JP2016527303A5 - - Google Patents
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別の好ましい実施形態では、本発明は、腫瘍、好ましくはFAP+間質細胞で構成される腫瘍における免疫抑制を低下させるための医薬品の製造におけるCXCR4シグナル伝達阻害剤の使用を提供する。FAP+間質細胞はCXCL12を発現し、それにより、腫瘍内のがん細胞がCXCL12で被覆される。次いで、この被覆により、CXCR4発現T細胞のアポトーシスが引き起こされることによるCXCR4発現T細胞の排除が媒介される。この反応は、T細胞がほぼ排他的に腫瘍の間質領域に存在し、がん細胞の付近またはその中には存在しないことの原因である。したがって、CXCR4シグナル伝達阻害剤の使用により、がん内でのT細胞の排除が減少し(例えば、腫瘍内のがん細胞に対するT細胞の近接性が増加し)、それにより、最終的ながん細胞死が導かれる。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
腫瘍におけるT細胞排除を阻害する方法であって、患者に薬学的有効量のCXCR4シグナル伝達阻害剤を投与するステップを含み、該CXCR4シグナル伝達阻害剤により、該腫瘍中に含有されるがん細胞に混じった該T細胞の近接性または頻度が増加する、方法。
(項目2)
前記CXCR4シグナル伝達阻害剤により、前記腫瘍中に含有されるがん細胞に混じったT細胞の近接性および頻度の両方が増加する、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記近接性が、がん細胞と最も近いT細胞との間の平均距離によって決定され、該近接性が2分の1、3分の1、4分の1、または5分の1に低下する、項目1または2のいずれかに記載の方法。
(項目4)
前記がん細胞に混じった前記T細胞の頻度が少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも100%、少なくとも200%、または少なくとも300%増加する、項目1または2のいずれかに記載の方法。
(項目5)
前記T細胞がCD3+T細胞である、項目1から4のいずれか一項に記載の方法。
(項目6)
前記T細胞がCD3+エフェクターT細胞である、項目5に記載の方法。
(項目7)
宿主の免疫応答に対する前記がん細胞の感受性を増加させる、項目1から6のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
前記腫瘍における免疫抑制を低下させる、項目1から7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
前記T細胞がアポトーシスを引き起こす、項目1から8のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
前記腫瘍内でのがん細胞認識が増加する、項目1から9のいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
がん細胞成長が阻害される、項目1から10のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
がん細胞が除去される、項目1から11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
腫瘍塊が減少する、項目1から12のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
前記腫瘍がFAP+間質細胞を含む、項目1から13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
前記腫瘍が免疫療法に対して抵抗性である、項目1から14のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
前記腫瘍が、腺癌、肉腫、皮膚がん、黒色腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、子宮がん、卵巣がん、前立腺がん、肺がん、結腸直腸がん、子宮頸がん、肝臓がん、頭頸部がん、食道がん、膵がん、膵管腺癌(PDA)、腎がん、胃がん、多発性骨髄腫または大脳のがんである、項目1から15のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記CXCR4シグナル伝達阻害剤がCXCL12アンタゴニストである、項目1から16のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
前記CXCL12アンタゴニストが抗CXCL12抗体である、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記CXCL12アンタゴニストが、
a.RNAオリゴヌクレオチドNOX−A12、および
b.タンニン酸
から選択される、項目17に記載の方法。
(項目20)
前記CXCR4シグナル伝達阻害剤がCXCR4アンタゴニストである、項目1から16のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
前記CXCR4アンタゴニストが抗CXCR4抗体である、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記CXCR4アンタゴニストが、
(a)BMS−936564/MDX−1338、
(b)LY2510924、
(c)1,1’−[1,4−フェニレンビス(メチレン)]ビス[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン](AMD3100;プレリキサホル)、
(d)N,N−ジプロピル−N−[4−({[(1H−イミダゾール−2−イル)メチル)ベンジル][(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]アミノ]メチル)ベンジル]−N−メチルブタン−1,4−ジアミントリ(2R,3R)−タートレート(KRH−3955)、
(e)([5−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−({メチル[(8S)−5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル]メタノール)(GSK812397)、または
(f)N−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)ブタン−1,4−ジアミン(AMD11070)
から選択される、項目20に記載の方法。
(項目23)
チェックポイントアンタゴニストを投与するステップも含む、項目17から22のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
前記チェックポイントアンタゴニストが前記CXCR4シグナル伝達阻害剤と相乗的である、項目23に記載の方法。
(項目25)
前記チェックポイントアンタゴニストがPD−1シグナル伝達阻害剤である、項目23または24のいずれかに記載の方法。
(項目26)
前記PD−1シグナル伝達阻害剤がPD−1アンタゴニストである、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記PD−1アンタゴニストが抗PD−1抗体である、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記PD−1シグナル伝達阻害剤がPDL−1アンタゴニストである、項目25に記載の方法。
(項目29)
前記PDL−1アンタゴニストが抗PDL−1抗体である、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記チェックポイントアンタゴニストがCTLA−4アンタゴニスト、TIM−3アンタゴニスト、またはLAG3アンタゴニストである、項目23または24に記載の方法。
(項目31)
T細胞補助受容体アゴニストを投与するステップも含む、項目17から22に記載の方法。
(項目32)
前記T細胞補助受容体アゴニストが抗T細胞補助受容体抗体である、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記抗T細胞補助受容体抗体が抗4−1BB(CD137)抗体または抗ICOS(CD278)抗体である、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記T細胞補助受容体アゴニストが前記CXCR4シグナル伝達阻害剤と相乗的である、項目31から33のいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
他の抗がん療法を施すステップも含む、項目1から34のいずれか一項に記載の方法。
(項目36)
前記抗がん療法が、化学療法剤、放射線療法、がん療法、免疫療法、またはがんワクチンから選択される、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記免疫療法が、養子T細胞療法、または腫瘍細胞を認識するようにTリンパ球を誘導するよう設計されたがんワクチン調製物から選択される、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記がんワクチンが、前記がん細胞上で発現される1種または複数種の腫瘍抗原を認識する、項目37に記載の方法。
(項目39)
前記腫瘍抗原が、MAGE−A1、MAGE−A2、MAGE−A3、MAGE−A4、MAGE−A5、MAGE−A6、MAGE−A7、MAGE−A8、MAGE−A9、MAGE−A10、MAGE−A11、MAGE−A12、GAGE−I、GAGE−2、GAGE−3、GAGE−4、GAGE−5、GAGE−6、GAGE−7、GAGE−8、BAGE−I、RAGE−1、LB33/MUM−1、PRAME、NAG、MAGE−Xp2(MAGE−B2)、MAGE−Xp3(MAGE−B3)、MAGE−Xp4(MAGE−B4)、MAGE−C1/CT7、MAGE−C2、NY−ESO−I、LAGE−I、SSX−I、SSX−2(HOM−MEL−40)、SSX−3、SSX−4、SSX−5、SCP−IおよびXAGE、メラニン形成細胞分化抗原、p53、ras、CEA、MUC1、PMSA、PSA、チロシナーゼ、メランA、MART−1、gp100、gp75、アルファ−アクチニン−4、Bcr−Abl融合タンパク質、Casp−8、ベータカテニン、cdc27、cdk4、cdkn2a、coa−1、dek−can融合タンパク質、EF2、ETV6−AML1融合タンパク質、LDLR−フコシルトランスフェラーゼAS融合タンパク質、HLA−A2、HLA−A11、hsp70−2、KIAAO205、Mart2、Mum−2、および3、neo−PAP、ミオシンクラスI、OS−9、pml−RARアルファ融合タンパク質、PTPRK、K−ras、N−ras、トリオースリン酸イソメラーゼ、GnTV、Herv−K−mel、NA−88、SP17、およびTRP2−Int2、(MART−I)、E2A−PRL、H4−RET、IGH−IGK、MYL−RAR、エプスタイン・バーウイルス抗原、EBNA、ヒトパピローマウイルス(HPV)抗原E6およびE7、TSP−180、MAGE−4、MAGE−5、MAGE−6、p185erbB2、p180erbB−3、c−met、nm−23H1、PSA、TAG−72−4、CA 19−9、CA 72−4、CAM 17.1、NuMa、K−ras、アルファ−フェトプロテイン、13HCG、BCA225、BTAA、CA 125、CA 15−3 (CA 27.29\BCAA)、CA 195、CA 242、CA−50、CAM43、CD68\KP1、CO−029、FGF−5、G250、Ga733 (EpCAM)、HTgp−175、M344、MA−50、MG7−Ag、MOV18、NB\170K、NY−CO−1、RCAS1、SDCCAG16、TA−90(Mac−2結合性タンパク質\シクロフィリンC−関連タンパク質)、TAAL6、TAG72、TLP、TPS、チロシナーゼ関連タンパク質、TRP−1、またはTRP−2、またはメソテリンから選択される、項目38に記載の方法。
(項目40)
前記抗がん療法が、アスピリン(asprin)、スリンダク、クルクミン、ナイトロジェンマスタード、例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランおよびクロラムブシル;ニトロソウレア、例えば、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU)、およびセムスチン(メチル−CCNU);トリエチレンメラミン(TEM)などのエチレンイミン/メチルメラミン、トリエチレン、チオホスホラミド(チオテパ)、ヘキサメチルメラミン(HMM、アルトレタミン);ブスルファンなどのスルホン酸アルキル;ダカルバジン(DTIC)などのトリアジンを含めたアルキル化剤;葉酸類似体、例えば、メトトレキサートおよびトリメトレキサート、ピリミジン類似体、例えば、5−フルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド(AraC、シタラビン)、5−アザシチジン、2,2’−ジフルオロデオキシシチジン、プリン類似体、例えば、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、アザチオプリン、2’−デオキシコホルマイシン(ペントスタチン)、エリスロヒドロキシノニルアデニン(EHNA)、リン酸フルダラビン、および2−クロロデオキシアデノシン(クラドリビン、2−CdA)を含めた代謝拮抗薬;抗有糸分裂薬、例えば、パクリタキセル、ビンブラスチン(VLB)、ビンクリスチン、およびビノレルビンを含めたビンカアルカロイド、タキソテレ、エストラムスチン、ならびにリン酸エストラムスチンを含めた天然物;エピポドフィロトキシン、例えば、エトポシドおよびテニポシド;抗生物質、例えば、アクチノマイシンD、ダウノマイシン(ルビドマイシン)、ドキソルビシン、ミトキサントロン、イダルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン(ミトラマイシン)、マイトマイシンC、およびアクチノマイシン;酵素、例えば、L−アスパラギナーゼ、サイトカイン、例えば、インターフェロン(IFN)−ガンマ、腫瘍壊死因子(TNF)−アルファ、TNF−ベータおよびGM−CSF、抗血管新生因子、例えば、アンジオスタチンおよびエンドスタチン、FGFまたはVEGFの阻害剤、例えば、可溶性VGF/VEGF受容体を含めた血管新生因子の受容体の可溶性の形態、白金配位錯体、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン、アントラセンジオン、例えば、ミトキサントロン、置換尿素、例えば、ヒドロキシウレア、N−メチルヒドラジン(MIH)およびプロカルバジンを含めたメチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制薬、例えば、ミトタン(o,p’−DDD)およびアミノグルテチミド;副腎皮質ステロイドアンタゴニスト、例えば、プレドニゾンおよび等価物、デキサメタゾンならびにアミノグルテチミド;プロゲスチン、例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロンおよび酢酸メゲストロール;エストロゲン、例えば、ジエチルスチルベストロールおよびエチニルエストラジオール等価物;抗エストロゲン薬、例えば、タモキシフェン;プロピオン酸テストステロンおよびフルオキシメステロン/等価物を含めたアンドロゲン;抗アンドロゲン薬、例えば、フルタミド、ゴナドトロピン放出ホルモン類似体およびロイプロリド;非ステロイド性抗アンドロゲン薬、例えば、フルタミドを含めたホルモンおよびアンタゴニスト;キナーゼ阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、メチル化阻害剤、プロテアソーム阻害剤、モノクローナル抗体、酸化剤、抗酸化剤、テロメラーゼ阻害剤、BH3模倣物、ユビキチンリガーゼ阻害剤、stat阻害剤および受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、メシル酸イマチニブ(GleevacまたはGlivacとして販売されている)および現在Tarvecaとして販売されているエルロチニブ(EGF受容体阻害剤);ならびに抗ウイルス薬、例えば、リン酸オセルタミビル、アンホテリシンB、およびパリビズマブから選択される、項目36に記載の方法。
(項目41)
前記CXCR4シグナル伝達阻害剤と前記抗がん療法とを同時に投与する、項目35から40のいずれか一項に記載の方法。
(項目42)
前記CXCR4シグナル伝達阻害剤と前記抗がん療法とを別々に投与する、項目35から40のいずれか一項に記載の方法。
(項目43)
前記CXCR4シグナル伝達阻害剤と前記抗がん療法とを逐次的に投与する、項目35から40のいずれか一項に記載の方法。
(項目44)
前記患者がヒトである、項目1から43のいずれか一項に記載の方法。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
腫瘍におけるT細胞排除を阻害する方法であって、患者に薬学的有効量のCXCR4シグナル伝達阻害剤を投与するステップを含み、該CXCR4シグナル伝達阻害剤により、該腫瘍中に含有されるがん細胞に混じった該T細胞の近接性または頻度が増加する、方法。
(項目2)
前記CXCR4シグナル伝達阻害剤により、前記腫瘍中に含有されるがん細胞に混じったT細胞の近接性および頻度の両方が増加する、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記近接性が、がん細胞と最も近いT細胞との間の平均距離によって決定され、該近接性が2分の1、3分の1、4分の1、または5分の1に低下する、項目1または2のいずれかに記載の方法。
(項目4)
前記がん細胞に混じった前記T細胞の頻度が少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも100%、少なくとも200%、または少なくとも300%増加する、項目1または2のいずれかに記載の方法。
(項目5)
前記T細胞がCD3+T細胞である、項目1から4のいずれか一項に記載の方法。
(項目6)
前記T細胞がCD3+エフェクターT細胞である、項目5に記載の方法。
(項目7)
宿主の免疫応答に対する前記がん細胞の感受性を増加させる、項目1から6のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
前記腫瘍における免疫抑制を低下させる、項目1から7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
前記T細胞がアポトーシスを引き起こす、項目1から8のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
前記腫瘍内でのがん細胞認識が増加する、項目1から9のいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
がん細胞成長が阻害される、項目1から10のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
がん細胞が除去される、項目1から11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
腫瘍塊が減少する、項目1から12のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
前記腫瘍がFAP+間質細胞を含む、項目1から13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
前記腫瘍が免疫療法に対して抵抗性である、項目1から14のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
前記腫瘍が、腺癌、肉腫、皮膚がん、黒色腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、子宮がん、卵巣がん、前立腺がん、肺がん、結腸直腸がん、子宮頸がん、肝臓がん、頭頸部がん、食道がん、膵がん、膵管腺癌(PDA)、腎がん、胃がん、多発性骨髄腫または大脳のがんである、項目1から15のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記CXCR4シグナル伝達阻害剤がCXCL12アンタゴニストである、項目1から16のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
前記CXCL12アンタゴニストが抗CXCL12抗体である、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記CXCL12アンタゴニストが、
a.RNAオリゴヌクレオチドNOX−A12、および
b.タンニン酸
から選択される、項目17に記載の方法。
(項目20)
前記CXCR4シグナル伝達阻害剤がCXCR4アンタゴニストである、項目1から16のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
前記CXCR4アンタゴニストが抗CXCR4抗体である、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記CXCR4アンタゴニストが、
(a)BMS−936564/MDX−1338、
(b)LY2510924、
(c)1,1’−[1,4−フェニレンビス(メチレン)]ビス[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン](AMD3100;プレリキサホル)、
(d)N,N−ジプロピル−N−[4−({[(1H−イミダゾール−2−イル)メチル)ベンジル][(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]アミノ]メチル)ベンジル]−N−メチルブタン−1,4−ジアミントリ(2R,3R)−タートレート(KRH−3955)、
(e)([5−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−({メチル[(8S)−5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル]メタノール)(GSK812397)、または
(f)N−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)ブタン−1,4−ジアミン(AMD11070)
から選択される、項目20に記載の方法。
(項目23)
チェックポイントアンタゴニストを投与するステップも含む、項目17から22のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
前記チェックポイントアンタゴニストが前記CXCR4シグナル伝達阻害剤と相乗的である、項目23に記載の方法。
(項目25)
前記チェックポイントアンタゴニストがPD−1シグナル伝達阻害剤である、項目23または24のいずれかに記載の方法。
(項目26)
前記PD−1シグナル伝達阻害剤がPD−1アンタゴニストである、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記PD−1アンタゴニストが抗PD−1抗体である、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記PD−1シグナル伝達阻害剤がPDL−1アンタゴニストである、項目25に記載の方法。
(項目29)
前記PDL−1アンタゴニストが抗PDL−1抗体である、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記チェックポイントアンタゴニストがCTLA−4アンタゴニスト、TIM−3アンタゴニスト、またはLAG3アンタゴニストである、項目23または24に記載の方法。
(項目31)
T細胞補助受容体アゴニストを投与するステップも含む、項目17から22に記載の方法。
(項目32)
前記T細胞補助受容体アゴニストが抗T細胞補助受容体抗体である、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記抗T細胞補助受容体抗体が抗4−1BB(CD137)抗体または抗ICOS(CD278)抗体である、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記T細胞補助受容体アゴニストが前記CXCR4シグナル伝達阻害剤と相乗的である、項目31から33のいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
他の抗がん療法を施すステップも含む、項目1から34のいずれか一項に記載の方法。
(項目36)
前記抗がん療法が、化学療法剤、放射線療法、がん療法、免疫療法、またはがんワクチンから選択される、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記免疫療法が、養子T細胞療法、または腫瘍細胞を認識するようにTリンパ球を誘導するよう設計されたがんワクチン調製物から選択される、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記がんワクチンが、前記がん細胞上で発現される1種または複数種の腫瘍抗原を認識する、項目37に記載の方法。
(項目39)
前記腫瘍抗原が、MAGE−A1、MAGE−A2、MAGE−A3、MAGE−A4、MAGE−A5、MAGE−A6、MAGE−A7、MAGE−A8、MAGE−A9、MAGE−A10、MAGE−A11、MAGE−A12、GAGE−I、GAGE−2、GAGE−3、GAGE−4、GAGE−5、GAGE−6、GAGE−7、GAGE−8、BAGE−I、RAGE−1、LB33/MUM−1、PRAME、NAG、MAGE−Xp2(MAGE−B2)、MAGE−Xp3(MAGE−B3)、MAGE−Xp4(MAGE−B4)、MAGE−C1/CT7、MAGE−C2、NY−ESO−I、LAGE−I、SSX−I、SSX−2(HOM−MEL−40)、SSX−3、SSX−4、SSX−5、SCP−IおよびXAGE、メラニン形成細胞分化抗原、p53、ras、CEA、MUC1、PMSA、PSA、チロシナーゼ、メランA、MART−1、gp100、gp75、アルファ−アクチニン−4、Bcr−Abl融合タンパク質、Casp−8、ベータカテニン、cdc27、cdk4、cdkn2a、coa−1、dek−can融合タンパク質、EF2、ETV6−AML1融合タンパク質、LDLR−フコシルトランスフェラーゼAS融合タンパク質、HLA−A2、HLA−A11、hsp70−2、KIAAO205、Mart2、Mum−2、および3、neo−PAP、ミオシンクラスI、OS−9、pml−RARアルファ融合タンパク質、PTPRK、K−ras、N−ras、トリオースリン酸イソメラーゼ、GnTV、Herv−K−mel、NA−88、SP17、およびTRP2−Int2、(MART−I)、E2A−PRL、H4−RET、IGH−IGK、MYL−RAR、エプスタイン・バーウイルス抗原、EBNA、ヒトパピローマウイルス(HPV)抗原E6およびE7、TSP−180、MAGE−4、MAGE−5、MAGE−6、p185erbB2、p180erbB−3、c−met、nm−23H1、PSA、TAG−72−4、CA 19−9、CA 72−4、CAM 17.1、NuMa、K−ras、アルファ−フェトプロテイン、13HCG、BCA225、BTAA、CA 125、CA 15−3 (CA 27.29\BCAA)、CA 195、CA 242、CA−50、CAM43、CD68\KP1、CO−029、FGF−5、G250、Ga733 (EpCAM)、HTgp−175、M344、MA−50、MG7−Ag、MOV18、NB\170K、NY−CO−1、RCAS1、SDCCAG16、TA−90(Mac−2結合性タンパク質\シクロフィリンC−関連タンパク質)、TAAL6、TAG72、TLP、TPS、チロシナーゼ関連タンパク質、TRP−1、またはTRP−2、またはメソテリンから選択される、項目38に記載の方法。
(項目40)
前記抗がん療法が、アスピリン(asprin)、スリンダク、クルクミン、ナイトロジェンマスタード、例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランおよびクロラムブシル;ニトロソウレア、例えば、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU)、およびセムスチン(メチル−CCNU);トリエチレンメラミン(TEM)などのエチレンイミン/メチルメラミン、トリエチレン、チオホスホラミド(チオテパ)、ヘキサメチルメラミン(HMM、アルトレタミン);ブスルファンなどのスルホン酸アルキル;ダカルバジン(DTIC)などのトリアジンを含めたアルキル化剤;葉酸類似体、例えば、メトトレキサートおよびトリメトレキサート、ピリミジン類似体、例えば、5−フルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド(AraC、シタラビン)、5−アザシチジン、2,2’−ジフルオロデオキシシチジン、プリン類似体、例えば、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、アザチオプリン、2’−デオキシコホルマイシン(ペントスタチン)、エリスロヒドロキシノニルアデニン(EHNA)、リン酸フルダラビン、および2−クロロデオキシアデノシン(クラドリビン、2−CdA)を含めた代謝拮抗薬;抗有糸分裂薬、例えば、パクリタキセル、ビンブラスチン(VLB)、ビンクリスチン、およびビノレルビンを含めたビンカアルカロイド、タキソテレ、エストラムスチン、ならびにリン酸エストラムスチンを含めた天然物;エピポドフィロトキシン、例えば、エトポシドおよびテニポシド;抗生物質、例えば、アクチノマイシンD、ダウノマイシン(ルビドマイシン)、ドキソルビシン、ミトキサントロン、イダルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン(ミトラマイシン)、マイトマイシンC、およびアクチノマイシン;酵素、例えば、L−アスパラギナーゼ、サイトカイン、例えば、インターフェロン(IFN)−ガンマ、腫瘍壊死因子(TNF)−アルファ、TNF−ベータおよびGM−CSF、抗血管新生因子、例えば、アンジオスタチンおよびエンドスタチン、FGFまたはVEGFの阻害剤、例えば、可溶性VGF/VEGF受容体を含めた血管新生因子の受容体の可溶性の形態、白金配位錯体、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン、アントラセンジオン、例えば、ミトキサントロン、置換尿素、例えば、ヒドロキシウレア、N−メチルヒドラジン(MIH)およびプロカルバジンを含めたメチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制薬、例えば、ミトタン(o,p’−DDD)およびアミノグルテチミド;副腎皮質ステロイドアンタゴニスト、例えば、プレドニゾンおよび等価物、デキサメタゾンならびにアミノグルテチミド;プロゲスチン、例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロンおよび酢酸メゲストロール;エストロゲン、例えば、ジエチルスチルベストロールおよびエチニルエストラジオール等価物;抗エストロゲン薬、例えば、タモキシフェン;プロピオン酸テストステロンおよびフルオキシメステロン/等価物を含めたアンドロゲン;抗アンドロゲン薬、例えば、フルタミド、ゴナドトロピン放出ホルモン類似体およびロイプロリド;非ステロイド性抗アンドロゲン薬、例えば、フルタミドを含めたホルモンおよびアンタゴニスト;キナーゼ阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、メチル化阻害剤、プロテアソーム阻害剤、モノクローナル抗体、酸化剤、抗酸化剤、テロメラーゼ阻害剤、BH3模倣物、ユビキチンリガーゼ阻害剤、stat阻害剤および受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、メシル酸イマチニブ(GleevacまたはGlivacとして販売されている)および現在Tarvecaとして販売されているエルロチニブ(EGF受容体阻害剤);ならびに抗ウイルス薬、例えば、リン酸オセルタミビル、アンホテリシンB、およびパリビズマブから選択される、項目36に記載の方法。
(項目41)
前記CXCR4シグナル伝達阻害剤と前記抗がん療法とを同時に投与する、項目35から40のいずれか一項に記載の方法。
(項目42)
前記CXCR4シグナル伝達阻害剤と前記抗がん療法とを別々に投与する、項目35から40のいずれか一項に記載の方法。
(項目43)
前記CXCR4シグナル伝達阻害剤と前記抗がん療法とを逐次的に投与する、項目35から40のいずれか一項に記載の方法。
(項目44)
前記患者がヒトである、項目1から43のいずれか一項に記載の方法。
Claims (44)
- 患者の腫瘍におけるT細胞排除を阻害するための組成物であって、該組成物は、CXCR4シグナル伝達阻害剤を含み、該CXCR4シグナル伝達阻害剤により、該腫瘍中に含有されるがん細胞に混じった該T細胞の近接性または頻度が増加する、組成物。
- 前記CXCR4シグナル伝達阻害剤により、前記腫瘍中に含有されるがん細胞に混じったT細胞の近接性および頻度の両方が増加する、請求項1に記載の組成物。
- 前記近接性が、がん細胞と最も近いT細胞との間の平均距離によって決定され、該近接性が2分の1、3分の1、4分の1、または5分の1に低下する、請求項1または2のいずれかに記載の組成物。
- 前記がん細胞に混じった前記T細胞の頻度が少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも100%、少なくとも200%、または少なくとも300%増加する、請求項1または2のいずれかに記載の組成物。
- 前記T細胞がCD3+T細胞である、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記T細胞がCD3+エフェクターT細胞である、請求項5に記載の組成物。
- 前記組成物が宿主の免疫応答に対する前記がん細胞の感受性を増加させる、請求項1から6のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が前記腫瘍における免疫抑制を低下させる、請求項1から7のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記T細胞がアポトーシスを引き起こす、請求項1から8のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記腫瘍内でのがん細胞認識が増加する、請求項1から9のいずれか一項に記載の組成物。
- がん細胞成長が阻害される、請求項1から10のいずれか一項に記載の組成物。
- がん細胞が除去される、請求項1から11のいずれか一項に記載の組成物。
- 腫瘍塊が減少する、請求項1から12のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記腫瘍がFAP+間質細胞を含む、請求項1から13のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記腫瘍が免疫療法に対して抵抗性である、請求項1から14のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記腫瘍が、腺癌、肉腫、皮膚がん、黒色腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、子宮がん、卵巣がん、前立腺がん、肺がん、結腸直腸がん、子宮頸がん、肝臓がん、頭頸部がん、食道がん、膵がん、膵管腺癌(PDA)、腎がん、胃がん、多発性骨髄腫または大脳のがんである、請求項1から15のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記CXCR4シグナル伝達阻害剤がCXCL12アンタゴニストである、請求項1から16のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記CXCL12アンタゴニストが抗CXCL12抗体である、請求項17に記載の組成物。
- 前記CXCL12アンタゴニストが、
a.RNAオリゴヌクレオチドNOX−A12、および
b.タンニン酸
から選択される、請求項17に記載の組成物。 - 前記CXCR4シグナル伝達阻害剤がCXCR4アンタゴニストである、請求項1から16のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記CXCR4アンタゴニストが抗CXCR4抗体である、請求項20に記載の組成物。
- 前記CXCR4アンタゴニストが、
(a)BMS−936564/MDX−1338、
(b)LY2510924、
(c)1,1’−[1,4−フェニレンビス(メチレン)]ビス[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン](AMD3100;プレリキサホル)、
(d)N,N−ジプロピル−N−[4−({[(1H−イミダゾール−2−イル)メチル)ベンジル][(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]アミノ]メチル)ベンジル]−N−メチルブタン−1,4−ジアミントリ(2R,3R)−タートレート(KRH−3955)、
(e)([5−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−({メチル[(8S)−5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル]メタノール)(GSK812397)、または
(f)N−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)ブタン−1,4−ジアミン(AMD11070)
から選択される、請求項20に記載の組成物。 - 前記組成物がチェックポイントアンタゴニストと組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項17から22のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記チェックポイントアンタゴニストが前記CXCR4シグナル伝達阻害剤と相乗的である、請求項23に記載の組成物。
- 前記チェックポイントアンタゴニストがPD−1シグナル伝達阻害剤である、請求項23または24のいずれかに記載の組成物。
- 前記PD−1シグナル伝達阻害剤がPD−1アンタゴニストである、請求項25に記載の組成物。
- 前記PD−1アンタゴニストが抗PD−1抗体である、請求項26に記載の組成物。
- 前記PD−1シグナル伝達阻害剤がPDL−1アンタゴニストである、請求項25に記載の組成物。
- 前記PDL−1アンタゴニストが抗PDL−1抗体である、請求項28に記載の組成物。
- 前記チェックポイントアンタゴニストがCTLA−4アンタゴニスト、TIM−3アンタゴニスト、またはLAG3アンタゴニストである、請求項23または24に記載の組成物。
- 前記組成物がT細胞補助受容体アゴニストと組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項17から22のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記T細胞補助受容体アゴニストが抗T細胞補助受容体抗体である、請求項31に記載の組成物。
- 前記抗T細胞補助受容体抗体が抗4−1BB(CD137)抗体または抗ICOS(CD278)抗体である、請求項32に記載の組成物。
- 前記T細胞補助受容体アゴニストが前記CXCR4シグナル伝達阻害剤と相乗的である、請求項31から33のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が他の抗がん療法と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項1から34のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記抗がん療法が、化学療法、放射線療法、がん療法、免疫療法、またはがんワクチン接種から選択される、請求項35に記載の組成物。
- 前記免疫療法が、養子T細胞療法、または腫瘍細胞を認識するようにTリンパ球を誘導するよう設計されたがんワクチン接種から選択される、請求項36に記載の組成物。
- 前記がんワクチン接種において使用されるがんワクチンが、前記がん細胞上で発現される1種または複数種の腫瘍抗原を認識する、請求項37に記載の組成物。
- 前記腫瘍抗原が、MAGE−A1、MAGE−A2、MAGE−A3、MAGE−A4、MAGE−A5、MAGE−A6、MAGE−A7、MAGE−A8、MAGE−A9、MAGE−A10、MAGE−A11、MAGE−A12、GAGE−I、GAGE−2、GAGE−3、GAGE−4、GAGE−5、GAGE−6、GAGE−7、GAGE−8、BAGE−I、RAGE−1、LB33/MUM−1、PRAME、NAG、MAGE−Xp2(MAGE−B2)、MAGE−Xp3(MAGE−B3)、MAGE−Xp4(MAGE−B4)、MAGE−C1/CT7、MAGE−C2、NY−ESO−I、LAGE−I、SSX−I、SSX−2(HOM−MEL−40)、SSX−3、SSX−4、SSX−5、SCP−IおよびXAGE、メラニン形成細胞分化抗原、p53、ras、CEA、MUC1、PMSA、PSA、チロシナーゼ、メランA、MART−1、gp100、gp75、アルファ−アクチニン−4、Bcr−Abl融合タンパク質、Casp−8、ベータカテニン、cdc27、cdk4、cdkn2a、coa−1、dek−can融合タンパク質、EF2、ETV6−AML1融合タンパク質、LDLR−フコシルトランスフェラーゼAS融合タンパク質、HLA−A2、HLA−A11、hsp70−2、KIAAO205、Mart2、Mum−2、および3、neo−PAP、ミオシンクラスI、OS−9、pml−RARアルファ融合タンパク質、PTPRK、K−ras、N−ras、トリオースリン酸イソメラーゼ、GnTV、Herv−K−mel、NA−88、SP17、およびTRP2−Int2、(MART−I)、E2A−PRL、H4−RET、IGH−IGK、MYL−RAR、エプスタイン・バーウイルス抗原、EBNA、ヒトパピローマウイルス(HPV)抗原E6およびE7、TSP−180、MAGE−4、MAGE−5、MAGE−6、p185erbB2、p180erbB−3、c−met、nm−23H1、PSA、TAG−72−4、CA 19−9、CA 72−4、CAM 17.1、NuMa、K−ras、アルファ−フェトプロテイン、13HCG、BCA225、BTAA、CA 125、CA 15−3 (CA 27.29\BCAA)、CA 195、CA 242、CA−50、CAM43、CD68\KP1、CO−029、FGF−5、G250、Ga733 (EpCAM)、HTgp−175、M344、MA−50、MG7−Ag、MOV18、NB\170K、NY−CO−1、RCAS1、SDCCAG16、TA−90(Mac−2結合性タンパク質\シクロフィリンC−関連タンパク質)、TAAL6、TAG72、TLP、TPS、チロシナーゼ関連タンパク質、TRP−1、またはTRP−2、またはメソテリンから選択される、請求項38に記載の組成物。
- 前記抗がん療法が、アスピリン(asprin)、スリンダク、クルクミン、ナイトロジェンマスタード、例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランおよびクロラムブシル;ニトロソウレア、例えば、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU)、およびセムスチン(メチル−CCNU);トリエチレンメラミン(TEM)などのエチレンイミン/メチルメラミン、トリエチレン、チオホスホラミド(チオテパ)、ヘキサメチルメラミン(HMM、アルトレタミン);ブスルファンなどのスルホン酸アルキル;ダカルバジン(DTIC)などのトリアジンを含めたアルキル化剤;葉酸類似体、例えば、メトトレキサートおよびトリメトレキサート、ピリミジン類似体、例えば、5−フルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド(AraC、シタラビン)、5−アザシチジン、2,2’−ジフルオロデオキシシチジン、プリン類似体、例えば、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、アザチオプリン、2’−デオキシコホルマイシン(ペントスタチン)、エリスロヒドロキシノニルアデニン(EHNA)、リン酸フルダラビン、および2−クロロデオキシアデノシン(クラドリビン、2−CdA)を含めた代謝拮抗薬;抗有糸分裂薬、例えば、パクリタキセル、ビンブラスチン(VLB)、ビンクリスチン、およびビノレルビンを含めたビンカアルカロイド、タキソテレ、エストラムスチン、ならびにリン酸エストラムスチンを含めた天然物;エピポドフィロトキシン、例えば、エトポシドおよびテニポシド;抗生物質、例えば、アクチノマイシンD、ダウノマイシン(ルビドマイシン)、ドキソルビシン、ミトキサントロン、イダルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン(ミトラマイシン)、マイトマイシンC、およびアクチノマイシン;酵素、例えば、L−アスパラギナーゼ、サイトカイン、例えば、インターフェロン(IFN)−ガンマ、腫瘍壊死因子(TNF)−アルファ、TNF−ベータおよびGM−CSF、抗血管新生因子、例えば、アンジオスタチンおよびエンドスタチン、FGFまたはVEGFの阻害剤、例えば、可溶性VGF/VEGF受容体を含めた血管新生因子の受容体の可溶性の形態、白金配位錯体、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン、アントラセンジオン、例えば、ミトキサントロン、置換尿素、例えば、ヒドロキシウレア、N−メチルヒドラジン(MIH)およびプロカルバジンを含めたメチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制薬、例えば、ミトタン(o,p’−DDD)およびアミノグルテチミド;副腎皮質ステロイドアンタゴニスト、例えば、プレドニゾンおよび等価物、デキサメタゾンならびにアミノグルテチミド;プロゲスチン、例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロンおよび酢酸メゲストロール;エストロゲン、例えば、ジエチルスチルベストロールおよびエチニルエストラジオール等価物;抗エストロゲン薬、例えば、タモキシフェン;プロピオン酸テストステロンおよびフルオキシメステロン/等価物を含めたアンドロゲン;抗アンドロゲン薬、例えば、フルタミド、ゴナドトロピン放出ホルモン類似体およびロイプロリド;非ステロイド性抗アンドロゲン薬、例えば、フルタミドを含めたホルモンおよびアンタゴニスト;キナーゼ阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、メチル化阻害剤、プロテアソーム阻害剤、モノクローナル抗体、酸化剤、抗酸化剤、テロメラーゼ阻害剤、BH3模倣物、ユビキチンリガーゼ阻害剤、stat阻害剤および受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、メシル酸イマチニブ(GleevacまたはGlivacとして販売されている)および現在Tarvecaとして販売されているエルロチニブ(EGF受容体阻害剤);ならびに抗ウイルス薬、例えば、リン酸オセルタミビル、アンホテリシンB、およびパリビズマブから選択される抗がん療法剤を使用する、請求項36に記載の組成物。
- 前記組成物と前記抗がん療法とが同時に投与されることを特徴とする、請求項35から40のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物と前記抗がん療法とが別々に投与されることを特徴とする、請求項35から40のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物と前記抗がん療法とが逐次的に投与されることを特徴とする、請求項35から40のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記患者がヒトである、請求項1から43のいずれか一項に記載の組成物。
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