ES2918974T3 - Compuestos heteroaromaticos biciclicos como inmunomoduladores - Google Patents

Compuestos heteroaromaticos biciclicos como inmunomoduladores Download PDF

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Leah C Konkol
Liangxing Wu
Neil Lajkiewicz
Chunhong He
Kaijiong Xiao
Wenyu Zhu
Zhenwu Li
Song Mei
Wenqing Yao
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Abstract

Se revelan compuestos de fórmula (I), métodos de uso de los compuestos como inmunomoduladores y composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos. Los compuestos son útiles para tratar, prevenir o mejorar las enfermedades o trastornos como el cáncer o las infecciones. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos heteroaromaticos biciclicos como inmunomoduladores
CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0001] La presente solicitud se refiere a compuestos farmacéuticamente activos. La divulgación proporciona compuestos así como sus composiciones y sus usos. Los compuestos modulan la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1 y son útiles en el tratamiento de diversas enfermedades, incluidas enfermedades infecciosas y cáncer.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0002] El sistema inmunitario juega un papel importante en el control y erradicación de enfermedades como el cáncer. Sin embargo, las células cancerosas a menudo desarrollan estrategias para evadir o suprimir el sistema inmunológico con el fin de favorecer su crecimiento. Uno de esos mecanismos es la alteración de la expresión de moléculas coestimuladoras y coinhibidoras expresadas en las células inmunitarias (Postow et al, J.Clinical Oncology 2015, 1-9). El bloqueo de la señalización de un punto de control inmunitario inhibidor, como PD-1, ha demostrado ser una modalidad de tratamiento prometedora y eficaz.
[0003] La muerte celular programada-1 (PD-1), también conocida como CD279, es un receptor de superficie celular expresado en células T activadas, células T asesinas naturales, células B y macrófagos (Greenwald et al, Annu. Rev. Immunol 2005, 23:515-548;Okazaki y Honjo, Trends Immunol 2006, (4):195-201). Funciona como un sistema de retroalimentación negativa intrínseco para prevenir la activación de las células T, lo que a su vez reduce la autoinmunidad y promueve la autotolerancia. Además, también se sabe que PD-1 desempeña un papel fundamental en la supresión de la respuesta de células T específicas de antígeno en enfermedades como el cáncer y la infección viral (Sharpe et al, Nat Immunol 20078, 239-245; Postow et al, J Clinical Oncol 2015, 1-9).
[0004] PD-1 consiste en un dominio de tipo variable de inmunoglobulina extracelular seguido de una región transmembrana y un dominio intracelular (Parry et al, Mol Cell Biol 2005, 9543-9553). El dominio intracelular contiene dos sitios de fosforilación ubicados en un motivo inhibidor basado en tirosina de inmunorreceptor y un motivo de cambio basado en tirosina de inmunorreceptor, lo que sugiere que PD-1 regula negativamente las señales mediadas por el receptor de células T. PD-1 tiene dos ligandos, PD-L1 y PD-L2 (Parry et al, Mol Cell Biol 2005, 9543-9553; Latchman et al, Nat Immunol 2001, 2, 261-268), y difieren en sus patrones de expresión. La proteína PD-L1 se regula positivamente en los macrófagos y las células dendríticas en respuesta al tratamiento con lipopolisacáridos y GM-LCR, y en las células T y las células B tras la señalización del receptor de células T y del receptor de células B. PD-L1 también se expresa en gran medida en casi todas las células tumorales, y la expresión aumenta aún más después del tratamiento con IFN-y (Iwai et al, PNAS 2002, 99(19): 12293-7; Blank et al, Cancer Res 2004, 64(3): 1140-5). De hecho, se ha demostrado que el estado de expresión de PD-L1 en el tumor es pronóstico en múltiples tipos de tumores (Wang et al, Eur J Surg Oncol 2015; Huang et al, Oncol Rep 2015; Sabatier et al, Oncotarget 2015, 6(7): 5449-5464). La expresión de PD-L2, por el contrario, está más restringida y se expresa principalmente en células dendríticas (Nakae et al, J Immunol 2006, 177:566-73). La unión de PD-1 con sus ligandos PD-L1 y PD-L2 en las células T genera una señal que inhibe la producción de IL-2 e IFN-y, así como la proliferación celular inducida por la activación del receptor de células T (Carter et al, Eur J Immunol 2002, 32(3):634-43, Freeman et al, J Exp Med 2000, 192(7): 1027-34). El mecanismo implica el reclutamiento de fosfatasas SHP-2 o SHP-1 para inhibir la señalización del receptor de células T, como la fosforilación de Syk y Lck (Sharpe et al, Nat Immunol 2007, 8, 239-245). La activación del eje de señalización PD-1 también atenúa la fosforilación del bucle de activación de PKC-0, que es necesaria para la activación de las vías NF-kB y AP1, y para la producción de citoquinas como IL-2, IFN-y y TNF (Sharpe et al., Nat Immunol 2007, 8, 239-245, Carter et al, Eur J Immunol 2002, 32(3):634-43, Freeman et al, J Exp Med 2000, 192(7):1027-34).
[0005] Varias líneas de evidencia de estudios preclínicos en animales indican que PD-1 y sus ligandos regulan negativamente las respuestas inmunitarias. Se ha demostrado que los ratones deficientes en PD-1 desarrollan glomerulonefritis similar al lupus y miocardiopatía dilatada (Nishimura et al, Immunity 1999, 11:141-151; Nishimura et al, Science 2001, 291:319-322). Usando un modelo LCMV de infección crónica, se ha demostrado que la interacción PD-1/PD-L1 inhibe la activación, expansión y adquisición de funciones efectoras de células T CD8 específicas de virus (Barber et al, Nature 2006, 439, 682-7). Juntos, estos datos respaldan el desarrollo de un enfoque terapéutico para bloquear la cascada de señalización inhibidora mediada por PD-1 para aumentar o "rescatar" la respuesta de las células T. En consecuencia, existe la necesidad de nuevos compuestos que bloqueen la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1.
[0006] La búsqueda entre 2010 y 2015 de inhibidores de PD-1 que no sean mAb, incluidas moléculas pequeñas, péptidos, ciclopéptidos y macrociclos, es revisada por Tryfon Zarganes-Tzitzikas et al. en Opinión de expertos sobre patentes terapéuticas, vol. 26, núm. 9, 19 de septiembre de 2016 páginas 973-977, XP055394015.07
[0007] En el documento WO 2011/082400 se analiza un ensayo para identificar moduladores de la vía PD-1:PD-L y moduladores de la vía PD-1 :PD-1, por ejemplo, compuestos y composiciones farmacéuticas de los mismos.
RESUMEN
[0008] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las variables constituyentes se definen en el presente documento y en las reivindicaciones.
[0009] La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
[0010] La presente invención proporciona además compuestos y composiciones que pueden usarse en métodos para inhibir la interacción PD-1/PD-L1, comprendiendo dicho método administrar a un paciente un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0011] La presente invención proporciona además compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y composiciones de la invención, para uso en métodos de tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la inhibición de la interacción PD-1/PD-L1 en donde dicho enfermedad o trastorno es cáncer o una infección.
[0012] La presente invención proporciona además compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y composiciones de la invención para usar en métodos para potenciar, estimular y/o aumentar la respuesta inmunitaria en un paciente en donde el paciente tiene cáncer de un infección.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
I. Compuestos
[0013] Esta descripción proporciona, entre otros, un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000003_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde:
el anillo A es heteroarilo de 5 a 14 miembros, 4 a 14 heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros, arilo C6-10 o cicloalquilo C3-14, en donde el heteroarilo de 5 a 14 miembros y el heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros tienen cada uno 1­ 4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre B, P, N, O y S, donde el átomo de P, N o S como miembros del anillo está opcionalmente oxidado y uno o más átomos de carbono como miembros del anillo están opcionalmente reemplazados por un grupo carbonilo; y en donde el anillo A está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes R6;
L es un enlace, -C(O)NR13-, -NR13C(O)-, -C(=S)NR13-, -NR13C(=S)-, -C(=NR13)NR13-, - NR13C(=NR13)-, -C(=NOR13)NR13-, -NR13C(=NOR13)-, -C(=NCN)NR13-, -NR13C(=NCN)-, O, -(CR14R15)q-,-(CR14R15)q-0 -, -O(CR14R15)q-, -NR13-, -(CR14R15)q-NR13-, -NR13-(CR14R15)q-, -CH=CH-, -C eC-, -SO2NR13-, -NR13SO2-, -NR13SO2NR13-, -NR13C(O)O-, -OC(O)NR13 o -NR13C(O)NR13-;
X es N o CR17;
R3 es metilo, halo, CN o haloalquilo C1-4;
R4 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHalquilo C1-4 o -N(alquilo C1-4)2;
R5 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHalquilo C1-4 o -N(alquilo C1-4)2;
R6, R7, R17 y R18 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, C(O)NRaS(O)2Ra, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(=NRa)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC (O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra, S(O)2NRaC(O)Ra, -P(O)RaRa, -P(O)(ORa)(ORa), -B(OH)2, -B(ORa)2 y S(O)2NRaRa, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heteroarilo de heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de R6, R7, R17 y
R18 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rb seleccionados independientemente;
o dos sustituyentes R6 unidos al mismo átomo de carbono del anillo tomados junto con el átomo de carbono del anillo al que están unidos forman espiro cicloalquilo C3-6 o espiro heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes Rf seleccionados independientemente;
cada R13 es independientemente H, haloalquilo C1-6 o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1-4 alquilo y -N(alquilo C1-4)2;
R14 y R15 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, CN, OH, -COOH, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros, donde el alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros de R14 o R15 están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes Rq seleccionados independientemente;
o R14 y R15 tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo de 3, 4, 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 3, 4, 5 o 6 miembros, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rq seleccionados independientemente;
cada Ra se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo
C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4- de
Ra están opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rd seleccionados independientemente;
cada Rd se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, arilo C6-10, heteroarilo de 5-14 miembros, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo
C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4-, CN, NH2, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, C(O)NReS(O)2Re, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReC(O)Re, NReC(=NRe)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, NReC(=NOH)NReRe, NReC(=NCN)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, S(O)2NReC(O)Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe, -P(O)ReRe, -P(O)(ORe)(ORe), -B(OH)2, -B(ORe)2 y S(O)2NReRe, donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-14 miembros, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-C1-4 alquilo y (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4- de Rd están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rf seleccionados independientemente;
cada Re se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo
C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-de Re están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rf seleccionados independientemente;
cada sustituyente Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, CN, OH, NH2, NO2, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, C(O)NRcS(O)2Rc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(=NRc)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc, S(O)2NRC(O)Rc, -P(O)RcRc, -P(O)(ORc)(ORc), -B(OH)2, -B(ORc)2 y S(O)2NRcRc; en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4 de
Rb están opcionalmente sustituidos cada uno con 1, 2 o 3 sustituyentes Rd seleccionados independientemente;
cada Rc se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo
C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el C1-6 alquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de
Rc son cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rf seleccionados independientemente; cada Rf se selecciona independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6
10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, halo, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, C(O)NRgS(O)2Rg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(=NRg)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, S(O)2NRgC(O)Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg, -P(O)RgRg, -P(O)(ORg)(ORg), -B(Oh )2, -B(ORg)2 y S(O)2NRgRg; en donde el alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rf están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rn seleccionados independientemente;
cada Rn se selecciona independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4 miembros-, halo, CN, NHORo, ORo, SR2, C(O)Ro, C(O)NRoRo, C(O)ORo, C(O)NRoS(O)2Ro, OC(O)Ro, OC(O)NRoRo, NHR°, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(=NRo)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NRo)NRoRo, NRoC(=NRo)NRoRo, S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)2Ro, S(O)2NRoC(O)Ro, NRoS(O)2Ro, NRoS(O)2NRoRo, -P(O)RoRo, -P(O)(ORo)(ORo), -B(OH)2, -B(o Ro)2 y S(O)2NRoRo, en donde el alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo C1-4)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rn están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq seleccionados independientemente;
cada Rg se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo
C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4- cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de
Rg están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes Rp seleccionados independientemente; cada Rp se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4 miembros-, halo, CN, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, C(O)NRrS(O)2Rr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(=NRr)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, S(O)2NRrC(O)Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr, -P(O)RrRr, -P(O)(ORr)(ORr), -B(OH)2, -B(ORr)2 y S(O)2NRrRr, donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquil C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquil C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquil C1-4- de Rp es opcionalmente sustituido con
1,2 o 3 sustituyentes Rq seleccionados independientemente;
o cualquiera de los dos sustituyentes Ra junto con el átomo de boro, fósforo o nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente;
cada Rh se selecciona independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1-4-, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halo, CN, ORi, SRi, NHORi, C(O)Ri, C(O)NRiRi, C(O)ORi, C(O)NRiS(O)2Ri, OC(O)Ri, OC(O)NRiRi, NHRi, NRiRi, NRiC(O)Ri, NRiC(=NRi)Ri, NRiC(O)NRiRi, NRiC(O)ORi, C(=NRi)NRiRi, NRiC(=NRi)NRiRi, S(O)Ri, S(O)NRiRi, S(O)2Ri, S(O)2NRC(O)Ri, NRiS(O)2Ri, NRiS(O)2NRiRi, -P(O)RiRi, -P(O)(ORi)(ORi), -B(OH)2, -B(ORi)2 y S(O)2NRiRi, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo
C3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1-4- de Rh están opcionalmente sustituidos cada uno con 1, 2 o 3 sustituyentes Rj seleccionados independientemente;
cada Rj se selecciona independientemente de cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halo, alquilo, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, NHORk, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)Onk, C(O)NRkS(O)2Rk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(=NRk)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, S(O)2NRkC(O)Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk, -P(O)RkRk, -P(O)(ORk)(ORk), -B(OH)2, -B(ORk)2 y S(O)2NRkRk, en los que el alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4 y haloalcoxi C1-4 de Rj están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes Rq seleccionados independientemente;
o dos grupos Rh unidos al mismo átomo de carbono del heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-6 o un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S;
o cualquiera de los dos sustituyentes Rc junto con el átomo de boro, fósforo o nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente;
o cualquiera de los dos sustituyentes Re junto con el átomo de boro, fósforo o nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente;
o cualquiera de los dos sustituyentes Rg junto con el átomo de boro, fósforo o nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente;
o cualquiera de los dos sustituyentes Ri junto con el átomo de boro, fósforo o nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente, o 1, 2 o 3 sustituyentes Rq seleccionados independientemente;
o cualquiera de los dos sustituyentes Rk junto con el átomo de boro, fósforo o nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente, o 1, 2 o 3 sustituyentes Rq seleccionados independientemente;
o cualquiera de los dos sustituyentes Ro junto con el átomo de boro, fósforo o nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente;
o cualquiera de los dos sustituyentes Rr junto con el átomo de boro, fósforo o nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente;
cada Ri, Rk, Ro o Rr se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4, en los que el alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4­ 7 miembros, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4 de Ri, Rk, R° o Rr están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes Rq;
cada Rq se selecciona independientemente de halo, OH, CN, -COOH, NH2, -NH-alquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros y cicloalquilo C3-6, en donde el alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros de Rq están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, OH, CN, -COOH, NH2, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, fenilo, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros; el subíndice m es un número entero de 0, 1,2 o 3;
el subíndice n es un número entero de 0, 1,2 o 3;
cada subíndice q es independientemente un número entero de 1, 2, 3 o 4; y
el subíndice s es un número entero de 1,2 o 3.
[0014] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde:
el anillo A es heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 11 miembros, arilo C6-10 o cicloalquilo C3-10, donde el heteroarilo de 5 a 10 miembros y el heterocicloalquilo de 4 a 11 miembros tienen cada uno 1-4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de N, O y S, donde el átomo N o S como miembros del anillo es opcionalmente oxidado y uno o más átomos de carbono como miembros del anillo están opcionalmente reemplazados cada uno por un grupo carbonilo; y en donde el anillo A está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes R6;
L es un enlace, -C(O)NR13-, -NR13C(O)-, O, -(CR14R15)q-, -(CR14R15)q-O-, -O(CR14R15)q-, -NR13-, -(CR14R15)q-NR13-, -NR13-(CR14R15)q-, -CH=CH-, -C=C-, -SO2NR13-, -NR13SO2-, -NR13C(O)O- o -NR13C(O)NR13-;
X es N o CR17;
R3 es metilo, halo, CN o haloalquilo C1-4;
R4 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHalquilo C1-4 o -N(alquilo C1-4)2;
R5 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHalquilo C1-4 o -N(alquilo C1-4o)2;
R6, R7, R17 y R18 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra y S(O)2NRaRa, en los que el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5­ 14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de R6, R7, R17 y R18 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rb;
o dos sustituyentes R6 unidos al mismo átomo de carbono del anillo tomados junto con el átomo de carbono del anillo al que están unidos forman espiro cicloalquilo C3-6 o espiro heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes Rf seleccionados independientemente; cada R13 es independientemente H, haloalquilo C1-6 o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHalquilo C1-4 y -N(alquilo C1-4)2;
R14 y R15 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, CN, OH, -COOH, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros, donde el alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros de R14 o R15 están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes Rq seleccionados independientemente;
o R14 y R15 tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo de 3, 4, 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 3, 4, 5 o 6 miembros, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rq;
cada Ra se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Ra están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rd;
cada Rd se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, CN, NH2, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, NReC(=NOH)NReRe, NReC(=NCN)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe, y S(O)2NReRe, donde alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rd están opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes Rf seleccionados independientemente;
cada Re se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Re están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rf seleccionados independientemente;
cada sustituyente Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, CN, OH, NH2, NO2, NHOR°, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc y S(O)2NRcRc; en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquil de 4-10 miembros)-alquilo C1-4 de Rb están opcionalmente sustituidos cada uno con 1, 2 o 3 sustituyentes Rd seleccionados independientemente; cada Rc se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rc están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes Rf;
cada Rf se selecciona independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C&-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4 miembros-, halo, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, s(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg, y S(O)2NRgRg; en donde el alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4­ 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rf están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rn;
cada Rn se selecciona independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4 miembros-, halo, CN, NHORo, ORo, SR°, C(O)Ro, C(O)NRoRo, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NRoRo, NHR2, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NRo)NRoRo, NRoC(=NRo)NRoRo, S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)2Ro, NRoS(O)2Ro, NRoS(O)2NRoRo, y S(O)2NRoRo, en los que el alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4­ 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rn están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq seleccionados independientemente;
cada Rg se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rg está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes Rp;
cada Rp se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4 miembros-, halo, CN, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr y S(O)2NRrRr, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rp está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes Rq;
o cualquiera de los dos sustituyentes Ra junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes Rh; cada Rh se selecciona independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1-4-, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halo, CN, ORi, SRi, NHORi, C(O)Ri, C(O)NRiRi, C(O)ORi, OC(O)Ri, OC(O)NRiRi, NHRi, NRiRi, NRiC(O)Ri, NRiC(O)NRiRi, NRiC(O)ORi, C(=NRi)NRiRi, NRiC(=NRi)NRiRi, S(O)Ri, S(O)NRiRi, S(O)2Ri, NRiS(O)2Ri, NRiS(O)2NRiRi, y S(O)2NRiRi, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1-4- de Rh están opcionalmente sustituidos cada uno con 1,2 o 3 sustituyentes Rj;
cada Rj se selecciona independientemente de cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halo, alquilo, haloalquilo C1-4, CN, NHORk, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk, y S(O)2NRkRk, en los que el alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4 y haloalcoxi C1-4 de Rj están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes Rq seleccionados independientemente;
o dos grupos Rh unidos al mismo átomo de carbono del heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-6 o un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S;
o cualquiera de los dos sustituyentes Rc junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente;
o dos sustituyentes Re cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente;
o cualquiera de los dos sustituyentes Rg junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente;
o cualquiera de los dos sustituyentes Ro junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente;
o cualquiera de los dos sustituyentes Rr junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente;
cada Ri, Rk, Ro o Rr se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4, en los que el alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 7 miembros, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4 de R1, Rk, Ro o Rr están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes Rq;
cada Rq se selecciona independientemente de halo, OH, CN, -COOH, NH2, -NH-alquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros y cicloalquilo C3-6, en donde el alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros de Rq están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, OH, CN, -COOH, NH2, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, fenilo, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros; el subíndice m es un número entero de 0, 1,2 o 3;
el subíndice n es un número entero de 0, 1,2 o 3;
cada subíndice q es independientemente un número entero de 1, 2, 3 o 4; y
el subíndice s es un número entero de 1, 2 o 3.
[0015] En algunas formas de realización, dos sustituyentes Ri cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq seleccionados independientemente; o cualquiera de los dos sustituyentes Rk junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq seleccionados independientemente.
[0016] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde (1) cuando L es -C(O)NH-, el anillo A no es 4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilo; (2) cuando L es un enlace, el anillo A no es [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilo; (3) cuando L es un enlace, el anillo A no es 2-benzoxazolilo; y (4) cuando L es -C(O)NH-, el anillo A no es 2-piridilo.
[0017] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde (1) cuando L es -C(O)NH-, el anillo A no es 4,5,6,7 -tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilo; (2) cuando L es un enlace, el anillo A no es [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilo; (3) cuando L es un enlace, el anillo A no es 2-benzoxazolilo; o (4) cuando L es -C(O)NH-, el anillo A no es 2-piridilo.
[0018] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula (Ia):
Figure imgf000009_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde:
R17 es H, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHalquilo C1-4 o -N(alquilo C1-4K donde el alquilo C1-4 y el alcoxi C1-4 son cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre CN, halo y -C(O)NH2;
uno de R1 y R2 es -(CR8R9)p-NR10R11 y el otro es H, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHalquilo C1-4 o -N(alquilo C1-4K donde el alquilo C1-4 y el alcoxi C1-4 de R1 o R2 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, -COOH, -C(O)NH2, NH2, -NHalquilo C1-4 y -N(alquilo C1-4)2;
R7 es H, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, c N, halo, OH, -COOH, NH2, -NHalquilo C1-4 o -N(alquilo C1-4)2, en donde el alquilo C1-4 y el alcoxi C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre CN, halo o -C(O)NH2;
R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, CN, OH, -COOH, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros, donde el alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros de R8 o R9 están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes Rq seleccionados independientemente;
o R8 y R9 tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo de 3, 4, 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rq;
o R8 y R10 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, que tiene de cero a un heteroátomo adicional como miembros del anillo seleccionados entre O, N o 5, en donde el heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros formado por R8 y R10 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes Rq;
R10 y R11 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-i0-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -C(O)NRgRg, -SO2Rg y -SO2NRgRg, donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de R10 o R11 están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes Rd seleccionados independientemente; o R10 y R11 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros, en donde los 4-11 miembros cada heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rf;
R12 es H, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHalquilo C1-4 o -N(alquilo C1-4)2; y
el subíndice p es un número entero de 1,2, 3 o 4.
[0019] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde:
R17 es H, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHalquilo C1-4 o -N(alquilo C1-4K donde el alquilo C1-4 y el alcoxi C1-4 son cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre CN, halo y -C(O)NH2;
uno de R1 y R2 es -(CR8R9)p-NR10R11 y el otro es H, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHalquilo C1-4 o -N(alquilo C1-4K donde el alquilo C1-4 y el alcoxi C1-4 de R1 o R2 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, -COOH, -C(O)NH2, NH2, -NHalquilo C1-4 y -N(alquilo C1-4)2;
R7 es H, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, c N, halo, OH, -COOH, NH2, -NHalquilo C1-4 o -N(alquilo C1-4)2, en donde el alquilo C1-4 y el alcoxi C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre CN, halo o -C(O)NH2;
R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, CN, OH, -COOH, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros, donde el alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros de R8 o R9 están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes Rq seleccionados independientemente;
o R8 y R9 tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo de 3, 4, 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rq;
o R8 y R10 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, que tiene de cero a un heteroátomo adicional como miembros del anillo seleccionados entre O, N o 5, en donde el heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros formado por R8 y R10 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes Rq;
R10 y R11 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo Ca­ s-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -C(O)NRgRg, -SO2Rg y -SO2NRgRg, donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de R10 o R11 están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes Rd seleccionados independientemente; o R10 y R11 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros, en donde el cada heterocicloalquilo de 4-11 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rf; y R12 es H, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHalquilo C1-4 o - N(alquilo C1-4)2.
[0020] En algunas formas de realización, el compuesto proporcionado en el presente documento es un compuesto que tiene la Fórmula (II):
Figure imgf000010_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0021] En algunas formas de realización, el compuesto proporcionado en el presente documento es un compuesto que tiene la Fórmula (IIa):
Figure imgf000011_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0022] En algunas formas de realización, el compuesto proporcionado en el presente documento es un compuesto que tiene la Fórmula (IIa-1):
Figure imgf000011_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
el anillo A es heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 11 miembros o arilo C6-10, en donde el heteroarilo de 5 a 10 miembros y el heterocicloalquilo de 4 a 11 miembros tienen cada uno 1-4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de N, O y S, en donde el átomo N o S como miembros del anillo es opcionalmente oxidados y uno o más átomos de carbono como miembros del anillo están opcionalmente reemplazados por un grupo carbonilo; y en donde el anillo A está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R6; L es un enlace, -C(O)NH-, -NH- o -OCH2-, en donde el grupo carbonilo en el enlace -C(O)NH-o el átomo de oxígeno en el enlace -OCH2- está unido al anillo A; y
X es CH o N.
[0023] En algunas formas de realización, el compuesto proporcionado en el presente documento es un compuesto que tiene la Fórmula (IIa-2):
Figure imgf000011_0003
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0024] En algunas formas de realización, el compuesto proporcionado en el presente documento es un compuesto que tiene la Fórmula (IIb):
Figure imgf000011_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0025] En algunas formas de realización, el compuesto proporcionado en el presente documento es un compuesto que tiene la Fórmula (IIc):
Figure imgf000012_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
X 1, X2, X3, X4, X5 y X6 son cada uno independientemente N o CH, con la condición de que X 1, X5 y 6 no sean simultáneamente N;
R13 es H o alquilo C1-4; y
el subíndice r es un número entero de 1,2 o 3.
[0026] En algunas formas de realización, el compuesto proporcionado en el presente documento es un compuesto que tiene la Fórmula (IIc-1):
Figure imgf000012_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0027] En algunas formas de realización, R13 es H.
[0028] En algunas formas de realización, el compuesto proporcionado en el presente documento es un compuesto que tiene la Fórmula (IId):
Figure imgf000012_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R13 es H o alquilo C1-4;
R19 es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5­ 10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, o (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de R18 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rb; y
el subíndice t es un número entero de 0, 1 o 2.
[0029] En algunas formas de realización, el compuesto proporcionado en el presente documento es un compuesto que tiene la Fórmula (IId-1):
Figure imgf000012_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0030] En algunas formas de realización, el compuesto proporcionado en el presente documento es un compuesto que tiene la Fórmula (IIe):
Figure imgf000013_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0031] En algunas formas de realización, el compuesto proporcionado en el presente documento es un compuesto que tiene la Fórmula (IIf):
Figure imgf000013_0002
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0032] En algunas formas de realización, el compuesto proporcionado en el presente documento es un compuesto que tiene la Fórmula (III):
Figure imgf000013_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0033] En algunas formas de realización, el compuesto proporcionado en el presente documento es un compuesto que tiene la Fórmula (IIIa):
Figure imgf000013_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0034] En algunas formas de realización, el compuesto proporcionado en el presente documento es un compuesto que tiene la Fórmula (IIIb):
Figure imgf000014_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0035] En algunas formas de realización, se proporcionan aquí compuestos que tienen la Fórmula (IV):
Figure imgf000014_0002
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde el subíndice r es 1, 2, 3, 4 o 5. En algunas formas de realización, X es N o CH. En una forma de realización, el anillo A es piridilo, por ejemplo, 2-piridilo. En algunas formas de realización, el subíndice n es 0, 1 o 2 y cada R5 es independientemente alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHalquilo C1-4 o -N(alquilo C1-4)2. En ciertos casos, R5 es halo o alquilo C1-4. En algunas formas de realización, el subíndice m es 0. En algunas formas de realización, el subíndice r es 1 o 2. En algunas formas de realización, R12 es H, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, -COOH, NH2, -NHalquilo C1-4 o -N(alquilo C1-4)2. En una forma de realización, R2 es H. En algunas formas de realización, el subíndice p es 1 y cada uno de R8 y R9 es H. En una forma de realización, R10 es H. En algunas formas de realización, R8 y R10 juntos forman heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rq. En algunas formas de realización, R10 y R11 tomados juntos forman un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rq.
[0036] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporcionan compuestos que tienen la Fórmula (V):
Figure imgf000014_0003
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde el subíndice r es 1,2, 3, 4 o 5, las otras variables de Fórmula (V) son como definida en cualquier forma de realización descrita en el presente documento. En algunas formas de realización, el subíndice r es 1 o 2.
[0037] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporcionan compuestos que tienen la Fórmula (VI) :
Figure imgf000014_0004
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde el subíndice r es 1,2, 3, 4 o 5, las otras variables de Fórmula (VI) son como se definen en cualquier forma de realización descrita en este documento. En algunas formas de realización, el subíndice r es 1 o 2.
[0038] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporcionan compuestos que tienen la Fórmula (VIIa) o (VlIb):
Figure imgf000015_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde el subíndice r es 1, 2, 3, 4 o 5, las otras variables de Fórmula (VIIa) o (VIIb) son como se definen en cualquier forma de realización descrita en el presente documento. En algunas formas de realización, el subíndice r es 1 o 2.
[0039] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporcionan compuestos que tienen la Fórmula (VIIIa) o (VIIIb):
Figure imgf000015_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el subíndice r es 1, 2, 3, 4 o 5, las otras variables de Fórmula (VIIIa) o (VIIIb) son como se definen en cualquier forma de realización descrita en este documento. En algunas formas de realización, el subíndice r es 1 o 2.
[0040] En algunas formas de realización, el anillo A es heteroarilo de 5 a 14 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros o arilo C6-10, en donde el heteroarilo de 5 a 14 miembros y el heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros cada uno tiene de 1 a 4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, O y S, donde el átomo de N o S como miembros del anillo está opcionalmente oxidado y uno o más átomos de carbono como miembros del anillo están opcionalmente reemplazados por un grupo carbonilo; y en donde el anillo A está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R6. En algunas formas de realización, el anillo A es heteroarilo de 5 a 14 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros, donde el heteroarilo de 5 a 14 miembros y el heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros tienen cada uno 1­ 4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionado de N, O y S, donde el átomo de N o S como miembros del anillo está opcionalmente oxidado y uno o más átomos de carbono como miembros del anillo están opcionalmente reemplazados por un grupo carbonilo; y en donde el anillo A está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes R6. En algunas formas de realización, el anillo A es heteroarilo de 5 a 14 miembros, donde el heteroarilo de 5 a 14 miembros tiene 1-4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de N, O y S, donde el átomo N o S como miembros del anillo está opcionalmente oxidado y uno o más átomos de carbono como miembros del anillo están opcionalmente reemplazados por un grupo carbonilo; y en donde el anillo A está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes R6. En algunas formas de realización, el anillo A es heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros, donde el heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros tiene 1 -4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de N, O y S, donde el átomo de N o S como miembros del anillo está opcionalmente oxidado y uno o más átomos de carbono como miembros del anillo están opcionalmente reemplazados por un grupo carbonilo; y en donde el anillo A está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R6.
[0041] En algunas formas de realización, el anillo A se selecciona de:
Figure imgf000016_0001
en donde cada subíndice r es un número entero de 1, 2, 3, 4 o 5; R16 es alquilo C1-6; y la línea ondulada indica el punto de unión a L.
[0042] En algunas formas de realización, el anillo A se selecciona de:
Figure imgf000016_0002
en donde cada subíndice r es un número entero de 1,2, 3, 4 o 5; y la línea ondulada indica el punto de unión a L.
[0043] En algunas formas de realización, el anillo A se selecciona de:
Figure imgf000017_0001
en donde cada subíndice r es un número entero de 1,2, 3, 4 o 5; y la línea ondulada indica el punto de unión a L.
[0044] En algunas formas de realización, el anillo A se selecciona de:
Figure imgf000017_0002
en donde cada subíndice r es un número entero de 1, 2, 3, 4 o 5; y la línea ondulada indica el punto de unión a L.
[0045] En algunas formas de realización, el anillo A es
Figure imgf000017_0003
en donde cada subíndice r es un número entero de 1, 2, 3, 4 o 5; y la línea ondulada indica el punto de unión a L.
[0046] En algunas formas de realización, el anillo A se selecciona de:
Figure imgf000017_0004
en donde cada subíndice r es un número entero de 1, 2, 3, 4 o 5; R16 es alquilo C1-6; y la línea ondulada indica el punto de unión a L.
[0047] En algunas formas de realización, el anillo A se selecciona de:
Figure imgf000017_0005
donde cada subíndice r es un número entero de 1, 2, 3, 4 o 5; y la línea ondulada indica el punto de unión a L.
[0048] En algunas formas de realización, el anillo A es
Figure imgf000018_0001
donde cada subíndice r es un número entero de 1, 2, 3, 4 o 5 ; y la línea ondulada indica el punto de unión a L.
[0049] En algunas formas de realización, el anillo A es 2-piridilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R6 seleccionados independientemente.
[0050] En algunas formas de realización, el anillo A es
Figure imgf000018_0002
donde cada subíndice r es un número entero de 1, 2, 3, 4 o 5 ; y la línea ondulada indica el punto de unión a L.
[0051] En algunas formas de realización, el anillo A se selecciona de:
Figure imgf000018_0003
donde cada subíndice r es un número entero de 1,2 o 3.
[0052] En algunas formas de realización, el anillo A se selecciona de:
Figure imgf000018_0004
[0053] En algunas formas de realización, L es un enlace, -C(O)NR13-, -NR13C(O)-, -(CR14R15)q-0 -, -O(CR14R15)q-, -NR13-, o -CH =CH-. En algunas formas de realización, L es un enlace, -C(O)NR13-, -NR13C(O)-, -(CR14R15)q-0 -, -O(CR14R15)q-, o -NR13 -. En algunas formas de realización, L es -C(O)NR13-, -NR13C(O)-, -(CR14R15)q-0 -, -O(CR14R15)q-, o -NR13-. En algunas formas de realización, L es un enlace, -C(O)NR13-, -NR13C(O)-, -NR13-, o -CH=CH-. En algunas formas de realización, L es un enlace, -NH-, -CH=CH- o -C(O)NH-, en donde el grupo carbonilo en el enlace -C(O)NH- está unido al anillo A. En algunas formas de realización, L es un enlace. En algunas formas de realización, L es -C(O)NR13 -(por ejemplo, -C(O)NH-), donde el grupo carbonilo está unido al anillo A. En algunas formas de realización, L es un enlace, -Nr 13-, -(CR14R15)qO-, -O(CR14R15)q-, -(CR14R15)qNR13 - o -NR13-(CR14R15)q-, donde el subíndice q es 1, 2 o 3. En ciertos casos, R14 y R15 son cada uno independientemente H o alquilo C1-4. En otros casos, R14 y R15 tomados juntos forman cicloalquilo C3-6 o heterocicloalquilo de 4-6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rq.
[0054] En algunas formas de realización, L es un enlace.
[0055] En algunas formas de realización, L es -NR13-. En ciertos casos, R13 es H o alquilo C1-4.
[0056] En algunas formas de realización, L es -CH2O- o -OCH2-.
[0057] En algunas formas de realización, L es -NR13CH2- o -CH2NR13. En ciertos casos, R13 es H o alquilo C1-4.
[0058] En algunas formas de realización, L es -C(O)NH-.
[0059] En algunas formas de realización, L es -NH-.
[0060] En algunas formas de realización, el subíndice m es 0, 1 o 2. En algunas formas de realización, el subíndice m es 0 o 1. En algunas formas de realización, el subíndice m es 0.
[0061] En algunas formas de realización, R5 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo u OH. En algunas formas de realización, R5 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CN, halo u OH. En algunas formas de realización, R5 es alquilo C1-4 o halo. En algunas formas de realización, R5 es alquilo C1-4 (p. ej., metilo). En algunas formas de realización, R5 es halo (p. ej., Cl).
[0062] En algunas formas de realización, el subíndice n es un número entero de 0, 1 o 2. En algunas formas de realización, el subíndice n es un número entero de 1 o 2. En algunas formas de realización, el subíndice n es un número entero de 1.
[0063] En algunas formas de realización, el subíndice n es 1 y R5 es halo o alquilo C1-4. En algunas formas de realización, el subíndice n es 1 y R5 es halo. En algunas formas de realización, el subíndice n es 1 y R5 es alquilo C1-4.
[0064] En algunas formas de realización, R3 es metilo, halo o CN. En algunas formas de realización, R3 es metilo. En algunas formas de realización, R3 es halo (p. ej., Cl). En algunas formas de realización, R3 es CN. En algunas formas de realización, R3 es metilo, CN o Cl.
[0065] En algunas formas de realización, R12 es H, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo u OH. En algunas formas de realización, R12 es H, halo, CN, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4. En algunas formas de realización, R12 es H, halo o alcoxi C1-4. En algunas formas de realización, R12 es H.
[0066] En algunas formas de realización, R7 es H, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo u OH, en donde el alquilo C1-4 y alcoxi C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de CN, halo y -C(O)NH2. En algunas formas de realización, R7 es H, halo, CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o haloalcoxi C1-4, donde el alquilo C1-4 y el alcoxi C1-4 de R7 son cada uno opcionalmente sustituido por CN. En algunas formas de realización, R7 es H, halo, CN o alquilo C1-4. En algunas formas de realización, R7 es H o alquilo C1-4. En algunas formas de realización, R7 es H.
[0067] En algunas formas de realización, uno de R1 y R2 es -(CR8R9)p-NR10R11 y el otro es H, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo u OH, en donde el alquilo C1-4 y el alcoxi C1-4 de R1 o R2 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo y OH. En algunas formas de realización, uno de R1 y R2 es -(CR8R9)p-NR10R11 y el otro es H, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4 o haloalcoxi C1-4. En algunas formas de realización, uno de R1 y R2 es -(CR8R9)p-NR10R11 y el otro es H o alquilo C1-4. En algunas formas de realización, uno de R1 y R2 es -(CR8R9)p-NR10R11 y el otro es H.
[0068] En algunas formas de realización, R2 es H.
[0069] En algunas formas de realización, R1 es H.
[0070] En algunas formas de realización, R2, R7 y R12 son cada uno H.
[0071] En algunas formas de realización, R3 y R5 son cada uno independientemente halo, metilo o CN.
[0072] En algunas formas de realización, el subíndice p es un número entero de 1,2 o 3. En algunas formas de realización, el subíndice p es un número entero de 1 o 2. En algunas formas de realización, el subíndice p es 1.
[0073] En algunas formas de realización, cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente de H, halo, CN, OH, -COOH, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4K haloalquilo C1-4 y haloalcoxi C1-4, en donde el alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4 y haloalcoxi C1-4 de R8 o R9 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes Rq seleccionados independientemente. En algunas formas de realización, cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente de H, halo, CN, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4, en donde el alquilo C1-4 y el alcoxi C1-4 de R8 o cada uno de los R9 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rq seleccionados independientemente. En algunas formas de realización, cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4. En algunas formas de realización, R8 es H. En algunas formas de realización, R9 es H.
[0074] En algunas formas de realización, R8 y R9 son cada uno H.
[0075] En algunas formas de realización, cada uno de R10 y R11 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 y el haloalquilo C1-6 de R10 o R11 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes Rf seleccionados independientemente; o R10 y R11 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 o 7 miembros, en donde el heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh.
[0076] En algunas formas de realización, cada uno de R10 y R11 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rf seleccionados independientemente; o R10 y R11 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 o 7 miembros, en donde el heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes Rh.
[0077] En algunas formas de realización, cada uno de R10 y R11 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rf seleccionados independientemente. En algunas formas de realización, R10 y R11 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 o 7 miembros, en donde el heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes Rh.
[0078] En algunas formas de realización, R10 es H.
[0079] En algunas formas de realización, R11 es 2-hidroxietilo, [1-(hidroximetil)ciclopropil]metilo, [1-(hidroximetil)ciclobutil]metilo o 2-(dimetilamino)-2-oxo-etilo.
[0080] En algunas formas de realización, R11 es 1 -hidroxi-2-propilo, 2-carboxietilo o 2-hidroxiciclopentilo.
[0081] En algunas formas de realización, -NR10R11 es (2-hidroxietil)amino, 3-hidroxipirrolidin-1-ilo, (R)-3-hidroxipirrolidin-1-ilo, (S)-3-hidroxipirrolidin-1-ilo, 3-carboxipirrolidin-1-ilo, (R)-3-carboxipirrolidin-1-ilo, (S)-3-carboxipirrolidin-1-ilo, 3-carboxiazetidin-1-ilo, ('Sj-3 -carboxiazetidina-1-ilo, ('Rj-3-carboxiazetidin-i-ilo, 2-carboxi-1 -piperidinilo, (R)-2-carboxi-1-piperidinilo, (S)-2-carboxi-1 -piperidinilo, 2-oxooxazolidin-3-ilo, [1-(hidroximetil)ciclopropil]metilamino, [1-(hidroximetil)ciclobutil]metilamino, [2-(dimetilamino)-2-oxo-etil]amino, 3-(dimetilaminocarbonil)pirrolidin-1 -ilo, (R)-3-(dimetilaminocarbonil)pirrolidin-1 -ilo, (S)-3-(dimetilaminocarbonil)pirrolidin-1 -ilo, 2-hidroxipropilamino, 2-hidroxi-2-metilpropilamino o 3-metil-3-carboxipirrolidin-1 -ilo.
[0082] En algunas formas de realización, -NR10R11 es (2-hidroxietil)amino, 3-hidroxipirrolidin-1 -ilo, 3-carboxipirrolidin-1 -ilo, 3-carboxiazetidin-1 -ilo, ('Sj-3-carboxiazetidin-1 -ilo, ('Rj-3-carboxiazetidin-1 -ilo, 2-carboxi-1 -piperidinilo, 2-oxooxazolidin-3-ilo, [1-(hidroximetil)ciclopropil]metilamino, [1-(hidroximetil)ciclobutil]metilamino o [2-(dimetilamino)-2-oxo-etil]amino.
[0083] En algunas formas de realización, -NR10R11 es (2-hidroxietil)amino, 3-hidroxipirrolidin-1 -ilo, 3-carboxipirrolidin-1 -ilo, 3-carboxiazetidin-1 -ilo, ('S)-3-carboxiazetidin-1 -ilo, ('R)-3-carboxiazetidin-1 -ilo, 2-carboxi-1 -piperidinilo, 2-oxooxazolidin-3-ilo, [1-(hidroximetil)ciclopropil]metilamino, [1-(hidroximetil)ciclobutil]metilamino, [2-(dimetilamino)-2-oxo-etil]amino, 3-(dimetilaminocarbonil)pirrolidin-1 -ilo, 2-hidroxipropilamino, 2-hidroxi-2-metilpropilamino, o 3-metil-3-carboxipirrolidin-1 -ilo.
[0084] En algunas formas de realización, -NR10R11 es (2-hidroxietil)amino, 3-hidroxipirrolidin-1 -ilo, 3-carboxipirrolidin-1 -ilo, 3-carboxiazetidin-1-ilo, 2-carboxi-1 -piperidinilo, 2-oxooxazolidin-3-ilo, [1-(hidroximetil)ciclopropil]metilamino, [1-(hidroximetil)ciclobutil]metilamino o [2-(dimetilamino)-2-oxo-etil]amino.
[0085] En algunas formas de realización, -NR10R11 es 1 -pirrolidinilo, (3-carboxi-3-metil)pirrolidin-1 -ilo, (R)-(3-carboxi-3-metil)pirrolidin-1 -ilo, (S)-(3-carboxi-3-metil)pirrolidin-1 -ilo, (1 -hidroxi-2-propil)amino, (R)-(1 -hidroxi-2-propil)amino, (S)-(1 -hidroxi-2-propil)amino, (3-hidroxi-3-metil)pirrolidin-1 -ilo, (R)-(3-hidroxi-3-metil)pirrolidin-1 -ilo, (S)-(3-hidroxi-3-metil)pirrolidin-1 -ilo, (2-hidroxiciclopentil)amino, ((1 R,2S)-2-hidroxiciclopentil)amino, ((1 R,2R)-2-hidroxiciclopentil)amino, ((1 S),2S)-2-hidroxiciclopentil)amino, ((1 S ,2R)-2-hidroxiciclopentil)amino, 2-carboxietilamino, 3-(carboximetil)pirrolidin-1 -ilo o 5-carboxi-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-ilo.
[0086] En algunas formas de realización, X es N o C R 17, donde R17 es H, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN o halo. En algunas formas de realización, X es N o C R 17, donde R17 es H o alquilo C1-4. En algunas formas de realización, X es N o CH. En algunas formas de realización, X es N. En algunas formas de realización, X es C R 17 (p. ej., CH).
[0087] En algunas formas de realización, R6, R7, R17 y R18 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, CN, ORa, c (ü )R3, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra y NR un C(O)ORa, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heteroarilo de heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de R6, R7, R17 y R18 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rb seleccionados independientemente.
[0088] En algunas formas de realización, R6, R7, R17 y R18 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, alquilo C i-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, CN, ORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, y NRaC(O)ORa, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de R6, R7, R17 y R18 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes Rb seleccionados independientemente.
[0089] En algunas formas de realización, cada uno de R6, R7, R17 y R18 se selecciona independientemente de H, halo, alquilo C1-6, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4 de 10 miembros)-alquilo C1-4-, CN, ORa, y C(O)Ra, donde el alquilo C1-6, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de R6, R7, R17 y R18 están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes Rb seleccionados independientemente.
[0090] En algunas formas de realización, R6 es H, alquilo C1-6, (3-carboxipirrolidin-1-il)metilo, (R)-(3-carboxipirrolidin-1-il)metilo, (S)-(3-carboxipirrolidin-1 -il)metilo, (3-hidroxipirrolidin-1 -il)metilo, (R)-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)metilo, (S)-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)metilo, (2-hidroxietilamino)metilo, (2-hidroxi-2-metilpropilamino)metilo, 2-(dimetilamino)etanoilo, 2-(3-carboxiazetidin-1 -il)etanoilo, (R)-2-(3-carboxiazetidin-1 -il)etanoilo, (S)-2-(3-carboxiazetidin-1 -il)etanoilo, 2-(2-carboxipiperidin-1 -il)etanoilo, (R)-2-(2-carboxipiperidin-1 -il)etanoilo, (S)-2-(2-carboxipiperidin-1 -il)etanoilo, 2-(3-carboxipirrolidin-1 -il)etanoilo, (S)-2-(3-carboxipirrolidin-1 -il)etanoilo, (R)-2-(3-carboxipirrolidin-1 -il)etanoilo, (5-cianopiridin-3-il)metoxi, halo o CN.
[0091] En algunas formas de realización, R6 es (4-carboxiciclohexil)metilo, trans-(4-carboxiciclohexil)metilo, cis-(4-carboxiciclohexil)metilo, 1-carboxi-2-propilo, (R)-1-carboxi-2-propilo, (S)-1-carboxi-2-propilo, (4-carboxi-4-metilciclohexil)metilo, 2-pirrolidinilo, 2-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)acetilo, 2-((R)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)acetilo, 2-((S)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)acetilo, 2-(3-hidroxiazetidin-1 -il)acetilo, 2-((2-hidroxietilo)(metil)amino)acetilo, (4-carboxiciclohexil)etilo, 4-carboxiciclohexilo, 4-carboxi-4-metilciclohexilo, dimetilglicilo o W-etil-N-metilglicilo.
[0092] En algunas formas de realización, cada Ra se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, (heteroarilo de 5­ 14 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo de C2-6, heteroarilo de 5 a 14 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros, (heteroarilo de 5 a 14 miembros)-alquilo C1-4 y (heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros) alquilo C1-4 de Ra son cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rd seleccionados independientemente. En algunas formas de realización, cada Ra se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4-, donde el alquilo C1-6, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4- de Ra están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes Rd seleccionados independientemente. En algunas formas de realización, cada Ra se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4- de Ra están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes Rd seleccionados independientemente.
[0093] En algunas formas de realización, cada Rd se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, CN, NH2, ORe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, y NReC(O)Re, en donde cada uno de alquilo C1-6 de Rd está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rf seleccionados independientemente. En algunas formas de realización, cada Rd se selecciona independientemente de alquilo C1-6, CN, NH2, ORe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, NHRe, o NReRe.
[0094] En algunas formas de realización, cada Re se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6. En algunas formas de realización, cada Re se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6.
[0095] En algunas formas de realización, cada sustituyente Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, CN, OH, NH2, ORc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O) Rc, OC(O)NRcRc, NHRc, NRcRc, y NRcC(O)Rc; en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4 de Rb están opcionalmente sustituidos cada uno con 1 o 2 sustituyentes Rd seleccionados independientemente. En algunas formas de realización, cada sustituyente Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, CN, OH, NH2, ORc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, NHRc, y NRcRc; en donde el alquilo C1-6, el haloalquilo C1-6, el haloalcoxi C1-6, el alquenilo C2-6 y el alquinilo C2-6 de Rb están opcionalmente sustituidos cada uno con 1 o 2 sustituyentes Rd seleccionados independientemente. En algunas formas de realización, cada sustituyente Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, CN, OH, NH2, ORc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, n Hr c y NRcRc; en donde el alquilo C1-6, el alquenilo C2-6 y el alquinilo C2-6 de Rb están opcionalmente sustituidos cada uno con 1 o 2 sustituyentes Rd seleccionados independientemente.
[0096] En algunas formas de realización, cada Rc se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6, en donde el alquilo C1-6, C alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 de Rc están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes Rf seleccionados independientemente. En algunas formas de realización, cada Rc se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rf seleccionados independientemente.
[0097] En algunas formas de realización, cada Rf se selecciona independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halo, CN, ORg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, y NRgC(O)Rg; en donde el alquilo C1-4, el haloalquilo C1-4, el alquenilo C2-6 y el alquinilo C2-6 de Rf están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes Rn seleccionados independientemente. En algunas formas de realización, cada Rf se selecciona independientemente de alquilo C1-4, halo, CN, ORg, C(O)Rg, NHRg y NRgRg; en donde el alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rn seleccionados independientemente. En algunas formas de realización, cada Rf se selecciona independientemente de alquilo C1-4, halo y ORg.
[0098] En algunas formas de realización, cada Rg se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6, en donde el alquilo C1-6, C alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 de Rg están opcionalmente sustituidos cada uno con 1 o 2 sustituyentes Rp seleccionados independientemente. En algunas formas de realización, cada Rg se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6.
[0099] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
el anillo A es heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 11 miembros, o arilo C6-10, donde el heteroarilo de 5 a 10 miembros y el heterocicloalquilo de 4 a 11 miembros tienen cada uno 1-4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de N, O y S, donde el átomo de N o S como miembros del anillo está opcionalmente oxidado y uno o más átomos de carbono como miembros del anillo están opcionalmente reemplazados por un grupo carbonilo;
y en donde el anillo A está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R6;
L es un enlace, -C(O)NR13-, -NR13C(O)-, -(CR14R15)q-O-, -O(CR14R15)q-, -NR13-, o CH=CH-;
X es N o CR17, donde R17 es H, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo u OH, donde el alquilo C1-4 y alcoxi C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de CN, halo y -C(O)NH2;
uno de R1 y R2 es -(CR8R9)p-NR10R11 y el otro es H, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo u OH, en donde el alquilo C1-4 y el alcoxi C1-4 de R1 o R2 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo y OH;
R3 es metilo, halo, CN o haloalquilo C1-4;
R4 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o haloalquilo C1-4;
R5 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo u OH;
cada R6 se selecciona independientemente de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, CN, NO2, ORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, o NRaC(O)ORa, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4 y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de R6 están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rb;
R7 es H, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo u OH;
R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, CN, OH, -COOH, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2 y haloalquilo C1-4;
R10 y R11 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -C(O)Rg, -C(O)ORg y -C(O)NRgRg, en donde el alquilo C1-6 y el haloalquilo C1-6 de R10 o R11 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes Rf seleccionados independientemente;
o R10 y R11 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh;
R12 es H, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo u OH;
cada R13 es independientemente H, haloalquilo C1-6 o alquilo C1-6;
cada uno de R14 y R15 se selecciona independientemente de H, halo o alquilo C1-4;
cada Ra se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinio C2-6, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4­ 14 miembros)-alquilo C1-4- de Ra están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o sustituyentes Rd seleccionados independientemente;
cada Rd se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, CN, NH2, ORe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, y NReC(O)Re;
cada Re se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6;
cada sustituyente Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, CN, OH, NH2, NO2, ORc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, y NRcC(O)ORc;
en donde el alquilo C1-4, el haloalquilo C1-4 y el haloalcoxi C1-4 de Rb están opcionalmente sustituidos cada uno con 1 o 2 sustituyentes Rd seleccionados independientemente;
cada Rc se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo
C6-10, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10-alquilo C1-4-, y cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10-alquilo C1-4-, y cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4- de Rc están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes Rf;
cada Rf se selecciona independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halo, CN, ORg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, y NRgC(O)ORg;
cada Rg se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6;
cada Rh se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halo, CN, ORi, C(O)Ri, C(O)NRiRi, C(O)ORi, OC(O)Ri, OC(O)NRiRi, NHRi, NRiRi, NRiC(O)Ri, y NRiC(O) ORi, en donde el alquilo C1-6, el alquenilo C2-6 y el alquinilo C2-6 de Rh están opcionalmente sustituidos cada uno con 1,2 o 3 sustituyentes Rj;
cada Rj se selecciona independientemente de alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 y
CN;
o dos sustituyentes Rc cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente;
cada Ri se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4;
el subíndice m es un número entero de 0, 1 o 2;
el subíndice n es un número entero de 0, 1 o 2; y
el subíndice p es un número entero de 1, 2 o 3.
[0100] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
el anillo A es heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 11 miembros, donde el heteroarilo de 5 a 10 miembros y el heterocicloalquilo de 4 a 11 miembros tienen cada uno 1 -4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de N, O y S, donde el átomo de N o S como miembros del anillo está opcionalmente oxidado y uno o más cada uno de los átomos de carbono como miembros del anillo está opcionalmente reemplazado por un grupo carbonilo; y en donde el anillo A está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes R6;
L es un enlace, -C(O)NR13-, -NR13C(O)-, -NR13-, o CH=CH-;
X es N o CR17, donde R17 es H, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo u OH, donde el alquilo C1-4 y alcoxi C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de CN, halo y -C(O)NH2;
uno de R1 y R2 es -(CR8R9)p-NR10R11 y el otro es H, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo u OH, en donde el alquilo C1-4 y el alcoxi C1-4 de R1 o R2 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo y
OH;
R3 es metilo, halo, CN o haloalquilo C1-4;
R4 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o haloalquilo C1-4;
R5 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo u OH;
cada R6 se selecciona independientemente de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, CN, NO2, O un, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, o NRaC(O)ORa, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heteroaril)-alquilo C1-4 de 5­
14 miembros- y (heterocicloalquilo-alquilo C1-4 de 4-10 miembros)- de R6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes Rb;
R7 es H, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo u OH;
R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, CN, OH, -COOH, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2 y haloalquilo C1-4;
R10 y R11 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -C(O)Rg, -C(O)ORg y -C(O)NRgRg, en donde el alquilo C1-6 y el haloalquilo C1-6 de R10 o R11 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes Rf seleccionados independientemente;
o R10 y R11 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes Rh;
R12 es H, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo u OH;
cada R13 es independientemente H, haloalquilo Ci-6 o alquilo Ci-6;
cada Ra se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6; cada Rd se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, CN, NH2, ORe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, y NReC(O)Re;
cada Re se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6; cada sustituyente Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, CN, OH, NH2, NO2, ORc, C(O)Rc, C(O))NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, y NRcC(O)ORc;
en donde el alquilo C1-4, el haloalquilo C1-4 y el haloalcoxi C1-4 de Rb están opcionalmente sustituidos cada uno con 1 o 2 sustituyentes Rd seleccionados independientemente;
cada Rc se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10-alquilo C1-4-, y cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10-alquilo C1-4-, y cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4- de Rc cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes Rf;
cada Rf se selecciona independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halo, CN, ORg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, y NRgC(O)ORg;
cada Rg se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6; cada Rh se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halo, CN, ORi, C(O)Ri, C(O)NRiRi, C(O)ORi, OC(O)Ri, OC(O)NRiRi, NHRi, NRiRi, NRiC(O)Ri, y NRiC(O)ORi, en donde el alquilo C1-6, el alquenilo C2-6 y el alquinilo C2-6 de Rh están opcionalmente sustituidos cada uno con 1,2 o 3 sustituyentes Rj;
cada Rj se selecciona independientemente de alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 y CN;
o dos sustituyentes Rc cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente;
cada R1 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4;
el subíndice m es un número entero de 0, 1 o 2;
el subíndice n es un número entero de 0, 1 o 2;
y el subíndice p es un número entero de 1,2 o 3.
[0101] En algunas formas de realización proporcionadas en el presente documento es un compuesto de Fórmula (I) o (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
el anillo A es heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 11 miembros, en donde el heteroarilo de 5 a 10 miembros y el heterocicloalquilo de 4 a 11 miembros tienen cada uno 1-4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de N, O y S, en donde el átomo de N o S como miembros del anillo está opcionalmente oxidado y uno o más átomos de carbono cada uno de los átomos como miembros del anillo está opcionalmente reemplazado por un grupo carbonilo;
y en donde el anillo A está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes R6;
L es un enlace, -C(O)NR13 - o -NR13C(O)-;
X es CR17, donde R17 es H o alquilo C1-4;
uno de R1 y R2 es -(CR8R9)p- n R10R11 y el otro es H, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4;
R3 es metilo o halo;
R4 es alquilo C1-4 o alcoxi C1-4;
R5 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halo;
cada R6 se selecciona independientemente de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, y (4-10 miembros heterocicloalquil)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroarilo de 5­ 14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de R6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rb;
R7 es H o alquilo C1-4;
cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4;
cada uno de R10 y R11 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rf seleccionados independientemente;
o R10 y R11 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes Rh;
R12 es H o alquilo C1-4;
cada R13 es independientemente H o alquilo C1-6;
cada sustituyente Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, OH, NH2, C(O)ORc, NHRc y NRcRc; cada Rc se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10 y cicloalquilo C3-10 alquilo C1-4, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10 y cicloalquilo C3-10o-alquilo C1-4- de Rc están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes Rf;
cada Rf se selecciona independientemente de alquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halo, ORg, y C(O)ORg; cada Rg se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6;
cada Rh se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halo, CN, ORi, y C(O)ORi; o dos sustituyentes Rc cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente;
cada Ri se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4;
el subíndice m es un número entero de 0 o 1;
el subíndice n es un número entero de 0 o 1;
y el subíndice p es un número entero de 1 o 2.
[0102] En algunas formas de realización proporcionadas en el presente documento es un compuesto de Fórmula (I) o (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
el anillo A es heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde el heteroarilo de 5 a 10 miembros tiene de 1 a 4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, O y S, donde el átomo de N o S como miembros del anillo está opcionalmente oxidado y uno o más átomos de carbono como miembros del anillo están opcionalmente reemplazados por un grupo carbonilo;
y en donde el anillo A está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R6;
L es un enlace, -C(O)NR13 - o -NR13C(O)-;
X es CR17, donde R17 es H;
uno de R1 y R2 es -(CR8R9)p-NR10R11 y el otro es H;
R3 es metilo o halo;
R4 es alquilo C1-4 o alcoxi C1-4;
R5 es alquilo C1-4 o halo;
cada R6 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6 y el (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de R6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes Rb;
R7 es H;
cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4;
cada uno de R10 y R11 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rf seleccionados independientemente;
o R10 y R11 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes Rh;
R12 es H;
R13 es H;
cada sustituyente Rb se selecciona independientemente de OH, C(O)ORc, NHRc y NRcRc;
cada Rc se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-10, en donde el alquilo C1-6 y el cicloalquilo C3-10 de Rc están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes Rf;
cada Rf se selecciona independientemente de ORg y C(O)ORg;
Rg es H;
cada Rh se selecciona independientemente de ORi y C(O)ORi;
o cualquiera de los dos sustituyentes Rc junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente; Ri es H;
el subíndice m es un número entero de 0 o 1;
el subíndice n es un número entero de 0 o 1;
y el subíndice p es un número entero de 1 o 2.
[0103] En algunas formas de realización proporcionadas en el presente documento es un compuesto de Fórmula (I) o (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
el anillo A es heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 11 miembros, en donde el heteroarilo de 5 a 10 miembros y el heterocicloalquilo de 4 a 11 miembros tienen cada uno 1-4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de N, O y S, en donde el átomo de N o S como miembros del anillo está opcionalmente oxidado y uno o más átomos de carbono cada uno de los átomos como miembros del anillo está opcionalmente reemplazado por un grupo carbonilo;
y en donde el anillo A está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes R6;
L es un enlace, -C(O)NR13-, -NR13-, o -NR13C(O)-;
X es CR17, donde R17 es H o alquilo C1-4;
uno de R1 y R2 es -(CR8R9)p- n R10R11 y el otro es H, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4;
R3 es metilo o halo;
R4 es alquilo C1-4 o alcoxi C1-4;
R5 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halo;
cada R6 se selecciona independientemente de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4g y (heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en los que el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroarilo de 5 a 14 miembros, alquilo de 4 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 10 miembros, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de R6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rb;
R7 es H o alquilo C1-4;
cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4;
cada uno de R10 y R11 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rf seleccionados independientemente;
o R10 y R11 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh;
R12 es H o alquilo C1-4;
cada R13 es independientemente H o alquilo C1-6;
cada sustituyente Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, OH, NH2, C(O)ORc, NHRc y NRcRc; cada Rc se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10 y cicloalquilo C3-10, alquilo C1-4, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10 y cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4- de Rc están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes Rf;
cada Rf se selecciona independientemente de alquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halo, ORg, y C(O)ORg; cada Rg se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6;
cada Rh se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halo, CN, ORi, y C(O)ORi; o dos sustituyentes Rc cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente;
cada Ri se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4;
el subíndice m es un número entero de 0 o 1;
el subíndice n es un número entero de 0 o 1;
y el subíndice p es un número entero de 1 o 2.
[0104] En algunas formas de realización proporcionadas en el presente documento es un compuesto de Fórmula (I) o (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
el anillo A es heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde el heteroarilo de 5 a 10 miembros tiene de 1 a 4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, O y S, donde el átomo de N o S como miembros del anillo está opcionalmente oxidado y uno o más átomos de carbono como miembros del anillo están opcionalmente reemplazados por un grupo carbonilo;
y en donde el anillo A está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R6;
L es un enlace, -C(O)NR13-, -NR13-, o -NR13C(O)-;
X es CR17, donde R17 es H;
uno de R1 y R2 es -(CR8R9)p-NR10R11 y el otro es H;
R3 es metilo o halo;
R4 es alquilo C1-4 o alcoxi C1-4;
R5 es alquilo C1-4 o halo;
cada R6 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6 y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de R6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes Rb;
R7 es H;
cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4;
cada uno de R10 y R11 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rf seleccionados independientemente;
o R10 y R11 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes Rh;
R12 es H;
R13 es H;
cada sustituyente Rb se selecciona independientemente de OH, C(O)ORc, NHRc y NRcRc;
cada Rc se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-10, en donde el alquilo C1-6 y el cicloalquilo C3-10 de Rc están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes Rf;
cada Rf se selecciona independientemente de ORg y C(O)ORg;
Rg es H;
cada Rh se selecciona independientemente de ORi y C(O)ORi;
o dos sustituyentes Rc cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente;
Ri es H;
el subíndice m es un número entero de 0 o 1;
el subíndice n es un número entero de 0 o 1; y
el subíndice p es un número entero de 1 o 2.
[0105] Se aprecia además que ciertas características de la invención, que, para mayor claridad, se describen en el contexto de realizaciones separadas, también se pueden proporcionar en combinación en una sola forma de realización (mientras que las formas de realización están destinadas a combinarse como si estuvieran escritas en forma multidependiente). A la inversa, diversas características de la invención que, por razones de brevedad, se describen en el contexto de una sola realización, también se pueden proporcionar por separado o en cualquier subcombinación adecuada. Por lo tanto, se contempla que las características descritas como realizaciones de los compuestos de Fórmula (I) se pueden combinar en cualquier combinación adecuada.
[0106] En varios lugares de la presente especificación, ciertas características de los compuestos se describen en grupos o en rangos. Se pretende específicamente que tal divulgación incluya todas y cada una de las subcombinaciones individuales de los miembros de tales grupos y rangos. Por ejemplo, el término "alquilo C W pretende específicamente describir individualmente (sin limitación) metilo, etilo, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5 y alquilo C6.
[0107] El término "n-miembro", donde n es un número entero, típicamente describe el número de átomos que forman el anillo en un resto donde el número de átomos que forman el anillo es n. Por ejemplo, piperidinilo es un ejemplo de un anillo heterocicloalquilo de 6 miembros, pirazolilo es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 5 miembros, piridilo es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 6 miembros y 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno es un ejemplo de un grupo cicloalquilo de 10 miembros.
[0108] En varios lugares de la presente memoria descriptiva, se pueden describir variables que definen grupos de enlace divalentes. Se pretende específicamente que cada sustituyente de enlace incluya tanto la forma directa como la inversa del sustituyente de enlace. Por ejemplo, -NR(CR'R") n-incluye tanto -NR(CR'R")n- como-(CR'R”)nNR- y pretende revelar cada una de las formas individualmente. Donde la estructura requiere un grupo de enlace, las variables de Markush enumeradas para ese grupo se entiende que son grupos de enlace. Por ejemplo, si la estructura requiere un grupo de enlace y la definición de grupo de Markush para esa variable enumera "alquilo" o "arilo", entonces se entiende que el "alquilo" o "arilo" representa un grupo alquileno de enlace o un grupo arileno, respectivamente.
[0109] El término "sustituido" significa que un átomo o grupo de átomos reemplaza formalmente al hidrógeno como un "sustituyente" unido a otro grupo. El término "sustituido", a menos que se indique lo contrario, se refiere a cualquier nivel de sustitución, por ejemplo, mono-, di-, tri-, tetra- o penta-sustitución, donde dicha sustitución está permitida. Los sustituyentes se seleccionan independientemente y la sustitución puede estar en cualquier posición químicamente accesible. Debe entenderse que la sustitución en un átomo dado está limitada por la valencia. Debe entenderse que la sustitución en un átomo dado da como resultado una molécula químicamente estable. La frase "opcionalmente sustituido" significa sin sustituir o sustituido. El término "sustituido" significa que se elimina un átomo de hidrógeno y se reemplaza por un sustituyente. Un solo sustituyente divalente, por ejemplo, oxo, puede reemplazar dos átomos de hidrógeno.
[0110] El término "Cn-m" indica un rango que incluye los puntos finales, donde n y m son números enteros e indican el número de carbonos. Los ejemplos incluyen C1-4, C1-6 y similares.
[0111] El término "alquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado que puede ser de cadena lineal o ramificada. El término "alquilo Cn-m" se refiere a un grupo alquilo que tiene de n a m átomos de carbono. Un grupo alquilo corresponde formalmente a un alcano con un enlace C-H reemplazado por el punto de unión del grupo alquilo al resto del compuesto. En algunas formas de realización, el grupo alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono, de 1 a 4 átomos de carbono, de 1 a 3 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono. Los ejemplos de restos alquilo incluyen, pero no se limitan a grupos químicos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, nbutilo, ferc-butilo, isobutilo, sec-butilo; homólogos superiores tales como 2-metil-1 -butilo, n-pentilo, 3-pentilo, n-hexilo, 1,2,2-trimetilpropilo y similares.
[0112] El término "alquenilo”, empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que corresponde a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono. Un grupo alquenilo corresponde formalmente a un alqueno con un enlace C-H reemplazado por el punto de unión del grupo alquenilo al resto del compuesto. El término "alquenilo Cn-m" se refiere a un grupo alquenilo que tiene n a m carbonos. En algunas formas de realización, el resto alquenilo contiene de 2 a 6, de 2 a 4 o de 2 a 3 átomos de carbono. Los grupos alquenilo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-butenilo, sec-butenilo y similares.
[0113] El término "alquinilo”, empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que corresponde a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces carbono-carbono triples. Un grupo alquinilo corresponde formalmente a un alquino con un enlace C-H reemplazado por el punto de unión del grupo alquilo al resto del compuesto. El término "alquinilo Cn-m" se refiere a un grupo alquinilo que tiene n a m carbonos. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a etinilo, propin-1 -ilo, propin-2-ilo y similares. En algunas formas de realización, el resto alquinilo contiene de 2 a 6, de 2 a 4 o de 2 a 3 átomos de carbono.
[0114] El término "alquileno", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de enlace alquilo divalente. Un grupo alquileno corresponde formalmente a un alcano con dos enlaces C-H reemplazados por puntos de unión del grupo alquileno al resto del compuesto. El término "alquileno Cn-m" se refiere a un grupo alquileno que tiene de n a m átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquileno incluyen, entre otros, etano-1,2-diilo, propan-1,3-diilo, propan-1,2-diilo, butan-1,4-diilo, butan-1,3- diilo, butan-1,2-diilo, 2-metil-propan-1,3-diilo y similares.
[0115] El término "alcoxi", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula-O-alquilo, en donde el grupo alquilo es como se define anteriormente. El término "alcoxi Cn-m" se refiere a un grupo alcoxi, cuyo grupo alquilo tiene n a m carbonos. Los grupos alcoxi de ejemplo incluyen metoxi, etoxi, propoxi (p. ej., n-propoxi e isopropoxi), f-butoxi y similares. En algunas formas de realización, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
[0116] El término "alquiltio", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de Fórmula -S-alquilo, en donde el grupo alquilo es como se define anteriormente. El término "alquiltio Cn-m" se refiere a un grupo alquiltio, cuyo grupo alquilo tiene de n a m de carbonos. Los ejemplos de grupos alquiltio incluyen metiltio, etiltio, etc. En algunas formas de realización, el grupo alquilo del grupo alquiltio tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
[0117] El término "amino", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -NH2.
[0118] El término "carbonilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo -C(=O)-, que también puede escribirse como C(O).
[0119] El término "ciano" o "nitrilo" se refiere a un grupo de Fórmula -C=N, que también puede escribirse como -CN.
[0120] Los términos "halo" o "halógeno", usados solos o en combinación con otros términos, se refieren a flúor, cloro, bromo y yodo. En algunas formas de realización, "halo" se refiere a un átomo de halógeno seleccionado entre F, Cl o Br. En algunas formas de realización, los grupos halo son F.
[0121] El término "haloalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo alquilo en donde uno o más de los átomos de hidrógeno han sido reemplazados por un átomo de halógeno. El término "haloalquilo Cn-m" se refiere a un grupo alquilo Cn-m que tiene n a m átomos de carbono y desde al menos uno hasta {2(n a m)+1} átomos de halógeno, que pueden ser iguales o diferentes. En algunas formas de realización, los átomos de halógeno son átomos de flúor. En algunas formas de realización, el grupo haloalquilo tiene de 1 a 6 o de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos haloalquilo incluyen CF3, C2F5, CHF2, CCh, CHCl2, C2Cl5 y similares. En algunas formas de realización, el grupo haloalquilo es un grupo fluoroalquilo.
[0122] El término "haloalcoxi", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -O-haloalquilo, en donde el grupo haloalquilo es como se define anteriormente. El término "haloalcoxi Cn-m" se refiere a un grupo haloalcoxi, cuyo grupo haloalquilo tiene n a m carbonos. Los ejemplos de grupos haloalcoxi incluyen trifluorometoxi y similares. En algunas formas de realización, el grupo haloalcoxi tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
[0123] El término "oxo" se refiere a un átomo de oxígeno como un sustituyente divalente, que forma un grupo carbonilo cuando se une al carbono, o se une a un heteroátomo que forma un grupo sulfóxido o sulfona, o un grupo n-óxido. En algunas formas de realización, los grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes oxo (=O).
[0124] El término "sulfido" se refiere a un átomo de azufre como un sustituyente divalente, que forma un grupo tiocarbonilo (C=S) cuando se une al carbono.
[0125] El término "aromático" se refiere a un carbociclo o heterociclo que tiene uno o más anillos poliinsaturados que tienen carácter aromático (es decir, que tiene (4n 2) electrones n (pi) deslocalizados donde n es un número entero).
[0126] El término "arilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarburo aromático, que puede ser monocíclico o policíclico (p. ej., que tiene 2 anillos condensados). El término "arilo Cn-m" se refiere a un grupo arilo que tiene de n a m átomos de carbono en el anillo. Los grupos arilo incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo, indanilo, indenilo y similares. En algunas formas de realización, los grupos arilo tienen de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. En algunas formas de realización, los grupos arilo tienen 6 átomos de carbono. En algunas formas de realización, los grupos arilo tienen 10 átomos de carbono. En algunas formas de realización, el grupo arilo es fenilo. En algunas formas de realización, el grupo arilo es naftilo.
[0127] El término "heteroátomo" utilizado en el presente documento incluye boro, fósforo, azufre, oxígeno y nitrógeno.
[0128] El término "heteroarilo" o "heteroaromático", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un heterociclo aromático monocíclico o policíclico que tiene al menos un miembro del anillo de heteroátomo seleccionado de boro, fósforo, azufre, oxígeno y nitrógeno. En algunas formas de realización, el anillo de heteroarilo tiene 1, 2, 3 o 4 miembros de anillo de heteroátomo seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas formas de realización, cualquier N formador de anillo en un resto heteroarilo puede ser un N-óxido. En algunas formas de realización, el heteroarilo tiene de 5 a 14 átomos en el anillo que incluyen átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 miembros del anillo heteroátomo seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas formas de realización, el heteroarilo tiene de 5 a 14 o de 5 a 10 átomos de anillo que incluyen átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 miembros de anillo de heteroátomo seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas formas de realización, el heteroarilo tiene 5-6 átomos en el anillo y 1 o 2 miembros del anillo heteroátomo seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas formas de realización, el heteroarilo es un anillo de heteroarilo de cinco o seis miembros. En otras formas de realización, el heteroarilo es un anillo de heteroarilo bicíclico condensado de ocho miembros, nueve miembros o diez miembros. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a piridinilo (piridilo), pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirazolilo, azolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, furanilo, tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo (incluyendo 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3- y 2,6-naftiridina), indolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, bencisoxazolilo, imidazo[1,2-¿>]tiazolilo, purinilo y similares.
[0129] Un anillo heteroarilo de cinco miembros es un grupo heteroarilo que tiene cinco átomos en el anillo en donde uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) átomos en el anillo se seleccionan independientemente de N, O y S. Los ejemplos de heteroarilo en el anillo de cinco miembros incluyen tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo y 1,3,4-oxadiazolilo.
[0130] Un anillo heteroarilo de seis miembros es un grupo heteroarilo que tiene seis átomos en el anillo en donde uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) átomos en el anillo se seleccionan independientemente de N, O y S. Ejemplos de heteroarilo en el anillo de seis miembros son piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo y piridazinilo.
[0131] El término "cicloalquilo”, empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo no aromático (monocíclico, bicíclico o policíclico), que incluye grupos alquilo y alquenilo ciclados. El término "cicloalquilo Cn-m" se refiere a un cicloalquilo que tiene de n a m átomos de carbono en los miembros del anillo. Los grupos cicloalquilo pueden incluir grupos mono o policíclicos (p. ej., que tienen 2, 3 o 4 anillos condensados) y espirociclos. Los grupos cicloalquilo pueden tener 3, 4 , 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 carbonos formadores de anillos (C3-14). En algunas formas de realización, el grupo cicloalquilo tiene de 3 a 14 miembros, de 3 a 10 miembros, de 3 a 6 miembros del anillo, de 3 a 5 miembros del anillo o de 3 a 4 miembros del anillo. En algunas formas de realización, el grupo cicloalquilo es monocíclico. En algunas formas de realización, el grupo cicloalquilo es monocíclico o bicíclico. En algunas formas de realización, el grupo cicloalquilo es un grupo cicloalquilo monocíclico C3-6. Los átomos de carbono formadores de anillos de un grupo cicloalquilo pueden oxidarse opcionalmente para formar un grupo oxo o sulfido. Los grupos cicloalquilo también incluyen cicloalquilidenos. En algunas formas de realización, cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. También se incluyen en la definición de cicloalquilo restos que tienen uno o más anillos aromáticos condensados (es decir, que tienen un enlace en común) con el anillo cicloalquilo, por ejemplo, derivados benzo o tienilo de ciclopentano, ciclohexano y similares. Un grupo cicloalquilo que contiene un anillo aromático fusionado se puede unir a través de cualquier átomo formador de anillo, incluido un átomo formador de anillo del anillo aromático fusionado. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptatrienilo, norbornilo, norpinilo, norcarnilo, biciclo[1,1,1 ]pentanilo, biciclo[2,1,1]hexanilo y similares. En algunas formas de realización, el grupo cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
[0132] El término "heterocicloalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un anillo o sistema de anillo no aromático, que puede contener opcionalmente uno o más grupos alquenileno como parte de la estructura del anillo, que tiene al menos un heteroátomo miembro del anillo seleccionado independientemente de boro, nitrógeno, azufre, oxígeno y fósforo, y que tiene 4-14 miembros del anillo, 4-10 miembros del anillo, 4-7 miembros del anillo o 4-6 miembros del anillo. Incluidos dentro del término "heterocicloalquilo" están los grupos heterocicloalquilo monocíclicos de 4, 5, 6 y 7 miembros. Los grupos heterocicloalquilo pueden incluir sistemas de anillos o espirociclos mono o bicíclicos o policíclicos (p. ej., que tienen dos o tres anillos condensados o unidos). En algunas formas de realización, el grupo heterocicloalquilo es un grupo monocíclico que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno. Los átomos de carbono que forman el anillo y los heteroátomos de un grupo heterocicloalquilo pueden oxidarse opcionalmente para formar un grupo oxo o sulfido u otro enlace oxidado (p. ej., C(O), S(O), C(S) o S(O)2, W-óxido, etc.) o un átomo de nitrógeno se puede cuaternizar. El grupo heterocicloalquilo se puede unir a través de un átomo de carbono formador de anillo o un heteroátomo formador de anillo. En algunas formas de realización, el grupo heterocicloalquilo contiene de 0 a 3 dobles enlaces. En algunas formas de realización, el grupo heterocicloalquilo contiene de 0 a 2 dobles enlaces. También se incluyen en la definición de restos de heterocicloalquilo que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (es decir, que tienen un enlace en común) con el anillo heterocicloalquilo, por ejemplo, derivados benzo o tienilo de piperidina, morfolina, azepina, etc. Un grupo heterocicloalquilo que contiene un anillo aromático fusionado se puede unir a través de cualquier átomo formador de anillo, incluido un átomo formador de anillo del anillo aromático fusionado. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen azetidinilo, azepanilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrofuranilo, dihidropiranilo, morfolino, 3-oxa-9-azaspiro[5,5]undecanilo, 1-oxa-8-azaspiro[4 ,5]decanilo, piperidinilo, piperazinilo, oxopiperazinilo, piranilo, pirrolidinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, tropanilo, tetrahidrotiazolopiridinilo (por ejemplo, 4 ,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il) y tiomorfolino.
[0133] El término "arilalquilo”, empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo arilo-(alquileno)donde arilo y alquileno son como se definen aquí. Un ejemplo de grupo arilalquilo es bencilo.
[0134] El término "heteroarilalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo heteroarilo-(alquileno), donde heteroarilo y alquileno son como se definen aquí. Un ejemplo de grupo heteroarilalquilo es piridilmetilo.
[0135] El término "cicloalquilalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo cicloalquilo-(alquileno), donde cicloalquilo y alquileno son como se definen aquí. Un ejemplo de grupo cicloalquilalquilo es ciclopropilmetilo.
[0136] El término "heterocicloalquilalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo heterocicloalquil-(alquileno), donde heterocicloalquilo y alquileno son como se definen aquí. Un ejemplo de grupo heterocicloalquilalquilo es azetidinilmetilo.
[0137] En ciertos lugares, las definiciones o formas de realización se refieren a anillos específicos (p. ej., un anillo de azetidina, un anillo de piridina, etc.). A menos que se indique lo contrario, estos anillos se pueden unir a cualquier miembro del anillo siempre que no se exceda la valencia del átomo. Por ejemplo, un anillo de azetidina puede estar unido en cualquier posición del anillo, mientras que un anillo de azetidin-3-ilo está unido en la posición 3.
[0138] Los compuestos descritos en el presente documento pueden ser asimétricos (p. ej., tener uno o más estereocentros). Todos los estereoisómeros, tales como enantiómeros y diastereómeros, están destinados a menos que se indique lo contrario. Los compuestos de la presente invención que contienen átomos de carbono asimétricamente sustituidos se pueden aislar en formas ópticamente activas o racémicas. Los métodos sobre cómo preparar formas ópticamente activas a partir de materiales de partida ópticamente inactivos son conocidos en la técnica, como por resolución de mezclas racémicas o por síntesis estereoselectiva. Muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N y similares también pueden estar presentes en los compuestos descritos en el presente documento, y todos estos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas.
[0139] La resolución de mezclas racémicas de compuestos puede llevarse a cabo mediante cualquiera de los numerosos métodos conocidos en la técnica. Un método incluye la recristalización fraccionada utilizando un ácido de resolución quiral que es un ácido orgánico formador de sal ópticamente activo. Agentes de resolución adecuados para métodos de recristalización fraccionada son, por ejemplo, ácidos ópticamente activos, tales como las formas D y L de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico o los diversos ácidos canforsulfónicos ópticamente activos tales como p-ácido canforsulfónico. Otros agentes de resolución adecuados para los métodos de cristalización fraccionada incluyen formas estereoisoméricamente puras de a-metilbencilamina (p. ej., formas S y R, o formas diastereoméricamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclohexiletilamina, 1,2-diaminociclohexano y similares.
[0140] La resolución de mezclas racémicas también se puede llevar a cabo mediante elución en una columna rellena con un agente de resolución ópticamente activo (p. ej., dinitrobenzoilfenilglicina). La composición de disolvente de elución adecuada puede ser determinada por un experto en la técnica.
[0141] En algunas formas de realización, Los compuestos de la invención tienen la configuración (R). En otras formas de realización, Los compuestos tienen la configuración (S). En compuestos con más de un centro quiral, cada uno de los centros quirales del compuesto puede ser independientemente (R) o (S), a menos que se indique lo contrario.
[0142] Los compuestos de la invención también incluyen formas tautoméricas. Las formas tautoméricas resultan del intercambio de un enlace simple con un doble enlace adyacente junto con la migración concomitante de un protón. Las formas tautoméricas incluyen tautómeros prototrópicos que son estados de protonación isoméricos que tienen la misma Fórmula empírica y carga total. Ejemplos de tautómeros prototrópicos incluyen pares de cetona - enol, pares de amida -ácido imídico, pares de lactama - lactima, pares de enamina - imina y formas anulares en las que un protón puede ocupar dos o más posiciones de un sistema heterocíclico, por ejemplo, 1H- y 3H-imidazol, 1H-, 2H- y 4H- 1,2,4-triazol, 1H- y 2H-isoindol y 1H- y 2H-pirazol. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o estar bloqueadas estéricamente en una forma por sustitución apropiada.
[0143] Los compuestos de la invención también pueden incluir todos los isótopos de átomos que se encuentran en los compuestos intermedios o finales. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferente número de masa. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Uno o más átomos constituyentes de los compuestos de la invención se pueden reemplazar o sustituir con isótopos de los átomos en abundancia natural o no natural. En algunas formas de realización, el compuesto incluye al menos un átomo de deuterio. Por ejemplo, uno o más átomos de hidrógeno en un compuesto de la presente divulgación pueden ser reemplazados o sustituidos por deuterio. En algunas formas de realización, el compuesto incluye dos o más átomos de deuterio. En algunas formas de realización, el compuesto incluye 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 átomos de deuterio. Los métodos sintéticos para incluir isótopos en compuestos orgánicos son conocidos en la técnica.
[0144] El término "compuesto", como se usa en este documento, pretende incluir todos los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros e isótopos de las estructuras representadas. El término también se refiere a los compuestos de las invenciones, independientemente de cómo se preparen, por ejemplo, sintéticamente, a través de un proceso biológico (por ejemplo, metabolismo o conversión enzimática), o una combinación de los mismos.
[0145] Todos los compuestos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden encontrarse junto con otras sustancias tales como agua y disolventes (p. ej., hidratos y solvatos) o pueden aislarse. Cuando están en estado sólido, Los compuestos descritos en este documento y sus sales pueden presentarse en varias formas y pueden, por ejemplo, tomar la forma de solvatos, incluidos los hidratos. Los compuestos pueden estar en cualquier forma de estado sólido, como un polimorfo o un solvato, por lo que, a menos que se indique claramente lo contrario, la referencia en la especificación a Los compuestos y sales de los mismos debe entenderse que abarca cualquier forma de estado sólido del compuesto.
[0146] En algunas formas de realización, Los compuestos de la invención, o sus sales, se aíslan sustancialmente. Por "sustancialmente aislado" se entiende que el compuesto está al menos parcial o sustancialmente separado del entorno en donde se formó o detectó. La separación parcial puede incluir, por ejemplo, una composición enriquecida en los compuestos de la invención. La separación sustancial puede incluir composiciones que contienen al menos alrededor del 50 %, al menos alrededor del 60 %, al menos alrededor del 70 %, al menos alrededor del 80 %, al menos alrededor del 90 %, al menos alrededor del 95 %, al menos alrededor del 97 %, o al menos alrededor del 99 % en peso de los compuestos de la invención, o sal de los mismos.
[0147] La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del buen criterio médico, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales. sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación riesgo/beneficio razonable.
[0148] Las expresiones "temperatura ambiente" y "temperatura de habitación", tal como se usan en este documento, se entienden en la técnica y se refieren generalmente a una temperatura, por ejemplo, una temperatura de reacción, que es aproximadamente la temperatura de la habitación en donde el la reacción se lleva a cabo, por ejemplo, a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 30°C.
[0149] La presente invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en los que el compuesto original se modifica convirtiendo un resto ácido o base existente en su forma de sal. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen las sales no tóxicas del compuesto original formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto original que contiene un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, alcoholes (p. ej., metanol, etanol, isopropanol o butanol) o acetonitrilo (MeCN). Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), pág. 1418, Berge y col., J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19 y en Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002). En algunas formas de realización, Los compuestos descritos en este documento incluyen las formas de N-óxido.
II. Síntesis
[0150] Los compuestos de la invención, incluidas las sales de los mismos, se pueden preparar utilizando técnicas de síntesis orgánica conocidas y se pueden sintetizar según cualquiera de las numerosas rutas sintéticas posibles, como las de los esquemas siguientes.
[0151] Las reacciones para preparar los compuestos de la invención pueden llevarse a cabo en disolventes adecuados que pueden ser fácilmente seleccionados por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los disolventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactivos), los productos intermedios o los productos a las temperaturas a las que se llevan a cabo las reacciones, por ejemplo, temperaturas que pueden variar desde la temperatura de congelación del disolvente hasta la temperatura de ebullición del disolvente. Una reacción dada puede llevarse a cabo en un solvente o en una mezcla de más de un solvente. Dependiendo del paso de reacción particular, el experto en la materia puede seleccionar los disolventes adecuados para un paso de reacción particular.
[0152] La preparación de compuestos de la invención puede implicar la protección y desprotección de varios grupos químicos. La necesidad de protección y desprotección, y la selección de grupos protectores apropiados, puede determinarse fácilmente por un experto en la técnica. La química de los grupos protectores se describe, por ejemplo, en Kocienski, Protecting Groups, (Thieme, 2007); Robertson, Protecting Group Chemistry, (Oxford University Press, 2000); Smith et al., March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6a ed. (Wiley, 2007); Peturssion et al., " Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry", J. Chem. Educ., 1997, 74(11), 1297; y Wuts et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4a ed., (Wiley, 2006).
[0153] Las reacciones se pueden controlar según cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, la formación de productos se puede controlar por medios espectroscópicos, como espectroscopia de resonancia magnética nuclear (p. ej., 1H o 13C), espectroscopia infrarroja, espectrofotometría (p. ej., UV-visible), espectrometría de masas o mediante métodos cromatográficos como el de alto rendimiento cromatografía líquida (HPLC) o cromatografía en capa fina (TLC).
[0154] Los esquemas a continuación proporcionan una guía general en relación con la preparación de los compuestos de la invención. Un experto en la técnica entenderá que las preparaciones que se muestran en los Esquemas pueden modificarse u optimizarse utilizando conocimientos generales de química orgánica para preparar varios compuestos de la invención.
[0155] Los compuestos de Fórmula I se pueden sintetizar utilizando un proceso que se muestra en el Esquema 1. En el Esquema 1, un heterociclo aromático 1-1 sustituido con halo (Hal1) adecuado [4,4.0] se hace reaccionar con una anilina halo adecuada (Hal2)-sustituida 1-2 para producir el compuesto 1-3 en condiciones estándar de SNAr usando un ácido como, pero sin limitarse a, ácido sulfúrico, o una base como, pero sin limitarse a, ferc-butóxido de potasio. Los compuestos de Fórmula 1-3 también se pueden sintetizar en condiciones estándar de reacción de acoplamiento cruzado catalizadas por metales (como la reacción de acoplamiento de Buchwald-Hartwig, por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio (por ejemplo, [(4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(N) metanosulfonato) y una base (por ejemplo, carbonato de cesio). Luego, el haluro aromático 1 -3 se puede hacer reaccionar con un reactivo de acoplamiento adecuado 1-4 (donde M es, por ejemplo, -B(OH)2) para proporcionar el producto de Fórmula I en condiciones estándar de reacción de acoplamiento cruzado catalizadas por metales (tales como como reacción de acoplamiento de Suzuki, por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio (por ejemplo, [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)) y una base (por ejemplo, un bicarbonato o una base de carbonato)).
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[0156] Los compuestos de Fórmula II se pueden sintetizar usando un proceso que se muestra en el Esquema 2. Un heterociclo aromático 2-1 sustituido con halo (Hal1) adecuado [4,4.0] se puede hacer reaccionar con un heterociclo sustituido con anilina de halo (Hal2) adecuada 2-2 para producir la Fórmula 2-3 en condiciones SNAr usando un ácido tal como, pero sin limitarse a ácido sulfúrico, o una base tal como, pero sin limitarse a ferc-butóxido de potasio. Los compuestos de Fórmula 2-3 también se pueden sintetizar en condiciones estándar de reacción de acoplamiento cruzado catalizadas por metales (como la reacción de acoplamiento de Buchwald-Hartwig, por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio (por ejemplo, [(4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II) metanosulfonato) y una base (por ejemplo, carbonato de cesio). Luego, el haluro aromático 2-3 se hace reaccionar con un reactivo de acoplamiento adecuado 2-4 (donde M es, por ejemplo, -B(OH)2) para formar el enlace bi-arilo de Fórmula 2-5 bajo condiciones de reacción de acoplamiento cruzado catalizada por metal estándar (como la reacción de acoplamiento de Suzuki, por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio (por ejemplo, [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)) y una base (por ejemplo, un bicarbonato o una base de carbonato). El grupo vinilo en el compuesto 2-5 se puede escindir por oxidación para producir un aldehído en presencia de reactivos adecuados tales como, pero sin limitarse a OSO4 y NaIÜ4. Luego, el compuesto de Fórmula II se puede obtener mediante una aminación reductora entre el derivado de aldehído y una amina adecuada 2-6 en un solvente adecuado como THF o DCM usando un agente reductor como, entre otros, triacetoxiborohidruro de sodio, opcionalmente en la presencia de un ácido como el ácido acético o una base como DIPEA.
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[0157] Los compuestos de Fórmula II se pueden sintetizar alternativamente usando un proceso que se muestra en el Esquema 3. El grupo vinilo de un heterociclo aromático 3-1 [4,4.0] sustituido con halo (Hal1) adecuado se puede escindir oxidativamente para producir un aldehído en presencia de reactivos adecuados tales como, entre otros, OsO4 y NaIO4. Luego, el compuesto de Fórmula 3-3 se puede obtener mediante una aminación reductora entre el derivado de aldehído y una amina adecuada 3-2 en un solvente adecuado como THF o DCM usando un agente reductor como, entre otros, triacetoxiborohidruro de sodio, opcionalmente en presencia de un ácido tal como ácido acético o una base tal como DIPEA. El compuesto de Fórmula 3-5 se puede sintetizar haciendo reaccionar la Fórmula 3-3 con una anilina sustituida con halo (Hal2) adecuada 3-4 en condiciones estándar de SNAr usando un ácido tal como, entre otros, ácido sulfúrico, o base tal como, pero sin limitación, ferc-butóxido de potasio. Los compuestos de Fórmula 3-5 también se pueden sintetizar en condiciones estándar de reacción de acoplamiento cruzado catalizadas por metales (como la reacción de acoplamiento de Buchwald-Hartwig, por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio (por ejemplo, [(4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II) metanosulfonato) y una base (por ejemplo, carbonato de cesio). Luego, el haluro aromático 3-5 se hace reaccionar con un reactivo de acoplamiento adecuado 3-6 (donde M es, por ejemplo, -B(OH)2) para proporcionar compuestos de Fórmula II en condiciones estándar de reacción de acoplamiento cruzado catalizadas por metales (tal como reacción de acoplamiento de Suzuki, por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio (por ejemplo, [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)) y una base (por ejemplo, un bicarbonato o una base de carbonato)).
Figure imgf000033_0002
[0158] Los compuestos de Fórmula III se pueden sintetizar usando un proceso que se muestra en el Esquema 4. Un heterociclo aromático 4-1 sustituido con halo (Hal1) adecuado [4,4.0] se puede hacer reaccionar con un heterociclo sustituido con halo (Hal2) adecuado anilina 4-2 para producir un compuesto de Fórmula 4-3 en condiciones estándar SNAr usando un ácido tal como, pero sin limitarse a ácido sulfúrico, o una base tal como, pero sin limitarse a ferc-butóxido de potasio. Los compuestos de Fórmula 4-3 también se pueden sintetizar en condiciones estándar de reacción de acoplamiento cruzado catalizada por metales (como la reacción de acoplamiento de Buchwald-Hartwig, por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio (por ejemplo, [(4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II) metanosulfonato) y una base (por ejemplo, carbonato de cesio). Luego, el haluro aromático 4-3 se puede hacer reaccionar con un reactivo de acoplamiento adecuado 4-4 (donde M es, por ejemplo, -B(OH)2 ) para formar el enlace bi-arilo de Fórmula 4-5 bajo condiciones estándar catalizadas por metales cruzados. condiciones de reacción de acoplamiento (como la reacción de acoplamiento de Suzuki, por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio (por ejemplo, [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)) y una base (por ejemplo, un bicarbonato o un carbonato base). El grupo vinilo en el compuesto 4-5 se puede escindir por oxidación para producir un aldehído en presencia de reactivos adecuados tales como, pero sin limitarse a OSO4 y NaIO4. Luego, el compuesto de Fórmula III se obtiene mediante una aminación reductora entre el derivado de aldehído y una amina 4-6 adecuada en un solvente apropiado como THF o DCM usando un agente reductor como, entre otros, triacetoxiborohidruro de sodio, opcionalmente en el presencia de un ácido como el ácido acético o una base como DIPEA.
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[0159] Los compuestos de Fórmula III se pueden sintetizar alternativamente usando un proceso que se muestra en el Esquema 5. El grupo vinilo de un heterociclo aromático 5-1 [4,4.0] sustituido con halo (Hal1) adecuado se puede escindir oxidativamente para proporcionar un aldehído en presencia de reactivos adecuados tales como, entre otros, OsO4 y NaIO4. Luego, el compuesto de Fórmula 5-3 se obtiene mediante una aminación reductora entre el derivado de aldehído y una amina adecuada 5-2 en un solvente adecuado como THF o DCM usando un agente reductor como, entre otros, triacetoxiborohidruro de sodio, opcionalmente en presencia de un ácido como el ácido acético o una base como DIPEA. El compuesto de Fórmula 5-5 se puede sintetizar haciendo reaccionar la Fórmula 5-3 con una anilina sustituida con halo (Hal2) adecuada 5-4 en condiciones estándar de SNAr usando un ácido tal como, pero sin limitarse a ácido sulfúrico, o base tal como, pero sin limitación, ferc-butóxido de potasio. Los compuestos de Fórmula 5-5 también se pueden sintetizar en condiciones estándar de reacción de acoplamiento cruzado catalizadas por metales (como la reacción de acoplamiento de Buchwald-Hartwig, por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio (por ejemplo, [(4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II) metanosulfonato) y una base (por ejemplo, carbonato de cesio). Luego, el haluro aromático 5-5 se hace reaccionar con un reactivo de acoplamiento adecuado 5-6 (donde M es, por ejemplo, -B(OH)2 ) para proporcionar compuestos de Fórmula II en condiciones estándar de reacción de acoplamiento cruzado catalizadas por metales (como Suzuki reacción de acoplamiento, por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio (por ejemplo, [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)) y una base (por ejemplo, un bicarbonato o una base de carbonato).
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III. Usos de los compuestos
[0160] Los compuestos de la presente divulgación pueden inhibir la actividad de la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1 y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con la actividad de PD-1 y las enfermedades y trastornos asociados con PD-L1, incluida su interacción con otras proteínas como PD-1 y B7-1 (CD80). En ciertas formas de realización, Los compuestos de la presente divulgación, o sus sales farmacéuticamente aceptables, son útiles para la administración terapéutica para mejorar la inmunidad en cáncer, infección crónica o sepsis, incluida la mejora de la respuesta a la vacunación. En algunas formas de realización, la presente descripción proporciona compuestos y composiciones para usar en un método para inhibir la interacción proteína/proteína PD -1/PD -L1. El método incluye administrar a un individuo o paciente un compuesto de Fórmula (I) o de cualquiera de las fórmulas descritas en este documento, o de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones y descrito en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de la presente descripción se pueden usar solos, en combinación con otros agentes o terapias o como adyuvante o neoadyuvante para el tratamiento de enfermedades o trastornos, que incluyen cáncer o enfermedades infecciosas. Para los usos descritos en el presente documento, puede usarse cualquiera de los compuestos de la descripción, incluidas cualquiera de sus formas de realización.
[0161] Los compuestos de la presente divulgación inhiben la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1, lo que da como resultado un bloqueo de la vía P D -1. El bloqueo de PD-1 puede mejorar la respuesta inmune a las células cancerosas y las enfermedades infecciosas en los mamíferos, incluidos los humanos. En algunas formas de realización, la presente descripción proporciona el tratamiento de un individuo o un paciente in vivo usando un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo de manera que se inhiba el crecimiento de tumores cancerosos. Un compuesto de Fórmula (I) o de cualquiera de las fórmulas descritas en el presente documento, o un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones y descrito en el presente documento, o una de sus sales, puede usarse para inhibir el crecimiento de tumores cancerosos. Alternativamente, un compuesto de Fórmula (I) o de cualquiera de las fórmulas como se describe en este documento, o un compuesto como se indica en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en este documento, o una sal del mismo, se puede usar junto con otros agentes o tratamientos estándar contra el cáncer., como se describe abajo. En una forma de realización, la presente descripción proporciona compuestos y composiciones para usar en un método para inhibir el crecimiento de células tumorales in vitro. El método incluye poner en contacto las células tumorales in vitro con un compuesto de Fórmula (I) o de cualquiera de las fórmulas descritas en este documento, o de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones y descrito en este documento, o de una de sus sales. En otra forma de realización, la presente descripción proporciona compuestos y composiciones para usar en un método para inhibir el crecimiento de células tumorales en un individuo o paciente. El método incluye administrar al individuo o paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o de cualquiera de las fórmulas que se describen en el presente documento, o de un compuesto como se indica en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en el presente documento, o una sal del mismo.
[0162] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporcionan compuestos y composiciones para usar en un método para tratar el cáncer. El método incluye administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas descritas en este documento, un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones y descrito en este documento, o una de sus sales. Los ejemplos de cánceres incluyen aquellos cuyo crecimiento se puede inhibir utilizando Los compuestos de la descripción y los cánceres que normalmente responden a la inmunoterapia.
[0163] Los ejemplos de cánceres que son tratables usando Los compuestos de la presente divulgación incluyen, pero no son limitados a cáncer de huesos, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma maligno cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer testicular, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma de endometrio, cáncer de endometrio, carcinoma de cuello uterino, carcinoma de vagina, carcinoma de vulva, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de uretra, cáncer de pene, leucemias crónicas o agudas, incluida la leucemia mieloide aguda, la leucemia mieloide crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, tumores sólidos de la infancia, linfoma linfocítico, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o de uretra, carcinoma de pelvis renal, neoplasia del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, angiogénesis tumoral, tumor del eje espinal, glioma del tronco encefálico, adenoma pituitario, sarcoma de Kaposi, cáncer epidermoide, cáncer de células escamosas, linfoma de células T, cánceres inducidos por el medio ambiente, incluidos los inducidos por asbesto, y combinaciones de dichos cánceres. Los compuestos de la presente divulgación también son útiles para el tratamiento de cánceres metastásicos, especialmente cánceres metastásicos que expresan PD -L1.
[0164] En algunas formas de realización, los cánceres tratables con compuestos de la presente descripción incluyen melanoma (p. ej., melanoma maligno metastásico), cáncer renal (p. ej., carcinoma de células claras), cáncer de próstata (p. ej., adenocarcinoma de próstata refractario a hormonas), cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón (p. ej., cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer de pulmón de células pequeñas), cáncer de cabeza y cuello de células escamosas, cáncer urotelial (p. ej., vejiga y cánceres con alta inestabilidad de microsatélites (MSIalto). Además, la descripción incluye neoplasias malignas refractarias o recurrentes cuya el crecimiento puede inhibirse utilizando Los compuestos de la divulgación.
[0165] En algunas formas de realización, los cánceres que son tratables usando Los compuestos de la presente descripción incluyen, entre otros, tumores sólidos (p. ej., cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer de esófago, cáncer de endometrio, cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer de riñón). cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de tiroides, glioblastoma, sarcoma, cáncer de vejiga, etc.), cánceres hematológicos (p. ej., linfoma, leucemia como la leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mielógena aguda (LMA), leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia mielógena crónica (LMC), LDCBG, linfoma de células del manto, linfoma no Hodgkin (incluyendo LNH recidivante o refractario y folicular recurrente), linfoma de Hodgkin o mieloma múltiple) y combinaciones de dichos cánceres.
[0166] En algunas formas de realización, los cánceres que son tratables usando los compuestos de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a colangiocarcinoma, cáncer de las vías biliares, cáncer de mama triple negativo, rabdomiosarcoma, cáncer de pulmón de células pequeñas, leiomiosarcoma, carcinoma hepatocelular, cáncer de Ewing. sarcoma, cáncer de cerebro, tumor cerebral, astrocitoma, neuroblastoma, neurofibroma, carcinoma de células basales, condrosarcoma, sarcoma epitelioide, cáncer de ojo, cáncer de las trompas de Falopio, cáncer gastrointestinal, tumores del estroma gastrointestinal, leucemia de células peludas, cáncer intestinal, cáncer de células de los islotes, cáncer oral, cáncer de boca, cáncer de garganta, cáncer de laringe, cáncer de labio, mesotelioma, cáncer de cuello, cáncer de cavidad nasal, cáncer ocular, melanoma ocular, cáncer pélvico, cáncer rectal, carcinoma de células renales, cáncer de glándula salival, cáncer de senos paranasales, cáncer de columna, cáncer de lengua, carcinoma tubular, cáncer de uretra y cáncer de uretra.
[0167] En algunas formas de realización, Los compuestos de la presente descripción se pueden usar para tratar la enfermedad de células falciformes y la anemia de células falciformes.
[0168] En algunas formas de realización, las enfermedades e indicaciones que son tratables usando los compuestos de la presente descripción incluyen, entre otros, cánceres hematológicos, sarcomas, cánceres de pulmón, cánceres gastrointestinales, cánceres del tracto genitourinario, cánceres de hígado, cánceres de huesos, cánceres del sistema nervioso cánceres, cánceres ginecológicos y cánceres de piel.
[0169] Ejemplos de cánceres hematológicos incluyen linfomas y leucemias tales como leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mielógena aguda (LMA), leucemia promielocítica aguda (LPA), leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia mielógena crónica (LMC), linfoma de células del manto B difusas grandes (LDCBG), linfoma de células del manto, linfoma no Hodgkin (incluyendo LNH recidivante o refractario y folicular recurrente), linfoma de Hodgkin, enfermedades mieloproliferativas (p. ej., mielofibrosis primaria (MFP), policitemia vera (PV), trombocitosis esencial (TE)), síndrome de mielodisplasia (SMD), linfoma linfoblástico agudo de células T (LLA-T) y mieloma múltiple (MM).
[0170] Los sarcomas ejemplares incluyen condrosarcoma, sarcoma de Ewing, osteosarcoma, rabdomiosarcoma, angiosarcoma, fibrosarcoma, liposarcoma, mixoma, rabdomioma, rabdosarcoma, fibroma, lipoma, harmatoma y teratoma.
[0171] Los cánceres de pulmón ejemplares incluyen cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), cáncer de pulmón de células pequeñas, carcinoma broncogénico (células escamosas, células pequeñas indiferenciadas, células grandes no diferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, hamartoma condromatoso y mesotelioma.
[0172] Los cánceres gastrointestinales ejemplares incluyen cánceres de esófago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), cánceres del intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma) y cáncer colorrectal.
[0173] Los cánceres ejemplares del tracto genitourinario incluyen cánceres de riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nephroblastoma]), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células de transición, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma) y testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma).
[0174] Los cánceres de hígado ejemplares incluyen hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular y hemangioma.
[0175] Los cánceres óseos ejemplares incluyen, por ejemplo, sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células reticulares), mieloma múltiple, cordoma de tumor maligno de células gigantes, osteocronofoma (exostosis osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes
[0176] Ejemplos de cánceres del sistema nervioso incluyen cánceres de cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduoblastoma, glioma, ependimoma, germinoma (pinealoma), glioblastoma, glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos) y de la médula espinal (neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma), así como neuroblastoma y enfermedad de Lhermitte-Duclos.
[0177] Los cánceres ginecológicos ejemplares incluyen cánceres de útero (carcinoma endometrial), cuello uterino (carcinoma cervical, displasia cervical pretumoral), ovarios (carcinoma ovárico (cistoadenocarcinoma seroso, cistoadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado), tumores de células de la granulosa-tecal, tumores de células de Sertoli - Tumores de células de Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario) y trompas de Falopio (carcinoma).
[0178] Los cánceres de piel ejemplares incluyen melanoma, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, lunares, nevus displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma y queloides. incluyen, pero no se limitan a enfermedad de células falciformes (p. ej., anemia de células falciformes), cáncer de mama triple negativo (TNBC), síndromes mielodisplásicos, cáncer testicular, cáncer de vías biliares, cáncer de esófago y carcinoma urotelial.
[0179] El bloqueo de la ruta de PD-1 con compuestos de la presente divulgación también se puede usar para tratar infecciones tales como infecciones virales, bacterianas, fúngicas y parasitarias. La presente descripción proporciona compuestos y composiciones para usar en un método para tratar infecciones tales como infecciones virales. El método incluye administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas descritas en este documento, un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones y descrito en este documento, una de sus sales. Los ejemplos de virus que causan infecciones que se pueden tratar con compuestos y composiciones de la presente descripción incluyen, pero no se limitan a virus de la inmunodeficiencia humana, virus del papiloma humano, influenza, virus de la hepatitis A, B, C o D, adenovirus, poxvirus, virus del herpes simple, virus del citomegalovirus, virus del síndrome respiratorio agudo severo, virus del ébola y virus del sarampión. En algunas formas de realización, los virus que causan infecciones que se pueden tratar con los compuestos y las composiciones de la presente descripción incluyen, entre otros, hepatitis (A, B o C), virus del herpes (p. ej., VZV, HSV-1,HAV-6, HSV-II y CMV, virus de Epstein Barr), adenovirus, virus de la influenza, flavivirus, echovirus, rinovirus, virus coxsackie, cornovirus, virus respiratorio sincitial, virus de las paperas, rotavirus, virus del sarampión, virus de la rubéola, parvovirus, virus vaccinia, virus HTLV, dengue virus del papiloma, virus del molusco, virus de la poliomielitis, virus de la rabia, virus JC y virus de la encefalitis arboviral.
[0180] La presente descripción proporciona compuestos y composiciones para usar en un método para tratar infecciones bacterianas. El método incluye administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas descritas en este documento, un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones y descrito en este documento, o una de sus sales. Los ejemplos no limitantes de bacterias patógenas que causan infecciones tratables por los compuestos y composiciones de la divulgación incluyen clamidia, bacterias rickettsiales, micobacterias, estafilococos, estreptococos, neumococos, meningococos y conococos, klebsiella, proteus, serratia, pseudomonas, legionella, difteria, salmonela, bacilos, cólera, tétanos, botulismo, ántrax, peste, leptospirosis y bacterias de la enfermedad de Lyme.
[0181] La presente descripción proporciona compuestos y composiciones para usar en un método para tratar infecciones fúngicas. El método incluye administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas descritas en este documento, un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones y descrito en este documento, o una de sus sales. Los ejemplos no limitantes de hongos patógenos que causan infecciones tratables por Los compuestos y composiciones de la descripción incluyen Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, etc.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, etc.), Género Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis e Histoplasma capsulatum.
[0182] La presente descripción proporciona compuestos y composiciones para usar en un método para tratar infecciones parasitarias. El método incluye administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas descritas en este documento, un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones y descrito en este documento, o una de sus sales. Los ejemplos no limitantes de parásitos patógenos que causan infecciones tratables por Los compuestos y composiciones de la divulgación incluyen Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi y Nippostrongylus brasiliensis.
[0183] Se cree que los compuestos de Fórmula (I), o cualquiera de sus formas de realización, pueden poseer un perfil farmacológico satisfactorio y propiedades biofarmacéuticas prometedoras, tales como perfil toxicológico, propiedades metabólicas y farmacocinéticas, solubilidad y permeabilidad. Se entenderá que la determinación de las propiedades biofarmacéuticas apropiadas está dentro del conocimiento de un experto en la técnica, por ejemplo, la determinación de la citotoxicidad en células o la inhibición de ciertos objetivos o canales para determinar la toxicidad potencial.
[0184] Los términos "individuo" o "paciente", utilizados indistintamente, se refieren a cualquier animal, incluidos los mamíferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, vacas, ovejas, caballos o primates, y lo más preferiblemente humanos.
[0185] La frase "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal, individuo o ser humano que está siendo buscado por un investigador, veterinario, médico u otro médico.
[0186] Como se usa en el presente documento, el término "tratar" o "tratamiento" se refiere a uno o más de (1) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que experimenta o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o trastorno (es decir, detener el desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología); y (2) mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o trastorno (es decir, revertir la patología y/o sintomatología) tal como disminuir la gravedad de la enfermedad.
[0187] En algunas formas de realización, Los compuestos de la invención son útiles para prevenir o reducir el riesgo de desarrollar cualquiera de las enfermedades mencionadas en el presente documento; por ejemplo, prevenir o reducir el riesgo de desarrollar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, afección o trastorno pero que aún no experimenta o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad.
Terapias combinadas
[0188] El crecimiento y la supervivencia de las células cancerosas pueden verse afectados por múltiples vías de señalización. Por lo tanto, es útil combinar diferentes inhibidores de enzimas/proteínas/receptores, que muestran diferentes preferencias en los objetivos cuyas actividades modulan, para tratar dichas afecciones. Dirigirse a más de una vía de señalización (o más de una molécula biológica involucrada en una vía de señalización determinada) puede reducir la probabilidad de que surja resistencia a los fármacos en una población celular y/o reducir la toxicidad del tratamiento.
[0189] Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con uno o más inhibidores de enzimas/proteínas/receptores o una o más terapias para el tratamiento de enfermedades, tales como cáncer o infecciones. Los ejemplos de enfermedades e indicaciones tratables con terapias combinadas incluyen las que se describen en este documento. Los ejemplos de cánceres incluyen tumores sólidos y tumores líquidos, como los cánceres de la sangre. Los ejemplos de infecciones incluyen infecciones virales, infecciones bacterianas, infecciones por hongos o infecciones por parásitos. Por ejemplo, Los compuestos de la presente divulgación se pueden combinar con uno o más inhibidores de las siguientes quinasas para el tratamiento del cáncer: Akt1, Akt2, Akt3, TGF-pP, PKA, PKG, PKC, CaM-quinasa, fosforilasa quinasa, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFaR, PDGFpR, PI3K (alfa, beta, gamma, delta), CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1,FLK-4, flt-1,FG FR 1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, TAM quinasas (Axl, Mer, TyrO3), FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK y B-Raf. En algunas formas de realización, los compuestos de la presente divulgación se pueden combinar con uno o más de los siguientes inhibidores para el tratamiento de cáncer o infecciones. Los ejemplos no limitantes de inhibidores que se pueden combinar con los compuestos de la presente descripción para el tratamiento del cáncer y las infecciones incluyen un inhibidor de FGFR (FGFR1, FGFR2, FGFR 3 o FGFR4, por ejemplo, INCB54828, INCB62079 e INCB63904), un inhibidor de JAK (JAK1 y/o JAK2, por ejemplo, ruxolitinib, baricitinib o INCB39110), un inhibidor de IDO (por ejemplo, epacadostat, NLG919, BmS -986205), un inhibidor de LSD1 (por ejemplo, INCB59872 e INCB60003), un inhibidor de T d O, un inhibidor de PI3K-delta (por ejemplo, INCB50797 e INCB50465), un inhibidor de PI3K-gamma como el inhibidor selectivo de PI3K-gamma, un inhibidor de Pim (por ejemplo, INCB53914), un inhibidor de CSF1R , un receptor de tirosina quinasa TAM (Tyro-3, Axl y Mer), un antagonista del receptor de adenosina (p. ej., antagonista del receptor A2a/A2b), un inhibidor de HPK1, un inhibidor de histona desacetilasa (HDAC) como un inhibidor de HDAC8, un inhibidor de la angiogénesis, un inhibidor del receptor de interleucina, bromo e inhibidores de miembros extraterminales de la familia (por ejemplo, inhibidores de bromodominio o inhibidores BET como INCB 54329 e INCB57643), un inhibidor de poli ADP ribosa polimerasa (PARP) como rucaparib, olaparib, niraparib, veliparib o talazoparib, un inhibidor de arginasa (INCB01158) y un antagonista del receptor de adenosina o combinaciones de los mismos.
[0190] Los compuestos de la presente descripción se pueden usar en combinación con uno o más inhibidores de puntos de control inmunitarios. Los ejemplos de inhibidores de puntos de control inmunitarios incluyen inhibidores contra moléculas de puntos de control inmunitarios tales como CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, OX40, GITR, CSF1R , JAK, PI3K delta, PI3K gamma, TAM, arginasa, C D 137 (también conocido como 4 -1BB), ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VIs Ta , p D-1,PD-L1 y PD-L2. En algunas formas de realización, la molécula de punto de control inmunitario es una molécula de punto de control estimulante seleccionada de CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR y CD137. En algunas formas de realización, la molécula del punto de control inmunitario es un punto de control inhibidor. moléculas seleccionadas de A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3 y VISTA. En algunas formas de realización, Los compuestos proporcionados en el presente documento se pueden usar en combinación con uno o más agentes seleccionados de inhibidores de KIR, inhibidores de TIGIT, inhibidores de LAIR1, inhibidores de CD160, inhibidores de 2B4 e inhibidores de TGFR beta.
[0191] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un anticuerpo anti-PD1, un anticuerpo anti-PD-LI o un anticuerpo anti-CTLA-4.
[0192] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de PD -1, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal anti-PD-1. En algunas formas de realización, el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 es nivolumab, pembrolizumab (también conocido como MK-3475), pidilizumab, SHR-1210, PDR001 o AMP-224. En algunas formas de realización, el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 es nivolumab o pembrolizumab. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-PD1 es pembrolizumab. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti PD-1 es SHR-1210.
[0193] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de PD-L1, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal anti-PD-L1. En algunas formas de realización, el anticuerpo monoclonal anti-PD-Ll es b Ms -935559, MEDI4736, MPDL3280A (también conocido como RG7446) o MSB0010718C. En algunas formas de realización, el anticuerpo monoclonal anti-PD-L1 es MPDL3280A o MEDI4736.
[0194] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de CTLA-4, por ejemplo, un anticuerpo antiCTLA-4. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-CTLA-4 es ipilimumab o tremelimumab.
[0195] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de LAG3, por ejemplo, un anticuerpo antiLAG3. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-LAG3 es BMS-986016, LAG525 o INCAGN2385.
[0196] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de TIM3, por ejemplo, un anticuerpo antiTIM3. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-TIM3 es INCAGN2390, MBG453 o TSR-022.
[0197] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de GITR, por ejemplo, un anticuerpo antiGITR. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-GITR es TRX518, MK-4166, INCAGN1876, MK-1248, AMG228, BMS-986156, GWN323 o MEDI1873.
[0198] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de OX40, por ejemplo, un anticuerpo antiOX40 o una proteína de fusión OX40L. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-OX40 es MEDI0562, MOXR-0916, p F-04518600, GSK3174998 o BMS-986178. En algunas formas de realización, la proteína de fusión OX40L es MEDI6383.
[0199] Los compuestos de la presente descripción se pueden usar en combinación con uno o más agentes para el tratamiento de enfermedades como el cáncer. En algunas formas de realización, el agente es un agente alquilante, un inhibidor del proteasoma, un corticosteroide o un agente inmunomodulador. Los ejemplos de un agente alquilante incluyen ciclofosfamida (CY), melfalán (MEL) y bendamustina. En algunas formas de realización, el inhibidor del proteasoma es carfilzomib. En algunas formas de realización, el corticosteroide es dexametasona (DEX). En algunas formas de realización, el agente inmunomodulador es lenalidomida (LEN) o pomalidomida (POM).
[0200] Los compuestos de la presente descripción se pueden usar además en combinación con otros métodos de tratamiento de cánceres, por ejemplo, mediante quimioterapia, radioterapia, terapia dirigida al tumor, terapia adyuvante, inmunoterapia o cirugía. Los ejemplos de inmunoterapia incluyen tratamiento con citocinas (p. ej., interferones, GM-LCR, G-LCR, IL-2), inmunoterapia CRS-207, vacuna contra el cáncer, anticuerpo monoclonal, transferencia de células T adoptivas, agonistas del receptor Toll, agonistas de STING, viroterapia oncolítica y moléculas pequeñas inmunomoduladoras, incluyendo talidomida o inhibidor de JAK1/2 y similares. Los compuestos se pueden administrar en combinación con uno o más fármacos anticancerosos, como los quimioterapéuticos. Los ejemplos de quimioterapia incluyen cualquiera de: abarelix, aldesleukina, alemtuzumab, alitretinoína, alopurinol, altretamina, anastrozol, trióxido de arsénico, asparaginasa, azacitidina, bevacizumab, bexaroteno, baricitinib, bleomicina, bortezombi, bortezomib, busulfán intravenoso, busulfán oral, calusterona, capecitabina, carboplatino, carmustina, cetuximab, clorambucil, cisplatino, cladribina, clofarabina, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, dalteparina sódica, dasatinib, daunorrubicina, decitabina, denileucina, denileucina diftitox, dexrazoxano, docetaxel, doxorrubicina, dromostanolonanato, eculitinib, propiozumab, epilorubicina estramustina, etopósido fosfato, etopósido, exemestano, citrato de fentanilo, filgrastim, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo, fulvestrant, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab ozogamicina, acetato de goserelina, acetato de histrelina, ibritumomab tiuxetan, idarrubicina, ifosfamida, mesilato de imatinib, interferón alfacan 2a, irinote, ditosilato de lapatinib, lenalidomida e, letrozol, leucovorina, acetato de leuprolida, levamisol, lomustina, mecloretamina, acetato de megestrol, melfalán, mercaptopurina, metotrexato, metoxsaleno, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, fenpropionato de nandrolona, nelarabina, nofetumomab, olaparib, oxaliplatino, paclitaxel, pamidronato, panitumumab, pegaspargasa, pegfilgrastim, pemetrexed disódico, pentostatina, pipobroman, plicamicina, procarbazina, quinacrina, rasburicasa, rituximab, ruxolitinib, rucaparib, sorafenib, estreptozocina, sunitinib, maleato de sunitinib, tamoxifeno, temozolomida, tenipósido, testolactona, talidomida, tioguanina, topote, tiotepa, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, tretinoína, uracilo mostaza, valrubicina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vorinostat, niraparib, veliparib, talazoparib y zoledronato.
[0201] Otro(s) agente(s) anticancerígeno(s) incluyen agentes terapéuticos de anticuerpos tales como trastuzumab (Herceptin), anticuerpos contra moléculas coestimuladoras tales como CTLA-4 (p. ej., ipilimumab), 4 -1BB (p. ej., urelumab, utomilumab), anticuerpos contra PD-1 y PD-L1, o anticuerpos frente a citoquinas (IL-10, TGF-p, etc.). Ejemplos de anticuerpos contra PD-1 y/o PD-L1 que pueden combinarse con compuestos de la presente divulgación para el tratamiento de cáncer o infecciones tales como virus, bacterias, hongos y infecciones parasitarias incluyen, entre otras, nivolumab, pembrolizumab, MPDL3280A, MEDI-4736 y SHR-1210.
[0202] En algunas formas de realización, el agente anticanceroso es un agente alquilante, un inhibidor de proteasoma, un corticosteroide o un agente inmunomodulador. Los ejemplos de un agente alquilante incluyen ciclofosfamida (CY), melfalán (MEL) y bendamustina. En algunas formas de realización, el inhibidor del proteasoma es carfilzomib. En algunas formas de realización, el corticosteroide es dexametasona (DEX). En algunas formas de realización, el agente inmunomodulador es lenalidomida (LEN) o pomalidomida (POM).
[0203] Los compuestos de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describe en el presente documento, un compuesto como se menciona en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en el presente documento, o sus sales se pueden usar en combinación con un inhibidor del punto de control inmunitario para el tratamiento del cáncer. e infecciones virales.
[0204] Los ejemplos de inhibidores de puntos de control inmunitarios incluyen inhibidores contra moléculas de puntos de control inmunitarios tales como CD27, CD28, CD40, C D 122, CD96, CD73, CD47, OX40, GITR, CSF1R , JAK, PI3K delta, PI3K gamma, TAM, arginasa, C D 137 (también conocido como 4-1 BB), ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTlA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, PD-1,PD-L1 y PDL2. En algunas formas de realización, la molécula de punto de control inmunitario es una molécula de punto de control estimulante seleccionada de CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR y C D 137. En algunas formas de realización, la molécula del punto de control inmunitario es una molécula del punto de control inhibidor seleccionada de A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1,TIM3 y VIs Ta . En algunas formas de realización, Los compuestos proporcionados en el presente documento se pueden usar en combinación con uno o más agentes seleccionados de inhibidores de KIR, inhibidores de TIGIT, inhibidores de LAIR1, inhibidores de CD160, inhibidores de 2B4 e inhibidores de TGFR beta.
[0205] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un anticuerpo anti-PD1, un anticuerpo anti-PD-L1 o un anticuerpo anti-CTLA-4.
[0206] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de PD -1, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal anti-PD-1. En algunas formas de realización, el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 es nivolumab, pembrolizumab (también conocido como MK-3475), pidilizumab, SHR-1210, PDR001 o AMP-224. En algunas formas de realización, el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 es nivolumab o pembrolizumab. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-PD1 es pembrolizumab.
[0207] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de PD-L1, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal anti-PD-L1. En algunas formas de realización, el anticuerpo monoclonal anti-PD-Ll es b Ms -935559, MEDI4736, MPDL3280A (también conocido como RG7446) o MSB0010718C. En algunas formas de realización, el anticuerpo monoclonal anti-PD-L1 es MPDL3280A o MEDI4736.
[0208] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de CTLA-4, por ejemplo, un anticuerpo antiCTLA-4. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-CTLA-4 es ipilimumab.
[0209] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de LAG3, por ejemplo, un anticuerpo antiLAG3. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-LAG3 es BMS-986016 o LAG525.
[0210] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de GITR, por ejemplo, un anticuerpo antiGITR. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-GITR es TRX518 o MK-4166.
[0211] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de OX40, por ejemplo, un anticuerpo antiOX40 o una proteína de fusión OX40L. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-OX40 es MEDI0562. En algunas formas de realización, la proteína de fusión OX40L es MED16383.
[0212] Los compuestos de la presente descripción se pueden usar además en combinación con uno o más agentes antiinflamatorios, esteroides, inmunosupresores o anticuerpos terapéuticos.
[0213] Los compuestos de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describe en el presente documento, un compuesto como se menciona en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en el presente documento, o sus sales pueden combinarse con otro agente inmunogénico, como células cancerosas, tumor purificado antígenos (incluyendo proteínas recombinantes, péptidos y moléculas de carbohidratos), células y células transfectadas con genes que codifican citocinas inmunoestimulantes. Los ejemplos no limitativos de vacunas tumorales que pueden usarse incluyen péptidos de antígenos de melanoma, tales como péptidos de gp100, antígenos MAGE, Trp-2, MARTI y/o tirosinasa, o células tumorales transfectadas para expresar la citoquina GM-LCR.
[0214] Los compuestos de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describe en el presente documento, un compuesto como se indica en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en el presente documento, o sus sales pueden usarse en combinación con un protocolo de vacunación para el tratamiento del cáncer. En algunas formas de realización, las células tumorales se transducen para expresar GM-LCR. En algunas formas de realización, las vacunas contra tumores incluyen proteínas de virus implicados en cánceres humanos tales como virus del papiloma humano (VPH), virus de la hepatitis (VHB y VHC) y virus del sarcoma del herpes de Kaposi (KHSV). En algunas formas de realización, Los compuestos de la presente descripción se pueden usar en combinación con antígenos específicos de tumores tales como proteínas de choque térmico aisladas del propio tejido tumoral. En algunas formas de realización, Los compuestos de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas descritas en el presente documento, un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones y descrito en el presente documento, o sus sales pueden combinarse con la inmunización de células dendríticas para activar potentes respuestas antitumorales.
[0215] Los compuestos de la presente descripción se pueden usar en combinación con péptidos macrocíclicos biespecíficos que se dirigen a células efectoras que expresan el receptor Fe alfa o Fe gamma a células tumorales. Los compuestos de la presente descripción también se pueden combinar con péptidos macrocíclicos que activan la capacidad de respuesta inmunitaria del huésped.
[0216] Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con trasplante de médula ósea para el tratamiento de una variedad de tumores de origen hematopoyético.
[0217] Los compuestos de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describe en el presente documento, un compuesto como se menciona en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en el presente documento, o sus sales pueden usarse en combinación con vacunas, para estimular la respuesta inmune a patógenos, toxinas y autoantígenos. Los ejemplos de patógenos para los que este enfoque terapéutico puede ser particularmente útil incluyen patógenos para los que actualmente no existe una vacuna eficaz o patógenos para los que las vacunas convencionales no son completamente eficaces. Estos incluyen, entre otros, VIH, Hepatitis (A, B y C), Influenza, Herpes, Giardia, Malaria, Leishmania, Staphylococcus aureus, Pseudomonas Aeruginosa.
[0218] Los virus que causan infecciones tratables por compuestos y composiciones de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a virus del papiloma humano, influenza, virus de la hepatitis A, B, C o D, adenovirus, poxvirus, virus del herpes simple, citomegalovirus humano, virus agudo grave. virus del síndrome respiratorio, virus del ébola, virus del sarampión, virus del herpes (p. ej., VZV, HSV-1,HAV-6, HSV-II y CMV, virus de Epstein Barr), flavivirus, echovirus, rinovirus, virus coxsackie, cornovirus, sincitial respiratorio virus de la parotiditis, rotavirus, virus del sarampión, virus de la rubéola, parvovirus, virus vaccinia, virus HTLV, virus del dengue, virus del papiloma, virus del molusco, poliovirus, virus de la rabia, virus JC y virus de la encefalitis arboviral.
[0219] Las bacterias patógenas que causan infecciones que se pueden tratar con los compuestos y las composiciones de la descripción incluyen, pero no se limitan a clamidia, bacterias rickettsiales, micobacterias, estafilococos, estreptococos, neumococos, meningococos y conococos, klebsiella, proteus, serratia, pseudomonas, legionella, difteria, salmonella, bacilos, cólera, tétanos, botulismo, ántrax, peste, leptospirosis y bacterias de la enfermedad de Lyme.
[0220] Los hongos patógenos que causan infecciones que se pueden tratar con los compuestos y las composiciones de la descripción incluyen, entre otros, Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, etc.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, etc.), Género Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis e Histoplasma capsulatum.
[0221] Los parásitos patógenos que causan infecciones que se pueden tratar con los compuestos y las composiciones de la descripción incluyen, entre otros, Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi y Nippostrongylus brasiliensis.
[0222] Cuando se administra más de un agente farmacéutico a un paciente, se pueden administrar simultáneamente, por separado, secuencialmente o en combinación (p. ej., para más de dos agentes).
IV. Formulación, formas de dosificación y administración
[0223] Cuando se emplean como productos farmacéuticos, Los compuestos de la presente descripción se pueden administrar en forma de composiciones farmacéuticas. Por lo tanto, la presente descripción proporciona una composición que comprende un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas que se describen en el presente documento, un compuesto como se menciona en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquiera de sus formas de realización. y al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones se pueden preparar de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica, y se pueden administrar por una variedad de vías, dependiendo de si se indica un tratamiento local o sistémico y del área a tratar. La administración puede ser tópica (incluyendo transdérmica, epidérmica, oftálmica y en las membranas mucosas, incluida la administración intranasal, vaginal y rectal), pulmonar (p. ej., por inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, incluido por nebulizador; intratraqueal o intranasal), oral o parenteral. La administración parenteral incluye inyección o infusión intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular o; o administración intracraneal, por ejemplo, intratecal o intraventricular. La administración parenteral puede ser en forma de una sola dosis en bolo, o puede ser, por ejemplo, mediante una bomba de perfusión continua. Las composiciones y formulaciones farmacéuticas para administración tópica pueden incluir parches transdérmicos, ungüentos, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, aerosoles, líquidos y polvos. Pueden ser necesarios o deseables vehículos farmacéuticos convencionales, bases acuosas, en polvo o oleosas, espesantes y similares.
[0224] Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, el compuesto de la presente descripción o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas formas de realización, la composición es adecuada para administración tópica. Al preparar las composiciones de la invención, el ingrediente activo normalmente se mezcla con un excipiente, se diluye con un excipiente o se encierra dentro de dicho vehículo en forma de, por ejemplo, una cápsula, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como vehículo, portador o medio del ingrediente activo. Así, las composiciones pueden estar en forma de tabletas, píldoras, polvos, pastillas, bolsitas, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un medio sólido o líquido), ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta al 10 % en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, ovulos, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
[0225] Al preparar una formulación, el compuesto activo se puede moler para proporcionar el tamaño de partícula apropiado antes de combinarlo con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, se puede moler hasta un tamaño de partícula de menos de malla 200. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula se puede ajustar mediante molienda para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, aproximadamente 40 mesh.
[0226] Los compuestos de la invención se pueden moler utilizando procedimientos de molienda conocidos, como la molienda en húmedo, para obtener un tamaño de partícula apropiado para la formación de tabletas y para otros tipos de formulación. Las preparaciones finamente divididas (nanopartículas) de los compuestos de la invención se pueden preparar mediante procesos conocidos en la técnica, véase, por ejemplo, el documento WO 2002/000196.
[0227] Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes tales como hidroxibenzoatos de metilo y propilo; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes. Las composiciones de la invención se pueden formular para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica.
[0228] En algunas formas de realización, la composición farmacéutica comprende celulosa microcristalina silicificada (SMCC) y al menos un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas formas de realización, la celulosa microcristalina silicificada comprende alrededor del 98 % de celulosa microcristalina y alrededor del 2 % de dióxido de silicio p/p.
[0229] En algunas formas de realización, la composición es una composición de liberación sostenida que comprende al menos un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas formas de realización, la composición comprende al menos un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y al menos un componente seleccionado entre celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, hidroxipropilmetilcelulosa y óxido de polietileno. En algunas formas de realización, la composición comprende al menos un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y celulosa microcristalina, lactosa monohidrato e hidroxipropilmetilcelulosa. En algunas formas de realización, la composición comprende al menos un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y celulosa microcristalina, lactosa monohidrato y óxido de polietileno. En algunas formas de realización, la composición comprende además estearato de magnesio o dióxido de silicio. En algunas formas de realización, la celulosa microcristalina es Avicel PH102™. En algunas formas de realización, la lactosa monohidrato es Fast-flo 316™. En algunas formas de realización, la hidroxipropilmetilcelulosa es hidroxipropilmetilcelulosa 2208 K4M (p. ej., Methocel K4 M Premier™) y/o hidroxipropilmetilcelulosa 2208 K100LV (p. ej., Methocel K00LV™). En algunas formas de realización, el óxido de polietileno es óxido de polietileno W SR1105 (p. ej., Polyox W SR1105™).
[0230] En algunas formas de realización, se usa un proceso de granulación húmeda para producir la composición. En algunas formas de realización, se usa un proceso de granulación en seco para producir la composición.
[0231] Las composiciones se pueden formular en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación de aproximadamente 5 a aproximadamente 1000 mg (1g), más generalmente de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg, del ingrediente activo. En algunas formas de realización, cada dosificación contiene aproximadamente 10 mg del ingrediente activo. En algunas formas de realización, cada dosificación contiene aproximadamente 50 mg del ingrediente activo. En algunas formas de realización, cada dosificación contiene aproximadamente 25 mg del ingrediente activo. El término "formas de dosificación unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado.
[0232] Los componentes usados para formular las composiciones farmacéuticas son de alta pureza y están sustancialmente libres de contaminantes potencialmente dañinos (p. ej., al menos grado alimentario nacional, generalmente al menos grado analítico y más típicamente al menos grado farmacéutico). Particularmente para el consumo humano, la composición se fabrica o formula preferiblemente bajo los estándares de Buenas Prácticas de Fabricación como se define en las regulaciones aplicables de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos. Por ejemplo, las formulaciones adecuadas pueden ser estériles y/o sustancialmente isotónicas y/o en pleno cumplimiento de todas las normas de Buenas Prácticas de Fabricación de la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU.
[0233] El compuesto activo puede ser efectivo en un amplio rango de dosificación y generalmente se administra en una cantidad terapéuticamente efectiva. Se entenderá, sin embargo, que la cantidad del compuesto realmente administrada generalmente la determinará un médico, de acuerdo con las circunstancias relevantes, incluida la afección a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y similares.
[0234] La dosificación terapéutica de un compuesto de la presente invención puede variar de acuerdo, por ejemplo, con el uso particular para el que se realiza el tratamiento, la forma de administración del compuesto, la salud y el estado del paciente, y el criterio del el médico prescriptor. La proporción o concentración de un compuesto de la invención en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de una serie de factores que incluyen la dosificación, las características químicas (p. ej., hidrofobicidad) y la vía de administración. Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden proporcionar en una solución tampón fisiológica acuosa que contiene de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 % p/v del compuesto para administración parenteral. Algunos rangos de dosis típicos son de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal por día. En algunas formas de realización, el intervalo de dosis es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. Es probable que la dosificación dependa de variables tales como el tipo y grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente en particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente y su vía de administración. Las dosis efectivas se pueden extrapolar a partir de curvas de dosisrespuesta derivadas de sistemas de prueba en modelos animales o in vitro.
[0235] Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo normalmente se dispersa uniformemente por toda la composición para que la composición se pueda subdividir fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente efectivas, como tabletas, píldoras y cápsulas. Esta preformulación sólida se subdivide luego en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente que contienen, por ejemplo, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo de la presente invención.
[0236] Las tabletas o píldoras de la presente invención se pueden recubrir o combinar de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un dosificador interior y un componente de dosificación exterior, estando este último en forma de envoltorio sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permitir que el componente interno pase intacto al duodeno o que su liberación se retrase. Se puede usar una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, incluyendo tales materiales una serie de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
[0237] Las formas líquidas en las que los compuestos y las composiciones de la presente invención se pueden incorporar para la administración oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas o oleosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo aceite, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares.
[0238] Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se describe anteriormente. En algunas formas de realización, las composiciones se administran por vía respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistémico.
Las composiciones se pueden nebulizar mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas se pueden respirar directamente desde el dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador se puede conectar a una máscara facial, tienda de campaña o máquina de respiración de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo se pueden administrar por vía oral o nasal desde dispositivos que administran la formulación de manera apropiada.
[0239] Las formulaciones tópicas pueden contener uno o más vehículos convencionales. En algunas formas de realización, los ungüentos pueden contener agua y uno o más vehículos hidrofóbicos seleccionados de, por ejemplo, parafina líquida, polioxietilen alquil éter, propilen glicol, vaselina blanca y similares. Las composiciones portadoras de cremas pueden basarse en agua en combinación con glicerol y uno o más componentes, por ejemplo, monoestearato de glicerina, monoestearato de glicerina-PEG y alcohol cetilestearílico. Los geles se pueden formular usando alcohol isopropílico y agua, adecuadamente en combinación con otros componentes tales como, por ejemplo, glicerol, hidroxietilcelulosa y similares. En algunas formas de realización, las formulaciones tópicas contienen al menos alrededor de 0,1, al menos alrededor de 0,25, al menos alrededor de 0,5, al menos alrededor de 1, al menos alrededor de 2 o al menos alrededor de 5 % en peso del compuesto de la invención. Las formulaciones tópicas se pueden envasar adecuadamente en tubos de, por ejemplo, 100 g que están opcionalmente asociados con instrucciones para el tratamiento de la indicación seleccionada, por ejemplo, psoriasis u otra afección de la piel.
[0240] La cantidad de compuesto o composición administrada a un paciente variará dependiendo de lo que se administre, el propósito de la administración, tal como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la forma de administración y similares. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones se pueden administrar a un paciente que ya padece una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis eficaces dependerán del estado patológico que se esté tratando, así como del criterio del médico tratante, dependiendo de factores tales como la gravedad de la enfermedad, la edad, el peso y el estado general del paciente y similares.
[0241] Las composiciones administradas a un paciente pueden estar en forma de composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. Estas composiciones se pueden esterilizar mediante técnicas de esterilización convencionales, o se pueden esterilizar por filtración. Las soluciones acuosas pueden envasarse para su uso tal cual, o liofilizarse, combinándose la preparación liofilizada con un vehículo acuoso estéril antes de la administración. El pH de las preparaciones de compuestos típicamente estará entre 3 y 11, más preferiblemente de 5 a 9 y lo más preferiblemente de 7 a 8. Se entenderá que el uso de algunos de los excipientes, vehículos o estabilizadores anteriores dará como resultado la formación de sales farmacéuticas.
[0242] La dosificación terapéutica de un compuesto de la presente invención puede variar de acuerdo, por ejemplo, con el uso particular para el que se realiza el tratamiento, la forma de administración del compuesto, la salud y el estado del paciente, y el criterio del el médico prescriptor. La proporción o concentración de un compuesto de la invención en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de una serie de factores que incluyen la dosificación, las características químicas (p. ej., hidrofobicidad) y la vía de administración. Por ejemplo, Los compuestos de la invención se pueden proporcionar en una solución tampón fisiológica acuosa que contiene de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 % p/v del compuesto para administración parenteral. Algunos rangos de dosis típicos son de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal por día. En algunas formas de realización, el intervalo de dosis es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. Es probable que la dosificación dependa de variables tales como el tipo y grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente en particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente y su vía de administración. Las dosis efectivas se pueden extrapolar a partir de curvas de dosisrespuesta derivadas de sistemas de prueba en modelos animales o in vitro.
V Compuestos marcados y métodos de ensayo
[0243] Los compuestos de la presente descripción pueden ser útiles además en investigaciones de procesos biológicos en tejidos normales y anormales. Así, otro aspecto de la presente invención se relaciona con compuestos marcados de la invención (radiomarcados, fluorescentes, etc.) que serían útiles no solo en técnicas de imagen sino también en ensayos, tanto in vitro como in vivo, para localizar y cuantificar la proteína PD-1 o PD-L1 en muestras de tejido, incluido el humano, y para identificar ligandos de PD-L1 mediante la inhibición de la unión de un compuesto marcado. Por consiguiente, la presente invención incluye ensayos de unión de PD-1/PD-L1 que contienen tales compuestos marcados.
[0244] La presente invención incluye además los compuestos de la divulgación isotópicamente sustituidos. Un compuesto "isotópicamente sustituido" es un compuesto de la invención en donde uno o más átomos se reemplazan o sustituyen por un átomo que tiene el mismo número atómico pero diferente masa atómica o número de masa, por ejemplo, una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o masa número que se encuentra típicamente en la naturaleza (es decir, que ocurre naturalmente). Debe entenderse que un compuesto ''radiomarcado'' es un compuesto que ha incorporado al menos un isótopo que es radiactivo (p. ej., un radionúclido). Los radionúclidos adecuados que se pueden incorporar en los compuestos de la presente invención incluyen, entre otros, 3H (también escrito como T para tritio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I y 131I. El radionúclido que se incorpore en los presentes compuestos radiomarcados dependerá sobre la aplicación específica de ese compuesto radiomarcado. Por ejemplo, para ensayos de competición y marcaje de proteína PD-L1 in vitro, Los compuestos que incorporan 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I, 35S o generalmente serán más útiles. Para aplicaciones de radioimagen, 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br o 77Br serán generalmente los más útiles.
[0245] Se entiende que un "compuesto radiomarcado" o "marcado" es un compuesto que tiene incorporado al menos un radionúclido. En algunas formas de realización, el radionúclido se selecciona del grupo que consta de 3H, 14C, 125I, 35S y 82Br. Los métodos sintéticos para incorporar radioisótopos en compuestos orgánicos son aplicables a los compuestos proporcionados en este documento y son bien conocidos en la técnica.
[0246] Un compuesto radiomarcado de la invención puede usarse en un ensayo de selección para identificar y/o evaluar compuestos. En términos generales, se puede evaluar la capacidad de un compuesto recién sintetizado o identificado (es decir, un compuesto de prueba) que está marcado para unirse a una proteína PD-L1 mediante el control de su variación de concentración cuando entra en contacto con la proteína PDL1, mediante el seguimiento del etiquetado Por ejemplo, se puede evaluar la capacidad de un compuesto de prueba (radiomarcado) para reducir la unión de otro compuesto que se sabe que se une a una proteína PD-L1 (es decir, un compuesto estándar). En consecuencia, la capacidad de un compuesto de prueba para competir con el compuesto estándar para unirse a la proteína PD-L1 se correlaciona directamente con su afinidad de unión. Por el contrario, en algunos otros ensayos de detección, el compuesto estándar está marcado y Los compuestos de prueba no están marcados. En consecuencia, se controla la concentración del compuesto estándar marcado para evaluar la competencia entre el compuesto estándar y el compuesto de prueba, y así se determina la afinidad de unión relativa del compuesto de prueba.
VI. Kits
[0247] La presente descripción también incluye kits farmacéuticos útiles, por ejemplo, en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos asociados con la actividad de PD-L1, incluida su interacción con otras proteínas como PD-1 y B7-1 (CD80)., como cáncer o infecciones, que incluyen uno o más recipientes que contienen una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o cualquiera de sus formas de realización. Dichos kits pueden incluir además uno o más de varios componentes de kits farmacéuticos convencionales, tales como, por ejemplo, contenedores con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, contenedores adicionales, etc., como será fácilmente evidente para los expertos en la técnica. También se pueden incluir en el kit instrucciones, ya sea como insertos o etiquetas, que indiquen las cantidades de los componentes que se administrarán, las pautas para la administración y/o las pautas para mezclar los componentes.
[0248] La invención se describirá con mayor detalle a modo de ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos se ofrecen con fines ilustrativos y no pretenden limitar la invención de ninguna manera. Los expertos en la técnica reconocerán fácilmente una variedad de parámetros no críticos que se pueden cambiar o modificar para producir esencialmente los mismos resultados. Se ha encontrado que los compuestos de los Ejemplos inhiben la actividad de la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1 según al menos un ensayo descrito en el presente documento.
EJEMPLOS
[0249] A continuación se proporcionan procedimientos experimentales para los compuestos de la invención. CL-EM preparativa de acceso abierto La purificación de algunos de los compuestos preparados se realizó en sistemas de fraccionamiento dirigido por masas de Waters. La configuración básica del equipo, los protocolos y el software de control para la operación de estos sistemas se han descrito en detalle en la literatura. Véase, por ejemplo, Blom, "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 2002, 4, 295-301; Blom et al., "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", J. Combi. Chem., 2003, 5, 670-83; y Blom et al., "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", J. Combi. Chem., 2004, 6, 874-883.
Ejemplo 1: 2-(((8-((2-cloro-2'-met¡l-3'-(4,5,6,7-tetrah¡drot¡azolo[5,4-c]p¡r¡d¡n-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)am¡no)-1,7-naft¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)am¡no)etano-1-ol
[0250]
Figure imgf000045_0001
Paso 1 :8-cloro-3-vinil-1,7-naftirídina
[0251]
Figure imgf000046_0001
[0252] Una mezcla de 3-bromo-8-cloro-1,7-naftiridina (PharmaBlock, cat#PBLJ2743: 0,200 g, 0,821 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (Aldrich, cat#663348: 153 gl, 0,904 mmol), carbonato de sodio (0,174 g, 1,64 mmol) y[1,1'-bis(diciclohexilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (Aldrich, cat#701998: 6,2 mg, 0,0082 mmol) en alcohol tercbutílico (5,91 mL, 61,8 mmol) y agua (6 mL, 300 mmol) se desgasificó y se selló. Se agitó a 110°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió y luego se extrajo con acetato de etilo (3x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSÜ4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se usó directamente y en el siguiente paso sin más purificación. CL-EM calculada para C 1 üHbCIN2 (M+H)+: m/z = 191,0; encontrado 191,0.
Paso 2 :8-doro-1,7-naftiridina-3-carbaldehído
[0253]
Figure imgf000046_0002
[0254] Se cargó un matraz con 8-cloro-3-vinil-1,7-naftiridina (391, mg, 2,05 mmol), 1,4-dioxano (40, ml), una barra agitadora y agua (40, ml). A esta suspensión se añadió una mezcla al 4 % p/p de tetraóxido de osmio en agua (0,84 ml, 0,132 mmol). La reacción se agitó durante 5 min, luego se añadió peryodato de sodio (3,23 g, 15,11 mmol) y se agitó durante 3 h. La mezcla se diluyó con agua (20 mL) y EtOAc (20 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El aldehido bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (0 ^ 60 % EtOAc/hexanos). c L-EM calculada para C 9 H6CIN2 O (M+H)+: m/z = 193,0; encontrado 192,9.
Paso 3 :2-{[(8-cloro-1,7-naftiridin-3-il)metil]amino}etanol
[0255]
Figure imgf000046_0003
[0256] Una mezcla de 8-cloro-1,7-naftiridina-3-carbaldehído (0,160 g, 0,831 mmol) y etanolamina (Aldrich, cat#398136: 251 gl, 4,15 mmol) en cloruro de metileno (6 mL, 100 mmol) y se agitó N,N-diisopropiletilamina (868 gl, 4,98 mmol) a ta durante 1 h. Se añadió cuidadosamente en porciones triacetoxiborohidruro de sodio (0,528 g, 2,49 mmol). La reacción se agitó a ta durante 2 h. A continuación, se añadió cuidadosamente a la mezcla tetrahidroborato de sodio (157 mg, 4,15 mmol) y metanol (1 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche bajo nitrógeno. La reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. A continuación, la mezcla se extrajo con una mezcla 3:1 de cloroformo/alcohol isopropílico. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y luego se concentraron al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna (0 ^ 50 % de metanol/DCM) y se obtuvo como un sólido blanquecino. CL-EM calculada para C 1 1 H13 CIN3 O (M+H)+: m/z = 238,1; encontrado 238,1.
Paso 4 :2-(((8-((3-bromo-2-clorofenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)amino)etan-1 -ol
[0257]
Figure imgf000046_0004
[0258] A un al vial se le añadió 3-bromo-2-cloroanilina (Enamine, cat# EN300-105778: 0,021 g, 0,101 mmol) y 2-(((8-cloro-1,7-naftiridin-3-il)metil)amino)etano-1-ol (0,020 g, 0,084 milimoles). Los sólidos se suspendieron en isopropanol (0,421 ml). Se añadió ácido sulfúrico (4,48 ml, 0,084 mmol) a la mezcla de reacción y luego se calentó a 1002C durante 1 h.
Después de enfriar, la mezcla se inactivó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con cloroformo/alcohol isopropílico 3:1. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH 1 :1) para proporcionar un sólido amarillo. CL-EM calculada para C17H17BrClN4O (M+H)+: m/z = 407,0; encontrado 407,2.
Paso 5 :2-(3-cloro-2-metilfenil)-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-carboxilato de terc-butilo
[0259]
Figure imgf000047_0001
[0260] A un vial se añadió (ácido 3-cloro-2-metilfenil)borónico (Combi-blocks, cat#BB-2035: 640 mg, 3,76 mmol), 2-bromo-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4 -c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butillo (AstaTech, cat#AB1021: 1000 mg, 3,133 mmol), carbonato de sodio (996 mg, 9,40 mmol), alcohol terc-butílico (160 mmol), agua (600 mmol) [1,1'-bis(diciclohexilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) (Aldrich, cat#701998: 240 mg, 0,31 mmol). La mezcla se burbujeó con nitrógeno, luego se calentó a 105°C durante 1,5 h. La mezcla se concentró, se disolvió con DCM y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (40 % de EtOAc/hexanos). CL-EM calculado para C 18 H22 C N 2 O2 S (M+H)+: m/z = 365,1; encontrado 365,1.
Paso 6: 2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-6,7-dihidrotiazolo[-5,4-c]pirídin-5(4H)-carboxilato de terc-butilo
[0261]
Figure imgf000047_0002
[0262] Una mezcla de 2-(3-cloro-2-metilfenil)-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-carboxilato de terc-butilo (261 mg, 0,715 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanil] (Aldrich, cat#473294: 545 mg, 2,14 mmol), acetato de paladio (6,42 mg, 0,0286 mmol), K3 PO4 (455 mg, 2,14 mmol) y 2-(diciclohexilfosfino)-2',6'-dimetoxi-1,1'- bifenilo (Strem Chemicals, cat#15-1143: 29,4 mg, 0,0715 mmol) en 1,4-dioxano se desgasificó y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/DCM al 5 %). CL-EM calculada para C 24 H34 BN2 O4 S (M+H)+: m/z = 457,2; encontrado 457,3.
Paso 7: 2-(2’-cloro-3’-(3-((2-hidroxietilamino)metil)-1,7-naftirídin-8-ilamino)-2-metilbifenil-3-il)-6,7-dihidrotiazolo[-5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butilo
[0263]
Figure imgf000047_0003
[0264] A un vial se le añadió 2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-carboxilato de terc-butilo (0,013 g, 0,029 mmol), 2-(((8-((3-bromo-2-clorofenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)amino)etano-1-ol (0,008 g, 0,020 mmol), carbonato de sodio (6,24 mg, 0,059 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (1,436 mg, 1,962 mmol), 1,4-dioxano (0,346 ml) y agua (0,046 ml). La mezcla se desgasificó, se selló y se calentó a 90°C mientras se agitaba durante 4 h. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con DCM y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo más. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se concentraron al vacío y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM). CL-EM calculada para C35H38ClN6O3S (M+H)+: m/z = 657,2; encontrado 657,5.
Paso 8: 2-(((8-((2-cloro-2’-metil-3’-(4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)amino)etan-1 -ol
[0265] Se cargó un vial con 2-(2’-cloro-3'-(3-((2-hidroxietilamino)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2-metilbifenil-3-il)-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butilo (13 mg, 0,020 mmol), DCM (0,4 ml) y TFA (0,010 mL, 1 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 h, abierta al aire. A continuación, la mezcla se disolvió en MeOH y se purificó mediante HPLC preparatoria (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para proporcionar el compuesto como la sal de TFA. CL-EM calculada para C30H30ClN6OS (M H)+: m/z = 557,2; encontrado 557,3.
Ejemplo 2: Ácido 1-(((6-(2-fluoro-3'-(3-((2-hidroxietilamino)metil)-1,7-naftitidin-8-ilamino)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoilo)piridin-3-il)metil)amino)ciclobutanocarboxílico
[0266]
Figure imgf000048_0001
Paso 1: 2-(((8-((3-bromo-2-metilfenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)amino)etano-1-ol
[0267]
Figure imgf000048_0002
[0268] Este compuesto se preparó utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, Paso 4 con 3-bromo-2-metilanilina (Aldrich, cat#530018) en sustitución de 3-bromo-2-cloroanilina. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (0 ^ 50 % MeOH/DCM). CL-EM calculada para C18H2üBrN4O (M+H)+: m/z = 387,1; encontrado 387,2.
Paso 2 :5-(dimetoximetil)-N-(2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)fenil)picolinamida
[0269]
Figure imgf000048_0003
[0270] A una solución de 2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (Combi-Blocks, cat# PN-5021: 200 mg, 0,844 mmol) y 5-(dimetoximetil)picolinato de metilo (Combi-Blocks, cat#QY-1318: 196 mg, 0,928 mmol) en THF (8436 ml) se añadió terc-butóxido de potasio 1,0 M en THF (1265 ml, 1,265 mmol) en rt. La mezcla se agitó a ta durante 2 h. Se añadieron agua y EtOAc y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 30 %/hexanos). CL-EM calculada para C 2 1 H27 BFN2 O5 (M+H)+: m/z = 417,2; encontrado 417,3.
Paso 3: 5-(dimetoximetil)-N-(2-fluoro-3’-((3-(((2-hidroxietil)amino)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2'-metil-[1,1’-bifenil]-3-il)picolinamida
[0271]
Figure imgf000049_0001
[0272] A un vial se le añadió 5-(dimetoximetil)-N-(2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)picolinamida (0,161 g, 0,387 mmol), 2-(((8-((3-bromo-2-metilfenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)amino)etano-1-ol (0,10 g, 0,258 mmol), carbonato de sodio (0,041 g, 0,387 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (0,019 g, 0,026 mmol), 1,4-dioxano (4,56 ml) y agua (0,608 ml). La mezcla se desgasificó, se selló y se calentó a 90°C mientras se agitaba durante 4 h. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con DCM y agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH al 20 %/DCM) para proporcionar el producto deseado. CL-EM calculada para C 33 H34 FN6 O4 (M+H)+: m/z = 597,3; encontrado 597,2.
Paso 4: N-(2-fluoro-3'-((3-(((2-hidroxietil)amino)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-formilpicolinamida
[0273]
Figure imgf000049_0002
[0274] A una solución de 5-(dimetoximetil)-N-(2-fluoro-3'-((3-(((2-hidroxietil)amino)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)picolinamida (0,068 g, 0,114 mmol) en d C m (1,899 ml) se añadió TFA (0,439 ml, 5,70 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en DCM y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto crudo se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. C L-E m calculada para C 3 1 H28 FN6 O3 (M+H)+: m/z = 551,2; encontrado 551,2.
Paso 5: Ácido 1-(((6-(2-fluoro-3’-(3-((2-hidroxietilamino)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2’-metilbifenil-3-ilcarbamoilo)piridin-3-il)metil)amino)ciclobutanocarboxílico
[0275] A un vial se le añadió N-(2-fluoro-3'-((3-(((2-hidroxietil)amino)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-formilpicolinamida (0,030 g, 0,054 mmol), ácido 1-aminociclobutano-1-carboxílico (Aldrich, cat#652369: 0,019 g, 0,163 mmol), diclorometano (0,893 ml) y trietilamina (0,016 ml, 0,115 mmol). La reacción se agitó a ta durante 2 h, luego se añadieron triacetoxiborohidruro de sodio (0,058 g, 0,272 mmol) y ácido acético (9,36 ml, 0,163 mmol). La reacción se agitó durante 2 h, luego la mezcla se diluyó con metanol y se purificó mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para proporcionar el compuesto deseado como la sal de TFA. CL-EM calculada para C 36 H37 FN7 O4 (M+H)+: m/z = 650,3; encontrado 650,3
Ejemplo 3: Ácido (S)-1-((6-((2-fluoro-3'-((3-(((2-h¡drox¡et¡l)am¡no)met¡l)-1,7-naft¡r¡d¡n-8-¡l)am¡no)-2'-met¡l-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)piridin-3-il)metil)piperidin-2-carboxílico
[0276]
Figure imgf000049_0003
[0277] Este compuesto se preparó usando un procedimiento como se describe para el Ejemplo 2, Paso 5 con ácido L-pipecolínico (Alfa Aesar, cat# L15373) reemplazando al ácido 1-aminociclobutano-1-carboxílico. CL-EM calculada para C 37 H39 FN7 O4 (M+H)+: m/z = 664,3; encontrado 664,3.
Ejemplo 4: N-(2-fluoro-3'-((3-(((2-h¡drox¡et¡l)am¡no)met¡l)-1,7-naft¡r¡d¡n-8-¡l)amino)-2'-met¡l-[1, 1'-b¡fenil]-3-¡l)-5-(((2-hidroxietil)amino)metil)picolinamida
[0278]
Figure imgf000050_0001
[0279] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 2, Paso 5 con etanolamina (Aldrich, cat# 398136) reemplazando el ácido 1-aminociclobutano-1-carboxílico. CL-EM calculada para C 33 H35 FN7 O3 (m+H)+: m/z = 596,3; encontrado 596,2.
Ejemplo 5: N-(2-cloro-3'-((3-(((2-hidroxiet¡l)am¡no)met¡l)-1,7-naftir¡d¡n-8-il)am¡no)-2'-met¡l-[1,1 ’-bifenil]-3-¡l)-5-(((2-h¡drox¡et¡l)am¡no)met¡l)p¡col¡nam¡da
[0280]
Figure imgf000050_0002
Paso 1:2-cloro-3-(4,4, 5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)anilina
[0281]
Figure imgf000050_0003
[0282] 4,4,5,5,4',4',5',5'-Octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborlanil] (1,48 g, 5,81 mmol), acetato de potasio (0,428 g, 4,36 mmol), 3-bromo-2-cloroanilina (Enamina, cat# EN300-105778: 0,300 g, 1,453 mmol), 1,4-dioxano (7,27 ml) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0,053 g, 0,073 mmol) se agitó en un vial cerrado purgado con argón a 110°C durante 2 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con EtOAc y se filtró sobre celite. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 20 %/hexanos). CL-EM calculada para C 12 H1 sBClNO2 (M+H)+: m/z = 254,1; encontrado 254,1.
Paso 2: N-(2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-5-(dimetoximetil)picolinamida
[0283]
Figure imgf000050_0004
[0284] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 2, Paso 2 con 2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina reemplazando 2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina. CL-EM calculada para C21H27BClN2O5 (M+H)+: m/z = 433,2; encontrado 433,1.
Paso 3: N-(2-cloro-3'-((3-(((2-hidroxietil)amino)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-(dimetoximetil)picolinamida
[0285]
Figure imgf000051_0001
[0286] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 2, Paso 3 con N-(2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-5-(dimetoximetil)picolinamida en sustitución de 5-(dimetoximetil)-N-(2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)picolinamida. CL-EM calculada para C33H34ClN6O4 (M H)+: m/z = 613,2; encontrado 613,2.
Paso 4: N-(2-cloro-3’-((3-(((2-hidroxietil)amino)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2’-metil-[1,1’-bifenil]-3-il)-5-formilpicolinamida
[0287]
Figure imgf000051_0002
[0288] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 2, Paso 4 con N-(2-cloro-3'-((3-(((2-hidroxietil)amino)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-(dimetoximetilo)picolinamida en sustitución de 5-(dimetoximetil)-N-(2-fluoro-3'-((3-(((2-hidroxietil)amino)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2’-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)picolinamida. CL-EM calculado para C31H2sClN6O3 (M+H)+: m/z = 567,2; encontrado 567,2.
Paso 5: N-(2-cloro-3'-((3-(((2-hidroxietil)amino)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2'-metil-[1,1’-bifenil]-3-il)-5-(((2-hidroxietil)amino)metil)picolinamida
[0289] A un vial se le añadió N-(2-cloro-3'-((3-(((2-hidroxietil)amino)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-formilpicolinamida (0,015 g, 0,026 mmol), etanolamina (Aldrich, cat# 398136: 0,0049 g, 0,163 mmol), diclorometano (0,893 ml) y N,N-diisopropiletilamina (0,028 ml, 0,159 mmol). La reacción se agitó a ta durante 2 h, luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,058 g, 0,272 mmol). La reacción se agitó durante 2 h, luego la mezcla se diluyó con metanol y se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA; luego pH = 10, acetonitrilo/agua+NH4OH). CL-EM calculada para C33H35ClN/O3 (M H)+: m/z = 612,2; encontrado 612,2.
Ejemplo 6: N-(2-cloro-3'-((3-(((R)-3-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,7-naft¡r¡d¡n-8-¡l)am¡no)-2’-met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-5-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)picolinamida
[0290]
Figure imgf000051_0003
Paso 1: N-(3-bromo-2-metilfenil)-3-vinil-1,7-naftiridin-8-amina
[0291]
Figure imgf000051_0004
[0292] En un vial, 3-bromo-2-metilanilina (Aldrich, cat. #530018: 0,931 ml, 7,55 mmol) y 8-cloro-3-vinil-1,7-naftiridina (Ejemplo 1, Paso 1: 1,20 g, 6,29 mmol) se suspendieron en isopropanol (31,5 ml). Se añadió ácido sulfúrico (0,336 ml, 6,29 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se calentó a 100°C durante 1 h mientras se agitaba. La mezcla se enfrió, se inactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se diluyó con DCM. Las capas se separaron y la capa de agua se extrajo adicionalmente con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El sólido bruto se purificó mediante cromatografía en columna (0 ^ 1 % de metanol/DCM) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido amarillo. CL-EM calculado para C17H15BrN3 (M+H)+: m/z = 340,0; encontrado 340,1.
Paso 2 :2'-cloro-2-metil-N3-(3-vinil-1,7-naftiridin-8-il)-[1,1'-bifenil]-3,3'-diamina
[0293]
Figure imgf000052_0001
[0294] A un matraz se añadió 2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (Ejemplo 5, Paso 1: 1,414 g, 5,58 mmol), N-(3-bromo-2-metilfenil)-3-vinil-1,7-naftiridin-8-amina (1,2646 g, 3,72 mmol), carbonato de sodio (0,591 g, 5,58 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II) (0,272 g, 0,372 mmol), 1,4-dioxano (32,8 ml) y agua (4,37 ml). La mezcla se desgasificó, se selló y se calentó a 90°C mientras se agitaba durante 4 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con EtOAc y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. A continuación, el residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 20 %/hexanos) para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido amarillo. CL-EM calculada para C23H2üCIN4 (M+H)+: m/z = 387,1; encontrado 387,1. Paso 3: N-(2-cloro-2'-metil-3'-((3-vinil-1,7-naftiridin-8-il)amino)-[1,1 ’-bifenil]-3-il)-5-(dimetoximetil)picolinamida
[0295]
Figure imgf000052_0002
[0296] A una solución de 2'-cloro-2-metil-N3-(3-vinil-1,7-naftiridin-8-il)-[1,1 ’-bifenil]-3,3'-diamina (0,682 g, 1,763 mmol) y 5-(dimetoximetil)picolinato de metilo (Combi-Blocks, cat#QY-1318: 0,372 g, 1,763 mmol) en THF (17,63 ml) se añadió 1,0 M Terc-butóxido de potasio en THF (2,64 ml, 2,64 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a ta durante 2 h. Se añadió agua para extinguir la reacción. Las capas se separaron y la capa de agua se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. La espuma de naranja cruda se usó directamente en el siguiente paso sin más purificación. CL-EM calculada para C 32 H29 CIN5 O3 (M+H)+: m/z = 566,2; encontrado 566,3.
Paso 4: N-(2-cloro-2’-metil-3’-((3-vinil-1,7-naftirídin-8-il)amino)-[1,1 ’-bifenil]-3-il)-5-formilpicolinamida
[0297]
Figure imgf000052_0003
[0298] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 2, Paso 4 con N-(2-cloro-2'-metil1-3'-((3-vinil-1,7-naftiridin-8-il)amino)-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-(dimetoximetil)picolinamida en sustitución de 5-(dimetoximetil)-N-(2-fluoro-3'-((3-(((2-hidroxietil)amino)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)picolinamida. CL-EM calculada para C30H23ClN5O2 (M H)+: m/z = 520,2; encontrado 520,2.
Paso 5: (R)-N-(2-cloro-2 ’-metil-3 ’-((3-vinil-1,7-naftirídin-8-il)amino)-[1,1 ’-bifenil]-3-il)-5-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)picolinamida
[0299]
Figure imgf000053_0001
[0300] Una mezcla de N-(2-cloro-2'-metil-3'-((3-vinil-1,7-naftiridin-8-il)amino)-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-formilpicolinamida (0,180 g, 0,346 mmol) y (R)-3-hidroxipirrolidina (Combi-Blocks, cat#AM-2005: 0,090 g, 1,038 mmol) en cloruro de metileno (1 ,731 ml) y N,N-diisopropiletilamina (0,301 ml, 1,731 mmol) se agitó a ta durante 1 h. Se añadió cuidadosamente en porciones triacetoxiborohidruro de sodio (0,220 g, 1,038 mmol). La reacción se agitó a ta durante 2 h. La reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. A continuación, la mezcla se extrajo con una mezcla 3:1 de cloroformo/IPA. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y luego se concentraron al vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (0 ^ 20 % de metanol/DCM). CL-EM calculado para C34H32ClN6O2 (M+H)+: m/z = 591,2; encontrado 591,4.
Paso 6: (R)-N-(2-cloro-3'-((3-formil-1,7-naftirídin-8-il)amino)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)picolinamida
[0301]
Figure imgf000053_0002
[0302] Se cargó un matraz con (R)-N-(2-cloro-2'-metil-3'-((3-vinil-1,7-naftiridin-8-il)amino)-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)picolinamida (0,241 g, 0,408 mmol), 1,4-dioxano (4,5 mL) y agua (2,3 mL). Se añadió a la mezcla de reacción una solución de tetróxido de osmio al 4 % en agua (0,181 ml, 0,029 mmol). Después de 5 min de agitación, se añadió peryodato de sodio (0,349 g, 1,631 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 h. La mezcla se diluyó con agua (2 mL) y EtOAc (5 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El aldehído bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (MeOH al 20 %/DCM). CL-EM calculada para C33H3üCIN6O3 (M H)+: m/z = 593,2; encontrado 593,1.
Paso 7: N-(2-cloro-3'-((3-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2’-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)picolinamida
[0303] A un vial se le añadió (R)-N-(2-cloro-3'-((3-formil-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2'-metil-[1,1-bifenil]-3-il)-5-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)picolinamida (0,030 g, 0,051 mmol), etanolamina (Aldrich, cat#398136: 9,3 mg, 0,152 mmol), diclorometano (0,829 ml) y N,N-diisopropiletilamina (0,053 ml, 0,303 mmol). La reacción se agitó a ta durante 2 h, luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,054 g, 0,253 mmol). La reacción se agitó durante 2 h, luego la mezcla se diluyó con metanol y se purificó mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para proporcionar el compuesto deseado como la sal de TFA. CL-EM calculada para C 37 H39 CIN7 O3 (M H)+: m/z = 664,3; encontrado 664,2.
Ejemplo 7: Ácido (R)-1 -((8-((2'-cloro-3'-(5-(((R)-3-hidrox¡p¡rrol¡d¡n-1 -¡l)met¡l)p¡col¡nam¡do)-2-met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)am¡no)-1,7-naft¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡rrol¡d¡n-3-carboxíl¡co
[0304]
Figure imgf000053_0003
[0305] A un vial se le añadió (R)-N-(2-cloro-3'-((3-formil-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2'-metil-[1,1-bifenil]-3-il)-5-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)picolinamida (Ejemplo 6, Paso 6: 0,030 g, 0,051 mmol), ácido (R)-pirrolidin-3-carboxílico (Combi-Blocks, cat#ST-7698: 0,Ü17 g, 0,152 mmol), diclorometano (0,829 ml) y trietilamina (0,016 ml, 0,115 mmol). La reacción se agitó a ta durante 2 h, luego se añadieron triacetoxiborohidruro de sodio (0,054 g, 0,253 mmol) y ácido acético (8,69 ml, 0,152 mmol). La reacción se agitó durante 2 h, luego la mezcla se diluyó con metanol y se purificó mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para proporcionar el compuesto como la sal de TFA. CL-EM calculado para C 38 H39 CIN7 O4 (M+H)+: m/z = 692,3; encontrado 692,2.
Ejemplo 8: Ácido (R)-1-((8-((2'-cloro-3'-(5-((3-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)p¡col¡nam¡do)-2-metil-[1,1’-b¡fen¡l]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)azetidina-3-carboxílico
[0306]
Figure imgf000054_0001
[0307] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 7 con ácido azetidina-3-carboxílico (Aldrich, cat#391131) en sustitución del ácido (R)-pirrolidin-3-carboxílico. CL-EM calculada para C37H37ClN7O4 (M H)+: m/z = 678,3; encontrado 678,3.
Ejemplo 9
Ácido (fí)-1-((8-((3'-((3-(((fí)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico
[0308]
Figure imgf000054_0002
Paso 1 :8-((3-bromo-2-metilfenil)amino)-1,7-naftirídina-3-carbaldehído
[0309]
Figure imgf000054_0003
[0310] Una suspensión de (8-((3-bromo-2-metilfenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metanol (Affinity Research Chemicals, #ARI-0169: 300,0 mg, 0,872 mmol) y dióxido de manganeso (1515 mg, 17,43 mmol) en Dc M (8716 ml) se agitó a 45°C durante 1 h. La reacción se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró para producir un residuo crudo, que se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. CL-EM calculada para C16H13BrN3O (M+H)+: m/z = 342,0; encontrado 342,0.
Paso 2: (R)-1 -((8-((3-bromo-2-metilfenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol
[0311]
Figure imgf000054_0004
[0312] Una mezcla de 8-((3-bromo-2-metilfenil)amino)-1,7-naftiridina-3-carbaldehído (0,100 g, 0,292 mmol) y (R)-3-hidroxipirrolidina (Combi-Blocks, #AM-2005: 0,025 g, 0,292 mmol) en 1,2-dicloroetano (1,46 ml) y A/,W-diisopropiletilamina (0,051 ml, 0,292 mmol) se agitó a ta durante 1 h. Se añadió cuidadosamente en porciones triacetoxiborohidruro de sodio (0,093 g, 0,438 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se inactivó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. A continuación, la mezcla se extrajo con una mezcla 3:1 de cloroformo/IPA. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y luego se concentraron al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0 ^ 30 % de metanol/DCM) para dar el producto deseado. CL-EM calculada para C2üH22BrN4O (M+H)+: m/z = 413,1; encontrado 413,1.
Paso 3: (8-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metanol
[0313]
Figure imgf000055_0001
[0314] Una mezcla de (8-((3-bromo-2-metilfenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metanol (Afinity Research Chemicals, #ARI-0169: 0,300 g, 0,872 mmol), bis(pinacolato)diboro (Aldrich, #473294: 0,266 g, 1,046 mmol), dicloro[1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) aducto de diclorometano (0,071 g, 0,087 mmol) y acetato de potasio (0,214 g, 2,179 mmol) se cargó con nitrógeno y se agitó a 110 °C durante 2 h. El crudo se diluyó con DCM y luego se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró y el residuo resultante se usó directamente en el siguiente paso sin más purificación. CL-EM calculado para C 22 H27 BN3 O3 (M+H)+: m/z = 392,2; encontrado 392,3.
Paso 4: (R)-1 -((8-((3'-((3-(hidroximetil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1 ’-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol
[0315]
Figure imgf000055_0002
[0316] A un vial se le añadió (8-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)fenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metanol (0,162 g, 0,414 mmol), (R)-1-((8-((3-bromo-2-metilfenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il) metil)pirrolidin-3-ol (0,163 g, 0,394 mmol), carbonato de sodio acuoso 1 M (0,789 mmol), [1,1'-bis(diciclohexilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio (II) (0,029 g, 0,039 mmol), y 1,4-dioxano (3,48 ml). La mezcla se purgó con nitrógeno, se selló y se calentó a 90°C mientras se agitaba durante 2 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH al 20 %/DCM) para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido de color naranja. CL-EM calculado para C 36 H36 N7 O2 (M+H)+: m/z = 598,3; encontrado 598,4.
Paso 5: (R)-8-((3'-((3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetilo-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridina-3-carbaldehído
[0317]
Figure imgf000055_0003
[0318] A una solución de (R)-1-((8-((3'-((3-(hidroximetil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridina-3-il)metil)pirrolidin-3-ol (0,0715 g, 0,12 mmol) en DCM (1,20 ml) se añadió dióxido de manganeso (0,208 g, 2,392 mmol). La mezcla resultante se calentó a 45°C durante 30 min. Después de enfriar, la mezcla se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró. El sólido naranja bruto se usó directamente en el siguiente paso. CL-EM calculado para C 36 H34 N7 O2 (M+H)+: m/z = 596,3; encontrado 596,5.
Paso 6: Ácido (R)-1-((8-((3'-((3-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico
[0319] A un vial se añadió (R)-8-((3'-((3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridina-3-carbaldehído (0,013 g, 0,022 mmol), ácido (R)-pirrolidin-3-carboxílico (Combi-Blocks, #ST-7698: 7,5 mg, 0,065 mmol), 1,2-dicloroetano (0,336 ml) y trietilamina (9,13 pl, 0,065 mmol). La reacción se agitó a ta durante 2 h, luego se añadieron triacetoxiborohidruro de sodio (0,023 g, 0,109 mmol) y ácido acético (3,75 pl, 0,065 mmol).
La reacción se agitó durante 2 h, luego la mezcla se diluyó con metanol y se purificó mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. CL-EM calculado para C 4 1 H43 N8 O3 (M+H)+: m/z = 695,3; encontrado 695,3. 1H RMN (500 MHz, DMSO) 5 10,72 (br s, 2H), 9,11 (m, 2H), 8,54 (m, 2H), 8,02 (m, 4H), 7,42 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 4,70 (m, 4H), 4,47 (m, 1H), 3,82 -3,08 (m, 10H), 2,38 - 2,18 (m, 2H), 2,10 (s, 6H), 2,05 -1,82 (m, 2H).
Ejemplo 10
Ácido (S)-1-((8-((3'-((3-(((fí)-3-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,7-naft¡r¡d¡n-8-¡l)am¡no)-2,2'-d¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)am¡no)-1,7-naft¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡rrol¡d¡n-3-carboxíl¡co
[0320]
Figure imgf000056_0001
[0321] Este compuesto se preparó utilizando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 9 con (S)-pirrolidina-3-ácido carboxílico (Combi-Blocks, #ST-1381) reemplazando el ácido (R)-pirrolidin-3-carboxílico en el Paso 6. La reacción se diluyó con MeOH y luego se purificó por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua+ TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. CL-EM calculado para C 4 1 H43 N8O3 (M+H)+: m/z = 695,3; encontrado 695,3.
Ejemplo 11
Ác¡do (fí)-1-((8-((3'-((3-(((2-h¡drox¡et¡l)am¡no)met¡l)-1,7-naft¡r¡d¡n-8-¡l)am¡no)-2,2'-d¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)am¡no)-1,7-naft¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡rrol¡d¡n-3-carboxíl¡co
[0322]
Figure imgf000056_0002
[0323] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares como se describe en el Ejemplo 9 con etanolamina (Aldrich, #411000) reemplazando (R)-3-hidroxipirrolidina en el Paso 2. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH y luego se purificó por prep-HPLC (pH = 6,5, acetonitrilo/agua NH4OAc) para dar el producto deseado. CL-EM calculado para C 39 H4 1 N8 O3 (M+H)+: m/z = 669,3; encontrado 669,4.
Ejemplo 12
Ác¡do (fí)-1-((8-((3'-((3-(((S)-3-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,7-naft¡r¡d¡n-8-¡l)am¡no)-2,2'-d¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico
[0324]
Figure imgf000056_0003
[0325] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 9 con (S)-3-hidroxipirrolidina (Combi-Blocks, #SS-7948) reemplazando (R)-3-hidroxipirrolidina en el Paso 2. La reacción se diluyó con MeOH y luego se purificó por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. c L-EM calculado para C 4 1 H43 N8 O3 (M+H)+: m/z = 695,3; encontrado 695,4.
Ejemplo 13
Ác¡do (S)-1-((8-((3'-((3-(((S)-3-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,7-naft¡t¡d¡n-8-¡l)am¡no)-2,2'-d¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico
[0326]
Figure imgf000057_0001
[0327] Este compuesto se preparó utilizando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 9 con (S)-3-h id roxip i rro lidina en sustitución de (R)-3-hidroxipirrolidina en el Paso 2 y ácido (S)-pirrolidin-3-carboxílico en sustitución de ácido (R)-pirrolidin-3-carboxílico en el Paso 6. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH y luego se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. CL-EM calculado para C 4 1 H43 N8 O3 (M+H)+: m/z = 695,3; encontrado 695,3.
Ejemplo 14
Ácido 1-((8-(2-cloro-3'-(1,5-d¡met¡l-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡n-2-carboxam¡do)-2'-met¡lbifen¡l-3-ilamino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)azetidina-3-carboxílico
[0328]
Figure imgf000057_0002
Paso 1: 1-metil-6,7-dihidro-1H- imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butilo
[0329]
Figure imgf000057_0003
[0330] Una solución de 1 -metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina (Accela, cat#SY032476: 2,0 g, 14,58 mmol) y (Boc)2 O (3,38 ml, 14,58 mmol) en diclorometano (60,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto crudo se usó para el siguiente paso sin más purificación. CL-EM calculado para C 12 H20 N3 O2 (M+H)+: m/z = 238,2; encontrado 238,2. Paso 2 :5-terc-butil 2-metil 1-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2,5(4H)-dicarboxilato
[0331]
Figure imgf000057_0004
[0332] A una solución de 1-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-carboxilato de terc-butilo (producto bruto del Paso 1) en tetrahidrofurano (60,0 ml) se añadió n-butillitio en hexanos (2,5 M, 7,00 mL, 17,49 mmol) a -78°C, gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 10 min antes de añadir cloroformiato de metilo (1,7 ml, 21,9 mmol). Después de agitar a -78°C durante 15 min, la reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre Na2 SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 80 % en hexanos para proporcionar el producto deseado (). CL-EM calculado para C 14 H22 N3 O4 (M+H)+: m/z = 296,2; encontrado 296,3.
Paso 3: 1-metil-2-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil)-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo
[0333]
Figure imgf000058_0001
[0334] Se añadió terc-butóxido de potasio (0,122 ml, 0,122 mmol) a una solución de 2-metil 1 -metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-2,5-dicarboxilato de 5-terc-butilo (30 mg, 0,102 mmol) y 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (Combi-Blocks, cat#PN-9127: 23,68 mg, 0,102 mmol) en THF (0,2 ml). Después de agitarse a ta durante 2 h, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice con acetato de etilo en hexanos (0-40 % ) para proporcionar el producto. CL-EM calculado para C 26 H38 BN4 O5 (M+H)+: m/z = 497,3; encontrado 497,2.
Paso 4 :8-cloro-3-vinil-1,7-naftiridina
[0335]
Figure imgf000058_0002
[0336] Una mezcla de 3-bromo-8-cloro-1,7-naftiridina (PharmaBlock, cat#PBLJ2743: 0,200 g, 0,821 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (Aldrich, cat#663348: 153 ml, 0,904 mmol), carbonato de sodio (0,174 g, 1,64 mmol) y[1,1'-bis(di-ciclohexilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(M) (Aldrich, cat#701998: 6,2 mg, 0,0082 mmol) en alcohol tercbutílico (5,91 ml, 61,8 mmol) y agua (6 ml, 300 mmol) fue desgasificado y sellado. Se agitó a 110°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió y luego se extrajo con acetato de etilo (3x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. CL-EM calculada para C 1 üHbCIN2 (M+H)+: m/z = 191,0; encontrado 191,0.
Paso 5: N-(3-bromo-2-clorofenil)-3-vinil-1,7-naftiridin-8-amina
[0337]
Figure imgf000058_0003
[0338] En un vial, 3-bromo-2-cloroanilina (Enamine, cat# EN300-105778 : 0,476 g, 2,304 mmol) y 8-cloro-3-vinil-1,7-naftiridina (0,366 g, 1,920 mmol) se suspendieron en isopropanol (9,60 ml). Se añadió ácido sulfúrico (0,102 ml, 1,920 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se calentó a 100°C durante 1 h. La mezcla se enfrió a ta, luego se inactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se diluyó con DCM. Las capas se separaron y la capa de agua se extrajo adicionalmente con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El sólido bruto se purificó por cromatografía en columna (0 ^ 2 % de metanol/DCM). CL-EM calculada para C16H12BrClN3 (M+H)+: m/z = 360,0; encontrado 360,0.
Paso 6 :8-((3-bromo-2-clorofenil)amino)-1,7-naftiridina-3-carbaldehído
[0339]
Figure imgf000059_0001
[0340] Se cargó un matraz con n-(3-bromo-2-clorofenilo)-3-vinil-1,7-naftiridin-8-amina (0,586 g, 1,625 mmol), 1,4-dioxano (40 mL) y agua (40 mL). Se añadió a la mezcla de reacción una solución de tetróxido de osmio al 4 % en agua (0,207 ml, 0,032 mmol). Después de 5 min, se añadió peryodato de sodio (1,390 g, 6,50 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a ta. La reacción se diluyó con agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (0 ^ 60 % EtOAc/hexanos). CL-EM calculada para C 15 H1 üBrClN3 O (M+H)+: m/z = 362,0; encontrado 362,0.
Paso 7: 1-((8-((3-bromo-2-clorofenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)azetidina-3-carboxilato de metilo
[0341]
Figure imgf000059_0002
[0342] Una mezcla de 8-((3-bromo-2-clorofenil)amino)-1,7-naftiridina-3-carbaldehido (0,272 g, 0,750 mmol) y azetidina-3-carboxilato de metilo, HCl (Combi-Blocks, cat#SS-3302: 125 mg, 0,825 mmol) en cloruro de metileno (3,75 ml) y N,N-diisopropiletilamina (0,392 ml, 2,250 mmol) se agitó a ta durante 1 h. Se añadió en porciones triacetoxiborohidruro de sodio (0,477 g, 2,250 mmol). La reacción se agitó a ta durante 2 h, luego se añadieron cuidadosamente tetrahidroborato de sodio (0,060 ml, 1,500 mmol) y metanol (6 ml). Después de agitar durante la noche, la reacción se inactivó con una solución saturada de bicarbonato de sodio. A continuación, la mezcla se extrajo con una mezcla 3:1 de cloroformo/isopropanol. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (metanol/DCM). CL-EM calculada para C2üH1gBrClN4O2 (M+H)+: m/z = 461,0; encontrado 461,1.
Paso 8: 2-((2'-cloro-3'-((3-((3-(metoxicarbonil)azetidin-1 -il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4, 5-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo
[0343]
Figure imgf000059_0003
[0344] A un vial se añadió 1-metil-2-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil)-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo (Paso 3: 0,037 g, 0,074 mmol), 1-((8-((3-bromo-2-clorofenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)azetidina-3-carboxilato (0,034 g, 0,074 mmol), carbonato de sodio (8,58 mg, 0,081 mmol), (1,1 ’-bis(difenilfosfino)ferroceno)-dicloropaladio(II) (5,39 mg, 7,36 mmol), 1,4-dioxano (0,650 ml) y agua (0,087 ml). La mezcla se desgasificó, se selló y se calentó a 90°C mientras se agitaba durante 18 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua y cloruro de metileno y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con cloruro de metileno y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (MeOH al 15 %/DCM) para proporcionar el producto deseado. CL-EM calculado para C40H44ClN8O5 (M+H)+: m/z = 751,3; encontrado 751,3.
Paso 9: 1 -((8-(2-cloro-2'-metil-3'-( 1 -metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,-5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-ilamino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)azetidina-3-carboxilato de metilo
[0345]
Figure imgf000060_0001
[0346] A un vial se añadió 2-((2’-cloro-3'-((3-((3-(metoxicarbonil)azetidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butilo (0,041 g, 0,055 mmol), DCM (0,6 ml) y TFA (0,084 ml, 1,091 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo resultante se volvió a disolver en DCM y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. A continuación, el residuo crudo se usó directamente en el siguiente paso sin más purificación. C l -EM calculada para C35H36ClN8O3 (M H)+: m/z = 651,3; encontrado 651,4.
Paso 10:1 -((8-(2-cioro-3'-( 1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]pirídin-2-carboxamido) -2’-metiibifenii-3-iiamino)-1,7-naftiridin-3-ii)metii)azetidina-3-carboxiiato de metilo
[0347]
Figure imgf000060_0002
[0348] Una mezcla de 1-((8-((2-cloro -2'-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)azetidina-3-carboxilato de metilo (0,032 g, 0,049 mmol) y formaldehído 12,3 M en agua (7,99 ml, 0,098 mmol) en cloruro de metileno (0,430 ml) y metanol (0,061 ml) se agitó a ta durante 30 min, después de lo cual se añadieron ácido acético (0,017 ml, 0,295 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,052 g, 0,246 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 min y la reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con una mezcla 3:1 de cloroformo/isopropanol y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (0 ^ 30 % de metanol/DCM). CL-EM calculada para C36H38ClN8O3 (M H)+: m/z = 665,3; encontrado 665,4.
Paso 11: 1-((8-(2-cioro-3’-(1,5-dimetii-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,-5-c]pirídina-2-carboxamido)-2’-metiibifenii-3iiamino)-1,7-naftiridin-3ii)metii)azetidina-3-ácido carboxíiico
[0349] A una solución de metil 1 -((8-((2-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)azetidina-3-carboxilato (27 mg, 0,041 mmol) en THF (203 pl) se añadió hidróxido de litio (3,89 mg, 0,162 mmol) en agua (203 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se diluyó con metanol y se purificó mediante HPLC preparatoria (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para proporcionar el compuesto como su sal TFA. CL-EM calculada para C35H36ClNsO3 (M H)+: m/z = 651,3; encontrado 651,3.
Ejemplo 15
Ácido (fí)-1-((5-(2-cloro-3'-(3-(((fí)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico
[0350]
Figure imgf000060_0003
Paso 1:2-cioro-3-(4,4, 5,5-tetrametii-1,3,2-dioxaboroian-2-ii)aniiina
[0351]
Figure imgf000061_0001
[0352] En un vial se combinó: 4,4,5,5,4',4’,5',5'-Octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanil] (6,15 g, 24,22 mmol), acetato de potasio (2,85 g, 29,1 mmol), 3-bromo-2-cloroanilina (Enamina, cat# EN300-105778: 2,00 g, 9,69 mmol), 1,4-dioxano (48,4 ml) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0,354 g, 0,484 mmol). El vial se purgó con nitrógeno y se agitó a 110°C durante 2 h. La mezcla se enfrió y se filtró a través de Celite® y se concentró a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanco. CL-EM calculada para C 12 H1 sBClNO2 (M+H)+: m/z = 254,1; encontrado 254,1.
Paso 2 :8-((3-bromo-2-metilfenil)amino)-1,7-naftiridina-3-carbaldehído
[0353]
Figure imgf000061_0002
[0354] Una suspensión de (8-((3-bromo-2-metilfenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metanol (Afinity Research Chemicals, #ARI-0169: 300,0 mg, 0,872 mmol) y dióxido de manganeso (1515 mg, 17,43 mmol) en DCM (8716 ml) se agitó a 452C.2C durante 1 h. La reacción se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró para producir un residuo crudo, que se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. CL-EM calculada para C16H13BrN3O (M+H)+: m/z = 342,0; encontrado 342,0.
Paso 3: (R)-1 -((8-((3-bromo-2-metilfenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol
[0355]
Figure imgf000061_0003
[0356] Una mezcla de 8-((3-bromo-2-metilfenil)amino)-1,7-naftiridina-3-carbaldehído (0,100 g, 0,292 mmol) y (R)-3-hidroxipirrolidina (Combi-Blocks, #AM-2005: 0,025 g, 0,292 mmol) en 1,2-dicloroetano (1,46 ml) y W,W-diisopropiletilamina (0,051 ml, 0,292 mmol) se agitó a ta durante 1 h. Se añadió en porciones triacetoxiborohidruro de sodio (0,093 g, 0,438 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se inactivó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. A continuación, la mezcla se extrajo con una mezcla 3:1 de cloroformo/isopropanol. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0 ^ 30 % de metanol/DCM) para dar el producto deseado. CL-EM calculada para C2üH22BrN4O (M+H)+: m/z = 413,1; encontrado 413,1.
Paso 4: (R)-1 -((8-(3’-amino-2’-cloro-2-metilbifenil-3-ilamino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol
[0357]
Figure imgf000061_0004
[0358] A un vial se le añadió 2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)anilina (Paso 1: 0,101 g, 0,399 mmol), (R)-1 -((8-((3-bromo-2-metilfenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol (0,165 g, 0,399 mmol), carbonato de sodio (0,047 g, 0,439 mmol), (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)-dicloropaladio(II) (0,029 g, 0,040 mmol), 1,4-dioxano (3,52 ml) y agua (0,470 ml). La mezcla se desgasificó, se selló y se calentó a 90°C mientras se agitaba durante 18 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua y cloruro de metileno y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con cloruro de metileno y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (MeOH al 15 %/DCM) para proporcionar el producto deseado. CL-EM calculada para C26H27ClNsO (M H)+: m/z = 460,2; encontrado 460,3.
Paso 5 :5-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo
[0359]
Figure imgf000062_0001
[0360] Se añadió yoduro de metilo (1,713 ml, 27,5 mmol) a una mezcla de ácido 5-bromo-2-hidroxinicotínico (Combi-Blocks, cat# CA-4087: 2,0 g, 9,17 mmol) y carbonato de potasio (1,811 ml, 20,18 mmol) en metanol (45,9 ml), que se agitó a 70°C durante la noche. Se eliminó el disolvente y la mezcla bruta se extrajo con DCM/agua. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto crudo se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. CL-EM calculado para C8H9BrNO3 (M+H)+: m/z = 246,0; encontrado 246,0. Paso 6: Ácido 1-metil-2-oxo-5-vinil-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
[0361]
Figure imgf000062_0002
[0362] Una mezcla de 5-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo (745 mg, 3,03 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinilo-1,3,2-dioxaborolano (565 gl, 3,33 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (175,0 mg, 0,151 mmol), carbonato de sodio 2,0 M en agua (4543 gl, 9,09 mmol) y 1,4-dioxano (6058 gl) y se burbujeó con nitrógeno y luego se calentó a 100°C durante 30 min. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo crudo se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. CL-EM calculada para C 9 H10 NO3 (M+H)+: m/z = 180,1; encontrado 180,1.
Paso 7: (R)-N-(2-cloro-3’-(3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2’-metilbifenil-3ilo)-1-metil-2-oxo-5-vinil-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
[0363]
Figure imgf000062_0003
[0364] Una mezcla de ácido 1-metil-2-oxo-5-vinil-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico (0,0550 g, 0,307 mmol), (R)-1-((8-((3'-amino-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol (Paso 4: 0,141 g, 0,307 mmol), N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-bjpiridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminio (0,140 g, 0,368 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,107 ml, 0,614 mmol) en 1,2-dicloroetano (4,39 ml) se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua seguido de salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM) para proporcionar el compuesto deseado. CL-EM calculado para C35H34 ClNsOa (M+H)+: m/z = 621,2; encontrado 621,4.
Paso 8: (R)-N-(2-cloro-3’-(3-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2’-metilbifenil-3-il)-5-formil-1 -metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
[0365]
Figure imgf000063_0001
[0366] Se cargó un matraz con (R)-W-(2-cloro-3'-((3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-1-metil-2-oxo-5-vinil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (0,131 g, 0,211 mmol), 1,4-dioxano (40 ml) y agua (40 ml). Se añadió a la mezcla de reacción una solución de tetróxido de osmio al 4 % en agua (0,094 ml, 0,015 mmol). Después de 5 min, se añadió peryodato de sodio (0,361 g, 1,687 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a ta. La mezcla se diluyó con agua (2 mL) y cloroformo/isopropanol 3:1 (5 ml) y las capas se separaron. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El aldehido bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (MeOH al 20 %/DCM). CL-EM calculada para C34H32ClN6O4 (M H)+: m/z = 623,2; encontrado 623,4.
Paso 9: Ácido (R)-1-((5-(2-cloro-3'-(3-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftirídin-8-ilamino)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1 -metil-6-oxo- 1,6-dihidropiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico
[0367] A un vial se añadió (R)-W-(2-cloro-3'-((3-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2'-metil-[1,1-bifenil]-3-il)-5-formil-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (0,022 g, 0,035 mmol), ácido (R)-pirrolidin-3-carboxílico (Combi -Blocks, cat#ST-7698: 0,012 g, 0,106 mmol), diclorometano (0,579 ml) y trietilamina (0,016 ml, 0,115 mmol). La reacción se agitó a ta durante 2 h, luego se añadieron triacetoxiborohidruro de sodio (0,037 g, 0,177 mmol) y ácido acético (6,06 gl, 0,106 mmol). La reacción se agitó durante 2 h, luego la mezcla se diluyó con metanol y se purificó mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para proporcionar el compuesto deseado como su sal de TFA. CL-EM calculado para C3gH41ClN/O5 (M+H)+: m/z = 722,3; encontrado 722,2.
Ejemplo 16
Ácido (fí)-1-((8-(2,2,-d¡cloro-3,-(5-((3-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1-met¡l-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-carboxamido)bifenil-3-ilamino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)azetidin-3-carboxílico
[0368]
Figure imgf000063_0002
Paso 1: 1-((8-(3’-amino-2,2’-diclorobifenil-3-ilamino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)azetidina-3-carboxilato de metilo
[0369]
Figure imgf000063_0003
[0370] A un vial se le añadió 2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (Ejemplo 15, Paso 1: 0,137 g, 0,539 mmol), 1-((8-((3-bromo-2-clorofenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)azetidina-3-carboxilato de metilo (Ejemplo 14, Paso 7: 0,166 g, 0,360 mmol), carbonato de sodio (0,057 g, 0,539 mmol), (1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno)-dicloropaladio(II) (0,026 g, 0,036 mmol), 1,4-dioxano (3,17 ml) y agua (0,423 ml). La mezcla se desgasificó, se selló y se calentó a 90°C mientras se agitaba durante 1 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua y cloroformo/isopropanol 3:1 y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con cloroformo/isopropanol 3:1 y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El compuesto deseado se purificó por cromatografía en gel de sílice (MeOH al 20 %/DCM). C l -EM calculado para C26H24Cl2N5O2 (M+H)+: m/z = 508,1; encontrado 508,2.
Paso 2: 1 -((8-(2,2'-dicloro-3'-( 1 -metil-2-oxo-5-vinil- 1,2-dihidropiridina-3-carboxamido)bifenil-3-ilamino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)azetidina-3-carboxilato de metilo
[0371]
Figure imgf000064_0001
[0372] En un vial, ácido 1-metil-2-oxo-5-vinil-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico (E jem plo 15, Paso 6: 0,051 g, 0,285 mmol) HATU (0,130 g, 0,342 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (0,099 ml, 0,569 mmol) se disolvieron en Dm F (2,85 ml). Después de agitar durante 5 minutos, 1-((8-(3'-amino-2,2'-diclorobifenil-3-ilamino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)azetidina-3-carboxilato de metilo (0,285 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 40°C durante 24 h. Se concentró el exceso de DMF y el aceite resultante se diluyó con EtOAc y agua. Las capas se separaron y la capa de agua se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. Después de concentrar, el residuo bruto se trituró con DCM y se filtró para proporcionar el producto deseado. El filtrado se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH al 20 %/DCM) para proporcionar el producto deseado adicional. CL-EM calculada para C35H31Cl2N6O4 (M+H)+: m/z = 669,2; encontrado 669,1.
Paso 3: 1 -((8 -(2 ,2 ’-d ic lo ro-3 ’-(5 -fo rm il-1 -m etil-2-oxo- 1 ,2-d ih idrop iríd ina-3-carboxam ido)bifenil-3-ilam ino)-1,7-naftirid in-3-il)m etil)azetid ina-3-carboxila to de m etilo
[0373]
Figure imgf000064_0002
[0374] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 14 con 1-((8-(2,2’-dicloro-3'-(1-metil-2-oxo-5-vinil-1,2-dihidropiridina-3-carboxamido)bifenil-3-ilamino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)azetidina-3-carboxilato de metilo reemplazando W-(3-bromo-2-clorofenil)-3-vinil-1,7-naftiridin-8-amina en el Paso 6. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (20 % MeOH/DCM) para proporcionar el producto deseado. CL-EM calculado para C34H29Cl2N6O5 (M+H)+: m/z = 671,2; encontrado 671,4.
Paso 4 : (R )-m etil 1 -((8 -(2 ,2 ’-d ic lo ro -3 ’-(5 -((3-h idrox ip irro lid in -1 -il)m e til)-1 -m etil-2-oxo- 1,2-dihidropirid in-3-carboxam ido)b ifen il-3-ilam ino)-1,7-naftirid in-3-il)m etil)azetid in-3-carboxila to
[0375]
Figure imgf000064_0003
[0376] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 15 con 1-((8-(2,2'-dicloro-3'-(5-formil-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamido)bifenil-3-ilamino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)azetidina-3-carboxilato de metilo reemplazando 8-((3-bromo-2-metilfenil)amino)-1,7-naftiridin-3-carbaldehído en el Paso 3. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM) para proporcionar el producto deseado. CL-EM calculado para C3bH3sCI2N7O5 (M+H)+: m/z = 742,2; encontrado 742,4.
Paso 5: Á cido (R )-1 -((8-(2 ,2 '-d ic lo ro-3 '-(5 -((3-h idrox ip irro lid in -1 -il)metil)-1 -m etil-2-oxo- 1,2-dihidropirid in-3-carboxam ido)b ifen il-3-ilam ino)-1,7-naftirid in-3-il)m etil)azetid in-3-carboxílico
[0377] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 14 con (R)-metil 1-((8-(2,2'-dicloro-3'-(5-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamido)bifenil-3-ilamino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)azetidina-3-carboxilato en sustitución del 1-((8-((2-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)azetidina-3-carboxilato en el Paso 11. La mezcla de reacción se diluyó con metanol y se purificó mediante HPLC preparatoria (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para proporcionar el compuesto deseado como su sal TFA. CL-EM calculada para C 37 H36 CI2 N7 O5 (M+H)+: m/z = 728,2; encontrado 728,1.
Ejemplo 17 Ácido 1-((8-(2,2'-dicloro-3'-(5-((2-hidroxietilamino)metil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamido)bifenil-3-ilamino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)azetidina-3-carboxílico
[0378]
Figure imgf000065_0001
Paso 1: 1-((8-(2,2’-dicloro-3’-(5-((2-hidroxietilamino)metil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamido)bifenil-3-ilamino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)azetidina-3-carboxilato de metilo
[0379]
Figure imgf000065_0002
[0380] Una mezcla de 1-((8-((2,2'-dicloro-3'-(5-formil-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)azetidina-3-carboxilato de metilo (Ejemplo 16, Paso 3: 0,020 g, 0,030 mmol) y etanolamina (Aldrich, cat#411000: 0 , 0 8 9 mmol) en cloruro de metileno (0,596 ml) y N,N-diisopropiletilamina (0,026 ml, 0,149 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió cuidadosamente triacetoxiborohidruro de sodio (0,019 g, 0,089 mmol). La reacción se agitó a ta durante 2 h y se añadieron cuidadosamente tetrahidroborato de sodio (2,384 pl, 0,060 mmol) y metanol (6 ml). La mezcla se agitó durante la noche y la reacción se inactivó con una solución saturada de bicarbonato de sodio. A continuación, la mezcla se extrajo con una mezcla 3:1 de cloroformo/isopropanol. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y luego se concentraron al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna (0 ^ 50 % de metanol/DCM). CL-EM calculado para C36H36Cl2N7O5 (M+H)+: m/z = 716,2; encontrado 716,3.
Paso 2: Ácido 1-((8-(2,2’-dicloro-3’-(5-((2-hidroxietilamino)metil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamido)bifenil-3-ilamino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)azetidina-3-carboxílico
[0381] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 14 con 1-((8-(2,2'-dicloro-3'-(5-((2-hidroxietilamino)metil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamido)bifenil-3-ilamino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)azetidina-3-carboxilato de metilo en sustitución del 1 -((8-((2-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)azetidina-3-carboxilato de metilo en el Paso 11. La mezcla de reacción se diluyó con metanol y se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para proporcionar el compuesto deseado como su sal de TFA. CL-EM calculada para C35H34Cl2N7O5 (M+H)+: m/z = 702,2; encontrado 702,2.
Ejemplo 18
Ácido 1-((8-(2,2'-dicloro-3'-(5-((2-hidroxi-2-metilpropilamino)metil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamido)bifenil-3-ilamino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)azetidina-3-carboxílico
[0382]
Figure imgf000065_0003
Paso 1: 1 -((8-(2,2’-dicloro-3’-(5-((2-hidroxi-2-metilpropilamino)metil)-1 -metil-2-oxo- 1,2-dihidropiridin-3-carboxamido)bifenil-3-ilamino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)azetidin-3-carboxilato de metilo
[0383]
Figure imgf000066_0001
[0384] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 17 con 1-amino-2-metil-2-propanol (Aldrich, cat# 777625) sustituyendo a la etanolamina en el paso 1. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna (0 ^ 50 % de metanol/DCM). CL-EM calculada para C38H40ChN7O5 (M+H)+: m/z = 744,2; encontrado 744,4.
Paso 2: Ácido 1 -((8-(2,2’-dicloro-3’-(5-((2-hidroxi-2-metilpropilamino)metil)-1 -metil-2-oxo- 1,2-dihidropiridina-3-carboxamido)bifenil-3-ilamino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)azetidina-3-carboxílico
[0385] Este compuesto se preparó utilizando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 14 con 1-((8-(2,2'-dicloro-3'-(5-((2-hidroxi-2-metilpropilamino)metil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamido)bifenil-3-ilamino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)azetidina-3-carboxilato de metilo en sustitución del 1-((8-((2-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6),7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)azetidina-3-carboxilato de metilo en el Paso 11. La mezcla de reacción se diluyó con metanol y se purificó mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para proporcionar el compuesto deseado como su sal TFA. CL-EM calculado para C37H38Cl2N7O5 (M+H)+: m/z = 730,2; encontrado 730,2.
Ejemplo 19
2,2'-(((((2,2'-dimetil-[1,1,-bifenil]-3,3,-diil)bis(azanodiil))bis(1,7-naftiridina-8,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(etano-1-ol)
[0386]
Figure imgf000066_0002
Paso 1: 2-((8-(3-bromo-2-metilfenilamino)-1,7-naftiridina-3-il)amino)etanol
[0387]
Figure imgf000066_0003
[0388] Una mezcla de 8-((3-bromo-2-metilfenil)amino)-1,7-naftiridina-3-carbaldehído (Ejemplo 15, Paso 2: 0,100 g, 0,292 mmol) y etanolamina (Aldrich, cat#411000: 0,292 mmol) en 1,2-dicloroetano (1,46 ml) y A/,W-diisopropiletilamina (0,051 ml, 0,292 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió cuidadosamente en porciones triacetoxiborohidruro de sodio (0,093 g, 0,438 mmol). La reacción se agitó a ta durante 2 h, luego se añadieron metanol (1 mL) y borohidruro de sodio (0,584 mmol). La reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. A continuación, la mezcla se extrajo con una mezcla 3:1 de cloroformo/isopropanol. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y luego se concentraron al vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (0 ^ 50 % de metanol/DCM) para dar el producto deseado. CL-EM calculada para C18H2üBrN4O (M+H)+: m/z = 387,1; encontrado 387,2.
Paso 2: (8-((2-metil-3-(4,4, 5!5-tetrametil-1,3!2-dioxaborolan-2-il)fenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metanol
[0389]
Figure imgf000066_0004
[0390] Una mezcla de (8-((3-bromo-2-metilfenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metanol (Affinity Research Chemicals, cat#ARI-0169: 0,300 g, 0,872 mmol), bis(pinacolato)diboro (Aldrich, #473294: 0,266 g, 1,046 mmol), dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) aducto de diclorometano (0,071 g, 0,087 mmol) y acetato de potasio (0,214 g, 2,179 mmol) se cargó con nitrógeno y se agitó a 110 °C durante 2 h. El crudo se diluyó con DCM y luego se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró y el residuo resultante se usó directamente en el siguiente paso sin más purificación. CL-EM calculado para C 22 H27 BN3 O3 (M+H)+: m/z = 392,2; encontrado 392,3.
Paso 3 :2-((8-(3'-(3-(hidroximetil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-ilamino)-1,7-naftiridin-3-il)amino)etanol [0391]
Figure imgf000067_0001
[0392] A un vial se le añadió (8-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metanol (0,064 g, 0,165 mmol), 2-((8-(3-bromo-2-metilfenilamino)-1,7-naftiridin-3-il)metilamino)etanol (Paso 1: 0,058 g, 0,150 mmol), carbonato de sodio acuoso 1 M (0,300 mmol), (1,1'-bis(di-ciclohexilfosfino)ferroceno)-dicloropaladio(II) (10,96 mg, 0,015 mmol) y 1,4-dioxano (1,321 ml). La mezcla se desgasificó, se selló y se calentó a 90°C mientras se agitaba durante 4 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM). CL-EM calculado para C 34 H34 N7 O2 (M+H)+: m/z = 572,3; encontrado 572,4.
Paso 4: 8-(3’-(3-((2-hidroxietilamino)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2’-dimetilbifenil-3-ilamino)-1,7-naftiridina-3-carbaldehído
[0393]
Figure imgf000067_0002
[0394] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 9 con 2-((8-(3'-(3-(hidroximetil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-ilamino)-1,7-naftiridin-3-il)amino)etanol en sustitución de (R)- 1-((8-((3'-((3-(hidroximetil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol en el Paso 5. CL-EM calculado para C 34 H32 N7 O2 (M+H)+: m/z = 570,3; encontrado 570,4.
Paso 5: 2,2'-(((((2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(azanodiil))bis(1,7-naftiridina-8,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(etano-1 -ol)
[0395] A un vial se le añadió 8-(3'-(3-((2-hidroxietilamino)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-ilamino)-1,7-naftiridin-3-carbaldehído (0,034 g, 0,065 mmol), etanolamina (Aldrich, cat#411000: 0,024 ml, 0,194 mmol), diclorometano (0,997 ml) y W,W-diisopropiletilamina (0,027 ml, 0,194 mmol). La reacción se agitó a ta durante 2 h, luego se añadieron triacetoxiborohidruro de sodio (0,041 g, 0,194 mmol) y ácido acético (0,011 ml, 0,194 mmol). Después de 2 h, se añadieron cuidadosamente borohidruro de sodio (0,130 mmol) y metanol (0,350 ml). La mezcla se agitó durante la noche, luego la mezcla se diluyó con metanol y se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para proporcionar el compuesto deseado como su sal de TFA. CL-EM calculado para C 36 H39 N8 O2 (M+H)+: m/z = 615,3; encontrado 615,3. Ejemplo 20
(3fí,3'fí)-1,1 '-((((2,2'-dimet¡l-[1,1'-bifen¡l]-3,3'-d¡¡l)b¡s(azanod¡¡l))b¡s(1,7-naftirid¡na-8,3-diil))bis(metileno))bis(pirrolidin-3-ol)
[0396]
Figure imgf000067_0003
Paso 1 :8-((3-bromo-2-metilfenil)amino)-1,7-naftirídina-3-carbaldehído
[0397]
Figure imgf000068_0001
[0398] Una suspensión de (8-((3-bromo-2-metilfenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metanol (Afinity Research Chemicals, cat#ARI-0169: 300,0 mg, 0,872 mmol) y dióxido de manganeso (1515 mg, 17,43 mmol) en DCM (8716 pl) se agitó a 45°C durante 1 h. La reacción se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró para producir un residuo crudo, que se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. CL-EM calculada para C 16 H13 BrN3 Ü (M+H)+: m/z = 342,0; encontrado 342,0.
Paso 2: (R)-1 -((8-((3-bromo-2-metilfenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol
[0399]
Figure imgf000068_0002
[0400] Una mezcla de 8-((3-bromo-2-metilfenil)amino)-1,7-naftiridina-3-carbaldehído (0,100 g, 0,292 mmol) y (R)-3-hidroxipirrolidina (Combi-Blocks, cat#AM-2005: 0,025 g, 0,292 mmol) en 1,2-dicloroetano (1,46 ml) y N,N-diisopropiletilamina (0,051 ml, 0,292 mmol) se agitó a ta durante 1 h. triacetoxiborohidruro de sodio (0,093 g, 0,438 mmol) se añadió cuidadosamente en porciones. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se inactivó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. A continuación, la mezcla se extrajo con una mezcla 3:1 de cloroformo/isopropanol. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y luego se concentraron al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0 ^ 30 % de metanol/DCM) para dar el producto deseado. CL-EM calculada para C2üH22BrN40 (M+H)+: m/z = 413,1; encontrado 413,1.
Paso 3: (8-((2-metil-3-(4,4, 5!5-tetrametil-1,3!2-dioxaborolan-2-il)fenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metanol
[0401]
Figure imgf000068_0003
[0402] Una mezcla de (8-((3-bromo-2-metilfenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metanol (Afinity Research Chemicals, cat#ARI-0169: 0,300 g, 0,872 mmol), bis(pinacolato)diboro (Aldrich, cat#473294: 0,266 g, 1,046 mmol), dicloro[1, 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) aducto de diclorometano (0,071 g, 0,087 mmol) y acetato de potasio (0,214 g, 2,179 mmol) se cargó con nitrógeno y se agitó a 110 °C durante 2 h. El crudo se diluyó con DCM y luego se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró y el residuo resultante se usó directamente en el siguiente paso sin más purificación. CL-EM calculado para C 22 H27 BN3 O3 (M+H)+: m/z = 392,2; encontrado 392,3.
Paso 4: (R)-1 -((8-((3'-((3-(hidroximetil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1 ’-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol
[0403]
Figure imgf000068_0004
[0404] A un vial se le añadió (8-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metanol (0,162 g, 0,414 mmol), (R)-1-((8-((3-bromo-2-metilfenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol (0,163 g, 0,394 mmol), sodio acuoso 1 M carbonato (0,789 mmol), [1,1'-bis(di-ciclohexilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio (II) (0,029 g, 0,039 mmol) y 1,4-dioxano (3,48 ml). La mezcla se purgó con nitrógeno, se selló y se calentó a 90°C mientras se agitaba durante 2 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH al 20 %/DCM) para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido de color naranja. CL-EM calculado para C 36 H36 N7 O2 (M+H)+: m/z = 598,3; encontrado 598,4.
Paso 5: (R)-8-((3'-((3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftirídin-8-il)amino)-2,2'-dimetilo-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridina-3-carbaldehído
[0405]
Figure imgf000069_0001
[0406] A una solución de (R)-1-((8-((3'-((3-(hidroximetil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridina-3-il)metil)pirrolidin-3-ol (0,0715 g, 0,12 mmol) en DCM (1,20 ml) se añadió dióxido de manganeso (0,208 g, 2,392 mmol). La mezcla resultante se calentó a 45°C durante 30 min. Después de enfriar, la mezcla se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró. El sólido naranja bruto se usó directamente en el siguiente paso. CL-EM calculado para C 36 H34 N7 O2 (M+H)+: m/z = 596,3; encontrado 596,5.
Paso 6: (3R, 3'R)-1,1'-((((2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(azanodiil))bis(1,7-naftiridina-8,3-diil))bis(metileno))bis(pirrolidin-3-ol)
[0407] A un vial se le añadió (R)-8-((3'-((3-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1, 1 '-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridina-3-carbaldehído (0,0085 g, 0,014 mmol), (R)-pirrolidin-3-ol (CombiBlocks, cat#AM-2005: 4 mg, 0,043 mmol), diclorometano (0,357 ml) y trietilamina (5,97 |uL, 0,043 mmol). La reacción se agitó a ta durante 2 h, luego se añadieron triacetoxiborohidruro de sodio (0,015 g, 0,071 mmol) y ácido acético (2,451 ml, 0,043 mmol). La reacción se agitó durante 2 h, luego la mezcla se diluyó con metanol y se purificó mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para proporcionar el compuesto deseado como su sal de TFA. CL-EM calculado para C 40 H43 N8 O2 (M+H)+: m/z = 667,3; encontrado 667,3. 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 10,68 (s, 2H), 9,09 (s, 2H), 8,53 (s, 2H), 7,96 (m, 4H), 7,41 (s, 2H), 7,24 (s, 2H)), 7,10 (s, 2H), 5,62 (br s, 2H), 4,70 (m, 4H), 4,46 (m, 2H), 3,70-3,10 (sobre m, 8H), 2,31 (s, 2H), 2,07 (s, 6H), 1,93 (m, 2H).
Ejemplo 21
(fí)-1-((8-(3'-(3-((2-h¡drox¡et¡lant¡no)met¡l)-1,7-naft¡r¡d¡n-8-¡lam¡no)-2,2'-d¡met¡lb¡fen¡l-3-¡lam¡no)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol
[0408]
Figure imgf000069_0002
[0409] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 20 con etanolamina (Aldrich, cat#411000) reemplazando (R)-pirrolidin-3-ol en el Paso 6. La mezcla de reacción se diluyó con metanol y se purificó mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para proporcionar el compuesto deseado como su sal de TFA. CL-EM calculado para C 38 H4 1 N8 O2 (M+H)+: m/z = 641,3; encontrado 641,3.
Ejemplo 22
(3fí,3’fí)-1,1'-((((2,2'-d¡cloro-[1,1'-b¡fen¡l]-3,3'-d¡¡l)b¡s(azanod¡¡l))b¡s(1,7-naft¡r¡d¡na-8,3-diil))bis(metileno))bis(pirrolidin-3-ol)
[0410]
Figure imgf000070_0001
Paso 1 :8-cloro-3-vinil-1,7-naftiridina
[0411]
Figure imgf000070_0002
[0412] Una mezcla de 3-bromo-8-cloro-1,7-naftiridina (PharmaBlock, cat#PBLJ2743: 0,200 g, 0,821 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (Aldrich, cat#663348: 153 ml, 0,904 mmol), carbonato de sodio (0,174 g, 1,64 mmol) y [1,1'-bis(di-ciclohexilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) (Aldrich, cat#701998: 6,2 mg, 0,0082 mmol) en alcohol tercbutílico (5,91 ml, 61,8 mmol) y agua ( 6 ml, 300 mmol) se desgasificó y selló. Se agitó a 110°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió y luego se extrajo con acetato de etilo (3x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSÜ4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. CL-EM calculada para C 1 üHbCIN2 (M+H)+: m/z = 191,0; encontrado 191,0.
Paso 2 :8-cloro-1,7-naftiridina-3-carbaldehído
[0413]
Figure imgf000070_0003
[0414] Se cargó un matraz con 8-cloro-3-vinil-1,7-naftiridina (391, mg, 2,05 mmol), 1,4-dioxano (40, ml), una barra agitadora y agua (40, ml). A esta suspensión se añadió una mezcla al 4 % p/p de tetraóxido de osmio en agua (0,84 ml, 0,132 mmol). La reacción se agitó durante 5 min, luego se añadió peryodato de sodio (3,23 g, 15,11 mmol) y se agitó durante 3 h. La mezcla se diluyó con agua (20 mL) y EtOAc (20 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El aldehido bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (0 ^ 60 % EtOAc/hexanos). c L-EM calculada para C 9 H6CIN2 O (M+H)+: m/z = 193,0; encontrado 192,9.
Paso 3: (R)-1 -((8-cloro-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol
[0415]
Figure imgf000070_0004
[0416] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 20 con 8-cloro-1,7-naftiridina-3-carbaldehído reemplazando 8-((3-bromo-2-metilfenil)amino)-1,7-naftiridina-3-carbaldehído en el Paso 2. La amina bruta se purificó con sílice cromatografía en gel (0 ^ 25 % MeOH/DCM). CL-EM calculada para C 13 H15 CIN3 O (M+H)+: m/z = 2 6 4 ,1 ; encontrado 264,1.
Paso 4: (R)-1 -((8-(3-bromo-2-clorofenilamino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol
[0417]
Figure imgf000070_0005
[0418] En un vial, 3-bromo-2-cloroanilina (Enamina, cat#EN300-105778: 0,063 g, 0,303 mmol) y (R)-1-((8-cloro-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol (0,080 g, 0,303 mmol) se suspendieron en isopropanol (1,517 ml). Se añadió ácido sulfúrico (0,016 ml, 0,303 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se calentó a 100°C durante 1 h. La mezcla se enfrió, se inactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se diluyó con cloroformo/isopropanol 3:1. Las capas se separaron y la capa de agua se extrajo adicionalmente con cloroformo/isopropanol 3:1. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El sólido bruto se purificó mediante cromatografía en columna (0 ^ 25 % de metanol/üCM). CL-EM calculada para C1gH1gBrClN4O (M+H)+: m/z = 433,0; encontrado 433,0.
Paso 5: (R)-1-((8-(2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)fenilamino)-1,7-naftirídin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol [0419]
Figure imgf000071_0001
[0420] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 20 con (R)-1-((8-(3-bromo-2-clorofenilamino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol reemplazando (8-((3-bromo-2-metilfenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metanol en el Paso 3. El éster de boro bruto se usó directamente en el siguiente paso sin más purificación. CL-EM calculada para C25H31BClN4O3 (M+H)+: m/z = 481,2; encontrado 481,2.
Paso 6: (3R, 3'R)-1,1 '-((((2,2'-dicloro-[1,1 '-bifenil]-3,3'-diil)bis(azanodiil))bis(1,7-naftiridina-8,3-diil))bis(metileno))bis(pirrolidin-3-ol)
[0421] A un vial se le añadió (R)-1-((8-((3-bromo-2-clorofenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol (0,010 g, 0,023 mmol), (R)-1-((8-((2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol (0,011 g, 0,023 milimoles), carbonato de sodio acuoso 1 M (0,046 milimoles), dioxano (0,231 ml), (1,1'-bis(diciclohexilfosfino)ferroceno)-dicloropaladio(II) (1,687 mg, 2,306 gmol) y una barra agitadora. La mezcla se burbujeó con nitrógeno y se calentó a 90°C durante 2 h. La mezcla se diluyó con metanol y se purificó mediante HPLC preparatoria (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para proporcionar el compuesto deseado como su sal de TFA. CL-EM calculada para C38H37Cl2N8O2 (M+H)+: m/z = 707,2; encontrado 707,3.
Ejemplo 23
(fí)-1-((4-(3'-(3-(((fí)-3-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,7-naft¡r¡d¡n-8-¡lam¡no)-2,2’-d¡met¡lb¡fen¡l-3-¡lam¡no)p¡r¡do[3,2-d]pirimidin-7-il)metil)pirrolidin-3-ol
[0422]
Figure imgf000071_0002
Paso 1: (R)-1-((8-(3'-amino-2,2'-dimetilbifenil-3-ilamino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol
[0423]
Figure imgf000071_0003
[0424] A un vial se le añadió 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (Combi-Blocks, cat#PN-9127: 0,108 g, 0,465 mmol), (R)-1-((8-((3-bromo-2-metilfenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol (Ejemplo 15, Paso 3: 0,192 g, 0,465 mmol), carbonato de sodio acuoso 1 M (0,929 mmol), (1,1'-bis(diciclohexilfosfino)ferroceno)-dicloropaladio(II) (0,034 g, 0,046 mmol) y 1,4-dioxano (3,10 ml). La mezcla se desgasificó, se selló y se calentó a 90°C mientras se agitaba durante 4 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró y el sólido bruto se purificó mediante cromatografía en columna (0 ^ 25 % de metanol/DCM). CL-EM calculado para C 27 H30 N5 O (M H)+: m/z = 440,2; encontrado 440,3.
Paso 2: (R)-1 -((8-(3’-(7-bromopirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2’-dimetilbifenil-3-ilamino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol
[0425]
Figure imgf000072_0001
[0426] A un vial se le añadió 7-bromo-4-cloropirido[3,2-d]pirimidina (Synthonix, cat# B0473: 0,187 g, 0,765 mmol), (R)-1-((8-((3'-amino-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftindin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol (0,336 g, 0,765 mmol), 2-propanol (3,82 ml), una barra agitadora y ácido sulfúrico (0,041 ml, 0,765 mmol). La mezcla se calentó a 100°C durante 2 h. Después de enfriar a ta, la mezcla se diluyó con CHCL/isopropanol 3:1 y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El sólido crudo se lavó con éter para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo. CL-EM calculada para C34H32BrNsO (M H)+: m/z = 647,2; encontrado 647,3.
Paso 3: (R)-1-((8-(2,2’-dimetil-3’-(7-vinilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)bifenil-3-ilamino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol
[0427]
Figure imgf000072_0002
[0428] Una mezcla de (fí)-1-((8-((3'-((7-bromopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol (0,248 g, 0,383 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (0,130 ml, 0,766 mmol), carbonato de sodio (0,074 ml, 0,766 mmol) y (1, Se desgasificó y selló 1'-bis(di-ciclohexilfosfino)ferroceno)-dicloropaladio(II) (0,015 g, 0,019 mmol) en 1,4-dioxano (1,915 ml) y agua (0,479 ml). Se agitó a 90°C durante 1,5 h. La mezcla se enfrió a ta y se añadieron agua y cloroformo/isopropanol 3:1. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con cloroformo/isopropanol 3:1. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. A continuación, el sólido bruto se lavó con éter para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido amarillo. CL-EM calculado para C 36 H35 N8 O (M H)+: m/z = 595,3; encontrado 595,3. Paso 4: (R)-4-(3'-(3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1!7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-ilamino)pirido[3,2-d]pirimidina-7-carbaldehído
[0429]
Figure imgf000072_0003
[0430] A un matraz se añadió (R)-1-((8-((2,2'-dimetil-3'-((7-vinilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol (0,128 g, 0,215 mmol), THF (3,8 ml), agua (1ml), peryodato de sodio (0,655 g, 3,06 mmol) y solución de tetróxido de osmio al 4 % en agua (0,170 ml, 0,027 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a ta. La mezcla se diluyó con agua y CHCL/isopropanol 3:1 y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con CHCh/isopropanol (3:1). Las capas orgánicas combinadas se lavaron y secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El sólido resultante se lavó con éter para proporcionar el producto deseado como un sólido pardo. CL-EM calculado para C 35 H3 3 N8 O2 (M H)+: m/z = 597,3; encontrado 597,5.
Paso 5: (R)-1 -((4-(3’-(3-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2’-dimetilbifenil-3-ilamino)pirido[3,2-d]pirimidin-7-il)metil)pirrolidin-3-ol
[0431] A un vial se le añadió (R)-4-((3'-((3-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1, 1 '-bifenil]3-il)amino)pirido[3,2-d]pirimidina-7-carbaldehído (0,064 g, 0,107 mmol), (R)-pirrolidin-3-ol (Combi-Blocks, cat#AM-2005: 0,037 g, 0,322 mmol), 1,2-dicloroetano (1,073 ml) y trietilamina (0,045 ml, 0,322 mmol). La reacción se agitó a ta durante 2 h, luego se añadieron triacetoxiborohidruro de sodio (0,114 g, 0,536 mmol) y ácido acético (0,018 ml, 0,322 mmol). La reacción se agitó durante 2 h, luego la mezcla se diluyó con metanol y se purificó mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para proporcionar el compuesto deseado como su sal de TFA. CL-EM calculado para C 39 H4 2 N9 O2 (M+H)+: m/z = 668,3; encontrado 668,3.
Ejemplo 24
(fí)-1-((8-(3'-(7-((2-h¡drox¡et¡lam¡no)met¡l)p¡r¡do[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡lam¡no)-2,2'-d¡met¡lb¡fen¡l-3-¡lam¡no)-1,7-naftirid in-3-il)metil)pirrolidin-3-ol
[0432]
Figure imgf000073_0001
[0433] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 23 con etanolamina (Aldrich, cat#411000) reemplazando (R)-pirrolidin-3-ol en el Paso 5. La mezcla de reacción se diluyó con metanol y se purificó mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para proporcionar el compuesto deseado como su sal de TFA. CL-EM calculado para C 37 H40 N9 O2 (M+H)+: m/z = 642,3; encontrado 642,3.
Ejemplo 25
(fí)-1-((8-(3'-(7-(((2-h¡drox¡et¡l)(met¡l)am¡no)met¡l)p¡r¡do[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡lam¡no)-2,2’-d¡met¡lb¡fen¡l-3-¡lam¡no)-1,7-naft¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡rrol¡d¡n-3-ol
[0434]
Figure imgf000073_0002
[0435] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 23 con 2-(metilamino)etanol (Aldrich, cat#471445) reemplazando (R)-pirrolidin-3-ol en el Paso 5. La mezcla de reacción se diluyó con metanol y se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para proporcionar el deseado compuesto como su sal T f A. CL-EM calculado para C 38 H42 N9 O2 (M+H)+: m/z = 656,3; encontrado 656,4.
Ejemplo 26
(fí)-1-((8-(3'-(3-(((fí)-3-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,7-naft¡r¡d¡n-8-¡lam¡no)-2,2’-d¡met¡lb¡fen¡l-3-¡lamino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)-N,N-dimetilpirrolidin-3-carboxamida
[0436]
Figure imgf000073_0003
[0437] Una mezcla de (R)-1 -((8-((3'-((3-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ácido carboxílico (Ejemplo 9, Paso 6: 0,007 g, 5,08 mmol), dimetilamina 2,0 M en THF (0,102 mmol), h At U (2,316 mg, 6,09 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (8,84 ml, 0,051 mmol) en DMF (0,051 mmol) ml) se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con metanol y se purificó mediante HPLC preparatoria (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para proporcionar el compuesto deseado como su sal de TFA. CL-EM calculado para C 43 H48 N9 O2 (M+H)+: m/z = 722,4; encontrado 722,4.
Ejemplo 27
(fí)-1-((8-(3'-(7-(((S)-2-h¡drox¡prop¡lam¡no)met¡l)p¡r¡do[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡lam¡no)-2,2’-d¡met¡lb¡fen¡l-3-¡lamino)-1,7-naft¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡rrol¡d¡n-3-ol
[0438]
Figure imgf000074_0001
[0439] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 23 con (S)-(+)-1-amino-2-propanol (Aldrich, cat# 238864) reemplazando (R)-pirrolidin-3-ol en el Paso 5. La mezcla de reacción se diluyó con metanol y se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para proporcionar el compuesto deseado como su sal T f A. CL-EM calculado para C 38 H42 N9 O2 (M+H)+: m/z = 656,3; encontrado 656,3.
Ejemplo 28
Ácido (fí)-1-((8-(3'-(5-(((fí)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamido)-2,2'-dimetilbifenil-3-ilamino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico
[0440]
Figure imgf000074_0002
Paso 1: N-(3-bromo-2-metilfenilo))-1-metil-2-oxo-5-vinil-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
[0441]
Figure imgf000074_0003
[0442] Una mezcla de ácido 1 -metil-2-oxo-5-vinil-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico (Ejemplo 15, Paso 6: 1,3 g, 7,26 mmol), 3-bromo-2-metilanilina (Aldrich, cat#530018: 0,894 ml, 7,26 mmol), HATU (3,31 g, 8,71 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (2,53 ml, 14,51 mmol) en 1,2-dicloroetano (36,3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo y la mezcla resultante se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo crudo se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. CL-EM calculado para C 16 H16 BrN2 O2 (M+H)+: m/z = 347,0; encontrado 347,0. Paso 2: N-(3-bromo-2-metilfenil)-5-formil-1 -metil-2-oxo- 1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
[0443]
Figure imgf000074_0004
[0444] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 23, Paso 4 con N-(3-bromo-2-metilfenil)-1 -metil-2-oxo-5-vinil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida reemplazando (R)-1 -((8-((2,2'-dimetil-3'-((7-vinilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol. El aldehído bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (5 % MeOH/DCM). CL-EM calculado para C15HuBrN2O3 (M+H)+: m/z = 349,0; encontrado 349,1.
Paso 3: (R)-N-(3-bromo-2-metilfenil)-5-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
[0445]
Figure imgf000075_0001
[0446] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 20, Paso 2 con N-(3-bromo-2-metilfenil)-5-formil-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida en sustitución de 8-((3-bromo-2-metilfenil)amino)-1,7-naftiridina-3-carbaldehído. La amina bruta se purificó por cromatografía en gel de sílice (MeOH al 20 %/DCM). C L -e M calculada para C19H23BrN3O3 (M+H)+: m/z = 420,1; encontrado 420,1.
Paso 4: (R)-N-(3'-(3-(hidroximetil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)-5-((3-hidroxipirrolidina-1-il)metil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
[0447]
Figure imgf000075_0002
[0448] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 20, Paso 4 con (R)-N-(3-bromo-2-metilfenil)-5-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-1 -metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida en sustitución de (R)-1-((8-((3-bromo-2-metilfenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol. La amina cruda fue purificada por cromatografía en gel de sílice (20 % MeOH/DCM). CL-EM calculado para C 35 H37 N6 O4 (M+H)+: m/z = 605,3; encontrado 605,3.
Paso 5: (R)-N-(3'-(3-formil-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)-5-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
[0449]
Figure imgf000075_0003
[0450] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 20, Paso 5 con (R)-N-(3'-(3-(hidroximetil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)-5-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida en sustitución de (R)-1 -((8-((3'-((3-(hidroximetil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol. CL-EM calculada para C 35 H35 N6 O4 (M+H)+: m/z = 603,3; encontrado 603,3.
Paso 6: Ácido (R)-1 -((8-(3'-(5-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-1 -metil-2-oxo- 1,2-dihidropiridina)-3-carboxamido)-2,2’-dimetilbifenil-3ilamino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico
[0451] A un vial se le añadió (R)-N-(3’-(3-formil-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)-5-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1 -metil-2 -oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (0,010 g, 0,017 mmol), ácido (R)-pirrolidin-3-carboxílico (Combi-Blocks, cat# ST-7698: 6 mg, 0,050 mmol), 1, 2-dicloroetano (0,4 ml) y trietilamina (6,94 pl, 0,050 mmol). La reacción se agitó a ta durante 2 h, luego se añadieron triacetoxiborohidruro de sodio (0,018 g, 0,083 mmol) y ácido acético (2,85 ml, 0,050 mmol). La reacción se agitó durante 2 h, luego la mezcla se diluyó con metanol y se purificó mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. CL-EM calculada para C 40 H44 N7 O5 (m+H)+: m/z = 702,3; encontrado 702,3.
Ejemplo 29
(fí)-1-((8-(3'-(7-(((fí)-2-h¡drox¡prop¡lam¡no)met¡l)p¡r¡do[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡lam¡no)-2,2’-d¡met¡lb¡fen¡l-3-¡lam¡no)-1,7-naftirid in-3-il)metil)pirrolidin-3-ol
[0452]
Figure imgf000076_0001
[0453] Este compuesto se preparó utilizando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 23 con (R)-(+)-1-amino-2-propanol (Aldrich, cat# 238856) reemplazando (R)-pirrolidin-3-ol en el Paso 5. La mezcla de reacción se diluyó con metanol y se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para proporcionar el compuesto deseado como su sal T f A. CL-EM calculado para C 38 H42 N9 O2 (M+H)+: m/z = 656,3; encontrado 656,4.
Ejemplo 30
(fí)-1-((8-(3'-(7-((2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡lam¡no)met¡l)p¡r¡do[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡lam¡no)-2,2’-d¡met¡lb¡fen¡l-3-¡lam¡no)-1,7-naftir¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡rrol¡din-3-ol
[0454]
Figure imgf000076_0002
[0455] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 23 con 1-amino-2-metil-2-propanol (Aldrich, cat# 777625) reemplazando (R)-pirrolidin-3-ol en el Paso 5. La mezcla de reacción se diluyó con metanol y se purificó mediante HPLC preparatoria (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para proporcionar el compuesto deseado como su sal de TFA. CL-EM calculado para C 39 H44 N9 O2 (M+H)+: m/z = 670,3; encontrado 670,4.
Ejemplo 31
Ác¡do (fí)-1-((8-(2'-cloro-3'-(1,5-d¡met¡l-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na-2-carboxam¡do)-2-met¡lb¡fen¡l-3-¡lam¡no)-1,7-naft¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡rrol¡d¡n-3-carboxíl¡co
[0456]
Figure imgf000076_0003
Paso 1: 1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo
[0457]
Figure imgf000076_0004
[0458] Una solución de 1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina (Accela, cat#SY032476: 2,0 g, 14,58 mmol) y (Boc)2 O (3,38 ml, 14,58 mmol) en diclorometano (60,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto crudo se usó para el siguiente paso sin más purificación. CL-EM calculado para C 12 H20 N3 O2 (M+H)+: m/z = 238,2; encontrado 238,2. Paso 2 :5-terc-butil 2-metil 1-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2,5(4H)-dicarboxilato
[0459]
Figure imgf000077_0001
[0460] Se añadió n-butillitio en hexanos (2,5 M, 7,00 ml, 17,49 mmol) a una solución fría (-782C) del producto bruto del Paso 1 en tetrahidrofurano (60,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 10 min antes de añadir cloroformiato de metilo (1,7 ml, 21,9 mmol). Después de agitar a -78°C durante 15 min, la reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de NaHCCfe y se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 80 % en hexanos para proporcionar el producto deseado (). CL-EM calculado para C 14 H22 N3 O4 (M+H)+: m/z = 296,2; encontrado 296,3.
Paso 3: 2-((3-bromo-2-clorofenil)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo
[0461]
Figure imgf000077_0002
[0462] Se añadió ferc-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (1,0 M, 3,39 ml, 3,39 mmol) a una solución de 5-ferc-butil 2-metil 1-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2,5(4H)-dicarboxilato (Paso 2: 500 mg, 1,69 mmol) y 3-bromo-2-cloroanilina (348 mg, 1,69 mmol) en tetrahidrofurano (12,0 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 50 % en hexanos para proporcionar el producto deseado. CL-EM calculada para C19H23BrClN4O3 (M+H)+: m/z = 469,1/ 471,1; encontrado 469,1/471,1.
Paso 4: N-(3-bromo-2-clorofenil)-1,5-dimefil-4,5,6,7-fefrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamida
[0463]
Figure imgf000077_0003
[0464] Una solución de 2-((3-bromo-2-clorofenil)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de ferc-butilo (Paso 3: 300 mg, 0,64 mmol) en ácido trifluoroacético (0,2 ml) y diclorometano (0,4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (1,0 ml). formaldehído al 37 % en agua (0,48 ml, 6,39 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (406 mg, 1,92 mmol) añadidos sucesivamente. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla se inactivó con solución sat. de NaCl ac. de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con metanol al 10 % en diclorometano para proporcionar el producto deseado. CL-EM calculada para C15H17BrClN4O (M+H)+: m/z = 383,0/385,0; encontrado 383,0/385,0.
Paso 5: N-(2-cloro-3'-((3-(hidroximefil)-1,7-naffiridin-8-il)amino)-2'-mefil-[1,1’-bifenil]-3-il)-1,5-dimefil-4,5,6,7-fefrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamida
[0465]
Figure imgf000078_0001
[0466] Una mezcla de N-(3-bromo-2-clorofenil)-1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamida (Paso 4: 60 mg, 0,156 mmol), (8-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metanol (Ejemplo 9, Paso 3: 73,4 mg, 0,188 mmol), carbonato de sodio (66,3 mg, 0,626 mmol) y [1,1'-bis(diciclohexilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) (11,8 mg, 0,016 mmol) en 1,4-dioxano (0,8 ml) y agua (0,8 ml) se cargó con nitrógeno y se agitó a 100°C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con metanol al 10 % en diclorometano para proporcionar el producto deseado. CL-EM calculado para C31H31ClN7Ü2 (M+H)+: m/z = 568,2; encontrado 568,3.
Paso 6: N-(2-cloro-3’-((3-formil-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2’-metil-[1,1’-bifenil]-3-il)-1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamida
[0467]
Figure imgf000078_0002
[0468] Una suspensión de N-(2-cloro-3'-((3-(hidroximetil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamida (Paso 5: 40 mg, 0,070 mmol) y dióxido de manganeso (92 mg, 1,056 mmol) en diclorometano (0,5 ml) se agitó a 45°C durante 30 min. La reacción se filtró a través de una capa corta de Celite® y luego se concentró para producir un residuo crudo, que se usó directamente sin purificación adicional. CL-EM calculada para C31H29ClN7Ü2 (M+H)+: m/z = 566,2; encontrado 566,2.
Paso 7: Ácido (R)-1-((8-(2’-cloro-3’-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-ilamino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico
[0469] Una mezcla de N-(2-cloro-3'-((3-formil-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamida (Paso 6 :39,9 mg, 0,070 mmol) y ácido (R)-pirrolidin-3-carboxílico (24,3 mg, 0,211 mmol) en diclorometano (0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Luego se añadieron triacetoxiborohidruro de sodio (14,92 mg, 0,070 mmol) y ácido acético (4,03 ml, 0,070 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la reacción se diluyó con MeOH y luego se purificó por HPLC preparativa (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4 OH) para dar el producto deseado. CL-EM calculada para C36H38ClN8O3 (M H)+: m/z = 665,3; encontrado 665,4.
Ejemplo 32
(S)-N-(2-cloro-3'-(3-((3-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,7-naft¡r¡d¡n-8-¡lam¡no)-2'-met¡lb¡fen¡l-3-il)-1,5-d¡met¡l-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamida
[0470]
Figure imgf000078_0003
[0471] Este compuesto se preparó utilizando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 31, Paso 7 con (S)-pirrolidin-3-ol (Combi-Blocks, cat#SS-7948) reemplazando al ácido (R)-pirrolidin-3-carboxílico. La mezcla de reacción se purificó por prepHPLC (pH = 10, acetonitrilo/agua+NhUOH) para dar el producto deseado. CL-EM calculada para C 35 H38 CIN8 O2 (M H)+: m/z = 637,3; encontrado 637,4.
Ejemplo 33
Ácido (fí)-1-((8-(2'-cloro-3'-(1,5-d¡met¡l-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na-2-carboxam¡do)-2-met¡lb¡fen¡l-3-¡lam¡no)-1,7-naft¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-3-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-carboxílico
[0472]
Figure imgf000079_0001
[0473] Este compuesto se preparó utilizando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 31, Paso 7 con ácido (R)-3-metilpirrolidin-3-carboxílico (Ark Pharm, cat#AK601708) reemplazando al ácido (R)-pirrolidin-3-carboxílico. La mezcla de reacción se purificó mediante prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado. CL-EM calculada para C37H4üCIN8O3 (M H)+: m/z = 679,3; encontrado 679,2.
Ejemplo 34
Ác¡do (fí)-1-((8-((2,2'-d¡met¡l-3'-(4,5,6,7-tetrah¡drot¡azolo[5,4-c]p¡r¡d¡n-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)am¡no)-1,7-naft¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡rrol¡d¡n-3-carboxíl¡co
[0474]
Figure imgf000079_0002
Paso 1: 2-(3’-((3-(hidroximetil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2’-dimetil-[1,1'-b'ifenil]-3-il)-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-carboxilato de terc-butilo
[0475]
Figure imgf000079_0003
[0476] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 1, Paso 7 con (8-((3-bromo-2-metilfenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metanol (Afinity Research Chemicals, #ARI-0169) reemplazando 2-(((8-((3-bromo-2-clorofenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)amino)etan-1-ol. Después de 5 h, se añadió solución acuosa saturada de NaHCO3 (5 ml) a la mezcla de reacción seguido de extracción con diclorometano (5 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron. El producto crudo se usó para el siguiente paso sin más purificación. CL-EM calculado para C 34 H36 N5 O3 S (M+H)+: m/z = 594,2; encontrado 594,3.
Paso 2: 2-(3'-((3-formil-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-carboxilato de terc-butilo
[0477]
Figure imgf000080_0001
[0478] A una solución de 2-(3'-((3-(hidroximetil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de ferc-butilo (130 mg, 0,22 mmol) en DCM (2 mL) se añadió peryodinano de Dess-Martin (186 mg, 0,44 mmol). Después de 1 h, se añadió NaHCO3 saturado (5 mL) a la mezcla de reacción seguido de extracción con diclorometano (5 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se usó para el siguiente paso sin más purificación. CL-EM calculado para C 34 H34 N5 O3 S (M+H)+: m/z = 592,2; encontrado 592,3.
Paso 3: Ácido (R)-1-((8-((2,2'-dimefil-3'-(4,5,6,7-fefrahidrofiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naffiridin-3-il)mefil)pirrolidin-3-carboxílico
[0479] A una solución de 2-(3'-((3-formil-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-carboxilato de ferc-butilo (10 mg, 0,017 mmol) y DIPEA (5 uL) en DCM (0,5 ml) se añadió ácido (R)-pirrolidin-3-carboxílico (5,8 mg, 0,05 mmol). Después de 1 h, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (6 , 6 mg, 0,033 mmol) a la mezcla de reacción. Después de 2 h, se añadió TFA (0,5 ml) a la mezcla de reacción. Después de otra 1 h, la mezcla de reacción se concentró, luego se disolvió en MeOH y se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para proporcionar el compuesto como la sal de TFA. CL-EM calculado para C 34 H35 N6 O2 S (M+H)+: m/z = 591,2; encontrado 591,3.
Ejemplo 35
(fí)-1-((8-((2,2'-d¡met¡l-3'-(4,5,6,7-tetrah¡drot¡azolo[5,4-c]p¡r¡d¡n-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)am¡no)-1,7-naft¡r¡d¡n-3-il)meti l)pirrolid in-3-ol
[0480]
Figure imgf000080_0002
[0481] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 34 con (R)-3-hidroxipirrolidina reemplazando al ácido (R)-pirrolidin-3-carboxílico en el Paso 3. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH y luego se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. C L-e M calculado para C 33 H35 N6 OS (M H)+: m/z = 563,3; encontrado 563,3.
Ejemplo 36
(S)-1-((8-((2,2'-d¡met¡l-3'-(4,5,6,7-tetrah¡drot¡azolo[5,4-c]p¡r¡din-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)am¡no)-1,7-naft¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡rrol¡d¡n-3-ol
[0482]
Figure imgf000080_0003
[0483] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 34 con (S)-3-hidroxipirrolidina reemplazando al ácido (R)-pirrolidin-3-carboxílico en el Paso 3. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH y luego se purificó por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el deseado producto como la sal TFA. CL-EM calculado para C 33 H35 N6 OS (M+H)+: m/z = 563,3; encontrado 563,3.
Ejemplo 37
(fí)-2-(d¡met¡lam¡no)-1-(2-(3'-((3-((3-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,7-naft¡r¡d¡n-8-¡l)am¡no)-2,2'-d¡metil-[1,1'-b¡fen¡l]-3- ¡l)-4,6-dih¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-d]oxazol-5-¡l)etano-1-ona
[0484]
Figure imgf000081_0001
Paso 1: 6-oxa-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxilato de bencilo
[0485]
Figure imgf000081_0002
[0486] A una solución de 2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato de bencilo (12,4 g, 61,0 mmol) en DCM (200 ml) se añadió m-CPBA (16,20 g, 61,0 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NaHCO3, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash (eluyendo con acetato de etilo al 0-50 % en hexanos) para dar el producto deseado como un aceite transparente (13 g, 97 %). CL-EM calculado para C 12 H14 NO3 (M+H)+: m/z = 220,1; encontrado 220,1.
Paso 2 :3-amino-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de bencilo
[0487]
Figure imgf000081_0003
[0488] Se cargó en un matraz 6-oxa-3-azabiciclo[3,1.0]hexano-3-carboxilato de bencilo (13,0 g, 59,3 mmol) e hidróxido de amonio (115 ml, 2,96 mol). La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante la noche. Se eliminó el disolvente. El residuo se usó en el siguiente paso sin más purificación. CL-EM calculado para C 12 H17 N2 O3 (M+H)+: m/z = 237,1; encontrado 237,1.
Paso 3 :3-(3-bromo-2-metilbenzamido)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de bencilo
[0489]
Figure imgf000082_0001
[0490] Una solución de ácido 3-bromo-2-metilbenzoico (9,70 g, 45,1 mmol) en N,N-dimetilformamida (226 ml) se añadió y hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (18,87 g, 49,6 mmol). Después de agitar durante 5 min, se añadieron 3-amino-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de bencilo (10,66 g, 45,1 mmol) y N,N--diisopropiletilamina (23,57 ml, 135 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se diluyó con agua y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó con cromatografía flash (eluyendo con 0-60 % de acetato de etilo en hexanos) para dar el producto deseado (11,5 g, 59 %). CL-EM calculado para C2üH22BrN2O4 (M+H)+: m/z = 433,1,435,1; encontrado 433,1,435,1.
Paso 4 :3-(3-bromo-2-metilbenzamido)-4-oxopirrolidin-1-carboxilato de bencilo
[0491]
Figure imgf000082_0002
[0492] A una solución de 3-(3-bromo-2-metilbenzamido)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de bencilo (16,50 g, 38,1 mmol) en DCM (200 ml) se añadió peryodinano de Dess-Martin (19,38 g, 45,7 milimoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con Et2 O y una solución de 1M NaOH. Después de agitar durante 1 h, la capa orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó con cromatografía flash (eluyendo con 0-50 % de acetato de etilo en hexanos) para dar el producto deseado (9,2 g, 56 %). CL-EM calculado para C20H20BrN2O4 (M+H)+: m/z = 431,1,433,1; encontrado 431,1,433,1.
Paso 5 :2-(3-bromo-2-metilfenil)-4,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5-carboxilato de bencilo
[0493]
Figure imgf000082_0003
[0494] A una solución de 3-(3-bromo-2-metilbenzamido)-4-oxopirrolidin-1 -carboxilato (9,23 g, 21,40 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml) se añadió POCh (1,995 ml, 21,40 mmol). La mezcla resultante se agitó a 110°C durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con solución saturada de NaHCO3 y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con acetato de etilo y hexanos para dar el producto deseado como un sólido blanquecino (4,85 g, 55 %). C L-E m calculado para C20H18BrN2O3 (M+H)+: m/z = 413,0, 415,0; encontrado 413,0, 415,0.
Paso 6.2-(3-Bromo-2-metilfenil)-5, 6-dihidro-4H-pirrolo[3, 4-d]oxazol
[0495]
Figure imgf000083_0001
[0496] A una solución de bencilo 2-(3-bromo-2-metilfenil)-4,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5-carboxilato (3,70 g, 8,95 mmol) en DCM (60ml) se añadió 1 M BBr3 en solución de Dc M (17,91 ml, 17,91 mmol) a 0°C. Después de agitar a la misma temperatura durante 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y una solución saturada de NaHCO3. El precipitado resultante se recogió mediante filtración en vial y se secó al vacío para dar el producto deseado como un sólido blanco (2,0 g, 80 %). CL-EM calculado para C 12 H12 BrN2 O (M+H)+: m/z = 279,0, 281,0; encontrado 279,0, 281,0. Paso 7. 1-(2-(3-Bromo-2-metilfenil)-4,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona
[0497]
Figure imgf000083_0002
[0498] A una solución de dimetilglicina (20,5 mg, 0,199 mmol) en N,N--dimetilformamida (1 mL) se le añadió hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (104 mg, 0,274 mmol). Después de agitar durante 5 min, 2-(3-bromo-2-metilfenil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]oxazol (55,5 mg, 0,199 mmol) y N,N--diisopropiletilamina (104 ml, 0,596 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2 SO 4 , se filtraron y concentraron. El residuo se purificó con columna de gel de sílice (eluyendo con 0-30 % de MeOH en Dc M) para dar el producto deseado (35 mg, 49 %). CL-EM calculado para C16H1gBrN3O2 (M+H)+: m/z = 364,1, 366,1; encontrado 364,1,366,1.
Paso 8. (R)-1 -((8-((3-bromo-2-metilfenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol
[0499]
Figure imgf000083_0003
[0500] A una mezcla de 8-((3-bromo-2-metilfenil)amino)-1,7-naftiridin-3-carbaldehido (Ejemplo 9, Paso 1: 340 mg, 0,994 mmol), (R)-pirrolidin-3-ol (104 mg, 1,192 mmol) en DCM (1,0 ml) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (316 mg, 1,490 mmol). Después de agitar durante 2 h a temperatura ambiente, la mezcla se purificó con cromatografía flash (0-100 % de acetato de etilo en hexanos, luego 0-35 % de metanol en DCM). CL-EM calculado para C2üH22BrN4O (M+H)+: m/z = 413,1, 415,1; encontrado 413,1,415 ,1.
Paso 9: (R)-1-((8-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)fenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol [0501]
Figure imgf000083_0004
[0502] Una mezcla de (R)-1-((8-((3-bromo-2-metilfenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol (281 mg, 0,680 mmol), bis(pinacolato)diboro (207 mg, 0,816 mmol), dicloro[1,l'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) el aducto de diclorometano (55,5 mg, 0,068 mmol), 1,4-dioxano (3,4 ml) y acetato de potasio (167 mg, 1,700 mmol) se agitó a 90°C en atmósfera de N2 durante 3 h. El crudo se diluyó con DCM y luego se filtró a través de una capa de Celite®. El filtrado se concentró y se purificó con cromatografía flash (eluyendo con acetato de etilo en hexano al 0-100 % , luego metanol/DCM al 0-25 % ) (210 mg, 67 %). CL-EM calculado para C 26 H34 BN4 O3 (M+H)+: m/z = 461,3; encontrado 461,2.
Paso 10: (R)-2-(dimetilamino)-1 -(2-(3’-((3-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2’-dimetil-[1,1 ’-bifenil]- 3-il)-4,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)etano-1 -ona
[0503] Un vial de microondas cargado con 1-(2-(3-bromo-2-metilfenil)-4,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2-(dimetilamino)etano-l-ona (9,49 mg, 0,026 mmol), (R)-1-((8-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)fenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol (12 mg, 0,026 mmol), diciclohexil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina-(2'-aminobifenil-2-il)(cloro)paladio (1:1) (2,051 mg, 2,61 mmol) e hidrato de fosfato tripotásico (13,21 mg, 0,057 mmol) se evacuó a alto vacío y se rellenó con nitrógeno (repetido tres veces). Se añadieron 1,4-dioxano (0,6 ml) y agua (0,2 ml) y la mezcla resultante se agitó a 80°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con metanol y solución de 1 N HCl y se purificó con prep-LC-MS (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como un sólido blanco. CL-EM calculado para C 36 H40 N7 O3 (M+H)+: m/z = 618,3; encontrado 618,3.
Ejemplo 38
(S)-2-(d¡met¡lam¡no)-1-(2-(3'-((3-((3-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,7-naft¡r¡d¡n-8-¡l)am¡no)-2,2'-d¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-4,6-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-d]oxazol-5-¡l)etano-1-ona
[0504]
Figure imgf000084_0001
[0505] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 37 con (S)-pirrolidin-3-ol (Combi-Blocks, cat#SS-7948) reemplazando (R)-pirrolidin-3-ol en el Paso 8. CL-EM calculado para C 36 H40 N7 O3 (M+H)+: m/z = 618,3; encontrado 618,3.
Ejemplo 39
Ác¡do (fí)-1-(2-(2-(3'-((3-((3-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,7-naft¡r¡d¡n-8-¡l)am¡no)-2,2’-d¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-4,6-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-d]oxazol-5-¡l)-2-oxoet¡l)azet¡d¡na-3-carboxíl¡co
[0506]
Figure imgf000084_0002
Paso 1: 1-(2-(3-bromo-2-metilfenil)-4,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2-cloroetano-1-ona
[0507]
Figure imgf000084_0003
[0508] Una solución de 2-(3-bromo-2-metilfenil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]oxazol (Ejemplo 37, Paso 6: 1,04 g, 3,73 mmol) en CH 2 CL (18 ml) se añadió cloruro de 2-cloroacetilo (0,421 g, 3,73 mmol) y W,W--diisopropiletilamina (1,947 ml, 11,18 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se diluyó con agua y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó con cromatografía flash (eluyendo con 0-60 % de acetato de etilo en hexanos) para dar el producto deseado como un sólido blanco (0,65 g, 49 %). CL-EM calculado para CuH13BrClN2O2 (M+H)+: m/z = 355,0, 357,0; encontrado 355,0, 357,0.
Paso 2: Ácido 1 -(2-(2-(3-bromo-2-metilfenil)-4,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2-oxoetil)azetidina-3-carboxílico [0509]
Figure imgf000085_0001
[0510] La mezcla de 1-(2-(3-bromo-2-metilfenil)-4,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2-cloroetano-1-ona (15 mg, 0,042 mmol), ácido azetidina-3-carboxílico (Aldrich, cat#391131: 4,26 mg, 0,042 mmol), t Ea (0,018 ml, 0,127 mmol) y N,N-dimetilformamida (1,0 ml) se calentó a 60°C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con metanol y 1 N HCl, luego se purificó con CL-EM prep (pH2 ) para dar el producto C deseado (12 mg, 67 %). CL-EM calculado para C18H19BrN3Ü4 (M+H)+: m/z = 420,1; encontrado 420,1.
Paso 3: Ácido (R)-1 -(2-(2-(3’-((3-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2’-dimetil-[1,1 ’-bifenil]-3-il)-4,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2-oxoetil)azetidina-3-carboxílico
[0511] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 37, Paso 10 con 1-(2-(2-(3-bromo-2-metilfenil)-4,6-dihidro-5H-pirrolo[Ácido 3,4-d]oxazol-5-il)-2-oxoetil)azetidina-3-carboxílico en sustitución del 1-(2-(3-bromo-2-metilfenil)-4,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona. CL-EM calculado para C 38 H40 N7 O5 (M+H)+: m/z = 674,3; encontrado 674,3.
Ejemplo 40
Ácido (S)-1-(2-(2-(3,-((3-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2,-dimetil-[1,1,-bifenil]-3-il)-4,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2-oxoetilo)pirrolidina-3-carboxílico
[0512]
Figure imgf000085_0002
Paso 1: Ácido (S)-1-(2-(2-(3-bromo-2-metilfenil)-4,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2-oxoetil)pirrolidin-3-carboxílico [0513]
Figure imgf000085_0003
[0514] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 39, Paso 2 con ácido (S)-pirrolidin-3-carboxílico (Combi-Blocks, #ST-1381) reemplazando el ácido azetidina-3-carboxílico. CL-EM calculado para C19H21BrN3O4 (M+H)+: m/z = 434,1,436,1; encontrado 434,1,436,1.
Paso 2: Ácido (S)-]-(2-(2-(3'-((3-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1!7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1 ’-bifenil]-3-il)-4,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2-oxoetilo)pirrolidin-3-carboxílico
[0515] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 37, Paso 10 con ácido (S)-1-(2-(2-(3-bromo-2-metilfenil)-4,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2-oxoetil)pirrolidin-3-carboxílico en sustitución del ácido 1 -(2-(3-bromo-2-metilfenil)-4,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2-(dimetilamino)etan-1 -ona. CL-EM calculada para C 39 H42 N7 O5 (M+H)+: m/z = 688,3; encontrado 688,3.
Ejemplo 41
Ácido (fí)-1-(2-(2-(3,-((3-(((fí)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2,-dimetil-[1,1,-bifenil]-3-il)-4,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2-oxoetilo)pirrolidina-3-carboxílico
[0516]
Figure imgf000086_0001
Paso 1: Ácido (R)-1-(2-(2-(3-bromo-2-metilfenil)-4,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2-oxoetil)pirrolidin-3-carboxílico [0517]
Figure imgf000086_0002
[0518] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 39, Paso 2 con ácido (R)-pirrolidin-3-carboxílico (Combi-Blocks, cat# ST-7698) en sustitución del ácido azetidina-3-carboxílico. CL-EM calculada para C19H21BrN3O4 (M+H)+: m/z = 434,1,436,1; encontrado 434,1,436,1.
Paso 2: Ácido (R)-1-(2-(2-(3'-((3-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-4.6- dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2-oxoetilo)pirrolidin-3-carboxílico
[0519] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 37, Paso 10 con ácido (R)-1-(2-(2-(3-bromo-2-metilfenil)-4,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2-oxoetil)pirrolidin-3-carboxílico en sustitución del 1-(2-(3-bromo-2-metilfenil)-4,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona. CL-EM calculada para C 39 H42 N7 O5 (M+H)+: m/z = 688,3; encontrado 688,3.
Ejemplo 42
Ácido (S)-1-(2-(2-(3,-((3-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2,-dimetil-[1,1,-bifenil]-3-il)-4.6- dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2-oxoetilo)piperidina-2-carboxílico
[0520]
Figure imgf000086_0003
Paso 1: Ácido (S)-1-(2-(2-(3-bromo-2-metilfenil)-4,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2-oxoetil)piperídina-2-carboxílico
[0521]
Figure imgf000087_0001
[0522] Este compuesto se preparó utilizando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 39, Paso 2 con ácido (S)-piperidina-2-carboxílico (Alfa Aesar, cat#L15373) reemplazando ácido azetidina-3-carboxílico. CL-EM calculado para C20H23BrN3O4 (M+H)+: m/z = 448,1,450,1; encontrado 448,1,450,1.
Paso 2: Ácido (S)-1-(2-(2-(3'-((3-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1 ’-bifenil]-3-il)-4,6-dihidro--5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2-oxoetil)piperidina-2-carboxílico
[0523] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 37, Paso 10 con ácido (S)-1-(2-(2-(3-bromo-2-metilfenil)-4,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2-oxoetil)piperidina-2-carboxílico en sustitución del 1-(2-(3-bromo-2-metilfenil)-4,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona. CL-EM calculada para C 40 H44 N7 O5 (M+H)+: m/z = 702,3; encontrado 702,3.
Ejemplo 43
Ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-((3-(((fí)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidina-2-carboxílico
[0524]
Figure imgf000087_0002
Paso 1:4-((3-bromo-2-metilbencil)oxi)-5-cloro-2-hidroxibenzaldehído
[0525]
Figure imgf000087_0003
[0526] A una mezcla de (3-bromo-2-metilfenil)metanol (Ark Pharm, cat# AK162869: 2,330 g, 11,59 mmol), 5-cloro-2,4-dihidroxibenzaldehído (Ark Pharm, cat# AK199510: 2,0 g, 11,59 mmol) y se añadió trifenilfosfina (3,65 g, 13,91 mmol) en THF (10 ml) a 0°C DIAD (2,93 ml, 15,07 mmol). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y se diluyó con EtOAc. El sólido se recogió por filtración para daR4-((3-bromo-2-metilbencil)oxi)-5-cloro-2-hidroxibenzaldehído (2,0 g, 5,62 mmol, 48,5 % de rendimiento). CL-EM calculada para C15H13BrClO3 (M+H)+: m/z = 355,0; encontrado 355,2.
Paso 2:-5-((5-((3-bromo-2-metilbencil)oxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
[0527]
Figure imgf000088_0001
[0528] Una mezcla de 4-((3-bromo-2-metilbencil)oxi)-5-cloro-2-hidroxibenzaldehído (2,0 g, 5,62 mmol), 5-(clorometil)nicotinonitrilo (0,927 g, 6,07 mmol) y carbonato de cesio (2,75 g, 8,44 mmol) en DMF (12 ml) se agitó a 70°C durante 3 horas. La mezcla se vertió en agua. El sólido se recogió por filtración y se secó al aire para dar 5-((5-((3-bromo-2-metilbencil)oxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (2,2 g, 4,66 mmol, 83 % producir). CL-EM calculada para C22H17BrClN2O3 (M+H)+: m/z = 471,0; encontrado 471,2.
Paso 3: (R)-5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-((3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftirídin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
[0529]
Figure imgf000088_0002
[0530] Una mezcla de 5-((5-((3-bromo-2-metilbencil)oxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (78 mg, 0,165 mmol), (R)-1-((8-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol (Ejemplo 37, Paso 9: 91 mg, 0,198 mmol), carbonato de potasio (45,7 mg, 0,331 mmol) y (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)-dicloropaladio(II) (12,1 mg, 0,017 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) y agua (0,600 ml) se purgó con nitrógeno y se calentó a 95°C durante 2 horas. La mezcla se purificó en prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar (R)-5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-((3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil) nicotinonitrilo (60 mg, 0,083 mmol, 50,0 % de rendimiento). CL-EM calculada para C42H3sClN6O4 (M+H)+: m/z = 725,3; encontrado 725,2.
Paso 4: Ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopirídin-3-il)metoxi)-4-((3'-((3-(((R)-3-hidroxipirrolidina-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidina-2-carboxílico
[0531] Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2,192 mg, 10,34 gmol) a una mezcla de (R)-5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-((3-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (5 mg, 6,89 gmol), ácido (S)-piperidina-2-carboxílico (1,4 mg, 10,34 gmol) y trietilamina (1,922 ml, 0,014 mmol) en DCM (1,0 ml) después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se purificó mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como su sal de TFA. CL-EM calculado para C4sH49ClN7O5 (M+H)+: m/z = 838,3; encontrado 838,2.
Ejemplo 44
Ácido (fí)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-((3-(((fí)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)pirrolidin-3-carboxílico
[0532]
Figure imgf000088_0003
[0533] Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2,192 mg, 10,34 mmol) a una mezcla de (R)-5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-((3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (Ejemplo 43, Paso 3: 5 mg, 6,9 gmol), ácido (R)-pirrolidin-3-carboxílico (CombiBlocks, cat# ST-7698: 1,2 mg, 10,34 gmol) y trietilamina (1,9 gl, 0,014 mmol) en DCM (1,0 ml) después de agitar durante 2 h a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla se purificó usando HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como su sal de TFA. CL-EM calculada para C47H47ClN7Ü5 (M+H)+: m/z = 824,3; encontrado 824,2.
Ejemplo 45
Ácido (fí)-1-((8-(2'-cloro-2-met¡l-3'-(1-met¡l-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡n-2-carboxam¡do)b¡fen¡l-3-¡lam¡no)-1,7-naft¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-3-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-carboxílico
[0534]
Figure imgf000089_0001
Paso 1 :8-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilamino)-1,7-naftiridina-3-carbaldehído
[0535]
Figure imgf000089_0002
[0536] Una mezcla de 8-((3-bromo-2-metilfenil)amino)-1,7-naftiridina-3-carbaldehído (Ejemplo 9, Paso 1: 0,684 g, 2,0 mmol), 4,4,4’,4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,660 g, 2,60 mmol), acetato de potasio (0,393 g, 4,00 mmol), y PdCl2(dppf)(0,146 g, 0,200 mmol) en dioxano (10,0 ml) se vació y rellenó con nitrógeno 3 veces y luego la mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 7 h. La mezcla se diluyó con EtoAc, se filtró a través de Celite® y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con CH2 Cl2 para dar el producto deseado. CL-EM calculado para C 22 H25 BN3 O3 (M+H)+: m/z = 390,2; encontrado 390,3.
Paso 2: 2-(2-cioro-3’-(3-formii-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1 -metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-carboxilato de terc-butilo
[0537]
Figure imgf000089_0003
[0538] Una mezcla de 2-((3-bromo-2-clorofenil)carbamoil)-1-metilo de terc-butilo-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilato (Ejemplo 31, Paso 3: 0,12 g, 0,255 mmol), 8-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilamino)-1,7-naftiridina-3-carbaldehído (0,10 g, 0,26 mmol), dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) aducto de diclorometano (0,019 g, 0,023 mmol) y carbonato de sodio (0,049 g, 0,464 mmol) en dioxano (2,4 ml)/agua (0,6 ml) se evacuó y se rellenó con N2 3 veces. La mezcla de reacción se agitó a 110°C durante 24 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con CH 2 Cl2 /EtOAc (7:3). CL-E m calculada para C35H35ClN7O4 (M+H)+: m/z = 652,2; encontrado 652,2.
Paso 3: Ácido (R)-1-((8-(3’-(5-(terc-butoxicarbonil)-1 -metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2’- cloro-2-metilbifenil-3-ilamino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)-3-metilpirrolidin-3-carboxílico
[0539]
Figure imgf000090_0001
[0540] Se añadió ácido (R)-3-metilpirrolidin-3-carboxílico (J&W PharmLab, cat# 75R0495: 0,071 g, 0,552 mmol) a una suspensión de 2-((2-cloro-3'-((3-formil-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo (0,12 g, 0,184 mmol) en CH 2 Cl2 (1,0 ml) seguido de trietilamina (0,205 ml, 1,472 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. En ese momento, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,117 g, 0,552 mmol) y luego se agitó a ta durante 2 h. La reacción se inactivó con agua, se extrajo con CH 2 Cl2 /iPrOH y la fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto crudo se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. CL-EM calculada para C41H46ClNsO5 (M+H)+: m/z = 765,3; encontrado 765,2.
Paso 4: Ácido (R)-1-((8-(2'-cloro-2-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)bifenil-3-ilamino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)-3-metilpirrolidin-3-carboxílico
[0541] Se añadió TFA (2,0 ml) a una mezcla de ácido (R)-1-((8-((3'-(5-(terc-butoxicarbonil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)-3-metilpirrolidin-3-carboxílico (0,15 g) en CH 2 Cl2 (2,0 mL) y luego se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se concentró y la mezcla se diluyó con acetonitrilo/agua y se purificó mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para proporcionar el compuesto deseado como su sal TFA. CL-EM calculada para CasHasClNsOa (M+H)+: m/z = 665,3; encontrado 665,2.
Ejemplo 46
Ácido (fí)-1-((8-(3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dimetilbifenil-3-ilamino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico
[0542]
Figure imgf000090_0002
Paso 1: 2-(3-bromo-2-metilfenilcarbamoilo) -1 -metil-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-c]pirid i n -5(4H)-carboxilato de terc-butilo [0543]
Figure imgf000090_0003
[0544] Terc-butóxido de potasio (solución de THF 1,0 M, 17,61 ml, 17,61 mmol) a una solución de 5-terc-butil 2-metil 1-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2,5(4H)-dicarboxilato (Ejemplo 14, Paso 2: 2,6 g, 8,80 mmol) y 3-bromo-2-metilanilina (Aldrich, cat#530018: 1,802 g, 9,68 mmol) en THF (45 ml) a 0°C. Después de agitarse a ta durante 2 h, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El crudo se agitó con hexanos/EtOAc 3:1 (40 ml) durante 30 min y luego se filtró y se secó para proporcionar el producto deseado. CL-EM calculada para C2üH26BrN4Oa (M+H)+: m/z = 449,1; encontrado 449,1.
Paso 2: 2-(3’-(3-(hidroximetil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2’-dimetilbifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5- c]piridin-5(4H)-carboxilato de terc-butilo
[0545]
Figure imgf000091_0001
[0546] Una mezcla de terc-butil 2-((3-bromo-2-metilfenil)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato (0,12 g, 0,267 mmol), (8-((2-metil-3-(4,4, 5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metanol (Ejemplo 9, Paso 3: 0,095 g, 0,243 mmol), dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) aducto de diclorometano (0,020 g, 0,024 mmol) y carbonato de sodio (0,051 g, 0,486 mmol) en dioxano (2,4 ml)/agua (0,6 ml) se evacuó y rellenó con N2. La secuencia de evacuación/relleno se repitió dos veces más y la reacción se agitó a 110°C durante 24 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con ChbCL/EtOAc (1:1). CL-EM calculado para C 36 H40 N7 O4 (M+H)+: m/z = 634,3; encontrado 634,5.
Paso 3: N-(3'-(3-(hidroximetil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin -2-carboxamida
[0547]
Figure imgf000091_0002
[0548] Se añadió 4 N HCl en dioxano (1,0 ml) a una mezcla de 2-((3'-((3-(hidroximetil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butilo (0,10 g, 0,158 mmol) en CH2 CL (1,0 ml), y la reacción se agitó a ta durante 2 H. Se eliminó el solvente y el residuo crudo se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. CL-EM calculado para C 3 1 H32 N7 O2 (M+H)+: m/z = 534,3; encontrado 534,3.
Paso 4: N-(3'-(3-(hidroximetil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)-1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,-5-c]piridin-2-carboxamida
[0549]
Figure imgf000091_0003
[0550] Se añadió formaldehído (solución de H2 O al 36 % , 6,3 ml, 0,075 mmol) a una mezcla de N-(3'-((3-(hidroximetil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-1 -metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida (20,0 mg, 0,037 mmol) en CH2Cl2(1,0 ml) seguido de la adición de trietilamina (0,026 ml, 0,187 milimoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. En este momento, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (23,8 mg, 0,11 mmol) y luego la mezcla se agitó a ta durante 30 min. La mezcla de reacción se inactivó con agua y luego se extrajo con CH 2 Cl2. La fase orgánica combinada se concentró a presión reducida y el producto crudo se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. CL-EM calculado para C 32 H34 N7 O2 (M+H)+: m/z = 548,3; encontrado 548,4.
Paso 5: N-(3'-(3-formil-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)-1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin -2-carboxamida
[0551]
Figure imgf000092_0001
[0552] Se añadió dióxido de manganeso (0,143 g, 1,643 mmol) a una solución de W-(3'-((3-(hidroximetil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamida (0,060 g, 0,110 mmol) en CH 2 Cl2 (2,0 ml) y luego la mezcla se agitó a 40°C durante la noche. La mezcla se diluyó con CH2 CL, se filtró a través de Celite® y luego se concentró a presión reducida para proporcionar el producto deseado que se usó directamente en el siguiente paso. CL-EM calculado para C 32 H32 N7 O2 (M+H)+: m/z = 546,3; encontrado 546,2.
Paso 6: Ácido (R)-1-((8-(3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2,2'-dimetilbifenil-3-ilamino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico
[0553] A una mezcla de W-(3'-((3-formil-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamida (0,010 g, 0,018 mmol) y ácido (R)-pirrolidin-3-carboxílico (Combi-Blocks, cat#ST-7698: 6,3 mg, 0,055 mmol) en CH 2 CÍ2 (1,0 mL) se añadió trietilamina (6,3 mL, 0,11 mmol). Después de agitar durante 10 min, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,012 g, 0,055 mmol) y la reacción se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se concentró y la mezcla se diluyó con acetonitrilo/agua y se purificó mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para proporcionar el compuesto deseado como su sal de TFA. CL-EM calculado para C 37 H4 1 N8 O3 (M+H)+: m/z = 645,3; encontrado 645,4.
Ejemplo 47
Ácido frans-4-((2-(2-cloro-3'-(3-(((R)-3-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,7-naft¡r¡d¡n-8-¡lam¡no)-2’-met¡lb¡fen¡l-3-¡lcarbamo¡l)-1-met¡l-6,7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡n-5(4H)-¡l)met¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co
[0554]
Figure imgf000092_0002
Paso 1: 2-(2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilcarbamoil)-1-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-carboxilato de terc-butilo
[0555]
Figure imgf000092_0003
[0556] Se añadió terc-butóxido de potasio (1,0 M en THF, 2,20 ml, 2,20 mmol) a una solución de 5-terc-butil 2-metilo-1-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2,5(4H)-dicarboxilato (Ejemplo 14, Paso 2: 0,295 g, 1,0 mmol) y 2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (Ejemplo 5, Paso 1: 0,304 g, 1,200 mmol) en THF (4,0 mL). Después de agitarse a ta durante 2 h, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexanos (0-50 % ) para proporcionar el producto deseado. CL-EM calculada para C25H35BClN4O5 (M+H)+: m/z = 517,2; encontrado 517,3.
Paso 2: 2-(2-cloro-3'-(3-formil-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2’-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1 -metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,-5-c]piridina--5(4H)-carboxilato de terc-butilo
[0557]
Figure imgf000093_0001
[0558] Una mezcla de 2-((2-cloro-3-(4,4,5),5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato (0,35 g, 0,677 mmol), 8-((3-bromo-2-metilfenil)amino)-1,7-naftiridina-3-carbaldehído (Ejemplo 9, Paso 1: 0,255 g, 0,745 mmol), dicloro[1,1'-bis(diciclohexilfosfino)ferroceno]-paladio(N) (0,051 g, 0,068 mmol) y fluoruro de cesio (0,514 g, 3,39 mmol) en t-BuOH (3,00 ml)/agua Se evacuó (1,2 ml) y se rellenó con N2 3 veces. La reacción se agitó a 105°C durante 2 h. La mezcla se enfrió a ta, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con CH 2 CL/EOAc (7:3). CL-EM calculada para C35H35ClN7O4 (M+H)+: m/z = 652,2; encontrado 652,4.
Paso 3: (R)-terc-butilo 2-(2-cloro-3'-(3-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-21-3-ilcarbamoil)-1 -metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato
[0559]
Figure imgf000093_0002
[0560] (R)-pirrolidin-3-ol (Combi -Blocks, cat#AM-2005: 0,072 g, 0,828 mmol) a una solución de 2-((2-cloro-3'-((3-formil-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2'-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butilo (0,180 g, 0,276 mmol) en CH 2 Cl2 (1,0 ml). Luego se añadió trietilamina (0,308 ml, 2,208 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. En ese momento, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,175 g, 0,828 mmol) y luego se agitó a ta durante 2 h. La reacción se inactivó con agua, se extrajo con CH2 Cl2 y la fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con CH 2 CL/MeOH (9:1). CL-EM calculado para C39H44ClNsO4 (M+H)+: m/z = 723,3; encontrado 723,5.
Paso 4: (R)-N-(2-cloro-3'-(3-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2'-metilbifenil-3-il)-1 -metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4, -5-c]piridin -2-carboxamida
[0561]
Figure imgf000093_0003
[0562] 4 N HCl en dioxano (2,0 ml) se añadido a una mezcla de (R)-2-((2-cloro-3'-((3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2'-metil-[1, 1 -bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butilo (0,18 g, 0,249 mmol) en CH2 CL (1,0 ml)/MeOH (1,0 ml) y la reacción se agitó a ta durante 2 h. Se eliminó el solvente y la sal de HCl cruda se usó directamente en el siguiente paso. CL-EM calculado para C34H36ClNsO2 (M+H)+: m/z = 623,3; encontrado 623,3.
Paso 5: Ácido trans-4-((2-(2-cloro-3'-(3-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2'1 -3-ilcarbamoil)-1 -metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metil)ciclohexanocarboxílico
[0563] A una mezcla de (R)-N-(2-cloro-3'-((3-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamida (0,025 g, 0,040 mmol) y metilo trans-4-formilciclohexano-1-carboxilato (Ark Pharm, cat#AK-50935: 0,014 g, 0,080 mmol) en CH 2 CL (1,0 mL) se agregó trietilamina (0,011 mL, 0,201 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 10 min. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,026 g, 0,120 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se eliminó y el residuo bruto se volvió a disolver en metanol/THF/agua (0,5/0,5/0,2 ml) y se añadió monohidrato de LiOH (20 mg). Después, la mezcla se agitó a ta durante 3 h. La mezcla se diluyó con acetonitrilo/agua, se acidificó a pH = 2 y se purificó mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para proporcionar el compuesto deseado como su sal de TFA. CL EM calculada para C 42 H48 CIN8 O4 (M+H)+: m/z = 763,3; encontrado 763,3.
Ejemplo 48
Ácido c/s-4-((2-(2-cloro-3'-(3-(((R)-3-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,7-naft¡r¡d¡n-8-¡lam¡no)-2'-met¡lb¡fen¡l-3-¡lcarbamo¡l)-1-met¡l-6,7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡n-5(4H)-¡l)met¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co
[0564]
Figure imgf000094_0001
[0565] Para una mezcla de (fí)-N-(2-cloro-3'-((3-((3-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,7-naft¡rid¡n-8-¡l)am¡no)-2’-met¡l-[1,1'-bifenil]-3-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 47, Paso 4: se añad¡eron 85,0 mg, 0,136 mmol) en DMF (2,0 ml) c/s-4-(((met¡lsulfon¡l)ox¡)met¡l)c¡clohexano-1-carbox¡lato de met¡lo (Aldlab Chem¡cals, cat#JPM2-11253: 102 mg, 0,409 mmol), carbonato de potas¡o (56,6 mg, 0,409 mmol), yoduro de potas¡o (22,64 mg, 0,136 mmol) y cloruro de benc¡ltr¡et¡lamon¡o (31,1 mg, 0,136 mmol). A cont¡nuac¡ón, la mezcla se ag¡tó a 75°C durante la noche. El solvente se el¡m¡nó y el res¡duo bruto se volv¡ó a d¡solver en metanol/THF/agua (0,5/0,5/0,2 ml). Se añad¡ó h¡drato de L¡OH (20 mg) y la mezcla se agitó a ta durante 5 h. La mezcla se d¡luyó con aceton¡tr¡lo/agua, se ac¡d¡f¡có a pH = 2 y se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va (pH = 2, aceton¡tr¡lo/agua TFA) para proporc¡onar el compuesto deseado como su sal de TFA. CL-EM calculada para C42H48ClN8O4 (M+H)+: m/z = 763,3; encontrado 763,4.
Ejemplo 49
Ác¡do c/s-4-((2-(2-cloro-2'-met¡l-3'-(3-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lmet¡l)-1,7-naft¡r¡d¡n-8-¡lam¡no)b¡fen¡l-3-¡lcarbamo¡lo)-1-met¡l-6,7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡n-5(4H)-¡l)met¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co
[0566]
Figure imgf000094_0002
Paso 1: N-(3-bromo-2-metilfenilo))-3-(pirrolidin-1-ilmetil)-1,7-naftirídin-8-amina
[0567]
Figure imgf000094_0003
[0568] Una mezcla de 8-((3-bromo-2-met¡lfen¡l)am¡no)-1,7-naft¡r¡d¡na-3-carbaldehído (Ejemplo 9, Paso 1: 0,342 g, 1,0 mmol) y p¡rrol¡d¡na (0,107 g, 1,500 mmol) en CH 2 CL (8,0 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 10 m¡n. Luego se añad¡ó tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (0,424 g, 2,000 mmol) y la mezcla se ag¡tó a ta durante 2 h. La mezcla se d¡luyó con CH 2 Cl2 , se lavó con 1 N NaOH, agua, salmuera y la fase orgán¡ca se separó y se secó sobre Na2SO4, se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El producto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con CH 2 Cl2 /MeOH (9:1). CL-EM calculado para C2üH22BrN4 (M+H)+: m/z = 397,1; encontrado 397,2.
Paso 2: 2-(2-cloro-2’-metil-3’-(3-(pirrolidin-1 -ilmetil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)bifenil-3-ilcarbamoil)-1 -metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-carboxilato de terc-butilo
[0569]
Figure imgf000095_0001
[0570] Una mezcla de 2-((2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilato (Ejemplo 47, Paso 1: 1,0 g, 1,935 mmol), N-(3-bromo-2-metilfenil)-3-(pirrolidin-1-ilmetil)-1,7-naftiridin-8-amina (0,846 g, 2,128 mmol), dicloro[1,1'-bis(diciclohexilfosfino)ferroceno]paladio(N) (0,146 g, 0,193 mmol) y fluoruro de cesio (1,470 g, 9,67 mmol) en f-BuOH (3,00 ml)/agua (1,2 ml) se evacuó y se rellenó con N2 3 veces. La mezcla de reacción se agitó a 105°C durante 2 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con CH 2 CL/MeOH (9:1). CL-EM calculada para C39H44ClNsO3 (M+H)+: m/z = 707,3; encontrado 707,5.
Paso 3: N-(2-cloro-2'-metil-3'-(3-(pirrolidin-1 -ilmetil)-1,7-naftirídin-8-ilamino)bifenil-3-il)-1 -metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamida
[0571]
Figure imgf000095_0002
[0572] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 47, Paso 4 con 2-(2-cloro-2'-metil-3'-(3-(pirrolidin-1-ilmetil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)bifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-carboxilato de terc-butilo en sustitución de (R)-2-((2-cloro-3'-((3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetrahidro-5N-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de tercbutilo. CL-EM calculada para C34H36ClNsO (M+H)+: m/z = 607,3; encontrado 607,4.
Paso 4: Ácido cis-4-((2-(2-cloro-2’-metil-3’-(3-(pirrolidin-1 -ilmetil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)bifenil-3-ilcarbamoilo)-1 -metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metil)ciclohexanocarboxílico
[0573] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 48 con N-(2-cloro-2'-metil-3'-(3-(pirrolidin-1-ilmetil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)bifenil-3-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazol[4,5-c]piridin-2-carboxamida en sustitución de (R)-N-(2-cloro-3'-((3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida. CL-EM calculado para C42H4bCINs03 (M+H)+: m/z = 747,4; encontrado 747,5.
Ejemplo 50
Ácido frans-4-((2-(2-cloro-3'-(3-(((S)-1-h¡drox¡propan-2-¡lam¡no)met¡l)-1,7-naft¡r¡d¡n-8-¡lam¡no)-2’-met¡lb¡fen¡l-3-¡lcarbamo¡l)-1-met¡l-6,7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡n-5(4H)-¡l)met¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co
[0574]
Figure imgf000095_0003
Paso 1: 2-(2-cloro-3'-(3-(hidroximetil)-1,7-naftirídin-8-ilamino)-2’-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-carboxilato de terc-butilo
[0575]
Figure imgf000096_0001
[0576] Una mezcla de 2-((2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butilo (E jem plo 47, Paso 1: 1,0 g, 1,935 mmol), (8-((3-bromo-2-metilfenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metanol (Afinity Research Chemicals, # ARI-0169: 0,733 g, 2,128 mmol), dicloro[1,1'-bis(diciclohexilfosfino)ferroceno]paladio(II) (0,146 g, 0,193 mmol) y fluoruro de cesio (1,470 g, 9,67 mmol) en f-BuOH (3,00 ml)/agua (1,2 ml) se evacuó y se rellenó con N2 3 veces. La reacción se agitó a 105°C durante 2 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con CH 2 Cl2 /EtOAc (1 :1). CL-EM calculada para C35H37ClN7O4 (M+H)+: m/z = 654,2; encontrado 654,2.
Paso 2 : N -(2-c lo ro-3 '-(3 -(h idrox im etil)-1,7-naftirid in-8-ilam ino)-2 '-m etilb ifen il-3 -il)-1 -metil-4, -5 ,6 ,7 -te trah idro-1 H-im idazo[4, -5-c]p irid in-2-carboxam ida
[0577]
Figure imgf000096_0002
[0578] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejem plo 47, Paso 4 con 2-(2-cloro-3'-(3-(hidroximetil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-6,7-dihidro-1H/-imidazol[4,5-c]piridin-5(4H)-carboxilato de terc-butilo en sustitución de (R)-2-((2-cloro-3'-((3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metiio)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de tercbutilo. CL-EM calculada para C3üH29ClN7O2 (M+H)+: m/z = 554,2; encontrado 554,2.
Paso 3: 4-((2-(2-cloro-3 '-(3-(h idroxim etil)-1 ,7-naftirid in-8-ilam ino)-2 '-m etilb ifen il-3-ilcarbam oil)-1-m etil-6 ,7-d ih idro-1H-im idazo[4,-5-c]p irid in-5(4H)-il)m etil)c ic lohexanocarboxila to de trans-m etilo
[0579]
Figure imgf000096_0003
[0580] A una mezcla de N-(2-cloro-3'-((3-(hidroximetil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2'-metil-[1,1’-bifenil]-3-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamida (0,075 g, 0,135 mmol) y trans-4-formilciclohexano-1-carboxilato de metilo (Ark Pharm, cat#AK-50935: 0,046 g, 0,271 mmol) en CH 2 CL (1,0 mL) se añadió trietilamina (0,039 mL, 0,677 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 402C .2C durante 30 min. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,086 g, 0,406 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se diluyó con CH 2 CL y se lavó con 1 N NaOH, agua y salmuera. La fase orgánica se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con CH 2 Cl2/MeOH (9:1). CL-EM calculada para C39H43ClN7O4 (M+H)+: m/z = 708,3; encontrado 708,4.
Paso 4 : 4-((2-(2-cloro-3 '-(3-form il-1 ,7-naftirid in-8-ilam ino)-2 '-m etilb ifenil-3-ilcarbam oil)-1-m etil-6 ,7-d ih idro-1H -im idazo[4,5-c]p irid in-5(4H)-il)m etil)c ic lohexanocarboxila to de trans-m etilo
[0581]
Figure imgf000097_0001
[0582] Se añadió dióxido de manganeso (0,313 g, 3,60 mmol) a una solución de 4-((2-((2-cloro-3'-((3-(hidroximetil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)ciclohexano-1-carboxilato de metil trans (0,17 g, 0,240 mmol) en CH 2 CI2 (5.0 mL) y la mezcla se agitó a 45°C durante 5 h. La mezcla se diluyó con CH 2 CI2 , se filtró a través de Celite® y luego se concentró a presión reducida. El producto bruto que se purificó por cromatografía en columna eluyendo con ChbCb/MeOH (9:1). CL-EM calculado para C3gH41ClN7O4 (M+H)+: m/z = 706,3; encontrado 706,4.
Paso 5: Ácido trans-4-((2-(2-cloro-3'-(3-(((S)-1-hidroxipropan-2-ilamino)metil)-1!7-naftiridin-8-ilamino)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]pirídin-5(4H)-il)metil)ciclohexanocarboxílico
[0583] Una mezcla de 4-((2-((2-cloro-3'-((3-formil-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)ciclohexano-1-carboxilato de metil trans (0,010 g, 0,014 mmol) y (S)-2-aminopropan-1-ol (Aldrich, cat#A76206: 5,32 mg, 0,071 mmol) en CH2 Cl2 (1,0 ml) se agitó durante 30 min a ta. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (9,0 mg, 0,042 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó el solvente y el material bruto se volvió a disolver en metanol/THF/agua (0,5/0,5/0,2 ml). Se añadió monohidrato de LiOH (40 mg) y la mezcla se agitó a ta durante 5 h. La mezcla se diluyó con acetonitrilo/agua, se acidificó a pH = 2 y se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para proporcionar el compuesto deseado como su sal de TFA. c L-EM calculada para C41H48ClN8O4 (M+H)+: m/z = 751,3; encontrado 751,4.
Ejemplo 51
Ácido frans-4-((2-(2-cloro-3'-(3-(((1S,2S)-2-h¡drox¡c¡clopent¡lam¡no)met¡l)-1,7-naft¡r¡d¡n-8-¡lam¡no)-2’-met¡lb¡fen¡l-3-¡lcarbamo¡l)-1-met¡l-6,7-d¡hidro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡n-5(4 H)-il)metil)ciclohexanocarboxílico
[0584]
Figure imgf000097_0002
[0585] Este compuesto se preparó utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 50 con (1S,2S)-2-aminociclopentan-1-ol (Ark Pharm, cat#AK-88109) reemplazando (S)-2-aminopropan-1-ol en Paso 5. CL-EM calculado para C43H5üCIN8O4 (M+H)+: m/z = 777,4; encontrado 777,4.
Ejemplo 52
Ác¡do tra n s 4-(2-(2-(2-cloro-3'-(3-(((fí)-3-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,7-naft¡r¡d¡n-8-¡lam¡no)-2'-met¡lb¡fen¡l-3-¡lcarbamo¡l)-1-met¡l-6,7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡n-5(4H)-¡l)et¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co
[0586]
Figure imgf000097_0003
[0587] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 47 con 4-(2-oxoetil)ciclohexano-1-carboxilato de metilo (Enamine, cat#EN3Ü0-198655) reemplazando el trans-4-formilciclohexano-1-carboxilato de metilo en el Paso 5 como una mezcla de diastereoisómeros. Los diastereoisómeros se separaron mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA), con el isómero trans eluyendo primero en la columna, pico 1: tiempo de retención en CL-EM analítica (pH=2, acetonitrilo/agua+TFA) tr = 0,80 minutos; CL-EM calculada para C 43 H50 CIN8 O4 (M+H)+: m/z = 777,4; encontrado 777,4.
Ejemplo 53
Ácido cís 4-(2-(2-(2-cloro-3'-(3-(((R)-3-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,7-naft¡r¡d¡n-8-ilam¡no)-2'-met¡lb¡fen¡l-3-¡lcarbamo¡l)-1-met¡l-6,7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡n-5(4H)-¡l)et¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co
[0588]
Figure imgf000098_0001
[0589] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 52. Los diastereoisómeros se separaron usando HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA), con el isómero cis menor eluyendo más tarde en la columna, p¡co 2: tiempo de retención en CL-EM analítica (pH=2, acetonitrilo/agua+TFA) tr = 0,82 min; CL-EM calculada para C43H5üClN8O4 (M+H)+: m/z = 777,4; encontrado 777,4.
Ejemplo 54
Ác¡do 3-(2-(2-cloro-3'-(3-(((R)-3-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,7-naft¡r¡d¡n-8-¡lam¡no)-2'-met¡lb¡fen¡lo-3-¡lcarbamo¡l)-1-met¡l-6,7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡n-5(4H)-¡l)butano¡co
[0590]
Figure imgf000098_0002
[0591] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 47 con 3-oxobutanoato de metilo (Aldrich, cat#537365) reemplazando el trans-4-formilciclohexano-1-carboxilato de metilo en el Paso 5. CL-EM calculado para C38H42ClN8O4 (M+H)+: m/z = 709,3; encontrado 709,2.
Ejemplo 55
Ác¡do cís 4-((2-(2-cloro-3'-(3-(((S)-3-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,7-naft¡r¡d¡n-8-¡lam¡no)-2'-met¡lb¡fen¡l-3-¡lcarbamo¡l)-1-met¡l-6,7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡n-5(4H)-¡l)met¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co
[0592]
Figure imgf000098_0003
Paso 1: N-(2-cloro-3’-(3-formil-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2’-metilbifenil-3-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamida
[0593]
Figure imgf000099_0001
[0594] TFA (2,0 ml, 26,0 mmol) se añadió a una solución de 2-((2-cloro-3'-((3-formil-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de ferc-butilo (Ejemplo 45, Paso 2: 0,20 g, 0,307 mmol) en CH 2 Cl2 (1,0 ml) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 30 min. El solvente se eliminó al vacío y la sal de TFA cruda se usó directamente en el siguiente paso sin más purificación. CL-EM calculado para C 30 H27 ClN7O2 (M+H)+: m/z = 552,2; encontrado 552,1.
Paso 2: 4-((2-(2-cloro-3'-(3-formil-1,7-naffiridin-8-ilamino)-2'-mefilbifenil-3-ilcarbamoil)-1-mefil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)mefil)ciclohexanocarboxilafo de cis-mefilo
[0595]
Figure imgf000099_0002
[0596] A una mezcla de N-(2-cloro-3'-((3-formil-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamida (150,0 mg, 0,272 mmol) en DMF (2,0 ml) se añadió cis-4-(((metilsulfonil)oxi)metil)ciclohexano-1-carboxilato de metilo (Aldlab Chemicals, cat#JPM2-11253: 136 mg, 0,543 mmol), carbonato de potasio (113 mg, 0,815 mmol), yoduro de potasio (45,1 mg, 0,272 mmol) y cloruro de benciltrietilamonio (61,9 mg, 0,272 mmol). A continuación, la mezcla resultante se agitó a 75°C durante la noche. La mezcla se diluyó con CH 2 Cl2 y luego se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con CH2 Cl2 /MeOH (9:1). CL-EM calculado para C39H41ClN7O4 (M+H)+: m/z = 706,3; encontrado 706,4.
Paso 3: Ácido cis-4-((2-(2-cloro-3'-(3-(((S)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)mefil)-1,7-naffiridin-8-ilamino)-2'1 -3-ilcarbamoil)-1 -mefil-6.7- dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)mefil)ciclohexanocarboxílico
[0597] Una mezcla de cis-4-((2-((2-cloro-3'-((3-formil-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1.4.6.7- tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)ciclohexano-1-carboxilato de metilo (0,010 g, 0,014 mmol) y (S)-pirrolidin-3-ol (Combi-Blocks, cat#sS-7948, 1,234 mg, 0,014 mmol) en CH 2 Cl2 (1,0 mL) se agitó durante 30 min y luego se agitó triacetoxiborohidruro de sodio (9,00 mg, 0,042 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó el solvente y se redisolvió el crudo en metanol/THF/agua (0,5/0,5/0,2 ml). Se añadió monohidrato de LiOH (40 mg) y la mezcla se agitó a ta durante 5 h. La mezcla se diluyó con acetonitrilo/agua, se acidificó a pH = 2 y se purificó por HpLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para proporcionar el compuesto deseado como su sal de TFA. CL-EM calculado para C42H48ClN8O4 (M+H)+: m/z = 763,3; encontrado 763,5.
Ejemplo 56
Ácido cís 4-((2-(2-cloro-3'-(3-(((fí)-3-h¡drox¡-3-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,7-naft¡r¡d¡n-8-¡lam¡no)-2'-met¡lb¡fen¡l-3-¡lcarbamo¡l)-1-met¡l-6,7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡n-5(4H)-¡l)met¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co
[0598]
Figure imgf000099_0003
[0599] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 55con (R)-3-metilpirrolidin-3-ol (Ark Pharm, cat#AK100499) reemplazando (S)-pirrolidin-3-ol en el Paso 3. CL-EM calculada para C43H5üClN8O4 (M+H)+: m/z = 777,3; encontrado 777,3.
Ejemplo 57
Ácido (fí)-4-(2-(2-cloro-3'-(3-((3-h¡drox¡-3-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,7-naft¡r¡d¡n-8-¡lam¡no)-2'-metilb¡fen¡l-3-¡lcarbamo¡l)-1-met¡l-6,7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡n-5(4H)-¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co
[0600]
Figure imgf000100_0001
Paso 1: 4-(2-(2-cioro-3'-(3-(hidroximetii)-1,7-naftirídin-8-iiamino)-2'-metiibifenii-3-iicarbamoii)-1-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]p\r\d\n-5(4H)-ii)ciciohexanocarboxiiato de terc-butilo
[0601]
Figure imgf000100_0002
[0602] A una mezcla de N-(2-cloro-3'-((3-(h\drox\met\l)-1,7-naft\r\d\n-8-\l)am\no)-2'-met\l-[1,1’-b\fen\l]-3-\l)-1-met\l-4,5,6,7-tetrah\dro-1H-\m\dazo[4,5-c]p\r\d\n-2-carboxam\da (Ejemplo 50, Paso 2: 0,275 g, 0,496 mmol) y 4-oxoc\clohexano-1-carboxilato de terc-butilo (Ark Pharm, cat# AK-40114: 0,197 g, 0,993 mmol) en CH 2 Cl2 (1,0 ml) se añadió trietilamina (0,142 ml, 2,482 mmol). La mezcla resultante se agitó a 40°C durante 30 min y luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,316 g, 1,489 mmol) y se agitó a ta durante la noche. La mezcla se diluyó con CH2 Cl2 y se lavó con 1 N NaOH, agua y salmuera. Se eliminó el disolvente y se purificó el producto por cromatografía en columna eluyendo con CH 2 Cl2/MeOH (9:1). CL-EM calculado para C41H47ClN7O4 (M+h )+: m/z = 736,3; encontrado 736,3.
Paso 2: 4-(2-(2-cioro-2’-metii-3’-(3-((metiisuifoniioxi)metii)-1,7-naftiridin-8-iiamino)bifenii-3-iicarbamoiio)-1 -metii-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]p\r\d\n-5(4H)-ii)ciciohexanocarboxiiato de terc-butiio
[0603]
Figure imgf000100_0003
[0604] Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,023 g, 0,204 mmol) a una solución de 4-(2-((2-cloro-3'-((3-(h\drox\met\l)-1,7-naft\r\d\n-8-\l)am\no)-2'-met\l-[1,1 ’-b\fen\l]-3-\l)carbamo\l)-1 -metil-1,4,6,7-tetrah\dro-5H-\m\dazo[4,5-c]p\r\d\n-5-\l)c\clohexano-1 -carboxilato de terc-butilo (0,10 g, 0,136 mmol) y trietilamina (0,057 mL, 0,407 mmol) en CH2 Cl2 (2,0 mL) a 0°C y luego la reacción se agitó a esta temperatura durante 30 min. La mezcla se inactivó añadiendo NaHCO3 acuoso saturado y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron a presión reducida y el producto crudo se usó directamente en el siguiente paso. CL-EM calculado para C42H49ClN7O6S (M+H)+: m/z = 814,3; encontrado 814,3.
Paso 3: Ácido (R)-4-(2-(2-cioro-3'-(3-((3-hidroxi-3-metiipirroiidin-1-ii)metii)-1,7-naftiridin-8-iiamino)-2'-metiibifenii-3-iicarbamoii) -1 -metii-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-c]p\r\d\n -5(4H)-ii)ciciohexanocarboxíiico
[0605] (R)-3-met\lp\rrol\d\n-3-ol (Ark Pharm, cat#AK100499: 2,484 mg, 0,025 mmol) se añadió a una solución de 4-(2-((2 cloro-2'-metil-3'-((3-(((metilsulfonil)oxi)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetrah¡dro-5H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡n-5-//)c/c/ohexano-7-carbox¡lato de terc-butilo (0,020 g, 0,025 mmol) y trietilamina (0,021 ml, 0,147 mmol) en CH 2 Cl2 (0,8 ml) a la temperatura ambiente La reacción se agitó a 30°C durante 1 h. Se eliminó el disolvente y se trató el residuo con 4 N HCl en dioxano (1,0 ml) durante 2 h. La mezcla se diluyó con acetonitrilo/agua, se acidificó a pH = 2 y se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para proporcionar el compuesto deseado como su sal de TFA. CL-EM calculada para C42H48ClN8Ü4 (M+H)+: m/z = 763,3; encontrado 763,3.
Ejemplo 58
Ácido (S)-4-(2-(2-cloro-3'-(3-((3-h¡drox¡-3-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,7-naft¡rid¡n-8-¡lam¡no)-2'-met¡lb¡fen¡l-3-¡lcarbamo¡l)-1-met¡l-6,7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡n-5(4H)-¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co
[0606]
Figure imgf000101_0001
[0607] Este compuesto se preparó utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 57con (S)-3-metilpirrolidin-3-ol (J&W Pharma, cat#75R0496) reemplazando (R)-3-metilpirrolidin-3-ol en el Paso 3. CL-EM calculado para C42H48ClN8Ü4 (M+H)+: m/z = 763,3; encontrado 763,3.
Ejemplo 59
Ác¡do tra n s 4-(2-(2-(2-cloro-3'-(3-(((fí)-1-h¡drox¡propan-2-¡lam¡no)met¡l)-1,7-naft¡r¡d¡n-8-¡lam¡no)-2'-met¡lb¡fen¡l-3-¡lcarbamo¡l)-1-met¡l-6,7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡n-5(4H)-¡l)et¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co
[0608]
Figure imgf000101_0002
Paso 1: trans 4-(2-(2-(2-cloro-3'-(3-(hidroximetil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)etil)ciclohexanocarboxilato de metilo
[0609]
Figure imgf000101_0003
[0610] A una mezcla de N-(2-cloro-3'-((3-(hidroximetil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 50, Paso 2: 0,075 g, 0,135 mmol) y trans 4-(2-oxoetil)ciclohexano-1-carboxilato de metilo (Enamina, cat#EN300-198655 : 0,050 g, 0,271 mmol) en CH 2 CL (1,0 ml), se añadió trietilamina (0,039 ml, 0,677 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 40°C durante 30 min. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,086 g, 0,406 mmol) y se agitó a ta durante 4 h. La mezcla se diluyó con CH2 CI2 y se lavó con 1 N NaOH, agua y salmuera. Se eliminó el disolvente y se purificó el producto por cromatografía en columna eluyendo con CH 2 Cl2/MeOH (9:1). CL-EM calculada para C4üH45ClN7O4 (M+H)+: m/z = 722,3; encontrado 722,4.
Paso 2: trans 4-(2-(2-(2-cloro-2'-metil-3'-(3-((metilsulfoniloxi)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)bifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)etil)ciclohexanocarboxilato de metilo
[0611]
Figure imgf000102_0001
[0612] Cloruro de metanosulfonilo (0,024 g, 0,208 mmol) se añadió a una solución de 4-(2-(2-((2-cloro-3'-((3-(hidroximetil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil) ciclohexano-1-carboxilato de trans metilo (0,10 g, 0,138 mmol) y trietilamina (0,058 ml, 0,415 mmol) en CH 2 CL (2,0 ml) a 0°C y luego la reacción se agitó a esta temperatura durante 30 min. La mezcla se inactivó añadiendo NaHCO3 acuoso saturado y la reacción se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto crudo se usó directamente en el siguiente paso. CL-EM calculado para C41H47ClN7O6S (M+H)+: m/z = 800,3; encontrado 800,3.
Paso 3: Ácido trans-4-(2-(2-(2-cloro-3’-(3-(((R)-1-hidroxipropan-2-ilamino)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2’-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)etil)ciclohexanocarboxílico
[0613] Se añadió (R)-2-aminopropan-1-ol (Aldrich, cat#297682: 1,9 mg, 0,025 mmol) a una solución de 4-(2-(2-((2-cloro-2'-metil-3’-((3-(((metilsulfonil)oxi)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)ciclohexano-1-carboxilato de trans metilo (20 mg, 0,025 mmol) y trietilamina (0,021 ml, 0,147 mmol) en CH 2 CL (0,8 ml) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a 30°C durante 1 h. Se eliminó el disolvente y se disolvió el residuo en MeOH/THF/agua (0,4/0,4/0,2 ml). Se añadió monohidrato de LiOH (40 mg) y se agitó a ta durante 4 h. La mezcla se diluyó con acetonitrilo/agua, se acidificó a pH = 2 y se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para proporcionar el compuesto deseado como su sal de TFA. CL-EM calculada para C42H50ClNsO4 (M+H)+: m/z = 765,4; encontrado 765,5.
Ejemplo 60
Ácido tra n s 4-(2-(2-(2-cloro-3'-(3-(((S)-1-h¡drox¡propan-2-¡lam¡no)met¡l)-1,7-naft¡r¡d¡n-8-ilam¡no)-2'-met¡lb¡fen¡l-3-¡lcarbamo¡l)-1-met¡l-6,7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡n-5(4H)-¡l)et¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co
[0614]
Figure imgf000102_0002
[0615] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 59 con (S)-2-aminopropan-1 -ol (Aldrich, cat#A76206) reemplazando (R)-2-aminopropan-1-ol en el Paso 3. CL-EM calculada para C42H50ClNeO4 (M+H)+: m/z = 765,4; encontrado 765,5.
Ejemplo 61
Ác¡do trans-4-(2-(2-(2-cloro-3'-(3-(((fí)-3-h¡drox¡-3-m et¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l)m et¡l)-1,7-naft¡r¡d¡n-8-¡lam ¡no)-2'-m et¡lb¡fen¡l- 3-¡lcarbamo¡l)-1-met¡l-6,7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡n-5(4H)-¡l)et¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co
[0616]
Figure imgf000103_0001
[0617] Este compuesto se preparo usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 59con (R)-3-metilpirrolidin-3-ol (Ark Pharm, cat#AK100499) reemplazando (R)-2-aminopropan-1-ol en el Paso 3. CL-EM calculado para C44H52ClN8O4 (M+H)+: m/z = 791,4; encontrado 791,4.
Ejemplo 62
Ác¡do (fí)-4-(2-(3'-(3-((3-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,7-naft¡r¡d¡n-8-¡lam¡no)-2,2'-d¡met¡lb¡fen¡l-3-¡lcarbamo¡l)-1-met¡l-6,7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡n-5(4H)-¡l)-1-met¡lc¡clohexanocarboxíl¡co
[0618]
Figure imgf000103_0002
Paso 1: 2-(3’-(3-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenilo-3-ilcarbamoil)-1 -metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-carboxilato de (R)-terc-butilo
[0619]
Figure imgf000103_0003
[0620] Una mezcla de 1-metil-2-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil)-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 14, Paso 3: 0,25 g, 0,504 mmol), (R)-1-((8-((3-bromo-2-metilfenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol (Ejemplo 9, Paso 2: 0,229 g, 0,554 mmol), dicloro[1,1 '-bis(diciclohexilfosfino)ferroceno]paladio(II), (0,038 g, 0,050 mmol) y fluoruro de cesio (0,383 g, 2,52 mmol) en t-BuOH (8,00 ml)/agua (3,0 ml) se evacuó y se rellenó con N2. La secuencia de evacuación/relleno se repitió dos veces más y luego la reacción se agitó a 105°C durante 2 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con CH 2 Cl2 /MeOH (9:1). C L -e M calculado para C 40H47 N8 O4 (M+H)+: m/z = 703,4; encontrado 703,6.
Paso 2: (R)-N-(3'-(3-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilatnino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)-1 -metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamida
[0621]
Figure imgf000104_0001
[0622] E s te c o m p u e s to s e p re p a ró u s a n d o u n p ro c e d im ie n to s im ila r a l d e s c r ito p a ra e l E je m p lo 47 , P aso 4 c o n 2 -(3 '-(3 -( (3 -h id ro x ip ir ro lid in -1 - i l)m e t il) -1 ,7 -n a ft ir id in -8 - i la m in o ) -2 ,2 '-d im e t i lb ife n ilo -3 - i lc a rb a m o il) -1 -m e til-6 ,7 -d ih id ro -1 H -im id a z o [4 ,5 -c ]p ir id in -5 (4 H ) -c a rb o x i la to d e (R )-te rc -b u tilo e n s u s t itu c ió n d e (R )-2 -( (2 -c lo ro -3 '-( (3 -( (3 -h id ro x ip ir ro l id in -1 -i l )m e t i l) -1 ,7 -n a f t i r id in -8 - i l) a m in o ) -2 '-m e t i l-[1 ,1 '-b ife n i l ] -3 - i l) c a rb a m o il) -1 -m e t i l-1 ,4 ,6 ,7 - te t ra h id ro -5 H - im id a z o [4 ,5 -c ]p ir id in -5 -c a rb o x ila to . C L -E M c a lc u la d o p a ra C 35H 39N 8O 2 (M H )+ : m /z = 603 ,3 ; e n c o n tra d o 603 ,3.
P aso 3 : Á c id o (R )-4 -(2 -(3 '-(3 -((3 -h id ro x ip irro lid in -1 - il)m e til) -1 ,7 -n a ft ir id in -8 - ila m in o )-2 ,2 '-d im e tilb ife n ilo -3 - ilc a rb a m o il)-1 -m e til-6 ,7 -d ih id ro -1 H -im id a z o [4 ,5 -c ]p ir id in -5 (4H ) -il) -1 -m e tilc ic lo h e xa n o ca rb o x ílico
[0623] A u n a m e z c la d e (R )-W -(3 '- ( (3 -( (3 -h id ro x ip ir ro l id in -1 - i l)m e t i l) -1 ,7 -n a f t ir id in -8 - i l) a m in o ) -2 ,2 '-d im e t i l- [1 ,1 '-b ife n ilo ] -3 - i l) -1 -m e t il-4 ,5 ,6 ,7 - te tra h id ro -1 H - im id a z o [4 ,5 -c ]p ir id in -2 -c a rb o x a m id a (0 ,025 g , 0 ,041 m m o l) y á c id o 1 -m e t i l- 4 -o x o c ic lo h e x a n o -1 -c a rb o x í lic o (A u ru m P h a rm a te c h , N ° d e c a tá lo g o U 31985 : 6 ,48 m g , 0 ,041 m m o l) e n C H 2C l2 (1 ,0 m l), s e a ñ a d ió t r ie t i la m in a (0 ,012 m l, 0 ,207 m m o l) y la re a c c ió n s e a g itó d u ra n te 30 m in a 40 °C . S e a ñ a d ió t r ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io (0 ,026 g, 0 ,124 m m o l) y s e a g itó a 40 °C d u ra n te 4 h. L a m e z c la s e d ilu y ó c o n a c e to n it r i lo /a g u a , s e a c id if ic ó a p H = 2 y s e p u r if ic ó m e d ia n te H P L c p re p a ra tiv a (pH = 2 , a c e to n it r i lo /a g u a T F A ) p a ra p ro p o rc io n a r lo s d o s c o m p u e s to s d e s e a d o s c o m o s a le s d e T F A .
Pico 1: t ie m p o d e re te n c ió n e n C L -E M a n a lí t ic o (p H = 2 , a c e to n it r i lo /a g u a T F A ) tr = 0 ,686 m in ; C L -E M c a lc u la d o p a ra C 43H 51N 8O 4 (M H )+ : m /z = 743 ,4 ; e n c o n tra d o 743 ,4.
Pico 2: t ie m p o d e re te n c ió n e n C L -E M a n a lí t ic o (p H = 2 , a c e to n it r i lo /a g u a T F A ) tr = 0 ,700 m in ; C L -E M c a lc u la d o p a ra C 43H 51N 8O 4 (M H )+ : m /z = 743 ,4 ; e n c o n tra d o 743 ,4.
Ejemplo 63
Ácido frans-4-(2-(2-(3,-(3-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2,-dimetilbifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)etil)ciclohexanocarboxílico
[0624]
Figure imgf000104_0002
[0625] A u n a m e z c la d e (R )-W -(3 '- ( (3 - ( (3 -h id ro x ip ir ro l id in -1 - i l)m e t i l) -1 ,7 -n a f t ir id in -8 - i l) a m in o ) -2 ,2 ’-d im e t il- [1 ,1 '-b ife n il] -3 - i l) -1 -m e t il-4 ,5 ,6 ,7 - te tra h id ro -1 H - im id a z o [4 ,5 -c ]p ir id in -2 -c a rb o x a m id a (E je m p lo 62, P aso 2 : 0 ,025 g , 0 ,041 m m o l) y trans 4 -(2 -o x o e ti l) c ic lo h e x a n o -1 -c a rb o x ila to d e m e tilo (E n a m in a , c a t# E N 300 -198655 : 0 ,015 g, 0 ,083 m m o l) e n C H 2C l2 (1 ,0 m l) t r ie t i la m in a (0 ,012 m l, 0 ,207 m m o l) . L a m e z c la re s u lta n te s e a g itó d u ra n te 10 m in y lu e g o se a ñ a d ió t r ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io (0 ,026 g , 0 ,124 m m o l) y s e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n te d u ra n te la n o c h e . S e e lim in ó e l d is o lv e n te y s e v o lv ió a d is o lv e r e l c ru d o e n m e ta n o l/T H F /a g u a (0 ,5 /0 ,5 /0 ,2 m l). S e a ñ a d ió m o n o h id ra to d e L iO H (20 m g ) y la m e z c la s e a g itó a ta d u ra n te 3 h. L a m e z c la s e d ilu y ó c o n a c e to n it r i lo /a g u a , s e a c id if ic ó a p H = 2 y s e p u r if ic ó m e d ia n te H P L C p re p a ra tiv a (p H = 2 , a c e to n it r i lo /a g u a T F A ) p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to d e s e a d o c o m o su sa l d e T F A . C L -E M c a lc u la d o p a ra C 44H 53N 8O 4 (M H )+ : m /z = 757 ,4 ; e n c o n tra d o 757 ,6.
Ejemplo 64
Ácido (fí)-4-(2-(3,-(3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2,-dimetilbifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)ciclohexanocarboxílico
[0626]
Figure imgf000105_0001
[0627] A una mezcla de (R)-W-(3'-((3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1’-bifenil]-3-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 62, Paso 2: 0,275 g, 0,456 mmol) y 4-oxociclohexano-1-carboxilato de terc-butilo (Ark Pharm, cat# AK-40114: 0,181 g, 0,912 mmol) en CH 2 Cl2 (1,0 ml) se añadió trietilamina (0,131 ml, 2,281 mmol). La mezcla se agitó a 40°C durante 30 min y luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,290 g, 1,369 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche para proporcionar 4-(2-(3'-(3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)ciclohexanocarboxilato de(R)-terc-butilo como una mezcla de isómeros cis y trans que se separaron mediante Hp Lc preparativa (pH = 10, acetonitrilo/agua+NH4ÜH): Pico 1: tiempo de retención en CL-EM analítico (pH=10, acetonitrilo/agua+NH4ÜH), tr = 1,78 min; CL-EM calculado para C 46 H57 N8 O4 (M+H)+: m/z = 785,4; encontrado 785,4. Pico 2: tiempo de retención en CL-EM analítico (pH=10, acetonitrilo/agua+NH4OH), tr = 1,82 min; CL-EM calculado para C 46 H57 N8 O4 (M+H)+: m/z = 785,4; encontrado 785,4.
[0628] Las fracciones de cada pico se combinaron, se concentraron a presión reducida y los residuos resultantes se trataron luego con 4 N HCl (en dioxano) durante 4 h. Las mezclas respectivas se diluyeron con acetonitrilo/agua, se acidificaron a pH = 2 y purificado por HPLC preparatoria (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para proporcionar cada isómero como su sal TFA.
Pico 1: tiempo de retención en CL-EM analítico (pH=2, acetonitrilo/agua+TFA), tr = 0,656 min; CL-EM calculado para C 42 H49 N8 O4 (M+H)+: m/z = 729,4; encontrado 729,4.
Pico 2: tiempo de retención en CL-EM analítico (pH=2, acetonitrilo/agua+TFA), tr = 0,663 min; CL-EM calculado para C42 H49 N8 O4 (M+H)+: m/z = 729,4; encontrado 729,4.
Ejemplo 65
Ácido frans-4-(2-(2-(2,2,-dicloro-3,-(3-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)bifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)etil)ciclohexanocarboxílico
[0629]
Figure imgf000105_0002
Paso 1: 2-(2,2’-dicloro-3’-(3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)bifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin -5(4H)-carboxilato de (R)-terc-butilo
[0630]
Figure imgf000105_0003
[0631] Una mezcla de 2-((2-cloro)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 47, Paso 1: 0,050 g, 0,097 mmol), (R)-1-((8-((3-bromo-2-clorofenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol (Ejemplo 22, Paso 4: 0,046 g, 0,106 mmol), dicloro[1,1 '-bis(diciclohexilfosfino)ferroceno]paladio(II) (7,31 mg, 9,67 pmol) y fluoruro de cesio (0,073 g, 0,484 mmol) en t-BuOH (8,00 ml)/agua (3,0 ml) y se lavó con N2 3 veces. La reacción se agitó a 105°C durante 2 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con CH 2 CL/MeOH (9:1). CL-EM calculada para C 38 H4 1 CLN8 O4 (M+H)+: m/z = 743,3; encontrado 743,3.
Paso 2: (R)-N-(2,2'-dicloro-3'-(3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftirídin-8-ilamino)bifenil-3-ilo) -1 -metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4, -5-c]piridin -2-carboxamida
[0632]
Figure imgf000106_0001
[0633] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 47, Paso 4 con 2-(2,2'-dicloro-3'-(3-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)bifenil-3-ilcarbamoil)-1 -metil-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de(R)-terc-butilo que sustituye al (R)-2-((2-cloro-3'-((3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butilo. CL-EM calculado para C33H33Cl2N8O2 (M+H)+: m/z = 643,2; encontrado 643,2.
Paso 3: Ácido trans 4-(2-(2-(2,2'-dicloro-3'-(3-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)bifenil-3-ilcarbamoil) -1 -metil-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin -5(4H) -il)etil)ciclohexanocarboxílico
[0634] Este compuesto se preparó utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 63 con (R)-N-(2,2'-dicloro-3'-((3-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-[1,1 '-bifenil]-3-il)-1 -metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida en sustitución de (R)-N-(3'-((3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamida. CL-EM calculado para C42H47Cl2N8O4 (M+H)+: m/z = 797,3; encontrado 797,2.
Ejemplo 66
Ácido tra n s 4-(2-(2-(2'-cloro-3'-(3-(((fí)-3-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,7-naft¡r¡d¡n-8-¡lam¡no)-2-met¡lb¡fen¡l-3-¡lcarbamo¡l)-1-met¡l-6,7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡n-5(4H)-¡l)et¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co
[0635]
Figure imgf000106_0002
Paso 1: 2-(2'-cloro-3'-(3-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2-metilbifenilo-3-ilcarbamoil)-1 -metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-carboxilato de(R)-terc-butilo
[0636]
Figure imgf000106_0003
[0637] Este compuesto se preparó utilizando un procedimiento similar al descrito para Ejemplo 65 con 1-metil-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)fenilcarbamoil)-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de tercbutilo (Ejemplo 14, Paso 3) reemplazando el 2-((2-cloro-3-(4,4,5,5)-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butilo en el Paso 1. CL-EM calculado para C 39 H44 CIN8 O4 (M+H)+: m/z = 723,3; encontrado 723,3.
Paso 2: (R)-N-(2'-cloro-3'-(3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2-metilbifenil-3-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamida
[0638]
Figure imgf000107_0001
[0639] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 47 con 2-(2'-cloro-3'-(3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de(R)-terc-butilo que reemplaza al (R)-2-((2-cloro-3'-((3-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5Himidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butilo en Paso 4. C L -e M calculada para C34H36ClN8O2 (M+H)+: m/z = 623,3; encontrado 623,3.
Paso 3: Ácido trans 4-(2-(2-(2'-cloro-3'-(3-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)etil)ciclohexanocarboxílico
[0640] Este compuesto fue preparado usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 63 con (R)-N-(2'-cloro-3'-(3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2-metilbifenil-3-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamida en sustitución de (R)-N-(3'-((3-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamida. CL-EM calculada para C43H50ClN8O4 (M+H)+: m/z = 777,4; encontrado 777,4.
Ejemplo 67
Ácido (fí)-1-((4-(2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-ilamino)pirido[3,2-d7pirimidin-7-il)metil)-3-metilpirrolidin-3-carboxílico
[0641]
Figure imgf000107_0002
Paso 1: 2-(3’-amino-2-cloro-2’-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]p'irid'in-5(4H)-carboxilato de terc-butilo
[0642]
Figure imgf000107_0003
[0643] Una mezcla de 2-((3-bromo-2-clorofenil)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 31, Paso 3: 0,470 g, 1,0 mmol), 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (Combi-Blocks, cat#PN-9127: 0,233 g, 1,000 mmol), dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) aducto de diclorometano (0,082 g, 0,100 mmol) y carbonato de sodio (0,212 g, 2000 mmol) en dioxano (6 mL)/agua (2 mL) se evacuó al vacío y se lavó con N2 3 veces. La reacción se agitó a 110 °C durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. La fase orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice utilizando CH 2 Cl2 /EtOAc (1 :1). CL-EM calculada para C26H31ClN5O3 (M+H)+: m/z = 496,2; encontrado 496,1.
Paso 2: 2-(3’-(7-bromopirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2-cloro-2’-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-carboxilato de terc-butilo
[0644]
Figure imgf000108_0001
[0645] 7-Bromo-4-cloropirido[3,2-d]pirimidina (Synthonix, cat#B0473: 0,217 g, 0,887 mmol) a una mezcla de 2-((3'-amino-2-cloro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de ferc-butilo (0,40 g, 0,806 mmol) y trietilamina (0,225 ml, 1,613 mmol) en 2-propanol (5,0 ml) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a 100°C durante 2 h. Se añadió éter dietílico (5,0 ml) a la mezcla de reacción y el precipitado resultante se filtró y se secó para proporcionar el producto bruto que se usó directamente en el paso siguiente sin purificación adicional. CL-EM calculada para C33H33BrClN8O3 (M+H)+: m/z = 703,2; encontrado 703,3.
Paso 3: 2-(2-cloro-2’-mefil-3’-(7-vinilpirído[3,2-d]pirímidin-4-ilamino)bifenil-3-ilcarbamoil)-1-mefil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-carboxilafo de ferc-bufilo
[0646]
Figure imgf000108_0002
[0647] Una mezcla de 2-((3'-((7-bromopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-cloro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato (0,35 g, 0,497 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (Aldrich, cat#663348: 0,115 g, 0,746 mmol), dicloro[1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosfino)ferroceno]-palad¡o (II) aducto de diclorometano (0,041 g, 0,050 mmol) y carbonato de sodio (0,105 g, 0,994 mmol) en dioxano (6 mL)/agua (2 mL) se evacuó al vacío y se lavó con N2 3 veces. La reacción se agitó a 110 °C durante 2 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en columna utilizando CH 2 Cl2 /EtOAc (7:3). CL-EM calculada para C35H36ClN8O3 (M+H)+: m/z = 651,3; encontrado 651,2.
Paso 4: 2-(2-cloro-3’-(7-formilpirido[3,2-d]p'ir'im'id'in-4-ilamino)-2’-mefilbifenil-3-ilcarbamoil)-1-mefil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-carboxilafo de ferc-bufilo
[0648]
Figure imgf000108_0003
[0649] Se cargó un vial con 2-((2-cloro-2'-metil-3’-((7-vinilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H- ¡m¡dazo[4,5-c]pir¡d¡n-5-carbox¡lato de ferc-butilo (10,0 mg, 0,015 mmol), un barra agitadora, THF (2,0 ml) y agua (0,8 ml). A esta suspensión se añadió una mezcla al 4 % p/p de tetróxido de osmio en agua (12,0 ml, 1,529 gmol). La reacción se agitó durante 5 min y luego se añadió peryodato de sodio (16,42 mg, 0,077 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio. Luego, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo crudo se usó directamente en el siguiente paso. CL-EM calculada para C34H34ClN8O4 (M+H)+: m/z = 653,2; encontrado 653,2.
Paso 5: Ácido (R)-1-((4-(2'-cloro-2-mefil-3'-(1-mefil-4!5!6!7-fefrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)bifenil-3-ilamino)pirido[3,2-d]pirimidin-7-il)mefil)-3-mefilpirrolidin-3-carboxílico
[0650]
Figure imgf000109_0001
[0651] Se añadió ácido (R)-3-metilpirrolidin-3-carboxílico (J&W PharmLab, cat#75R0495: 0,015 g, 0,115 mmol) a una suspensión de 2-((2-cloro-3'-((7-formilpirido[3,2-a]pirimidin-4-il)amino)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de ferc-butilo (0,025 g, 0,038 mmol) en CH 2 Cl2 (1,0 ml). Se añadió trietilamina (0,043 ml, 0,306 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. En ese momento, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,024 g, 0,115 mmol) y luego se agitó a ta durante 2 h. La reacción se inactivó con agua, se extrajo con CH 2 Cl2 /iPrOH y las capas se separaron. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto resultante se volvió a disolver en CH2 Cl2 (0,2 ml) y luego se añadió TFA (0,5 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se eliminó el solvente y el producto crudo se usó directamente en el siguiente paso. CL-EM calculado para C35H37ClN9O3 (M+H)+: m/z = 666,3; encontrado 666,5.
Paso 6: Ácido (R)-1-((4-(2’-cloro-3’-(1,5-dimefil-4,5,6,7-fefrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-mefilbifenil-3-ilamino)pirido[3,2-d]pirimidin-7-il)mefil)-3-mefilpirrolidin-3-carboxílico
[0652] Formaldehído (4,5 mg, 0,15 mmol) se añadió a una mezcla de ácido (R)-1-((4-(2'-cloro-2-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)bifenil-3-ilamino)pirido[3,2-d]pirimidin-7-il)metil)-3-metilpirrolidin-3-carboxílico (20, mg, 0,03 mmol) en CH 2 Cl2 (1,0 ml) seguido de la adición de trietilamina (0,021 ml, 0,15 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. En ese momento, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (19 mg, 0,09 mmol) y luego se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se diluyó con acetonitrilo/agua, se acidificó a pH = 2 y se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para proporcionar el compuesto deseado como su sal de TFA. CL-EM calculado para C36H39ClN9O3 (M+H)+: m/z = 680,3; encontrado 680,4.
Ejemplo 68
Ácido (fí)-4-(2-(2-cloro-3'-(7-((3-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)p¡r¡do[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡lam¡no)-2’-met¡lb¡fen¡l-3-¡lcarbamo¡l)-1-met¡l-6,7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡n-5(4H)-¡l)-1-met¡lc¡clohexanocarboxíl¡co
[0653]
Figure imgf000109_0002
Paso 1: 2-(2-cloro-3'-(7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)mefil)pirido[3,2-d]pirim'idin-4-ilamino)-2'-mefilbifenil-3-ilcarbamoil)-1-mefil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-carboxilafo de (R)-ferc-bufilo
[0654]
Figure imgf000109_0003
[0655] Una mezcla de 2-((2-cloro-3'-((7-formilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de ferc-butilo (Ejemplo 67, Paso 4: 0,10 g, 0,153 mmol) y (R)-pirrolidin-3-ol (Combi-Blocks, caf#AM-2005: 0,027 g, 0,306 mmol) en CH 2 Cl2 (8,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,097 g, 0,459 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se diluyó con CH2 Cl2 , se lavó con 1 N NaOH, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con CH 2 Cl2 /MeOH (9:1). CL-EM calculada para C38H43ClNgO4 (M+H)+: m/z = 724,3; encontrado 724,5.
Paso 2: (R)-N-(2-cloro-3’-(7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2’-metilbifenil-3-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,-5-c]piridin-2-carboxamida
[0656]
Figure imgf000110_0001
[0657] Este compuesto se preparó utilizando un procedimiento como se describe en el Ejemplo 47 con 2-(2-cloro-3'-(7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-carboxilato de (R)-terc-butilo en sustitución de (R)-2-((2-cloro-3'-((3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo en el Paso 4. CL-EM calculada para C33H35ClN9O2 (M+H)+: m/z = 624,3; encontrado 624,2. Paso 3: Ácido (R)-4-(2-(2-cloro-3'-(7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)-1-metilciclohexanocarboxílico
[0658] Este compuesto fue preparado usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 62 con (R)-N-(2-cloro-3'-(7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2'-metilbifenil-3-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamida en sustitución de (R)-N-(3'-((3-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenilo]-3-il)-1 -metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamida en el Paso 3.
Pico 1: tiempo de retención en CL-EM analítico (pH=2, acetonitrilo/agua+TFA) tr = 0,796 min; CL-EM calculada para C 4 1 H47 CW9 O4 (M+H)+: m/z = 764,3; encontrado 764,4.
Pico 2: tiempo de retención en CL-EM analítico (pH=2, acetonitrilo/agua+TFA) tr = 0,805 min; CL-EM calculada para C4 1 H47 CW9 O4 (M+H)+: m/z = 764,3; encontrado 764,4.
Ejemplo 69
Ácido tra n s 4-((2-(2-cloro-3'-(7-(((fí)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metil)ciclohexanocarboxílico
[0659]
Figure imgf000110_0002
[0660] Este compuesto se preparó utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 47 con (R)-N-(2-cloro-3'-(7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2'-metilbifenil-3-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida (Ejemplo 68, Paso 2) reemplazando (R)-N-(2-cloro-3'-((3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida en el Paso 5. CL-EM calculada para C41H47ClN9O4 (M+H)+: m/z = 764,3; encontrado 764,5.
Ejemplo 70
Ácido (fí)-1-((5-(3'-(3-(((fí)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2’-dimetilbifenil-3-ilamino)pirido[4,3- ¿7pirazin-2-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico
[0661]
Figure imgf000110_0003
Paso 1: 5-(3-cloro-2-metilfenilamino)pirido[4,3-b]pirazin-2(1H)-ona
[0662]
Figure imgf000111_0001
[0663] En un vial se combinó 3-cloro-2-metilanilina (Aldrich, cat#101621: 351 mg, 2,478 mmol), 5-cloropirido[3,4-b]pirazin-2(1H)-ona (Ark Pharm, cat#AK329687: 500 mg, 2,75 mmol), isopropanol (5,0 ml) y ácido sulfúrico (0,147 ml, 2,75 mmol). El vial se selló, luego la reacción se calentó a 100°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a ta, se detuvo con sat. NaHCÜ3, se diluyó con acetato de etilo y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSÜ4 y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío y el residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 50 %/hexanos) para proporcionar el compuesto deseado como un aceite amarillo. CL-EM calculado para CuH 12 ClN4 O (M+H)+: m/z = 287,1; encontrado 287,1.
Paso 2 :2-bromo-N-(3-cloro-2-metilfenil)pirido[4,3-b]pirazin-5-amina
[0664]
Figure imgf000111_0002
[0665] En un vial, una mezcla de 5-(3-cloro-2-metilfenilamino)pirido[4,3-b]pirazin-2(1H)-ona (200 mg, 0,698 mmol), oxibromuro de fósforo (V) (1000 mg, 3,49 mmol) y MeCN (6,0 ml) se agitó a 80°C durante 4 horas. La mezcla se enfrió a ta, se detuvo con sat. NaHCO3, se diluyó con acetato de etilo y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío y el residuo bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 20 %/hexanos) para proporcionar el compuesto deseado como un aceite marrón. CL-EM calculada para CuH nClB rN (M+H)+: m/z = 349,0; encontrado 349,0.
Paso 3: N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-vinilpirido[4,3-b]pirazin-5-amina
[0666]
Figure imgf000111_0003
[0667] En un vial, una mezcla de 2-bromo-N-(3-cloro-2-metilfenil)pirido[4,3-b]pirazin-5-amina (30 mg, 0,086 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (Aldrich, cat#663348: 29,1 ml, 0,172 mmol), carbonato de sodio (27,3 mg, 0,257 mmol), tetrakis de paladio (9,92 mg, 8,58 gmol) y 1,4-dioxano (2,0 ml) se agitó a 90°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a ta, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 20 %/hexanos) para proporcionar el compuesto deseado como un aceite marrón. CL-EM calculada para C16HuClN4 (M+H)+: m/z = 297,1; encontrado 297,1.
Paso 4 :5-(3-cloro-2-metilfenilamino)pirido[4,3-b]pirazina-2-carbaldehído
[0668]
Figure imgf000112_0001
[0669] Se cargó un vial de 10 ml con W-(3-cloro-2-metilfenilo))-2-vinilpirido[4,3-b]pirazin-5-amina (25,6 mg, 0,086 mmol) 1,4-dioxano (2 mL) y agua (2 ml). Se añadió a la mezcla de reacción una solución de tetróxido de osmio al 4 % en agua (38,2 pl, 6,01 pmol). Después de 5 min, se añadió peryodato de sodio (147 mg, 0,686 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de detenerse con NaHCÜ3 sat. La mezcla resultante se extrajo con DCM y la Se lavaron capas orgánicas combinadas con agua y salmuera, se secaron sobre MgSÜ4 y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío y el residuo crudo se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. CL-EM calculada para C15H12ClN4Ü (M+H)+: m/z = 299,1; encontrado 299,1.
Paso 5: Ácido (R)-1-((5-(3-cloro-2-metilfenilamino)pirido[4,3-b]pirazin-2-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico
[0670]
Figure imgf000112_0002
[0671] Se cargó un vial de 10 ml con 5-(3-cloro-2-metilfenilamino)pirido[4,3-b]pirazina-2-carbaldehído (10,0 mg, 0,033 mmol), ácido (R)-pirrolidin-3-carboxílico (Combi-Blocks, cat#ST-7698: 5,8 mg, 0,050 mmol) y DCM (1mL). Posteriormente se añadieron trietilamina (9,3 ml, 0,067 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (14,2 mg, 0,067 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche antes de apagarse con NaHCÜ3 sat. La mezcla resultante se extrajo con una mezcla de DCM/IPA 3:1 y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSÜ4 y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío y el residuo crudo se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. CL-EM calculado para C2üH21ClN5O2 (M+H)+: m/z = 398,1; encontrado 398,1. Paso 6: Ácido (R)-1-((5-(3'-(3-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-ilamino)pirido[4,3-b]pirazin-2-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico
[0672] Una mezcla de ácido (R)-1-((5-(3-cloro-2-metilfenilamino)pirido[4,3-b]pirazin-2-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico (10,0 mg, 0,025 mmol), (R)-1 -((8-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol (Ejemplo 37, paso 9: 23,14 mg, 0,050 mmol), XPhos Pd G2 (2,0 mg, 2,51 mmol) y carbonato de sodio (5,3 mg, 0,050 mmol) en 1,4-dioxano (1 mL) y agua (0,2 mL) fue desgasificado y sellado. Se agitó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió, luego se diluyó con metanol, luego se purificó con CL-EM prep (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como su sal de TFA. CL-EM calculado para C40H42NgO3 (M+H)+: m/z = 696,3; encontrado 696,3.
Ejemplo 71
Ácido (3fí)-1-((8-(2,2'-dimetil-3'-(3-(pirrolidin-2-il)-1,7-naftiridin-8-ilamino)bifenil-3-ilamino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico
[0673]
Figure imgf000112_0003
Paso 1 :4-(8-cloro-1,7-naftiridin-3-il)-4-oxobutilcarbamato de terc-butilo
[0674]
Figure imgf000113_0001
[0675] A una solución de 3-bromo-8-cloro-1,7-naftiridina (PharmaBlock, cat# PBLJ2743: 100,2 mg, 0,411 mmol) en THF (10 ml) se añadió n-butillitio (1,6 M, 0,26 mL, 0,411 mmol) gota a gota a -78°C. Después de agitar a esta temperatura durante 1 hora, se añadió 2-oxopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,14 ml, 0,821 mmol). La reacción se agitó adicionalmente a -78°C durante 2 horas. Una vez completada, la mezcla de reacción se inactivó añadiendo NH4Cl sat., que luego se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSÜ4 y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío y el residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 80 %/hexanos) para proporcionar el compuesto deseado como un aceite marrón. CL-EM calculado para C17H21ClN3O3 (M+H)+: m/z = 350,1; encontrado 350,1.
Paso 2 :2-(8-(3-bromo-2-metilfenilamino)-1,7-naftiridin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
[0676]
Figure imgf000113_0002
[0677] En un vial se combinó 3-bromo-2-metilanilina (Aldrich, cat#530018: 51,1 mg, 0,274 mmol), (4-(8-cloro-1,7-naftiridin-3-il)-4-oxobutil)carbamato de terc-butilo (80,0 mg, 0,229 mmol), isopropanol (2,0 ml) y ácido sulfúrico (13,4 ml, 0,252 mmol). El vial se selló, luego la reacción se calentó a 100°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a ta, se inactivó con NaHCO3 sólido, se diluyó con acetato de etilo y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo bruto se disolvió en DCM (2,0 ml). A la solución anterior se le añadieron trietilamina (63,8 ml, 0,457 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (72,7 mg, 0,343 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche antes de detenerse con NaHCO3 sat. La mezcla resultante se extrajo con una mezcla de DCM/IPA 3:1 y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío y el residuo crudo se disolvió en DCM seco (4,0 mL) seguido de la adición de trietilamina (0,064 mL, 0,458 mmol) y bocanhidrido (0,10 g, 0,458 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de apagarse con NaHCO3 sat. La mezcla resultante se extrajo con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 50 %/hexanos) para proporcionar el compuesto deseado como un aceite amarillo. CL-EM calculada para C24H2sBrN4O2 (M+H)+: m/z = 483,1; encontrado 483,1.
Paso 3: 2-(8-(3’-(3-(hidroximetil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2’-dimetilbifenil-3-ilamino)-1,7-naftiridina-3-il)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo
[0678]
Figure imgf000113_0003
[0679] Una mezcla de 2-(8-(3-bromo-2-metilfenilamino)-1,7-naftiridin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,414 mmol), (8-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilamino)-1,7-naftiridina-3-il)metanol (Ejemplo 20, paso 323,1 mg, 0,050 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (47,8 mg, 0,041 mmol) y carbonato de sodio (88 mg, 0,827 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (2 mL) se desgasificó y selló. Se agitó a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y luego se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (90 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto deseado como un aceite marrón. CL-EM calculada para C40 H42 N7 O3 (M+H)+: m/z = 668,3; encontrado 668,3.
Paso 4: 2-(8-(3'-(3-formil-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-ilamino)-1,7-naftiridin-3-il)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo
[0680]
Figure imgf000114_0001
[0681] A una solución agitada de 2-(8-(3'-(3-(hidroximetil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-ilamino)-1,7-naftiridin-3-il)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (276 mg, 0,414 mmol) en DCM (10,0 ml) se añadió dióxido de manganeso (719 mg, 8,27 mmol). La mezcla resultante se agitó a 45°C durante 2 horas y luego se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se usó en el siguiente paso directamente sin purificación adicional. CL-EM calculado para C 40H40 N7 O3 (M+H)+: m/z = 666,3; encontrado 666,3.
Paso 5: Ácido (3R)-1 -((8-(2,2'-dimetil-3'-(3-(pirrolidin-2-il)-1,7-naftiridin-8-ilamino)bifenil-3-ilamino)) -1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico
[0682] A una solución de 2-(8-(3'-(3-formil-1,7-naftiridin- Se añadió 8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-ilamino)-1,7-naftiridin-3-il)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (20 mg, 0,030 mmol) en DCM (1 mL) ácido (R)-pirrolidina-3-carboxílico (Combi-Blocks, cat#ST-7698: 3,5 mg, 0,030 mmol) y trietilamina (8,4 ml, 0,060 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 60 min y luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (9,6 mg, 0,045 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche antes de agregar 1 ml de TFA. La mezcla de reacción se agitó adicionalmente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y luego se purificó con prep-LC-MS (pH2 , acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como su sal de TFA. CL-EM calculado para C 40 H4 1 N8 O2 (M+H)+: m/z = 665,3; encontrado 665,3.
Ejemplo 72
(fí)-1-((8-(2,2'-d¡cloro-3'-(3-((2-h¡drox¡et¡lam¡no)met¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡raz¡n-8-¡lam¡no)b¡fen¡l-3-¡lam¡no)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol
[0683]
Figure imgf000114_0002
Paso 1: (R)-1-((8-(3’-amino-2,2’-diclorobifenilo-3-ilamino)-1,7-naftirídin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol
[0684]
Figure imgf000114_0003
[0685] En un vial se combinó 2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)anilina (Ejemplo 5, paso 1: 0,474 g, 1,870 mmol), (R)-1-((8-((3-bromo-2-clorofenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol (Ejemplo 22, Paso 4: 0,676 g, 1,559 mmol), carbonato de sodio (0,330 g, 3,12 mmol), (1,1'-bis(di-cidohexilfosfino)ferroceno)-didoropaladio(II) (Aldrich, cat#701998: 0,023 g, 0,031 mmol), 1,4-dioxano (2,92 mL) y agua (0,974 mL). La mezcla se desgasificó, se selló y se calentó a 90°C mientras se agitaba durante 2 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía flash (0 —► 15 % MeOH/DCM). CL-EM calculada para C25H24Cl2N5O (M+H)+: m/z = 480,1; encontrado 480,2.
Paso 2: (R)-1 -((8-(3’-(3-bromoimidazo[1,2-a]p\razm-8ilamino)-2,2’-didorobifenil-3-ilamino)-1,7-naftiridina-3-il)metil)pirrolidin-3-ol
[0686]
Figure imgf000115_0001
[0687] En un vial se combino (R)-1 -((8-((3'-am\no-2,2'-d\cloro-[1,1 ’-b\fen\l]-3-\l)am\no)-1,7-naft\r\d\n-3-\l)met\l)p\rrol\d\n-3-ol (497 mg, 1,035 mmol) y 3-bromo-8-cloro\m\dazo[1,2-a]p\raz\na (Comb\-Blocks, cat# QA-2223: 361 mg, 1,552 mmol). Los reactivos se diluyeron con 2-propanol (5173 ml). A continuación, se añadió gota a gota ácido sulfúrico (83 ml, 1,552 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo crudo se recogió en una mezcla de cloroformo/IPA 3:1 y se neutralizó con una solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo una vez más con cloroformo/IPA 3:1. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía flash (0 ^ 40 % MeOH/DCM). CL-EM calculada para C31H26BrCl2N8Ü (M+H)+: m/z = 675,1; encontrado 675,1.
Paso 3: (R)-1-((8-(2,2’-dicloro-3’-(3-vinilimidazo[1,2-a]pirazin-8ilamino)bifenil-3-ilamino)-1,7-naftirídin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol
[0688]
Figure imgf000115_0002
[0689] Una mezcla de (R)-1-((8-((3'-((3-bromo\m\dazo[1,2-a]p\raz\na -8-\l)am\no)-2,2'-d\cloro-[1,1'-b\fen\l]-3-\l)am\no)-1,7-naft\r\d\n-3-\l)met\l)p\rrol\d\n-3-ol (458 mg, 0,677 mmol), 4,4,5,5-tetramet\l-2-v\n\l-1,3,2-d\oxaborolano (Sigma-Aldrich, cat#633348: 126 gl, 0,745 mmol), carbonato de sodio (2,031 mmol) y [1,1'-b\s(d\-c\clohex\lfosf\no)ferroceno]d\cloropalad\o(II) (Aldrich, cat#701998: 25,7 mg, 0,034 mmol) en 1,4-dioxano (3224 gl) y agua (1290 gl) fue desgasificado y sellado. Se agitó a 90°C durante 1,5 h. La mezcla de reacción bruta se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida y se usó sin más purificación. CL-EM calculada para C33H29Cl2N8O (M+H)+: m/z = 623,2; encontrado 623,4.
Paso 4: (R)-8-(2,2 ’-dicloro-3 ’-(3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)bifenil-3-ilamino)imidazo[1,2-a]pirazina-3-carbaldehído
[0690]
Figure imgf000115_0003
[0691] En un vial se combinó (R)-1-((8-((2,2'-d\cloro-3'-((3-v\n\l\m\dazo[1,2-a]p\raz\n-8-\l)am\no)-[1,1'-b\fen\l]-3-\l)am\no)-1,7-naft\r\d\n-3-\l)met\l)p\rrol\d\n-3-ol (200 mg, 0,321 mmol) y THF (2053 ml). El material se sonicó hasta que estuvo completamente en solución. A esto, en orden, se le añadió agua (513 ml), 2,6-lutidina (191 ml, 1,636 mmol), peryodato de sodio (343 mg, 1,604 mmol) y osmato de potasio dihidrato (17,73 mg, 0,048 mmol). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía flash (0 ^ 40 % MeOH/DCM). CL-EM calculado para C32H27Cl2NsO2 (M+H)+: m/z = 625,2; encontrado 625,2.
Paso 5: (R)-1-((8-(2,2 ’-dicloro-3 ’-(3-((2-hidroxietilamino)metil)imidazo[1,2-á]p\raz\n-8-ilamino)bifenilo-3-ilamino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol
[0692] En un vial (R)-8-((2,2'-d\cloro-3'-((3-((3-h\drox\p\rrol\d\n-1-\l)met\l)-1,7-naft\r\d\n-8-\l)am\no)-[1,1'-b\fen\l]-3-\l)am\no)\m\dazo[1,2-a]p\raz\na-3-carbaldehído (10 mg, 0,016 mmol) se combinó con etanolamina (9,67 gl, 0,160 mmol) y se diluyó con metanol (160 gl). Luego se añadió a esto ácido acético (13,73 gl, 0,240 mmol) seguido de cianoborohidruro de sodio (2,009 mg, 0,032 mmol) como una solución en metanol (160 gl). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos, después de lo cual la mezcla de reacción se diluyó aún más hasta un volumen final de 5 ml con metanol y se purificó mediante HPLC preparatoria (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para proporcionar el deseado compuesto como la sal TFA. CL-EM calculado para C34H34Cl2NgÜ2 (M+H)+: m/z = 670,2; encontrado 670,5.
Ejemplo 73
(fí)-1-((8-((2,2'-d¡met¡l-3'-((3-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lmet¡l)-1,7-naft¡r¡d¡n-8-¡l)am¡no)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)am¡no)-1,7-naft¡r¡d¡n-3-il)meti l)pirrolid in-3-ol
[0693]
Figure imgf000116_0001
[0694] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 20 con pirrolidina (Aldrich, cat#394238) reemplazando (R)-pirrolidin-3-ol en el Paso 6. La mezcla de reacción se diluyó con metanol y se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para proporcionar el deseado compuesto como su sal TFA. CL-EM calculado para C 40 H43 N8 O (M+H)+: m/z = 651,4; encontrado 651,3.
Ejemplo 74
(S)-1-((8-((2'-cloro-3'-((3-(((fí)-3-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,7-naft¡r¡d¡n-8-¡l)am¡no)-2-met¡l-[1,1'-b¡fenil]-3-¡l)amino)-1,7-naft¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡rrol¡d¡n-3-ol
[0695]
Figure imgf000116_0002
Paso 1: (R)-1-((8-((2-cloro-3’-((3-(hidroximetil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2’-metil-[1,1’-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol
[0696]
Figure imgf000116_0003
[0697] A un vial se le añadió (8-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metanol (Ejemplo 9, Paso 3: 0,166 g, 0,424 mmol), (R)-1-((8-((3-bromo-2-clorofenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol (Ejemplo 22, Paso 4: 0,184 g, 0,424 mmol), carbonato de sodio acuoso 1 M (0,848 mmol), tetrakis (0,049 g, 0,042 mmol) y 1,4-dioxano (3,74 ml). La mezcla se desgasificó, se selló y se calentó a 110°C mientras se agitaba durante 4 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice (MeOH al 15 %/DCM) para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo. CL-EM calculado para C35H33ClN7O2 (M+H)+: m/z = 618,2; encontrado 618,3.
Paso 2: (R)-8-((2'-cloro-3'-((3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftirídin-8-il)amino)-2-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridina-3-carbaldehído
[0698]
Figure imgf000116_0004
[0699] Este compuesto se preparó utilizando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 9 con (R)-1-((8-((2-cloro-3'-((3-(hidroximetil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2'-metil-[1,1'-bifenilo]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol en sustitución de (R)-1 -((8-((3'-((3-(hidroximetil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol en el Paso 5. CL-EMcalculado para C35H31ClN7O2 (M+H)+: m/z = 616,2; encontrado 616,3.
Paso 3: (S)-1-((8-((2'-doro-3'-((3-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2-metil-[1,1 ’-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol
[0700] A un vial se añadió (R)-8-((2'-cloro-3'-((3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridina-3-carbaldehído (0,015 g, 0,024 mmol), (S)-pirrolidin-3-ol (CombiBlocks, cat# SS -7948: 6,4 mg, 0,073 mmol), una barra agitadora y 1,2-dicloroetano (0,122 ml). La mezcla se agitó durante 5 min, luego se añadieron triacetoxiborohidruro de sodio (0,015 g, 0,073 mmol) y ácido acético (0,011 ml, 0,195 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h, luego se diluyó con metanol y se purificó mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para proporcionar el compuesto deseado como su sal de TFA. CL-EM calculada para C39H4üCINbO2 (M+H)+: m/z = 687,3; encontrado 687,4.
Ejemplo 75
Ácido (fí)-1-((8-((2'-cloro-3'-((3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)azetidina-3-carboxílico
[0701]
Figure imgf000117_0001
[0702] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 74con ácido azetidina-3-carboxílico (Aldrich, cat#391131) reemplazando (S)-pirrolidin-3-ol en el Paso 3. La mezcla de reacción se diluyó con metanol y purificado por HPLC preparatoria (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para proporcionar el compuesto deseado como su sal TFA. CL-EM calculada para C 39 H38 CIN8O3 (M+H)+: m/z = 701,3; encontrado 701,3.
Ejemplo 76
(fí)-1-((8-((2,2'-dicloro-3'-((3-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridina)-8-il)amino)-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)-3-metilpirrolidin-3-ol
[0703]
Figure imgf000117_0002
Paso 1: (8-((3-bromo-2-clorofenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metanol
[0704]
Figure imgf000117_0003
[0705] Se cargó un matraz con 8-((3-bromo-2-clorofenil)amino)-1,7-naftiridina-3-carbaldehído (Ejemplo 14, Paso 6: 0,586 g, 1,625 mmol), metanol (6,7 ml) y una barra agitadora. La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió en porciones borohidruro de sodio (0,255 g, 6,74 mmol) durante 1 hora. Después de la adición final, la mezcla se calentó a ta y se agitó durante 1 h. Se añadió otra porción de borohidruro de sodio (0,050 g, 1,349 mmol) y se agitó durante 30 min. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado (5 ml) y la mezcla se diluyó con DCM (10 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (0 ^ 46 % EtOAc/hexanos). CL-EM calculada para C15H12BrClN3O (M+H)+: m/z = 364,0; encontrado 364,0.
Paso 2: (8-((2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metanol
[0706]
Figure imgf000118_0001
[0707] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 9 con (8-((3-bromo-2-clorofenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metanol reemplazando (8-((3-bromo-2-metilfenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metanol en el Paso 3. CL-EMcalculado para C21H24BClN3O3 (M+H)+: m/z = 412,2; encontrado 412,2.
Paso 3: (R)-1 -((8-((2,2'-dicloro-3'-((3-(hidroximetil)-1,7-naftirídin-8-il)amino)-[1,1 ’-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol
[0708]
Figure imgf000118_0002
[0709] Este compuesto se preparó utilizando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 74 con (8-((2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metanol en sustitución de (8-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metanol en el Paso 1. CL-EM calculada para C34H30Cl2N7O2 (M+H)+: m/z = 638,2; encontrado 638,2.
Paso 4: (R)-8-((2,2'-dicloro-3'-((3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridina-3-carbaldehído
[0710]
Figure imgf000118_0003
[0711] Este compuesto se preparó utilizando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 9 con (R)-1-((8-((2,2'-dicloro-3'-((3-(hidroximetil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol en sustitución de (R)-1 -((8-((3'-((3-(hidroximetil)-1,7-naftiridina-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol en el Paso 5. CL-EM calculado para C34H2sCl2N7O2 (M+H)+: m/z = 636,2; encontrado 636,2.
Paso 5: (R)-1-((8-((2,2'-dicloro-3'-((3-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftirídin-8-il)amino)-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftindin-3-il)metil)-3-metilpirrolidin-3-ol
[0712] A un vial se añadió (R)-8-((2,2'-dicloro-3'-((3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridina-3-carbaldehído (0,0150 g, 0,024 mmol), (R)-3-metilpirrolidin-3-ol (Ark Pharm, cat#AK100499: 7,15 mg, 0,071 mmol), una barra agitadora y 1,2-dicloroetano (0,236 ml). La mezcla se agitó durante 5 min, luego se añadieron triacetoxiborohidruro de sodio (0,015 g, 0,071 mmol) y ácido acético (4,05 ml, 0,071 mmol). La reacción se agitó durante 1 h y la mezcla se diluyó con metanol y se purificó mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para proporcionar el compuesto deseado como su sal de TFA. CL-EM calculada para C39H39Cl2NsO2 (M+H)+: m/z = 721,3; encontrado 721,3.
Ejemplo 77
(fí)-1-((8-((2,2'-d¡cloro-3'-((3-(((2-h¡drox¡et¡l)am¡no)met¡l)-1,7-naft¡r¡d¡n-8-¡l)am¡no)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)am¡no)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol
[0713]
Figure imgf000119_0001
[0714] Este compuesto se preparó utilizando procedimientos similares a los descrito para el Ejemplo 76 con etanolamina (Aldrich, cat#411000) reemplazando (R)-3-metilpirrolidin-3-ol en el Paso 5. CL-EM calculado para C36H35Cl2N8O2 (M+H)+: m/z = 681,2; encontrado 681,2.
Ejemplo 78
Ácido (fí)-1-((8-((2,2'-dicloro-3'-((3-(((fí)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico
[0715]
Figure imgf000119_0002
[0716] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 76 con ácido (R)-pirrolidin-3-carboxílico (Combi-Blocks, cat#ST-7698) reemplazando (R)-3-metilpirrolidin-3-ol en el Paso 5. CL-EM calculado para C39H37Cl2N8O3 (M+H)+: m/z = 735,2; encontrado 735,2.
Ejemplo 79
Ácido (fí)-1-((8-((2-cloro-3'-((3-(((fí)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico
[0717]
Figure imgf000119_0003
Paso 1: (R)-1-((8-((2’-cloro-2-metil-3’-((3-vinil-1,7-naftiridin-8-il)amino)-[1,1’-bifenilo]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol
[0718]
Figure imgf000119_0004
[0719] A un vial se le añadió W-(3-bromo-2-clorofenil)-3-vinil-1,7-naftiridin-8-amina (Ejemplo 14, Paso 5: 0,141 g, 0,391 mmol), (R)-1-((8-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol (Ejemplo 37, Paso 9: 0,150 g, 0,326 mmol), carbonato de sodio (0,069 g, 0,652 mmol), tetrakis (0,038 g, 0,033 mmol), 1,4-dioxano (2,444 ml) y agua (0,815 ml). La mezcla se desgasificó, se selló y se calentó a 110 °C mientras se agitaba durante 4 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía flash (0 ^ 15 % MeOH/DcM). CL-EM calculada para C36H33ClN7O (M+H)+: m/z = 614,2; encontrado 614,4.
Paso 2 : (R )-8-((2-cloro-3 ’-((3 -((3 -h id rox ip irro lid in -1 -il)m etil)-1,7 -naftirid in -8-il)am ino)-2 '-m etil-[1 ,1 ’-b ifen il]-3-il)am ino)-1,7- naftirídina-3-carbaldehído
[0720]
Figure imgf000120_0001
[0721] A un vial se le añadió (R)-1-((8-((2'-cloro-2-metil-3'-((3-vinil-1,7-naftiridin-8-il)amino)-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol (0,108 g, 0,176 mmol), tetrahidrofurano (1,125 ml), agua (0,281 ml), 2,6-lutidina (0,107 ml, 0,914 mmol), peryodato de sodio (0,188 g, 0,879 mmol), luego osmato de potasio dihidrato (9,72 mg, 0,026 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min a ta. La mezcla se diluyó con CHCl3/IPA 3:1 (5 ml) y agua (2 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con CHCI3 /IPA 3:1, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El sólido se suspendió con Et2 O/DCM 5:1 y se filtró para proporcionar el producto deseado como un sólido beige. CL-EM calculado para C35H31ClN7O2 (M+H)+: m/z = 616,2; encontrado 616,2.
Paso 3: Ácido (R)-1-((8-((2-cloro-3'-((3-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2'-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico
[0722] A un al vial se le añadió (R)-8-((2-cloro-3'-((3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2’-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridina-3-carbaldehído (0,0350 g, 0,057 mmol), ácido (R)-pirrolidin-3-carboxílico (Combi-Blocks, cat# ST-7698: 0,020 g, 0,170 mmol), una barra agitadora y 1,2-dicloroetano (0,568 ml). La mezcla se agitó durante 5 min, luego se añadieron triacetoxiborohidruro de sodio (0,036 g, 0,170 mmol) y ácido acético (0,020 ml, 0,341 mmol). La reacción se agitó durante 1 h y la mezcla se diluyó con metanol y se purificó mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para proporcionar el compuesto deseado como su sal de TFA. CL-EM calculada para C40H40CINbO3 (M+H)+: m/z = 715,3; encontrado 715,3.
Ejemplo 80
Ácido (fí)-1-((8-((2-cloro-3'-((3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)azetidina-3-carboxílico
[0723]
Figure imgf000120_0002
[0724] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 79con ácido azetidina-3-carboxílico (Aldrich, cat#391131) reemplazando el ácido (R)-pirrolidin-3-carboxílico en el Paso 3. CL-EM calculado para C 39 H38 CIN8 O3 (M+H)+: m/z = 701,3; encontrado 701,3.
Ejemplo 81
Ácido (fí)-3-(((8-((2-cloro-3'-((3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)amino)propanoico
[0725]
Figure imgf000120_0003
[0726] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejem plo 79 con p-alanina (Aldrich, cat#146064) reemplazando el ácido (R)-pirrolidin-3-carboxílico en el Paso 3. c L-EM calculado para C38H38CIN8O3 (m +H)+: m/z = 689,3; encontrado 689,3.
Ejemplo 82
Ácido (fí)-1-((8-((2,2'-dicloro-3'-((3-(((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridina)-8-il)amino)-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico
[0727]
Figure imgf000121_0001
Paso 1: (S)-1 -((8-((3-bromo-2-clorofenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol
[0728]
Figure imgf000121_0002
[0729] Se añadió a un vial 8-((3-bromo-2-clorofenil)amino)-1,7-naftiridina-3-carbaldehido (Ejemplo 14, Paso 6: 0,200 g, 0,552 mmol), (S)-3-hidroxipirrolidina (Combi-Blocks, cat #SS-7948: 0,144 g, 1,655 mmol), DCE (2,76 ml) y una barra agitadora. La mezcla se agitó a ta durante 15 min, luego se añadieron cianoborohidruro de sodio (0,104 g, 1,655 mmol) y ácido acético (0,120 ml, 2,096 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego la reacción se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado (5 ml). Se añadió CHCM PA 3:1 (5 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con CHCh/IPA 3:1 (2 x 5 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo marrón resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (0 ^ 15 % MeOH/DCM) para proporcionar el producto deseado como un sólido marrón. CL-EM calculada para C 1 gH1 gBrClN4 O (M+H)+: m/z = 433,0; encontrado 433,2.
Paso 2: (S)-1-((8-((2,2'-dicloro-3'-((3-(hidroximetil)-1,7-naftirídin-8-il)amino)-[1,1’-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftirídin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol
[0730]
Figure imgf000121_0003
[0731] A un vial se le añadió (8-((2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metanol (Ejemplo 76, Paso 2: 0,163 g, 0,396 mmol), (S)-1-((8-((3-bromo-2-clorofenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol (0,172 g, 0,396 mmol), carbonato de sodio acuoso 1 M (0,792 mmol), tetrakis (0,046 g, 0,040 mmol) y 1,4-dioxano (2,97 ml). La mezcla se desgasificó, se selló y se calentó a 110 °C mientras se agitaba durante 4 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice (MeOH al 15 %/DCM) para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo. CL-EM calculado para C34H3üCl2N7O2 (M+H)+: m/z = 638,2; encontrado 638,2.
Paso 3: (S)-8-((2,2'-dicloro-3'-((3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftirídin-8-il)amino)-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridina-3-carbaldehído
[0732]
Figure imgf000121_0004
[0733] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 9 con (S)-1-((8-((2,2'-dicloro-3’-((3-(hidroximetil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol en sustitución de (R)-1-((8-((3'-((3-(hidroximetil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3 il)metil)pirrolidin-3-ol en el Paso 5. CL-EMcalculado para C 34 H28 CI2 N7 O2 (M+H)+: m/z = 636,2; encontrado 636,2.
Paso 4: Ácido (P)-1-((8-((2,2'-dicloro-3'-((3-(((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-[1,1 ’-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico
[0734] A un vial se (S)-8-((2,2'-dicloro-3'-((3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridina-3-carbaldehído (0,009 g, 0,014 mmol), ácido (R)-pirrolidin-3-carboxílico (Combi-Blocks, cat# ST -7698: 4,88 mg, 0,042 mmol), una barra agitadora, W,W-dimetilformamida (0,141 ml) y DIPEA (7,41 ml, 0,042 mmol). La mezcla se agitó durante 5 min, luego se añadió cianoborohidruro de sodio (2,67 mg, 0,042 mmol) y se añadió. La reacción se agitó durante 1 h, luego la mezcla se diluyó con metanol y se purificó mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para proporcionar el compuesto deseado como su sal de TFA. CL-EM calculado para C3gH37Cl2N8O3 (M+H)+: m/z = 735,2; encontrado 735,2.
Ejemplo 83
Ácido (S)-1-((8-((2,2'-d¡cloro-3'-((3-(((S)-3-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,7-naftir¡d¡na)-8-¡l)am¡no)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico
[0735]
Figure imgf000122_0001
[0736] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 82 con ácido (S)-pirrolidin-3-carboxílico (Combi-Blocks, cat#ST-1381) reemplazando al ácido (R)-pirrolidin-3-carboxílico en el Paso 4. CL-EM calculado para C39H37Cl2N8O3 (M+H)+: m/z = 735,2; encontrado 735,2.
Ejemplo 84
Ácido (fí)-1-((8-((3'-(5-(dimetilglicil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico
[0737]
Figure imgf000122_0002
Paso 1: 2-(dimetilamino)-1-(2-(3'-((3-(hidroximetil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-4,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)etano-1 -ona
[0738]
Figure imgf000122_0003
[0739] Una mezcla de 1-(2-(3-bromo-2-metilfenil)-4,6-dimdro-5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (Ejemplo 37, Paso 7: 112 mg, 0,307 mmol), (8-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metanol (Ejemplo 9, Paso 3: 120 mg, 0,307 mmol), diciclohexil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina-(2'-aminobifenil-2-il)(cloro)paladio (1:1) (24,13 mg, 0,031 mmol) y tripotasio el hidrato de fosfato (155 mg, 0,675 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml)/agua (1 ml) se agitó a 80 °C durante 1 h. El residuo se disolvió en metanol y 1 N HCl y se purificó con prep-CLEM (pH2 , acetonitrilo/agua+TFA) para dar el compuesto deseado como un sólido amarillo claro. CL-EM calculado para C 32 H33 N6 O3 (M+H)+: m/z = 549,3; encontrado 549,3.
Paso 2: 8-((3'-(5-(dimetilglicil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1’-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridina-3-carbaldehído
[0740]
Figure imgf000123_0001
[0741] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 34, con 2-(dimetilamino)-1-(2-(3'-((3-(hidroximetil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-4,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5-¡l)etano-1 -ona en sustitución de 2-(3'-((3-(hidroximetil)-1,7-naftiridina-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6.7- dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-carboxilato de terc-butilo en el Paso 2. CL-EM calculado para C 32 H3 1 N6 O3 (M+H)+: m/z = 547,2; encontrado 547,3.
Paso 3. Ácido (R)-1-((8-((3’-(5-(dimetilglicil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2,2’-dimetil-[1,1’-bifenil]-3-il)amino)-1.7- naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico
[0742] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descrito para el Ejemplo 31 con 8-((3'-(5-(dimetilglicil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-carbaldehído en sustitución de N-(2-cloro-3'-((3-formil-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida en el Paso 7. CL-EM calculada para C 37 H40 N7 O4 (M+H)+: m/z = 646,3; encontrado 646,3.
Ejemplo 85
Ácido (fí)-1-((8-((3'-(5-(dimetilglicil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico
[0743]
Figure imgf000123_0002
Paso 1:2-bromo-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-5(6H)-carboxilato de terc-butilo
[0744]
Figure imgf000123_0003
[0745] A una solución agitada de 2-bromo-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol, sal de HBr (Aurum Pharm, cat# MR22320: 220,0 mg, 0,769 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (0,269 mL, 1,539 mmol) en DCM (5,0 mL), Boc-anhídrido (201 mg, 0,923 mmol) se añadió a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con agua (3 X 15 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró para producir 2-bromo-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-5(6H)-carboxilato de terc-butilo crudo (220 mg, 0,724 mmol, 93,6 % de rendimiento), que se usó directamente en el siguiente paso sin más purificación. CL-EM calculado para C 10 HuBrN2 O2 S (M+H)+: m/z = 305,0/ 307,0; encontrado 305,0/307,0.
Paso 2 :2-(3-cloro-2-metilfenil)-4,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]tiazol-5-carboxilato de terc-butilo
[0746]
Figure imgf000124_0001
[0747] Ácido (3-cloro-2-metilfenil)borónico (344 mg, 2,02 mmol) (bloques combinados, cat#BB-2035), 2-bromo-4,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-a]tiazol-5-carboxilato de terc-butilo (616 mg, 2,02 mmol), carbonato de sodio (428 mg, 4,04 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml) y agua (2 mL) se añadió tetrakis de paladio (233 mg, 0,202 mmol). La mezcla resultante se purgó con N2 y luego se calentó a 100°C. Después de 3 h, la reacción se concentró y se diluyó con DCM. El producto bruto se añadió a una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano del 0 % al 40 % para dar 2-(3-cloro-2-metilfenil)-4,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-a|tiazol-5-carboxilato de ferc-butilo (541 mg, 76 % de rendimiento). CL-EM calculado para C 17 H2 üClN2 O2 S (M+H)+: m/z = 351,1; encontrado 351,0.
Paso 3: 2-(2-mefil-3-(4,4,5,-feframefil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-4,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]tiazol-5-carboxilafo de ferc-bufilo
[0748]
Figure imgf000124_0002
[0749] Una mezcla de 2-(3-cloro-2-metilfenil)-4,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]tiazol-5-carboxilato de ferc-butilo (261 mg, 0,715 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanil] (Aldrich, cat#473294: 545 mg, 2,14 mmol), acetato de paladio (6,42 mg, 0,0286 mmol), K3 PO4 (455 mg, 2,14 mmol) y 2-(diciclohexilfosfino)-2',6’-dimetoxi-1,1 '-bifenilo (Strem Chemicals, cat#15-1143: 29,4 mg, 0,0715 mmol) en 1,4-dioxano se desgasificó y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/DCM al 5 %). CL-EM calculado para C 23 H32 BN2 O4 S (M+H)+: m/z = 443,2; encontrado 443,3.
Paso 4: 2-(3'-((3-formil-1,7-naffiridin-8-il)amino)-2,2'-dimefil-[1,1'-bifenil]-3-il)-4,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]tiazol-5-carboxilafo de ferc-bufilo
[0750]
Figure imgf000124_0003
[0751] A un vial se añadió 2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-4,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]tiazol-5-carboxilato de ferc-butilo (0,013 g, 0,029 mmol), 8-((3-bromo-2-metilfenil)amino)-1,7-naftiridina-3-carbaldehído (Ejemplo 15, Paso 2: 7 mg, 0,020 mmol), carbonato de sodio (6,24 mg, 0,059 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (1,436 mg, 1,962 mmol), 1,4-dioxano (0,346 ml) y agua (0,046 ml). La mezcla se desgasificó, se selló y se calentó a 90°C mientras se agitaba durante 4 h. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con DCM y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo más. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se concentraron al vacío y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM). CL-EM calculado para C 33 H32 N5 O3 S (M+H)+: m/z = 578,2; encontrado 578,4.
Paso 5: Ácido (R)-1-((8-((3'-(5-(ferc-bufoxicarbonil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2,2'-dimefil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naffiridin-3-il)mefil)pirrolidin-3-carboxílico
[0752]
Figure imgf000125_0001
[0753] A un vial se añadió 2-(3'-((3-formil-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-4,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]tiazol-5-carboxilato de ferc-butilo (9 mg, 0,02 mmol), ácido (R)-pirrolidin-3-carboxílico (Combi-Blocks, cat# ST-7698: 0,017 g, 0,152 mmol), diclorometano (0,829 mL) y trietilamina (0,016 mL, 0,115 mmol). La reacción se agitó a ta durante 2 h, luego se añadieron triacetoxiborohidruro de sodio (0,054 g, 0,253 mmol) y ácido acético (8,7 ml, 0,15 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se inactivo con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. A continuación, la mezcla se extrajo con una mezcla 3:1 de cloroformo/isopropanol. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y luego se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto deseado. CL-EM calculado para C 38 H4 1 N6 O4 S (M+H)+: m/z = 677,3; encontrado 677,2.
Paso 6: Ácido (R)-1 -((8-((3'-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2,2'-dimefil-[1,1 ’-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naffiridin-3-il)mefil)pirrolidin-3-carboxílico
[0754]
Figure imgf000125_0002
[0755] A una solución de ácido (R)-1-((8-((3'-(5-(ferc-butoxicarbonil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico (7 mg, 0,02 mmol) en DCM (0,5 mL) se añadió TFA (0 , 2 mL). Después de 2 h, la mezcla de reacción se concentró y luego el producto crudo se usó directamente en el siguiente paso. CL-EM calculado para C33H33N6O2S (M+H)+: m/z = 577,2; encontrado 577,3.
Paso 7 :Ácido (R)-1-((8-((3'-(5-(dimefilglicil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2,2'-dimefil-[1,1 ’-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naffiridin-3-il)mefil)pirrolidin-3-carboxílico
[0756] En un vial de 1 dracma de ácido (R)-1-((8-((3'-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenilo]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico ( 6 mg, 0,02 mmol) y W,W--dimetilglicina ( 6 mg, 0,06 mmol) se disolvieron en DMF (0,2 ml). Se añadieron DIPEA (14 ml, 0,08 mmol) y HATu (18 mg, 0,05 mmol) a la mezcla de reacción en una porción. Después de 5 h, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH y luego se purificó por HPLC preparativa (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4 OH) para dar el producto deseado. CL-EM calculado para C 37 H40 N7 O3 S (M+H)+: m/z = 662,3; encontrado 662,2. 1H RMN (600 MHz, DMSO-ds) 59,30 (s, 1H), 8,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 (td, J = 7,6, 2,4 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,06-4,96 (m, 1H), 4,88 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 4,77­ 4,68 (m, 1 H), 4,63-4,54 (m, 1 H), 3,81 (q, J = 13,8 Hz, 2H), 3,16 (d, J= 1,9 Hz, 2H), 2,97 -2,85 (m, 1 H), 2,75 (t, J = 8,7 Hz, 1 H), 2,66 (dd, J = 9,1,6,5 Hz, 1H), 2,61 -2,52 (m, 2H), 2,25 (s, 6 H), 2,21 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,96 (q, J = 7,2 Hz, 2H).
Ejemplo 86
2-((fí)-3-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-1-(2-(3'-((3-(((fí)-3-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,7-naft¡r¡d¡n-8-¡l)am¡no)-2,2'-d¡met¡l-[1,1'-bifen¡l]-3-¡l)-4,6-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-d]t¡azol-5-¡l)etano-1-ona
[0757]
Figure imgf000125_0003
Paso 1: (R)-2-(3'-((3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)mefil)-1,7-naffiridina-8-il)amino)-2,2'-dimefil-[1,1'-bifenil]-3-il)-4,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]tiazol-5-carboxilafo de ferc-bufilo
[0758]
Figure imgf000126_0001
[0759] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 85, Paso 4 con (R)-1-((8-((3-bromo-2-metilfenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol (Ejemplo 20, Paso 2) reemplazando 8-((3-bromo-2-metilfenil)amino)-1,7-naftiridin-3-carbaldehído. El compuesto bruto se diluyó con DCM y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo más. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. CL-EM calculado para C 37 H4 1 N6 O3 S (M+H)+: m/z = 649,3; encontrado 649,2.
Paso 2: (R)-1-((8-((3’-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2,2’-dimetil-[1,1 ’-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol
[0760]
Figure imgf000126_0002
[0761] A una solución de (R)-2-(3'-((3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenilo]-3-il)-4,6-dihidro-5H-pirro/o[3,4-d]tiazol-5-carboxilato de tere-butilo (147 mg, 0,226 mmol) en DCM (3 ml) se añadió TFA (1 mL). Después de 2 h, la mezcla de reacción se concentró y luego el producto crudo se usó directamente en el siguiente paso. CL-EM calculado para C 32 H33 N6 OS (M+H)+: m/z = 549,2; encontrado 549,3.
Paso 3: (R)-2-eloro-1 -(2-(3’-((3-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2’-dimetil-[1,1 ’-bifenil]-3-il)-4,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]tiazol -5-il)etano-1 -ona
[0762]
Figure imgf000126_0003
[0763] A una solución del producto bruto anterior y DIPEA (118 ul, 0,678 mmol) en DCM (3 ml) se le añadió cloruro de cloroacetilo (20 ul, 0,25 mmol) a -78°C. Después de 15 min, la mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente. Después de 30 min, la mezcla de reacción se concentró y se diluyó con MeOH, luego se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. CL-EM calculado para C34H34ClN6O2S (M+H)+: m/z = 625,2; encontrado 625,2.
Paso 4: 2-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(2-(3'-((3-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1 ’-bifenil]-3-il)-4,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]tiazol-5-il)etano-1-ona
[0764] En un vial de 1 dracma (R)-2-cloro-1-(2-(3'-((3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metilo)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-4,6-dihidro-5H-p/'rrolo[3,4-d]tiazol-5-il)etan-1-ona (5 mg, 8,00 pmol) se disolvió en acetonitrilo (400 pl) para dar una solución amarilla. Se añadieron (R)-pirrolidin-3-ol (Combi-Blocks, cat# AM-2005: 5 mg) y DIPEA (1,5 pl, 8,0 pmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calentó a 60°C. Después de 12 h, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH y luego se purificó por HPLC preparatoria (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. CL-EM calculado para C 38 H42 N7 O3 S (M+H)+: m/z = 676,3; encontrado 676,3.
Ejemplo 87
Ácido (fí)-1-((8-((3'-(5-(dimetilglicil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)-3-metilpirrolidin-3-carboxílico
[0765]
Figure imgf000127_0001
[0766] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 85, Paso 5 con ácido (R)-3-metilpirrolidin-3-carboxílico (J&W PharmLab, cat#75R0495) reemplazando ácido (R)-pirrolidin-3-carboxílico. CL-EM calculado para C 38 H42 N7 O3 S (M+H)+: m/z = 676,3; encontrado 676,3.
Ejemplo 88
Ácido 1-((8-((3'-(5-(dimetilglicil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)azetidina-3-carboxílico
[0767]
Figure imgf000127_0002
[0768] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 85, Paso 5 con ácido azetidina-3-carboxílico (Aldrich, cat#391131) reemplazando al ácido (R)-pirrolidin-3-carboxílico. CL-EM calculado para C36H38N7O3S (M+H)+: m/z = 648,3; encontrado 648,3.
Ejemplo 89
Ácido (fí)-1-((8-((2-cloro-3'-(5-(dimetilglicil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico
[0769]
Figure imgf000127_0003
Paso 1: 2-(2’-cloro-3’-((3-formil-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2-metil-[1,r-bifenil]-3-il)-4,6-dihidro-5Hpirrolo[3,4-d]tiazol-5-carboxilato de terc-butilo
[0770]
Figure imgf000127_0004
[0771] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 85, Paso 4 con 8-((3-bromo-2-clorofenil)amino)-1,7-naftiridina-3-carbaldehído (Ejemplo 14, Paso 6) reemplazando 8-((3-bromo-2-metilfenil)amino)-1,7-naftiridina-3-carbaldehído. El compuesto bruto se diluyó con DCM y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo más. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. CL-EM calculada para C32H29ClNsO3S (M+H)+: m/z = 598,2; encontrado 598,3.
Paso2 :Ácido (R)-1-((8-((2-cloro-3'-(5-(dimetilglicil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico
[0772] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 85, Pasos 5-7 con 2-(2'-cloro-3'-((3-formil-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2-metil-2-(3'-((3-formil-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1, 1 '-bifenil]-3-il)-4,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]tiazol-5-carboxilato de terc-butilo. CL-EM calculada para C36H37ClN7O3S (M+H)+: m/z = 682,2; encontrado 682,3.
Ejemplo 90
Ácido (fí)-1-((8-((2-cloro-3'-(5-(W-etil-W-metilglicil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico
[0773]
Figure imgf000128_0001
[0774] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 85 con 8-((3-bromo-2-clorofenil)amino)-1,7-naftiridina-3-carbaldehído (Ejemplo 14, Paso 6) reemplazando 8-((3-bromo-2-metilfenil)amino)-1,7-naftiridina-3-carbaldehído en el Paso 4 y W-etil-W-metilglicina reemplazando W,A/-dimetilglicina en el Paso 7. CL-EM calculado para C37H39ClN7O3S (M+H)+: m/z = 696,2; encontrado 696,3.
Ejemplo 91
Ácido (fí)-2-(1-((8-((2-cloro-3'-(5-(dimetilglicil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-il)acético
[0775]
Figure imgf000128_0002
[0776] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 85 con 8-((3-bromo-2-clorofenil)amino)-1,7-naftiridina-3-carbaldehído (Ejemplo 14, Paso 6) reemplazando 8-((3-bromo-2-metilfenil)amino)-1,7-naftiridina-3-carbaldehído en el Paso 4 y ácido (R)-2-(pirrolidin-3-il)acético (Combi-Blocks, cat# QE6116) reemplazando el ácido (R)-pirrolidin-3-carboxílico en el Paso 5. C l - e M calculada para C37H39ClN7O3S (M+H)+: m/z = 696,2; encontrado 696,3.
Ejemplo 92
Ácido 2-((8-((2-cloro-3'-(5-(dimetilglicil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2’-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-5-carboxílico
[0777]
Figure imgf000128_0003
[0778] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejem plo 85 con 8-((3-bromo-2-clorofenil)amino)-1,7-naftiridina-3-carbaldehído (Ejem plo 14, Paso 6) reemplazando 8-((3-bromo-2-metilfenil)amino)-1,7-naftiridina-3-carbaldehído en el Paso 4 y ácido 2-azabiciclo[2,2,1]heptano-5-carboxílico (Aurora Fine Chemicals, cat#A30.
309 ,242 ) re e m p la z a n d o e l á c id o (R )-p ir ro lid ¡n -3 -c a rb o x í l¡c o e n e l P aso 5. C L -E M c a lc u la d o p a ra C 38H 39C IN 7O 3S (M H )+: m /z = 708 ,2 ; e n c o n tra d o 708 ,3.
Ejemplo 93
Ácido (fí)-2-(1-((8-(2-cloro-3'-(5-(2-(et¡l(met¡l)am¡no)acet¡l)-5,6-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[3,4-d]t¡azol-2-¡l)-2'-met¡lb¡fen¡l-3-¡lam¡no)-1,7-naft¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)acét¡co
[0779]
Figure imgf000129_0001
[0780] E s te c o m p u e s to s e p re p a ro u s a n d o u n p ro c e d im ie n to s im ila r a l d e s c r ito p a ra e l E je m p lo 85 c o n 8 -( (3 -b ro m o -2 -c lo ro fe n il)a m in o ) -1 ,7 -n a ft¡ r ¡d ¡n a -3 -c a rb a ld e h íd o (E je m p lo 14, P aso 6) re e m p la z a n d o 8 -( (3 -b ro m o -2 -m e t i l fe n il)a m in o ) -1 ,7 -n a ft ir id in a -3 -c a rb a ld e h íd o e n e l P aso 4, á c id o (R )-2 -(p ir ro l¡d ¡n -3 - il)a c é t¡c o (C o m b i-B lo c k s , c a t# Q E 6116 ) e n s u s t itu c ió n d e (R á c id o )-p ir ro l¡d ¡n -3 -c a rb o x í l¡c o e n e l P aso 5 y W -e til-W -m e tilg lic in a re e m p la z a n d o a W ,W -d im e tilg l¡c ¡na e n e l P aso 7. C L -E M c a lc u la d o p a ra C38H41ClN7O3S (M H )+ : m /z = 710 ,3 ; e n c o n tra d o 710 ,3.
Ejemplo 94
Ác¡do 2-((8-(2-cloro-3'-(5-(2-(et¡l(met¡l)am¡no)acet¡l)-5,6-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[3,4-d]t¡azol-2-¡l)-2'-met¡lb¡fen¡l-3-ilamino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-5-carboxílico
[0781]
Figure imgf000129_0002
[0782] E s te c o m p u e s to s e p re p a ro u s a n d o u n p ro c e d im ie n to s im ila r a l d e s c r ito p a ra e l E je m p lo 85 c o n 8 -( (3 -b ro m o -2 -c lo ro fe n il)a m in o ) -1 ,7 -n a ft¡ r ¡d ¡n a -3 -c a rb a ld e h íd o (E je m p lo 14, P aso 6) re e m p la z a n d o 8 -( (3 -b ro m o -2 -m e t i l fe n il)a m in o ) -1 ,7 -n a ft ir id in a -3 -c a rb a ld e h íd o e n e l P aso 4, á c id o 2 -a z a b ic ic lo [2 ,2 ,1 ]h e p ta n o -5 -c a rb o x í l ic o (A u ro ra F in e C h e m ic a ls , c a t# A 30 ,309 ,242 ) e n s u s t itu c ió n d e l á c id o (R )-p ir ro lid ¡n -3 -c a rb o x í l¡c o e n e l P aso 5 y W -e til-W -m e tilg lic in a e n s u s t itu c ió n d e W ,W -d im e tilg l¡c ¡na e n e l P aso 7. C L -E M c a lc u la d o p a ra C 39H 41C lN 7O 3S (M H )+ : m /z = 722 ,3 ; e n c o n tra d o 722 ,3.
Ejemplo 95
Ác¡do (fí)-1-((8-((2-cloro-3'-(5-(2-((fí)-3-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)acet¡l)-5,6-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[3,4-d]t¡azol-2-¡l)-2'-met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)am¡no)-1,7-naftitidin-3-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
[0783]
Figure imgf000129_0003
P aso 1: Á c id o (R )-1 -((8 -((2 -c lo ro -3 '-(5 -(2 -c lo ro a c e til) -5 ,6 -d ih id ro -4 H -p irro lo [3 ,4 -d ]tia z o l-2 - il) -2 '-m e til- [1 ,1 '-b ife n il]-3 -il)a m in o )-1 ,7 -n a ftir id in -3 - il)m e til)p irro lid in -3 -c a rb o x ílic o
[0784]
Figure imgf000130_0001
[0785] E s te c o m p u e s to s e p re p a ró u s a n d o un p ro c e d im ie n to s im ila r a l d e s c r ito p a ra e l E je m p lo 90 c o n á c id o c lo ra c e t ilo re e m p la z a n d o W -e til-W -m e tilg lic in a . L a m e z c la d e re a c c ió n s e d ilu y ó c o n M e O H y lu e g o s e p u r if ic ó p o r H P L C p re p a ra tiv a (p H = 2, a c e to n it r i lo /a g u a T F A ) p a ra d a r e l p ro d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . C L -E M c a lc u la d a p a ra C34H31Cl2N6O3S (m H )+ : m /z = 673 ,2 ; e n c o n tra d o 673 ,3.
P aso 2 : Á c id o (R )-1 -((8 -((2 -c lo ro -3 '-(5 -(2 -((R )-3 -h id ro x ip irro lid in -1 - il)a c e til) -5 ,6 -d ih id ro -4 H -p irro lo [3 ,4 -d ]tia z o l-2 - il) -2 '-m e til-[1 ,1 ’-b ife n il]-3 - il)a m in o )-1,7 -n a ftir id in -3 - il)m e til)p irro lid in a -3 -ca rb o x ílico
[0786] En u n v ia l d e 1 d ra c m a d e á c id o ( f í ) - 1 - ( (8 - ( ( 2 - c lo ro -3 '- (5 - (2 -c lo ro a c e t i l) -5 ,6 -d ih id ro -4 H -p ir ro lo [3 ,4 -d ] t ia z o l-2 - i l) -2 '-m e t i l -[1 ,1 '-b ife n il ] -3 - i l) a m in o ) -1 ,7 -n a f t ir id in -3 - i l)m e t i l) p ir ro l id in a -3 -c a rb o x í l ic o (5 m g , 8 ,00 p m o l) s e d is o lv ió e n a c e to n it r i lo (400 p l) p a ra d a r u n a s o lu c ió n a m a r il la . S e a ñ a d ie ro n (R ) -p ir ro lid in -3 -o l (C o m b i-B lo c k s , c a t# a M -2005 : 5 m g ) y D IP E A (1 ,5 p l, 8 ,0 p m o l) a la m e z c la d e re a c c ió n . L a m e z c la d e re a c c ió n s e c a le n tó a 60 °C . D e s p u é s d e 12 h, la m e z c la d e re a c c ió n s e d ilu y ó c o n M e O H y lu e g o s e p u r if ic ó p o r H P L C p re p a ra to r ia (pH = 2 , a c e to n it r i lo /a g u a T F A ) p a ra d a r e l p ro d u c to d e s e a d o c o m o la sa l d e T F A . C L -E M c a lc u la d a p a ra C38H3gClN7O4S (M H )+ : m /z = 724 ,3 ; e n c o n tra d o 724 ,2.
Ejemplo 96
Ácido (fí)-1-((8-((2-cloro-3'-(5-(n-(2-h¡drox¡et¡l)-W-met¡lgl¡cM)-5,6-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo/3,4-d]t¡azol-2-¡l)-2'-met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)am¡no)-1,7-naft¡t¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡rrol¡d¡n-3-carboxílico
[0787]
Figure imgf000130_0002
[0788] E s te c o m p u e s to s e p re p a ró u s a n d o u n p ro c e d im ie n to s im ila r a l d e s c r ito p a ra e l E je m p lo 95 c o n N -(2 -h id ro x ie t i l) -W -m e tila m in a re e m p la z a n d o (R )-p ir ro lid in -3 -o l e n e l P aso 2. C L -E M c a lc u la d o p a ra C37H3gClN7O4S (M H )+ : m /z = 712 ,3 ; e n c o n tra d o 712 ,3.
Ejemplo 97
Ác¡do (fí)-1-((8-((2-cloro-3'-(5-(2-((S)-3-h¡drox¡p¡rrol¡dm-1-¡l)acet¡l)-5,6-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[3,4-d]t¡azol-2-¡l)-2'-met¡l-[1,1'-b¡feml]-3-¡l)ammo)-1,7-naftitidin-3-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico
[0789]
Figure imgf000130_0003
Ejemplo 98
Ác¡do (fí)-1-((8-((2-cloro-3'-(5-(2-(3-h¡drox¡azet¡dm-1-¡l)acet¡l)-5,6-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[3,4-d]t¡azol-2-¡l)-2'-met¡l-[1,1'-b¡feml]-3-¡l)ammo)-1,7-naft¡r¡dm-3-¡l)met¡l)p¡rrol¡dm-3-carboxíl¡co
[0791]
Figure imgf000131_0001
[0792] E s te c o m p u e s to s e p re p a ró u s a n d o u n p ro c e d im ie n to s im ila r a l d e s c r ito p a ra e l E je m p lo 95 c o n c lo rh id ra to d e 3 -h id ro x ia z e t id in a (A rk P h a rm , c a t# A K -25536 ) re e m p la z a n d o (R )-p ir ro lid in -3 -o l e n e l P aso 2. C L -E M c a lc u la d a p a ra C37H37ClN7O4S (M H )+ : m /z = 710 ,3 ; e n c o n tra d o 710 ,3.
Ejemplo 99
Ácido c¡s-4-((2-(3'-(3-(((R)-3-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,7-naft¡r¡d¡n-8-¡lam¡no)-2,2'-d¡met¡lb¡fen¡l-3-ilcarbamo¡l)-1-met¡l-6,7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡n-5(4H)-¡l)metil)c¡clohexanocarboxíl¡co
[0793]
Figure imgf000131_0002
[0794] E s te c o m p u e s to fu e p re p a ra d o u t il iz a n d o u n p ro c e d im ie n to s im ila r a l d e s c r ito p a ra e l E je m p lo 48 c o n (R )-N -(3 '-(3 -( (3 -h id ro x ip ir ro l id in -1 - i l )m e t i l) -1 ,7 -n a f t ir id in -8 - i la m in o ) -2 ,2 ’- d im e t ilb ife n il-3 - il) -1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 - te t ra h id ro -1 H - im id a z o [4 ,5 -c ]p ir id in -2 -c a rb o x a m id a (E je m p lo 62 , P a s o 2 ) re e m p la z a n d o (R )-W -(2 -c lo ro -3 '-( (3 -( (3 -h id ro x ip ir ro lid in -1 - il)m e t il ) -1 ,7 -n a f t i r id in -8 - i l) a m in o ) -2 '-m e t i l-[1 ,1 ’-b ife n il] -3 - i l) -1 -m e t il- 4 ,5 ,6 ,7 - te t ra h id ro -1 H - im id a z o [4 ,5 -c ]p ir id in -2 -c a rb o x a m id a . L a m e z c la d e re a c c ió n s e p u r if ic ó m e d ia n te H P L C p re p a ra to r ia (pH = 2 , a c e to n it r i lo /a g u a T F A ) p a ra d a r e l c o m p u e s to d e s e a d o c o m o su s a l d e T F A . C L -E M c a lc u la d o p a ra C 43H 51N 8O 4 (M H )+ : m /z = 743 ,4 ; e n c o n tra d o 743 ,4.
Ejemplo A. Ensayo de un¡ón de fluorescenc¡a homogénea resuelta en el t¡empo (HTRF) de PD-1/PD-L1
[0795] L o s e n s a y o s s e re a liz a ro n e n u n a p la c a d e p o lie s t ire n o n e g ra e s tá n d a r d e 384 p o c il lo s c o n u n v o lu m e n f in a l d e 20 p l. L o s in h ib id o re s p r im e ro s e d ilu y e ro n e n s e r ie e n D M S O y lu e g o se a g re g ó a lo s p o c il lo s d e la p la c a a n te s d e a g re g a r o tro s c o m p o n e n te s d e la re a c c ió n . L a c o n c e n tra c ió n f in a l d e D M S O e n e l e n s a y o fu e d e l 1 % . L o s e n s a y o s s e lle v a ro n a c a b o a 25 °C e n ta m p ó n P B S (pH 7 ,4 ) c o n T w e e n -20 a l 0 ,05 % y B S A a l 0,1 % . L a p ro te ín a P D -L1 h u m a n a re c o m b in a n te (19 -238 ) c o n u n a e t iq u e ta H is e n e l e x tre m o C - te rm in a l s e a d q u ir ió d e A c ro B io s y s te m s (P D 1 -H 5229 ) . L a p ro te ín a PD-1 h u m a n a re c o m b in a n te (25 -167 ) c o n e t iq u e ta Fc e n e l e x tre m o C ta m b ié n s e a d q u ir ió d e A c ro B io s y s te m s (P D 1 -H 5257 ) . L a s p ro te ín a s P D -L1 y PD -1 s e d ilu y e ro n e n e l ta m p ó n d e e n s a y o y s e a ñ a d ie ro n 10 p l a l p o c il lo d e la p la c a . L a s p la c a s s e c e n tr i fu g a ro n y la s p ro te ín a s s e p re in c u b a ro n c o n in h ib id o re s d u ra n te 40 m in u to s . L a in c u b a c ió n fu e s e g u id a p o r la a d ic ió n d e 10 p l d e ta m p ó n d e d e te c c ió n H T R F s u p le m e n ta d o c o n a n ti- Ig G h u m a n a m a rc a d a c o n c r ip ta to d e e u ro p io (P e rk in E lm e r -A D 0212 ) e s p e c íf ic a p a ra Fc y a n t ic u e rp o a n ti-H is c o n ju g a d o c o n S u re L ig h t® -A lo f ic o c ia n in a (A p C , P e rk in E lm e r-A D 0059 H ) . D e s p u é s d e la c e n tr ifu g a c ió n , la p la c a s e in c u b ó a 25 °C d u ra n te 60 m in . a n te s d e le e r e n un le c to r d e p la c a s P H E R A s ta r F S (re la c ió n 665 n m /620 n m ) . L a s c o n c e n tra c io n e s f in a le s e n e l e n s a y o fu e ro n : PD1 3 nM , P D L1 10 n M , IgG a n t ih u m a n a d e e u ro p io 1 nM y a n t i-H is -a lo f ic o c ia n in a 20 n M . L a d e te rm in a c ió n d e C I50 s e re a liz ó a ju s ta n d o la c u rv a d e p o rc e n ta je d e a c t iv id a d d e c o n tro l f re n te a l lo g a r itm o d e la c o n c e n tra c ió n d e in h ib id o r u t i l iz a n d o e l s o f tw a re G ra p h P a d P rism 5 ,0.
[0796] L o s c o m p u e s to s d e la p re s e n te d iv u lg a c ió n , c o m o s e e je m p li f ic a e n lo s E je m p lo s , m o s tra ro n v a lo re s d e C I50 e n los s ig u ie n te s ra n g o s : = C I50 á 10 n M ; = 10 nM < C I50 á 100 n M ; = 100 nM < C I50 á 1000 nM .
[0797] L o s d a to s o b te n id o s p a ra lo s c o m p u e s to s d e l E je m p lo u t i l iz a n d o e l e n s a y o d e u n ió n d e f lu o re s c e n c ia re s u e lta e n e l t ie m p o h o m o g é n e o (H T R F ) d e P D -1 /P D -L 1 d e s c r ito e n e l E je m p lo A s e p ro p o rc io n a n e n la T a b la 1.
Tabla 1
Figure imgf000132_0001
(C o n t in u a c io n )
Figure imgf000133_0001

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. U n c o m p u e s to d e F ó rm u la (I):
    Figure imgf000134_0001
    o u n a d e s u s s a le s fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le s , e n d o n d e :
    e l a n il lo A e s h e te ro a r i lo d e 5 a 10 m ie m b ro s , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 a 11 m ie m b ro s , a r ilo C 6-10 o c ic lo a lq u ilo C 3-10, d o n d e e l h e te ro a r i lo d e 5 a 10 m ie m b ro s y e l h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 a 11 m ie m b ro s t ie n e n c a d a u n o 1 -4 h e te ro á to m o s c o m o m ie m b ro s d e l a n il lo s e le c c io n a d o s d e N, O y S, d o n d e e l á to m o d e N o S c o m o m ie m b ro s d e l a n illo e s tá o p c io n a lm e n te o x id a d o y u n o o m á s á to m o s d e c a rb o n o c o m o m ie m b ro s d e l a n il lo e s tá n o p c io n a lm e n te re e m p la z a d o s c a d a u n o p o r u n g ru p o c a rb o n ilo ; y e n d o n d e e l a n il lo A e s tá o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1, 2, 3 , 4 o 5 s u s t itu y e n te s R 6 ;
    L e s u n e n la c e , -C (O )N R 13-, -N R 13C (O )- , O , -(C R 14R 15)q-, -(C R 14R 15)q -O - -O (C R 14R 15)q-, -N R 13-, -(C R 14R 15)q -N R 13-, -N R 13-(C R 14R 15)q-, -C H = C H -, -C = C -, -S O 2N R 13-, - N R 13S O 2-, -N R 13C (O )O - o -N R 13C (O )N R 13-;
    X e s N o C R 17;
    R 3 e s m e tilo , h a lo , C N o h a lo a lq u ilo C 1-4;
    R 4 e s a lq u ilo C 1-4, a lc o x i C 1-4, h a lo a lq u ilo C 1-4, h a lo a lc o x i C 1-4, C N , h a lo , O H , -C O O H , N H 2 , -N H a lq u ilo C 1-4 o -N (a lq u ilo C1-4)2;
    R 5 e s a lq u ilo C 1-4, a lc o x i C 1-4, h a lo a lq u ilo C 1-4, h a lo a lc o x i C 1-4, C N , h a lo , O H , -C O O H , N H 2 , -N H a lq u ilo C 1-4 o -N (a lq u ilo C1-4)2;
    R 6, R 7, R 17 y R 18 s e s e le c c io n a n c a d a u n o in d e p e n d ie n te m e n te d e H , h a lo , a lq u ilo C 1-6, a lq u e n ilo C 2-6, a lq u in ilo C 2-6, h a lo a lq u ilo C 1-6, h a lo a lc o x i C 1-6, a r ilo C 6-10, c ic lo a lq u ilo C 3-10, h e te ro a r i lo d e 5 -14 m ie m b ro s , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 -10 m ie m b ro s , a r ilo C 6-10-a lq u ilo C 1-4-, c ic lo a lq u ilo C 3-10-a lqu ilo C 1-4-, (h e te ro a r ilo d e 5 -14 m ie m b ro s ) -a lq u ilo C 1-4-, (h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 -10 m ie m b ro s ) -a lq u i lo C 1-4-, C N , N O 2, O R a, S R a, N H O R a, C (O )R a, C (O )N R aR a, C (O )O R a, O C (O )R a, O C (O )N R aR a, N H R a, N R aR a, N R aC (O )R a, N R aC (O )O R a, N R aC (O )N R aR a, C (= N R a)R a, C (= N R a)N R aR a, N R aC (= N R a)N R aR a, N R aS (O )R a, N R aS (O )2R a, N R aS (O )2N R aR a, S (O )R a, S (O )N R aR a, S (O )2R a, y S (O )2N R aR a, d o n d e e l a lq u ilo C 1-6, a lq u e n ilo C 2-6, a lq u in ilo C 2-6, a r ilo C 6-10, c ic lo a lq u ilo C 3-10, h e te ro a r i lo d e 5 -14 m ie m b ro s , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 -10 m ie m b ro s , a r ilo C 6-10-a lq u ilo C 1-4-, c ic lo a lq u ilo C 3-10-a lqu ilo C 1-4-, (h e te ro a r ilo d e 5 -14 m ie m b ro s ) -a lq u i lo C 1-4- y ( h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 -10 m ie m b ro s ) -a lq u i lo C 1-4- d e R 6, R 7, R 17 y R 18 e s tá n o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1 , 2 , 3, 4 o 5 s u s t itu y e n te s R b;
    o d o s s u s t itu y e n te s R 6 u n id o s a l m is m o á to m o d e c a rb o n o d e l a n illo to m a d o s ju n to c o n e l á to m o d e c a rb o n o d e l a n il lo a l q u e e s tá n u n id o s fo rm a n e s p iro c ic lo a lq u ilo C 3-6 o e s p iro h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 a 7 m ie m b ro s , c a d a u n o d e lo s c u a le s e s tá o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1 , 2 o 3 s u s t itu y e n te s Rf s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te ; c a d a R 13 e s in d e p e n d ie n te m e n te H , h a lo a lq u ilo C 1-6 o a lq u ilo C 1-6 o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n u n s u s t itu y e n te s e le c c io n a d o d e a lq u ilo C 1-4, a lc o x i C 1-4, h a lo a lq u ilo C 1-4, h a lo a lc o x i C 1-4, C N , h a lo , O H ,-C O O H , N H 2, -N H a lq u ilo C 1-4 y -N (a lq u ilo C1-4)2;
    R 14 y R 15 se s e le c c io n a n c a d a u n o in d e p e n d ie n te m e n te d e H , h a lo , C N , O H , -C O O H , a lq u ilo C 1-4, a lc o x i C 1-4, -N H a lq u ilo C 1-4, -N (a lq u ilo C1-4)2, h a lo a lq u ilo C 1-4, h a lo a lc o x i C 1-4, c ic lo a lq u ilo C 3-6, fe n ilo , h e te ro a r i lo d e 5 -6 m ie m b ro s y h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 -6 m ie m b ro s , d o n d e e l a lq u ilo C 1-4, a lc o x i C 1-4, h a lo a lq u ilo C 1-4, h a lo a lc o x i C 1-4, c ic lo a lq u ilo C 3-6, fe n ilo , h e te ro a r i lo d e 5 -6 m ie m b ro s y h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 -6 m ie m b ro s d e R 14 o R 15 e s tá n o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1 , 2 o 3 s u s t itu y e n te s R q s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te ;
    o R 14 y R 15 to m a d o s ju n to c o n e l á to m o d e c a rb o n o a l q u e e s tá n u n id o s fo rm a n c ic lo a lq u ilo d e 3, 4 , 5 o 6 m ie m b ro s o h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 3 , 4 , 5 o 6 m ie m b ro s , c a d a u n o d e lo s c u a le s e s o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1 o 2 s u s t itu y e n te s Rq;
    c a d a Ra s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e H , C N , a lq u ilo C 1-6, h a lo a lq u ilo C 1-4, a lq u e n ilo C 2-6, a lq u in ilo C 2-6, a r i lo C 6-10, c ic lo a lq u ilo C 3-10, h e te ro a r i lo d e 5 -10 m ie m b ro s , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 -10 m ie m b ro s , a r ilo C 6-10-a lq u ilo C 1-4-, c ic lo a lq u ilo C 3-10-a lqu ilo C 1-4-, (h e te ro a r ilo d e 5 -10 m ie m b ro s ) -a lq u i lo C 1-4-, y (h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 -10 m ie m b ro s ) -a lq u i lo C 1-4-, e n d o n d e e l a lq u ilo C 1-6, a lq u e n ilo C 2-6, a lq u in ilo C 2-6, a r ilo C 6-10, c ic lo a lq u ilo C 3-10, h e te ro a r i lo d e 5 -10 m ie m b ro s , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 -10 m ie m b ro s , a r ilo C 6-10-a lq u ilo C 1-4-, c ic lo a lq u ilo C 3-10-a lq u ilo C 1-4-, (h e te ro a r ilo d e 5 -10 m ie m b ro s ) -a lq u i lo C 1-4- y (h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 -10 m ie m b ro s ) -a lq u i lo C 1-4- d e Ra e s tá n o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1 , 2 , 3 , 4 o 5 s u s t itu y e n te s R d;
    c a d a R d se s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e a lq u ilo C 1-6, h a lo a lq u ilo C 1-6, h a lo , a r ilo C 6-10, h e te ro a r i lo d e 5 -10 m ie m b ro s , c ic lo a lq u ilo C 3-10, h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 -10 m ie m b ro s , a r ilo C 6-10-a lq u ilo C 1-4-, c ic lo a lq u ilo C 3-10-a lqu ilo C 1-4-, (h e te ro a r ilo d e 5 -10 m ie m b ro s ) -a lq u i lo C 1-4-, ( h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 -10 m ie m b ro s ) -a lq u i lo C 1-4-, C N , N H 2, N H O R e, O R e, S R e, C (O )R e, C (O )N R eR e, C (O )O R e, O C (O )R e, O C (O )N R eR e, N H R e, N R eR e, N R eC (O )R e, N R eC (O )N R eR e, N R eC (O )O R e, C (= N R e)N R eR e, N R eC (= N R e)N R eR e, N R eC (= N O H )N R eR e, N R eC (= N C N )N R eR e, S (O )R e, S (O )N R eR e, S (O )2R e, N R eS (O )2R e, N R eS (O )2N R eR e, y S (O )2N R eR e, d o n d e e l a lq u ilo C 1-6, h a lo a lq u ilo C 1
    h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 , 5 , 6, 7 , 8 , 9 o 10 m ie m b ro s o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1 , 2 o 3 s u s t itu y e n te s R h; c a d a R h s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e a lq u ilo C 1-6, c ic lo a lq u ilo C 3-10, h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 -7 m ie m b ro s , a r ilo C 6-10, h e te ro a r i lo d e 5 -6 m ie m b ro s , a r ilo C 6-10-a lq u ilo C 1-4-, c ic lo a lq u ilo C 3-10-a lqu ilo C 1-4-, (h e te ro a r ilo d e 5 -6 m ie m b ro s ) -a lq u i lo C 1-4-, (h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 -7 m ie m b ro s ) -a lq u i lo C 1-4-, h a lo a lq u ilo C 1-6, h a lo a lc o x i C 1-6, a lq u e n ilo C 2-6, a lq u in ilo C 2-6, h a lo , C N , O R i, S R i, N H O R i, C (O )R i, C (O )N R iR i, C (O )O R i O C (O )R i, O C (O )N R iR i, N H R i, N R iR i, N R iC (O )R i, N R iC (O )N R iR i, N R iC (O )O R i, C (= N R i)N R iR i, N R iC (= N R i)N R iR i, S (O )R i, S (O )N R iR i, S (O )2R i, N R iS (O )2R i, N R iS (O )2N R iR i, y S (O )2N R iR i, e n lo s q u e e l a lq u ilo C 1-6, a lq u e n ilo C 2-6, a lq u in ilo C 2-6, c ic lo a lq u ilo C 3-10, h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 -7 m ie m b ro s , a r ilo C 6-10, h e te ro a r i lo d e 5 -6 m ie m b ro s , a r ilo C 6-10-a lq u ilo C 1-4-, c ic lo a lq u ilo C 3-10-a lqu ilo C 1-4-, (h e te ro a r ilo d e 5 -6 m ie m b ro s ) -a lq u i lo C 1-4-, (h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 -7 m ie m b ro s ) -a lq u i lo C 1-4- d e R h e s tá n o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1, 2 , o 3 s u s t itu y e n te s Rj ;
    c a d a R j s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e c ic lo a lq u ilo C 3-6, a r ilo C 6-10, h e te ro a r i lo d e 5 o 6 m ie m b ro s , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 -7 m ie m b ro s , a lq u e n ilo C 2-4, a lq u in ilo C 2-4, h a lo , a lq u ilo , h a lo a lq u ilo C 1-4, C N , N H O R k, O R k, S R k, C (O )R k, C (O )N R kR k, C (O )O R k, O C (O )R k, O C (O )N R kR k, N H R k, N R kR k, N R kC (O )R k, N R kC (O )N R kR k, N R kC (O )O R k, C (= N R k)N R kR k, N R kC (= N R k)N R kR k, S (O )R k, S (O )N R kR k, S (O )2R k, N R kS (O )2R k, N R kS (O )2N R kR k, y S (O )2N R kR k, e n lo s q u e e l a lq u ilo C 1-4, c ic lo a lq u ilo C 3-6, a r ilo C 6-10, h e te ro a r i lo d e 5 o 6 m ie m b ro s , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 -6 m ie m b ro s , a lq u e n ilo C 2-4, a lq u in ilo C 2-4, h a lo a lq u ilo C 1-4 y h a lo a lc o x i C 1-4 d e R j e s tá n o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1 , 2 o 3 s u s t itu y e n te s R j s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te ;
    o d o s g ru p o s R h u n id o s a l m is m o á to m o d e c a rb o n o d e l h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 a 10 m ie m b ro s to m a d o s ju n to co n e l á to m o d e c a rb o n o a l q u e e s tá n u n id o s fo rm a n u n c ic lo a lq u ilo C 3-6 o u n h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 a 6 m ie m b ro s q u e t ie n e 1 -2 h e te ro á to m o s c o m o m ie m b ro s d e l a n il lo s e le c c io n a d o s d e O , N o S ;
    o d o s s u s t itu y e n te s R c c u a le s q u ie ra ju n to c o n e l á to m o d e n itró g e n o a l q u e e s tá n u n id o s fo rm a n u n g ru p o h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 , 5, 6 o 7 m ie m b ro s o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1 , 2 o 3 s u s t itu y e n te s R h s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te ;
    o d o s s u s t itu y e n te s Re c u a le s q u ie ra ju n to c o n e l á to m o d e n it ró g e n o a l q u e e s tá n u n id o s fo rm a n u n g ru p o h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 , 5, 6 o 7 m ie m b ro s o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1 , 2 o 3 s u s t itu y e n te s R h s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te ;
    o c u a lq u ie ra d e lo s d o s s u s t itu y e n te s R g ju n to c o n e l á to m o d e n it ró g e n o a l q u e e s tá n u n id o s fo rm a n un g ru p o h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 , 5, 6 o 7 m ie m b ro s o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1 , 2 o 3 s u s t itu y e n te s R h s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te ;
    o d o s s u s t itu y e n te s R o c u a le s q u ie ra ju n to c o n e l á to m o d e n it ró g e n o a l q u e e s tá n u n id o s fo rm a n u n g ru p o h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 , 5, 6 o 7 m ie m b ro s o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1 , 2 o 3 s u s t itu y e n te s R h s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te ;
    o c u a lq u ie ra d e lo s d o s s u s t itu y e n te s Rr ju n to c o n e l á to m o d e n it ró g e n o al q u e e s tá n u n id o s fo rm a n un g ru p o h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 , 5, 6 o 7 m ie m b ro s o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1 , 2 o 3 s u s t itu y e n te s R h s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te ;
    c a d a R i, Rk, R o o R r s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e H , a lq u ilo C 1-4, c ic lo a lq u ilo C 3-6, a r ilo C 6-10, h e te ro a r i lo d e 5 o 6 m ie m b ro s , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 -7 m ie m b ro s , h a lo a lq u ilo C 1-6, h a lo a lc o x i C 1-6, a lq u e n ilo C 2-4 y a lq u in ilo C 2-4, e n lo s q u e e l a lq u ilo C 1-4, c ic lo a lq u ilo C 3-6, a r ilo C 6-10, h e te ro a r i lo d e 5 o 6 m ie m b ro s , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 ­ 7 m ie m b ro s , a lq u e n ilo C 2-4 y a lq u in ilo C 2-4 d e R i, R k, R o o R r e s tá n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1 , 2 o 3 s u s t itu y e n te s R q;
    c a d a R q s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e h a lo , O H , C N , -C O O H , N H 2, -N H -a lq u ilo C 1-6, -N (a lq u ilo C 1-6)2, a lq u ilo C 1-6, a lc o x i C 1-6, a lq u ilt io C 1-6, h a lo a lq u ilo C 1-6, h a lo a lc o x i C 1-6, fe n ilo , h e te ro a r i lo d e 5 -6 m ie m b ro s , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 -6 m ie m b ro s y c ic lo a lq u ilo C 3-6, e n d o n d e e l a lq u ilo C 1-6, fe n ilo , c ic lo a lq u ilo C 3-6, h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 -6 m ie m b ro s y h e te ro a r i lo d e 5 -6 m ie m b ro s d e R q e s tá n o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1, 2 o 3 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s d e h a lo , O H , C N , -C O O H , N H 2, a lq u ilo C 1-4, a lc o x i C 1-4, h a lo a lq u ilo C 1-4, h a lo a lc o x i C 1-4, fe n ilo , c ic lo a lq u ilo C 3-10, h e te ro a r i lo d e 5 -6 m ie m b ro s y h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 -6 m ie m b ro s ; e l s u b ín d ic e m e s u n n ú m e ro e n te ro d e 0, 1 , 2 o 3;
    e l s u b ín d ic e n e s u n n ú m e ro e n te ro d e 0, 1 , 2 o 3;
    c a d a s u b ín d ic e q e s in d e p e n d ie n te m e n te u n n ú m e ro e n te ro d e 1, 2 , 3 o 4 ;
    y e l s u b ín d ic e s e s un n ú m e ro e n te ro d e 1 , 2 o 3.
    2. U n c o m p u e s to d e F ó rm u la (Ia ):
    Figure imgf000136_0001
    o u n a d e s u s s a le s fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le s , e n d o n d e :
    e l a n il lo A e s h e te ro a r i lo d e 5 a 10 m ie m b ro s , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 a 11 m ie m b ro s , a r ilo C 6-10 o c ic lo a lq u ilo C 310, en donde el heteroarilo de 5 a 10 miembros y el heterocicloalquilo de 4 a 11 miembros tienen cada uno 1 -4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de N, O y S, en donde el átomo de N o S como miembros del anillo está opcionalmente oxidado y uno o más átomos de carbono cada uno de los miembros del anillo está opcionalmente reemplazado por un grupo carbonilo; y en donde el anillo A está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes R6 ;
    L es un enlace, -C(O)NR13-, -NR13C(O)-, O,-(CR14R15)q-, -(CR14R15)q-O-, -O(CR14R15)q-, -NR13-, -(CR14R15)q-NR13-, -NR13-(CR14R15)q-, -CH=CH-, -C=C-, -SO 2NR13-, -NR13SO2-, -NR13C(O)O- o -NR13C(O)NR13-;
    X es N o C R 17;
    R3 es metilo, halo, CN o haloalquilo C 1-4;
    R4 es alquilo C 1-4, alcoxi C 1-4, haloalquilo C 1-4, haloalcoxi C 1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHalquilo C 1-4 o -N(alquilo C 1-4)2 ;
    R5 es alquilo C 1-4, alcoxi C 1-4, haloalquilo C 1-4, haloalcoxi C 1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHalquilo C 1-4 o -N(alquilo C 1-4)2 ;
    R6 se selecciona de H, halo, alquilo C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C 1-6, haloalcoxi C 1-6, arilo C 6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C 6-10-alquilo C 1-4-, cicloalquilo C 3-10-alquilo C 1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C 1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C 1-4-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra, y S(O)2NRaRa, en donde el alquilo C 1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C 2-6, arilo C 6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C 6-10 alquilo C 1-4-, cicloalquilo C 3-10-alquilo C 1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C 1-4 y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C 1-4- de R6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rb ;
    o dos sustituyentes R6 unidos al mismo átomo de carbono del anillo tomados junto con el átomo de carbono del anillo al que están unidos forman espiro cicloalquilo C 3-6 o espiro heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rf seleccionados independientemente; cada R13 es independientemente H, haloalquilo C 1-6 o alquilo C 1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo C 1-4, alcoxi C 1-4, haloalquilo C 1-4, haloalcoxi C 1-4, CN, halo, OH,-COOH, NH2, -NHalquilo C 1-4 y -N(alquilo C 1-4)2 ;
    R14 y R15 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, CN, OH, -COOH, alquilo C 1-4, alcoxi C 1-4, -NHalquilo C 1-4, -N(alquilo C 1-4)2, haloalquilo C 1-4, haloalcoxi C 1-4, cicloalquilo C 3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros, donde el alquilo C 1-4, alcoxi C 1-4, haloalquilo C 1-4, haloalcoxi C 1-4, cicloalquilo C 3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros de R14 o R15 están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes Rq seleccionados independientemente;
    o R14 y R15 tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo de 3, 4, 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 3, 4, 5 o 6 miembros, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rq;
    R17 es H, alquilo C 1-4, alcoxi C 1-4, haloalquilo C 1-4, haloalcoxi C 1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHalquilo C 1-4 o -N(alquilo C 1-4K en donde el alquilo C 1-4 y el alcoxi C 1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre CN, halo y -C(O)NH2 ;
    uno de R1 y R2 es -(CR8R9)p-NR10R11 y el otro es H, alquilo C 1-4, alcoxi C 1-4, haloalquilo C 1-4, haloalcoxi C 1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHalquilo C 1-4 o -N(alquilo C 1-4)2, donde el alquilo C 1-4 y el alcoxi C 1-4 de R1 o R2 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C 1-4, haloalquilo C 1-4, haloalcoxi C 1-4, CN, halo, OH, -COOH, -C(O)NH2, NH2, -NHC1-4 alquilo y -N(alquilo C 1-4)2;
    R7 es H, alquilo C 1-4, alcoxi C 1-4, haloalquilo C 1-4, haloalcoxi C 1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHalquilo C 1-4 o -N(alquilo C 1-4)2, en donde el alquilo C 1-4 y el alcoxi C 1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre CN, halo o -C(O)NH2 ;
    R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, CN, OH, -COOH, alquilo C 1-4, alcoxi C 1-4, -NHalquilo C 1-4, -N(alquilo C 1-4)2, haloalquilo C 1-4, haloalcoxi C 1-4, cicloalquilo C 3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros, donde el alquilo C 1-4, alcoxi C 1-4, haloalquilo C 1-4, haloalcoxi C 1-4, cicloalquilo C 3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros de R8 o R9 están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes Rq seleccionados independientemente;
    o R8 y R9 tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo de 3, 4, 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rq;
    o R8 y R10 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, que tiene de cero a uno heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados de O, N o S, en donde el heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros formado por R8 y R10 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes Rq;
    R10 y R11 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C 1-6, haloalquilo C 1-6, cicloalquilo C 3-6, arilo C 6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C 6-10-alquilo C 1-4-, cicloalquilo C a­ s-alquilo C 1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C 1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C 1-4-, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -C(O)NRgRg, -SO2Rg y -SO 2NRgRg, donde el alquilo C 1-6, haloalquilo C 1-6, cicloalquilo C 3-6, arilo C 6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C 6-10-alquilo C 1-4-, cicloalquilo C 3-6-alquilo C 1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C 1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C 1-4- de R10 o R11 están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes Rd seleccionados independientemente; c a d a s u b ín d ic e q e s in d e p e n d ie n te m e n te u n n ú m e ro e n te ro d e 1 , 2 , 3 o 4 ; y e l s u b ín d ic e p e s u n n ú m e ro e n te ro d e 1 , 2 , 3 o 4.
    3. El c o m p u e s to d e la re iv in d ic a c ió n 2, q u e t ie n e :
    (a ) F ó rm u la (II) :
    Figure imgf000140_0001
    o u n a d e s u s s a le s fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le s ; o (c ) F ó rm u la ( IIb ):
    Figure imgf000140_0002
    o u n a d e s u s s a le s fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le .
    4. El c o m p u e s to d e la re iv in d ic a c ió n 2, q u e t ie n e :
    (a ) F ó rm u la (III) :
    Figure imgf000140_0003
    o u n a sa l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o ; o
    (b ) F ó rm u la ( IIIa ):
    Figure imgf000141_0001
    o u n a d e s u s s a le s fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le .
    5. El c o m p u e s to d e u n a c u a lq u ie ra d e la s re iv in d ic a c io n e s 1 -4 , o u n a d e s u s s a le s fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le s , e n d o n d e e l a n il lo A s e s e le c c io n a d e :
    Figure imgf000141_0002
    e n d o n d e c a d a s u b ín d ic e r e s u n n ú m e ro e n te ro d e 1, 2 , 3, 4 o 5 ; R 16 e s a lq u ilo C 1-6; y la lín e a o n d u la d a in d ic a e l p u n to d e u n ió n a L.
    6. El c o m p u e s to d e u n a c u a lq u ie ra d e la s re iv in d ic a c io n e s 1-5 , o u n a s a l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o , d o n d e L e s u n e n la c e , -N H -, -C H = C H - o -C (O )N H - , d o n d e e l g ru p o c a rb o n ilo e n e l e n la c e -C (O )N H - e s tá u n id o a l a n il lo A . 7. El c o m p u e s to d e u n a c u a lq u ie ra d e la s re iv in d ic a c io n e s 1-6, o u n a s a l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o , e n d o n d e e l s u b ín d ic e m e s 0.
    8. El c o m p u e s to d e u n a c u a lq u ie ra d e la s re iv in d ic a c io n e s 1-7, o u n a sa l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o , e n d o n d e e l s u b ín d ic e n e s 1 y R 5 e s h a lo o a lq u ilo C 1-4.
    9. El c o m p u e s to d e u n a c u a lq u ie ra d e la s re iv in d ic a c io n e s 1-8, o u n a sa l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o , e n d o n d e R 3 e s m e tilo , C N o C l.
    10. El c o m p u e s to d e u n a c u a lq u ie ra d e la s re iv in d ic a c io n e s 2-9, o u n a d e s u s s a le s fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le s , e n d o n d e R 12 e s H , h a lo , C N , a lq u ilo C 1-4 o a lc o x i C 1-4.
    11. E l c o m p u e s to d e u n a c u a lq u ie ra d e la s re iv in d ic a c io n e s 2-10, o u n a d e s u s s a le s fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le s , e n d o n d e R 7 e s H, h a lo , C N , a lq u ilo C 1-4, a lc o x i C 1-4 o h a lo a lc o x i C 1-4, e n d o n d e e l E l a lq u ilo C 1-4 y e l a lc o x i C 1-4 d e R 7 e s tá n o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n C N .
    12. El c o m p u e s to d e c u a lq u ie ra d e la s re iv in d ic a c io n e s 2-11, o u n a d e s u s s a le s fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le s , e n d o n d e R 2 e s H.
    13. E l c o m p u e s to d e c u a lq u ie ra d e la s re iv in d ic a c io n e s 2-12, o u n a d e s u s s a le s fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le , e n d o n d e R 1 e s H.
    14. El c o m p u e s to d e c u a lq u ie ra d e la s re iv in d ic a c io n e s 2-13, o u n a s a l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o , e n d o n d e e l s u b ín d ic e p e s 1.
    15. El c o m p u e s to d e c u a lq u ie ra d e la s re iv in d ic a c io n e s 2-14, o u n a s a l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o , e n d o n d e R 8 y R 9 s o n c a d a u n o H.
    16. E l c o m p u e s to d e u n a c u a lq u ie ra d e la s re iv in d ic a c io n e s 2-15, o u n a s a l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o , e n d o n d e R 10 e s H.
    17. E l c o m p u e s to d e u n a c u a lq u ie ra d e la s re iv in d ic a c io n e s 2-16, o u n a s a l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o , e n d o n d e R 11 e s 2 -h id ro x ie t i lo , [1 -(h id ro x im e t i l) c ic lo p ro p il]m e t i lo , [1 -(h id ro x im e t i l) c ic lo b u t i l ]m e t i lo o 2 -(d im e ti la m in o ) -2 -o x o e ti lo .
    18. E l c o m p u e s to d e u n a c u a lq u ie ra d e la s re iv in d ic a c io n e s 2-15, o u n a s a l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o , e n d o n d e -N R 10R 11 e s (2 -h id ro x ie t i l)a m in o , 3 -h id ro x ip ir ro lid in -1 - ilo , 3 -c a rb o x ip ir ro lid in -1 - ilo , 3 -c a rb o x ia z e tid in -1 - i lo , 2 -c a rb o x i-1 -p ip e r id in ilo , 2 -o x o o x a z o lid in -3 - ilo , [1 -(h id ro x im e t i l) c ic lo p ro p il]m e t i la m in o , [1 -(h id ro x im e t i l) c ic lo b u t i l ]m e t i la m in o o [2 -(d im e t ila m in o ) -2 -o x o -e t il ]a m in o .
    19. E l c o m p u e s to d e u n a c u a lq u ie ra d e la s re iv in d ic a c io n e s 1-18, o u n a s a l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o , e n d o n d e e l a n il lo A e s 2 -p ir id ilo , o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1 , 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s R 6 s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te .
    20. E l c o m p u e s to d e u n a c u a lq u ie ra d e la s re iv in d ic a c io n e s 1-19, o u n a s a l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o , e n d o n d e X e s N o C H .
    21. E l c o m p u e s to d e la re iv in d ic a c ió n 1 s e le c c io n a d o d e :
    2 - ( ( (8 -( (2 -c lo ro -2 'm e t i l- 3 '(4 ,5 ,6 ,7 - te t ra h id ro t ia z o lo [5 ,4 -c ]p ir id in -2 - i l) -[1 ,1 '-b ife n il ] -3 - i l) a m in o ) -1 ,7 -n a f t ir id in -3 -il)m e t il)a m in o )e ta n -1 -o l;
    á c id o 1 -( ( (6 -(2 - f lu o ro -3 '-(3 -( (2 -h id ro x ie t i la m in o )m e t i l) -1 ,7 -n a f t ir id in -8 - i la m in o ) -2 '-m e t i lb ife n il-3 - i lc a rb a m o il)p ir id in -3 - i l)m e t il) a m in o )c ic lo b u ta n o c a rb o x í lic o ;
    á c id o (S )-1 -( ( 6 -( (2 - f lu o ro -3 '-( (3 -( ( (2 -h id ro x ie t i l )a m in o )m e t i l) -1 ,7 -n a f t ir id in -8 - i l)a m in o ) -2 '-m e t i l-[1 ,1 -b ife n il ] -3 -i l) c a rb a m o il)p ir id in -3 - i l)m e t i l) p ip e r id in -2 -c a rb o x í l ic o ;
    N -(2 - f lu o ro -3 '-( (3 -( ( (2 -h id ro x ie t i l) a m in o )m e t i l) -1 ,7 -n a f t i r id in -8 - i l) a m in o ) -2 '-m e t i l-[1 ,1 ’-b i fe n il ] -3 - i l) -5 -( ( (2 -h id ro x ie t i l) a m in o )m e t il )p ic o lin a m id a ;
    N -(2 - c lo ro -3 '-( (3 -( ( (2 -h id ro x ie t i l )a m in o )m e t i l) -1 ,7 -n a f t ir id in -8 - i l)a m in o ) -2 '-m e t i l-[1 ,1 ’-b i fe n il ] -3 - i l) -5 -( ( (2 -h id ro x ie t i l) a m in o )m e t il )p ic o lin a m id a ;
    N -(2 -c lo ro -3 '-( (3 -( ( (R ) -3 -h id ro x ip ir ro l id in -1 - i l)m e t i l ) -1 ,7 -n a f t ir id in -8 - i l )a m in o ) -2 '-m e t i l-[1 ,1 '-b ife n il ] -3 - i l) -5 -( ( (R ) -3 -h id ro x ip ir ro l id in -1 - i l)m e t il) p ic o l in a m id a ;
    á c id o (R ) -1 -( ( 8 -( (2 'c lo ro -3 '(5 -( ( (R ) -3 -h id ro x ip ir ro l id in -1 - i l)m e t i l) p ic o lin a m id o ) -2 -m e t i l-[1 ,1 ’-b i fe n il ] - 3 - i l)a m in o ) -1 ,7 -n a ft ir id in -3 - i l)m e t i l)p ir ro l id in -3 -c a rb o x í l ic o ; y
    á c id o (R )-1 -( (8 -( (2 '- c lo ro -3 '-(5 -( (3 -h id ro x ip ir ro lid in -1 - i l )m e t i l ) p ic o l in a m id o ) -2 -m e t i l-[1 ,1 '-b ife n ilo ] -3 - i l )a m in o ) -1 ,7 -n a ft ir id in -3 - i l)m e t i l)a z e t id in -3 -c a rb o x í l ic o ;
    o u n a sa l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o .
    22. E l c o m p u e s to d e la re iv in d ic a c ió n 1 s e le c c io n a d o d e :
    á c id o ( f í) -1 -( (8 -( ( 3 '-( ( 3 -( ( ( f í ) - 3 -h id ro x ip ir r o l id in -1 - i l)m e t i l) - 1 ,7 -n a f t i r id in -8 - i l) a m in o ) -2 ,2 '- d im e t i l-[1 ,1 '- b i fe n il ] - 3 -il)a m in o ) -1 ,7 -n a f t ir id in -3 - i l)m e t i l) p ir ro l id in -3 -c a rb o x í l ic o ;
    á c id o ( S ) -1 -( ( 8 -( ( 3 '-( (3 -( ( ( f í ) - 3 -h id ro x ip ir r o l id in -1 - i l)m e t i l) -1 ,7 -n a f t ir id in -8 - i l) a m in o ) -2 ,2 '-d im e t i l-[1 ,1 '-b ife n il ] -3 -il)a m in o ) -1 ,7 -n a f t ir id in -3 - i l)m e t i l) p ir ro l id in -3 -c a rb o x í l ic o ;
    á c id o (R )-1 -( ( 8 -( (3 '-( (3 -( ( (2 -h id ro x ie t i l) a m in o )m e t i l) -1 ,7 -n a ft ir id in -8 - i l) a m in o ) -2 ,2 '-d im e t i lo -[1 ,1 '-b ife n il ] -3 - i l) a m in o )
    Figure imgf000145_0001
    o u n a sa l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o .
    25. E l c o m p u e s to d e la re iv in d ic a c ió n 2 , o u n a sa l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o , d o n d e :
    e l a n il lo A e s h e te ro a r i lo d e 5 a 10 m ie m b ro s o h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 a 11 m ie m b ro s , d o n d e e l h e te ro a r i lo d e 5 a 10 m ie m b ro s y e l h e te ro a r i lo d e 4 a 11 m ie m b ro s c a d a h e te ro c ic lo a lq u ilo t ie n e d e 1 a 4 h e te ro á to m o s c o m o m ie m b ro s d e l a n il lo s e le c c io n a d o s e n tre N , O y S , d o n d e e l á to m o d e N o S c o m o m ie m b ro s d e l a n il lo e s tá o p c io n a lm e n te o x id a d o y u n o o m á s á to m o s d e c a rb o n o c o m o m ie m b ro s d e l a n il lo e s tá n o p c io n a lm e n te re e m p la z a d o s p o r u n g ru p o c a rb o n ilo ; y e n d o n d e e l a n il lo A e s tá o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1, 2 o 3 s u s t itu y e n te s R6 ;
    L e s u n e n la c e , -C (O )N R 13-, -N R 3C (O )- , -N R 13-, o C H = C H -;
    X e s N o C R 17, d o n d e R 17 e s H , a lq u ilo C 1-4, a lc o x i C 1-4, h a lo a lq u ilo C 1-4, h a lo a lc o x i C 1-4, C N , h a lo u O H , d o n d e e l a lq u ilo C 1-4 y a lc o x i C 1-4 e s tá n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1 o 2 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e C N , h a lo y -C (O )N H 2;
    u n o d e R 1 y R 2 e s -(C R 8R 9)p -N R 10R 11 y e l o tro e s H, a lq u ilo C 1-4, a lc o x i C 1-4, h a lo a lq u ilo C 1-4, h a lo a lc o x i C 1-4, C N , h a lo u O H , e n d o n d e e l a lq u ilo C 1-4 y e l a lc o x i C 1-4 d e R 1 o R 2 e s tá n o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1 o 2 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te e n tre a lc o x i C 1-4, h a lo a lq u ilo C 1-4, h a lo a lc o x i C 1-4, C N , h a lo y O H ;
    R 3 e s m e tilo , h a lo , C N o h a lo a lq u ilo C 1-4;
    R4 e s a lq u ilo C 1-4, a lc o x i C 1-4 o h a lo a lq u ilo C 1-4;
    R 5 e s a lq u ilo C 1-4, a lc o x i C 1-4, h a lo a lq u ilo C 1-4, h a lo a lc o x i C 1-4, C N , h a lo u O H ;
    c a d a R6 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e H , h a lo , a lq u ilo C 1-6, a lq u e n ilo C 2-6, a lq u in ilo C 2-6, h a lo a lq u ilo C 1-6, h a lo a lc o x i C 1-6, h e te ro a r i lo d e 5 -14 m ie m b ro s , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 -10 m ie m b ro s , (h e te ro a r ilo d e 5 -14 m ie m b ro s ) -a lq u i lo C 1-4-, (h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 -10 m ie m b ro s ) -a lq u i lo C 1-4-, C N , N O 2, O R a, C (O )R a, C (O )N R aR a, C (O )O R a, O C (O )R a, O C (O )N R aR a, N H R a, N R aRa, N R aC (O )R a, o N R aC (O )O R a, e n d o n d e e l a lq u ilo C 1-6, a lq u e n ilo C 2-6, a lq u in ilo C 2-6, h e te ro a r i lo d e 5 -14 m ie m b ro s , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 -10 m ie m b ro s , (h e te ro a r ilo d e 5 -14 m ie m b ro s ) -a lq u i lo C 1-4- y ( h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 -10 m ie m b ro s ) -a lq u i lo C 1-4 d e R 6 e s tá n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1 , 2 o 3 s u s t itu y e n te s Rb;
    R 7 e s H , a lq u ilo C 1-4, a lc o x i C 1-4, h a lo a lq u ilo C 1-4, h a lo a lc o x i C 1-4, C N , h a lo u O H ;
    R 8 y R 9 s e s e le c c io n a n c a d a u n o in d e p e n d ie n te m e n te d e H , h a lo , C N , O H , -C O O H , a lq u ilo C 1-4, a lc o x i C 1-4, -N H a lq u ilo C 1-4, -N (a lq u ilo C1-4)2 y h a lo a lq u ilo C 1-4;
    R 10 y R 11 se s e le c c io n a n c a d a u n o in d e p e n d ie n te m e n te d e H , a lq u ilo C 1-6, h a lo a lq u ilo C 1-6, -C (O )R g, -C (O )O R g y -C (O )N R gR g, e n d o n d e e l a lq u ilo C 1-6 y e l h a lo a lq u ilo C 1-6 d e R 10 o R 11 e s tá n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1 o 2 s u s t itu y e n te s Rf s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te ;
    o R 10 y R 11 to m a d o s ju n to c o n e l á to m o d e n itró g e n o a l q u e e s tá n u n id o s fo rm a n un h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 , 5 , 6 o 7 m ie m b ro s , e n d o n d e e l h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 , 5 , 6 o 7 m ie m b ro s e s tá o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1 , 2 o 3 s u s t itu y e n te s R h;
    R 12 e s H, a lq u ilo C 1-4, a lc o x i C 1-4, h a lo a lq u ilo C 1-4, h a lo a lc o x i C 1-4, C N , h a lo u O H ;
    c a d a R 13 e s in d e p e n d ie n te m e n te H , h a lo a lq u ilo C 1-6 o a lq u ilo C 1-6;
    c a d a R a s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e H, C N , a lq u ilo C 1-6, h a lo a lq u ilo C 1-4, a lq u e n ilo C 2-6 y a lq u in ilo C 2-6; c a d a R d s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e a lq u ilo C 1-6, h a lo a lq u ilo C 1-6, h a lo , C N , N H 2, O R e, C (O )R e, C (O )N R eR e, C (O )O R e, O C (O )R e, O C (O )N R eRe, N H R e, N R eR e, y N R eC (O )R e;
    c a d a R e s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e H , a lq u ilo C 1-6, h a lo a lq u ilo C 1-6, a lq u e n ilo C 2-6 y a lq u in ilo C 2-6; c a d a s u s t itu y e n te Rb s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e h a lo , a lq u ilo C 1-6, h a lo a lq u ilo C 1-6, h a lo a lc o x i C 1-6, C N , O H , N H 2, N O 2, O R c, C (O )R c, C (O )N R cRc, C (O )O R c, O C (O )R c, O C (O )N R cR c, C (= N R c)N R cR c, N R cC (= N R c)N R cR c, N H R c, N R cR c, N R cC (O )R c, y N R cC (O )O R c;
    e n d o n d e e l a lq u ilo C 1-4, e l h a lo a lq u ilo C 1-4 y e l h a lo a lc o x i C 1-4 d e R b e s tá n o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c a d a u n o c o n 1 o 2 s u s t itu y e n te s R d s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te ;
    c a d a R c se s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e H, a lq u ilo C 1-6, h a lo a lq u ilo C 1-4, a lq u e n ilo C 2-6, a lq u in ilo C 2-6, a r ilo C 6-10, c ic lo a lq u ilo C 3-10, a r ilo C 6-10-a lq u ilo C 1-4-, y c ic lo a lq u ilo C 3-10-a lqu ilo C 1-4-, d o n d e e l a lq u ilo C 1-6, a lq u e n ilo C 2-6, a lq u in ilo C 2-6, a r ilo C 6-10, c ic lo a lq u ilo C 3-10, a r ilo C 6-10-a lq u ilo C 1-4-, y c ic lo a lq u ilo C 3-10-a lqu ilo C 1-4- d e R c e s tá n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1 , 2 o 3 s u s t itu y e n te s Rf ;
    c a d a R f s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e a lq u ilo C 1-4, h a lo a lq u ilo C 1-4, a lq u e n ilo C 2-6, a lq u in ilo C 2-6, h a lo , C N , O Rg, C (O )R g , C (O )N R g R g , C (O )O R g , O C (O )R g , O C (O )N R g R g , N H R g, NRgRg, N R g C (O )R g , y N R g C (O )O R g ; c a d a R g s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e H , a lq u ilo C 1-6, h a lo a lq u ilo C 1-4, a lq u e n ilo C 2-6 y a lq u in ilo C 2-6; c a d a R h s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e a lq u ilo C 1-6, h a lo a lq u ilo C 1-6, h a lo a lc o x i C 1-6, a lq u e n ilo C 2-6, a lq u in ilo C 2-6, h a lo , C N , O R i, C (O )R i, C (O )N R iR i, C (O )O R i, O C (O )R i, O C (O )N R iR i, N H R i, N R iR i, N R iC (O )R i, y N R iC (O )O R i, e n d o n d e e l a lq u ilo C 1-6, e l a lq u e n i lo C 2-6 y e l a lq u in ilo C 2-6 d e R h e s tá n o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c a d a u n o c o n 1 , 2 o 3 s u s t itu y e n te s R j ;
    c a d a R j s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e a lq u e n ilo C 2-4, a lq u in ilo C 2-4, h a lo , a lq u ilo C 1-4, h a lo a lq u ilo C 1-4 y C N ;
    o d o s s u s t itu y e n te s R c c u a le s q u ie ra ju n to c o n e l á to m o d e n itró g e n o a l q u e e s tá n u n id o s fo rm a n u n g ru p o h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 , 5, 6 o 7 m ie m b ro s o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1 , 2 o 3 s u s t itu y e n te s R h s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te ;
    c a d a R i se s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e H , a lq u ilo C 1-4, h a lo a lq u ilo C 1-6, h a lo a lc o x i C 1-6, a lq u e n ilo C 2-4 y a lq u in ilo C2-4;
    e l s u b ín d ic e m e s u n n ú m e ro e n te ro d e 0, 1 o 2;
    e l s u b ín d ic e n e s u n n ú m e ro e n te ro d e 0, 1 o 2 ; y
    e l s u b ín d ic e p e s u n n ú m e ro e n te ro d e 1 , 2 o 3.
    26. E l c o m p u e s to d e la re iv in d ic a c ió n 2 , o u n a s a l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o , d o n d e :
    e l a n il lo A e s h e te ro a r i lo d e 5 a 10 m ie m b ro s o h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 a 11 m ie m b ro s , d o n d e e l h e te ro a r i lo d e 5 a 10 m ie m b ro s y 4 a 11 m ie m b ro s c a d a h e te ro c ic lo a lq u ilo d e d o s m ie m b ro s t ie n e d e 1 a 4 h e te ro á to m o s c o m o m ie m b ro s d e l a n il lo s e le c c io n a d o s e n tre N , O y S, d o n d e e l á to m o d e N o S c o m o m ie m b ro s d e l a n il lo e s tá o p c io n a lm e n te o x id a d o y u n o o m á s á to m o s d e c a rb o n o c o m o m ie m b ro s d e l a n il lo e s tá n o p c io n a lm e n te re e m p la z a d o s p o r u n g ru p o c a rb o n ilo ; y e n d o n d e e l a n il lo A e s tá o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1, 2 o 3 s u s t itu y e n te s R 6;
    L e s u n e n la c e , -C (O )N R 13 - o - N R 13C (O )- ;
    X e s C R 17, d o n d e R 17 e s H o a lq u ilo C 1-4;
    u n o d e R 1 y R 2 e s -(C R 8R 9)p- n R 10R 11 y e l o tro e s H , a lq u ilo C 1-4 o a lc o x i C 1-4;
    R3 e s m e t ilo o h a lo ;
    R 4 e s a lq u ilo C 1-4 o a lc o x i C 1-4;
    R5 e s a lq u ilo C 1-4, a lc o x i C 1-4 o h a lo ;
    c a d a R6 se s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e H, h a lo , a lq u ilo C 1-6, a lq u e n ilo C 2-6, a lq u in ilo C 2-6, h e te ro a r i lo d e 5 -14 m ie m b ro s , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 -10 m ie m b ro s , (h e te ro a r ilo d e 5 -14 m ie m b ro s ) -a lq u i lo C 1-4 y ( h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 a 10 m ie m b ro s ) -a lq u i lo C1-4, e n lo s q u e e l a lq u ilo C 1-6, a lq u e n ilo C 2-6, a lq u in ilo C 2-6, h e te ro a r i lo d e 5 a 14 m ie m b ro s , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 -10 m ie m b ro s , (h e te ro a r ilo d e 5 -14 m ie m b ro s ) -a lq u i lo C 1-4- y (h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 -10 m ie m b ro s ) -a lq u i lo C 1-4- d e R 6 e s tá n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1 , 2 o 3 s u s t itu y e n te s R b;
    R 7 e s H o a lq u ilo C 1-4;
    R 8 y R 9 s e s e le c c io n a n c a d a u n o in d e p e n d ie n te m e n te d e H y a lq u ilo C 1-4;
    c a d a u n o d e R 10 y R 11 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e H y a lq u ilo C 1-6 o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1 o 2 s u s t itu y e n te s Rf s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te ;
    o R 10 y R 11 to m a d o s ju n to c o n e l á to m o d e n itró g e n o a l q u e e s tá n u n id o s fo rm a n un h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 , 5 , 6 o 7 m ie m b ro s , e n d o n d e e l h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 , 5 , 6 o 7 m ie m b ro s e s tá o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1 , 2 o 3 s u s t itu y e n te s R h;
    R 12 e s H o a lq u ilo C 1-4;
    c a d a R 13 e s in d e p e n d ie n te m e n te H o a lq u ilo C 1-6;
    c a d a s u s t itu y e n te Rb s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e h a lo , a lq u ilo C 1-6, O H , N H 2, C (O )O R c, N H R c y N R cR c; c a d a R c se s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e H , a lq u ilo C 1-6, a lq u e n ilo C 2-6, a lq u in ilo C 2-6, c ic lo a lq u ilo C 3-10 y c ic lo a lq u ilo C 3-10-a lqu ilo C 1-4-, e n d o n d e e l a lq u ilo C 1-6, a lq u e n i lo C 2-6, a lq u in ilo C 2-6, c ic lo a lq u ilo C 3-10 y c ic lo a lq u ilo C 3-10 a lq u ilo C 1-4- d e R c e s tá n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1 o 2 s u s t itu y e n te s Rf ;
    c a d a R f s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e a lq u ilo C 1-4, a lq u e n ilo C 2-6, a lq u in ilo C 2-6, h a lo , O R g, y C (O )O R g; c a d a Rg s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e H y a lq u ilo C 1-6;
    c a d a R h s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e a lq u ilo C 1-6, a lq u e n i lo C 2-6, a lq u in ilo C 2-6, h a lo , C N , O R i, y C (O )O R i; o d o s s u s t itu y e n te s R c c u a le s q u ie ra ju n to c o n e l á to m o d e n itró g e n o a l q u e e s tá n u n id o s fo rm a n u n g ru p o h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 , 5, 6 o 7 m ie m b ro s o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1, 2 o 3 s u s t itu y e n te s R h s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te ;
    c a d a R i s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e H y a lq u ilo C 1-4;
    e l s u b ín d ic e m e s u n n ú m e ro e n te ro d e 0 o 1;
    e l s u b ín d ic e n e s u n n ú m e ro e n te ro d e 0 o 1;
    y e l s u b ín d ic e p e s u n n ú m e ro e n te ro d e 1 o 2.
    27. E l c o m p u e s to d e la re iv in d ic a c ió n 2 , o u n a sa l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o , e n d o n d e :
    e l a n illo A e s h e te ro a r i lo d e 5 a 10 m ie m b ro s , e n d o n d e e l h e te ro a r i lo d e 5 a 10 m ie m b ro s t ie n e 1 -4 h e te ro á to m o s c o m o m ie m b ro s d e l a n illo s e le c c io n a d o s d e N, O y S , d o n d e e l á to m o d e N o S c o m o m ie m b ro s d e l a n illo e s tá o p c io n a lm e n te o x id a d o y u n o o m á s á to m o s d e c a rb o n o c o m o m ie m b ro s d e l a n il lo e s tá n o p c io n a lm e n te re e m p la z a d o s p o r u n g ru p o c a rb o n ilo ;
    y e n d o n d e e l a n illo A e s tá o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1 o 2 s u s t itu y e n te s R6;
    L e s u n e n la c e , -C (O )N R 13 - o - N R 13C (O )- ;
    X e s C R 17, d o n d e R 17 e s H ;
    u n o d e R 1 y R 2 e s -(C R 8R 9)p -N R 10R 11 y e l o tro e s H ;
    R 3 e s m e tilo o h a lo ;
    R 4 e s a lq u ilo C 1-4 o a lc o x i C 1-4;
    R5 e s a lq u ilo C 1-4 o h a lo ;
    c a d a R 6 se s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e H , a lq u ilo C 1-6 y (h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 -10 m ie m b ro s ) -a lq u i lo C 1-4-, e n d o n d e e l a lq u ilo C 1-6 y e l (h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 -10 m ie m b ro s ) -a lq u i lo C 1-4- d e R 6 e s tá n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1 o 2 s u s t itu y e n te s R b;
    R 7 e s H ;
    c a d a u n o d e R 8 y R9 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e H y a lq u ilo C 1-4;
    c a d a u n o d e R 10 y R 11 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e H y a lq u ilo C 1-6 o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1 o 2 s u s t itu y e n te s Rf s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te ;
    o R 10 y R 11 to m a d o s ju n to c o n e l á to m o d e n itró g e n o a l q u e e s tá n u n id o s fo rm a n un h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 , 5 , 6 o 7 m ie m b ro s , e n d o n d e e l h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 , 5 , 6 o 7 m ie m b ro s e s tá o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1 , 2 o 3 s u s t itu y e n te s R h;
    R 12 e s H;
    R 13 e s H;
    c a d a s u s t itu y e n te R b s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e O H , C (O )O R c, N H R c y N R cR c;
    c a d a R c s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e H , a lq u ilo C 1-6 y c ic lo a lq u ilo C 3-10, e n d o n d e e l a lq u ilo C 1-6 y e l c ic lo a lq u ilo C 3-10 d e R c e s tá n o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1 o 2 s u s t itu y e n te s Rf ;
    c a d a R f s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e O R g y C (O )O R g;
    R g e s H ;
    c a d a R h s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e O R 1 y C (O )O R ';
    o d o s s u s t itu y e n te s Rc c u a le s q u ie ra ju n to c o n e l á to m o d e n itró g e n o a l q u e e s tá n u n id o s fo rm a n u n g ru p o h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 , 5, 6 o 7 m ie m b ro s o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1 , 2 o 3 s u s t itu y e n te s R h s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te ;
    R' e s H ;
    e l s u b ín d ic e m e s u n n ú m e ro e n te ro d e 0 o 1;
    e l s u b ín d ic e n e s u n n ú m e ro e n te ro d e 0 o 1; y
    e l s u b ín d ic e p e s u n n ú m e ro e n te ro d e 1 o 2.
    28. U n a c o m p o s ic ió n fa rm a c é u t ic a q u e c o m p re n d e u n c o m p u e s to d e c u a lq u ie ra d e la s re iv in d ic a c io n e s 1-21 y 25-27, o u n a s a l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o , y u n o o m á s e x c ip ie n te s o v e h íc u lo s fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le s .
    29. U n a c o m p o s ic ió n fa rm a c é u t ic a q u e c o m p re n d e u n c o m p u e s to d e c u a lq u ie ra d e la s re iv in d ic a c io n e s 22-24, o u n a d e s u s s a le s fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le s , y u n o o m á s e x c ip ie n te s o v e h íc u lo s fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le s .
    30. U n c o m p u e s to d e c u a lq u ie ra d e la s re iv in d ic a c io n e s 1-21 y 25 -27 , o u n a s a l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o , o u n a c o m p o s ic ió n d e la re iv in d ic a c ió n 28, p a ra u s a r e n u n m é to d o p a ra t r a ta r u n a e n fe rm e d a d o t r a s to rn o a s o c ia d o c o n la in h ib ic ió n d e in te ra c c ió n P D -1 /P D -L 1 , e n d o n d e la e n fe rm e d a d o tra s to rn o e s c á n c e r o u n a in fe c c ió n .
    31. El c o m p u e s to , s a l o c o m p o s ic ió n p a ra u s o s e g ú n la re iv in d ic a c ió n 30, e n d o n d e la e n fe rm e d a d o t ra s to rn o e s u n a in fe c c ió n y la in fe c c ió n e s u n a in fe c c ió n v ír ic a .
    32. E l c o m p u e s to , sa l o c o m p o s ic ió n p a ra u s o s e g ú n la re iv in d ic a c ió n 30, e n d o n d e la e n fe rm e d a d o tra s to rn o e s c á n c e r.
    33. E l c o m p u e s to , sa l o c o m p o s ic ió n p a ra u s o s e g ú n la re iv in d ic a c ió n 32, e n d o n d e e l c á n c e r se s e le c c io n a d e :
    (a ) c á n c e r d e h u e s o , c á n c e r d e p á n c re a s , c á n c e r d e p ie l, c á n c e r d e c a b e z a o c u e llo , m e la n o m a m a lig n o c u tá n e o , m e la n o m a m a lig n o in tra o c u la r , c á n c e r u te r in o , c á n c e r d e o v a r io , c á n c e r d e re c to , c á n c e r d e la re g ió n a n a l, c á n c e r d e e s tó m a g o , c á n c e r te s t ic u la r , c a rc in o m a d e la s t ro m p a s d e F a lo p io , c a rc in o m a d e e n d o m e tr io , c á n c e r d e e n d o m e tr io , c a rc in o m a d e c u e llo u te r in o , c a rc in o m a d e v a g in a , c a rc in o m a d e v u lv a , e n fe rm e d a d d e H o d g k in , l in fo m a n o H o d g k in , c á n c e r d e e s ó fa g o , c á n c e r d e in te s t in o d e lg a d o , c á n c e r d e l s is te m a e n d o c r in o , c á n c e r d e g lá n d u la t iro id e s , c á n c e r d e g lá n d u la p a ra t iro id e s , c á n c e r d e g lá n d u la s u p ra r re n a l, s a rc o m a d e te j id o b la n d o , c á n c e r d e u re tra , c á n c e r d e l p e n e , le u c e m ia s c ró n ic a s , le u c e m ia s a g u d a s , tu m o re s s ó lid o s d e la in fa n c ia , lin fo m a lin fo c í t ic o , c á n c e r d e v e jig a , c á n c e r d e r iñ ó n , c a rc in o m a d e p e lv is re n a l, n e o p la s ia d e l s is te m a n e rv io s o c e n tra l (S N C ), lin fo m a p r im a r io d e l S N C , a n g io g é n e s is tu m o ra l, tu m o r d e l e je e s p in a l, g lio m a d e l t ro n c o e n c e fá lic o , a d e n o m a p itu ita r io , s a rc o m a d e K a p o s i, c á n c e r e p id e rm o id e , c á n c e r d e c é lu la s e s c a m o s a s , l in fo m a d e c é lu la s T , c á n c e re s in d u c id o s p o r e l m e d io a m b ie n te , in c lu id o s lo s in d u c id o s p o r a s b e s to , m e la n o m a , m e la n o m a m a lig n o m e ta s tá s ic o , c á n c e r re n a l, c a rc in o m a d e c é lu la s c la ra s , c á n c e r d e p ró s ta ta , a d e n o c a rc in o m a d e p ró s ta ta re fra c ta r io a h o rm o n a s , c á n c e r d e m a m a , c á n c e r d e c o lo n , c á n c e r d e p u lm ó n , c á n c e r d e p u lm ó n d e c é lu la s no p e q u e ñ a s , c á n c e r d e p u lm ó n d e c é lu la s p e q u e ñ a s , tu m o re s s ó lid o s , c á n c e r h e p á tic o , c á n c e r g á s tr ic o , g l io b la s to m a , s a rc o m a , c á n c e re s h e m a to ló g ic o s , l in fo m a , le u c e m ia , le u c e m ia l in fo b lá s t ic a a g u d a (L L A ), le u c e m ia m ie ló g e n a a g u d a (L M A ), le u c e m ia lin fo c í t ic a c ró n ic a (L L C ), le u c e m ia m ie ló g e n a c ró n ic a (L M C ), L D C B G , lin fo m a d e c é lu la s d e l m a n to , L N H re c id iv a n te , L N H re fra c ta r io , L N H fo l ic u la r re c u r re n te , m ie lo m a m ú ltip le , c o la n g io c a rc in o m a , c á n c e r d e la s v ía s b il ia re s , c á n c e r d e m a m a tr ip le n e g a tiv o , ra b d o m io s a rc o m a , le io m io s a rc o m a , c a rc in o m a h e p a to c e lu la r , s a rc o m a d e E w in g , c á n c e r c e re b ra l, tu m o r c e re b ra l, a s tro c ito m a , n e u ro b la s to m a , n e u ro f ib ro m a , c a rc in o m a d e c é lu la s b a s a le s , c o n d ro s a rc o m a , s a rc o m a e p ite lio id e , c á n c e r d e o jo , c á n c e r d e t ro m p a d e F a lo p io , c á n c e r g a s tro in te s t in a l, tu m o re s d e l e s t ro m a g a s tro in te s t in a l, le u c e m ia d e c é lu la s p ilo s a s , c á n c e r in te s t in a l, c á n c e r d e c é lu la s d e lo s is lo te s , c á n c e r o ra l, c á n c e r d e b o c a , c á n c e r d e la g a rg a n ta , c á n c e r d e la r in g e , c á n c e r d e la b io , m e s o te lio m a , c á n c e r d e c a v id a d n a s a l, c á n c e r o c u la r , m e la n o m a o c u la r , c á n c e r p é lv ic o , c a rc in o m a d e c é lu la s re n a le s , c á n c e r d e g lá n d u la s s a liv a le s , c á n c e r d e s e n o s n a s a le s , c á n c e r d e c o lu m n a , c á n c e r d e le n g u a , c a rc in o m a tu b u la r y c á n c e r u re te ra l; o
    (b ) u n c á n c e r m e ta s tá s ic o q u e e x p re s a P D -L 1 ; o
    (c ) c á n c e r d e p u lm ó n ; o
    (d ) c á n c e r d e p u lm ó n d e c é lu la s p e q u e ñ a s ; o
    (e ) c á n c e r d e p u lm ó n d e c é lu la s no p e q u e ñ a s ; o
    (f) c á n c e r d e r iñ ó n ; o
    (g ) c á n c e r h e p á t ic o ; o
    (h ) c a rc in o m a h e p a to c e lu la r ; o
    (i) m e la n o m a ; o
    (j) c á n c e r d e v e jig a ; o
    (k ) c á n c e r d e u re tra ; o
    (l) c á n c e r re n a l; o
    (m ) c a rc in o m a d e c é lu la s re n a le s .
    34. U n c o m p u e s to d e c u a lq u ie ra d e la s re iv in d ic a c io n e s 1-21 y 25-27, o u n a s a l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o , o u n a c o m p o s ic ió n d e la re iv in d ic a c ió n 28, p a ra u s a r e n u n m é to d o p a ra m e jo ra r , e s t im u la r y /o a u m e n ta r la re s p u e s ta in m u n e e n u n p a c ie n te , e n d o n d e e l p a c ie n te t ie n e c á n c e r o u n a in fe c c ió n .
    35. U n c o m p u e s to d e c u a lq u ie ra d e la s re iv in d ic a c io n e s 22-24, o u n a s a l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o , o u n a c o m p o s ic ió n d e la re iv in d ic a c ió n 29, p a ra u s o e n u n m é to d o d e tra ta m ie n to d e u n a e n fe rm e d a d o tra s to rn o a s o c ia d o co n la in h ib ic ió n d e la in te ra c c ió n P D -1 /P D -L 1 , e n d o n d e la e n fe rm e d a d o tra s to rn o e s c á n c e r o u n a in fe c c ió n .
    36. E l c o m p u e s to , s a l o c o m p o s ic ió n p a ra u s o s e g ú n la re iv in d ic a c ió n 35, e n d o n d e la e n fe rm e d a d o tra s to rn o e s c á n c e r.
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