterior esquema de reaccion fue el uso de 2-metil-quinolin-5-ilamina en lugar de compuesto 4 como el companero de reaccion de la etapa 3 de reaccion.

7-((1R,2S)-2-Amino-ciclohexilamino)-5-(2-metil-quinolin-5-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona

imagen14

El compuesto se caracterizo despues de la purification por HPLC preparativa.

RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6, 25 °C): 12,46 (s, 1H); 12,27 (s.a, 1H); 8,75-8,58 (m, 2H); 8,10 (s, 1H); 7,89-7,67 (m, 5H); 7,42 (s.a, 1H); 6,22 (s, 1H); 4,16 (s.a, 1H); 3,54 (s.a, 1H); 2,78 (s, 3H); 1,96-1,35 (m, 8H); UPLC/EM encontrado para C23H25N7O como (M+H)+ 416,1; tiempo de retention de UPlC 0,50 min.

El Ejemplo 2.9 se preparo siguiendo procedimientos similares a aquellos descritos para Ejemplo 2.1. La desproteccion de Boc se realizo por el Procedimiento A como se describe para el Ejemplo 2.1 etapa 5. La unica diferencia en el anterior esquema de reaccion fue el uso de 1H-indol-4-ilamina en lugar de compuesto 4 como el companero de reaccion de la etapa 3 de reaccion.

7-((1R,2S)-2-Amino-ciclohexilamino)-5-(1H-indol-4-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona

imagen15

El compuesto se caracterizo despues de la purificacion por HPLC preparativa.

RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6, 25 °C): 12,15 (s.a, 1H); 11,89 (s, 1H); 11,18 (s, 1H); 8,25-8,30 (d, 1H); 7,92 (s, 1 H); 7,34-7,37 (t, 1 H); 7,03-7,22 (m, 3H); 6,58-6,62 (m, 1 H); 6,05 (s, 1H); 3,96-4,10 (m, 1H); 3,17-3,22 (m, 1H); 1,31-1,80 (m, 8H); UPLC/EM encontrado para C21H23N7O como (M+H)+ 390,2; tiempo de retencion de UplC 0,67 min.

El Ejemplo 2.10 se preparo siguiendo procedimientos similares a aquellos descritos para Ejemplo 2.1. La desproteccion de Boc se realizo por el Procedimiento A como se describe para el Ejemplo 2.1 etapa 5. La unica diferencia en el anterior esquema de reaccion fue el uso de 1H-indazol-4-ilamina en lugar de compuesto 4 como el companero de reaccion de la etapa 3 de reaccion.

imagen16

El compuesto se caracterizo despues de la purificacion por HPLC preparativa.

RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6, 25 °C): 13,20 (s.a, 1H); 12,20 (s, 1H); 8,22-8,35 (m, 1H); 8,19 (s, 1H); 7,98 (s, 1H);

5 7,13-7,47 (m, 3H); 6,13 (s, 1H); 3,90-4,19 (m, 1H); 3,15-3,28 (m, 1H); 1,22-1,84 (m, 8H); UPLC/EM encontrado para

C20H22n8o como (M+H)+ 391,1; tiempo de retencion de UPLC 0,59 min.

El Ejemplo 2.11 se preparo siguiendo procedimientos similares a aquellos descritos para Ejemplo 2.1. La desproteccion de Boc se realizo por el Procedimiento B como se describe para el Ejemplo 2.1 etapa 5. La unica diferencia en el anterior esquema de reaccion fue el uso de quinolin-3-ilamina en lugar de compuesto 4 como el 10 companero de reaccion de la etapa 3 de reaccion.

imagen17

El compuesto se caracterizo despues de la purificacion por HPLC preparativa.

RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6, 25 °C): 12,2 (s.a, 1H); 11,9 (s, 1H); 8,96 (s.a, 2H); 8,02 (s, 2H); 7,88 (s.a, 1H); 7,68-

15 7,58 (m, 2H); 7,30 (s.a, 1H); 6,2 (s, 1H); 4,20 (s.a, 1H); 3,40 (s.a, 1 H); 1,90-1,20 (m, 8H); UPLC/EM encontrado para

C22H23N7O como (M+H)+ 402,1; tiempo de retencion de UPLC 0,67 min.

El Ejemplo 2.12 se preparo siguiendo procedimientos similares a aquellos descritos para Ejemplo 2.1. La desproteccion de Boc se realizo por el Procedimiento A como se describe para el Ejemplo 2.1 etapa 5. La unica diferencia en el anterior esquema de reaccion fue el uso de 1H-indol-7-ilamina en lugar de compuesto 4 como el 20 companero de reaccion de la etapa 3 de reaccion.

imagen18

El compuesto se caracterizo despues de la purificacion por HPLC preparativa.

RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6, 25 °C): 12,09 (s.a, 1H); 11,09 (s, 1 H); 10,75 (s, 1H); 7,89 (s, 1H); 7,40-7,44 (d, 1H);

25 7,33-7,37 (d, 1H); 7,26-7,28 (t, 1H); 6,88-7,05 (s.a, 1H); 6,94-6,99 (t, 1H); 6,45-6,48 (m, 1 H), 6,01 (s, 1H); 3,62-3,74

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(m, 1H); 2,88-2,92 (m, 1H); 1,05-1,59 (m, 8H); UPLC/EM encontrado para C21H23N7O como (M+H)+ 390,1; tiempo de retencion de UPLC 0,70 min.

El Ejemplo 2.13 se preparo siguiendo procedimientos similares a aquellos descritos para Ejemplo 2.1. La desproteccion de Boc se realizo por el Procedimiento B como se describe para el Ejemplo 2.1 etapa 5. La unica diferencia en el anterior esquema de reaccion fue el uso de 8-metil-quinolin-5-ilamina en lugar de compuesto 4 como el companero de reaccion de la etapa 3 de reaccion.

7-((1R,2S)-2-Amino-ciclohexilamino)-5-(8-metil-quinolin-5-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona

imagen19

El compuesto se caracterizo despues de la purification por HPLC preparativa.

RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6, 25 °C): 12,40 (s, 1H); 12,00 (s, 1H); 9,00 (dd, 1H); 8,56 (d, 1H); 8,36 (s.a, 1H); 8,06 (s, 1H); 7,84-7,56 (m, 4H); 7,32 (s.a, 1H); 6,16 (s, 1H); 4,07 (s.a, 1H); 3,50 (s.a, 1H); 2,72 (s, 3H); 1,84-1,55 (m, 8H); UPLc/eM encontrado para C23H25N7O como (m+H)+ 416,1; tiempo de retencion de UPlC 0,60 min.

El Ejemplo 2.14 se preparo siguiendo procedimientos similares a aquellos descritos para Ejemplo 2.1. La desproteccion de Boc se realizo por el Procedimiento B como se describe para el Ejemplo 2.1 etapa 5. La unica diferencia en el anterior esquema de reaccion fue el uso de 7-amino-1H-indol-3-carbonitrilo en lugar de compuesto 4 como el companero de reaccion de la etapa 3 de reaccion.

7-[7-((1R,2S)-2-Amino-ciclohexilamino)-4-oxo-3,4-dihidro-pirido[3,4-d]piridazin-5-ilamino]-1H-indol-3-carbonitrilo

imagen20

El compuesto se caracterizo despues de la purificacion por HPLC preparativa.

RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6, 25 °C): 12,28 (s, 1H); 11,96 (s.a, 1H); 10,96 (s, 1H); 8,20 (s, 1H); 8,01 (s, 1H); 7,56 (s.a, 2H); 7,49 (d, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,24 (dd, 1H); 7,16 (s.a, 1H); 6,09 (s, 1H); 3,61 (s.a, 1 H); 3,14 (s.a, 1H); 1,581,17 (m, 8H); UpLc/eM encontrado para C22H22N8O como (M+H)+415,0; tiempo de retencion de UPLC 0,64 min.

El Ejemplo 2.15 se preparo siguiendo procedimientos similares a aquellos descritos para Ejemplo 2.1. La desproteccion de Boc se realizo por el Procedimiento A como se describe para el Ejemplo 2.1 etapa 5. La unica diferencia en el anterior esquema de reaccion fue el uso de 7-metil-1H-indol-4-ilamina en lugar de compuesto 4 como el companero de reaccion de la etapa 3 de reaccion.

imagen21

El compuesto se caracterizo despues de la purification por HPLC preparativa.

RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6, 25 °C): 12,19 (s.a, 1H); 11,81 (s, 1H); 11,19 (s, 1H); 8,15-8,19 (d, 1H); 7,92 (s, 1H);

5 7,34-7,37 (t, 1H); 7,12-7,23 (s.a, 1H); 6,83-6,86 (d, 1H); 6,59-6,62 (m, 1H); 6,01 (s, 1H); 3,98-4,13 (m, 1H); 3,21-3,27

(m, 1H); 2,46 (s, 3H); 1,17-1,78 (m, 8H); UPLC/EM encontrado para C22H25N7O como (M+H)+ 404,1; tiempo de retention de UpLC 0,68 min.

El Ejemplo 2.16 se preparo siguiendo procedimientos similares a aquellos descritos para Ejemplo 2.1. La desproteccion de Boc se realizo por el Procedimiento B como se describe para el Ejemplo 2.1 etapa 5. La unica 10 diferencia en el anterior esquema de reaction fue el uso de quinolin-5-ilamina en lugar de compuesto 4 como el companero de reaccion de la etapa 3 de reaccion.

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El compuesto se caracterizo despues de la purificacion por HPLC preparativa.

15 RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6, 25 °C): 12,45 (s, 1H); 12,21 (s, 1H); 9,08-8,89 (dd, 1 H); 8,65 (d, 1H); 8,58 (s.a, 1H); 8,09 (s, 1H); 7,92- 7,76 (m, 5H); 7,37 (s.a, 1H); 6,21 (s, 1H); 4,15 (s.a, 1H); 3,53 (s.a, 1H); 1,84-1,35 (m, 8H); UPLC/EM encontrado para C22H23N7O como (M+H)+ 402,3; tiempo de retencion de UPLC 0,62 min.

El Ejemplo 2.17 se preparo siguiendo procedimientos similares a aquellos descritos para Ejemplo 2.1. La desproteccion de Boc se realizo por el Procedimiento A como se describe para el Ejemplo 2.1 etapa 5. La unica 20 diferencia en el anterior esquema de reaccion fue el uso de 2-metil-1H-indol-4-ilamina en lugar de compuesto 4 como el companero de reaccion de la etapa 3 de reaccion.

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El compuesto se caracterizo despues de la purification por HPLC preparativa.

RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6, 25 °C): 12,15 (s.a, 1H); 11,75 (s, 1H); 10,99 (s, 1H) 8,17-8,26 (s, 1H); 7,09-7,22 (m, 1H); 6,94-7,00 (m, 2H); 6,29-6,32 (m, 1H); 6,05 (s, 1H); 3,97-4,13 (m, 1H); 3,19-3,24 (m, 1H); 2,45 (s, 3H); 1,22-1,79 (m, 8H); UPLC/eM encontrado para C22H25N7O como (M+H)+ 404,1; tiempo de retention de UPLC 0,67 min.

El Ejemplo 2.18 se preparo siguiendo procedimientos similares a aquellos descritos para Ejemplo 2.1. La desproteccion de Boc se realizo por el Procedimiento B como se describe para el Ejemplo 2.1 etapa 5. La unica diferencia en el anterior esquema de reaction fue el uso de quinoxalin-6-ilamina en lugar de compuesto 4 como el companero de reaccion de la etapa 3 de reaccion.

7-((1R,2S)-2-Amino-ciclohexilamino)-5-(quinoxalin-6-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona

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El compuesto se caracterizo despues de la purificacion por HPLC preparativa.

RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6, 25 °C): 12,35 (s.a, 1H); 8,95 (d, 2H); 8,80 (s, 1H); 8,04 (s.a, 2H); 7,85 (s, 1H); 6,20 (s, 1H); 4,24 (s.a, 1H); 3,44 (s.a, 1H); 1,95-1,20 (m, 8H); UPLC/EM encontrado para C21H22N8O como (M+H)+ 403,1; tiempo de retencion de UpLC 0,62 min.

El Ejemplo 2.19 se preparo siguiendo procedimientos similares a aquellos descritos para Ejemplo 2.1. La desproteccion de Boc se realizo por el Procedimiento B como se describe para el Ejemplo 2.1 etapa 5. La unica diferencia en el anterior esquema de reaccion fue el uso de quinolin-7-ilamina en lugar de compuesto 4 como el companero de reaccion de la etapa 3 de reaccion.

7-((1R,2S)-2-Amino-ciclohexilamino)-5-(quinolin-7-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona

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El compuesto se caracterizo despues de la purificacion por HPLC preparativa.

RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6, 25 °C): 2,25 (s.a, 1H); 11,88 (s, 1H); 8,83 (dd, 1H); 8,76 (d, 1H); 8,28 (d, 1H); 7,96 (s, 1H); 7,94 (s, 1H); 7,72 (dd, 1H); 7,36 (dd, 1H); 7,30-7,22 (m, 1H); 6,16 (s, 1H); 4,18 (s.a, 1 H); 3,20 (s.a, 1H); 1,85

1,20 (m, 8H); uPlc/eM encontrado para C22H23N7O como (M+H)+ 402,1; tiempo de retencion de UPLC 0,54 min.

El Ejemplo 2.20 se preparo siguiendo procedimientos similares a aquellos descritos para Ejemplo 2.1. La desproteccion de Boc se realizo por el Procedimiento B como se describe para el Ejemplo 2.1 etapa 5. La unica diferencia en el anterior esquema de reaccion fue el uso de quinolin-8-ilamina en lugar de compuesto 4 como el companero de reaccion de la etapa 3 de reaccion.

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El compuesto se caracterizo despues de la purificacion por HPLC preparativa.

RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6, 25 °C): 13,03 (s, 1H); 12,21 (s, 1H); 9,05 (s.a, 1H); 8,95 (dd, 1H); 8,39 (dd, 1H); 8,02 5 (s, 1H); 7,84 (s.a, 2H); 7,68-7,51 (m, 3H); 7,35 (s.a, 1H); 6,21 (s, 1H); 4,40 (s.a, 1H); 3,74 (s.a, 1H); 1,93-1,42 (m,

8H); UPLC/eM encontrado para C22H23N7O como (m+H)+ 402,3; tiempo de retencion de UPLC 0,74 min.

Ejemplo 3.1 7-((3R,4R)-3-Amino-tetrahidro-piran-4-ilamino)-5-(3-metil-1H-indol-7-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4- ona

El Ejemplo 3.1 se sintetizo de acuerdo con el Esquema 3 mostrado a continuacion.

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Etapa 1-Etapa 3 como se describe para el Ejemplo 2.1

Etapa 4: ester terc-butilico del acido {(3R,4R)-4-[5-(3-metil-1H-indol-7-ilamino)-4-oxo-3,4-dihidro-pirido[3,4d]- piridazin-7-ilamino]-tetrahidro-piran-3-il}-carbamico

A una solucion de 5,7-dicloro-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona (100 mg) en NMP (1 ml) en un tubo microondas se anadieron DIPEA (0,107 ml) y ester ferc-butilico del acido ((3R,4R)-4-amino-tetrahidro-piran-3-il)-carbamico (133 mg). El tubo se cerro y se calento en un bano de arena a 100 °C durante 3 d^as. Despues de enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reaccion se diluyo con 30 ml de EtOAc y se lavo con salmuera (2 x 50 ml). Las fases acuosas se re-extrajeron con EtOAc (30 ml) y las fases organicas combinadas se secaron y se evaporaron hasta sequedad dejando un solido amarillo. La purificacion se efectuo a traves de cromatograffa ultrarrapida.

Etapa 5: 7-((3R,4R)-3-aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-5-(3-metil-1H-indol-7-ilamino)pirido[4,3-d]piridazin-4(3H)- ona

A una solucion de ester terc-butflico del acido {(3R,4R)-4-[5-(3-metil-1H-indol-7-ilamino)-4-oxo-3,4-dihidro- pirido[3,4d]-piridazin-7-ilamino]-tetrahidro-piran-3-il}-carbamico (76 mg) en DCM se anadio TFA (0,347 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 1 h a Ta, se diluyo con EtOAc (30 ml) y se lavo con una solucion de Na2CO3 al 5 % (20 ml) y agua (2 x 30 ml). Las fases acuosas se re-extrajeron con EtOAc (30 ml) y las capas organicas combinadas se secaron y se evaporaron para producir un solido amarillo. El producto bruto se purifico por HPLC preparativa para producir el producto como un solido amarillo.

RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6, 25 °C): 12,12 (s.a, 1H); 10,96 (s, 1H); 10,35 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 7,23-7,43 (m, 2H);

6,88-7,11 (m, 3H); 6,00 (s, 1H); 3,62-3,86 (m, 2H); 3,51 (d, 1H); 3,18 (d, 1H); 3,10 (s.a, 1H); 2,62-2,76 (m, 1H); 2,28 (d, 3H); 1,54-1,70 (m, 1H); 1,49 (s.a, 1H); 1,41 (d, 1H); UPLC/EM encontrado para C21H23N7O2 como (M+H)+ 406,2; tiempo de retencion de UPLC 0,67 min.

El Ejemplo 3.2 se preparo siguiendo procedimientos similares a aquellos descritos para Ejemplo 3.1. La unica diferencia en el anterior esquema de reaccion fue el uso de benzo[b]tiofen-4-ilamina en lugar de compuesto 4 como el companero de reaccion de la etapa 3 de reaccion.

7-((3R,4R)-3-Amino-tetrahidro-piran-4-ilamino)-5-(benzo[b]thiofen-4-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona

imagen28

El compuesto se caracterizo despues de la purificacion por HPLC preparativa.

RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6, 25 °C): 12,43 (s, 1H); 12,08 (s, 1H); 8,37 (s.a, 1H); 8,08 (s, 1H); 7,94 (s.a, 2H); 7,86 (d, 1H); 7,73 (d, 1H); 7,60 (d, 1H); 7,56 (s.a, 1H); 7,43 (f, 1H); 6,15 (s, 1H); 4,26 (s.a, 1H); 3,99 (dd, 1H); 3,91 (d, 1H);

3,70 (s.a, 1H); 3,68-3,57 (m, 2H); 2,03 (cd, 1H); 1,76 (d, 1H); UPLC/EM encontrado para C20H20N6O2S como (M+H)+ 409,3; tiempo de retencion de UpLc 0,69 min.

El Ejemplo 3.3 se preparo siguiendo procedimientos similares a aquellos descritos para Ejemplo 3.1. La unica diferencia en el anterior esquema de reaccion fue el uso de 5-fluoro-3-metil-1H-indol-7-ilamina en lugar de compuesto 4 como el companero de reaccion de la etapa 3 de reaccion.

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7-((3R,4R)-3-Amino-tetrahidro-piran-4-ilamino)-5-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-7-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona

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El compuesto se caracterizo despues de la purification por HPLC preparativa.

RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6, 25 °C): 12,34 (s, 1H); 11,08 (s, 1H); 10,58 (s, 1H); 8,04 (s, 1H); 7,82 (s.a, 3H); 7,38 (s.a, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,08 (dd, 1H); 6,09 (s, 1H); 3,83-3,98 (m, 2H); 3,69 (d, 1H); 3,62-3,22 (m, 3H); 2,28 (s, 3H); 1,91 (dd, 1H); 1,62 (d, 1H); UPLC/EM encontrado para C21H22FN7O2 como (M+H)+ 424,2; tiempo de retention de UPLC 0,72 min.

El Ejemplo 3.4 se preparo siguiendo procedimientos similares a aquellos descritos para Ejemplo 3.1. La desproteccion de BOC se realizo por el Procedimiento A como se describe para el Ejemplo 2.1 etapa 5. La unica diferencia en el anterior esquema de reaction fue el uso de 1H-indol-7-ilamina en lugar de compuesto 4 como el companero de reaccion de la etapa 3 de reaccion.

7-((3R,4R)-3-Amino-tetrahidro-piran-4-ilamino)-5-(1H-indol-7-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona

imagen30

El compuesto se caracterizo despues de la purificacion por HPLC preparativa.

RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6, 25 °C): 12,15 (s.a, 1H); 11,00 (s, 1H); 10,75 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 7,35-7,39 (d, 1H); 7,29-7,34 (d, 1H); 7,25-7,28 (t, 1H); 7,00-7,14 (s.a, 1H); 6,95-7,00 (t, 1H); 6,45-6,48 (m, 1H), 6,01 (s, 1H); 3,52-3,75 (m, 2H); 3,45-3,54 (m, 1 H); 3,10-3,19 (m, 2H); 1,35-1,69 (m, 2H); UPLC/EM encontrado para C21H23N7O como (m+H)+ 392,1; tiempo de retencion de UpLC 0,58 min.

Parte biofarmaceutica

Los compuestos de la presente invention en forma libre o en forma de sal farmaceuticamente aceptable muestran propiedades farmacologicas valiosas como se describe en los ensayos a continuation y por lo tanto estan indicados para terapia.

Ensayo de enzima SYK

Un numero de compuestos de la presente invencion se evaluo en un ensayo de desplazamiento de movilidad de microfluidos basado en chips. Todos los ensayos se realizaron en placas de microtitulacion de 384 pocillos. Cada placa de ensayo contema diluciones seriadas 8 puntos para 40 compuestos de ensayo, asi como diluciones seriadas 8 puntos de estaurosporina como compuesto de referencia, mas 16 controles altos y 16 bajos. El manejo del liquido y las etapas de incubation se realizaron en un puesto de trabajo Thermo CatX equipado con un Innovadyne Nanodrop Express. Entre las etapas de pipeteado, las puntas se limpiaron en ciclos de lavado usando tampon de lavado. Las placas de ensayo se prepararon por adicion de 50 nl por pocillo de solution compuesto en DMSO al 90 %. Las reacciones con quinasa se iniciaron por la adicion paso a paso de 4,5 Ml por pocillo de solucion de peptido/ATP (HEPES 50 mM, pH 7,5, DTT 1 mM, Tween20 al 0,02 %, BSA al 0,02 %, DMSO al 0,6 %, beta- glicerofosfato 10 mM y ortovanadato sodico 10 mM, MgCh 1 mM, MnCh 3 mM, ATP 4 mM, peptido 4 mM (5-Fluo-Ahx- GAPDYENLQELNKK-Amida) y 4,5 Ml por pocillo de solucion de enzima (HEPES 50 mM, pH 7,5, DTT 1 mM, Tween20 al 0,02 %, BSA al 0,02 %, DMSO al 0,6 %, beta-glicerofosfato 10 mM y ortovanadato sodico 10 mM, MgCl2

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1 mM, MnCl2 3 mM, SYK 4 nM (SYK(2-635), de produccion propia a partir de celulas de insecto). Las reacciones de quinasa se incubaron a 30 °C durante 60 minutos y posteriormente terminaron por la adicion de 16 |jl por pocillo de solucion de parada (HEPES 100 mM pH 7,5, DMsO al 5 %, reactivo de recubrimiento Caliper al 0,1 %, EDTA 10 mM y Brij35 al 0,015 %). Las placas con reacciones quinasa terminadas se transfirieron a los puestos de trabajo Caliper LC3000 para leer. Los peptidos fosforilados y sin fosforilar se separaron usando la tecnologfa de desplazamiento de movilidad de microfluidos Caliper. Brevemente, las muestras de reacciones quinasa terminadas se aplicaron al chip. Los analitos se transportan a traves del chip por flujo constante de tampon y la migracion del peptido sustrato se monitoriza por la senal de fluorescencia de su etiqueta. El peptido fosforilado (producto) y el peptido sin fosforilar (sustrato) se separan en un campo electrico por su relacion carga/masa. Las actividades quinasa se calcularon a partir de las cantidades de fosfo-peptido formado. Los valores IC50 se determinaron a partir de los valores del porcentaje de inhibicion a diferentes concentraciones de compuesto por analisis de regresion no lineal.

Preparacion de diluciones de compuesto

Los compuestos de ensayo se disolvieron en DMSO (10 mM) y se transfirieron en un matraz plano de 1,4 ml o en tubos Matrix con forma de V llevando una unica matriz 2D. Las soluciones madre se almacenaron a +2 °C si no se usaron inmediatamente. Para el procedimiento de ensayo los viales se descongelaron y se identificaron mediante un barrido mediante el que se genero una hoja de trabajo que guio las posteriores etapas de trabajo.

Las diluciones de compuesto se realizaron en placas de 96 pocillos. Este formato permitio el ensayo de como maximo 40 compuestos de ensayo individuales a 8 concentraciones (puntos unicos) incluyendo 4 compuestos de referencia. El protocolo de dilucion inclrna la produccion de "placas de pre-dilucion", "placas maestras" y "placas de ensayo".

Placas de pre-dilucion: se usaron placas de 96 pocillos de polipropileno como placas de pre-dilucion. Se prepararon un total de 4 placas de pre-dilucion incluyendo 10 compuestos de ensayo cada uno en las posiciones de placa A1-A10, un compuesto convencional en A11 y un control de DMSO en A12. Todas las etapas de dilucion se realizaron en un robot HamiltonSTAR.

Placas maestras: se transfirieron 30 jl de diluciones de compuesto individuales incluyendo el compuesto convencional y los controles de las 4 "placas de pre-dilucion" en una "placa maestra" de 384 pocillos incluyendo las siguientes concentraciones 1.810, 362, 72,5, 54,6, 14,5, 2,9, 0,58 y 0,12 jM, respectivamente en DMSO al 90 %.

Placas de ensayo: se prepararon despues "placas de ensayo" identicas pipeteando 50 nl de cada dilucion de compuesto de las "placas maestras" en "placas de ensayo" de 384 pocillos por medio de un dispensador HummingBird de 384 canales. Estas placas se usaron directamente para el ensayo que se realizo en un volumen total de 9,05 jl. Esto dio lugar a una concentracion final de compuesto de 10, 2,0, 0,4, 0,08, 0,016, 0,0032, 0,00064 y 0,000128 jM y una concentracion final de DMSO del 0,5 % en el ensayo.

En el presente ensayo, los compuestos de la presente invencion teman valores IC50 proporcionados a continuacion:

Ejemplo: IC50 foM]

1.1: 0,002

1.2: 0,044

2.1: 0,0016

2.2: 0,0006

2.3: 0,0011

2.4: 0,0013

2.5: 0,0016

2.6: 0,002

2.7: 0,0021

2.8: 0,0023

2.9: 0,0027

2.10: 0,0052

2.11: 0,0054

2.12: 0,007

2.13: 0,007

2.14: 0,008

2.15: 0,009

2.16: 0,009

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40

45

Ejemplo: IC50 [jM]

2.17: 0,016

2.18: 0,026

2.19: 0,042

2.20: 0,045

3.1: 0,009

3.2: 0,0018

3.3: 0,002

3.4: 0,032

[uM] o [|jM] significa micromolar

Seccion de utilidades

Los compuestos de la presente invencion son por lo tanto generalmente utiles en la prevencion o el tratamiento de trastornos o enfermedades donde por ejemplo la inhibicion de SYK juega un papel, por ejemplo enfermedades o trastornos mediados por linfocitos B, celulas mieloides, neutrofilos, mastocitos, plaquetas y/o eosinofilos por ejemplo rechazo agudo o cronico de alo- o xenoinjertos de un organo o un tejido, arterioesclerosis, oclusion vascular debido a lesion vascular tal como angioplastia, restenosis, hipertension, fallo cardiaco, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, enfermedad del SNC tal como enfermedad de Alzheimer o esclerosis lateral amiotrofica, cancer, enfermedad infecciosa tal como SIDA, choque septico o smdrome de distres respiratorio adulto, isquemia/lesion por reperfusion por ejemplo infarto de miocardio, ictus, isquemia intestinal, fallo renal o choque hemorragico o choque traumatico.

Los agentes de la presente invencion tambien son utiles en el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades o trastornos inflamatorios agudos o cronicos o de enfermedades autoinmunes por ejemplo artritis reumatoide, osteoartritis, lupus eritematoso sistemico, tiroides de Hashimoto, esclerosis multiple, miastenia gravis, diabetes (tipo I y II) y los trastornos asociados a los mismos, manifestaciones vasculares de enfermedades autoinmunes e inflamatorias (vasculitis), enfermedades respiratorias tales como asma o lesion hepatica inflamatoria, lesion glomerular inflamatoria, manifestaciones cutaneas de trastornos o enfermedades inmunologicamente mediadas, enfermedades inflamatorias e hiperproliferativas de la piel (tales como psoriasis, dermatitis atopicas, dermatitis alergica de contacto, dermatitis irritante de contacto y dermatitis eccematosas adicionales, dermatitis seborreica), enfermedades inflamatorias del ojo, por ejemplo smdrome de Sjoegren, queratoconjuntivitis o uveftis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa. Trombocitopenia inmune y/o idiopatica, alergias, curacion de heridas, enfermedad de injerto frente a hospedador. Los compuestos de la presente invencion tambien son utiles en la prevencion o el tratamiento de tumores, por ejemplo tumores cerebrales y otros del sistema nervioso central (por ejemplo tumores de las meninges, del cerebro, de la medula espinal, de los nervios craneales y de otras partes del sistema nervioso central, por ejemplo glioblastomas o blastomas medulares); cancer de cabeza y/o cuello; tumores de mama; tumores del sistema circulatorio (por ejemplo, de corazon, de mediastino y de pleura y otros organos intratoracicos, tumores vasculares y tejido vascular asociado al tumor); tumores del sistema excretor (por ejemplo, rinon, pelvis renal, ureter, vejiga, otros y organos urinarios no especificados); tumores del tracto gastrointestinal (por ejemplo esofago, estomago, intestino delgado, colon, colorrectal, union rectosigmoidea, recto, ano y canal anal), tumores que implican el hugado y los ductos biliares intrahepaticos, vesroula biliar, otros y partes sin especificar del tracto biliar, pancreas, otros y organos digestivos; cabeza y cuello; cavidad oral (labio, lengua, encfa, suelo de la boca, paladar y otras partes de la boca, glandula parotida y otras partes de las glandulas salivares, amfgdala, orofaringe, nasofaringe, seno piriforme, hipofaringe y otros sitios en el labio, la cavidad oral y la faringe); rumores del sistema reproductor (por ejemplo vulva, vagina, cervix uterino, cuerpo uterino, utero, ovario y otros sitios asociados a los organos genitales femeninos, placenta, pene, prostata, testfculos y otros sitios asociados a los organos genitales masculinos); tumores del tracto respiratorio (por ejemplo cavidad nasal y ofdo medio, senos accesorios, laringe, traquea, bronquios y pulmon, por ejemplo cancer pulmonar microcftico o cancer pulmonar no microcftico); tumores del sistema esqueletico (por ejemplo hueso y cartftago articular de las extremidades, cartftago articular de los huesos y otros sitios); tumores de la piel (por ejemplo melanoma maligno de la piel, cancer de piel distinto de melanoma, carcinoma de piel de celulas basales, carcinoma de celulas escamosas de la piel, mesotelioma, sarcoma de Kaposi); y tumores que implican otros tejidos incluyendo nervios perifericos y el sistema nervioso autonomo, el tejido conjuntivo y suave, el retroperitoneo y el peritoneo, el ojo y sus anexos, la tiroides, la glandula adrenal y otras glandulas endocrinas y estructuras relacionadas, neoplasma secundario y sin especificar maligno de los nodos linfaticos, neoplasma maligno secundario de los sistemas respiratorio y digestivo y neoplasma maligno secundario de otros sitios, tumores de la sangre y del sistema linfatico (por ejemplo enfermedad de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de Burkitt, linfomas relacionados con el SIDA, enfermedades inmunoproliferativas malignas, mieloma multiple y neoplasmas de celulas plasmaticas malignas, leucemia linfoide, leucemia mieloide aguda o cronica, leucemia linfocftica aguda o cronica, leucemia monocftica, otras leucemias de celulas especificadas

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tipo linfoma del linfocitos B grandes difusos, leucemia de un tipo celular sin especificar, neoplasmas malignos distintos y sin especificar del tejido linfoide, el hematopoyetico y relacionados, por ejemplo linfoma difuso de celulas grandes, linfoma de linfocitos T o linfoma de linfocitos T cutaneos). El cancer mieloide incluye por ejemplo la leucemia mieloide aguda o cronica.

Donde se menciona anteriormente en el presente documento y posteriormente un tumor, una enfermedad tumoral, un carcinoma o un cancer, tambien la metastasis en el organo o el tejido original y/o en cualquier otra localizacion estan implicados alternativamente o ademas, cualquiera que sea la localizacion del tumor y/o la metastasis.

Dosificacion o dosificaciones, administracion o administraciones:

Para los usos anteriores la dosificacion requerida variara por supuesto dependiendo del modo de administracion, de la afeccion particular a tratarse y del efecto deseado. En general, los resultados satisfactorios se indican a obtenerse sistemicamente a dosificaciones diarias de aproximadamente 0,02 a 25 mg/kg de peso corporal. Una dosificacion diaria indicada en los mairnferos mas grandes, por ejemplo humanos, puede estar tfpicamente en el intervalo de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 2 g, administrados convenientemente, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al dfa o en forma retardada. Las formas de dosificacion unitarias para administracion oral pueden comprender tfpicamente desde 0,1 a 500 mg de ingrediente activo.

Los compuestos de la presente invencion pueden administrarse por cualquier ruta convencional, en particular parenteralmente, por ejemplo en forma de soluciones inyectables o suspensiones, entericamente, por ejemplo oralmente, por ejemplo en forma de comprimidos o capsulas, topicamente, por ejemplo en forma de lociones, geles, unguentos o cremas o en una forma nasal o de supositorio. La administracion topica puede por ejemplo ser para la piel. Una forma adicional de administracion topica puede ser al ojo. Las composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de la presente invencion asociado a al menos un vehfculo o diluyente farmaceuticamente aceptable pueden fabricarse de forma convencional mezclando con un vehuculo o un diluyente farmaceuticamente aceptables.

Los compuestos de la presente invencion pueden administrarse en forma libre o en una forma salina farmaceuticamente aceptable, por ejemplo como se indica anteriormente. Tales sales pueden prepararse de forma convencional y pueden mostrar tfpicamente el mismo orden de actividad que los compuestos libres.

Combinaciones:

Los compuestos de la presente invencion pueden administrarse como el ingrediente activo solo o junto con otros farmacos utiles contra enfermedades neoplasicas, trastornos inflamatorios o regfmenes inmunomoduladores. Por ejemplo, los compuestos de la presente invencion pueden usarse en combinacion con un agente activo eficaz en diversas enfermedades como se describe anteriormente, por ejemplo con ciclosporinas, rapamicinas o ascomicinas o sus analogos o derivados inmunosupresores, por ejemplo ciclosporina A, ciclosporina G, Isa tx247, FK-506, sirolimo o everolimo; corticosteroides por ejemplo prednisona; ciclofosfamida; azatioprina; metotrexato; sales de oro, sulfasalazina, antimalaricos; leflunomida; mizoribina; acido micofenolico; micofenolato de mofetilo; 15- desoxiespergualina; un agonista del receptor EDG que tiene actividad "homing" aceleradora de los linfocitos, por ejemplo FTY720 o un analogo del mismo, anticuerpos monoclonales inmunosupresores, por ejemplo anticuerpos monoclonales para receptores de leucocitos, por ejemplo MHC, D2, CD3, CD4, CD7, Cd25, CD28, CD40, CD45, CD58, CD80, CD86, CD152, CD137, CD154, ICOS, LFA-1, VLA-4 o sus ligandos; u otros compuestos inmunomoduladores, por ejemplo CTLA4Ig.

Un compuesto de la presente invencion tambien puede usarse con ventaja en combinacion con otros agentes antiproliferativos. Tales agentes antiproliferativos incluyen, pero no se limitan a inhibidores de la aromatasa, antiestrogenos, inhibidores de la topoisomerasa I, inhibidores de la topoisomerasa II, agentes activos de microtubulos, agentes alquilantes, inhibidores de la histona desacetilasa, inhibidores de la farnesil transferasa, inhibidores de COX-2, inhibidores de MMP, inhibidores de mTOR, antimetabolitos antineoplasicos, compuestos de platino, compuestos que disminuyen la actividad protema quinasa y compuestos adicionales anti-angiogenicos, agonistas de la gonadorelina, antiandrogenos, bengamidas, bisfosfonatos, anticuerpos antiproliferativos y temozolomida (TEMODAL®).

La frase "inhibidores de la aromatasa" como se usa en el presente documento se refiere a compuestos que inhiben la produccion de estrogenos, es decir la conversion de los sustratos antrostenediona y testosterona en estrona y estradiol, respectivamente. La frase incluye, pero no se limita a esteroides, especialmente exemestano y formestano y, en particular, no esteroides, especialmente aminoglutetimida, vorozol, fadrozol, anastrozol y, muy especialmente, letrozol. Una combinacion de la presente invencion que comprende un agente antineoplasico que es un inhibidor de la aromatasa puede ser particularmente util para el tratamiento de tumores de mama positivos al receptor de hormonas.

El termino "antiestrogenos" como se usa en el presente documento se refiere a compuestos que antagonizan el efecto de los estrogenos a nivel del receptor de estrogenos. El termino incluye, pero no se limita a tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y clorhidrato de raloxifeno.

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La frase "inhibidores de la topoisomerasa I" como se usa en el presente documento incluye, pero no se limita a topotecan, irinotecan, 9-nitrocamtpotecina y el conjugado macromular de camptotecina PNU-166148 (compuesto A1 en el documento WO99/17804).

La frase "inhibidores de la topoisomerasa II" como se usa en el presente documento incluye, pero no se limita a las antraciclinas doxorubicina (incluyendo la formulacion liposomica, por ejemplo CAELYXTM), epirubicina, idarubicina y nemorubicina, las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona y las podifilotoxinas etoposido y teniposido.

La frase "agentes activos de microtubulos" se refiere a agentes estabilizantes de microtubulos y desestabilizantes de microtubulos que incluyen, pero no se limitan a los taxanos paclitaxel y docetaxel, los alcaloides vinca, por ejemplo, vinblastina, especialmente sulfato de vinblastina, vincristina especialmente sulfato de vincristina y vinorelbina, discodermolida y epotilonas, tales como epotilona B y D.

La frase "agentes alquilantes" como se usa en el presente documento incluye, pero no se limita a ciclofosfamida, ifosfamida y melfalano.

La frase "inhibidores de la histona desacetilasa" se refiere a compuestos que inhiben la histona desacetilasa y que poseen actividad antiproliferativa.

La frase "inhibidores de la farnesil transferasa" se refiere a compuestos que inhiben la farnesil transferasa y que poseen actividad antiproliferativa.

La frase "inhibidores de COX-2" se refiere a compuestos que inhiben la enzima ciclooxigenasa tipo 2 (COX-2) y que poseen actividad antiproliferativa tales como celecoxib (Celebrex®), rofecoxib (Vioxx®) y lumiracoxib (COX189).

La frase "inhibidores de MMP" se refiere a compuestos que inhiben la metaloproteinasa de la matriz (MMP) y que poseen actividad antiproliferativa.

La frase "antimetabolitos antineoplasicos" incluye, pero no se limita a 5-fluorouracilo, tegafur, capecitabina, cradribina, citarabina, fosfato de fludarabina, fluorouridina, gemcitabina, 6-mercaptopurina, hidroxiurea, metotrexato, edatrexato y sales de tales compuestos y adicionalmente ZD 1694 (RALTITREXED™), LY231514 (ALIMTA™), LY264618 (LOMOTREXOL™) y OGT719.

La frase "compuestos de platino" como se usa en el presente documento incluye, pero no se limita a carboplatino, cis-platino y oxiplatino.

La frase "compuestos que disminuyen la actividad protema quinasa y compuestos anti-angiogenicos adicionales" como se usa en el presente documento incluye, pero no se limita a compuestos que disminuyen la actividad de por ejemplo el Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF), el Factor de Crecimiento Epidermico (EGF), c-Src, la protema quinasa C, el Factor de Crecimiento derivado de Plaquetas (PDGF), la Bcr-Abl tirosina quinasa, c-kit, Flt-3 y el Receptor del Factor I de Crecimiento tipo Insulina (IGF-IR) y las quinasas dependientes de ciclina (CDK) y los compuestos anti-angiogenicos que tienen otro mecanismo de accion que disminuye la actividad protema quinasa.

La frase "agonista de gonadorelina" como se usa en el presente documento incluye, pero no se limita a abareliz, goserelina y acetato de goserelina. La goserelina se desvela en el documento US 4.100.274.

El termino "anti-androgenos" como se usa en el presente documento incluye, pero no se limita a bicalutamida (CASODEX™), que puede formularse, por ejemplo, como se desvela en el documento US 4.636.505.

El termino "bengamidas" se refiere a bengamidas y derivados de las mismas que tienen propiedades antiproliferativas.

El termino "bisfosfonatos" como se usa en el presente documento, pero no se limita a acido etridonico, acido clodronico, acido tiludronico, acido pamidronico, acido alendronico, acido ibandronico, acido risendronico y acido zoledronico.

La frase "anticuerpos antiproliferativos" como se usa en el presente documento incluye, pero no se limita a trastuzumab (Herceptina™), Trastuzumab-DMI, erlotinib (Tarceva™), bevacizumab (Avastin™), rituximab (Rituxan®), PRO64553 (anti-CD40) y Anticuerpo 2C4.

De acuerdo con lo anterior, la presente divulgacion proporciona:

(1) Un compuesto de formula (I) o de formula (II) o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, especialmente para usar como un producto farmaceutico.

(2) Un compuesto de formula (I) o de formula (II) o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, para usar como un inhibidor de SYK, por ejemplo para usar en cualquiera de las indicaciones particulares expuestas anteriormente en el presente documento.

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(3) Una composicion farmaceutica, por ejemplo para usar en cualquiera de las indicaciones expuestas anteriormente en el presente documento, que comprende un compuesto de formula (I) o de formula (II) o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, junto con uno o mas diluyentes o vehfculos farmaceuticamente aceptables para los mismos.

(4) Un procedimiento para el tratamiento de cualquier indicacion particular expuesta anteriormente en el presente documento en un sujeto en necesidad del mismo que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de formula (I) o de formula (II) o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos;

(5) El uso de un compuesto de formula (I) o de formula (II) o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o la prevencion de una enfermedad o afeccion en la que la activacion de la tirosina quinasa SYK juega un papel o esta implicada; por ejemplo como se analiza anteriormente.

(6) Una combinacion que comprende un compuesto de formula (I) o de formula (II) o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos y al menos una segunda sustancia farmaceutica en la que dicha segunda sustancia farmaceutica puede seleccionarse de agentes anti-neoplasicos, agentes antiinflamatorios, agentes inmunomoduladores y agentes antiproliferativos como se expone anteriormente en el presente documento.

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,

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en la que

X1 es CR1;

X2 es CH;

Y es CH2 u O;

A es un heteroarilo bidclico que tiene de 8 son heteroatomos seleccionados de N, O y en un atomo de carbono con un R2 o en un R1 es H, Hal o alquilo C1-4;

R2 es H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-5, CN o R3 es H o alquilo.
2. Un compuesto de la reivindicacion 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que

X1 es CH;

X2 es CH;

Y es CH2;

A es un heteroarilo bidclico que tiene de 8 a 10 atomos en el anillo, en el que 1 - 2 de dichos atomos del anillo son heteroatomos seleccionados de N, O y S, y en el que dicho heteroarilo puede estar no sustituido o sustituido en un atomo de carbono con un R2 y en un atomo de nitrogeno con un R3; R2 es H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-5, CN o Hal; y R3 es H o alquilo.
3. Un compuesto de la reivindicacion 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que

X1 es CH;

X2 es CH;

Y es CH2;

A es un resto indol no sustituido o sustituido, en el que el sustituyente es R2 y esta unido a un atomo de carbono del resto indol; en el que R2 es alquilo C1-4.
4. Un compuesto de la reivindicacion 1, que es un compuesto de formula (II) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que

a 10 atomos en el anillo, en el que 1 - 3 de dichos atomos del anillo S, y en el que dicho heteroarilo puede estar no sustituido o sustituido atomo de nitrogeno con un R3;

Hal; y

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Y es CH2 u O; y

R2 es H, alquilo C1-4 o Hal.
5. Un compuesto de la reivindicacion 4, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que

Y es CH2; y

R2 es H o alquilo C1-4 o Hal.
6. Un compuesto de la reivindicacion 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que se selecciona de:

7-((1R,2S)-2-Amino-ciclohexilamino)-8-fluoro-5-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-7-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-

ona,

7-((1R,2S)-2-Amino-ciclohexilamino)-8-fluoro-5-(quinolin-5-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona,

7-((1R,2S)-2-Amino-ciclohexilamino)-5-(3-metil-1H-indol-7-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona,

7-((1R,2S)-2-Amino-ciclohexilamino)-5-(1-metil-1H-indol-4-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona,

7-((1R,2S)-2-Amino-ciclohexilamino)-5-(2-metil-2H-indazol-4-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona,

7-((1R,2S)-2-Amino-ciclohexilamino)-5-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-7-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona,

7-((1R,2S)-2-Amino-ciclohexilamino)-5-(quinolin-6-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona,

7-((1R,2S)-2-Amino-ciclohexilamino)-5-(benzofuran-4-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona,

7-((1R,2S)-2-Amino-ciclohexilamino)-5-(benzo[b]tiofen-4-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona,

7-((1R,2S)-2-Amino-ciclohexilamino)-5-(2-metil-quinolin-5-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona,

7-((1R,2S)-2-Amino-ciclohexilamino)-5-(1H-indol-4-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona,

7-((1R,2S)-2-Amino-ciclohexilamino)-5-(1H-indazol-4-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona,

7-((1R,2S)-2-Amino-ciclohexilamino)-5-(quinolin-3-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona,

7-((1R,2S)-2-Amino-ciclohexilamino)-5-(1H-indol-7-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona,

7-((1R,2S)-2-Amino-ciclohexilamino)-5-(8-metil-quinolin-5-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona,

7-[7-((1R,2S)-2-Amino-ciclohexilamino)-4-oxo-3,4-dihidro-pirido[3,4-d]piridazin-5-ilamino]-1H-indol-3-carbonitrilo,

7-((1R,2S)-2-Amino-ciclohexilamino)-5-(7-metil-1H-indol-4-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona,

7-((1R,2S)-2-Amino-ciclohexilamino)-5-(quinolin-5-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona,

7-((1R,2S)-2-Amino-ciclohexilamino)-5-(2-metil-1H-indol-4-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona,

7-((1R,2S)-2-Amino-ciclohexilamino)-5-(quinoxalin-6-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona,

7-((1R,2S)-2-Amino-ciclohexilamino)-5-(quinolin-7-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona,

7-((1R,2S)-2-Amino-ciclohexilamino)-5-(quinolin-8-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona,

7-((3R,4R)-3-Amino-tetrahidro-piran-4-ilamino)-5-(3-metil-1H-indol-7-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona,

7-((3R,4R)-3-Amino-tetrahidro-piran-4-ilamino)-5-(benzo[b]tiofen-4-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona,

7-((3R,4R)-3-Amino-tetrahidro-piran-4-ilamino)-5-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-7-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-

ona y

7-((3R,4R)-3-Amino-tetrahidro-piran-4-ilamino)-5-(1H-indol-7-ilamino)-3H-pirido[3,4-d]piridazin-4-ona.
7. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y uno o mas vehnculos farmaceuticamente aceptables.
8. Una combinacion que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y uno o mas co-agentes terapeuticamente activos.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso como un medicamento.
10. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno que se selecciona de rechazo agudo o cronico de alo- o xenoinjertos de un organo o un tejido, arterioesclerosis, oclusion vascular debido a lesion vascular, angioplastia, restenosis, hipertension, fallo cardiaco, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrofica, cancer, enfermedad infecciosa, SIDA, choque septico, smdrome de distres respiratorio adulto, isquemia/lesion por reperfusion, infarto de miocardio, ictus, isquemia intestinal, fallo renal, choque hemorragico y choque traumatico.