JP2016527303A - がん免疫療法におけるcxcr4シグナル伝達の阻害 - Google Patents
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Abstract
Description
がんの免疫療法は、CTLA−4に対するブロッキングモノクローナル抗体およびPD−1/PD−L1受容体/リガンド対に対するブロッキングモノクローナル抗体によりT細胞の免疫チェックポイントを克服し、それにより、がん患者における顕著な結果を導くことに焦点を当てることによって最近の進歩を成しとげた(1〜6)。しかし、多くの患者は、これらの免疫チェックポイントアンタゴニストに応答しなかったが、その理由は分かっていない。例えば、米国におけるがんに関連した死亡の最も一般的な原因の第4位である膵管腺癌(PDA)の患者では、α−CTLA−4モノクローナル抗体(7)またはα−PD−L1モノクローナル抗体(5)に対する目的とする応答はなかった。
本発明は、新しいがん処置の改善および開発の継続的必要性に対処する。
A.定義
別段の定義のない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、ペプチド化学、細胞培養およびファージディスプレイ、核酸化学および生化学の技術分野などの当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。分子生物学的方法、遺伝学的方法および生化学的方法について標準の技法を使用し(Sambrookら、Molecular Cloning: A Laboratory Manual、第3版、2001年、Cold Spring Harbor Laboratory Press、ColdSpring Harbor、NY;Ausubelら、Short Protocols in Molecular Biology(1999年)、第4版、John Wiley & Sons, Inc.を参照されたい)、それらは参照により本明細書に組み込まれる。
腫瘍における「T細胞排除」は、腫瘍微小環境内のがん細胞の中にエフェクターCD3+T細胞サブセットが動員され、蓄積することが妨げられる当技術分野で公知の腫瘍の逃避機構と定義される。腫瘍の逃避機構としては、これだけに限定されないが、(1)腫瘍における免疫監視の不全を含めた腫瘍微小環境内の免疫障壁、(2)非機能性抗原提示細胞、ならびに(3)機能障害性CD4+T細胞、CD8+T細胞、および過剰数のFoxp3+調節性T細胞が挙げられる。腫瘍における免疫監視の不全を再現するためにヒトPDAのモデルが開発された。この不全は、腫瘍のPDA細胞を含有する領域からのT細胞の排除およびおそらくT細胞死として顕在化し、それによるCXCL12の産生が伴う、FAP+間質細胞によって媒介される局所的な免疫抑制に起因する。本明細書に開示されている通り、C−X−Cモチーフ受容体4(CXCR4)が腫瘍微小環境内の免疫抑制プロセスを媒介することが見いだされた。さらに、驚いたことに、CXCL12受容体であるCXCR4を阻害することにより、腫瘍のがん細胞含有領域内のエフェクターCD3+T細胞の蓄積が促進され、また、がん細胞が排除されることにより腫瘍の成長が阻害されることが見いだされた。
CXCR4によるCXCL12への結合を有効に遮断するために適したCXCR4シグナル伝達阻害剤の血清中濃度は、CXCR4またはCXCL12に対する阻害剤の親和性から容易に決定することができる。
マウス
実験は全て施設のガイドラインに従って実施し、UK Home Office and the animal ethics committee of CRUKおよびUniversity of Cambridgeによる認可を受けた。マウスを12時間明/12時間暗のサイクルで飼育し、食事および水を自由に摂らせた。LSL−KrasG12D/+;LSL10 Tp53R172H/+;Pdx−1−Cre(KPC)およびFAP−DTR BACトランスジェニックマウスの作製については以前に記載されている(8、10)。これらの系統を交雑してKPCD(Kras;p53;Cre;DTR)マウスを作製した。KPCマウスおよびKPCDマウスを、60日齢から腹部触診によって腫瘍に関してスクリーニングした。腫瘍を高分解能超音波(Vevo 2100、VisualSonics)によって検証した。腫瘍の平均直径が5〜8mm(体積およそ200mm3に対応する)のマウスを2回の追跡腫瘍サイズ測定(3日目および6日目)を伴う6日間の処置試験に組み入れた。可能であれば、腫瘍を多数の角度で評価し、体積を平均した。KPC(−/+DTR Tg)マウスを48時間ごとにPBS中25ng/gのDTx(List Biologicals)、α−PD1(10F.9G2、Biolegend)160μg、α−CTLA−4(9H10、Biolegend)100μg、またはアイソタイプ対照抗体を用い、腹腔内注射によって処置した。AMD3100(SigmaAldrich)を浸透圧ポンプ(0日目に挿入した)によって30mg/mlまたは90mg/ml(高用量)で投与した。T細胞枯渇試験のために、マウスにα−CD4(GK1.5、Biolegend)およびα−CD8α(53−6.7、Bioloegend)のそれぞれ、またはそれぞれのアイソタイプ対照抗体300μgを処置開始前の3回の連続した24日間、ならびに処置の過程中2日目および5日目に腹腔内注射した。
C57BL/6をCharles River UKから購入し、Rag2−/−マウスを地元施設で繁殖させた。1%熱失活マウス血清を含むRPMI中LL2/OVA細胞2×105個を皮下注射した。カリパスを使用して腫瘍サイズを測定し、それにより長寸法(L)と短寸法(S)を測定し、方程式:体積=(L×S2)/2を使用して腫瘍体積を算出した。AMD3100(30mg/ml)による処置を、腫瘍が少なくとも62mm3に達した12日目に、ALZET浸透圧ポンプ(1007Dまたは2002、Charles River)を皮下に挿入することにより開始した。
ニワトリオボアルブミン(LL2/OVA)を発現するルイス肺癌細胞株LL2の作製がKramanら、2010年において報告された。膵がん(pancreatic cancer)細胞株K8484およびTB32964はKPCマウスにおいて生じた腫瘍から導出された。これらを、10%FCSを補充したDMEM中で培養した。
腫瘍全体の単一細胞懸濁液をα−CD3−PE(クローン 17A2、eBioscience)で染色して、αPE磁気ビーズ(Miltenyi Biotech)を使用したT細胞のMACS枯渇を可能にした。untouched CD8α+ T cell Isolation Kit II(Miltenyi Biotech)を製造者の指示に従って使用してCD8+T細胞を脾臓全体から単離した。純度をフローサイトメトリーによって確認した。12時間IFN−γ放出ELISpotアッセイにおいて、製造者の指示に従って(BD Biosciences)、KPCマウス、KCマウスおよびPCマウス由来のCD8+T細胞の倍加希釈物を一定数の刺激細胞(stimulator cell)(KPC腫瘍を有するマウスから新しく単離した腫瘍細胞;KPCマウスから樹立した腫瘍細胞株;および前腫瘍を有するKPCマウスから新しく単離したPanIN細胞)を用いて攻撃した。AID ELISpotプレートリーダーv3.5(Autoimmun Diagnostika)を使用してプレートを読み取った。IFN−γを分泌するCD8+T細胞の頻度を用量反応曲線から算出した。
5μmの凍結させた組織切片を室温で10分にわたって4%パラホルムアルデヒド(PFA)中に固定した。スライドを10%ロバ血清(Sigma Aldrich)/0.2%Triton X−100中に1時間ブロッキングした.一次抗体を4℃で一晩インキュベートした。洗浄後、スライドを適切な二次抗体と一緒に室温で1時間インキュベートし、DAPI対比染色した。その後、スライドを0.3Mのグリシン中で10分インキュベートして自己蛍光を低下させ、Hydromount水性封入剤(Fisher Scientific)に封入した。Leica SP5タンデム共焦点顕微鏡で画像を取得した。p53およびTreg染色を分析するためにスライドをスキャンし、自動ARIOL XT systemを使用して分析した。
University of CambridgeAddenbrooke’s Hospital組織バンクからの保存用パラフィン切片をinstitutional and national policiesに従って使用した。
単一細胞懸濁液を調製するために、組織を細かく切って、RPMI中、3mg/mlのDispase II(Roche)、1mg/mlのCollagenase(Sigma)、1mg/mlのDNase I(Roche)に入れ、37℃、ピペットを使用して15分ごとに機械的に破壊しながら1時間インキュベートした。消化後、EDTAを添加して5分にわたって10mMの最終的な1濃度にし、細胞懸濁液を、70μmの細胞濾過器を通過させた。抗体Fc受容体結合を1%Fcブロッキング抗体(クローン2.4G2、BD Pharmingen)中、氷上で45分ブロッキングした。FAP染色のために、細胞を10μg/mlのヒツジ抗FAP抗体(R&D Systems)、またはヒツジIgG対照と一緒に氷上で30分インキュベートした。その後、細胞を洗浄し、再度ブロッキングし、あらゆる直接コンジュゲートした一次抗体と共に、PEとコンジュゲートしたロバ抗ヒツジIgG二次抗体(R&D Systems)と一緒に30分インキュベートした。生存能力を分析するために、細胞を7AAD(Calbiochem)に再懸濁させた。LSRIIフローサイトメーター(BD Bioscience)でデータを収集し、Flowjo softwareを使用して解析した。BD FACSAriaセルソーターを使用して細胞選別を行った。
RNAlater(Life Technologies)で安定化した腫瘍全体試料から、RNeasy Plus mini kit protocol(QIAGEN)に従い、均質化のためにQIAGENの組織溶解剤を使用してRNAを抽出した。RNA 2μgを、Applied Biosystemのhigh capacity RNA to cDNA kitを用いて逆転写し、その後、7900HT qPCR system(Fapα;Mm00484254_m1、Tbp:Mm00446971_m1)でTaqmanプライマーを使用してリアルタイムPCRを行った。Tbp内在性対照に関してデルタCtを算出し、対照群のTbpの平均誘導に対してさらに正規化した。選別された細胞集団のRNA解析のために、フローサイトメトリー分析についてと同様に腫瘍を解離させ、2%FCS/2mMのEDTA/PBS中、4℃で染色した。赤血球溶解後、生存細胞をBD Influx Cell Sorter(BD Bioscience)によって以下の画分に選別した:FAP+;骨髄性細胞についてCD11b+;およびPanIN/PDA細胞についてCD45−FAP−CD31−。RNeasy Mini Kit(Qiagen)を用いて凍結細胞ペレットから全RNAを抽出し、ABI 7900HT Fast Real−Time PCR System(Applied Biosystems)でTaqMan RNA−to−Ct 1− Step Kit(Life Technologies)を用いてRT−PCRを実施した。以下のTaqman Gene Expression Assays(Life Technologies)を使用した:Tbp Mm00446973_m 1 1;Cxcl12 Mm00445553_m1;Cxcr4 Mm01292123_m1。データをTbpに対して正規化した。
RNA抽出および配列決定を、以前に記載されている通り実施した(Robertsら)。この調査で生成した短い読み取りRNA−seqデータを、T−ヘルパー細胞RNA−seqデータ(Weiら、2011年)(GEO accession GSE20898)、ならびにFAP+細胞およびMEFについてのRNA−seqデータ(Robertsら、GEO accession GSE39438)と一緒に、Bowtie2(LangmeadおよびSalzberg、2012年)を使用してマッピングし、マウスmm9参照ゲノムに対してアラインメントした。その後、Tophat2を使用し、コマンドラインスイッチ「−−GTF(gtffile)−−b2−very−sensitive−−b2−D 500 −−b2−R 500 −− solexa1.3−quals」を使用してジャンクションリードをマッピングした。発現レベルを算出するために、Cufflinks2(Trapnellら、2010年)を使用してfragment per kilobase million values(FPKM)(「−−output−dir $outpath −−GTF $gtffile − p 8 −−multi−read−correct −−frag−bias−correct」)を算出し、htseq version 0.5.3p4を使用してkilobase million(RPKM)(「−−quiet −−stranded=no −a 30.」)値を算出した。この調査で生成したRNA−seqデータは、NCBI Gene Expression Omnibus(GEO)に寄託され、GEO受託番号(GSE42605)を使用してアクセスすることができる。R v2.15.0でprcompおよび予測関数を使用して主成分分析(PCA)を実施した。
Mac OS X用のGraphPad Prism version 6.0bを使用して統計解析を行った。多重比較のために、ボンフェローニの事後検定を伴うANOVAを適用した。他の全ての場合では、図の説明文において特に指定のない限り、スチューデントのt検定を使用して有意性を決定した。データは平均−/+SEMとして示されている。並べ替えに基づくペアワイズ検定を使用して成長曲線の統計比較を実施した。
このアッセイでは、がん細胞の付近からのT細胞排除の機構を試験する。このアッセイにより、薬物および腫瘍を潜在的な有効性についてスクリーニングすることも可能になる。このin vitroアッセイは、CXCL12/CXCR4相互作用に干渉し得る他の薬物(抗CXCL12、抗CXCR4、他のCXCR4を対象とする小分子)をスクリーニングするためにも使用することができる。
FAP+細胞は免疫抑制に関与する
膜タンパク質FAPを発現することによって同定される間葉系腫瘍間質細胞により、移植腫瘍モデルにおける免疫抑制が媒介されることが最近示された(8)。FAP+間質細胞はヒトPDAに存在するので(9)、発明者らは、マウスFAP+間質細胞のこの免疫抑制性活性が、このがんの免疫療法に対する抵抗性に関与するかどうかを調査した。本試験では、発明者らは、PDAの特発性KPC(LSL−KrasG12D/+;LSL−Trp53R172H/+;Pdx−1−Cre)モデル(10)により、全身抗PDA免疫が存在するにもかかわらずヒトPDAのチェックポイントアンタゴニストに対する抵抗性が再現されることが実証される。この免疫監視の不全はFAP+間質細胞によって媒介される局所的な免疫抑制に起因する。
FAP+細胞の活性はCXCL12によって媒介される
FAP+細胞の枯渇を伴う療法は、正常組織におけるそれらの重要な役割(12)によって妨げられ、また、それらの免疫抑制の原因となる処置標的を同定しなければならない。本発明者らは、免疫蛍光共焦点顕微鏡法から、同様にFAP+細胞および他の癌に関連するヒトPDAの特性である、がん細胞の付近ではCD3+T細胞が不足しているがCD11b+骨髄単球細胞は不足していないことに注目した(14、15)。
1. D. Leachら、Science 271巻、1734〜1736頁(1996年).
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Claims (44)
- 腫瘍におけるT細胞排除を阻害する方法であって、患者に薬学的有効量のCXCR4シグナル伝達阻害剤を投与するステップを含み、該CXCR4シグナル伝達阻害剤により、該腫瘍中に含有されるがん細胞に混じった該T細胞の近接性または頻度が増加する、方法。
- 前記CXCR4シグナル伝達阻害剤により、前記腫瘍中に含有されるがん細胞に混じったT細胞の近接性および頻度の両方が増加する、請求項1に記載の方法。
- 前記近接性が、がん細胞と最も近いT細胞との間の平均距離によって決定され、該近接性が2分の1、3分の1、4分の1、または5分の1に低下する、請求項1または2のいずれかに記載の方法。
- 前記がん細胞に混じった前記T細胞の頻度が少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも100%、少なくとも200%、または少なくとも300%増加する、請求項1または2のいずれかに記載の方法。
- 前記T細胞がCD3+T細胞である、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記T細胞がCD3+エフェクターT細胞である、請求項5に記載の方法。
- 宿主の免疫応答に対する前記がん細胞の感受性を増加させる、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記腫瘍における免疫抑制を低下させる、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記T細胞がアポトーシスを引き起こす、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記腫瘍内でのがん細胞認識が増加する、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- がん細胞成長が阻害される、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- がん細胞が除去される、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- 腫瘍塊が減少する、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記腫瘍がFAP+間質細胞を含む、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記腫瘍が免疫療法に対して抵抗性である、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記腫瘍が、腺癌、肉腫、皮膚がん、黒色腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、子宮がん、卵巣がん、前立腺がん、肺がん、結腸直腸がん、子宮頸がん、肝臓がん、頭頸部がん、食道がん、膵がん、膵管腺癌(PDA)、腎がん、胃がん、多発性骨髄腫または大脳のがんである、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CXCR4シグナル伝達阻害剤がCXCL12アンタゴニストである、請求項1から16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CXCL12アンタゴニストが抗CXCL12抗体である、請求項17に記載の方法。
- 前記CXCL12アンタゴニストが、
a.RNAオリゴヌクレオチドNOX−A12、および
b.タンニン酸
から選択される、請求項17に記載の方法。 - 前記CXCR4シグナル伝達阻害剤がCXCR4アンタゴニストである、請求項1から16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CXCR4アンタゴニストが抗CXCR4抗体である、請求項20に記載の方法。
- 前記CXCR4アンタゴニストが、
(a)BMS−936564/MDX−1338、
(b)LY2510924、
(c)1,1’−[1,4−フェニレンビス(メチレン)]ビス[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン](AMD3100;プレリキサホル)、
(d)N,N−ジプロピル−N−[4−({[(1H−イミダゾール−2−イル)メチル)ベンジル][(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]アミノ]メチル)ベンジル]−N−メチルブタン−1,4−ジアミントリ(2R,3R)−タートレート(KRH−3955)、
(e)([5−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−({メチル[(8S)−5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル]メタノール)(GSK812397)、または
(f)N−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)ブタン−1,4−ジアミン(AMD11070)
から選択される、請求項20に記載の方法。 - チェックポイントアンタゴニストを投与するステップも含む、請求項17から22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記チェックポイントアンタゴニストが前記CXCR4シグナル伝達阻害剤と相乗的である、請求項23に記載の方法。
- 前記チェックポイントアンタゴニストがPD−1シグナル伝達阻害剤である、請求項23または24のいずれかに記載の方法。
- 前記PD−1シグナル伝達阻害剤がPD−1アンタゴニストである、請求項25に記載の方法。
- 前記PD−1アンタゴニストが抗PD−1抗体である、請求項26に記載の方法。
- 前記PD−1シグナル伝達阻害剤がPDL−1アンタゴニストである、請求項25に記載の方法。
- 前記PDL−1アンタゴニストが抗PDL−1抗体である、請求項28に記載の方法。
- 前記チェックポイントアンタゴニストがCTLA−4アンタゴニスト、TIM−3アンタゴニスト、またはLAG3アンタゴニストである、請求項23または24に記載の方法。
- T細胞補助受容体アゴニストを投与するステップも含む、請求項17から22に記載の方法。
- 前記T細胞補助受容体アゴニストが抗T細胞補助受容体抗体である、請求項31に記載の方法。
- 前記抗T細胞補助受容体抗体が抗4−1BB(CD137)抗体または抗ICOS(CD278)抗体である、請求項32に記載の方法。
- 前記T細胞補助受容体アゴニストが前記CXCR4シグナル伝達阻害剤と相乗的である、請求項31から33のいずれか一項に記載の方法。
- 他の抗がん療法を施すステップも含む、請求項1から34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗がん療法が、化学療法剤、放射線療法、がん療法、免疫療法、またはがんワクチンから選択される、請求項35に記載の方法。
- 前記免疫療法が、養子T細胞療法、または腫瘍細胞を認識するようにTリンパ球を誘導するよう設計されたがんワクチン調製物から選択される、請求項36に記載の方法。
- 前記がんワクチンが、前記がん細胞上で発現される1種または複数種の腫瘍抗原を認識する、請求項37に記載の方法。
- 前記腫瘍抗原が、MAGE−A1、MAGE−A2、MAGE−A3、MAGE−A4、MAGE−A5、MAGE−A6、MAGE−A7、MAGE−A8、MAGE−A9、MAGE−A10、MAGE−A11、MAGE−A12、GAGE−I、GAGE−2、GAGE−3、GAGE−4、GAGE−5、GAGE−6、GAGE−7、GAGE−8、BAGE−I、RAGE−1、LB33/MUM−1、PRAME、NAG、MAGE−Xp2(MAGE−B2)、MAGE−Xp3(MAGE−B3)、MAGE−Xp4(MAGE−B4)、MAGE−C1/CT7、MAGE−C2、NY−ESO−I、LAGE−I、SSX−I、SSX−2(HOM−MEL−40)、SSX−3、SSX−4、SSX−5、SCP−IおよびXAGE、メラニン形成細胞分化抗原、p53、ras、CEA、MUC1、PMSA、PSA、チロシナーゼ、メランA、MART−1、gp100、gp75、アルファ−アクチニン−4、Bcr−Abl融合タンパク質、Casp−8、ベータカテニン、cdc27、cdk4、cdkn2a、coa−1、dek−can融合タンパク質、EF2、ETV6−AML1融合タンパク質、LDLR−フコシルトランスフェラーゼAS融合タンパク質、HLA−A2、HLA−A11、hsp70−2、KIAAO205、Mart2、Mum−2、および3、neo−PAP、ミオシンクラスI、OS−9、pml−RARアルファ融合タンパク質、PTPRK、K−ras、N−ras、トリオースリン酸イソメラーゼ、GnTV、Herv−K−mel、NA−88、SP17、およびTRP2−Int2、(MART−I)、E2A−PRL、H4−RET、IGH−IGK、MYL−RAR、エプスタイン・バーウイルス抗原、EBNA、ヒトパピローマウイルス(HPV)抗原E6およびE7、TSP−180、MAGE−4、MAGE−5、MAGE−6、p185erbB2、p180erbB−3、c−met、nm−23H1、PSA、TAG−72−4、CA 19−9、CA 72−4、CAM 17.1、NuMa、K−ras、アルファ−フェトプロテイン、13HCG、BCA225、BTAA、CA 125、CA 15−3 (CA 27.29\BCAA)、CA 195、CA 242、CA−50、CAM43、CD68\KP1、CO−029、FGF−5、G250、Ga733 (EpCAM)、HTgp−175、M344、MA−50、MG7−Ag、MOV18、NB\170K、NY−CO−1、RCAS1、SDCCAG16、TA−90(Mac−2結合性タンパク質\シクロフィリンC−関連タンパク質)、TAAL6、TAG72、TLP、TPS、チロシナーゼ関連タンパク質、TRP−1、またはTRP−2、またはメソテリンから選択される、請求項38に記載の方法。
- 前記抗がん療法が、アスピリン(asprin)、スリンダク、クルクミン、ナイトロジェンマスタード、例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランおよびクロラムブシル;ニトロソウレア、例えば、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU)、およびセムスチン(メチル−CCNU);トリエチレンメラミン(TEM)などのエチレンイミン/メチルメラミン、トリエチレン、チオホスホラミド(チオテパ)、ヘキサメチルメラミン(HMM、アルトレタミン);ブスルファンなどのスルホン酸アルキル;ダカルバジン(DTIC)などのトリアジンを含めたアルキル化剤;葉酸類似体、例えば、メトトレキサートおよびトリメトレキサート、ピリミジン類似体、例えば、5−フルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド(AraC、シタラビン)、5−アザシチジン、2,2’−ジフルオロデオキシシチジン、プリン類似体、例えば、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、アザチオプリン、2’−デオキシコホルマイシン(ペントスタチン)、エリスロヒドロキシノニルアデニン(EHNA)、リン酸フルダラビン、および2−クロロデオキシアデノシン(クラドリビン、2−CdA)を含めた代謝拮抗薬;抗有糸分裂薬、例えば、パクリタキセル、ビンブラスチン(VLB)、ビンクリスチン、およびビノレルビンを含めたビンカアルカロイド、タキソテレ、エストラムスチン、ならびにリン酸エストラムスチンを含めた天然物;エピポドフィロトキシン、例えば、エトポシドおよびテニポシド;抗生物質、例えば、アクチノマイシンD、ダウノマイシン(ルビドマイシン)、ドキソルビシン、ミトキサントロン、イダルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン(ミトラマイシン)、マイトマイシンC、およびアクチノマイシン;酵素、例えば、L−アスパラギナーゼ、サイトカイン、例えば、インターフェロン(IFN)−ガンマ、腫瘍壊死因子(TNF)−アルファ、TNF−ベータおよびGM−CSF、抗血管新生因子、例えば、アンジオスタチンおよびエンドスタチン、FGFまたはVEGFの阻害剤、例えば、可溶性VGF/VEGF受容体を含めた血管新生因子の受容体の可溶性の形態、白金配位錯体、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン、アントラセンジオン、例えば、ミトキサントロン、置換尿素、例えば、ヒドロキシウレア、N−メチルヒドラジン(MIH)およびプロカルバジンを含めたメチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制薬、例えば、ミトタン(o,p’−DDD)およびアミノグルテチミド;副腎皮質ステロイドアンタゴニスト、例えば、プレドニゾンおよび等価物、デキサメタゾンならびにアミノグルテチミド;プロゲスチン、例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロンおよび酢酸メゲストロール;エストロゲン、例えば、ジエチルスチルベストロールおよびエチニルエストラジオール等価物;抗エストロゲン薬、例えば、タモキシフェン;プロピオン酸テストステロンおよびフルオキシメステロン/等価物を含めたアンドロゲン;抗アンドロゲン薬、例えば、フルタミド、ゴナドトロピン放出ホルモン類似体およびロイプロリド;非ステロイド性抗アンドロゲン薬、例えば、フルタミドを含めたホルモンおよびアンタゴニスト;キナーゼ阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、メチル化阻害剤、プロテアソーム阻害剤、モノクローナル抗体、酸化剤、抗酸化剤、テロメラーゼ阻害剤、BH3模倣物、ユビキチンリガーゼ阻害剤、stat阻害剤および受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、メシル酸イマチニブ(GleevacまたはGlivacとして販売されている)および現在Tarvecaとして販売されているエルロチニブ(EGF受容体阻害剤);ならびに抗ウイルス薬、例えば、リン酸オセルタミビル、アンホテリシンB、およびパリビズマブから選択される、請求項36に記載の方法。
- 前記CXCR4シグナル伝達阻害剤と前記抗がん療法とを同時に投与する、請求項35から40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CXCR4シグナル伝達阻害剤と前記抗がん療法とを別々に投与する、請求項35から40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CXCR4シグナル伝達阻害剤と前記抗がん療法とを逐次的に投与する、請求項35から40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者がヒトである、請求項1から43のいずれか一項に記載の方法。
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