KR20240019283A - Mcl-1 저해제와 항암제의 병용 - Google Patents

Mcl-1 저해제와 항암제의 병용 Download PDF

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토마스 에프. 케니
클린턴 케이. 맷슨
찬드라세카르 벤카타라마니
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길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명의 개시내용은 일반적으로 MCL-1 저해제 및 항암제를 투여하는 것에 의한 암의 치료 방법에 관한 것이다.

Description

MCL-1 저해제와 항암제의 병용
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2021년 6월 11일자로 출원된 미국 임시출원 일련번호 제63/209,682호의 이익을 주장한다. 이러한 출원의 전체 내용은 본원에서 그 전체가 참조 인용된다.
기술분야
본 출원은 일반적으로 항암제와 MCL-1 저해제의 병용 요법에 관한 것이다.
아폽토시스(프로그래밍된 세포사)는 유기체로부터 원치 않거나 잠재적으로 위험한 세포를 제거하는 방법이다. 아폽토시스의 회피는 종양의 발생 및 지속적인 성장에 중요하다. 골수성 세포 백혈병 1 단백질(MCL-1, 또한 Mcl-1 또는 MCL1로 약술됨)은 Bcl-2 패밀리 단백질의 항아폽토시스 구성원이다. MCL-1은 많은 암에서 과발현된다. MCL-1의 과발현은 암세포가 아폽토시스를 겪는 것을 방지한다.
연구는 MCL-1 저해제가 다양한 암을 치료하는 데 사용될 수 있음을 보여주었다. 예를 들어, 문헌["The MCL1 inhibitor S63845 is tolerable and effective in diverse cancer models" by A. Kotschy et al., Nature, 2016(538): 477-482]; 문헌["Structure Based Design of Non-Natural Peptidic Macrocyclic Mcl-1 Inhibitors" by J. Johannes et al., ACS Med. Chem. Lett., 2017, 8(2):239-244 & ACS Med. Chem. Lett., 2017, 8(11):1204]; 문헌["Synergistic action of the MCL-1 inhibitor S63845 with current therapies in preclinical models of triple-negative and HER2-amplified breast cancer" by D. Merino et al., Sci. Transl. Med., 2017 Aug. 2, 9(401): eaam7049]; 문헌["Discovery of Mcl-1-specific inhibitor AZD5991 and preclinical activity in multiple myeloma and acute myeloid leukemia" by A. Tron et al., Nature Comm. 2018(9): Article No. 5341]; 문헌["AMG 176, a Selective MCL1 Inhibitor, Is Effective in Hematologic Cancer Models Alone and in Combination with Established Therapies" by S. Caenepeel et al., Cancer Discov., 2018 Dec 8(12):1582-1597]; 문헌["Discovery of S64315, a Potent and Selective Mcl-1 Inhibitor" by Z. Szlavik at al., J. Med. Chem., 2020, 63(22):13762-13795]을 참조한다.
암의 치료에 더 효과적인 방법을 제공할 필요성이 남아있다.
일부 실시형태에서, 본원에서 제공되는 것은 치료적 유효량의 항암제, 및 치료적 유효량의 MCL-1 저해제를 이를 필요로 하는 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법이고;
MCL-1 저해제는 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고:
[화학식 (I)]
;
식 중에서, R1은 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원 헤테로아릴이고; 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 황, 및 산소로부터 선택되고;
R1의 5원 내지 10원 헤테로아릴은 선택적으로는 할로, 히드록실, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -ORa, 및 C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
각각의 R2, R3, R4, 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
R6은 수소 또는 할로이고;
Ra는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C3-10시클로알킬이다.
도 1 파클리탁셀 처리는 TNBC 세포에서 FBXW7 단백질을 증가시키고, MCL1 단백질 및 MCL1-BAK 및 MCL1-BIM 단백질 이량체를 감소시킴.
도 2 HCC70 저해 및 95% CI 상조적 반응 표면.
도 3 MDA-MB-468 저해 및 95% CI 상조적 반응 표면.
도 4 HCC1806 저해 및 95% CI 상조적 반응 표면.
도 5 TNBC PDX 모델 CTG-1909 종양 성장.
도 6 TNBC PDX 모델 CTG-2010 종양 성장.
정의
문맥이 달리 요구하지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐, 단어 "포함한다" 및 이의 변형, 예컨대 "포함한" 및 "포함하는"은 개방적이고 포괄적인 의미로, 즉 "포함하지만 이로 제한되지 않는"으로 해석되어야 한다.
"Cu-v" 또는 (Cu-Cv)와 같은 접두사는 뒤따르는 기가 u 내지 v개의 탄소 원자를 가짐을 나타내며, 여기서 u 및 v는 정수이다. 예를 들어, "C1-6알킬"은 알킬기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 가짐을 나타낸다.
2개의 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시("-")는 치환기에 대한 부착점을 나타내는 데 사용된다. 예를 들어, -C(O)NH2는 탄소 원자를 통해 부착된다. 화학기의 앞 또는 뒤의 대시는 편의적이며; 화학기는 이의 통상의 의미를 상실하지 않으면서 하나 이상의 대시와 함께 또는 없이 도시될 수 있다. 화학적으로 또는 구조적으로 요구되지 않는 한, 화학기가 기재되거나 명명되는 순서에 의해 방향성이 지시되거나 암시되지 않는다.
용어 "치환된"은 탄화수소 상의 하나 이상의 수소 원자가 수소 이외의 하나 이상의 원자 또는 기로 대체된다는 것을 의미하고, 단 지정된 탄소 원자 또는 원자들의 일반 원자가는 초과되지 않는다. "치환기"는 이것이 "치환"될 때 탄화수소 상의 수소 원자를 대체하는 원자 또는 기이다. 달리 명시되지 않는 한, 기가 선택적으로 치환된 것으로 기재되는 경우, 기의 임의의 치환기 그 자체는 치환되지 않은 것이다.
본원에서 "약"의 값 또는 매개변수에 대한 언급은 해당 값 또는 매개변수 그 자체에 대한 실시형태를 포함(및 기재)한다. 특정 실시형태에서, "약"이라는 용어는, 나타낸 양 ± 10%를 포함한다. 다른 실시형태에서, "약"이라는 용어는, 나타낸 양 ± 5%를 포함한다. 특정한 다른 실시형태에서, "약"이라는 용어는, 나타낸 양 ± 1%를 포함한다. 또한, "약 X"라는 용어는 "X"의 기재를 포함한다. 또한, 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 나타내지 않는 한, 복수의 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "화합물"에 대한 언급은 복수의 상기 화합물을 포함하고, "검정"에 대한 언급은 당업자에게 알려진 하나 이상의 검정 및 이의 동등물에 대한 언급을 포함한다.
"알킬"은 비분지형 또는 분지형 포화 탄화수소 사슬을 나타낸다. 본원에 사용된 바와 같은, 알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자(즉, C1-20 알킬), 1 내지 12개의 탄소 원자(즉, C1-12 알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자(즉, C1-8 알킬), 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1-6 알킬), 1 내지 4개의 탄소 원자(즉, C1-4 알킬), 1 내지 3개의 탄소 원자(즉, C1-3 알킬), 또는 1 또는 2개의 탄소 원자(즉, C1-2 알킬)를 갖는다. 알킬기의 예는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실 및 3-메틸펜틸을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 특정 탄소 수를 갖는 알킬 잔기가 화학명으로 명명되거나 분자식으로 식별되는 경우, 해당 탄소 수를 갖는 모든 위치 이성질체가 포함될 수 있고; 이에 따라, 예를 들어 "부틸"은 n-부틸(즉, -(CH2)3CH3), sec-부틸(즉, -CH(CH3)CH2CH3), 이소부틸(즉, -CH2CH(CH3)2) 및 tert-부틸(즉, -C(CH3)3)을 포함하고; "프로필"은 n-프로필(즉, -(CH2)2CH3) 및 이소프로필(즉, -CH(CH3)2)을 포함한다.
"아릴"은 단일 고리(예를 들어, 모노시클릭) 또는 다수의 고리(예를 들어, 바이시클릭 또는 트리시클릭)(융합 시스템 포함)를 갖는 방향족 카르보시클릭기를 나타낸다. 본원에 사용된 바와 같은, 아릴은 6 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C6-20 아릴), 6 내지 12개의 탄소 고리 원자(즉, C6-12 아릴), 또는 6 내지 10개의 탄소 고리 원자(즉, C6-10 아릴)를 갖는다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸, 플루오레닐 및 안트릴을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 하지만, 아릴은 하기 정의된 헤테로아릴을 포함하거나 어떠한 방식으로든 이와 중첩되지 않는다. 하나 이상의 아릴기가 헤테로아릴 고리와 융합되는 경우, 생성된 고리계는 헤테로아릴이다.
"시클로알킬"은 단일 고리 또는 다수의 고리(융합된, 가교된 및 스피로 고리계 포함)를 갖는 포화 또는 부분 포화 시클릭 알킬기를 나타낸다. 시클로알킬기의 예는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
"할로" 및 "할로겐"은 본원에서 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br) 및 요오도(-I)를 나타내는 데 사용된다.
본원에 사용된 "할로알킬"이라는 용어는, 알킬의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이할 수 있는 할로겐 치환기에 의해 독립적으로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 나타낸다. 예를 들어, C1-6할로알킬은 C1-6알킬의 수소 원자 중 하나 이상이 할로 치환기에 의해 대체되는 C1-6알킬이다. 할로알킬기의 예는 플루오로메틸, 플루오로클로로메틸, 디플루오로메틸, 디플루오로클로로메틸, 트리플루오로메틸, 1,1,1-트리플루오로에틸 및 펜타플루오로에틸을 포함하지만 이로 제한되지는 않는다.
"헤테로아릴"은 고리의 적어도 하나의 헤테로원자, 즉 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖고, 여기서 질소 또는 황이 산화될 수 있는, 단일 고리, 다중 고리, 또는 다중 융합 고리를 갖는, 방향족 호변이성질체 또는 공명 구조를 갖는 기를 포함하는, 방향족 기를 나타낸다. 따라서, 용어는 하나 이상의 환형 O, N, S, S(O), S(O)2, 및 N-옥사이드기를 갖는 고리를 포함한다. 용어는 하나 이상의 환형 C(O) 기를 갖는 고리를 포함한다. 본원에서 사용된 헤테로아릴은 5 내지 20개의 고리 원자(즉, 5원 내지 20원 헤테로아릴), 5 내지 12개의 고리 원자(즉, 5원 내지 12원 헤테로아릴), 또는 5 내지 10개의 고리 원자(즉, 5원 내지 10원 헤테로아릴), 및 1 내지 5개의 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자, 및 헤테로원자의 산화된 형태를 포함한다. 헤테로아릴기의 예는 피리딘-2(1H)-온, 피리다진-3(2H)-온, 피리미딘-4(3H)-온, 퀴놀린-2(1H)-온, 피리미디닐, 푸리닐, 피리딜, 피리다지닐, 벤조티아졸릴, 및 피라졸릴을 포함한다. 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같은 아릴을 포함하거나 이와 중첩되지 않는다.
용어 "헤테로시클릴", "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭"은 고리 내의 질소, 황, 인, 및/또는 산소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 갖는 단일라디칼 또는 이라디칼 포화 또는 불포화기를 나타낸다. "헤테로시클릴" 내의 헤테로원자는 산화될 수 있으며, 예를 들어-N(O)-, -S(O)-, -S(O)2-일 수 있다. 헤테로시클릴은 단일 고리 또는 다중 고리일 수 있으며, 여기서 다중 고리는 융합되거나, 가교되거나 스피로일 수 있다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물이다. 이성질체는 입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체를 포함한다.
"입체 이성질체"는 동일한 결합으로 결합된 동일한 원자로 구성되어 있지만, 상호 교환 가능하지 않은 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 나타낸다. 본 개시내용은 다양한 입체 이성질체 및 이의 혼합물을 고려하며, 분자가 서로 겹쳐지지 않는 거울상 이미지인 2개의 입체 이성질체를 나타내는 "거울상 이성질체"를 포함한다.
"호변이성질체"는 분자의 한 원자로부터 동일한 분자의 또 다른 원자로의 양성자 이동을 나타낸다. 본 개시내용은 임의의 상기 화합물의 호변이성질체를 포함한다.
"용매화물"은 용매와 화합물의 상호작용에 의해 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 염의 용매화물이 또한 제공된다. 본원에 기재된 화합물의 수화물이 또한 제공된다.
본원에서 사용된 용어 "전구약물"은 인체에 대한 투여 시에 일부 화학 경로 또는 효소 경로에 따라 생물학적 활성 모 약물로 전환되는 약물의 생물학적 불활성 유도체이다.
"거울상 이성질체"는 서로 겹쳐질 수 없는 거울상인 한 쌍의 입체 이성질체이다. 한 쌍의 거울상 이성질체의 1:1 혼합물은 "라세믹" 혼합물이다. 기호 "(±)"는 적절한 경우 라세믹 혼합물을 지칭하는 데 사용된다.
"부분입체 이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만, 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체이다.
본원에 사용된 바와 같은, "치료" 또는 "치료하는"은 유익하거나 원하는 결과를 얻기 위한 접근법이다. 본 개시내용의 목적을 위해, 유리하거나 원하는 결과는 증상의 완화 및/또는 질환 또는 병상과 연관된 증상의 정도의 감소를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 일 실시형태에서, "치료" 또는 "치료하는"은 하기 중 하나 이상을 포함한다: a) 질환 또는 병상을 저해하는 것(예를 들어, 질환 또는 병상으로부터 야기된 하나 이상의 증상을 감소시키고/시키거나, 질환 또는 병상의 정도를 약화시키는 것); b) 질환 또는 병상과 연관된 하나 이상의 증상의 전개를 늦추거나 저지하는 것(예를 들어, 질환 또는 병상을 안정화시키는 것, 질환 또는 병상의 악화 또는 진행을 지연시키는 것); 및 c) 질환 또는 병상을 완화시키는 것, 예를 들어, 임상 증상의 퇴행을 야기하는 것, 질환 상태를 개선하는 것, 질환의 진행을 지연시키는 것, 삶의 질을 증가시키는 것, 및/또는 생존을 연장시키는 것.
본원에 사용된 바와 같은, "예방" 또는 "예방하는"은 질환 또는 장애의 임상 증상이 전개되지 않도록 질환 또는 장애의 발병에 대해 보호하는 치료요법(regimen)을 나타낸다. 따라서, "예방"은 질환의 징후가 대상체에서 검출가능하기 이전의 대상체에 대한 치료제의 투여에 관한 것이다. 대상체는 질환 또는 장애를 전개시킬 위험에 있는 객체, 예컨대 질환 또는 장애의 전개 또는 발병과 연관된 것으로 알려진 하나 이상의 위험 인자를 갖는 객체일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 질환을 치료하기 위해 대상체에게 투여될 때 질환에 대한 상기 치료를 실행하기에 충분한 제제의 양을 포함하는, 원하는 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 데 효과적인 양을 나타낸다. 유효량은 특정 제제, 및 치료하고자 하는 대상체의 특징, 예컨대 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다. 유효량은 다양한 양을 포함할 수 있다. 당업계에서 이해되는 바와 같이, 유효량은 하나 이상의 투여량일 수 있는데, 즉 단일 투여량 또는 다중 투여량이 원하는 치료 종점을 달성하는 데 필요할 수 있다. 유효량은 하나 이상의 치료제를 투여하는 것과 관련하여 고려될 수 있으며, 단일 제제는 하나 이상의 다른 제제와 함께 바람직하거나 유익한 결과가 달성될 수 있거나 달성되는 경우, 유효량으로 제공되는 것으로 고려될 수 있다. 임의의 공동투여되는 제제의 적합한 투여량은 제제의 병용된 작용(예를 들어, 부가적 또는 상조적 효과)으로 인해 선택적으로 저하될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은, "공동투여"는 하나 이상의 추가적 치료제의 단위 투여량의 투여, 예를 들어 하나 이상의 추가적 치료제의 투여의 초, 분 또는 시간 내의 본원에 개시된 화합물의 투여 이전 또는 이후에 본원에 개시된 제제의 단위 투여량의 투여를 포함한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물의 단위 투여량이 먼저 투여된 후, 수 초 또는 수 분 이내에 하나 이상의 추가적 치료제의 단위 투여량의 투여가 뒤따른다. 대안적으로, 다른 실시형태에서, 하나 이상의 추가적 치료제의 단위 투여량이 먼저 투여된 후, 수 초 또는 수 분 이내에 본 개시내용의 화합물의 단위 투여량의 투여가 뒤따른다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물의 단위 투여량이 먼저 투여된 후, 수시간(예를 들어, 1 내지 12시간) 이후 하나 이상의 추가적 치료제의 단위 투여량의 투여가 뒤따른다. 다른 실시형태에서, 하나 이상의 추가적 치료제의 단위 투여량이 먼저 투여된 후, 수시간(예를 들어, 1 내지 12시간) 이후 본 개시내용의 화합물의 단위 투여량의 투여가 뒤따른다.
하나 이상의 추가 치료제"와 병용된" 투여는 동시적(동시) 및 임의의 순서로의 연속적 또는 순차적 투여를 포함한다.
용어 "동시적으로"는 둘 이상의 치료제의 투여를 나타내는 것으로 본원에서 사용되고, 여기서 투여의 적어도 일부는 시간 내에 중첩되거나 하나의 치료제의 투여는 다른 치료제의 투여에 비해 짧은 기간 내에 있다. 예를 들어, 둘 이상의 치료제는 대략 명시된 수분 이하의 시간 간격으로 투여된다.
용어 "순차적으로"는 하나 이상의 제제(들)의 투여가 하나 이상의 다른 제제(들)의 투여를 중단한 이후 지속되거나, 하나 이상의 제제(들)의 투여가 하나 이상의 다른 제제(들)의 투여 이전에 시작되는 둘 이상의 치료제의 투여를 나타내도록 본원에서 사용된다. 예를 들어, 둘 이상의 치료제의 투여는 대략 명시된 수분 초과의 시간 간격으로 투여된다.
본원에서 사용된 바와 같은, "~와 함께"는 또 다른 치료 양식에 추가하여 하나의 치료 양식의 투여를 나타낸다. 이와 같이, "~와 함께"는 객체에 대한 다른 치료 양식의 투여 이전, 도중 또는 이후의 하나의 치료 양식의 투여를 나타낸다.
용어 "접합체" 또는 "항체-약물 접합체"는 제2 화학적 모이어티, 예컨대 치료제 또는 세포독성제에 화학적으로 연결되는 항체를 나타낸다. 용어 "제제(agent)"는 화학적 화합물, 화학적 화합물의 혼합물, 생물학적 거대분자, 또는 생물학적 물질로부터 제조된 추출물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료제 또는 세포독성제는 제한 없이, 백일해 독소, 탁솔, 시토칼라신 B, 그라미시딘 D, 에티듐 브로마이드, 에메틴, 미토마이신, 에토포사이드, 테노포사이드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 콜키신, 독소루비신, 다우노루비신, 디히드록시 안트라신 디온, 미토잔트론, 미트라마이신, 악티노마이신 D, 1-데히드로테스토스테론, 글루코코르티코이드, 프로카인, 테트라카인, 리도카인, 프로프라놀롤, 및 푸로마이신 및 이의 유사체 또는 동족체를 포함한다. 면역검정의 맥락에서 사용될 때, 접합체 항체는 검출 항체로서 사용된 검출가능하게 라벨링된 항체일 수 있다.
"정맥내 투여"는 정맥으로 직접 또는 "정맥내로"의 물질의 투여이다. 다른 투여 경로에 비하여, 정맥내(IV) 경로는 신체 전반에 걸쳐 유체 및 약제를 전달하는 더 빠른 방법이다. 인퓨전(infusion) 펌프는 전달된 약제의 흐름 속도 및 총량에 대한 정밀한 제어를 허용할 수 있다. 그러나, 흐름 속도의 변화가 심각한 결과를 갖지 않는 경우 또는 펌프가 이용가능하지 않은 경우, 점적은 흔히 단순히 환자의 수준보다 높게 백을 두고 클램프를 사용하여 속도를 조절하는 것에 의해 흐르게 한다. 대안적으로는, 환자가 높은 흐름 속도를 필요로 하고 IV 접근 장치가 이를 수용하기에 충분히 큰 직경인 경우 급속 인퓨저가 사용될 수 있다. 이는 유체를 환자에게 강제로 주입하기 위해 유체 백 주변에 둔 팽창식 커프(inflatable cuff)이거나 인퓨전되는 유체를 또한 가열시킬 수 있는 유사한 전기 장치이다. 환자가 오로지 특정 시간에만 약제를 필요로 하는 경우, 추가적 유체를 필요로 하지 않는 간헐적 인퓨전이 사용된다. 이는 정맥내 점적(펌프 또는 중력 점적)과 동일한 기술을 사용할 수 있으나, 약제의 전체 투여량이 주어진 이후, 튜빙(tubing)은 IV 접근 장치로부터 분리된다. 일부 약제는 또한 IV 푸시(push) 또는 볼루스(bolus)에 의해 주어지는데, 이는 주사기가 IV 접근 장치에 연결되고 약제가 직접 주입됨(이것이 정맥을 자극하거나 너무 급속한 효과를 야기할 수 있는 경우, 천천히)을 의미한다. 약제가 IV 튜빙의 유체 스트림에 주입되면, 이것이 튜빙으로부터 환자에게 전달되는 것을 보장하는 일부 수단이 존재해야 한다. 일반적으로, 이는 유체 스트림이 정상적으로 흐르고 이에 따라 약제를 혈류에 운반하게 하는 것에 의해 달성되지만; 제2 유체 주입은 때때로 약제를 혈류에 더 빠르게 밀어 넣기 위해 주입 이후, "플러시(flush)"로서 사용된다. 따라서, 일 실시형태에서, 본원에 기재된 제제(들) 또는 제제의 조합은 IV 투여 단독으로 또는 경구 또는 비경구 경로에 의한 치료요법의 특정 구성성분의 투여와 병용하여 투여될 수 있다.
"경구 투여"는 물질이 입을 통해 취해지는 투여 경로이고, 협측, 입술하(sub labial), 및 설하 투여, 뿐만 아니라 장관 투여, 및 예를 들어 약제가 구강 점막 중 어느 것과도 직접 접촉하지 않도록 튜빙을 통해 이루어지지 않는 한, 기도를 통한 투여를 포함한다. 치료제의 경구 투여를 위한 전형적 형태는 정제 또는 캡슐의 사용을 포함한다. 따라서, 일 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물(들) 또는 화합물의 조합은 경구 경로 단독으로 또는 IV 또는 비경구 경로에 의한 치료요법의 특정 구성성분의 투여와 병용하여 투여될 수 있다.
또한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 형태, 다형체 및 전구약물이 본원에 제공된다. "약학적으로 허용가능한" 또는 "생리학적으로 허용가능한"은 인간 약학적 용도에 적합한 화합물, 염, 조성물, 투여 형태 및 다른 물질을 나타낸다.
본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염으로서 제조되고/되거나 제형화될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염은 유리 염기의 원하는 약리학적 활성을 보유하는 화합물의 유리 염기 형태의 무독성 염이다. 이러한 염은 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, 염기성 질소를 함유하는 화합물은 화합물과 무기산 또는 유기산을 접촉시킴으로써 약학적으로 허용가능한 염으로서 제조될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염의 비제한적 예는 술페이트, 피로술페이트, 바이술페이트, 술파이트, 바이술파이트, 포스페이트, 모노히드로겐-포스페이트, 디히드로겐-포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 술포네이트, 메틸술포네이트, 프로필술포네이트, 베실레이트, 자일렌술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 및 만델레이트를 포함한다. 다른 적합한 약학적으로 허용가능한 염의 목록은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006]에서 발견된다.
본원에 개시된 화학식 (I)의 화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"의 비제한적인 예는 또한 적절한 염기, 예컨대 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨, 칼륨), 알칼리 토금속(예를 들어, 마그네슘), 암모늄 및 NX4 +(여기서, X는 C1-C4 알킬임)로부터 유래된 염을 포함한다. 염기 부가 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염이 또한 포함된다.
MCL-1 저해제
화합물
일부 실시형태에서, 본원에서 제공되는 것은 치료적 유효량의 항암제, 및 치료적 유효량의 MCL-1 저해제를 이를 필요로 하는 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법이고;
MCL-1 저해제는 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고:
[화학식 (I)]
;
식 중에서, R1은 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원 헤테로아릴이고; 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 황, 및 산소로부터 선택되고;
R1의 5원 내지 10원 헤테로아릴은 선택적으로는 할로, 히드록실, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR7, 및 C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
각각의 R2, R3, R4, 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
R6은 수소 또는 할로이고;
R7은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C3-10시클로알킬이다.
본원에 기재된 방법의 일부 실시형태에서, MCL-1 저해제는 하기 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고:
[화학식 (II)]
;
각각의 R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 상기와 같이, 또는 본 개시내용의 다른 곳에 정의되어 있다.
일부 실시형태에서, MCL-1 저해제는 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 (III)]
.
일부 실시형태에서, MCL-1 저해제는 화학식 (I), 화학식 (II), 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, R2는 수소이다. 일부 실시형태에서, R2는 C1-3알킬이다. R2는 메틸이다.
일부 실시형태에서, MCL-1 저해제는 화학식 (I), 화학식 (II), 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, R3은 C1-3알킬이다. 일부 실시형태에서, R3은 메틸이다.
일부 실시형태에서, MCL-1 저해제는 화학식 (I), 화학식 (II), 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, R4는 수소이다. 일부 실시형태에서, R5는 C1-3알킬이다. 일부 실시형태에서, R5는 메틸이다. 일부 실시형태에서, R6은 Cl이다.
일부 실시형태에서, MCL-1 저해제는 화학식 (I), 화학식 (II), 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, R1 은 C1-4알킬 및 C1-4알콕실로 선택적으로 치환된 이다. 일부 실시형태에서, R1 은 -CH3 및 -OCH3로 선택적으로 치환된 이다. 일부 실시형태에서, R1 은 -CH3 및 -OCH3로 치환된 이다. 일부 실시형태에서, R1은 이다.
일부 실시형태에서, MCL-1 저해제는 화합물 A, N-[(4S,7aR,9aR,10S,11E,14S)-6'-클로로-10-메톡시-14-메틸-16-옥시도-18-옥소-3',4',7,7a,8,9,9a,10,13,14,15,18-도데카히드로-2'H-스피로[1,19-(에탄디일리덴)-16λ4-시클로부타[i][1,4]옥사제피노[3,4-f][1,2,7]티아디아자시클로헥사데신-4,1'-나프탈렌]-16-일]-3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드이고, 하기 구조를 갖는다:
(A).
화합물 A는 본원에서 참조 인용되는 미국 임시 출원 USPN 10,703,733호 및 국제공개 WO 2019/222112호의 실시예 154에 기재되어 있다.
일부 실시형태에서, 투여될 수 있는 MCL-1 저해제는 제한 없이, 미국 임시 출원 USPN 10,703,733호(Gilead Sciences)에 개시된 화합물, AMG-397, AMG-176, PRT-1419, S64315, AZD59991, ABBV-467, 국제공개 WO2019222112호(Gilead Sciences), WO2021096860호(Gilead Sciences), WO2017147410호(Amgen), WO2019046150호(Amgen), WO2019036575호(Amgen), WO2021021259(Amgen), WO2019173181호(Amgen), WO2018183418호(Amgen), WO2016033486(Amgen), WO2018178226호(AstraZeneca), WO2017182625호(AstraZeneca), WO2018178227호(AstraZeneca), WO2020099470호(AstraZeneca), WO2019211721호(AstraZeneca), WO2020097577호(Prelude), WO2020123994호(Prelude), WO2008104386호(AbbVie), WO2008104385호(AbbVie), WO2008131000호(AbbVie), WO2008130970호(AbbVie), WO2019035911호(AbbVie), WO2019035927호(AbbVie), WO2019035899호(AbbVie), WO2010049816호(Servier), WO2020160157호(Servier), WO2020115183호(Servier), WO2020099542호(Servier), WO2015097123호(Servier), WO2018078064호(Servier), WO2020254299호(Servier), WO2018127575호(Servier), WO2018234433호(Servier), WO2018015526호(Servier), WO2016207225호(Servier), WO2020078875호(Servier), WO2017125224호(Servier), WO2020236817호(Servier), WO2016207226호(Servier), WO2016207217호(Servier), WO2016207216호(Servier), 및 WO2007147613호(Novartis)에 개시된 화합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, MCL-1 저해제는 AMG-397, AMG-176, PRT-1419, 및 S64315로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, MCL-1 저해제는 AMG-176이다. 일부 실시형태에서, MCL-1 저해제는 AMG-397이다. 일부 실시형태에서, MCL-1 저해제는 PRT-1419이다. 일부 실시형태에서, MCL-1 저해제는 S64315이다.
본원에 개시된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 이에 따라 절대 입체화학의 면에서 (R)- 또는 (S)-로서 정의될 수 있는 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 다른 입체 이성질체 형태를 생성시킬 수 있다. 본 개시내용은 모든 상기 가능한 이성질체뿐만 아니라, 이의 라세믹 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것을 의미한다. 광학적 활성 (+) 및 (-), 또는 (R)- 및 (S)-이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 통상적인 기술, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화를 사용하여 분할될 수 있다. 개별 거울상 이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용한 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분할을 포함한다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다.
제형
본원에 제공된 방법에서, MCL-1 저해제는 약학적 조성물로서 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 약학적 조성물은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III)의 화합물, 또는 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 특정 실시형태에서, 약학적 조성물은 하기에 더 상세하게 기재된 바와 같이, 하나 이상의 추가적 치료제를 포함한다.
본원에 개시된 MCL-1 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물은 통상의 실시에 따라 선택될 수 있는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 사용하여 제조될 수 있다. "약학적으로 허용가능한 부형제"는, 제한 없이, 인간 또는 가축에서의 사용에 대해 허용가능한 것으로 미국 식품의약국(United States Food and Drug Administration)에 의해 승인된 임의의 아쥬반트, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 안정화제, 등장제, 용매, 또는 유화제를 포함한다.
특정 실시형태에서, 약학적 조성물은 고체 투여 형태, 예컨대 고체 경구 투여 형태, 예컨대 정제로서 제공된다. 정제는 활택제, 충전제, 결합제 등을 포함하는 부형제를 함유할 수 있다. 수성 조성물은 멸균 형태로 제조될 수 있으며, 경구 투여 이외의 전달이 의도된 경우 일반적으로는 등장성일 수 있다. 모든 조성물은 선택적으로 문헌[Rowe et al, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th edition, American Pharmacists Association, 2009]에 제시된 것과 같은 부형제를 함유할 수 있다. 부형제는 아스코르브산 및 다른 항산화제, 킬레이트제, 예컨대 EDTA, 탄수화물, 예컨대 덱스트린, 히드록시알킬셀룰로오스, 히드록시알킬메틸셀룰로오스, 스테아르산 등을 포함할 수 있다.
본원에 개시된 약학 조성물은 경구 투여를 포함한 다양한 투여 경로에 적합한 것을 포함한다. 조성물은 단위 투여 형태로 제시될 수 있고, 약학 업계에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 방법은 활성 성분(예를 들어, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적 염)을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 회합시키는 단계를 포함한다. 조성물은 활성 성분을 액체 부형제 또는 미분된 고체 부형제 또는 둘 모두와 균일하게 및 친밀하게 회합되게 하고, 이후 필요하다면 생성물을 형상화함으로써 제조될 수 있다. 기술 및 제형은 일반적으로 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006]에서 발견된다.
경구 투여에 적합한 본원에 기재된 조성물은 각각 사전 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 사셰(cachet) 또는 정제를 포함하지만 이로 제한되지는 않는 별개의 단위(단위 투여 형태)로서 제시될 수 있다. 일 실시형태에서, 약학적 조성물은 정제이다.
일부 실시형태에서, 정제는 5 mg 및 25 mg의 강도로 화합물 A를 포함한다. 일부 실시형태에서, 정제는 코포비돈, 락토오스 모노히드레이트, 미세결정질 셀룰로오스, 크로스포비돈, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐 알코올, 티타늄 디옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜, 및 탈크를 함유한다.
항체-약물 접합체(ADC)
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 암의 치료 방법은 치료적 유효량의 항암제, 및 치료적 유효량의 MCL-1 저해제, 및 치료적 유효량의 항체-약물 접합체를 이를 필요로 하는 인간 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체-약물 접합체는 항-Trop-2 항체 및 항암 약물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항체-약물 접합체는 미국 임시 출원 USPN 7,999,083호에 개시된 사시투주맙 고비테칸이다. 일부 실시형태에서, ADC는 본원에서 참조 인용되는 미국 임시 출원 USPN 7,999,083호에 개시된 항체-약물 접합체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 사시투주맙 고비테칸은 사시투주맙 고비테칸-hziy이다.
일부 실시형태에서, 항-Trop-2 항체-약물 접합체는 다토포타맙 데룩스테칸이다. 일부 실시형태에서, 투여될 수 있는 항-Trop-2 항체-약물 접합체는 제한 없이, 미국 임시 출원 USPN 9,850,312호, 국제공개 WO 20240467호, 및 국제공개 WO 18036438호에 개시된 접합체를 포함한다.
일부 실시형태에서, ADC의 항체 모이어티는 IgG 항체 또는 항원-결합 항체 단편이다. 항체는 다양한 동형, 바람직하게는 인간 IgG 1, 55 IgG2, IgG3 또는 IgG4일 수 있고, 더 바람직하게는 인간 IgG 1 힌지 및 불변 영역 서열을 포함한다. 항체 또는 이의 단편은 키메라 인간-마우스, 키메라 인간-영장류, 인간화(인간 프레임워크 및 뮤린 초가변(CDR) 영역), 또는 완전한 인간 항- 60 바디, 뿐만 아니라 이의 변이체, 예컨대 문헌[van der Neut Kolfschoten 등(Science 2007; 317:1554-1557)]에 의해 기재된, 하프-IgG4 항체("유니바디"로 나타냄)일 수 있다. 더 바람직하게는, 항체 또는 이의 단편은 특정 동종이형에 속하는 인간 불변 영역 65 서열을 포함하도록 설계 또는 선택될 수 있고, 이는 항체 또는 ADC가 인간 대상체에게 투여될 때 감소된 면역원성을 야기할 수 있다. 투여에 바람직한 동종이형은 비-Glml 동종이형(nGlml), 예컨대 Glm3, Glm3,1, Glm3,2 또는 Glm3,1,2를 포함한다. 더 바람직하게는, 동종이형은 nGlml, Glm3, nGlml, 2 및 Km3 동종이형으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, ADC의 항체 모이어티는 항-Trop-2 항체이다. 일부 실시형태에서, 항-Trop-2 항체는 제한 없이, TROP2-XPAT(Amunix), BAT-8003(Bio-Thera Solutions), TROP-2-IR700(Chiome Bioscience), 다토포타맙 데룩스테칸(Daiichi Sankyo, AstraZeneca), GQ-1003(Genequantum Healthcare, Samsung BioLogics), DAC-002(Hangzhou DAC Biotech, Shanghai Junshi Biosciences), 사시투주맙 고비테칸(Gilead Sciences), E1-3s(Immunomedics/Gilead, IBC Pharmaceuticals), TROP2-TRACTr(Janux Therapeutics), LIV-2008(LivTech/Chiome, Yakult Honsha, Shanghai Henlius BioTech), LIV-2008b(LivTech/Chiome), 항-TROP-2a(Oncoxx), 항-TROP-2b(Oncoxx), OXG-64(Oncoxx), OXS-55(Oncoxx), 인간화 항-Trop2-SN38 항체 접합체(Shanghai Escugen Biotechnology, TOT Biopharma), 항-Trop2 항체-CLB-SN-38 접합체(Shanghai Fudan-Zhangjiang Bio-Pharmaceutical), SKB-264(Sichuan Kelun Pharmaceutical/Klus Pharma), TROP2-Ab8(Abmart), Trop2-IgG(Nanjing Medical University (NMU)), 90Y-DTPA-AF650(Peking University First Hospital), hRS7-CM(SynAffix), 89Zr-DFO-AF650(University of Wisconsin-Madison), 항-Trop2 항체(Mediterranea Theranostic, LegoChem Biosciences), 및 KD-065(Nanjing KAEDI Biotech)를 포함한다.
항-TROP-2 요법의 추가적인 예는 제한 없이, E1.BB.3z-92MI(Immunomedics/Gilead), 항-Trop-2 CAR-T(Gilead), Trop-2CAR-T(Hangzhou Lonzyme Biological Technology), ARB-001(Arbele), 및 MT-103(Myeloid Therapeutics)을 포함한다.
항-TROP-2 항체의 예는 제한 없이, 국제공개 WO2020016662호(Abmart), 국제공개 WO2020249063호(Bio-Thera Solutions), 미국 특허출원공개 US20190048095호(Bio-Thera Solutions), 국제공개 WO2013077458호(LivTech/Chiome), 유럽 특허출원공개 EP20110783675호(Chiome), 국제공개 WO2015098099호(Daiichi Sankyo), 국제공개 WO2017002776호(Daiichi Sankyo), 국제공개 WO2020130125호(Daiichi Sankyo), 국제공개 WO2020240467호(Daiichi Sankyo), 미국 특허출원공개 US2021093730호(Daiichi Sankyo), 미국 특허 US9850312호(Daiichi Sankyo), 중국 특허 CN112321715호(Biosion), 미국 특허출원공개 US2006193865호(Immunomedics/Gilead), 국제공개 WO2011068845호(Immunomedics/Gilead), 미국 특허출원공개 US2016296633호(Immunomedics/Gilead), 미국 특허출원공개 US2017021017호(Immunomedics/Gilead), 미국 특허출원공개 US2017209594호(Immunomedics/Gilead), 미국 특허출원공개 US2017274093호(Immunomedics/Gilead), 미국 특허출원공개 US2018110772호(Immunomedics/Gilead), 미국 특허출원공개 US2018185351호(Immunomedics/Gilead), 미국 특허출원공개 US2018271992호(Immunomedics/Gilead), 국제공개 WO2018217227호(Immunomedics/Gilead), 미국 특허출원공개 US2019248917호(Immunomedics/Gilead), 중국 특허 CN111534585호(Immunomedics/Gilead), 미국 특허출원공개 US2021093730호(Immunomedics/Gilead), 미국 특허출원공개 US2021069343호(Immunomedics/Gilead), 미국 특허 US8435539호(Immunomedics/Gilead), 미국 특허 US8435529호(Immunomedics/Gilead), 미국 특허 US9492566호(Immunomedics/Gilead), 국제공개 WO2003074566호(Gilead), 국제공개 WO2020257648호(Gilead), 미국 특허출원공개 US2013039861호(Gilead), 국제공개 WO2014163684호(Gilead), 미국 특허 US9427464호(LivTech/Chiome), 미국 특허 US10501555호(Abruzzo Theranostic/Oncoxx), 국제공개 WO2018036428호(Sichuan Kelun Pharma), 국제공개 WO2013068946호(Pfizer), 국제공개 WO2007095749호(Roche), 및 국제공개 WO2020094670호(SynAffix)에 기재된 것을 포함한다.
항-TROP-2 요법의 추가적인 예는 제한 없이, 국제공개 WO2016201300(Gilead), 및 중국 특허 CN108440674호(Hangzhou Lonzyme Biological Technology)에 기재된 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항 Trop-2 항체는 hRS7, Trop-2-XPAT 및 BAT-8003로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 항 Trop-2 항체는 hRS7이다. 일부 실시형태에서, hRS7는 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제7,238,785호; 제7,517,964호 및 제8,084,583호에 개시된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 항체-약물 접합체는 링커에 의해 연결된 항-Trop-2 항체 및 항암 약물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 링커는 미국 임시 출원 USPN 7,999,083호에 개시된 링커를 포함한다. 일부 실시형태에서, 링커는 CL2A이다.
일부 실시형태에서, 항체-약물 접합체의 약물 모이어티는 화학요법제이다. 일부 실시형태에서, 화학요법제는 독소루비신(DOX), 에피루비신, 모르폴리노독소루비신(모르폴리노-DOX), 시아노모르폴리노-독소루비신(시아노모르폴리노-DOX), 2-피롤리노-독소루비신(2-PDOX), CPT, 10-히드록시 캄프토테신, SN-38, 토포테칸, 루르토테칸, 9-아미노캄프토테신, 9-니트로캄프토테신, 탁산, 겔다나마이신, 안사마이신, 및 에포틸론으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 화학요법제 모이어티는 SN-38이다.
제형
ADC의 적합한 투여 경로는 제한 없이, 경구, 비경구, 피하, 직장, 경점막, 장내 투여, 근육내, 골수내, 척수강내, 직접 뇌실내, 정맥내, 유리체내, 복강내, 비강내 또는 안구내 주사를 포함한다. 대안적으로, 전신적 방식보다는 국소적 방식으로, 예를 들어 고체 종양에의 화합물의 직접적 주사를 통해 화합물을 투여할 수 있다.
ADC는 약학적으로 유용한 조성물을 제조하기 위해 알려진 방법에 따라 제형화될 수 있으며, 이에 의해 ADC는 약학적으로 적합한 부형제와의 혼합물로 병용된다. ADC는 예를 들어, 볼루스 주사, 느린 인퓨전 또는 연속 인퓨전을 통한 정맥내 투여를 위해 제형화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체는 약 4시간 미만의 기간에 걸쳐 인퓨전된다. 일부 실시형태에서, 항체는 약 3시간 미만의 기간에 걸쳐 인퓨전된다. 예를 들어, 처음 25-50 mg은 30분 또는 15분 이내에 인퓨전되고 나머지는 다음 2 내지 3시간에 걸쳐 인퓨전될 수 있다. 주사용 제형은 보존제가 첨가된, 단위 투여 형태, 예를 들어 앰플 또는 다중투여 용기로 제시될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 제형제(formulatory agent), 예컨대 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어, 멸균 발열원-무함유 물(sterile pyrogen-free water)을 사용하여 구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
치료 방법
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 위한 MCL-1과 항암제의 병용을 제공한다. 일부 실시형태에서, MCL-1 저해제는 화합물 A이다.
일부 실시형태에서, 암은 Trop-2 발현 암이다.
일부 실시형태에서, 암은 고형 종양이다. 일부 실시형태에서, 암은 고형 악성종양이다. 일부 실시형태에서, 암은 진행성 고형 악성종양이다.
일부 실시형태에서, 암은 유방암, 자궁경부암, 결장암, 자궁내막암, 상피 난소암, 식도암, 여포상 갑상선암, 위 또는 위식도 접합부 선암종, 두경부암, 폐암, 간세포성 암종, 비소세포 폐암, 난소암, 전립선암, 신장 세포 암, 소세포 폐암, 요로상피암, 및 요로암으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 암은 삼중-음성 유방암(TNBC), HR+/HER2- 유방암, 요로상피 암, 비편평 비소세포 폐암(NSCLC), 소세포 폐암(SCLC), 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 및 근육 침습성 방광암(MIBC)으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 암은 전이성이다. 일부 실시형태에서, 암은 불응성이다.
일부 실시형태에서, 암은 전이성 비편평 비소세포 폐암(mNSCLC), 전이성 삼중-음성 유방암(mTNBC), 및 비특이적 조직학을 갖는 전이성 연조직 육종으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 암은 전이성 비편평 비소세포 폐암(mNSCLC)이다. 일부 실시형태에서, 암은 전이성 삼중-음성 유방암(mTNBC)이다. 일부 실시형태에서, 암은 비특이적 조직학을 갖는 전이성 연조직 육종이다.
일부 실시형태에서, 인간 환자는 MCL-1 저해제와 항암 접합체의 병용 요법에 의한 치료 이전에 적어도 하나의 다른 요법을 수여받았다. 일부 실시형태에서, 인간 환자는 본원에 개시된 치료 이전에 다른 요법에 실패하였다. 일부 실시형태에서, 인간 환자는 하나의 화학요법에 실패하였다.
일부 실시형태에서, 인간 환자는 MCL-1 저해제와 항암제의 병용 요법에 의한 치료 이전에 항-PD1 또는 항-PDL1 제제에 의한 요법에 실패하였다.
일부 실시형태에서, MCL-1 저해제 및 항암제는 동시에 또는 별도로 투여된다.
일부 실시형태에서, MCL-1 저해제는 화합물 A이다. 일반적으로, 인간에게 투여되는 화합물 A의 투여량은 환자의 연령, 체중, 키, 성별, 일반적인 의학적 조건 및 이전 병력과 같은 인자에 따라 다양할 것이다. 상황이 요구하는 바에 따라 더 낮거나 더 높은 투여량이 또한 투여될 수 있기는 하지만, 단일 정맥내 인퓨전으로서 약 1 mg/kg 내지 24 mg/kg의 범위의 항체-접합체의 투여량을 수용자에게 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 70 kg 환자의 경우 1 내지 20 mg/kg의 투여량은, 예를 들어 70 내지 1,400 mg이다. 투여량은 필요에 따라, 예를 들어, 4 내지 10주 동안 주당 1회, 8주 동안 주당 1회, 또는 4주 동안 주당 1회로 반복될 수 있다. 이는 또한 유지 요법에서 필요에 따라, 덜 빈번하게, 예컨대 수개월 동안 격주로, 또는 많은 개월 동안 매달 또는 사분기로 주어질 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여량은 제한 없이, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 11 mg/kg, 12 mg/kg, 13 mg/kg, 14 mg/kg, 15 mg/kg, 16 mg/kg, 17 mg/kg, 18 mg/kg, 19 mg/kg, 20 mg/kg, 22 mg/kg, 24 mg/kg, 26 mg/kg, 28 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 55 mg/kg, 65 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 120 mg/kg, 140 mg/kg, 150 mg/kg, 160 mg/kg, 180 mg/kg, 200 mg/kg, 220 mg/kg, 240 mg/kg, 250 mg/kg, 260 mg/kg, 280 mg/kg, 300 mg/kg, 350 mg/kg, 400 mg/kg, 450 mg/kg, 550 mg/kg, 600 mg/kg, 650 mg/kg, 700 mg/kg, 750 mg/kg, 및 800 mg/kg을 포함한다. 1 내지 300 mg/kg의 범위의 임의의 양이 사용될 수 있다. 1 내지 100 mg/kg의 범위의 임의의 양이 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여량은 1주에 다회, 1회 또는 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 4주, 8주, 16주 이상의 최소 투여량 스케줄이 사용될 수 있다. 투여 스케줄은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 주기에서 1주에 1회 또는 2회 투여를 포함할 수 있다: (i) 매주; (ii) 격주; (iii) 1주간의 요법, 이후 2주, 3주 또는 4주의 휴약기; (iv) 2주간의 요법, 이후 1주, 2주, 3주 또는 4주의 휴약기; (v) 3주간의 요법, 이후 1주, 2주, 3주, 4주 또는 5주의 휴약기; (vi) 4주간의 요법, 이후 1주, 2주, 3주, 4주 또는 5주의 휴약기; (vii) 5주간의 요법, 이후 1주, 2주, 3주, 4주 또는 5주의 휴약기; 및 (viii) 매달. 주기는 4회, 6회, 8회, 10회, 12회, 16회 또는 20회 이상 반복될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 경구로 투여된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 양 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 5 mg/kg, 15 mg/kg, 또는 50 mg/kg의 투여량으로 투여된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 5 mg/kg의 투여량으로 투여된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 2일 투여 이후 5일 휴약기로 21일 주기로 투여된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 최대 105주 동안 각각의 21일 주기의 제1일, 제2일, 제8일, 제9일, 제15일, 및 제16일에 투여된다.
일부 실시형태에서, 항암제는 정맥내 인퓨전으로서 투여된다.
일반적으로, 인간에게 투여되는 항암제의 투여량은 환자의 연령, 체중, 키, 성별, 일반적인 의학적 조건 및 이전 병력과 같은 인자에 따라 다양할 것이다. 상황이 요구하는 바에 따라 더 낮거나 더 높은 투여량이 또한 투여될 수 있기는 하지만, 단일 정맥내 인퓨전으로서 약 1 mg/kg 내지 24 mg/kg의 범위의 항체-접합체의 투여량을 수용자에게 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 70 kg 환자의 경우 1 내지 20 mg/kg의 투여량은, 예를 들어 70 내지 1,400 mg이다. 투여량은 필요에 따라, 예를 들어, 4 내지 10주 동안 주당 1회, 8주 동안 주당 1회, 또는 4주 동안 주당 1회로 반복될 수 있다. 이는 또한 유지 요법에서 필요에 따라, 덜 빈번하게, 예컨대 수개월 동안 격주로, 또는 많은 개월 동안 매달 또는 사분기로 주어질 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여량은 제한 없이, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 11 mg/kg, 12 mg/kg, 13 mg/kg, 14 mg/kg, 15 mg/kg, 16 mg/kg, 17 mg/kg, 18 mg/kg, 19 mg/kg, 20 mg/kg, 22 mg/kg, 및 24 mg/kg을 포함한다. 1 내지 24 mg/kg의 범위의 임의의 양이 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여량은 1주에 다회, 1회 또는 2회 투여된다. 4주, 8주, 16주 이상의 최소 투여량 스케줄이 사용될 수 있다. 투여 스케줄은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 주기에서 1주에 1회 또는 2회 투여를 포함할 수 있다: (i) 매주; (ii) 격주; (iii) 1주간의 요법, 이후 2주, 3주 또는 4주의 휴약기; (iv) 2주간의 요법, 이후 1주, 2주, 3주 또는 4주의 휴약기; (v) 3주간의 요법, 이후 1주, 2주, 3주, 4주 또는 5주의 휴약기; (vi) 4주간의 요법, 이후 1주, 2주, 3주, 4주 또는 5주의 휴약기; (vii) 5주간의 요법, 이후 1주, 2주, 3주, 4주 또는 5주의 휴약기; 및 (viii) 매달. 주기는 4회, 6회, 8회, 10회, 12회, 16회 또는 20회 이상 반복될 수 있다.
일부 실시형태에서, 항암제는 2주마다 또는 3주마다 하나의 투여량으로서 투여되고, 총 적어도 3개 투여량 동안 반복될 수 있다. 또는 4 내지 6주 동안 매주 2회 투여될 수 있다. 투여량이 대략 200 내지 300 mg/m2(1.7-m 환자의 경우 투여량당 340 mg, 또는 70 kg 환자의 경우 4.9 mg/kg)까지 낮아진다면, 이는 4 내지 10주 동안 매주 1회 또는 심지어 2회 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여량 스케줄은 감소될 수 있는데, 즉 2 내지 3개월 동안 2주 또는 3주마다일 수 있다. 그러나, 매주 1회 또는 2-3주마다 1회 훨씬 더 높은 투여량, 예컨대 2 mg/kg이 반복된 투여 주기 동안 느린 i.v. 주입에 의해 투여될 수 있음이 측정되었다. 투여 스케줄은 선택적으로 다른 간격으로 반복될 수 있고, 투여량은 투여량 및 스케줄의 적절한 조정과 함께 다양한 비경구 경로를 통해 주어질 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여량은 각각의 21일 주기의 제1일 및 제8일에 투여된다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 방법은 약 4 mg/kg 내지 약 12 mg/kg의 투여량으로 항체-약물 접합체를 추가로 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체-약물 접합체는 약 8 mg/kg 내지 약 12 mg/kg의 투여량으로서 투여된다. 일부 실시형태에서, 항체-약물 접합체는 약 8 mg/kg, 약 10 mg/kg, 또는 약 12 mg/kg의 투여량으로서 투여된다. 일부 실시형태에서, 항체-약물 접합체는 사시투주맙 고비테칸이다.
일부 실시형태에서, 방법은 또한 항체, 접합체, 유전자 요법, 화학요법, 방사선 요법, 수술 요법, BTK 저해제, 및 관문 저해제로부터 선택되는 하나 이상의 추가적 치료 양식을 포함한다.
일부 실시형태에서, 방법은 방사선 요법을 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 항암제는 화학요법제, 관문 저해제, FLT3 효능제, 및 BTK 저해제로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, FLT3 효능제는 GS-3583이다. FLT3 효능제는 또한 CDX-301 및 PCT 공개공보 WO2020/263830호에 개시된 제제를 포함한다.
일부 실시형태에서, FLT3 효능제는 국제공개 WO2022/031876호에 개시된 Fc 융합 단백질이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 암의 치료 방법을 제공한다. 방법은 암의 치료를 위한 MCL-1 저해제 및 화학요법제를 투여하는 것을 포함하고; 방법은 또한 하나 이상의 추가적 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하고, 단 추가적 치료제는 FLT3 효능제가 아니다. 일부 실시형태에서, 추가적 치료제는 FLT3-Fc 융합 단백질이 아니다. 일부 실시형태에서, 항체-약물 접합체는 사시투주맙 고비테칸이고, MCL-1 저해제는 화합물 A이고; 추가적 치료제는 FLT3 효능제가 아니다. 일부 실시형태에서, 추가적 치료제는 국제공개 WO2020/263830호에 개시된 FLT3 효능제가 아니다. 일부 실시형태에서, 추가적 치료제는 미국 특허 제11/124,582호에서 SEQ ID NO:14의 아미노산 서열을 포함하는 융합 단백질이 아니다.
일부 실시형태에서, 관문 저해제는 항-PD-1 제제, 항-PD-L1 제제, 항 PD-1/PD-L1 상호작용 저해제, 항-CTLA4 제제, 및 항-TIGIT 제제로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 관문 저해제는 항-PD-1 제제, 항-PD-L1 제제, 항 PD-1/PD-L1 상호작용 저해제, 항-CTLA4 제제, 및 항-TIGIT 제제로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 관문 저해제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 짐베렐리맙 및 피딜리주맙로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 관문 저해제는 이필리무맙, 람브롤리주맙, 트레멜리무맙, 두르발루맙, 아벨루맙, 돔바날리맙, 및 티라골루맙으로부터 선택된다.
공동-투여될 수 있는 CTLA4 저해제의 예는, 제한 없이, 이필리무맙, 트레멜리무맙, BMS-986218, AGEN1181, AGEN1884, BMS-986249, MK-1308, REGN-4659, ADU-1604, CS-1002, BCD-145, APL-509, JS-007, BA-3071, ONC-392, AGEN-2041, JHL-1155, KN-044, CG-0161, ATOR-1144, PBI-5D3H5, BPI-002뿐만 아니라, 다중특이적 저해제 FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28), PF-06936308(PD-1/CTLA4), MGD-019(PD-1/CTLA4), KN-046(PD-1/CTLA4), MEDI-5752(CTLA4/PD-1), XmAb-20717(PD-1/CTLA4) 및 AK-104(CTLA4/PD-1)를 포함한다.
공동-투여될 수 있는 PD-L1(CD274) 또는 PD-1(PDCD1)의 저해제의 예는, 제한 없이, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 피딜리주맙, AMP-224, MEDI0680(AMP-514), 스파르탈리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, ALN-PDL, BMS-936559, CK-301, PF-06801591, BGB-108, BGB-A317(티스렐리주맙), GLS-010(WBP-3055), AK-103(HX-008), GB-226, AK-105, CS-1003, HLX-10, MGA-012, BI-754091, PDR-001, AGEN-2034, JS-001(토리팔리맙), JNJ-63723283, 제놀림주맙(CBT-501), LZM-009, BCD-100, LY-3300054, SHR-1201, SHR-1210(캄렐리주맙), Sym-021, ABBV-181, PD1-PIK, BAT-1306, RO-6084(PD-L1 안티센스 올리고뉴클레오티드), STI-1110, GX-P2, RG-7446, mDX-400, (MSB0010718C), CX-072, CBT-502, TSR-042(도스탈리맙), MSB-2311, JTX-4014, BGB-A333, SHR-1316, CS-1001(WBP-3155), MEDI-0680, 엔바폴리맙(KN-035), KD-033, KY-1003, IBI-308(신틸리맙), HLX-20, KL-A167, STI-A1014, STI-A1015(IMC-001), BCD-135, FAZ-053, TQB-2450, MDX1105-01, MSB-0010718C, GS-4224, GS-4416, INCB086550, MAX10181뿐만 아니라, 다중특이적 저해제 FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28), PF-06936308(PD-1/CTLA4), MGD-013(PD-1/LAG-3), FS-118(LAG-3/PD-L1), MGD-019(PD-1/CTLA4), KN-046(PD-1/CTLA4), MEDI-5752(CTLA4/PD-1), RO-7121661(PD-1/TIM-3), XmAb-20717(PD-1/CTLA4), AK-104(CTLA4/PD-1), M7824(PD-L1/TGFβ-EC 도메인), CA-170(PD-L1/VISTA), CDX-527(CD27/PD-L1), LY-3415244(TIM3/PDL1), GNS-1480(표피 성장 인자 수용체 길항제; 프로그램 세포사 리간드 1 저해제), M-7824(PD-L1/TGF-β 2관능성 융합 단백질), 및 INBRX-105(4-1BB/PDL1)를 포함한다.
PD-1 저해제의 예는 제한 없이, 하기에 개시된 화합물을 포함한다: 국제공개 WO2017112730호(Incyte Corp), WO2017087777호(Incyte Corp), WO2017017624호, WO2014151634호(BristolMyers Squibb Co), WO201317322호(BristolMyers Squibb Co), WO2018119286호(Incyte Corp), WO2018119266호(Incyte Corp), WO2018119263호(Incyte Corp), WO2018119236호(Incyte Corp), WO2018119221호(Incyte Corp), WO2018118848호(BristolMyers Squibb Co), WO20161266460호(BristolMyers Squibb Co), WO2017087678호(BristolMyers Squibb Co), WO2016149351호(BristolMyers Squibb Co), WO2015033299호(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2015179615호(Eisai Co Ltd; Eisai Research Institute), WO2017066227호(BristolMyers Squibb Co), WO2016142886호(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2016142852호(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2016142835호(Aurigene Discovery Technologies Ltd; Individual), WO2016142833호(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2018085750(BristolMyers Squibb Co), WO2015033303호(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2017205464호(Incyte Corp), WO2016019232호(3M Co; Individual; Texas A&M University System), WO2015160641호(BristolMyers Squibb Co), WO2017079669호(Incyte Corp), WO2015033301호(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2015034820호(BristolMyers Squibb Co), WO2018073754호(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2016077518호(Bristol Myers Squibb Co), WO2016057624호(BristolMyers Squibb Co), WO2018044783호(Incyte Corp), WO2016100608호(BristolMyers Squibb Co), WO2016100285호(BristolMyers Squibb Co), WO2016039749호(BristolMyers Squibb Co), WO2015019284호(Cambridge Enterprise Ltd), WO2016142894호(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2015134605호(BristolMyers Squibb Co), WO2018051255호(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2018051254호(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2017222976호(Incyte Corp), WO2017070089호(Incyte Corp), WO2018044963호(BristolMyers Squibb Co), WO2013144704호(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2018013789호(Incyte Corp), WO2017176608호(BristolMyers Squibb Co), WO2018009505호(BristolMyers Squibb Co), WO2011161699호(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2015119944호(Incyte Corp; Merck Sharp & Dohme Corp), WO2017192961호 (Incyte Corp), WO2017106634호(Incyte Corp), WO2013132317호(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2012168944호(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2015036927호(Aurigene Discovery Technologies Ltd),WO2015044900호 (Aurigene Discovery Technologies Ltd), 및 WO2018026971호(Arising International).
PD-1/PD-L1 저해제는 당업자에 알려진 임의의 적합한 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 0.1 내지 1000 mg의 양으로 대상체에게 투여된다. 대상체에 투여된 PD-1/PD-L1 저해제의 대표적 양은 제한 없이, 0.1 내지 500 mg, 1 내지 100 mg, 1 내지 50 mg, 또는 10 내지 50 mg을 포함한다. 대상체에게 투여된 PD-1/PD-L1 저해제의 다른 양은 제한 없이, 약 1 mg, 또는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 약 100 mg을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 방법은 항-TIGIT 항체, 예컨대 BMS-986207, RG-6058, 또는 AGEN-1307을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 방법은 또한 BTK(브루톤(Bruton) 티로신 키나아제) 저해제를 투여하는 것을 포함한다. 상기 BTK 저해제의 예는 미국 특허 제7,405,295호에 개시된 화합물이다. BTK 저해제의 추가적 예는 제한 없이, (S)-6-아미노-9-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-8(9H)-온, 아칼라브루티닙(ACP-196), BGB-3111, HM71224, 이브루티닙, M-2951, 티라브루티닙(ONO-4059), PRN-1008, 스페브루티닙(CC-292), 및 TAK-020을 포함한다. 일부 실시형태에서, BTK 저해제는 아칼라브루티닙, 티라브루티닙, 자누브루티닙, 및 PCI-32765로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 항암제는 화학요법제이다.
일부 실시형태에서, 항암제는 표 21에 열거된 실시예 3의 제제로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 화학요법제는 도세탁셀이다. 일부 실시형태에서, 화학요법제는 젬시타빈이다. 일부 실시형태에서, 화학요법제는 파클리탁셀이다.
일부 실시형태에서, 항암제는 독소루비신(DOX), 에피루비신, 모르폴리노독소루비신(모르폴리노-DOX), 시아노모르폴리노-독소루비신(시아노모르폴리노-DOX), 2-피롤리노-독소루비신(2-PDOX), CPT, 10-히드록시 캄프토테신, SN-38, 토포테칸, 루르토테칸, 9-아미노캄프토테신, 9-니트로캄프토테신, 탁산, 겔다나마이신, 안사마이신, 및 에포틸론으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 방법은 항체-약물 접합체를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체-약물 접합체는 항-Trop-2 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체-약물 접합체는 사시투주맙 고비테칸이다. 일부 실시형태에서, 항체-약물 접합체는 다토포타맙 데룩스테칸이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 제제가 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 추가적 치료제와 병용되는 경우, 조성물의 구성성분은 동시 또는 순차적 치료요법으로 투여된다. 순차적으로 투여되는 경우, 병용물은 둘 이상의 투여로 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용의 제제가 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 추가적 치료제와 병용되는 경우, 조성물의 구성성분은 동시 또는 순차적 치료요법으로 투여된다. 순차적으로 투여되는 경우, 병용물은 둘 이상의 투여로 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용의 제제가 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 추가적 치료제와 병용되는 경우, 조성물의 구성성분은 동시 또는 순차적 치료요법으로 투여된다. 순차적으로 투여되는 경우, 병용물은 둘 이상의 투여로 투여될 수 있다.
본원에 개시된 제제와 하나 이상의 추가적 치료제의 공동-투여는 일반적으로 본원에 개시된 제제 및 하나 이상의 추가적 치료제를 동시에 또는 순차적으로 투여하여, 각각의 제제의 치료적 유효량이 환자의 체내에 존재하도록 하는 것을 의미한다.
공동-투여는 하나 이상의 추가적 치료제의 단위 투여량의 투여 전후에 본원에 개시된 제제의 단위 투여량의 투여를 포함한다. 본원에 개시된 제제는 하나 이상의 추가적 치료제의 투여 후 수 초, 수 분 또는 수 시간 이내에 투여될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 제제의 단위 투여량이 먼저 투여되고, 이후 수 초 또는 수 분 이내에 하나 이상의 추가적 치료제의 단위 투여량이 투여된다. 대안적으로, 다른 실시형태에서, 하나 이상의 추가적 치료제의 단위 투여량이 먼저 투여되고, 이후 수 초 또는 수 분 이내에 본원에 개시된 제제제의 단위 투여량이 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 제제제의 단위 투여량이 먼저 투여되고, 이후 수 시간(예를 들어, 1 내지 12시간) 이후 하나 이상의 추가적 치료제의 단위 투여량이 투여된다. 다른 실시형태에서, 하나 이상의 추가적 치료제의 단위 투여량이 먼저 투여되고, 이후 수 시간(예를 들어, 1 내지 12시간) 이후 본원에 개시된 제제제의 단위 투여량이 투여된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 암의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용은 객체에게 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 암은 조혈 악성종양이다. 일부 실시형태에서, 암은 다발성 골수종이다. 일부 실시형태에서, 암은 유방암, 결장직장암, 피부암, 흑색종, 난소암, 신장암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 림프종 및 백혈병으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
실시예
실시예 1: TNBC 및 NSCLC 세포주에서 SN-38과의 MCL-1 저해제 시험관내(in vitro) 상조적 효과
화합물 A와 SN-38(토포이소머라아제 저해제) 사이의 병용 가능성을 시험하기 위해, 시험관내 연구는 상조적 효과의 블리스 독립 모델(Bliss Independence model)을 사용하여 삼중 음성 유방암(TNBC, n=3) 및 비소세포 폐암(NSCLC, n=2) 세포주의 패널에서 수행되었다. 세포를 72시간 동안 각각의 화합물 단독 및 병용의 투여량 적정 매트릭스에 노출시킨 후, 세포 생존률(cell viability)을 Cell Titer Glo 시약에 의해 측정하였다. 강한 블리스 상조적 효과 점수(>100)가 시험된 모든 세포주에 걸쳐 관찰되었다.
물질 및 방법
세포 배양 및 시약
HCC70(ATCC® CRL-2315), HCC1806(ATCC® CRL-2335), HCC1187(ATCC® CRL-2322), NCI-H522(ATCC® CRL-5810) 및 H820(ATCC® HTB-181) 세포주는 액체 질소 저장으로부터 해동되고, RPMI-1640(Gibco-12633) + 10% HI-FBI(Gibco-16140) + Pen/Strep(100x Gibco-15140)에서 ATCC 가이드라인에 따라 유지되었다. 세포는 0.25% 트립신/EDTA(1X GIBCO-25200)으로 ATCC 가이드라인에 따라 계대배양(passage)되었다.
SN-38 및 화합물 A 스톡(Gilead sample bank에 의해 제공)은 비히클 대조군으로서 DMSO(Sigma-D2438)와 함께 D300e 디지털 디스펜서(판매사)를 사용하여 0.1% v/v로 처리 웰에 직접 분배되었다.
생존률 평가는 제조사 마이크로웰 플레이트 프로토콜에 따라 Cell Titer Glo™(Promega #G9241)를 사용하여 수행되었고 Biotek Synergy Neo2 플레이트 판독기에서 발광성에 대해 판독되었다.
세포 생존률 병용 검정
상조적 효과 매트릭스 검정을 위해, 세포주는 바닥이 투명한 백색 96-웰 플레이트(Corning#3909)에서 100 μL의 권장 세포 배양 배지에 웰당 5,000개의 세포가 시딩되었다. 처리 맵은 화합물 A(7개의 3배 희석물 + 무처리 대조군) 또는 SN-38(9개의 3배 희석물 + 무처리 대조군)에 대한 단일 제제 투여량 반응 및 63개의 다른 병용의 체커보드 매트릭스로 이루어졌다. 농도 범위는 화합물에 대한 각각의 세포주의 상대적 민감도를 기준으로 선택되었다. 95% 신뢰 구간(95% CI)으로 상조적 효과 점수를 계산하기에 충분한 반복실험을 생성하기 위해 각각의 병용에 대해 5개의 플레이트가 사용되었다.
화합물 및 DMSO 비히클은 HP D300 디스펜서를 사용하여 세포에 적용되어 체커보드 매트릭스에 따라 배지에 직접 분취되었고, Cell Titer Glo에 의한 생존률의 측정 이전에 72시간 동안 37℃ / 5% CO2 / 100% 상대 습도에서 인큐베이션되었다.
데이터 분석
병용 생존률 데이터는 Prichard 및 Shipman에 의해 기재된 엑셀 템플릿을 사용하여 상조적 효과에 대해 평가되었다{Prichard 1990}. 구체적으로는, SN-38 및 화합물 A의 단일 구성성분 투여량 곡선은 각각의 플레이트에서 백분율 생존률로 정규화되었고, 블리스 독립의 이론에 따라 병용의 이론적인 추가적 사멸을 계산하기 위해 5회의 기술적 반복실험에 걸쳐 평균내어졌다. 계산된 값은 63-농도 체커보드에서 생성된 실험 결과와 비교되었다. 상조적 효과 또는 안타고니즘 점수는 관찰된 성장 저해가 각각 계산된 값 초과인지 미만인지에 따라 생성되었다.
예를 들어, 주어진 농도에서 2개의 화합물 (B) 및 화합물 (C)가 각각 60% 저해를 야기한 경우, 이의 이론적인 추가적 저해는 하기 블리스 독립 수식에 따라 84%일 것이다:
60%B + 60%C * (100% - 60%B) = 84%B+C
실험 결과가 계산된 것 초과인 경우(예를 들어 90% 저해), 차이[6%]는 상조적 효과 점수에 추가될 것이다. 결과가 미만인 경우(예를 들어 78% 저해), 차이[6%]는 안타고니즘 점수에 추가될 것이다.
이러한 차이는 투여량 반응의 2D 표면을 반영하기 위해 μM2%의 단위로 누적 상조적 효과 및 안타고니즘 점수를 제공하기 위해 전체 체커보드(63개의 웰)에 걸쳐 합산되었다. 95% 신뢰 구간 조정이 상조적 효과 및 안타고니즘 점수에 적용되었고, 각각의 합계는 원래의 방법을 기반으로 한 스케일과 비교되었다: 50 초과의 점수는 중간 상조적 효과로 고려되었고, 100 초과의 점수는 강한 상조적 효과로 고려되고 생체내에서 병용 효과를 나타낼 가능성이 높다{Prichard 1990}.
병용 검정에 관한 데이터는 3개의 포맷으로 제시된다. 95% 신뢰 구간에서의 상조적 효과 점수는 n=2 검정으로부터 평균내어진다. 각각의 세포주에 대해 표로 작성되고 그래픽으로 나타낸 저해 백분율 매트릭스의 예. 각각의 세포주에 대해 표로 작성되고 그래픽으로 나타낸 95% 신뢰 구간에서의 상조적 효과 매트릭스의 예.
화합물 A와 SN-38(토포이소머라아제 저해제) 사이의 병용 가능성을 시험하기 위해, 시험관내 연구가 상조적 효과의 블리스 독립 모델을 사용하여 TNBC(n=3) 및 NSCLC(n=2) 세포주의 패널에서 수행되었다. 세포를 72시간 동안 각각의 화합물 단독 및 병용의 투여량 적정 매트릭스에 노출시킨 후, 세포 생존률을 Cell Titer Glo 시약에 의해 측정하였다. 강한 블리스 상조적 효과 점수(>100)가 시험된 모든 세포주에 걸쳐 관찰되었다.
[표 1]
Figure pct00010
[표 2]
Figure pct00011
[표 3]
Figure pct00012
[표 4]
Figure pct00013
[표 5]
Figure pct00014
[표 6]
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[표 7]
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[표 8]
Figure pct00017
[표 9]
Figure pct00018
[표 10]
Figure pct00019
[표 11]
Figure pct00020
[표 12]
Figure pct00021
실시예 2: TNBC 세포에서 파클리탁셀과의 MCL-1 저해제 시험관내 상조적 효과
물질 및 방법
세포 배양 및 시약
HCC70(ATCC® CRL-2315) 및 HCC1806(ATCC® CRL-2335)은 액체 질소 저장으로부터 해동되고, RPMI-1640(Gibco-12633) + 10% HI-FBI(Gibco-16140) + Pen/Strep(100x Gibco-15140)에서 ATCC 가이드라인에 따라 유지되었다. MDA-MB-468(ATCC® HTB-132)은 해동되고 DMEM (Gibco-11995) + 10% HI-FBS + Pen/Strep에서 유지되었다. 세포는 0.25% 트립신/EDTA(1X GIBCO-25200)으로 ATCC 가이드라인에 따라 계대배양되었다.
파클리탁셀) 및 화합물 A 스톡(Gilead sample bank에 의해 제공)은 비히클 대조군으로서 DMSO(Sigma-D2438)와 함께 D300e 디지털 디스펜서(판매사)를 사용하여 0.1% v/v로 처리 웰에 직접 분배되었다.
생존률 평가는 제조사 마이크로웰 플레이트 프로토콜에 따라 Cell Titer Glo™(Promega #G9241)를 사용하여 수행되었고 Synergy Neo2 플레이트 판독기에서 발광성에 대해 판독되었다.
MSD 검정을 위한 세포 용해물은 1X Lysis 완충액(10X 세포 신호전달 CST-9803) 100x 프로테아제 저해제, 포스파타아제 저해제 I, 포스파타아제 저해제 II(Meso Scale Discovery 저해제 팩 R70AA-1, 및 PMSF(SIGMA cat #7626)를 사용하여 생성되었다.
MCL-BAK 및 MCL1-BIM 이량체 검정 및 총 MCL1 검정은 MSD Custom Assay Services에 의해 개발되었고, MSD U-PLEX 개발 팩(K15227N) 및 프로토콜 개정판 "2018Mar rev 2"을 사용하여 실행되었다. GAPDH는 표준 검정 K151PWD를 사용하여 MSD에 의해 측정되었다. 모든 플레이트는 MSD 판독 완충액 T(R92TC)를 사용하여 MSD SECTOR Imager 2400에서 판독되었다.
단백질 단순 시약: EZ 표준 팩1(PS-ST01EZ: 비오틴화 사다리(Biotinylated ladder), FL 표준 및 DTT), 과산화물(044-379), 루미날-S(043-311), 항체 희석 완충액(042-203), 스트렙타비딘 HRP(042-414), 2차 항체: 염소-항-토끼(042-206) 및 염소 항-마우스(042-205), 분리 매트릭스(042-512), 스태킹 매트릭스(042-513), 10X 샘플 완충액(042-195), 세척 완충액(042-520), 상부 러닝 완충액(043-163), 하부 러닝 완충액(043-162), 384-웰 플레이트(040-663), 크기 모세관(55700), 단백질 단순 장치 Peggy Sue™ 및 Sally Sue™. 1차 항체: MCL1(CST-94296), FBXW7(Abcam 109617 및 Abcam 171961)
세포 생존률 병용 검정
상조적 효과 매트릭스 검정을 위해, TNBC 세포주는 바닥이 투명한 백색 96-웰 플레이트(Corning#3909)에서 100 μL의 권장 세포 배양 배지에 웰당 10,000개의 세포가 시딩되었다. 플레이트는 화합물 노출 이전에 20시간 동안 37℃ 및 100% RH에서 인큐베이션되었다. 처리 맵은 화합물 A(7개의 3 μM 내지 4 nM의 3배 희석물 + 무처리 대조군) 또는 파클리탁셀(9개의 3 μM 내지 0.5 nM의 3배 희석물 + 무처리 대조군)에 대한 단일 제제 투여량 반응 및 63개의 다른 병용의 체커보드 매트릭스로 이루어졌다. 95% 신뢰 구간(95% CI)으로 상조적 효과 점수를 계산하기에 충분한 반복실험을 생성하기 위해 각각의 병용에 대해 5개의 플레이트가 사용되었다.
파클리탁셀 및 DMSO 비히클은 먼저 HP D300 디스펜서를 사용하여 세포에 적용되어 체커보드 매트릭스에 따라 배지에 직접 분취되었다. 파클리탁셀은 4시간 동안 인큐베이션된 후, 배지 제거 및 사전 가온된 완전 배지를 사용한 2x 200 μL 세척 및 100 μL의 사전 가온된 완전 배지로의 최종 대체에 의해 세척되었다. 세포는 이후 D300 디스펜서를 사용하여 동일한 체커보드 매트릭스를 사용하여 화합물 A에 노출되고 Cell Titer Glo에 의한 생존률의 측정 이전에 48시간 동안 인큐베이션되었다.
MSD 검정
MSD 검정을 위해, TNBC 세포주는 권장 세포 배양 배지에서 바닥이 투명한 백색 96-웰 플레이트(Corning#3909)에서 웰당 25,000개의 세포가 시딩되었다. 플레이트는 화합물 노출 이전에 20시간 동안 37℃ 및 100% RH에서 인큐베이션되었다. 파클리탁셀 및 DMSO 비히클은 먼저 HP D300 디스펜서를 사용하여 세포에 적용되어 배지에 직접 분취되었다. 파클리탁셀은 4시간 동안 인큐베이션된 후, 배지 제거 및 사전 가온된 완전 배지를 사용한 2 × 150 μL 세척 및 100 μL의 사전 가온된 완전 배지로의 최종 대체로 세척되었다. 추가적 20시간 이후, 샘플은 상청액을 흡인하여 수확되었고, 125 μl의 1x 용해 완충액이 각각의 웰에 첨가되었다. 플레이트는 얼음 위에 잠시 두고, 20분 동안 4℃에서 로킹 플랫폼(rocking platform)에 옮겨졌다. 플레이트는 드라이 아이스 위에 두고, 10분 동안 급속 냉동한 후, 시험될 때까지 -80℃에서 저장되었다.
MCL1 및 MCL1-BAK 및 MCL1-BIM 이량체 검정은 MSD Custom Assay Services이의 U-Plex 기술을 기반으로 하는 이에 의해 제공된 프로토콜 및 물질을 사용하여 실행되었다. 플레이트는 먼저 표준 U-PLEX 포착 항체 코팅 프로토콜을 사용하여 제조된 후 150 uL MSD 세척 완충액으로 3회 세척되었다. 25 μl의 샘플 및 표준은 플레이트에 직접 첨가되었고, 플레이트는 밀봉되고, 1시간 동안 실온에서 진탕시키면서 인큐베이션되었다. 플레이트는 웰당 150 μl 세척 완충액으로 3회 세척되었고, 50 μl의 항체 검출 용액은 MSD 플레이트의 각각의 웰에 첨가되었고, 플레이트는 밀봉되고 1시간 동안 실온에서 진탕시키면서 인큐베이션되었다. 플레이트는 또다시 웰당 150 μl 세척 완충액으로 3회 세척되었다. 150 μl의 2x 판독 완충액이 각각의 웰에 첨가되었고, 플레이트는 MSD SECTOR Imager 2400에서 판독되었다.
GAPDH 검정 키트(MSD)는 플레이트에 직접 첨가된 샘플당 25 μL의 용해물을 사용하여 제조사 프로토콜에 따라 실행되었다. 플레이트는 밀봉되고, 1시간 동안 실온에서 진탕시키면서 인큐베이션된 후, 웰당 150 μl 세척 완충액으로 3회 세척되었다. 25 μl의 항체 검출 용액이 각각의 웰에 첨가되었고, 플레이트는 밀봉되고, 1시간 동안 실온에서 진탕시키면서 인큐베이션된 후, 웰당 150 μl 세척 완충액으로 3회 세척되었다. 150 μl의 2x 판독 완충액이 이후 각각의 웰에 첨가되었고, 플레이트는 전기화학발광(ECL)에 관해 MSD SECTOR Imager 2400에서 측정되었다.
단백질 단순(단순 웨스턴(Simple Western))
단순 웨스턴 면역검정은 모세관에서 이루어진다. 샘플 및 시약은 검정 플레이트에 로딩되고 단백질 단순 장치(Protein Simple Instrument)에 배치된다. 세포 용해물은 자동으로 모세관에 로딩되고 이것이 스태킹 및 분리 매트릭스를 통해 이동함에 따라 크기에 의해 분리된다. 분리된 단백질은 이후 독점적인, 광활성화 포착 화학을 통해 모세관 벽에 고정된다. 표적 단백질은 1차 항체를 사용하여 식별되고, HRP-접합된 2차 항체 및 화학발광 기재를 사용하여 면역프로브(immunoprobe)된다. 생성된 화학발광 신호는 검출 및 정량화된다.
FBXW7 발현은 1 μM 파클리탁셀의 4시간 투여 이후 세척 및 단순 웨스턴을 사용하여 밤새 인큐베이션한 이후에 세포주에서 측정되었다. 용해물이 제조되고, 1X 용해 완충액에서 0.5 ug/ml로 희석되었다. 단순 웨스턴 플랫폼은 384-웰 플레이트에서 실행된다.
마커, 내부 사다리 및 DTT는 동결건조된 형태로 단순 웨스턴에 의해 제공된다. 시약은 프로토콜이 기재하는 바에 따라 재현탁된다. 20 uL의 물이 마커에 첨가된다. 40 ul의 물이 DTT에 첨가되고, 20 ul의 10X 샘플 완충액 및 20 ul의 DTT는 혼합되고, Z 완충액으로 칭해진다. 마커는 1A에 로딩된다. 5 ul의 용해물은 1.7 ml의 에펜도르프(Eppendorf) 튜브에 첨가되었다. 1.2 ul의 Z 시약은 각각의 샘플에 첨가되었다. 샘플은 5분 동안 100C에서 가열되고, 냉각된 후 30초 동안 마이크로퓨즈에서 회전되었다. 샘플은 웰 A2-12에 로딩된다. 1차 항체는 항체 희석 완충액(6 ul +294 ul 희석 완충액) 중에 1:50로 희석되었다. 20 ul의 각각의 항체는 레인 2-12에 로딩되었다. 각각의 행에 대해 상이한 항체는 최대 8개의 항체이다. 액틴 희석된 1:300이 로딩 대조군으로서 사용되었다. 추가적으로, 염소-항-토끼 또는 염소-항-마우스인 2차 항체가 필요에 따라 로딩된다. 플레이트는 2.6k 10분 RT로 회전되고, 장치에 로딩되고, 밤새 실행된다. 표적 단백질은 1차 항체를 사용하여 식별되고, HRP-접합된 2차 항체 및 화학발광 기재를 사용하여 면역프로브된다. 생성된 화학발광 신호는 검출 및 정량화된다.
데이터 분석
블리스 상조적 효과의 경우
병용 생존률 데이터는 Prichard 및 Shipman에 의해 기재된 엑셀 템플릿을 사용하여 상조적 효과에 대해 평가되었다{Prichard 1990}. 구체적으로는, 파클리탁셀 및 화합물 A의 단일 구성성분 투여량 곡선은 각각의 플레이트에서 백분율 생존률로 정규화되었고, 블리스 독립의 이론에 따라 병용의 이론적인 추가적 사멸을 계산하기 위해 5회의 기술적 반복 실험에 걸쳐 평균내어졌다. 계산된 값은 63-농도 체커보드에서 생성된 실험 결과와 비교되었다. 상조적 효과 또는 안타고니즘 점수는 관찰된 성장 저해가 각각 계산된 값 초과인지 미만인지에 따라 생성되었다.
예를 들어, 주어진 농도에서 2개의 화합물 (B) 및 화합물 (C)가 각각 60% 저해를 야기한 경우, 이의 이론적인 추가적 저해는 하기 블리스 독립 수식에 따라 84%일 것이다:
60%B + 60%C * (100% - 60%B) = 84%B+C
실험 결과가 계산된 것 초과인 경우(예를 들어 90% 저해), 차이[6%]는 상조적 효과 점수에 추가될 것이다. 결과가 미만인 경우(예를 들어 78% 저해), 차이[6%]는 안타고니즘 점수에 추가될 것이다.
이러한 차이는 투여량 반응의 2D 표면을 반영하기 위해 μM2%의 단위로 누적 상조적 효과 및 안타고니즘 점수를 제공하기 위해 전체 체커보드(63개의 웰)에 걸쳐 합산되었다. 95% 신뢰 구간 조정이 상조적 효과 및 안타고니즘 점수에 적용되었고, 각각의 합계는 원래의 방법을 기반으로 한 스케일과 비교되었다: 50 초과의 점수는 중간 상조적 효과로 고려되었고, 100 초과의 점수는 강한 상조적 효과로 고려되고 생체내에서 병용 효과를 나타낼 가능성이 높다{Prichard 1990}.
병용 검정에 관한 데이터는 3개의 포맷으로 제시된다. 95% 신뢰 구간에서의 상조적 효과 점수는 n=2 검정으로부터 평균내어진다. 각각의 세포주에 대해 표로 작성되고 그래픽으로 나타낸 저해 백분율 매트릭스의 예. 각각의 세포주에 대해 표로 작성되고 그래픽으로 나타낸 95% 신뢰 구간에서의 상조적 효과 매트릭스의 예.
MSD 검정
총 MCL1의 경우, ECL 신호는 MSD 개발된 보정 대조군에 의해 그리고 MSD WorkBench 소프트웨어에서 4개의 매개변수 곡선 피팅 기능을 사용하여, 8 포인트 표준 투여량 범위(0 ― 10,000 pg/mL)를 통해 측정된 바와 같이 기록되고 pg/mL로 전환되었다. MCL1-BAK 및 MCL1-BIM 이량체 결과는 동일한 프로세스를 사용하지만 0 ― 50,000 pg/mL의 범위의 표준 농도에 의해 pg/mL로 전환되었다. GAPDH 결과는 ECL로서 기록 및 보고되었고, 각각의 샘플 세트 내의 MCL1 및 MCL1 이량체 둘 모두를 정규화하는 데 사용되었다. 주어진 세포주에 대한 분석물 사이의 그래픽 비교를 위해, 각각의 pg/mL 데이터 세트는 100%에서 비히클 대조군으로 그리고 단백질 없음을 0%로서 정규화되었다.
파클리탁셀은 부분적으로 프로테아좀 분해를 위해 MCL1을 표적으로 하는, MCL1 E3-리가아제 FBXW7의 상승을 통해, MCL1 단백질 수준을 하향조절하는 것으로 보고되었다{Wertz 2011}. 이러한 관찰을 확인하기 위해, HCC70, MDA-MB-468, 및 HCC1806 TNBC 세포주는 4시간 동안 파클리탁셀의 임상적으로 관련된 농도(1 μM)로 처리되었다{Gianni 1995}. 파클리탁셀 처리 이후, 세포는 밤새 인큐베이션되었고, 단백질 수준이 측정되었다. 비히클 대조군에 대한 파클리탁셀 처리의 비교는 상승된 FBXW7 단백질 수준 및 감소된 MCL1 단백질 수준을 나타냈다(표 13 및 도 1). 파클리탁셀 처리는 또한 MCL1-BAK 및 MCL1-BIM 이량체의 감소된 단백질 수준을 야기한다(표 13 및 도 1). 이러한 결과는 모든 3개의 TNBC 세포주(n=3 생물학적 반복실험)에 걸쳐 관찰되었다.
HCC70, MDA-MB-468, 및 HCC1806 TNBC 세포주는 4시간 동안 파클리탁셀의 임상적으로 관련된 농도(1 μM)로 처리되었다{Gianni 1995}. 파클리탁셀 처리는 모든 3개의 세포주에서 FBXW7 단백질 수준을 상승시키고, MCL1 단백질 수준을 감소시키고, MCL1-BAK 및 MCL1-BIM 이량체의 단백질 수준을 감소시켰다. 블리스 상조적 효과(>100)는 HCC70, MDA-MB-468 및 HCC1806이 임상적 노출을 모방하기 위해 4시간 동안 파클리탁셀 투여량 적정(단백질 조정된 Cmax = 1 μM 포함)에 의해 전처리된 후 72시간 동안 화합물 A의 투여량 적정에 노출된 경우 관찰되었다.
[표 13]
Figure pct00022
파클리탁셀 처리 이후 감소된 MCL1 단백질 수준이 화합물 A에 대한 향상된 민감도를 야기한 경우를 측정하기 위해 블리스 상조적 효과가 사용되었다. HCC70, MDA-MB-468 및 HCC1806이 임상적 노출을 모방하기 위해 4시간 동안 파클리탁셀 투여량 적정(단백질 조정된 Cmax = 1 μM 포함)에 의해 전처리된 후 화합물 A의 투여량 적정에 노출된다. 세포는 72시간 동안 인큐베이션되었고, 생존률은 CTG 시약을 사용하여 측정되었다. 블리스 상조적 효과는 시험관내에서 화합물 A 및 파클리탁셀의 병용에 노출된 모든 3개의 TNBC 세포주에 걸쳐 관찰되었다(표 15). 100 초과의 블리스 상조적 효과 점수는 강한 상조적 효과로 여겨진다{Prichard 1990}.
[표 14]
Figure pct00023
[표 15]
Figure pct00024
[표 16]
Figure pct00025
[표 17]
Figure pct00026
[표 18]
Figure pct00027
[표 19]
Figure pct00028
[표 20]
Figure pct00029
실시예 3: 화합물 A와 표적화된 제제 및 화학요법의 병용 가능성은 72시간 시험관내 증식 검정을 사용하여 유방암 세포주의 패널에서 시험되었다. 병용 시험의 결과는 표 21에 나타나 있다.
[표 21]
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
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Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
실시예 4: 화합물 A와 BTK 저해제의 병용 가능성은 72-시간 시험관내 증식 검정을 사용하여 혈액학적 암 세포주의 패널에서 시험되었다. 병용 시험의 결과는 표 22에 나타나 있다.
[표 22]
Figure pct00045
실시예 5: 화합물 A 와 SN-38의 병용 가능성은 72-시간 시험관내 증식 검정을 사용하여 TNBC 및 NSCLC 암 세포주의 패널에서 시험되었다. 병용 시험의 결과는 표 23에 나타나 있다.
[표 23]
Figure pct00046
실시예 6: 화합물 A 와 파클리탁셀의 병용 가능성은 항-종양 효능 연구에서 생체내에서의 TNBC PDX 모델에서 시험되었다(도 5 및 도 6).
실시예 7: 고형 악성종양을 갖는 대상체에서 단일요법 및 항암 요법과의 병용으로 하는 화합물 A의 안전성, 내약성 및 약동학을 평가하기 위한 1a/b상 연구
연구는 진행성 고형 악성종양을 갖는 대상체에서 화합물 A 및 항암 요법과 병용된 화합물 A의 안전성 및 내약성을 특징 분석하기 위해 실행될 것이다.
연구 설계
이는 화합물 A의 안전성, 내약성 및 PK 프로파일을 평가하고 임의의 DLT(투여량-제한 독성)를 문서화할 뿐만 아니라 진행성 고형 악성종양을 갖는 대상체에서 단일요법 및 항암 요법과 병용된 화합물 A의 MTD(최대 허용 투여량) 및/또는 RP2D(권장되는 2상 투여량)를 측정하기 위한 라벨공개(open-label), 다기관, 투여량-증량, 및 투여량-확장 1a/1b상 연구이다. RP2D는 허용가능한 내약성, 노출, 효능 및 바이오마커 활성을 갖는 투여량 수준(들)일 것이다. 연구는 1a상(투여량 증량), 이후 1b상(투여량 확장)의 2개의 상으로 이루어질 것이다:
Figure pct00047
1a상 투여량 증량: 파트 A: 단일요법으로서 화합물 A의 투여량 증량
1b상 투여량 확장: 파트 B: 파트 A와 병행하여 항암 요법과 병용된 화합물 A의 선택적 질환 특이적 코호트
파트 C: 파트 A 및 파트 B 이후 항암 요법과 병용된 화합물 A의 안전성 런 인(run in) 및 확장
연구의 각각의 파트는 스크리닝, 처리 및 추적 기간으로 이루어질 것이다. 스크리닝은 연구 처리의 제1 투여 이후 28일까지 발생할 것이고, 그 시간 동안 대상체의 적격성 및 베이스라인 특징이 측정될 것이다.
파트 A: 단일요법으로서 화합물 A의 1a상 투여량 증량
표준 요법에 실패하였거나 불내약성이 있거나 그를 위한 표준 요법이 존재하지 않는 진행성 고형 종양을 갖는 대상체는, 점진적으로 더 높은 투여량 수준에서 단일요법으로서 화합물 A를 수여받기 위해 순차적으로 등록될 것이다.
투여량 증량은 3 + 3 규칙-기반 투여량-증량 설계로 수행될 것이다.
화합물 A는 최대 105주 동안 각각의 21일 주기의 제1일, 제2일, 제8일, 제9일, 제15일, 및 제16일에 경구로 투여될 것이다.
3 내지 6명의 대상체를 갖는 최대 6개의 코호트(즉, 6개의 투여량 수준)는 단일요법으로서 화합물 A의 증량되는 투여량 수준을 수여받을 것이다. 화합물 A에 대해 계획된 시작 투여량은 5 mg이고, 후속 2개의 코호트에 대한 표적 투여량은 15 mg 및 50 mg이다. 시작 투여량 이후 후속 투여량 수준은 이전 코호트로부터의 안전성, 내약성 및 PK(약동학)를 포함하는 모든 이용가능한 임상 데이터를 기반으로 결정되고 SRT(안전성 검토 팀)에 의해 승인될 것이고, 잠재적으로 300 mg 이하이다. 투여량 수준 증가는 각각의 후속 투여량 증량에서 절반-로그 이하일 것이다.
각각의 투여량 수준의 안전성 및 내약성은 코호트에서의 모든 대상체가 화합물 A의 제1 투여량 이후 적어도 21일 동안 추적되거나 대상체가 연구 약물 투여의 처음 21일 동안 DLT를 받은 이후 SRT에 의해 평가될 것이다.
각각의 투여량의 초기 블록은 3명의 대상체로 이루어진다. 투여량 증량은 대상체가 연구 약물 투여의 처음 21일 동안 DLT를 경험하지 않은 경우 발생할 것이다. 3명의 대상체의 초기 코호트 내의 1명의 대상체가 연구 약물 투여의 처음 21일 동안 DLT를 경험한 경우, 추가 3명의 대상체는 동일한 투여량 수준으로 등록될 것이다. DLT가 추가적 3명의 대상체에서 관찰되지 않은 경우, 투여량 증량이 발생할 것이다. 2명 이상의 대상체가 처음 21일 이내에 DLT를 경험하는 경우, 더 낮은 투여량으로의 투여량 감량이 발생할 것이다. MTD는 연구 약물 투여의 처음 21일 동안 33% 미만의 DLT의 대상체 발생률을 갖는 최고 투여량 수준이다.
결정 규칙 적용을 위해 임의의 주어진 코호트에서 일관된 치료요법으로 21일 동안 처리한다.
연구 전반에 걸쳐, 생검 접근가능한 악성종양을 갖는 대상체는 선택적 종양 생검을 받을 수 있다. 이러한 대상체는 별도의 구체적인 서면 동의에 동의하고 이를 제공하여야 한다.
투여량-증량 기준
임의의 주어진 코호트의 경우, 스폰서는 예비 안전성 및 이용가능한 PK 및/또는 약역학적 데이터의 검토를 기반으로 언제든지 투여를 보류하거나, 중간 투여량을 선택하거나, 연구 등록을 중단하도록 선택될 수 있다.
SRT에 의한 관련 안전성 및 이용가능한 PK 및/또는 약역학적 데이터의 검토를 기반으로, 더 높은 투여량 코호트로의 증량은 오로지 DLT의 부재 하에 및/또는 임의의 사전 지정된 중단 기준을 충족하는 경우에만 발생할 것이다. 절반-로그 초과의 규모를 갖는 후속 코호트로의 투여량 증량은 적어도 SRT의 2/3 다수에 의한 확인을 필요로 할 것이다.
투여량 제한 독성은 처음 21일 이내에 발병과 함께 하기 화합물 A 관련 사건으로서 정의된다(화합물 A의 제1 투여량 이후:
21일 초과로 지속되는 4등급 혈액학적 독성
7일 초과 동안 지속되는 모든 화합물 A 관련 3등급 비혈액학적 독성 및 기간과 관련 없이 모든 화합물 A-관련된 4등급 비혈액학적 독성은 DLT로 여겨짐.
파트 B: 파트 A와 병행하여 항암 요법과 병용된 화합물 A의 선택적 질환-특이적 코호트
파트 A에서 단일요법 투여량 증량 동안 및 파트 C에서 화합물 A와의 병용 요법을 특징으로 하는 스폰서-지정 및 승인된 질환-특이적 코호트의 정규 투여량 확장 이전에, 스폰서는 SRT에 의해 안전하고 허용가능한 것으로 간주되는 파트 A에서의 임의의 이전에 평가된 투여량에서 화합물 A와의 병용 요법을 위해 파트 C의 것에 맞추어진 하기 코호트 중 하나 이상을 지정 및 승인하도록 선택할 수 있다:
코호트 B1: 전이성 NSCLC(화합물 A +도세탁셀)
코호트 B2: 전이성 NSCLC(화합물 A +사시투주맙 고비테칸)
코호트 B3: 전이성 TNBC(화합물 A +도세탁셀)
코호트 B4: 전이성 TNBC(화합물 A +사시투주맙 고비테칸)
코호트 B5: 비특이적 조직학을 갖는 mSTS(화합물 A +도세탁셀 및 젬시타빈)
각각의 추가적 코호트는 특정 조합을 갖는 단일 상기 집단으로 이루어질 것이다.
파트 C: 다른 항암 요법과 병용된 화합물 A의 안전성 런-인 및 투여량 확장
이는 파트 A 및 파트 B의 완료 이후 스폰서에 의해 지정 및 승인된, 5개의 하기 질환-특이적 코호트 중 하나 이상의 다른 항암 요법과 병용하여 주어진 화합물을 사용한 라벨공개 1b상 연구이다:
코호트 C1: 전이성 NSCLC(화합물 A +도세탁셀)
코호트 C2: 전이성 NSCLC(화합물 A+사시투주맙 고비테칸)
코호트 C3: 전이성 TNBC(화합물 A +도세탁셀)
코호트 C4: 전이성 TNBC(화합물 A +사시투주맙 고비테칸)
코호트 C5: 비특이적 조직학을 갖는 mSTS(화합물 A +도세탁셀 및 젬시타빈)
RP2D는 허용가능한 내약성, 노출, 및 바이오마커 활성을 갖는 투여량 수준(들)일 것이다.
SRT는 임상, 안전성, PK 및 약역학적 데이터의 전체를 기반으로 각각의 코호트에 대해 조합하여 사용하기 위한 화합물 A의 초기 투여량을 권장할 것이다. 병용 요법이 각각의 대상체 집단에서 안전성 및 내약성인 것을 보장하기 위해 적어도 3명의 대상체 및 6명 이하의 대상체의 안전성 런-인 군이 등록될 것이다.
안전성 런-인은 파트 A와 동일한 3+3 설계 및 투여량-증량 규칙을 사용할 것이고 MTD 및/또는 RP2D를 측정하기 위한 파트 A와 동일한 DLT 기준 및 DLT 평가 윈도우를 사용할 것이다. 최소 6명의 대상체는 이러한 투여량 수준이 확장될 수 있기 이전의 투여량 수준에서 치료될 필요가 있다. 파트 A로부터의 동족 질환-특이적 코호트가 RP2D에서 탐색된 경우, 이러한 대상체는 안전성 런-인 군 요건에 포함 및 고려될 수 있다.
확장은 파트 B 하에 및 임의의 안전성 런-인에서 조합하여 탐색된 동일한 치료요법으로 치료된 임의의 질환-특이적 동족 대상체를 제외한 약 30명의 대상체를 포함할 것이다. 각각의 질환-특이적 코호트(B1+C1, B2+C2, B3+C3, B4+C4, B5+C5)의 경우, 파트 B 및/또는 안전성 런-인으로부터의 임의의 대상체를 포함하여, RP2D에서 최소 20명의 대상체가 등록될 것이다.
코호트 C1: 전이성 질환을 위한 단차(Single Line) 요법 이후 전이성 NSCLC에서 도세탁셀과 병용된 화합물 A
코호트 C1은 전이성 질환을 위한 단차 요법 이후 전이성 NSCLC를 갖는 대상체에서 도세탁셀과 병용된 화합물 A의 DLT(들) 뿐만 아니라 MTD 및/또는 RP2D를 정의하고 안전성 및 내약성을 평가할 것이다.
화합물 A는 21일 주기마다 제1일, 제2일, 제8일, 제9일, 제15일, 및 제16일에 투여될 것이다.
도세탁셀은 대상체의 호중구 수(neutrophil count)가 투여일에 허용적인 경우, 구체적으로 ≥ 1500개의 세포/mm3인 경우, 21일 주기마다 제1일에 1시간에 걸쳐 IV 인퓨전으로서 투여된 75 mg/체표면적(BSA)의 m2을 투여받을 것이다.
치료는 하나 이상의 중단 기준이 충족되지 않는 한, 최대 105주 동안 지속될 것이다.
코호트 C2: 전이성 질환을 위한 단차 요법 이후 전이성 NSCLC에서 사시투주맙 고비테칸 병용된 화합물 A
코호트 C2는 전이성 질환을 위한 단차 요법 이후 전이성 NSCLC를 갖는 대상체에서 사시투주맙 고비테칸과 병용된 화합물 A의 DLT(들) 뿐만 아니라 MTD 및/또는 RP2D를 정의하고 안전성 및 내약성을 평가할 것이다.
화합물 A는 21일 주기마다 제1일, 제2일, 제8일, 제9일, 제15일, 및 제16일에 투여될 것이다.
사시투주맙 고비테칸은 대상체의 호중구 수가 투여일에 허용적인 경우, 구체적으로는 임의의 주기의 제1일에 ≥ 1500개의 세포/mm3이거나 임의의 주기의 제8일에 절대 호중구 수(ANC: absolute neutrophil count) ≥ 1000개의 세포/mm3인 경우, 21일 주기마다 제1일 및 제8일에 매주 1회 IV 인퓨전으로서 10 mg/투여된 kg을 투여받을 것이다. 제1 인퓨전은 3시간에 걸쳐 투여되어야 하고, 대상체를 인퓨전 도중 및 인퓨전 이후 적어도 30분 동안 둘 모두에서 인퓨전-관련 반응의 징후 또는 증상에 관하여 관찰하였다. 후속 인퓨전은 이전 인퓨전에 내약성이 있는 경우 1 내지 2시간에 걸쳐 투여되어야 하고, 대상체를 인퓨전 도중 및 인퓨전 이후 적어도 30분 동안 둘 모두에서 관찰하였다.
치료는 하나 이상의 중단 기준이 충족되지 않는 한, 최대 105주 동안 지속될 것이다.
코호트 C3: 전이성 질환을 위한 단차 요법 이후 전이성 TNBC에서 도세탁셀과 병용된 화합물 A.
코호트 C3은 전이성 질환을 위한 단차 요법 이후 전이성 TNBC를 갖는 대상체에서 도세탁셀과 병용된 화합물 A의 DLT(들) 뿐만 아니라 MTD 및/또는 RP2D를 정의하고 안전성 및 내약성을 평가할 것이다.
화합물 A는 21일 주기마다 제1일, 제2일, 제8일, 제9일, 제15일, 및 제16일에 투여될 것이다.
도세탁셀은 대상체의 호중구 수가 투여일에 허용적인 경우, 구체적으로 ≥ 1500개의 세포/mm3인 경우, 21일 주기마다 제1일에 1시간에 걸쳐 IV 인퓨전으로서 투여된 75 mg/BSA의 m2을 투여받을 것이다.
치료는 하나 이상의 중단 기준이 충족되지 않는 한, 최대 105주 동안 지속될 것이다.
코호트 C4: 전이성 질환을 위한 단차 요법 이후 전이성 TNBC에서 사시투주맙 고비테칸과 병용된 화합물 A
코호트 C4는 전이성 질환을 위한 단차 요법 이후 전이성 TNBC를 갖는 대상체에서 사시투주맙 고비테칸과 병용된 화합물 A의 DLT(들) 뿐만 아니라 MTD 및/또는 RP2D를 정의하고 안전성 및 내약성을 평가할 것이다.
화합물 A는 21일 주기마다 제1일, 제2일, 제8일, 제9일, 제15일, 및 제16일에 투여될 것이다.
사시투주맙 고비테칸은 대상체의 호중구 수가 투여일에 허용적인 경우, 구체적으로는 임의의 주기의 제1일에 ≥ 1500개의 세포/mm3이거나 임의의 주기의 제8일에 ANC ≥ 1000개의 세포/mm3인 경우, 21일 주기마다 제1일 및 제8일에 매주 1회 IV 인퓨전으로서 10 mg/투여된 kg을 투여받을 것이다. 제1 인퓨전은 3시간에 걸쳐 투여되어야 하고, 대상체를 인퓨전 도중 및 인퓨전 이후 적어도 30분 동안 둘 모두에서 인퓨전-관련 반응의 징후 또는 증상에 관하여 관찰하였다. 후속 인퓨전은 이전 인퓨전에 내약성이 있는 경우 1 내지 2시간에 걸쳐 투여되어야 하고, 대상체를 인퓨전 도중 및 인퓨전 이후 적어도 30분 동안 둘 모두에서 관찰하였다.
치료는 하나 이상의 중단 기준이 충족되지 않는 한, 최대 105주 동안 지속될 것이다.
코호트 C5: 전이성 질환에 대해 이전에 비치료된 비특이적 조직학을 갖는 전이성 연조직 육종
코호트 C5는 이전에 비치료된 연조직 육종을 갖는 대상체에서 젬시타빈 및 도세탁셀과 병용된 화합물 A의 DLT(들) 뿐만 아니라 MTD 및/또는 RP2D를 정의하고 안전성 및 내약성을 평가할 것이다.
화합물 A는 21일 주기마다 제1일, 제2일, 제8일, 제9일, 제15일, 및 제16일에 투여될 것이다.
젬시타빈은 제1일 및 제8일에 90분에 걸쳐 IV 인퓨전으로서 900 mg/BSA의 m2의 고정된 투여량 비율에 따라 투여될 것이고, 도세탁셀은 21일 주기마다 제8일에 60분에 걸쳐 100 mg/m2 BSA IV로 투여된다.
치료는 하나 이상의 중단 기준이 충족되지 않는 한, 최대 105주 동안 지속될 것이다.
치료 기간
연구 약물 화합물 A는 최대 105주 동안 또는 질환 진행, 허용불가능한 독성, 연구 절차 또는 연구 약물과의 실질적인 비순응, 연구 중단, 연구 철회 또는 먼저 발생하는 다른 이유까지 투여될 것이다.
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Claims (27)

  1. 암의 치료 방법으로서,
    치료적 유효량의 항암제, 및 치료적 유효량의 MCL-1 저해제를 이를 필요로 하는 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하고,
    MCL-1 저해제는 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고,
    [화학식 (I)]
    ;
    식 중에서, R1은 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원 헤테로아릴이고; 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 황, 및 산소로부터 선택되고;
    R1의 5원 내지 10원 헤테로아릴은 선택적으로는 할로, 히드록실, -CN, C1-6알킬, C1- 6할로알킬, -ORa, 및 C3- 6시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    각각의 R2, R3, R4, 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1- 6알킬이고;
    R6은 수소 또는 할로이고;
    Ra는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C3-10시클로알킬인, 방법.
  2. 제1항에 있어서, MCL-1 저해제가 하기 화합물 (A), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 방법:
    (A).
  3. 제1항에 있어서, MCL-1 저해제가 AMG-397, AMG-176, PRT-1419, 및 S64315로부터 선택되는, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 유방암, 자궁경부암, 결장암, 자궁내막암, 상피 난소암, 식도암, 여포상 갑상선암, 위 또는 위식도 접합부 선암종, 두경부암, 폐암, 간세포성 암종, 비소세포 폐암, 난소암, 전립선암, 신장 세포 암, 소세포 폐암, 요로상피암, 및 요로암으로부터 선택되는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 TNBC, HR+/HER2- BC, UC, NSCLC, SCLC, HNSCC, 및 MIBC로부터 선택되는, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 전이성인, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 전이성 비편평 비소세포 폐암(mNSCLC)인, 방법.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 전이성 삼중-음성 유방암(mTNBC)인, 방법.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 비특이적 조직학을 갖는 전이성 연조직 육종인, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 환자가 MCL-1 저해제와 항암제의 병용 요법에 의한 치료 이전에 적어도 하나의 다른 요법을 수여받은, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 환자가 MCL-1 저해제와 항암제의 병용 요법에 의한 치료 이전에 항-PD1 또는 항-PDL1 제제에 의한 요법에 실패하는, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 항암제가 동시에 또는 별도로 투여되는, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 경구 투여되는, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양이 약 5 mg/kg, 약 15 mg/kg, 또는 약 50 mg/kg의 투여량으로 투여되는, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 약 5 mg/kg의 투여량으로 투여되는, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 2일 투여 이후 5일 휴약으로 21일 주기로 투여되는, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 최대 105주 동안 각각의 21일 주기의 제1일, 제2일, 제8일, 제9일, 제15일, 및 제16일에 투여되는, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 항암제가 화학요법제인, 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 항암제가 파클리탁셀, 도세탁셀 및 젬시타빈으로부터 선택되는, 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 항암제가 파클리탁셀인, 방법.
  21. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 항암제가 BTK 저해제인, 방법.
  22. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 항암제가 아칼라브루티닙, 티라브루티닙, 자누브루티닙, 및 PCI-32765로부터 선택되는 BTK 저해제인, 방법.
  23. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 항암제가 항-PD-1 제제, 항-PD-L1 제제, 항 PD-1/PD-L1 상호작용 저해제, 항-CTLA4 제제, 및 항-TIGIT 제제로부터 선택되는 관문 저해제인, 방법.
  24. 제23항에 있어서, 관문 저해제가 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 짐베렐리맙, 및 피딜리주맙으로부터 선택되는, 방법.
  25. 제23항에 있어서, 관문 저해제가 이필리무맙, 람브롤리주맙, 트레멜리무맙, 두르발루맙, 아벨루맙, 돔바날리맙, 및 티라골루맙으로부터 선택되는, 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 항체-약물 접합체를 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  27. 제26항에 있어서, 항체-약물 접합체가 사시투주맙 고비테칸인, 방법.
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