KR20190015300A - 2-(4-클로로페닐)-n-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드에 의한 혈액 악성종양의 치료 - Google Patents
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Abstract
2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드, 또는 이의 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물, 동위이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 용매화물, 수화물, 공-결정체, 포접체 또는 다형체를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 백혈병 또는 골수이형성 증후군의 치료 및/또는 예방 및/또는 관리 및/또는 완화 방법이 본원에 제공된다.
Description
1. 관련 출원
이 출원은 2016년 6월 6일 월요일자로 출원된 미국 가출원 제62/346,344호의 우선권을 주장하며, 그 개시 내용은 그 전체가 참고로 인용된다.
2. 분야
본원에는 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드 또는 이의 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물, 동위이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 용매화물, 수화물, 공-결정체, 포접체 또는 다형체에 의한 혈액성 악성종양의 치료, 예방, 관리 및/또는 완화 방법이 제공된다. 혈액 악성종양을 치료하고/하거나, 예방하고/하거나, 관리하고/하거나, 그리고/또는 완화하는 방법에서 사용하기 위한 화합물이 추가로 제공되며, 여기서 상기 화합물은 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드 또는 이의 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물, 동위이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 용매화물, 수화물, 공-결정체, 포접체 또는 다형체이다.
3. 배경기술
암은 소정의 정상 조직으로부터 유래된 비정상 세포의 수의 증가, 이들 비정상 세포에 의한 인접 조직의 침습, 또는 악성 세포의 국소 림프절로의 림프계 또는 혈액 매개 확산 및 전이에 의해 주로 특성화된다. 임상 데이터 및 분자 생물학적 연구에 따르면 암은 특정 조건 하에서 신생물로 진행될 수도 있는 미소 전암 변화에서 시작되는 다단계 과정인 것을 나타낸다. 신생물성 병변은 클론에 의해(clonally) 진화할 수 있고, 특히 신생물성 세포가 숙주의 면역 감시에서 벗어나는 조건하에 침습, 성장, 전이 및 이형성에 대한 능력이 증가할 수 있다. 현재 암 치료는 환자의 신생물성 세포를 제거하기 위한 수술, 화학요법, 호르몬 요법 및/또는 방사선 치료를 포함할 수 있다. 암 치료제에 관한 최근의 발전은 하기에 의하여 검토된다: Rajkumar et al. in Nature Reviews Clinical Oncology 11, 628-630 (2014).
현재의 모든 암 치료법은 환자에게 상당한 단점을 안겨준다. 예를 들어, 수술은 환자의 건강으로 인해 금기이거나, 또는 환자가 받아들일 수 없을 수도 있다. 또한, 수술은 신생물 조직을 완전히 제거하지 못할 수도 있다. 방사선 요법은 신생물 조직이 정상 조직보다 방사선에 대한 민감도가 더 높은 경우에만 효과적이다. 방사선 요법은 또한 종종 심각한 부작용을 유발할 수 있다. 호르몬 요법은 단일 요법으로는 거의 제공되지 않는다. 호르몬 요법이 효과적일 수 있지만, 다른 치료법으로 대부분의 암세포를 제거한 후에 암의 재발을 예방하거나 지연시키는 데 종종 사용된다.
화학 요법과 관련하여, 암의 치료에 이용가능한 다양한 화학치료제가 있다. 다수의 암 화학요법제는 DNA 복제 및 수반되는 세포 분열을 방지하기 위해 디옥시리보 뉴클레오타이드 트리 포스페이트 전구체의 생합성을 억제함으로써 직접 또는 간접적으로 DNA 합성을 억제하여 작용한다. Gilman et al., Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Twelfth Ed. (McGraw Hill, New York).
다양한 화학치료제의 이용 가능성에도 불구하고, 화학요법에는 많은 단점이 있다. Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., ch. 12, sect. 10, 1998. 거의 모든 화학요법제는 독성이 있고 화학요법은 심각한 메스꺼움, 골수 억제 및 면역 억제를 포함하는 심각하고 종종 위험한 부작용을 일으킨다. 또한 화학치료제의 병용 투여 시에도, 많은 종양 세포가 화학치료제에 대한 내성을 나타내거나 내성을 발달시킨다. 실제로, 치료 프로토콜에 사용된 특정 화학치료제에 내성체 세포는, 그 치료제가 특정 치료에 사용된 약물의 기전과는 다른 기전으로 작용하더라도, 다른 약물에 대해 내성이 있음을 입증할 수 있다. 이 현상은 다면발현성 약물 또는 다제 내성이라 지칭된다. 약물 내성 때문에, 많은 암은 표준 화학 요법 치료 프로토콜에 불응성인 것으로 입증되거나, 또는 불응성이 되었다.
혈액성 악성종양, 예컨대 백혈병, 호지킨(Hodgkin) 및 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종 및 골수이형성 증후군(MDS)의 치료를 위한 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드 또는 이의 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물, 동위이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 용매화물, 수화물, 공-결정체, 포접체 또는 다형체를 포함하는 항암제의 투여를 위한 안전하고 유효한 투여량 및 투여 요법이 필요하다.
4. 간략한 요약
일 구현예에서, 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드 또는 이의 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물, 동위이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 용매화물, 수화물, 공-결정체, 포접체 또는 다형체 ("화합물 1")를 피험체에 투여함에 의한, 혈액 악성종양, 예를 들어 백혈병을 치료하고/하거나, 예방하고/하거나, 관리하고/하거나, 그리고/또는 완화하는 방법이 본원에 제공된다. 일 구현예에서, 백혈병은 급성 골수성 백혈병(AML)이다. 일 구현예에서, AML은 재발성 또는 난치성 AML이다. 일 구현예에서, 본원에는 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드를 피험체에 투여함으로써 AML을 치료하는 방법이 제공된다.
일 구현예에서, 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드 또는 이의 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물, 동위이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 용매화물, 수화물, 공-결정체, 포접체 또는 다형체 ("화합물 1")를 피험체에 투여함에 의한, 골수이형성 증후군 (MDS)을 치료하고/하거나, 예방하고/하거나, 관리하고/하거나, 그리고/또는 완화하는 방법이 본원에 제공된다. 일 구현예에서, MDS는 재발성, 내성 또는 난치성 MDS이다. 일 구현예에서, 본원에는 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드를 피험체에 투여함으로써 MDS를 치료하는 방법이 제공된다.
일 구현예에서, 1주기에 유효량의 화합물 1을 피험체에게 투여함에 의하여, 혈액 악성종양을 치료하고/하거나, 예방하고/하거나, 그리고/또는 완화하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 상기 1주기는 28일 주기 중 제1일차 내지 제5일차에서 약 0.1mg 내지 약 20mg의 용량으로 화합물 1을 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 1주기에 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드를 피험체에 투여함에 의하여 AML을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 상기 1주기는 28일 주기의 제1일차 내지 제5일차에서 약 0.1mg 내지 약 20mg의 용량으로 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드를 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 1주기에 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드를 피험체에 투여함에 의하여 재발성 또는 난치성 AML을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 상기 1주기는 28일 주기의 제1일차 내지 제5일차에서 약 0.1mg 내지 약 20mg의 용량으로 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드를 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 1주기에 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드를 피험체에 투여함에 의하여 MDS를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 상기 1주기는 28일 주기의 제1일차 내지 제5일차에서 약 0.1mg 내지 약 20mg의 용량으로 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드를 투여하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 피험체에 화합물 1의 투여 전에, 칼슘, 칼시트리올 및/또는 비타민 D 보충제가 투여된다. 일 구현예에서, 피험체에는 치료 주기 제1일차에 화합물 1의 투여로부터 적어도 3일 전에 칼슘, 칼시트리올 및 비타민 D 보충제가 투여된다.
일 구현예에서, 화합물 1은, 적어도 2일의 투여 기간 및 적어도 1일의 나머지 기간을 포함하는 치료 주기로, 투여된다.
일 구현예에서, 치료 주기는 28일 주기에서 적어도 5일의 투여 기간을 포함한다. 일 구현예에서, 치료 주기는 28일 주기에서 5일의 투여 기간을 포함한다.
특정 구현예에서, AML, 및 더욱 특히 재발성 또는 난치성 AML을 포함하는 백혈병을 예방하고/하거나, 완화하고/하거나, 그리고/또는 관리하는데 사용하기 위하여 적절한, 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물, 단일 단위체 투여 형태 및 키트가 본원에 제공된다. 특정 구현예에서, MDS를 예방하고/하거나, 완화하고/하거나, 그리고/또는 관리하는데 사용하기 위하여 적절한, 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물, 단일 단위체 투여 형태 및 키트가 본원에 제공된다. 특정 구현예에서, 조성물은 선택적으로 하나 이상의 다른 치료제와 조합된 화합물 1을 포함한다. 특정 구현예에서, AML, 및 더욱 특히 재발성 또는 난치성 AML을 포함하는 백혈병을 치료하는데 사용하기 위한, 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다. 특정 구현예에서, 본원은 MDS 치료에 사용하기 위한 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 조성물은 선택적으로 하나 이상의 다른 치료제와 조합된 화합물 1을 포함한다.
본 명세서에 기재된 주제의 이들 및 기타 양태는 이하의 상세한 설명을 참조하면 명백해질 것이다.
5. 도면의 간단한 설명
도 1은 화합물 1의 형태 A, B, C, D, 및 E의 X-선 분말 회절분석도 스택(diffractogram stack)을 도시한다.
도 2는 화합물 1의 형태 A의 X-선 분말 회절분석도(XRPD) 플롯을 도시한다.
도 3은 화합물 1의 형태 A의 SEM 이미지를 도시한다.
도 4는 화합물 1의 형태 A의 열중량측정 분석(thermogravimetrical analysis, TGA) 플롯을 도시한다.
도 5는 화합물 1의 형태 A의 시차 주사 열량측정 (DSC) 서모그램 플롯을 도시한다.
도 6은 화합물 1의 형태 A의 동적 증기 수착(dynamic vapor sorption, DVS) 등온선도 플롯을 제공한다.
도 7은 화합물 1의 형태 A의 1H NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 8은 압축 전(a) 및 압축 후(b)의 화합물 1의 형태 A의 X-선 분말 회절분석도 플롯의 비교를 도시한다.
도 9는 화합물 1의 형태 B의 XRPD 플롯을 도시한다.
도 10은 화합물 1의 형태 B의 SEM 이미지를 도시한다.
도 11은 화합물 1의 형태 B의 TGA 서모그램(thermogram) 플롯을 도시한다.
도 12는 화합물 1의 형태 B의 DSC 서모그램 플롯을 도시한다.
도 13은 화합물 1의 형태 B의 DVS 등온선 플롯을 제공한다.
도 14는 화합물 1의 형태 B의 1H NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 15는 압축 전(a) 및 압축 후(b)의 화합물 1의 형태 B의 X-선 분말 회절분석도 플롯의 비교를 도시한다.
도 16은 화합물 1의 형태 C의 XRPD 플롯을 도시한다.
도 17은 화합물 1의 형태 C의 SEM 이미지를 도시한다.
도 18은 화합물 1의 형태 C의 TGA 서모그램 플롯을 도시한다.
도 19는 화합물 1의 형태 C의 DSC 서모그램을 도시한다.
도 20은 화합물 1의 형태 C의 DVS 등온 플롯을 제공한다.
도 21은 화합물 1의 형태 C의 1H NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 22는 압축 전(a) 및 압축 후(b)의 화합물 1의 형태 C의 X-선 분말 회절분석도 플롯의 비교를 도시한다.
도 23은 화합물 1의 형태 D의 XRPD 플롯을 도시한다.
도 24는 화합물 1의 형태 D의 TGA 서모그램 플롯을 도시한다.
도 25는 화합물 1의 형태 E의 XRPD 플롯을 도시한다.
도 26은 화합물 1의 형태 E의 TGA 서모그램 플롯을 도시한다.
도 27은 비정질 화합물 1의 조절된 DSC 서모그램 플롯을 도시한다.
도 28은 비정질 화합물 1의 XRPD 플롯을 도시한다.
도 29는 비정질 화합물 1의 1H NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 30a 및 30b는 HNT-34 세포가 화합물 1과의 배양 8 내지 16시간 내에 세포 사멸에 기여한다는 것을 입증한다.
도 31은 AML 골수 샘플에서 종양 대 정상 림프양 세포의 활성 영역의 비교 분석을 제공한다. 상기 도면에서, ****p< 0.0001이다. 도면의 기호는 추정된 보정 함수로부터 산출된, 골수 AML 샘플의 종양(원형) 및 림프양(정사각형) 집단의 개별 활성 영역 값을 나타낸다.
도 32는 화합물 1로 처리된 4가지 상이한 공여체로부터의 과립-단구성 및 적혈구 전구세포의 억제를 설명한다.
도 33a, 33b 및 33c는 화합물 1에 대한 상이한 노출 후에 공여체 HD46, HD47, HD48 및 HD50으로부터 골수 및 적혈구 전구세포의 콜로니 수를 제공한다. 도 33a 내지 33c에서, *p <0.05; **p <0.01; ***p <0.001; ****p <0.0001은, 2-way ANOVA 후 Tukey의 다중 비교 시험을 사용하여 DMSO 대조군과 비교하였다.
도 34는 30 nM 농도의 화합물 1에 노출시 세포 생존력 연구의 결과를 제공한다.
도 35a는 골수이형성 증후군 환자의 골수 세포에 대한, 화합물 1의 24시간 노출의 효과를 입증한다. 생존가능한 세포 수는 용량-의존 방식으로 감소했다 (a).
도 35b는, 골수이형성 증후군 환자 유래의 골수 세포에 대한 화합물 1의 24시간 노출의 효과가, 카스파제 3 활성화에 의하여 측정된 세포사멸의 유도에 의하여 매개된다는 것을 예증한다 (B).
도 35c는 콜로니 형성 검정에서 화합물 1의 MDS 전구세포에 대한 효과가 더 강한 것을 입증한다 (C).
도 36a는 콜로니-형성 검정에서, 기질 공동-배양에서 HR-MDS 및 AML 전구세포의 유지에 대한 화합물 1의 효과를 입증한다: MDS(n=3), sAML(n=4) 및 정상 공여체(NBM; n=5)의 CD34+ 골수 세포를 SL/M2 기질과 1주일간 공동-배양한 다음, 2주 동안 메틸셀룰로스에 플레이팅하였다.
도 36b는 콜로니-리플레이팅(replating) 검정에서, 기질 공동-배양에서 HR-MDS 및 AML 전구세포의 유지에 대한 화합물 1의 효과를 입증한다: 도 36a 유래의 동일 수의 콜로니를 추가 2주 동안 메틸셀룰로스에 다시 플레이팅하였다. 지시된 농도의 화합물 1을 비히클 대조군으로서 DMSO와 함께 공동-배양 개시시에 첨가하였다. 세포 생존(도 36a) 및 자기-재생(도 36b)에 대한 화합물 1의 효과를 계측하기 위해 콜로니를 채점하였다. ***, p < 0.001, AML 대 1 nM의 화합물 1로 처리된 정상 골수 대조군(일-방향 ANOVA). **, p = 0.01, AML 대 10 nM의 화합물 1로 치료된 정상 골수 대조군(일-방향 ANOVA). 오차 막대는 평균값 ± SD를 나타낸다.
6. 상세한 기재내용
6.1 정의
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해서 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 모든 특허, 출원, 공개 출원 및 다른 간행물은 이들의 전문이 참고로 포함된다. 본 명세서에서 용어에 대한 복수의 정의가 존재하는 경우, 달리 언급되지 않는 한 이 부분에서의 것이 우선시된다.
용어 화합물 1은 하기 구조를 갖는 "2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드"를 지칭한다:
및 이의 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물, 동위이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 용매화물, 수화물, 공-결정체, 포접체 또는 다형체. 특정 구현예에서, 화합물 1은 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드 및 이의 호변이성질체를 지칭한다. 특정 구현예에서, 화합물 1은 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드를 지칭한다. 특정 구현예에서, 화합물 1은 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드의 다형체 형태 C를 지칭한다. 일 구현예에서, 입체이성질체는 거울상이성질체이다.
용어 "피험체" 또는 "환자"는 영장류(예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 랫트 또는 마우스를 비롯한 포유류를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 동물을 지칭한다. 용어 "피험체" 및 "환자"는 예를 들어 인간 대상과 같은 포유동물 피험체에 대한 언급으로 본 명세서에서 상호 교환 가능하게 사용된다.
본 명세서에 사용된 "혈액암"은 골수종, 림프종 및 백혈병을 포함한다. 용어 "혈액암" 및 "혈액 악성종양"은 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다. 일 구현예에서, 골수종은 다발성 골수종이다. 일부 구현예에서, 백혈병은, 예를 들어, 급성 골수성(myelogenous) 또는 골수성(myeloid) 백혈병 (AML), 급성 림프성 백혈병 (ALL), 성체 T-세포 백혈병, 만성 림프성 백혈병 (CLL), 모양 세포 백혈병, 골수이형성증, 골수증식성 장애, 만성 골수성 백혈병 (CML), 골수이형성 증후군 (MDS), 인간 림프친화성 바이러스-1형 (HTLV-1) 백혈병, 비만세포증, 또는 B-세포 급성 림프구성 백혈병이다. 일부 구현예에서, 림프종은, 예를 들어, 미만성 대형 B-세포 림프종 (DLBCL), B-세포 면역아세포성 림프종, 작은 비-절단된 세포 림프종, 인간 림프친화성 바이러스-1형 (HTLV-1) 백혈병/림프종, 성체 T-세포 림프종, 주변 T-세포 림프종 (PTCL), 피부 T-세포 림프종 (CTCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 호지킨 림프종 (HL), 비-호지킨 림프종 (NHL), AIDS-관련된 림프종, 여포성 림프종, 소림프성 림프종, T-세포/조직구 풍부 대형 B-세포 림프종, 형질전환된 림프종, 원발성 종격동 (흉선) 대형 B-세포 림프종, 비장 변연부 림프종, 리히터 형질전환, 결절 변연부 림프종, 또는 ALK-양성 대형 B-세포 림프종이다. 일 구현예에서, 혈액암 또는 혈액 악성종양은, 예를 들어, DLBCL, 여포성 림프종, 또는 변연부 림프종을 포함하는 무통성 림프종이다.
용어 "백혈병"은 혈액-형성 조직의 악성 신생물을 의미한다. 백혈병은 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 및 급성 골수성 백혈병을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 백혈병은 적어도 하나의 항암 요법에 대하여 재발성, 난치성 또는 저항성일 수 있다.
일 구현예에서, 피험체는, 예를 들어, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 및 급성 골수성 백혈병을 포함하는 백혈병을 갖는다. 일 구현예에서, 피험체는 만성 림프성 백혈병을 갖는다. 일 구현예에서, 피험체는 만성 골수성 백혈병이다. 일 구현예에서, 피험체는 급성 림프구성 백혈병을 갖는다. 일 구현예에서, 피험체는 급성 골수성 백혈병을 갖는다. 일 구현예에서, 피험체는 급성 골수아세포 백혈병이다. 일 구현예에서, 백혈병은 적어도 하나의 항암 요법에 대하여 재발성, 난치성 또는 저항성일 수 있다. 일 구현예에서, 백혈병은 재발될 수 있다. 일 구현예에서, 백혈병은 적어도 하나의 항암 요법에 대하여 난치성일 수 있다. 일 구현예에서, 백혈병은 적어도 하나의 항암 요법에 대하여 저항성일 수 있다. 일 구현예에서, 피험체는 재발성 또는 난치성 AML을 갖는 18세 이상이다. 일 구현예에서, 피험체는 난치성 AML을 갖는 18세 이상이다.
일 구현예에서, 피험체는 예를 들어, AML의 하기 하위유형을 포함하는, 급성 골수성 또는 골수성 백혈병 (AML)을 갖는다. 용어 "급성 골수성 또는 골수 백혈병"은 골수 내에서 주로 미분화되거나 최소로 분화된 골수 세포의 증식 및 축적을 특징으로 하는 혈액 질환을 지칭하며, FAB(프랑스, 미국, 영국) 또는 WHO 분류 시스템에 의해 분류된 하위유형을 포함한다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, AML은 FAB 분류에 기초한 하기 하위유형을 포함한다: M0(AML 최소 분화); M1(최소 성숙한 AML); M2(성숙한 AML); M3(급성 전골수구성 백혈병); M4(급성 골수단핵구성 백혈병); M4(호산구 증가증을 동반한 eos 급성 골수단핵구성 백혈병); M5(급성 단구성 백혈병); M6(급성 적혈구 백혈병); 및 M7(급성 거핵아구성 백혈병). 본 명세서에 기재된 바와 같이, AML은 WHO 분류에 기초한 하기 하위유형을 포함한다: 재발성 유전적 기형을 가진 AML(염색체 8과 21 사이의 전좌가 있는 AML; 염색체 16에서 전좌 또는 역전이 있는 AML; 염색체 9와 11 사이의 전좌가 있는 AML; 염색체 15와 17 사이의 전좌가 있는 APL(M3); 염색체 6과 9 사이의 전좌가 있는 AML; 염색체 3에서 전좌 또는 역전이 있는 AML); 염색체 1과 22 사이의 전좌가 있는 AML(거핵아구성); 골수이형성-관련된 변화가 있는 AML; 이전의 화학요법 또는 방사선 관련된 AML(알킬화제-관련된 AML; 토포이소머라제 II 억제제-관련된 AML); 달리 분류되지 않은 AML(상기 카테고리에 속하지 않는 AML, 즉 최소로 분화된 AML(M0); 최소 성숙을 갖는 AML(M1); 성숙을 갖는 AML(M2), 급성 골수단핵구성 백혈병(M4), 급성 단구성 백혈병(M5); 급성 적혈구 백혈병(M6), 급성 거핵아구성 백혈병(M7); 급성 호염기 백혈병; 섬유증을 동반한 급성 혈소판증); 골수 육종(과립구성 육종, 녹색종 또는 골수외 골아세포종으로도 알려짐); 및 미분화 및 양표현형 급성 백혈병(혼합 표현형 급성 백혈병으로도 알려짐). (참고: https://www.cancer.org/ cancer/acute-myeloid-leukemia/detection-diagnosis-staging/how-classified.html, (최종 접근일: 2017년 5월 25일)).
일 구현예에서, 피험체는 예를 들어, MDS의 하기 하위유형을 포함하는 골수이형성 증후군(MDS)을 갖는다. 용어 "골수이형성 증후군"은 혈액의 하나 이상의 세포 구성 요소(적혈구, 백혈구(림프구 이외) 및 혈소판 (또는 그들의 전구세포, 거핵구))를 생산하는 데 있어서 이상을 특징으로 하는 혈액학적 상태를 지칭하고, 다음과 같은 장애를 포함한다: 난치성 빈혈 (RA); 관상 철아구 RA (RARS); 과량의 아세포를 갖는 RA (RAEB); 다계열형성 이형성증 난치성 혈구감소증(RCMD), 단계열형성 이형성증 난치성 혈구감소증 (RCUD); 분류할 수 없는 골수이형성 증후군 (MDS-U), 단리된 del(5q) 염색체 이상과 관련된 골수이형성 증후군, 요법-관련 골수 신생물 및 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML). 본 명세서에 사용된 바와 같은 MDS는 또한, 매우 낮은 위험도, 낮은 위험도, 중간 위험도, 높은 위험도 및 매우 높은 위험도의 MDS를 포함한다. 일부 구현예에서, MDS는 원발성 또는 드노보 MDS이다. 기타 구현예에서, MDS는 2차성이다.
본 명세서에서 사용되는 바대로, 달리 기재되지 않은 한, 용어 "치료한다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 또는 장애, 또는 질환 또는 장애와 연관된 하나 이상의 징후의 근절 또는 경감을 의미한다. 특정 구현예에서, 이 용어는 이러한 질환 또는 장애를 갖는 환자에게 하나 이상의 예방제 또는 치료제를 투여하여 초래하는 질환 또는 장애의 확산 또는 악화를 최소화하는 것을 지칭한다. 일부 구현예에서, 이 용어는 특정 질환의 증상의 발병 이후에, 다른 추가 활성제와 함께 또는 그것 없이, 본 명세서에 제공된 화합물을 투여하는 것을 지칭한다. 일 구현예에서, 질환은, 비제한적으로 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 및 급성 골수성 백혈병을 포함하는 백혈병이다. 일 구현예에서, 백혈병은 적어도 하나의 항암 요법에 대하여 재발성, 난치성 또는 저항성일 수 있다. 일 구현예에서, 질환은 상기 논의된 AML의 하위유형을 포함하는 AML이다. 일 구현예에서, 질환은 상기 논의된 MDS의 하위유형을 포함하는 MDS이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 질환 또는 장애 또는 이의 하나 이상의 증상의 시작, 재발 또는 확산의 예방을 지칭한다. 특정 구현예에서, 이 용어는 특히 본 명세서에 제공된 질환 또는 장애의 위험이 있는 환자에게, 증상의 발병 이전에 다른 추가 활성 화합물과 함께 또는 그것 없이, 본 명세서에 제공된 화합물로 치료하거나 이것을 투여하는 것을 지칭한다. 상기 용어는 특정한 질환의 징후의 저해 또는 감소를 포함한다. 특히 질환의 가족력을 갖는 환자가 특정 구현예에서 예방 치료요법을 위한 후보자이다. 또한, 증상이 재발하는 이력을 갖는 환자가 또한 예방을 위한 잠재적인 후보자이다. 이와 관련하여 "예방"이라는 용어는 용어 "예방적 치료"와 상호교환적으로 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 질환은, 비제한적으로 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 및 급성 골수성 백혈병을 포함하는 백혈병이다. 일 구현예에서, 백혈병은 적어도 하나의 항암 요법에 대하여 재발성, 난치성 또는 저항성일 수 있다. 일 구현예에서, 질환은 본원에서 논의된 AML의 하위유형을 포함하는 AML이다. 일 구현예에서, 질환은 본원에서 논의된 MDS의 하위유형을 포함하는 MDS이다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 달리 기재되지 않은 한, 용어 "조절한다", "조절하는" 및 "조절"은 질환 또는 장애, 또는 이의 하나 이상의 징후의 예방 또는 이의 진행을 느리게 하거나 확산시키거나 악화시키는 것을 의미한다. 종종, 환자가 예방제 및/또는 치료제로부터 기원한 이로운 효과는 그 질환 또는 장애의 치유를 초래하지 않는다. 이와 관련하여, 용어 "관리"는 질환의 재발을 예방 또는 최소화하려는 시도로 특정 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 것 또는 관해를 유지하는 동안의 시간을 연장시키는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 질환은, 비제한적으로 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 및 급성 골수성 백혈병을 포함하는 백혈병이다. 일 구현예에서, 백혈병은 적어도 하나의 항암 요법에 대하여 재발성, 난치성 또는 저항성일 수 있다. 일 구현예에서, 질환은 본원에서 논의된 AML의 하위유형을 포함하는 AML이다. 일 구현예에서, 질환은 본원에서 논의된 MDS의 하위유형을 포함하는 MDS이다.
용어 "역효과"는 관련 기술 분야에서의 이의 종래의 일반적인 의미에 따라서 사용되고, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 본 명세서에 기술된 화합물 또는 조성물로의 치료로부터 초래된 본 명세서에 기술된 질환의 치료, 예방, 관리 또는 개선과 연관된 특정 병태를 지칭할 수 있다. 이러한 한 역효과는 호중구감소증의 발병이다. 호중구감소증은 골수에 대한 손상으로부터 유발될 수 있고, 호중구 생산 및/또는 성숙의 (직접적인 또는 간접적인) 저해, 제거 또는 중단을 유발하는 임의의 병태를 지칭한다.
용어 "난치성 또는 내성"은 집중적인 치료 후에도, 피험체 또는 포유동물이 그의 신체에서 잔류하는 암 세포를 갖는 환경을 지칭한다.
용어 "약물 내성"은 질환이 특정 약물 또는 약물들의 치료에 반응하지 않는 상태를 지칭한다. 약물 내성은 질환이 특정 약물 또는 약물들에 반응하지 않는 것을 의미하는 내인성일 수 있거나, 또는 그것은 질환이 이미 반응한 특정 약물 또는 약물들에 대한 반응을 중단하는 것을 의미하는 후천성일 수 있다. 특정 구현예에서, 약물 내성체 내인성이다. 특정 구현예에서, 약물 내성체 후천성이다.
용어 "재발성"은 요법 후에 암의 관해를 갖는 피험체 또는 포유동물이 암 세포의 반환을 갖는 상황을 지칭한다.
"주기 요법"은 본 명세서에 기술된 바와 같은 투여 기간 및 본 명세서에 기술된 바와 같은 휴약 기간을 포함하는 치료요법 또는 요법을 지칭한다.
용어 "투여 기간"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 피험체에게 본 명세서에 기술된 화합물 또는 조성물이 연속적으로 또는 능동적으로 투여되는 기간을 지칭한다.
용어 "휴약 기간"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 종종 투여 기간 이후의 기간을 지칭하며, 여기서 피험체는 본 명세서에 기술된 화합물 또는 조성물이 투여되지 않는다(예를 들어, 치료의 중단). 특정 구현예에서, "휴약 기간"은 단일 작용제가 피험체에게 투여되지 않거나, 또는 특정 화합물을 사용하는 치료가 중단된 기간을 지칭한다. 이러한 구현예에서, 제2 치료제(예를 들어, 이전 투여 기간에 투여된 화합물 또는 조성물과 상이한 작용제)가 피험체에게 투여될 수 있다.
용어 "QD"는 1일 1회 용량 투여를 지칭한다.
용어 "계측하는", "측정하는", "재는", "평가하는" 및 "검정하다"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 일반적으로 측정의 임의의 형태를 지칭하고, 요소가 존재하는지 존재하지 않는지를 계측하는 것을 포함한다. 이러한 용어는 정량 및/또는 정성 계측 둘 모두를 포함한다. 사정하는 것은 상대적 또는 절대적일 수 있다. "의 존재를 평가하는"은 존재하는 것의 양을 계측하는 것, 뿐만 아니라 그것이 존재하는지 존재하지 않는지를 계측하는 것을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 화합물의 "치료적 유효량"은 질환 또는 장애의 치료 또는 관리에서 치료적 이점을 제공하거나 또는 질환 또는 장애와 연관된 하나 이상의 증상을 지연 또는 최소화시키기에 충분한 양이다. 화합물의 치료적 유효량은 질환 또는 장애의 치료 또는 관리에서 치료적 이점을 제공하는, 단독 또는 다른 치료제와 조합된 치료제의 양을 의미한다. 용어 "치료적 유효량"은 모든 요법을 향상시키거나, 질환 또는 장애의 증상 또는 원인을 회피하거나, 또는 또 다른 치료제의 치료 효능을 증대시키는 양을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 달리 기재되지 않은 한, 화합물의 "예방학적 유효량"은 질환 또는 장애를 예방하거나, 이의 재발을 예방하기에 충분한 양이다. 화합물의 예방적 유효량은 질환의 예방에서 예방적 이점을 제공하는, 단독 또는 다른 치료제와 조합된 치료제의 양을 의미한다. 용어 "예방학적 유효량"은 전체 예방을 개선하거나, 또 다른 예방제의 예방 효율을 증대시키는 양을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, ECOG 상태는 아래에 도시된 바와 같이 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태를 지칭한다 (Oken M, et al Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 1982;5(6):649-655) (하기 도시된 바와 같이):
본원에서 사용된 바와 같이, 전체 생존율 (OS)은 임상 시험에서 무작위화로부터 임의의 원인으로 인한 사멸까지의 시간을 의미한다. 무진행 생존율 (PFS)은 임상 시험에서 무작위화로부터 진행 또는 사멸까지의 시간을 의미한다. 무사고 생존율 (EFS)은 연구 진입으로부터 질환 진행, 임의의 이유로 치료 중단 또는 사멸을 포함하는 임의의 치료 실패까지의 시간을 의미한다. 전체 반응율 (ORR)은 완전한 및 부분적인 반응을 달성하는 환자의 백분율의 합을 의미한다. 반응의 지속기간 (DoR)은 반응을 달성한 후부터 재발 또는 질환 진행까지의 시간이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "화합물 1로 치료된 환자 집단"은 화합물 1로 임의의 치료를 받은 환자 집단을 지칭한다.
"화합물 1로 치료받지 않은 환자 집단"은 화합물 1로 임의의 치료를 받지 않은 환자 집단을 지칭한다. 그러한 환자 집단은 암에 대한 임의의 치료를 받지 않은 환자, 위약으로 치료받은 환자 및 화합물 1로 치료한 것 이외의 임의의 암 치료법으로 치료받은 환자를 포함한다.
백혈병 환자, 특히 AML 환자에서, 치료에 대한 반응은 AML에 대한 국제 작업 그룹 반응 기준(International Working Group Response Criteria)을 기준으로 하여 평가될 수 있다 (Cheson et al. Revised recommendations of the International Working Group for diagnosis, standardization of response criteria, treatment outcomes, and reporting standards for therapeutic trials in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2003; 21(24):4642-9).
기호 설명: AML=급성 골수성 백혈병; CR=완전한 관해; EMD=골수외 질환; IWG=국제 실무 그룹; NA=해당 없음.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 그리고 달리 제시되지 않는 한, 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 산성 기의 염을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 특정 산성 조건하에서, 화합물은 다양한 무기산 및 유기산과 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염기성 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 산은 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이타트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 시트레이트, 이염산염, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드록시나프토에이트, 이세티오네이트, 락테이트; 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메탄설포네이트(메실레이트), 메틸설페이트, 무스케이트; 납실레이트, 나이트레이트, 판토테네이트, 포스페이트/다이포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 탄네이트, 타트레이트, 테오클레이트, 트라이에티오다이드, 및 파모에이트를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌, 약리학적으로 허용 가능한 음이온과 같은 염을 형성하는 것이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 그리고 달리 제시되지 않는 한, 용어 "수화물"은 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 염을 의미하며, 추가로 비-공유 분자간 힘에 의해서 결합된 물의 화학량론적 또는 비-화학량론적 양을 포함한다. 수화물은 결정질 형태 또는 비-결정질 형태일 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이 그리고 달리 나타내지 않는 한, 용어 "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자의 본 명세서에서 제공되는 화합물에의 회합으로부터 형성된 용매화물을 의미한다. 용어 "용매화물"은 수화물(예를 들어, 일수화물, 이수화물, 삼수화물, 사수화물 등)을 포함한다. 용매화물은 결정질 형태 또는 비-결정질 형태일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 용어 "입체이성질체"는 본 명세서에 제공된 모든 거울상이성질체적으로/입체이성질체적으로 순수하고, 거울상이성질체적으로/입체이성질체적으로 풍부한 화합물을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 그리고 달리 제시되지 않는 한, 용어 "입체이성질체적으로 순수한" 또는 "거울상이성질체적으로 순수한"은 화합물이 하나의 입체이성질체를 포함하고, 이의 반대 입체이성질체 또는 거울상이성질체를 실질적으로 갖지 않는 것을 의미한다. 예를 들어, 화합물은 화합물이 80%, 90% 또는 95% 또는 그 초과의 하나의 입체이성질체 및 20%, 10%, 또는 5% 또는 그 미만의 반대 입체이성질체를 포함하는 경우 입체이성질체적으로 또는 거울상이성질체적으로 순수하다. 특정 경우에, 본 명세서에 제공된 화합물은 화합물이 특정 카이랄 중심에 대해서 약 80% ee(거울상이성질 과잉률) 이상, 바람직하게는 90% ee 이상, 보다 바람직하게는 특정 카이랄 중심에 대해서 95% ee인 경우에, 본 명세에서 제공된 화합물은 카이랄 중심에 대해서 광학 활성이거나 입체이성질체적으로/거울상이성질체적으로 순수한 (즉, 실질적으로 R-형태 또는 실질적으로 S-형태) 것으로 간주된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 그리고 달리 제시되지 않는 한, 용어 "입체이성질체적으로 풍부한" 또는 "거울상이성질체적으로 풍부한"은 라세미 혼합물, 뿐만 아니라 본 명세서에 제공된 화합물의 입체이성질체의 다른 혼합물을 포함한다(예를 들어, R/S = 30/70, 35/65, 40/60, 45/55, 55/45, 60/40, 65/35 및 70/30).
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 임의의 보호기, 아미노산 및 기타 화합물에 대한 약어들은, 달리 나타내지 않는 한, 그들의 통상적인 용법, 인식된 약어 또는 생화학 명명법에 대한 IUPAC-IUB 위원회에 따른다 (참고: Biochem. 1972, 11:942-944).
6.2 화합물
본 명세서에 제공된 방법에서 사용하기에 적합한 화합물은 하기와 같은 화합물 1이다: 하기 구조를 갖는, 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드:
또는 이의 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물, 동위이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 용매화물, 수화물, 공-결정체, 포접체 또는 다형체. 특정 구현예에서, 화합물 1은 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드를 지칭한다.
화합물 1은 본 명세서에 제공된 실시예에 기술된 방법에 따라서 또는 미국 특허 제9,499,514호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있고, 이의 개시내용은 전문이 참고로 본 명세서에 포함된다. 화합물은 또한 본 명세서의 교시를 기반으로 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 자명한 다른 방법에 따라서 합성될 수 있다.
특정 구현예에서, 화합물 1은 고체이다. 특정 구현예에서, 화합물 1은 수화된 것이다. 특정 구현예에서, 화합물 1은 용매화되어 있다. 특정 구현예에서, 화합물 1은 무수이다.
특정 구현예에서, 화합물 1은 무정형이다. 특정 구현예에서, 화합물 1은 결정질 형태이다. 특정 구현예에서, 화합물 1은 2017년 1월 6일자로 출원된 미국 가출원 제15/400,630호에 기재된 결정 형태이고, 이는 본 명세서에 그 전문이 참고로 편입된다. 예시적 고체 형태는 페이지 번호 86-101에 기술된다.
화합물 1의 고체 형태는 미국 특허 번호 15/400,630 (2017년 1월 6일 출원됨)의 개시내용에 기술된 방법에 따라서 제조될 수 있다. 참고: 페이지 번호 86-101. 고체 형태는 또한 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 자명한 다른 방법에 따라서 제조될 수 있다.
일 구현예에서, 화합물 1은 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드의 다형체 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D, 형태 E 또는 비정질 형태이다. 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드의 다형체가 본원에 간략히 기술된다.
2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드의 형태 A
특정 구현예에서, 본 방법에 사용하기 위한 화합물은 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드의 형태 A이다.
일 구현예에서, 형태 A는 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드의 무수 형태이다. 또 다른 구현예에서, 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드의 형태 A는 결정질이다.
특정 구현예에서, 형태 A는 특정 용매 시스템, 예를 들어 하기 용매 중 하나 이상을 포함하는 용매 시스템: 아세톤 및 실온에서 이소프로판올 및 물의 용매 혼합물로부터의 결정화에 의해 수득된다. 특정 구현예에서, 형태 A는 에탄올/물(1:1), 아세톤 또는 아세토니트릴 내에서 고온, 예를 들어 약 50℃에서 슬러리로부터 중간 고체 형태로 수득된다.
특정 구현예에서, 형태 A는 예를 들어 X-선 분말 회절 측정에 의해 지시된 바와 같이 실질적으로 결정질이다. 일 구현예에서, 형태 A는 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일 구현예에서, 형태 A는 도 2에 도시된 바와 같이, 대략 11.5, 15.6, 16.6, 17.2, 18.1, 19.0, 19.6, 21.1, 23.2 또는 24.8 도 2θ의 2-쎄타 각도에서의 하나 이상의 특성 X-선 분말 회절 피크를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 형태 A는 약 15.6, 16.6, 17.2 또는 24.8°2θ의 2-쎄타 각도에서의 1, 2, 3 또는 4개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 형태 A는 표 A에 명시된 바와 같은 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개 특성 X-선 분말 회절 피크를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 형태 A는 표 A에 명시된 바와 같은 1, 2, 또는 3개 특성 X-선 분말 회절 피크를 갖는다.
표 A
일 구현예에서, 형태 A는 도 3에 도시된 바와 같은 SEM 영상물을 갖는다.
일 구현예에서, 결정질 형태 A는 도 4에 도시된 바와 같이, 대표적 TGA 서모그램에 실질적으로 상응하는 열중량 (TGA) 서모그래프를 갖는다. 특정 구현예에서, TGA 중량 손실은 형태 A에 대하여 관찰되지 않는다.
일 구현예에서, 결정질 형태 A는 실질적으로 도 5에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 구현예에서, 형태 A는 229℃의 개시 온도 및 118 J/g의 융해열을 갖는 용융 사건을 포함하는 DSC 플롯을 특징으로 한다.
특정 구현예에서, 형태 A는 동적 증기 수착 분석을 특징으로 한다. 대표적인 동적 증기 수착(DVS) 등온 플롯이 도 6에 도시된다. 특정 구현예에서, 상대 습도("RH")는 약 0% 내지 약 90% RH로 증가되는 경우, 형태 A는 1.5% 미만, 1.2% 미만, 또는 약 1.2 %w/w의 수분 흡수를 나타낸다. 특정 구현예에서, 형태 A는 225 ℃로 설정된 오븐 샘플 프로세서가 구비된 전기량 칼피셔(KF) 적정기에서 측정시 0.1% 미만의 물을 포함한다.
특정 구현예에서, 형태 A에 대한 유의미한 분해 또는 잔류 용매는 1H NMR (도 7)에 의하여 관찰되지 않는다.
특정 구현예에서, 형태 A는 압축시 그것의 안정성 프로파일을 특징으로 한다. 특정 구현예에서, 형태 A는 안정적이며, 예를 들어 약 1분 동안 2000-psi의 압력을 가했을 때 그의 XRPD 패턴은 더 넓은 회절 피크로 실질적으로 변함없이 유지된다(도 8).
또 다른 구현예에서, 형태 A는 실질적으로 순수하다. 특정 구현예에서, 실질적으로 순수한 형태 A에는 실질적으로 기타 고체 형태, 예컨대, 비정질 형태가 없다. 특정 구현예에서, 실질적으로 순수한 형태 A의 순도는 약 95% 이상 순도, 약 96% 이상 순도, 약 97% 이상 순도, 약 98% 이상 순도, 약 98.5% 이상 순도, 약 99% 이상 순도, 약 99.5% 이상 순도, 또는 약 99.8% 이상 순도이다.
특정 구현예 A는 실질적으로 순수하다. 특정 구현예에서, 본원에서의 형태 A에는, 예컨대, 형태 B, C, D, E를 포함하는 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드를 포함하는 기타 고체 형태 및/또는 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드를 포함하는 비정질 고체 형태가 실질적으로 없다. 특정 구현예에서, 형태 A는 예를 들어, 하기 중 하나 이상을 포함하는 혼합물을 포함하는, 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드를 포함하는 고체 형태의 혼합물이다: 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드를 포함하는 형태 B, C, D, E 및 비정질 고체 형태.
2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드의 형태 B
특정 구현예에서, 본 방법에 사용하기 위한 화합물은 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드의 무수 형태 B이다.
특정 구현예에서, 형태 B는 특정 용매 시스템, 예를 들어 하기 용매: 메탄올/물, DMSO/이소프로판올, DMSO/톨루엔 및 DMSO/물 중 하나 이상을 포함하는 용매 시스템로부터의 항-용매 재결정화에 의해 수득된다. 특정 구현예에서, 형태 B는 THF/물(1:1)로부터 냉각 재결정화에 의해 수득된다.
특정 구현예에서, 형태 B는 예를 들어 X-선 분말 회절 측정에 의해 지시된 바와 같이 결정질이다. 일 구현예에서, 형태 B는 실질적으로 도 9에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일 구현예에서, 형태 B는 도 9에 도시된 바와 같이, 대략 15.4, 16.3, 16.7, 17.7, 20.4, 25.6 또는 27.5 도 2θ의 2-쎄타 각도에서의 하나 이상의 특성 X-선 분말 회절 피크를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 형태 B는 약 16.7, 25.6, 15.4 또는 16.3 도 2θ의 2-쎄타 각도에서의 1, 2, 3 또는 4개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 형태 B는 표 B에 명시된 바와 같은 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개 특성 X-선 분말 회절 피크를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 형태 B는 표 B에 명시된 바와 같은 1, 2, 또는 3개 특성 X-선 분말 회절 피크를 갖는다.
표 B. 화합물 1의 형태 B에 대한 X-선 회절 피크
일 구현예에서, 형태 B는 도 10에 도시된 바와 같은 SEM 영상물을 갖는다. 일 구현예에서, 형태 B는 도 11에 도시된 바와 같이, 대표적 TGA 서모그램에 실질적으로 상응하는 열중량 (TGA) 서모그래프를 갖는다. 특정 구현예에서, 형태 B는 170℃ 미만에서 TGA 중량 손실을 나타내지 않는다. 특정 구현예에서, 형태 B는 170~230 ℃ 미만에서 0.4 %의 TGA 중량 손실을 나타내지 않는다.
일 구현예에서, 결정질 형태 B는 실질적으로 도 12에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 구현예에서, 형태 B는 219 내지 224℃에서 용융/재결정화 및 231 ℃의 피크 온도를 갖는 주요 용융 사건을 포함하는 DSC 플롯을 특징으로 한다.
특정 구현예에서, 형태 B는 동적 증기 수착 분석을 특징으로 한다. 대표적인 동적 증기 수착(DVS) 등온 플롯이 도 13에 도시된다. 특정 구현예에서, 상대 습도("RH")는 약 0% 내지 약 90% RH로 증가되는 경우, 형태 B는 약 1.4% w/w 수분 흡수를 나타낸다. 특정 구현예에서, 형태 B는 225℃로 설정된 오븐 샘플 프로세서가 구비된 전기량 칼피셔(KF) 적정기에서 측정시 0.1% 미만의 물을 포함한다.
특정 구현예에서, 형태 B는 1H NMR에 의해 상당한 열화 또는 잔존 용매를 나타내지 않는다(도 14).
특정 구현예에서, 형태 B는 압축시 그것의 안정성 프로파일을 특징으로 한다. 특정 구현예에서, 형태 B는 안정적이며, 예를 들어 약 1분 동안 2000-psi의 압력을 가했을 때 그의 XRPD 패턴은 더 넓은 회절 피크로 실질적으로 변함없이 유지된다(도 15).
또 다른 구현예에서, 형태 B는 실질적으로 순수하다. 특정 구현예에서, 실질적으로 순수한 형태 B에는 실질적으로 기타 고체 형태, 예컨대, 비정질 형태가 없다. 특정 구현예에서, 실질적으로 순수한 형태 B의 순도는 약 95% 이상 순도, 약 96% 이상 순도, 약 97% 이상 순도, 약 98% 이상 순도, 약 98.5% 이상 순도, 약 99% 이상 순도, 약 99.5% 이상 순도, 또는 약 99.8% 이상 순도이다.
특정 구현예, 형태 B는 실질적으로 순수하다. 특정 구현예에서, 형태 B에는, 예컨대, 형태 A, C, D, E를 포함하는 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드를 포함하는 기타 고체 형태 및/또는 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드를 포함하는 비정질 고체 형태가 실질적으로 없다. 특정 구현예에서, 형태 B는 예를 들어, 하기 중 하나 이상을 포함하는 혼합물을 포함하는, 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드를 포함하는 고체 형태의 혼합물이다: 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드를 포함하는 형태 A, C, D, E 및 비정질 고체 형태.
2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드의 형태 C
특정 구현예에서, 본 방법에 사용하기 위한 화합물은 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드의 무수 형태 C이다. 특정 구현예에서, 형태 C는 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드의 결정 형태 중에서 열역학적으로 가장 안정한 무수물이다.
특정 구현예에서, 형태 C는 장시간 동안 특정 용매 시스템, 예를 들어 하기 용매: 아세토니트릴/물, 아세톤, 또는 에탄올/물 중 하나 이상을 포함하는 용매 시스템에서 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드를 슬러리화함으로써 수득된다.
특정 구현예에서, 형태 C는 예를 들어 X-선 분말 회절 측정에 의해 지시된 바와 같이 결정질이다. 일 구현예에서, 형태 C는 실질적으로 도 16에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일 구현예에서, 형태 C는 도 16에 도시된 바와 같이, 대략 7.4, 11.5, 15.8, 16.7, 16.9, 17.7, 18.4, 19.2, 19.5, 21.1, 23.4, 24.7, 또는 29.9 도 2θ의 2-쎄타 각도에서의 하나 이상의 특성 X-선 분말 회절 피크를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 형태 C는 약 16.7, 16.9, 17.7 또는 24.7 도 2θ의 2-쎄타 각도에서의 1, 2, 3 또는 4개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 형태 C는 표 C에 명시된 바와 같은 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개 특성 X-선 분말 회절 피크를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 형태 C는 표 C에 명시된 바와 같은 1, 2, 또는 3개 특성 X-선 분말 회절 피크를 갖는다.
표 C. 화합물 1의 형태 C에 대한 X-선 회절 피크
일 구현예에서, 형태 C는 도 17에 도시된 바와 같은 SEM 영상물을 갖는다. 일 구현예에서, 형태 C는 도 18에 도시된 바와 같이, 대표적 TGA 서모그램에 실질적으로 상응하는 열중량 (TGA) 서모그래프를 갖는다. 특정 구현예에서, 형태 C는 TGA 체중 감소를 나타내지 않는다.
일 구현예에서, 결정질 형태 C는 실질적으로 도 19에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 구현예에서, 형태 C는 232℃의 개시 온도 및 126 J/g의 융해열을 갖는 용융 사건을 포함하는 DSC 플롯을 특징으로 한다.
특정 구현예에서, 형태 C는 동적 증기 수착 분석을 특징으로 한다. 대표적인 동적 증기 수착(DVS) 등온 플롯이 도 20에 도시된다. 특정 구현예에서, 상대 습도("RH")는 약 0% 내지 약 90% RH로 증가되는 경우, 형태 C는 약 0.6% w/w 수분 흡수를 나타낸다. 특정 구현예에서, 형태 C는 225℃로 설정된 오븐 샘플 프로세서가 구비된 전기량 칼피셔(KF) 적정기에서 측정시 0.1% 미만의 물을 포함한다.
특정 구현예에서, 형태 C는 1H NMR에 의해 상당한 열화 또는 잔존 용매를 나타내지 않는다(도 21).
특정 구현예에서, 형태 C는 압축시 그것의 안정성 프로파일을 특징으로 한다. 특정 구현예에서, 형태 C는 안정적이며, 예를 들어 약 1분 동안 2000-psi의 압력을 가했을 때 그의 XRPD 패턴은 더 넓은 회절 피크로 실질적으로 변함없이 유지된다(도 22).
또 다른 구현예에서, 형태 C는 실질적으로 순수하다. 특정 구현예에서, 실질적으로 순수한 형태 C에는 실질적으로 기타 고체 형태, 예컨대, 비정질 형태가 없다. 특정 구현예에서, 실질적으로 순수한 형태 C의 순도는 약 95% 이상 순도, 약 96% 이상 순도, 약 97% 이상 순도, 약 98% 이상 순도, 약 98.5% 이상 순도, 약 99% 이상 순도, 약 99.5% 이상 순도, 또는 약 99.8% 이상 순도이다.
특정 구현예에서, 형태 C는 실질적으로 순수하다. 특정 구현예에서, 형태 C에는, 예컨대, 형태 A, B, D, E를 포함하는 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드를 포함하는 기타 고체 형태 및/또는 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드를 포함하는 비정질 고체 형태가 실질적으로 없다. 특정 구현예에서, 형태 C는 예를 들어, 하기 중 하나 이상을 포함하는 혼합물을 포함하는, 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드를 포함하는 고체 형태의 혼합물이다: 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드를 포함하는 형태 A, B, D, E 및 비정질 고체 형태.
2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드의 형태 D
특정 구현예에서, 본 방법에 사용하기 위한 화합물은 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드의 형태 D이다. 특정 구현예에서, 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드의 형태 D는 DMSO 용매화물이다.
특정 구현예에서, 형태 D는 DMSO/메틸 이소부틸 케톤 중 형태 B를 가열하고 그 용액을 냉각시킴으로써 수득된다.
특정 구현예에서, 형태 D는 예를 들어 X-선 분말 회절 측정에 의해 지시된 바와 같이 결정질이다. 일 구현예에서, 형태 D는 실질적으로 도 23에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일 구현예에서, 형태 D는 도 23에 도시된 바와 같이, 대략 14.1, 14.3, 18.8, 19.1, 23.6, 또는 24.0 도 2θ의 2-쎄타 각도에서의 하나 이상의 특성 X-선 분말 회절 피크를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 형태 D는 약 14.1, 14.3, 18.8 또는 19.1 도 2θ의 2-쎄타 각도에서의 1, 2, 3 또는 4개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 형태 D는 표 D에 명시된 바와 같은 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개 특성 X-선 분말 회절 피크를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 형태 D는 표 D에 명시된 바와 같은 1, 2, 또는 3개 특성 X-선 분말 회절 피크를 갖는다.
표 D. 화합물 1의 형태 D에 대한 X-선 회절 피크
일 구현예에서, 도 24에 도시된 바와 같이, 대표적 TGA 서모그램에 실질적으로 상응하는 열중량 (TGA) 서모그래프를 갖는 형태 D가 본원에 제공된다. 특정 구현예에서, 형태 D는 최대 140℃에서 약 14.1%의 TGA 중량 손실을 나타낸다.
특정 구현예에서, 형태 D는 기체 크로마토그래피로 측정시 약 14.3 중량%의 DMSO를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 형태 D는 실질적으로 순수하다. 특정 구현예에서, 실질적으로 순수한 형태 D에는 실질적으로 기타 고체 형태, 예컨대, 비정질 형태가 없다. 특정 구현예에서, 실질적으로 순수한 형태 D의 순도는 약 95% 이상 순도, 약 96% 이상 순도, 약 97% 이상 순도, 약 98% 이상 순도, 약 98.5% 이상 순도, 약 99% 이상 순도, 약 99.5% 이상 순도, 또는 약 99.8% 이상 순도이다.
특정 구현예에서, 형태 D는 실질적으로 순수하다. 특정 구현예에서, 형태 D에는, 예컨대, 본원에 제공된 바와 같은, 형태 A, B, C, E를 포함하는 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드를 포함하는 기타 고체 형태 및/또는 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드를 포함하는 비정질 고체 형태가 실질적으로 없다. 특정 구현예에서, 형태 D는 예를 들어, 하기 중 하나 이상을 포함하는 혼합물을 포함하는, 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드를 포함하는 고체 형태의 혼합물이다: 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드를 포함하는 형태 A, B, C, E 및 비정질 고체 형태.
2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드의 형태 E
특정 구현예에서, 본 방법에 사용하기 위한 화합물은 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드의 형태 E이다. 특정 구현예에서, 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드의 형태 E는 DMSO 용매화물이다.
특정 구현예에서, 형태 E는 실온에서 DMSO/MIBK 또는 DMSO/IPA 또는 DMSO/아니솔 중의 형태 C로부터 수득된다.
특정 구현예에서, 형태 E는 예를 들어 X-선 분말 회절 측정에 의해 지시된 바와 같이 결정질이다. 일 구현예에서, 형태 E는 실질적으로 도 25에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일 구현예에서, 형태 E는 도 25에 도시된 바와 같이, 대략 10.5, 12.5, 16.1, 17.0, 18.5, 21.2, 21.7, 22.6, 22.9, 23.4, 23.8, 24.1, 25.1 또는 26.7 도 2θ의 2-쎄타 각도에서의 하나 이상의 특성 X-선 분말 회절 피크를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 형태 E는 약 16.1, 17.0, 21.2 또는 22.9 도 2θ의 2-쎄타 각도에서의 1, 2, 3 또는 4개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 형태 E는 표 E에 명시된 바와 같은 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개 특성 X-선 분말 회절 피크를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 형태 E는 표 E에 명시된 바와 같은 1, 2, 또는 3개 특성 X-선 분말 회절 피크를 갖는다.
표 E. 화합물 1의 형태 E에 대한 X-선 회절 피크
일 구현예에서, 도 26에 도시된 바와 같이, 대표적 TGA 서모그램에 실질적으로 상응하는 열중량 (TGA) 서모그래프를 갖는 형태 E가 본원에 제공된다. 특정 구현예에서, 형태 E는 최대 120℃에서 약 19.4%의 TGA 중량 손실을 나타낸다. 특정 구현예에서, 형태 E는 120 내지 220℃에서 24.9%의 추가 중량 손실을 나타낸다.
일 구현예에서, 형태 E는 실질적으로 순수하다. 특정 구현예에서, 실질적으로 순수한 형태 E에는 실질적으로 기타 고체 형태, 예컨대, 비정질 형태가 없다. 특정 구현예에서, 실질적으로 순수한 형태 E의 순도는 약 95% 이상 순도, 약 96% 이상 순도, 약 97% 이상 순도, 약 98% 이상 순도, 약 98.5% 이상 순도, 약 99% 이상 순도, 약 99.5% 이상 순도, 또는 약 99.8% 이상 순도이다.
특정 구현예에서, 형태 E는 실질적으로 순수하다. 본원에서의 특정 구현예에서, 형태 E에는, 예컨대, 형태 A, B, C, D를 포함하는 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드를 포함하는 기타 고체 형태 및/또는 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드를 포함하는 비정질 고체 형태가 실질적으로 없다. 특정 구현예에서, 형태 E는 예를 들어, 하기 중 하나 이상을 포함하는 혼합물을 포함하는, 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드를 포함하는 고체 형태의 혼합물이다: 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드를 포함하는 형태 A, B, C, D 및 비정질 고체 형태.
2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드의 비정질 형태
특정 구현예에서, 본 방법에 사용하기 위한 화합물은 비정질 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드이다.
특정 구현예에서, 본원에는 THF 및 물에서 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드를 가열하고, 그 용액을 냉각시킴으로써 비정질 형태를 제조하는 방법이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에서, 도 27에 도시된 바와 같이 조절된 DSC 서모그램을 갖는 비정질 고체 형태가 제공된다.
일 구현예에서, 비정질 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드는 도 28에 실질적으로 나타난 바와 같이 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일 구현예에서, 비정질 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드는 도 29에 도시된 바와 같이 실질적으로 1H NMR 스펙트럼을 갖는다.
또 다른 구현예에서, 비정질 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드는 실질적 순수하다. 특정 구현예에서, 실질적으로 순수한 비정질 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드는 임의의 결정질 고체 형태, 예컨대, 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D 또는 형태 E가 실질적으로 없다. 특정 구현예에서, 실질적으로 순수한 비정질 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드의 순도는 약 95% 이상의 순도, 약 96% 이상의 순도, 약 97% 이상의 순도, 약 98% 이상의 순도, 약 98.5%이상의 순도, 약 99% 이상의 순도, 약 99.5% 이상의 순도, 또는 약 99.8% 이상의 순도이다.
2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드의 동위이성질체
또한, 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드의 동위이성질체 풍부한 유사체("동위이성질체(isotopologues)")가 제공된다. 약물동태학("PK"), 약력학("PD") 및 독성 프로파일을 증진시키기 위한 의약품의 동위이성질체 농축(예를 들어, 중수소화)은 이전에 일부 부류의 약물로 입증되어 있었다. 참고: 예를 들어, Lijinsky et. al., Food Cosmet. Toxicol., 20: 393 (1982); Lijinsky et. al., J. Nat. Cancer Inst., 69: 1127 (1982); Mangold et. al., Mutation Res. 308: 33 (1994); Gordon et. al., Drug Metab. Dispos., 15: 589 (1987); Zello et. al., Metabolism, 43: 487 (1994); Gately et. al., J. Nucl. Med., 27: 388 (1986); Wade D, Chem. Biol. Interact. 117: 191 (1999).
특정 이론에 의해 제한되는 일 없이, 약물의 동위이성질체 농축은, 예를 들어, (1) 원치 않는 대사 물질을 저감시키거나 제거하는데, (2) 친계 약물의 반감기를 증가시키는데, (3) 원하는 효과를 달성하기 위해 필요한 용량의 횟수를 감소시키는데, (4) 원하는 효과를 달성하기 위해 필요한 용량의 양을 감소시키는데, (5) 어느 것이라도 형성된다면, 활성 대사 산물의 형성을 증가시키는데, 그리고/또는 (6) 특정 조직에서 유해 대사산물의 생성을 감소시키는데 그리고/또는 병용 요법이 의도되든 되지 않든지 간에, 병용 요법을 위하여 더 유효한 약물 및/또는 더 안전한 약물을 생성시키는데 이용될 수 있다.
동위이성질체들 중 하나에 대해 원자를 대체하면 종종 화학 반응의 반응 속도의 변화를 초래할 것이다. 이 현상은 역학 동위원소 효과(Kinetic Isotope Effect; "KIE")로 공지되어 있다. 예를 들어, C-H 결합이 화학 반응에서 속도-결정 단계(즉, 최고 전이 상태 에너지를 갖는 단계) 동안 파괴되는 경우, 그 수소에 대한 중수소 치환은 반응 속도의 감소를 초래할 것이고, 이 과정은 느려질 것이다. 이 현상은 중수소 역학 동위원소 효과(Deuterium Kinetic Isotope Effect; "DKIE")로 공지되어 있다. (참고: 예를 들어, Foster et al., Adv. Drug Res., vol. 14, pp. 1-36 (1985); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., vol. 77, pp. 79-88 (1999)).
DKIE의 크기는 C-H 결합이 파괴된 소정의 반응의 속도와 중수소가 수소 대신에 치환된 동일한 반응의 속도 간의 비율로 표현할 수 있다. DKIE는 약 1(동위원소 효과가 없음)에서부터 50 이상과 같은 매우 큰 숫자에 이르기까지 다양하며, 이는 중수소가 수소 대신 치환된 경우 반응이 50배 이상 느려질 수 있음을 의미한다. 특정 이론에 의해 제한되는 일 없이, 높은 DKIE 값은 부분적으로 불확실성 원리의 결과인 터널링(tunneling)으로서 알려진 현상에 기인할 수 있다. 터널링은 수소 원자의 작은 덩어리에 기인하며, 요구되는 활성화 에너지의 부재 시 양성자를 포함하는 전이 상태가 때때로 형성될 수 있기 때문에 일어난다. 중수소는 수소보다 질량이 크기 때문에, 통계학적으로 이 현상을 겪을 확률은 훨씬 더 낮다.
삼중수소("T")는 수소의 방사성 동위원소로, 연구, 융합 반응로, 중성자 발생기 및 방사성 의약품에 사용된다. 삼중수소는 핵에 2개의 중성자를 갖고 3에 가까운 원자량을 갖는 수소 원자이다. 이것은 매우 낮은 농도로 환경에서 자연적으로 존재하고, 가장 일반적으로 T2O로서 발견된다. 삼중수소는 서서히 붕괴되고(반감기 = 12.3년), 그리고 인간 피부의 외층을 투과할 수 없는 저에너지 베타 입자를 방출한다. 내부 노출은 이 동위원소와 관련된 주요 위험 요소이지만, 유의한 건강 위험을 초래하기 위하여 다량으로 섭취되어야 한다. 중수소와 비교할 때, 위험한 수준에 도달하기 전에 더 적은 양의 삼중수소를 섭취해야만 한다. 수소에 대한 삼중수소("T")의 치환은 그러나 중수소보다 더 강한 결합을 초래하고 수치적으로 더 큰 동위원소 효과를 부여한다.
유사하게, 탄소에 대해 13C 또는 14C, 황에 대해 33S, 34S 또는 36S, 질소에 대해 15N, 산소에 대해 17O 또는 18O를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 다른 원소에 대한 동위원소의 치환은 유사한 동력학 동위원소 효과를 제공할 것이다.
6.3 사용 방법
일 구현예에서, 피험체에 화합물 1을 투여함에 의한, 혈액암 또는 혈액학적 악성종양을 치료하고/하거나, 예방하고/하거나, 관리하고/하거나, 그리고/또는 완화하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 혈액암 또는 혈액 악성종양은 골수종, 림프종 또는 백혈병이다. 특정 구현예에서, 혈액암 또는 혈액 악성종양은 골수종이다. 특정 구현예에서, 혈액암 또는 혈액 악성종양은 림프종이다. 특정 구현예에서, 혈액암 또는 혈액 악성종양은 백혈병이다.
일 구현예에서, 혈액암은 다발성 골수종(MM)이다. 일 구현예에서, 혈액암은 재발성/난치성 (R/R) 다발성 골수종이다. 일 구현예에서, R/R 다발성 골수종 환자는 신장 기능이 손상되었다.
일 구현예에서, 혈액암은 급성 골수성 백혈병 (AML)이다. 일 구현예에서, 혈액암은 급성 림프성 백혈병 (ALL)이다. 일 구현예에서, 혈액암은 성체 T-세포 백혈병이다. 일 구현예에서, 혈액암은 만성 림프성 백혈병 (CLL)이다. 일 구현예에서, 혈액암은 모양 세포 백혈병이다. 일 구현예에서, 혈액암은 골수이형성증이다. 일 구현예에서, 혈액암은 골수증식성 장애이다. 일 구현예에서, 혈액암은 만성 골수성 백혈병 (CML)이다. 일 구현예에서, 혈액암은 골수이형성 증후군 (MDS)이다. 일 구현예에서, 혈액암은, 인간 림프영양성 바이러스-유형 1 (HTLV-1) 백혈병이다. 일 구현예에서, 혈액암은 비만세포증이다. 일 구현예에서, 혈액암은 B-세포 급성 림프구성 백혈병이다. 일 구현예에서, 혈액암은 CLL이다.
일 구현예에서, 혈액암은, 미만성 대형 B-세포 림프종 (DLBCL), B-세포 면역아세포성 림프종, 작은 비-절단된 세포 림프종, 인간 림프친화성 바이러스-1형 (HTLV-1) 백혈병/림프종, 성체 T-세포 림프종, 외투 세포 림프종 (MCL), 호지킨 림프종 (HL), 비-호지킨 림프종 (NHL), AIDS-관련된 림프종, 여포성 림프종, 소림프성 림프종, T-세포/조직구 풍부 대형 B-세포 림프종, 형질전환된 림프종, 원발성 종격동 (흉선) 대형 B-세포 림프종, 비장 변연부 림프종, 리히터 형질전환, 결절 변연부 림프종, 또는 ALK-양성 대형 B-세포 림프종이다. 일 구현예에서, 혈액암은 HL이다. 일 구현예에서, 혈액암은 NHL이다. 일 구현예에서, 혈액암은, 예를 들어, DLBCL, 여포성 림프종, 또는 변연부 림프종을 포함하는 무통성 림프종이다.
특정 구현예에서, 혈액암은 적어도 하나의 항암 요법에 약물 내성이다. 특정 구현예에서, 혈액암은 적어도 하나의 항암 요법에 재발성 또는 난치성이다. 특정 구현예에서, 혈액암은 전이성이다.
일 구현예에서, 치료적 활성 양의 화합물 1을 피험체에게 투여함으로써 백혈병을 치료, 예방, 관리 및/또는 완화하는 방법이 본원에 제공된다. 일 구현예에서, 백혈병은 급성 골수성 백혈병(AML)이다. 일 구현예에서, AML은 재발성 또는 난치성 AML이다. 일 구현예에서, AML은 새로 진단된 AML이다. 또 다른 구현예에서, AML은 FAB 분류 M0/1을 갖는다. 또 다른 구현예에서, AML은 FAB 분류 M2를 갖는다. 또 다른 구현예에서, AML은 FAB 분류 M3을 갖는다. 또 다른 구현예에서, AML은 FAB 분류 M4를 갖는다. 또 다른 구현예에서, AML은 FAB 분류 M5를 갖는다. 일 구현예에서, AML은 하기를 갖는 AML이다: 재발성 유전적 기형을 가진 AML(예를 들어, 염색체 8과 21 사이의 전좌가 있는 AML; 염색체 16에서 전좌 또는 역전이 있는 AML; 염색체 9와 11 사이의 전좌가 있는 AML; 염색체 15와 17 사이의 전좌가 있는 APL(M3); 염색체 6과 9 사이의 전좌가 있는 AML; 염색체 3에서 전좌 또는 역전이 있는 AML); 염색체 1과 22 사이의 전좌가 있는 AML(거핵아구성); 골수이형성-관련된 변화가 있는 AML; 이전의 화학요법 또는 방사선 관련된 AML(예를 들어, 알킬화제-관련된 AML; 또는 토포이소머라제 II 억제제-관련된 AML); 달리 분류되지 않은 AML(예를 들어, 상기 카테고리에 속하지 않는 AML, 즉 최소로 분화된 AML(M0); 최소 성숙을 갖는 AML(M1); 성숙을 갖는 AML(M2), 급성 골수단핵구성 백혈병(M4), 급성 단구성 백혈병(M5); 급성 적혈구 백혈병(M6), 급성 거핵아구성 백혈병(M7); 급성 호염기 백혈병; 또는 섬유증을 동반한 급성 혈소판증); 골수 육종(과립구성 육종, 녹색종 또는 골수외 골아세포종으로도 알려짐); 또는 미분화 및 양표현형 급성 백혈병(혼합 표현형 급성 백혈병으로도 알려짐).
일 구현예에서, 치료적 활성 양의 화합물 1을 피험체에게 투여함으로써 골수이형성 증후군 (MDS)을 치료, 예방, 관리 및/또는 완화하는 방법이 본원에 제공된다. 일 구현예에서, 본 명세서에서는 MDS를 치료하기 위한 방법이 제공된다. 일 구현예에서, MDS는 재발성, 내성 또는 난치성 MDS이다. 일 구현예에서, MDS는 난치성 빈혈 (RA); 관상 철아구 RA (RARS); 과잉 아세포를 갖는 RA (RAEB); 다계열형성 이형성증 난치성 혈구감소증 (RCMD), 단계열형성 이형성증 난치성 혈구감소증 (RCUD); 분류할 수 없는 골수이형성 증후군 (MDS-U), 단리된 del(5q) 염색체 이상과 관련된 골수이형성 증후군, 요법-관련 골수 신생물 또는 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML)이다. 일부 구현예에서, MDS는 매우 낮은 위험, 낮은 위험, 중간 위험, 높은 위험 또는 매우 높은 위험 MDS이다. 일 구현예에서, MDS는 매우 위험이 낮다. 또 다른 구현예에서, MDS는 위험이 낮다. 또 다른 구현예에서, MDS는 위험이 중간정도이다. 또 다른 구현예에서, MDS는 위험이 높다. 또 다른 구현예에서, MDS는 매우 높은 위험도의 MDS이다. 일부 구현예에서, MDS는 1차 또는 신규(de novo) MDS이다. 기타 구현예에서, MDS는 2차 MDS이다.
일 구현예에서, 약 0.1mg 내지 약 20mg의 용량으로 피험체에 화합물 1을 투여함에 의하여, AML을 치료하고/하거나, 예방하고/하거나, 관리하고/하거나, 그리고/또는 완화하는 방법이 본원에 제공된다. 일 구현예에서, 약 0.1mg 내지 약 20mg의 용량으로 피험체에 화합물 1을 투여함에 의하여, 재발성 또는 난치성 AML을 치료하고/하거나, 예방하고/하거나, 관리하고/하거나, 그리고/또는 완화하는 방법이 본원에 제공된다. 일 구현예에서, 약 0.1mg 내지 약 20mg의 용량으로 피험체에 화합물 1을 투여함에 의하여, AML을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일 구현예에서, 약 0.1mg 내지 약 20mg의 용량으로 피험체에 화합물 1을 투여함에 의하여, 재발성 또는 난치성 AML을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일 구현예에서, 주기에서 피험체에 화합물 1을 투여함에 의한, AML을 치료하고/하거나, 예방하고/하거나, 관리하고/하거나, 그리고/또는 완화하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 주기는 28일 주기의 제1일차 내지 제5일차, 제1일차 내지 제10일차, 제1일차 내지 제21일차, 또는 제1일차 내지 제28일차에서 약 0.1mg 내지 약 20mg의 용량으로 화합물 1을 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 주기에서 피험체에 화합물 1을 투여함에 의한, 재발성 또는 난치성 AML을 치료하고/하거나, 예방하고/하거나, 관리하고/하거나, 그리고/또는 완화하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 주기는 28일 주기의 제1일차 내지 제5일차, 제1일차 내지 제10일차, 제1일차 내지 제21일차, 또는 제1일차 내지 제28일차에서 약 0.1mg 내지 약 20mg의 용량으로 화합물 1을 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 주기에서 피험체에 화합물 1을 투여함에 의한, AML을 치료하고/하거나, 예방하고/하거나, 관리하고/하거나, 그리고/또는 완화하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 주기는 28일 주기의 제1일차 내지 제5일차에서 약 0.1mg 내지 약 20mg의 용량으로 화합물 1을 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 주기에서 피험체에 화합물 1을 투여함에 의한, 재발성 또는 난치성 AML을 치료하고/하거나, 예방하고/하거나, 관리하고/하거나, 그리고/또는 완화하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 주기는 28일 주기의 제1일차 내지 제5일차에서 약 0.1mg 내지 약 20mg의 용량으로 화합물 1을 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 주기에서 피험체에 화합물 1을 투여함에 의한, AML을 치료하고/하거나, 예방하고/하거나, 관리하고/하거나, 그리고/또는 완화하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 주기는 28일 주기의 제1일차 내지 제10일차에서 약 0.1mg 내지 약 20mg의 용량으로 화합물 1을 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 주기에서 피험체에 화합물 1을 투여함에 의한, 재발성 또는 난치성 AML을 치료하고/하거나, 예방하고/하거나, 관리하고/하거나, 그리고/또는 완화하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 주기는 28일 주기의 제1일차 내지 제10일차에서 약 0.1mg 내지 약 20mg의 용량으로 화합물 1을 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 주기에서 피험체에 화합물 1을 투여함에 의한, AML을 치료하고/하거나, 예방하고/하거나, 관리하고/하거나, 그리고/또는 완화하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 주기는 28일 주기의 제1일차 내지 제21일차에서 약 0.1mg 내지 약 20mg의 용량으로 화합물 1을 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 주기에서 피험체에 화합물 1을 투여함에 의한, 재발성 또는 난치성 AML을 치료하고/하거나, 예방하고/하거나, 관리하고/하거나, 그리고/또는 완화하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 주기는 28일 주기의 제1일차 내지 제21일차에서 약 0.1mg 내지 약 20mg의 용량으로 화합물 1을 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 주기에서 피험체에 화합물 1을 투여함에 의한, AML을 치료하고/하거나, 예방하고/하거나, 관리하고/하거나, 그리고/또는 완화하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 주기는 28일 주기의 제1일차 내지 제28일차에서 약 0.1mg 내지 약 20mg의 용량으로 화합물 1을 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 주기에서 피험체에 화합물 1을 투여함에 의한, 재발성 또는 난치성 AML을 치료하고/하거나, 예방하고/하거나, 관리하고/하거나, 그리고/또는 완화하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 주기는 28일 주기의 제1일 내지 제28일에서 약 0.1mg 내지 약 20mg의 용량으로 화합물 1을 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 주기에서 피험체에 약 0.1mg 내지 약 20mg의 용량으로 화합물 1을 투여함에 의한, AML을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 주기는 28일 주기의 제1일차 내지 제5일차, 제1일차 내지 제10일차, 제1일차 내지 제21일차, 또는 제1일차 내지 제28일차에서 약 0.1mg 내지 약 20mg의 용량으로 화합물 1을 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 주기에서 피험체에 약 0.1mg 내지 약 20mg의 용량으로 화합물 1을 투여함에 의한, 재발성 난치성 또는 AML을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 주기는 28일 주기의 제1일차 내지 제5일차, 제1일차 내지 제10일차, 제1일차 내지 제21일차, 또는 제1일차 내지 제28일차에서 약 0.1mg 내지 약 20mg의 용량으로 화합물 1을 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 주기에서 피험체에 화합물 1을 투여함에 의한, AML을 치료하고/하거나, 예방하고/하거나, 관리하고/하거나, 그리고/또는 완화하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 주기는 28일 주기의 제1일차 내지 제3일차에서 약 0.1mg 내지 약 20mg의 용량으로 화합물 1을 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 주기에서 피험체에 화합물 1을 투여함에 의한, 재발성 또는 난치성 AML을 치료하고/하거나, 예방하고/하거나, 관리하고/하거나, 그리고/또는 완화하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 주기는 28일 주기의 제1일차 내지 제3일차에서 약 0.1mg 내지 약 20mg의 용량으로 화합물 1을 투여하는 것을 포함한다. 추가의 또 다른 구현예에서, 주기에서 피험체에 화합물 1을 투여함에 의한, AML을 치료하고/하거나, 예방하고/하거나, 관리하고/하거나, 그리고/또는 완화하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 주기는 28일 주기의 제1일차 내지 제5일차, 및 제15일차 내지 제19일차에서 약 0.1mg 내지 약 20mg의 용량으로 화합물 1을 투여하는 것을 포함한다. 추가의 또 다른 구현예에서, 주기에서 피험체에 화합물 1을 투여함에 의한, 재발성 또는 난치성 AML을 치료하고/하거나, 예방하고/하거나, 관리하고/하거나, 그리고/또는 완화하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 주기는 28일 주기의 제1일차 내지 제5일차, 및 제15일차 내지 제19일차에서 약 0.1mg 내지 약 20mg의 용량으로 화합물 1을 투여하는 것을 포함한다. 상기 일부 구현예에서, 주기에서 화합물 1을 피험체에 투여함에 의하여 AML을 치료하고/하거나, 예방하고/하거나, 관리하고/하거나, 그리고/또는 완화하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 상기 주기는 28일 주기의 제1일차 내지 제3일차에서 약 0.6mg, 1.2mg, 1.8mg, 2.4mg, 또는 3.6mg의 용량으로 화합물 1을 투여하는 것을 포함한다. 상기 일부 구현예에서, 주기에서 화합물 1을 피험체에 투여함에 의하여 재발성 또는 난치성 AML을 치료하고/하거나, 예방하고/하거나, 관리하고/하거나, 그리고/또는 완화하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 상기 주기는 28일 주기의 제1일차 내지 제3일차에서 약 0.6mg, 1.2mg, 1.8mg, 2.4mg, 또는 3.6mg의 용량으로 화합물 1을 투여하는 것을 포함한다. 추가의 또 다른 구현예에서, 주기에서 화합물 1을 피험체에 투여함에 의하여 AML을 치료하고/하거나, 예방하고/하거나, 관리하고/하거나, 그리고/또는 완화하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 상기 주기는 28일 주기의 제1일차 내지 제5일차, 및 제15일차 내지 제19일차에서 약 0.6mg, 1.2mg, 1.8mg, 2.4mg, 또는 3.6mg의 용량으로 화합물 1을 투여하는 것을 포함한다. 추가의 또 다른 구현예에서, 주기에서 화합물 1을 피험체에 투여함에 의하여 재발성 또는 난치성 AML을 치료하고/하거나, 예방하고/하거나, 관리하고/하거나, 그리고/또는 완화하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 상기 주기는 28일 주기의 제1일차 내지 제5일차, 및 제15일차 내지 제19일차에서 약 0.6mg, 1.2mg, 1.8mg, 2.4mg, 또는 3.6mg의 용량으로 화합물 1을 투여하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 피험체에 약 0.1mg 내지 약 20mg의 용량으로 화합물 1을 투여함에 의한, MDS를 치료하고/하거나, 예방하고/하거나, 관리하고/하거나, 그리고/또는 완화하는 방법이 본원에 제공된다. 일 구현예에서, 피험체에 약 0.1mg 내지 약 20mg의 용량으로 화합물 1을 투여함에 의한, MDS를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일 구현예에서, 주기에서 피험체에 화합물 1을 투여함에 의한, MDS를 치료하고/하거나, 예방하고/하거나, 관리하고/하거나, 그리고/또는 완화하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 주기는 28일 주기의 제1일차 내지 제5일차, 제1일차 내지 제10일차, 제1일차 내지 제21일차, 또는 제1일차 내지 제28일차에서 약 0.1mg 내지 약 20mg의 용량으로 화합물 1을 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 주기에서 피험체에 약 0.1mg 내지 약 20mg의 용량으로 화합물 1을 투여함에 의한, MDS를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 주기는 28일 주기의 제1일차 내지 제5일차, 제1일차 내지 제10일차, 제1일차 내지 제21일차, 또는 제1일차 내지 제28일차에서 약 0.1mg 내지 약 20mg의 용량으로 화합물 1을 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 주기에서 피험체에 화합물 1을 투여함에 의한, MDS를 치료하고/하거나, 예방하고/하거나, 관리하고/하거나, 그리고/또는 완화하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 주기는 28일 주기의 제1일차 내지 제3일차에서 약 0.1mg 내지 약 20mg의 용량으로 화합물 1을 투여하는 것을 포함한다. 추가의 또 다른 구현예에서, 주기에서 피험체에 화합물 1을 투여함에 의한, MDS를 치료하고/하거나, 예방하고/하거나, 관리하고/하거나, 그리고/또는 완화하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 주기는 28일 주기의 제1일차 내지 제5일차, 및 제15일차 내지 제19일차에서 약 0.1mg 내지 약 20mg의 용량으로 화합물 1을 투여하는 것을 포함한다. 상기 일부 구현예에서, 주기에서 화합물 1을 피험체에 투여함에 의하여 MDS를 치료하고/하거나, 예방하고/하거나, 관리하고/하거나, 그리고/또는 완화하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 상기 주기는 28일 주기의 제1일차 내지 제3일차에서 약 0.6mg, 1.2mg, 1.8mg, 2.4mg, 또는 3.6mg의 용량으로 화합물 1을 투여하는 것을 포함한다. 추가의 또 다른 구현예에서, 주기에서 화합물 1을 피험체에 투여함에 의하여 MDS를 치료하고/하거나, 예방하고/하거나, 관리하고/하거나, 그리고/또는 완화하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 상기 주기는 28일 주기의 제1일차 내지 제5일차, 및 제15일차 내지 제19일차에서 약 0.6mg, 1.2mg, 1.8mg, 2.4mg, 또는 3.6mg의 용량으로 화합물 1을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 치료적 유효량의 화합물 1을 그것이 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, AML 및/또는 MDS와 관련된 하나 이상의 임상 종점을 얻는 방법을 추가로 제공한다.
특정 구현예에서, 본원에서의 방법은 화합물 1로 치료되지 않는 환자 집단과 비교할 경우, 화합물 1의 유효량으로 치료된 AML을 갖는 환자 집단에서의 전체 생존 (OS), 완전 관해율 (CRR), 객관적 반응율 (ORR), 진행까지의 시간, 무재발 생존 (RFS), 무진행 생존 (PFS) 무사건 생존, 관해 기간, 반응 기간, 및/또는 관해/반응까지의 시간을 증가시킨다. 특정 구현예에서, 본원에서의 방법은 화합물 1로 치료되지 않는 환자 집단과 비교할 경우, 화합물 1의 유효량으로 치료된 AML을 갖는 환자 집단에서의 전체 생존 (OS), 완전 관해율 (CRR), 객관적 반응율 (ORR), 진행까지의 시간, 무재발 생존 (RFS), 무진행 생존 (PFS) 무사건 생존, 관해 기간, 반응 기간, 관해/반응까지의 시간, 및/또는 수혈 독립성을 증가시킨다.
일 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 화합물 1로 처리되지 않은 환자 집단과 비교할 때, 유효량의 화합물 1로 치료된 AML을 갖는 환자 집단에서 전체 생존 (OS)을 증가시킨다.
일 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 화합물 1로 처리되지 않은 환자 집단과 비교할 때, 유효량의 화합물 1로 치료된 AML을 갖는 환자 집단에서 완전 관해율(CRR)을 증가시킨다.
일 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 화합물 1로 처리되지 않은 환자 집단과 비교할 때, 유효량의 화합물 1로 치료된 AML을 갖는 환자 집단에서 객관적 반응율 (ORR)을 증가시킨다.
일 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 화합물 1로 처리되지 않은 환자 집단과 비교할 때, 유효량의 화합물 1로 치료된 AML을 갖는 환자 집단에서 진행까지의 시간을 증가시킨다.
일 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 화합물 1로 처리되지 않은 환자 집단과 비교할 때, 유효량의 화합물 1로 치료된 AML을 갖는 환자 집단에서 무재발 생존 (RFS)을 증가시킨다.
일 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 화합물 1로 처리되지 않은 환자 집단과 비교할 때, 유효량의 화합물 1로 치료된 AML을 갖는 환자 집단에서 무진행 생존 (PFS)을 증가시킨다.
일 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 화합물 1로 처리되지 않은 환자 집단과 비교할 때, 유효량의 화합물 1로 치료된 AML을 갖는 환자 집단에서 무사건 생존을 증가시킨다.
일 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 화합물 1로 처리되지 않은 환자 집단과 비교할 때, 유효량의 화합물 1로 치료된 AML을 갖는 환자 집단에서 관해 기간을 증가시킨다.
일 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 화합물 1로 처리되지 않은 환자 집단과 비교할 때, 유효량의 화합물 1로 치료된 AML을 갖는 환자 집단에서 반응 기간을 증가시킨다.
일 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 화합물 1로 처리되지 않은 환자 집단과 비교할 때, 유효량의 화합물 1로 치료된 AML을 갖는 환자 집단에서 관해/반응까지의 시간을 증가시킨다.
일 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 화합물 1로 처리되지 않은 환자 집단과 비교할 때, 유효량의 화합물 1로 치료된 AML을 갖는 환자 집단에서 수혈 독립성을 증가시킨다.
특정 구현예에서, 본원에서의 방법은 화합물 1로 치료되지 않는 환자 집단과 비교할 경우, 화합물 1의 유효량으로 치료된 MDS를 갖는 환자 집단에서의 전체 생존 (OS), 완전 관해율 (CRR), 객관적 반응율 (ORR), 진행까지의 시간, 무재발 생존 (RFS), 무진행 생존 (PFS) 무사건 생존, 관해 기간, 반응 기간, 및/또는 관해/반응까지의 시간을 증가시킨다.
일 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 화합물 1로 처리되지 않은 환자 집단과 비교할 때, 유효량의 화합물 1로 치료된 MDS를 갖는 환자 집단에서 전체 생존 (OS)을 증가시킨다.
일 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 화합물 1로 처리되지 않은 환자 집단과 비교할 때, 유효량의 화합물 1로 치료된 MDS를 갖는 환자 집단에서 완전 관해율(CRR)을 증가시킨다.
일 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 화합물 1로 처리되지 않은 환자 집단과 비교할 때, 유효량의 화합물 1로 치료된 MDS를 갖는 환자 집단에서 객관적 반응율 (ORR)을 증가시킨다.
일 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 화합물 1로 처리되지 않은 환자 집단과 비교할 때, 유효량의 화합물 1로 치료된 MDS를 갖는 환자 집단에서 진행까지의 시간을 증가시킨다.
일 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 화합물 1로 처리되지 않은 환자 집단과 비교할 때, 유효량의 화합물 1로 치료된 MDS를 갖는 환자 집단에서 무재발 생존 (RFS)을 증가시킨다.
일 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 화합물 1로 처리되지 않은 환자 집단과 비교할 때, 유효량의 화합물 1로 치료된 MDS를 갖는 환자 집단에서 무진행 생존 (PFS)을 증가시킨다.
일 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 화합물 1로 처리되지 않은 환자 집단과 비교할 때, 유효량의 화합물 1로 치료된 MDS를 갖는 환자 집단에서 무사건 생존을 증가시킨다.
일 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 화합물 1로 처리되지 않은 환자 집단과 비교할 때, 유효량의 화합물 1로 치료된 MDS를 갖는 환자 집단에서 관해 기간을 증가시킨다.
일 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 화합물 1로 처리되지 않은 환자 집단과 비교할 때, 유효량의 화합물 1로 치료된 MDS를 갖는 환자 집단에서 반응 기간을 증가시킨다.
일 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 화합물 1로 처리되지 않은 환자 집단과 비교할 때, 유효량의 화합물 1로 치료된 MDS를 갖는 환자 집단에서 관해/반응까지의 시간을 증가시킨다.
특정 구현예에서, ORR에는 완전 관해(CR)(즉, 형태적 백혈병-없는 상태, 형태적 CR, 세포유전적 CR, 분자 CR 및 불완전한 혈액 재생을 가진 형태적 CR) 및 부분적인 관해의 모든 반응들이 포함된다.
6.4 순환 요법/투여량
본 명세서에서 제공된 방법에서, 치료적 유효량의 화합물 1은 치료된 암과는 독립적으로 그것이 필요한 환자에게 주기적으로 투여될 수 있다. 주기 요법은 요법 중 하나 이상에 대한 내성의 발생을 감소시키고/감소시키거나, 요법 중 하나의 부작용을 회피 또는 감소시키고/감소시키거나 치료의 효능을 향상시킬 수 있다.
일 구현예에서, 화합물 1의 치료적 유효량은, 최대 5일의 투여 기간, 이후 휴식 기간을 포함하는 치료 주기로 투여된다. 일 구현예에서, 치료 주기는 5일의 투여 기간 이후 휴약 기간을 포함한다. 일 구현예에서, 치료 주기는 최대 10일의 투여 기간 이후 휴약 기간을 포함한다. 일 구현예에서, 휴약 기간은 약 10일 내지 최대 약 40일이다. 일 구현예에서, 치료 주기는 최대 10일의 투여 기간 이후에 약 10일 내지 약 40일까지의 휴약 기간을 포함한다. 일 구현예에서, 치료 주기는 최대 10일의 투여 기간 이후에 약 23일 내지 약 37일까지의 휴약 기간을 포함한다. 일 구현예에서, 휴약 기간은 약 23일 내지 최대 약 37일이다. 일 구현예에서, 휴약 기간은 23일이다. 일 구현예에서, 치료 주기는 10일의 투여 기간 이후 23일의 휴약 기간을 포함한다. 일 구현예에서, 휴약 기간은 37일이다. 일 구현예에서, 치료 주기는 10일의 투여 기간 이후 37일의 휴약 기간을 포함한다.
일 구현예에서, 치료 주기는 28일 주기의 제1일차 내지 제5일차에서의 화합물 1의 치료적 유효량의 투여를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 치료 주기는 28일 주기의 제1일 내지 제10일에 화합물 1을 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 치료 주기는 42일 주기의 제1일 내지 제5일에 화합물 1을 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 치료 주기는 42일 주기의 제1일 내지 제10일에 화합물 1을 투여하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 치료 주기는 28일 주기의 제1일 내지 제21일에서의 화합물 1의 치료적 유효량의 투여를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 치료 주기는 7일 주기의 제1일차 내지 제5일차에서의 화합물 1의 치료적 유효량의 투여를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 치료 주기는 7일 주기의 제1일 내지 제7일에에서의 화합물 1의 치료적 유효량의 투여를 포함한다. 일 구현예에서, 치료 주기는 28일 주기의 제1일차 내지 제5일차, 및 제15일차 내지 제19일차에서의 화합물 1의 치료적 유효량의 투여를 포함한다.
본 명세서에 기술된 임의의 치료 주기는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8회 이상의 주기 동안 반복될 수 있다. 특정 경우에서, 본원에 기술된 치료 주기는 1 내지 약 24회 주기, 약 2 내지 약 16회 주기, 또는 약 2 내지 약 4회 주기를 포함한다. 특정 사례에서, 본 명세서에 기재된 치료 주기는 1 내지 약 4회 주기를 포함한다. 특정 구현예에서, 제1 내지 제4 주기는 모두 28일 주기이다. 특정 구현예에서, 제1주기는 42 일 주기이며, 그리고 제2 내지 제4 주기는 28일 주기이다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량의 화합물 1은 28일의 제1 내지 제13 주기(예를 들어, 약 1년) 동안 투여된다. 특정 경우에서, 주기 요법은 주기의 수에 제한되지 않으며, 요법은 질환 진행까지 계속된다. 주기는 특정 예에서 본 명세서에 기술된 투여 기간 및/또는 휴약 기간의 기간을 변경시키는 것을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 치료 주기는 약 0.05mg/일 내지 약 20mg/일, 약 0.1mg/일 내지 약 15 mg/일, 약 0.1mg/일 내지 약 10mg/일, 약 0.3mg/일 내지 약 10 mg/일, 약 0.3mg/일 내지 약 8.5mg/일, 또는 약 0.3mg/일 내지 약 8.1 mg/일의 투여량 (1일 1회 투여)으로 화합물 1을 투여하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 치료 주기는 약 0.3mg/일, 0.6mg/일, 1.2mg/일, 1.8mg/일, 2.4mg/일, 3.6mg/일, 5.4mg/일, 7.2mg/일, 8.1mg/일, 9.0mg/일, 10.0mg/일, 10.8mg/일 또는 12.2mg/일의 투여량으로 화합물을 1일 1회 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 치료 주기는 약 0.3mg/일, 0.6mg/일, 1.2mg/일, 1.8mg/일, 2.4mg/일, 3.6mg/일, 5.4mg/일, 7.2mg/일, 8.1mg/일, 9.0mg/일, 10.0mg/일, 10.8mg/일, 12.2mg/일, 또는 20mg/일의 투여량으로 화합물을 1일 1회 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 치료 주기는 약 0.6mg/일, 1.2mg/일, 1.8mg/일, 2.4mg/일, 또는 3.6mg/일의 투여량 (1일 1회 투여)으로 화합물 1을 투여하는 것을 포함한다. 상기 일부 구현예에서, 치료 주기는 28일 주기의 제1일차 내지 제3일차에 약 0.6mg, 1.2mg, 1.8mg, 2.4mg 또는 3.6mg의 투여량으로 화합물 1을 투여하는 것을 포함한다. 다른 구현예에서, 치료 주기는 28일 주기의 1일차 내지 5일차 및 15일차 내지 19일차에 약 0.6mg, 1.2mg, 1.8mg, 2.4mg 또는 3.6mg의 투여량으로 화합물 1을 투여하는 것을 포함한다.
화합물 1은 치료 주기에서 모든 투여 기간 동안 동일한 양으로 투여될 수 있다. 대안적으로, 일 구현예에서, 본 화합물은 투여 기간 동안 상이한 용량으로 투여된다.
6.5 예시적 제형
고체 형태(예를 들어, 화합물 1의 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D, 형태 E 및/또는 비정질)를 포함하는 화합물 1을 포함하는 예시적인 제형은 미국 특허 출원 제15/400,791호(2017년 1월 6일 출원)에 기재되어 있으며, 그것의 개시내용은 그 전체가 참고로 본 명세서에 편입된다. 예시적인 동결건조 제형은 하기에 기재되어 있다.
특정 구현예에서, 동결건조 제형은 화합물 1, 완충액 및 증량제를 포함한다. 일 구현예에서, 동결건조 제형은 동결건조 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1-2%의 화합물 1, 약 2-15%의 완충제 및 약 70-95%의 증량제를 포함한다.
일 양태에서, 동결건조 제형은 동결건조 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1 내지 약 2%의 양으로의 화합물 1을 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물 1의 양은 동결건조 제형의 총 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 1.5 %, 약 0.1% 내지 약 1% 또는 약 0.35% 내지 약 0.9%이다. 특정 구현예에서, 화합물 1의 양은 동결건조 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.35%, 0.36%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 또는 1.0%이다. 일 구현예에서, 동결건조 제형 중의 화합물 1의 양은 동결건조 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.3 내지 약 0.4%이다. 일 구현예에서, 동결건조 제형 중의 화합물 1의 양은 동결건조 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.36%이다. 일 구현예에서, 동결건조 제형 중의 화합물 1의 양은 동결건조 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.9 내지 약 1%이다. 일 구현예에서, 동결건조 제형 중의 화합물 1의 양은 동결건조 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.93%이다.
또 다른 양태에서, 동결건조 제형은 20cc 바이알에서 약 0.1mg 내지 약 5mg의 양으로 화합물 1을 포함한다. 추가의 또 다른 양태에서, 동결건조 제형은 20cc 바이알에서 약 0.1mg 내지 약 5mg, 약 0.1mg 내지 약 4mg, 약 0.1mg 내지 약 3mg, 약 0.1mg 내지 약 2mg, 약 0.5mg 내지 약 5mg, 약 0.5mg 내지 약 3mg, 약 0.5mg 내지 약 2mg, 또는 약 0.5mg 내지 약 1.5 mg의 양으로 화합물 1을 포함한다. 일 양태에서, 화합물 1은 20cc 바이알에서 약 0.5, 0.6, 0.7, 0.75, 0.76, 0.8, 0.9, 1.0 또는 1.2mg의 양으로 존재한다. 일 양태에서, 화합물 1은 20cc 바이알에서 약 0.76mg의 양으로 존재한다. 일 양태에서, 화합물 1은 20cc 바이알에서 약 1mg의 양으로 존재한다.
일 양태에서, 동결건조 제형은 시트레이트 완충액을 함유한다. 일 양태에서, 상기 제형으로의 시트레이트 완충제의 양은 동결건조 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 5% 내지 약 25%이다. 일 양태에서, 상기 제형으로의 시트레이트 완충제의 양은 동결건조 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 10, 11, 12, 12.5, 12.7, 12.78, 12.8, 13, 14, 15, 16, 17, 17.3, 17.42, 17.5, 17.7, 18, 19 또는 20%이다. 일 양태에서, 상기 제형으로의 시트레이트 완충제의 양은 동결건조 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 12.78%이다. 일 양태에서, 상기 제형으로의 시트레이트 완충제의 양은 동결건조 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 17.42%이다.
일 구현예에서, 시트레이트 완충액은 무수 시트르산 및 무수 시트르산 나트륨을 포함한다. 특정 구현예에서, 무수 시트르산의 양은 동결건조 제형의 총 중량을 기준으로 약 2% 내지 약 10%, 약 3% 내지 약 9%, 약 5% 내지 약 8%, 또는 약 6% 내지 약 8%이다. 특정 구현예에서, 동결건조 제형으로의 무수 시트르산의 양은 동결건조 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 2%, 4%, 6%, 6.2%, 6.4%, 6.6%, 6.8%, 7%, 7.3%, 7.4%, 7.5%, 8%, 8.5% 또는 9%이다. 일 구현예에서, 동결건조 제형으로의 무수 시트르산의 양은 동결건조 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 6%, 6.2%, 6.4%, 6.41%, 6.6%, 6.8% 또는 7%이다. 일 구현예에서, 동결건조 제형으로의 무수 시트르산의 양은 동결건조 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 7%, 7.3%, 7.4%, 7.43%, 7.5% 또는 8%이다. 일 구현예에서, 동결건조 제형 중의 무수 시트르산의 양은 동결건조 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 6.41%이다. 일 구현예에서, 동결건조 제형 중의 무수 시트르산의 양은 동결건조 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 7.43%이다.
추가의 또 다른 양태에서, 동결건조 제형은 20cc 바이알에서 약 5mg 내지 약 20mg의 양으로 무수 시트르산을 포함한다. 일 구현예에서, 무수 시트르산의 양은 20cc 바이알에서 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20mg이다. 일 구현예에서, 무수 시트르산의 양은 20cc 바이알에서 약 17.7mg이다. 일 구현예에서, 무수 시트르산의 양은 20cc 바이알에서 약 6.1mg이다.
특정 구현예에서, 무수 시트르산나트륨의 양은 동결건조 제형의 총 중량을 기준으로 약 2% 내지 약 15%, 약 4% 내지 약 15%, 또는 약 5% 내지 약 10%이다. 특정 구현예에서, 동결건조 제형으로의 무수 시트르산나트륨의 양은 동결건조 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 6.2%, 6.37%, 6.4%, 6.6%, 6.8%, 7%, 7.5%, 8%, 8.5%, 9%, 9.5%, 10%, 12% 또는 약 15%이다. 일 구현예에서, 동결건조 제형으로의 무수 시트르산나트륨의 양은 동결건조 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 6%, 6.2%, 6.37%, 6.4%, 6.6%, 6.8% 또는 7%이다. 일 구현예에서, 동결건조 제형으로의 무수 시트르산나트륨의 양은 동결건조 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 8%, 8.5%, 9%, 9.5%, 9.99%, 10% 또는 10.5%이다. 일 구현예에서, 동결건조 제형 중의 무수 시트르산나트륨의 양은 동결건조 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 6.37%이다. 일 구현예에서, 동결건조 제형 중의 무수 시트르산나트륨의 양은 동결건조 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 9.99%이다.
추가의 또 다른 양태에서, 동결건조 제형은 20cc 바이알에서 약 5mg 내지 약 20mg의 양으로 무수 시트르산나트륨을 포함한다. 일 구현예에서, 무수 시트르산나트륨의 양은 20cc 바이알에서 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 mg이다. 일 구현예에서, 무수 시트르산나트륨의 양은 20cc 바이알에서 약 17.6mg이다. 일 구현예에서, 무수 시트르산나트륨의 양은 20cc 바이알에서 약 8.2mg이다.
특정 구현예에서, 동결건조 제형의 총 중량을 기준으로 하여, 동결건조 제형으로의 무수 시트르산의 양은, 약 2%, 4%, 6%, 6.2%, 6.4%, 6.6%, 6.8%, 7%, 7.3%, 7.4%, 7.5%, 8%, 8.5% 또는 9%이며, 그리고 동결건조 제형으로의 무수 시트르산나트륨의 양은, 약 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 6.2%, 6.4%, 6.6%, 6.8%, 7%, 7.5%, 8%, 8.5%, 9%, 9.5%, 10%, 12% 또는 약 15%이다. 일 구현예에서, 동결건조 제형의 총 중량을 기준으로 하여, 동결건조 제형으로의 무수 시트르산의 양은, 약 6%, 6.2%, 6.4%, 6.6%, 6.8% 또는 7%이며, 그리고 동결건조 제형으로의 무수 시트르산나트륨의 양은, 약 6%, 6.2%, 6.4%, 6.6%, 6.8% 또는 7%이다. 일 구현예에서, 동결건조 제형의 총 중량을 기준으로 하여, 동결건조 제형으로의 무수 시트르산의 양은, 약 7%, 7.3%, 7.4%, 7.5% 또는 8%이며, 그리고 동결건조 제형으로의 무수 시트르산나트륨의 양은, 약 8%, 8.5%, 9%, 9.5%, 10% 또는 10.5%이다. 일 구현예에서, 20cc 바이알에서, 무수 시트르산의 양은 약 6.1mg이며, 그리고 무수 시트르산나트륨의 양은 약 8.2mg이다. 일 구현예에서, 20cc 바이알에서, 무수 시트르산의 양은 약 17.7mg이며, 그리고 무수 시트르산나트륨의 양은 약 17.6mg이다.
일 양태에서, 동결건조 제형 내의 증량제는 Captisol® 만니톨 또는 Kleptose®, 예를 들어, β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린 및 메틸화된 β-사이클로덱스트린을 포함한다. 특정 구현예에서, 동결건조 제형 내의 증량제는 Kleptose® 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린(Kleptose®HPB)을 포함한다. 특정 구현예에서, 동결건조 조성물 중 증량제의 양은 동결건조 제형의 총 중량을 기준으로 약 70% 내지 약 95%, 약 75% 내지 약 90%, 또는 약 80% 내지 약 90%이다. 특정 구현예에서, 동결건조 조성물 중 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린의 양은 동결건조 제형의 총 중량을 기준으로 약 70% 내지 약 95%, 약 75% 내지 약 90%, 또는 약 80% 내지 약 90%이다. 특정 구현예에서, 동결건조 조성물로의 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린의 양은 동결건조 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 75%, 80%, 81%, 81.61%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 86.86%, 87%, 88%, 89% 또는 90%이다. 일 구현예에서, 동결건조 제형 조성물 중의 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린의 양은 동결건조 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 86.86%이다. 일 구현예에서, 동결건조 제형 조성물 중의 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린의 양은 동결건조 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 81.61%이다.
또 다른 양태에서, 동결건조 제형은 20cc 바이알에서 약 67mg의 양으로 Kleptose® HPB를 포함한다. 추가의 또 다른 양태에서, 동결건조 제형은 20cc 바이알에서 약 240mg의 양으로 Kleptose® HPB를 포함한다.
특정 구현예에서, 재구성시 동결건조 제형은 약 4 내지 5의 pH를 갖는다. 일 구현예에서, 재구성시 동결건조 제형은 약 4, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9 또는 5의 pH를 갖는다.
특정 구현예에서, 동결건조 조성물을 포함하는 용기가 본 명세서에 제공된다. 일 양태에서, 용기는 유리 바이알이다. 일 양태에서, 용기는 20cc 유리 바이알이다.
본 명세서에서 제공된 동결건조 제형은 임의의 약제학적으로 허용가능한 희석제를 사용하여 환자에게 비경구 투여하기 위해 구성될 수 있다. 이러한 희석제는 주사용 멸균수(SWFI), 수중 덱스트로스 5%(D5W) 또는 공용매 시스템를 비제한적으로 포함한다. 임의의 양의 희석제는 동결건조 제형을 구성하여 주사에 적합한 용액이 제조되도록 사용될 수 있다. 따라서, 희석제의 양은 동결건조 제형을 용해시키기에 충분해야 한다. 일 구현예에서, 동결건조 제형을 구성하도록 1 내지 5 ㎖, 또는 1 내지 3 ㎖의 희석제가 사용되어, 약 0.1 내지 5 mg/㎖, 약 0.1 내지 1 mg/㎖, 약 0.5 내지 1 mg/㎖의 최종 농도의 화합물 1을 얻었다. 특정 구현예에서, 재구성된 용액 중의 화합물 1의 최종 농도는 약 0.5 mg/㎖이다. 특정 구현예에서, 재구성 희석제의 용적은 0.05 내지 0.5 mg/㎖의 최종 농도를 수득하기 위해 2 ㎖ 내지 20 ㎖ 사이에서 변한다. 특정 구현예에서, 요구되는 용량에 따라, 재구성을 위해 다중 바이알이 사용될 수 있다.
동결건조 제형의 구성된 용액은 약 24시간, 약 12시간 또는 약 8시간 이내에 저장 및 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 용액은 제조 후 8시간 이내에 사용된다. 일부 구현예에서, 용액은 제조 후 5시간 이내에 사용된다. 일부 구현예에서, 용액은 제조 후 1시간 이내에 사용된다.
일 양태에서, 동결건조 제형은 하기를 포함하는 20cc 바이알에 제공된다: 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드 1mg을 제공하는 양의 화합물 1 및 본 명세서에 기재된 완충제 및 증량제를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제. 완충제 및 증량제는 본 명세서에 기재된 양으로 존재할 수 있다.
일 양태에서, 동결건조 제형은 하기를 포함하는 20cc 바이알에 제공된다: 본 명세서에 기재된 바와 같이, 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드 1mg, 무수 시트르산 17.7 mg, 무수 시트르산 나트륨 17.6mg 및 Kleptose® HPB 240mg을 제공하는 양의 화합물 1. 일 구현예에서, 20cc 바이알 내의 동결건조 제형은 주사용 멸균수 2mL로 재구성된다.
일 양태에서, 본 명세서에서 제공된 동결건조 제형을 포함하는 수성 조성물이 본원에 제공된다. 일 구현예에서, 수용액은 0.5 mg/㎖ 화합물 1을 포함한다.
6.6 병용 요법
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 치료적 유효량의 다른 치료제와 조합된 치료적 유효량의 화합물 1의 투여를 포함한다.
일 구현예에서, 하나 이상의 제2 활성제의 치료적 유효량과 병용하여, 그리고 선택적으로 방사선 요법, 혈액 수혈, 생물학적 또는 면역요법, 또는 수술과 병용하여, 본원에 제공된 바와 같이, 순환 요법에서 화합물 1의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 백혈병을 치료하거나, 예방하거나, 또는 관리하는 방법이 본원에 제공된다. 제2 활성제의 예는 본 명세서에 개시되어 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "병용하여"는 1종 초과의 요법(예를 들어, 하나 이상의 예방제 및/또는 치료제)의 사용을 포함한다. 그러나, 용어 "병용하여"의 사용이 요법(예를 들어, 예방제 및/또는 치료제)이 질환 또는 장애를 가진 환자에게 투여되는 순서를 제한하지는 않는다. 제1 요법(예를 들어, 예방제 또는 치료제, 예컨대 본원에 제공된 화합물 1의 동결건조 제형)은 피험체에게 제2 요법(예를 들어, 예방제 또는 치료제)을 투여로부터 (예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 전) 이전에, 투여와 동시에, 또는 투여로부터 (예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 후) 후속하여 투여될 수 있다. 또한, 삼중 치료가 본 명세서에서 고려된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 화합물 1과 함께 칼슘, 칼시트리올 및 비타민 D 보충제 중 하나 이상의 투여를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 화합물 1과 함께 칼슘, 칼시트리올 및 비타민 D 보충제의 투여를 포함한다. 특정 구현예에서, 본원에서 제공된 방법은 화합물 1의 투여 이전에 칼슘, 칼시트리올, 및 비타민 D 보충제를 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 각 주기에서 화합물 1의 제1 용량 투여 전에 칼슘, 칼시트리올 및 비타민 D 보충제의 투여를 포함한다. 특정 구현예에서, 본원에서 제공된 방법은 화합물 1로의 치료 이전에 최대 3일 동안 칼슘, 칼시트리올, 및 비타민 D 보충제의 투여를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 각 주기에서 화합물 1의 제1 용량 투여 전에 칼슘, 칼시트리올 및 비타민 D 보충제의 투여를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 각 주기에서 화합물 1의 제1 용량 투여로부터 적어도 최대 3일 전에 칼슘, 칼시트리올 및 비타민 D 보충제의 투여를 포함한다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 방법은, 각 주기에서 화합물 1의 제1 용량의 투여 이전에 칼슘, 칼시트리올, 및 비타민 D 보충제의 투여를 포함하고, 그리고 각 주기에서 화합물 1의 최종 용량의 투여 후 계속된다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 방법은, 각 주기에서 화합물 1의 제1 용량의 투여로부터 최대 3일 이전 칼슘, 칼시트리올, 및 비타민 D 보충제의 투여를 포함하고, 그리고 각 주기에서 화합물 1의 최종 용량의 투여로부터 적어도 최대 3일 (예컨대, 화합물 1이 제1일-제5일에서 투여될 경우 최대 8일) 이후까지 계속된다.
특정 구현예에서, 칼슘 보충제는 분할 용량으로 제공된 1일당 적어도 1200mg의 원소 칼슘을 전달하도록 투여된다. 특정 구현예에서, 칼슘 보충제는 경구(PO)당 하루에 3회 500mg의 용량으로 투여된 탄산칼슘으로서 투여된다.
특정 구현예에서, 칼시트리올 보충제는 1일 1회 0.25㎍의 칼시트리올 (PO)을 전달하도록 투여된다.
특정 구현예에서, 비타민 D 보충제는 1일 1회 약 500 IU 내지 약 50,000 IU 비타민 D를 전달하도록 투여된다. 특정 구현예에서, 비타민 D 보충제는 1일 1회 약 1000 IU 비타민 D를 전달하도록 투여된다. 특정 구현예에서, 비타민 D 보충제는 1일 1회 약 500 IU 비타민 D를 전달하도록 투여된다. 특정 구현예에서, 비타민 D 보충제는 매주 약 50,000 IU 비타민 D를 전달하도록 투여된다. 특정 구현예에서, 비타민 D 보충제는 매주 약 20,000 IU 비타민 D를 전달하도록 투여된다. 특정 구현예에서, 비타민 D 보충제는 1일 1회 약 1000 IU 비타민 D2 또는 D3를 전달하도록 투여된다. 특정 구현예에서, 비타민 D 보충제는 매주 약 50,000 IU 비타민 D2 또는 D3를 전달하도록 투여된다. 특정 구현예에서, 비타민 D 보충제는 매주 약 20,000 IU 비타민 D2 또는 D3를 전달하도록 투여된다.
특정 구현예에서, 환자에게 화합물 1의 치료적 유효량 및 하나 이상의 제2 활성제를 투여하는 것은 동일하거나 다른 투여 경로에 의해서 동시에 또는 순차적으로 일어날 수 있다. 특정 활성제를 위해 사용되는 특정 투여 경로의 적합성은 활성제 자체(예를 들어, 혈류로 들어가기 전에 분해되지 않고 경구 투여될 수 있는지 여부) 및 치료하고자 하는 암에 좌우될 것이다.
화합물 1의 투여 경로는 제2 요법의 투여 경로와 독립적이다. 따라서, 이들 구현예에 따라서, 화합물 1은 정맥내로 투여되고, 제2 요법은 경구로, 비경구로, 복강내로, 정맥내로, 동맥내로, 경피로, 설하로, 근육내로, 직장으로, 협측으로(transbuccally), 비강내로, 리포좀에 의해서, 호흡을 통해서, 질 동맥으로, 안구내로, 카테터 또는 스텐트에 의한 국소 전달을 통해서, 피하로, 지방질내로, 관절내로, 척수내로, 또는 느린 방출 투여형으로 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 화합물 1 및 제2 치료제는 투여의 상동한 방식에 의하여, IV로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 화합물 1은 투여의 일 방식, 예를 들어, IV에 의하여 투여되며, 한편, 제2 제제 (항암제)는 투여의 또 다른 방식, 예를 들어, 경구로 투여된다.
일 구현예에서, 제2 활성제는 약 1 내지 약 1000 mg, 약 5 내지 약 500 mg, 약 10 내지 약 350 mg, 또는 약 50 내지 약 200 mg의 양으로 정맥내 또는 피하로, 그리고 1일 1회 또는 2회 투여된다. 제2 활성제의 특정 양은 사용된 특정 제제, 치료되거나 관리되는 질환의 유형, 질환의 중증도 및 단계, 및 환자에게 동시에 투여되는 본원에 제공된 화합물 1 및 임의의 선택적인 추가 활성제의 양에 의존할 것이다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 병용 요법의 성분은 환자에게 주기적으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 제2 활성제는 본 명세서에서 제공된 병용 요법과 함께 주기적으로 공-투여된다. 주기적 요법은 일정 시간 동안 활성제를 투여하고, 그 다음 일정 기간 동안 휴약 기간이 있고, 이러한 순차적인 투여를 반복하는 것을 포함한다. 주기 요법은 규정된 지속기간 동안 각 활성제(예를 들어, 본 명세서에 기재된 화합물 1 및/또는 제2 활성제)에 대해 독립적으로 수행될 수 있다. 특정 구현예에서, 각각의 활성제의 주기적 투여는 상기 피험체에게 투여되는 하나 이상의 활성제에 좌우된다. 일 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물 1 또는 제2 활성제의 투여는 각각의 제제의 투여일 또는 지속시간을 고정시킨다. 또 다른 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물 1 또는 제2 활성제의 투여는 제2 활성제의 투여 일(들) 또는 지속시간을 고정시킨다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물 1 및 제2 활성제는 휴약 기간없이 계속해서 (예를 들어, 매일, 매주, 매월) 투여된다. 주기 요법은 요법 중 하나 이상에 대한 내성의 발생을 감소시키고/감소시키거나, 요법 중 하나의 부작용을 회피 또는 감소시키고/감소시키거나 치료 또는 치료제의 효능을 향상시킬 수 있다.
일 구현예에서, 화합물 1의 치료적 유효량은 28일 주기에서 제1일 내지 제5일, 제1일 내지 제10일, 제1일 내지 제21일, 또는 연속 28일 동안 1일 1회로 본원에 기술된 바와 같이 병용 치료의 구성요소로서 투여된다. 이러한 병용 요법은 본 명세서에서 기재된 바와 같이 1일 이상(예를 들어, 제1주기의 제1일에서)에 화합물 1을 투여하기 전, 동반 또는 투여 후에 제2 활성제를 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 병용 요법은 28일의 제1 내지 제13 주기 (예를 들어, 약 12개월) 동안 투여된다. 이와 같은 조합의 본 명세서에 기재된 화합물 1 및 제2 활성제는 본 명세서에 제시된 농도 또는 양으로 존재할 수 있다. 특정 구현예에서, 제2 활성제는 주기 요법 동안 1일 1회, 매주 1회 또는 매월 1회 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 제2 활성제는 본 명세서에 기재된 병용 요법과 병용하여 매주 1회 투여된다.
일 구현예에서, 화합물 1의 치료적 유효량은 7일 주기에서 연속 7일 동안 1일 1회로 본원에 기술된 바와 같이 병용 치료의 구성요소로서 투여된다. 상기 병용 요법은, 1일 이상에서 (예컨대, 제1주기의 제1일에서) 화합물 1의 치료적 유효량의 투여 이전에, 이와 동시에, 또는 이에 후속하여 본원에 기술된 바와 같은 제2 활성제의 치료적 유효량의 투여를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 화합물의 치료적 유효량은 7일 주기에서 연속 5일, 이후 나머지 2일 (예컨대, 화합물의 비투여/치료의 중단) 동안 1일 1회로 투여된다. 상기 병용 요법은, 1일 이상에서 (예컨대, 제1주기의 제1일에서) 화합물 1의 투여 이전에, 이와 동시에, 또는 이에 후속하여 본원에 기술된 바와 같은 제2 활성제의 치료적 유효량의 투여를 포함한다. 일 구현예에서, 병용 요법은 28일의 제1 내지 제13 주기 (예를 들어, 약 3개월) 동안 투여된다. 이와 같은 조합의 본 명세서에 기재된 화합물 1 및 제2 활성제는 본 명세서에 제시된 농도 또는 양으로 존재할 수 있다. 일 구현예에서, 병용 요법은 7일 주기의 5일 동안 연속적으로 치료적 유효량의 화합물 1을 투여하는 것과, 각 주기의 적어도 1일에 투여된 제2 활성제와 병용하여, 각 주기의 적어도 1일(예를 들어, 제1주기의 제1일)에 치료적 유효량의 제2 활성제를 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 1의 치료적 유효량은 28일 주기에서 제1일차 내지 제5일차, 제1일차 내지 제10일차, 제1일차 내지 제21일차, 또는 제1일차 내지 제28일차에서 1일 1회로 본원에 기술된 바와 같이 병용 치료의 구성요소로서 투여된다. 상기 병용 요법은, 1일 이상에서 화합물 1의 치료적 유효량의 투여 이전에, 이와 동시에, 또는 이에 후속하여 본원에 기술된 바와 같은 제2 활성제의 치료적 유효량의 투여를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 치료적 유효량의 화합물 1은 28일 주기의 1일차 내지 3일차에 1일 1회 투여된다. 상기 병용 요법은, 1일 이상에서 화합물 1의 투여 이전에, 이와 동시에, 또는 이에 후속하여 본원에 기술된 바와 같은 제2 활성제의 치료적 유효량의 투여를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 치료적 유효량의 화합물 1은 28일 주기의 제1일차 내지 제5일차, 및 제15일차 내지 제19일차에서 1일 1회 투여된다. 상기 병용 요법은, 1일 이상에서 화합물 1의 투여 이전에, 이와 동시에, 또는 이에 후속하여 본원에 기술된 바와 같은 제2 활성제의 치료적 유효량의 투여를 포함한다.
특정 구현예에서, 제2 활성제는 주기 요법 동안 1일 1회, 매주 1회 또는 매월 1회 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 제2 활성제는 본 명세서에 기재된 병용 요법과 병용하여 매주 1회 투여된다.
본 명세서에 기재된 병용 요법에 사용하기 위한 화합물은 독립적으로 1일 1회(QD) 투여되거나, 본 명세서에 기재된 병용 요법의 일부로서 1일 2회(BID), 1일 3회(TID) 및 1일 4회(QID)와 같이 여러 1일 용량으로 나누어 투여될 수 있다. 또한, 투여는 연속적(즉, 연속적인 일 동안 1일 또는 매일마다), 간헐적, 예컨대, 주기적(즉, 약물 없는 휴약 일, 주 또는 개월을 포함함)일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "매일"은 치료제가, 예를 들어, 일정 기간 동안 날마다 1회 또는 1회 초과로 투여되는 것을 의미하도록 의도된다. 용어 "연속적인"은 치료제가 적어도 10일 내지 52주의 중단되지 않은 기간 동안 매일 투여되는 것을 의미하도록 의도된다. 용어 "간헐적" 또는 "간헐적으로"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 규칙적이거나 불규칙적인 간격으로 중단 및 시작되는 것을 의미하도록 의도된다. 예를 들어, 본원에 기술된 요법과 병용하여 사용하기 위한 화합물의 간헐적 투여는, 주당 1 내지 6일 동안의 투여, 주기적 투여(예컨대, 2 내지 8주 연속 주수 동안 매일 투여, 이어서 1주까지 동안 투여 없는 휴약 기간) 또는 격일 투여될 수 있다. 용어 "주기적"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 치료제가 매일 또는 연속적으로 투여되지만, 휴약 기간을 갖는 것을 의미하도록 의도된다.
특정 구현예에서, 본원에 기술된 요법과 병용하여 사용하기 위한 화합물은, 1일 내지 6개월, 1주 내지 3개월, 1주 내지 4주, 1주 내지 3주, 또는 1주 내지 2주에 1일당 1회 투여된다. 특정 구현예에서, 본원에 기술된 요법과 병용하여 사용하기 위한 화합물은 1주일, 2주일, 3주일 또는 4주일 동안 1일 1회 투여된다. 일 구현예에서, 본 명세서에 기재된 병용 요법에 사용하기 위한 화합물은 1주 동안 1일 1회 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본 명세서에 기재된 병용 요법에 사용하기 위한 화합물은 2주 동안 1일 1회 투여된다. 추가의 또 다른 구현예에서, 본 명세서에 기재된 병용 요법에 사용하기 위한 화합물은 3주 동안 1일 1회 투여된다. 추가의 또 다른 구현예에서, 본 명세서에 기재된 병용 요법에 사용하기 위한 화합물은 4주 동안 1일 1회 투여된다.
하나 이상의 제2 활성 성분 또는 제제가 본 명세서에서 제공되는 방법 및 조성물에서 본원에 제공된 화합물 1과 함께 사용될 수 있다. 제2 활성제는 거대 분자(예컨대, 단백질) 또는 소분자(예컨대, 합성 무기, 유기금속성 또는 유기 분자)일 수 있다.
거대 분자 활성제의 예는, 조혈 성장 인자, 사이토카인, 및 단클론성 및 다클론성 항체, 특히 암 항원에 대한 치료적 항체를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 전형적인 거대 분자 활성제는 천연 유래 또는 합성 또는 재조합 단백질 등과 같은 생체 분자이다. 본 명세서에서 제공되는 방법 및 조성물에 특히 유용한 단백질은 조혈 전구 세포 및 면역학적 활성 조력화 세포의 시험관내 또는 생체내 생존 및/또는 증식을 자극하는 단백질을 포함한다. 다른 유용한 단백질은 세포 내 관련된 적혈구 전구세포의 분열과 분화를 시험관내 또는 생체내에서 자극시킨다. 특정 단백질은, 비제한적으로 하기를 포함한다: 인터류킨, 예컨대, IL-2(재조합 IL-II("rIL2") 및 카나리폭스 IL-2), IL-10, IL-12 및 IL-18; 인터페론, 예컨대, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-n1, 인터페론 알파-n3, 인터페론 베타-Ia, 및 인터페론 감마-Ib; GM-CF 및 GM-CSF; 및 EPO.
특정 구현예에서, GM-CSF, G-CSF, SCF 또는 EPO는 약 1 내지 약 750mg/m2/일, 약 25 내지 약 500mg/m2/일, 약 50 내지 약 250mg/m2/일, 또는 약 50 내지 약 200mg/m2/일의 양으로 4주 또는 6주 주기로 약 5일 동안 피하로 투여된다. 특정 구현예에서, GM-CSF는 약 60 내지 약 500mcg/m2의 양으로 정맥내로 2시간에 걸쳐서, 또는 약 5 내지 약 12 mcg/m2/일로 피하로 투여된다. 특정 구현예에서, G-CSF는 처음에 피하로 약 1mcg/kg/일의 양으로 투여될 수 있고, 총 과립구 수의 증가에 따라서 조정될 수 있다. G-CSF의 유지 용량은 약 300(더 적은 환자) 또는 480mcg의 양으로 피하로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, EPO는 피하로 10,000 유닛의 양으로 1주에 3회 투여될 수 있다.
상기 방법 및 조성물에 사용될 수 있는 특정한 단백질은 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 상표명 뉴포겐(Neupogen)®(캘리포니아주의 사우전드 오크스에 소재한 암젠사(Amgen)) 하에 미국에서 판매되는 필그라스팀(filgrastim); 상표명 류카인(Leukine)®(워싱턴주의 시애틀에 소재한 이뮤넥스사(Immunex)) 하에 판매되는 사그라모스팀(sargramostim); 및 상표명 유포겐(Epogen)®(캘리포니아주의 사우전드 오크스에 소재한 암젠사) 하에 판매되는 재조합 EPO.
GM-CSF의 재조합 및 돌연변이 형태는 미국 특허 제 5,391,485호; 5,393,870호; 및 5,229,496호(모두 본 명세서에 참고로 포함됨)에 기재된 바대로 제조될 수 있다. G-CSF의 재조합 및 돌연변이 형태는 미국 특허 제 4,810,643호; 제4,999,291호; 제5,528,823호; 및 제5,580,755호(모두 본 명세서에 참고로 포함됨)에 기재된 바대로 제조될 수 있다.
또한, 화합물 1과 병용하여 사용하기 위한 천연, 자연 발생성 및 재조합 단백질이 제공된다. 추가로 이들이 기반으로 하는 단백질의 약리학적 활성의 적어도 일부를 생체내에서 발현하는 천연 유래 단백질의 돌연변이체 및 유도체(예컨대, 변형된 형태)가 포함된다. 돌연변이체의 예는, 천연 유래 형태의 단백질 내의 대응하는 잔기와는 상이한 하나 이상의 아미노산 잔기를 가진 단백질을 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 용어 "돌연변이"에 의해서, 단백질의 자연 발생 형태(예를 들어, 당화되지 않은 형태)로 일반적으로 존재하는 탄수화물 잔기가 없는 단백질이 또한 포함된다. 유도체의 예는 페길화된 유도체, 및 단백질 또는 관심 단백질의 활성 부분에 IgG1 또는 IgG3을 융합시킴으로써 형성된 단백질과 같은 융합 단백질을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 참고: 예컨대, Penichet, M.L. and Morrison, S.L., J. Immunol. Methods 248:91-101 (2001).
화합물 1과 병용하여 사용될 수 있는 항체는 단클론성 및 다클론성 항체를 포함한다. 항체의 예는 트라스투주맙 (Herceptin®), 리툭시맙 (Rituxan®), 베바시주맙 (Avastin™), 페르투주맙 (Omnitarg™), 토시투모맙 (Bexxar®), 에드레콜로맙 (Panorex®), 엘로투주맙 (Empliciti™), 다라투무맙 (Darzalex™), 이사툭시맙 (또한 SAR650984로서 공지됨) 및 G250을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 화합물 1의 동결건조 제형은 또한 항-TNF-α 항체, 및/또는, 예를 들어, Erbitux® (세툭시맙) 또는 파니투무맙과 같은 항-EGFR 항체와 조합되거나 이들과 병용하여 사용될 수 있다.
큰 분자 활성제는 항암 백신의 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, IL-2, G-CSF 및 GM-CSF 등과 같은 사이토카인을 분비하거나 이의 분비를 유발하는 백신이 제공되는 방법 및 약제학적 조성물에서 사용될 수 있다. 참고: 예컨대, Emens, L.A., et al., Curr. Opinion Mol. Ther. 3(1):77-84 (2001).
또한, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 투여와 연관된 역효과를 완화시키기 위해 소분자인 제2 활성제가 사용될 수 있다. 그러나, 일부 큰 분자와 같이, 대다수는 본원에 제공된 화합물 1로 투여될 때(예를 들어, 전, 후, 또는 동시에) 상승작용적 효과를 제공할 것으로 생각된다. 소분자 제2 활성제의 예는 항암제, 항생제, 면역 억제제, 및 스테로이드를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
특정 구현예에서, 제2 제제는 HSP 억제제, 프로테아좀 억제제, FLT3 억제제 또는 TOR 키나제 억제제이다.
본원에 기재된 방법 또는 조성물에 사용되는 항암제의 예는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 하이드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스페를린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 바이칼루타마이드; 비스안트렌 하이드로클로라이드; 비스나파이드 디메실레이트; 바이젤레신; 블레오마이신 설페이트; 보르테조밉 (Velcade®); 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부설판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세마이드; 카르베티머; 카보플라틴; 카필조밉 (Kyprolis®); 카무스틴; 카루비신 하이드로클로라이드; 카르젤레신; 세데핀골; 셀레콕십 (COX-2 억제제); 클로르암부실; 시롤레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 클로파라빈; 크리스나톨 메실레이트; 사이클로포스파마이드; Ara-C; 다카바진; 닥티노마이신; 다우노루비신 하이드로클로라이드; 데시타빈; 덱소르파플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 하이드로클로라이드; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 하이드로클로라이드; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 하이드로클로라이드; 에르불로졸; 에소루비신 하이드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 하이드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티나이드; 플록수리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 젬시타빈; 젬시타빈 하이드로클로라이드; 하이드록시우레아; 이다루비신 하이드로클로라이드; 이포스파마이드; 일모포신; 이프로플라틴; 이리노테칸; 이리노테칸 하이드로클로라이드; 익사조밉 (Nanlaro®), 란레오티드 아세테이트; 레날리도미드 (Revlimid®); 란레오타이드 아세테이트; 레트로졸; 류프롤라이드 아세테이트; 리아로졸 하이드로클로라이드; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로소크산트론 하이드로클로라이드; 마소프로콜; 메이탄신; 메클로르에타민 하이드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도마이드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스페르; 미토탄; 미톡산트론 하이드로클로라이드; 마이코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오마세탁신; 오르마플라틴; 옥시수란; 파클리탁셀; 파노비노스태트; 페가스파르가제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 설페이트; 페르포스파마이드; 피포브로만; 피포설판; 피록산트론 하이드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄; 포말리도미드 (Pomalyst®); 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카바진 하이드로클로라이드; 퓨로마이신; 퓨로마이신 하이드로클로라이드; 피라조퓨린; 리보프린; 사핀골; 사핀골 하이드로클로라이드; 세무스틴; 심트라젠; 소라페닙; 스파르포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 하이드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 설로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 탁소테르; 테가푸르; 텔록산트론 하이드로클로라이드; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 탈리도미드 (Thalomid®); 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조퓨린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 투불로졸 하이드로클로라이드; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오타이드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 빈데신 설페이트; 비네피딘 설페이트; 빈글리시네이트 설페이트; 빈류로신 설페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 설페이트; 빈졸리딘 설페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 및 조루비신 하이드로클로라이드.
방법 또는 조성물 내에 포함될 기타 항암 약물은, 하기를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다: 20-에피-1,25 디하이드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데사이펜올; 아도젤레신; 알데스류킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미녹스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐라이드; 아나스트로졸; 안드로그라폴라이드; 혈관신생 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항-등쪽화 골 형태형성 단백질-1; 안티안드로겐, 전립선 암종; 항에스트로겐; 항네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오타이드; 아피디콜린 글리시네이트; 세포사멸 유전자 조절물질; 세포사멸 조절자; 아퓨린산; ara-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나제; 아설라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 박카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제 ; 바이칼루타마이드; 비스안트렌; 비스아지리디닐스페르민; 비스나파이드; 비스트라텐 A; 바이젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티테인; 부티오닌 설폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄프토테신 유도체; 카페시타빈; 카복사미드-아미노-트리아졸; 카복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골 유래 억제제; 카르젤레신; 카제인 키나제 억제제 (ICOS); 카스타노스페르민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로를린스; 클로로퀴녹살린 설폰아마이드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌; 크람베스시딘 816; 크리스나톨; 크립토피신 8; 크립토피신 A 유도체; 큐라신 A; 사이클로펜트안트라퀴논; 사이클로플라탐; 사이페마이신; Ara-C 옥포스페이트; 세포용해 인자; 사이토스타틴; 다클릭시맙; 데시타빈; 데하이드로디뎀닌 B; 데슬로렐린; 덱사메타손; 덱시포스파마이드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스페르민; 디하이드로-5-아자시티딘; 디하이드로탁솔, 9-; 디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도세탁셀; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 독소루비신; 드롤록시펜; 드로나비놀; 듀오카르마이신 SA; 엡셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로맙; 에플로르니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테라이드; 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 효능제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포시드 포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티나이드; 필그라스팀; 피나스테라이드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 하이드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 질산갈륨; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라티나제 억제제; 젬시타빈; 글루타티온 억제제; 헵설팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세트아마이드; 하이페리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이마티닙 (예: Gleevec®); 이미퀴모드; 면역자극 펩타이드; 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 억제제 ; 인터페론 효능제; 인터페론; 인터류킨; 아이오벤구안; 요오도독소루비신; 이포메아놀, 4-; 이로플락트; 이르소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀라이드; 카할라리드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 레날리도미드; 란레오타이드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 설페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤라이드+에스트로겐+프로게스테론; 류프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친유성 이당류 펩타이드; 친유성 백금 화합물; 리쏘클린아마이드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로소크산트론; 록소리빈; 루르토테칸; 루테튬 텍사피린; 리소필린; 분해적 펩타이드; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트릴라이신 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토클로프라마이드; MIF 억제제 ; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 유사체; 미토나파이드; 미토톡신 섬유아세포 성장 인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 얼비툭스, 인간 융모막 성선자극호르몬; 모노포스포릴 지질 A+미오박테리아 세포벽 sk; 모피다몰; 머스타드 항암제; 마이카퍼옥사이드 B; 마이코박테리아 세포 벽 추출물; 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤즈아마이드; 나파렐린; 나그레스트립; 날록손+펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 닐루타마이드; 니사마이신; 산화질소 조절제; 니트록사이 산화방지제; 니트룰린; 오블리머센 (Genasense®); O6-벤질구아닌; 옥트레오타이드; 오키세논; 올리고뉴클레오타이드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구 사이토카인 유도물질; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 파클리탁셀; 파클리탁셀 유사체; 파클리탁셀 유도체; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 팔미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파르가제; 펠데신; 펜토산 폴리설페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파마이드; 페릴릴 알코올; 펜아지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제; 피시바닐; 필로카르핀 하이드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성제 억제제 ; 백금 착물; 백금 화합물; 백금-트리아민 착물; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아솜 억제제; 단백질 A-기반 면역 조절제; 단백질 키나제 C 억제제 ; 단백질 키나제 C 억제제, 미세조류; 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 퓨린 뉴클레오사이드 포스포릴라제 억제제; 푸르푸린스; 피라졸로아크리딘; 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 접합체; raf 길항제; 랄티트렉세드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 전달효소 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 레텔립틴 탈메틸화; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; RII 레틴아마이드; 로히투카인; 로무르타이드; 로퀴니멕스; 부비기논 B1; 루복실; 사핀골; 사인토핀; SarCNU; 사르코피톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 모방체; 세무스틴; 노화 유래 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오타이드; 신호 형질도입 억제제; 시조피란; 소부족산; 나트륨 보로캅테이트; 나트륨 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포스산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰지스타틴 1; 스쿠알라민; 스티피아마이드; 스트로멜리신 억제제; 설피노신; 과민성 혈관활성 장 펩타이드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오다이드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 텔로머라제 억제제; 테모포르핀; 테니포시드; 테트라클로로데카옥사이드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 모방체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 효능제; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오푸르푸린; 티라파자민; 티타노센 바이클로라이드; 탑센틴; 토레미펜; 번역 억제제; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테라이드; 티로신 키나제 억제제; 티르포스틴; UBC 억제제; 우베니멕스; 비뇨생식동-유래된 성장 억제 인자; 유로키나제 수용체 길항제; 바프레오타이드; 바리올린 B; 벨라레솔; 베라민; 베르딘; 베르테포르핀; 비다자; 비노렐빈; 빈크살틴; 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코르브; 및 지노스타틴 스티말라머.
특정 구현예에서, 화합물 1은 관문 억제제와 병용하여 투여된다. 일 구현예에서, 하나의 관문 억제제는 본원에서 제공된 방법과 관련하여 화합물 1과 병용하여 사용된다. 또 다른 구현예에서, 2개의 관문 억제제는 본원에서 제공된 방법과 관련하여 화합물 1과 병용하여 사용된다. 추가의 또 다른 구현예에서, 3 이상의 관문 억제제는 본원에서 제공된 방법과 관련하여 화합물 1과 병용하여 사용된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "면역 관문 억제제" 또는 "관문 억제제"는 하나 이상의 관문 단백질을 전체적으로 또는 부분적으로 감소시키고, 억제하고, 방해하거나 조절하는 분자를 지칭한다. 특정한 이론에 의해 제한되지 않고, 관문 단백질은 T-세포 활성화 또는 기능을 조절한다. CTLA-4 및 이의 리간드 CD80 및 CD86; 및 PD-1 및 이의 리간드 PD-Ll 및 PD-L2와 같은 수많은 관문 단백질이 공지되어 있다 (Pardoll, Nature Reviews Cancer, 2012, 12, 252-264). 이들 단백질은 T-세포 반응의 공동 자극 또는 억제성 상호작용을 담당하는 것처럼 보인다. 면역 관문 단백질은 생리적 면역 반응의 자기 내성 및 지속 기간 및 진폭을 조절하고 유지시키는 것처럼 보인다. 면역 관문 억제제는 항체를 포함하거나, 항체로부터 유래된다.
일 구현예에서, 관문 억제제는 CTLA-4 억제제이다. 일 구현예에서, CTLA-4 억제제는 항-CTLA-4 항체이다. 항-CTLA-4 항체의 예시는 비제한적으로 하기를 포함한다: 미국 특허 제5,811,097호; 제5,811,097호; 제5,855,887호; 제6,051,227호; 제6,207,157호; 제6,682,736호; 제6,984,720호; 및 제7,605,238호 (이의 전체는 본원에서 참고로 그 전체가 편입됨)에 기술된 것들. 일 구현예에서, 항-CTLA-4 항체는 트레멜리무맙 (티실리무맙 또는 CP-675,206으로 공지되기도 함)이다. 또 다른 구현예에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙(MDX-010 또는 MDX-101으로 공지되기도 함)이다. 이필리무맙은 CTLA-4에 결합하는 완전 인간 단클론성 IgG 항체이다. 이필리무맙은 상표명 Yervoy™하에 시판되고 있다.
일 구현예에서, 관문 억제제는 PD-1/PD-L1 억제제이다. PD-l/PD-L1 억제제의 예는 US 특허 제7,488,802호; 제7,943,743호; 제8,008,449호; 제8,168,757호; 제8,217,149호, 및 PCT 특허 출원 공개 제WO2003042402호, 제WO2008156712호, 제WO2010089411호, 제WO2010036959호, 제WO2011066342호, 제WO2011159877호, 제WO2011082400호, 및 제WO2011161699호에 기재된 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않고, 이들 모두는 그들의 전문이 본원에 편입된다.
일 구현예에서, 관문 억제제는 PD-1 억제제이다. 일 구현예에서, PD-1 억제제는 항-PD-1 항체이다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙 (ONO-4538, BMS-936558 또는 MDX1106로서 공지되기도 함) 또는 펨브로리주맙 (MK-3475, SCH 900475 또는 람브롤리주맙으로 공지되기도 함)이다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 니볼루맙은 인간 IgG4 항-PD-1 단클론성 항체이고, 상표명 Opdivo™하에 시판되고 있다. 또 다른 구현예에서, 항-PD-1 항체는 펨브로리주맙이다. 펨브로리주맙은 인간화된 단클론성 IgG4 항체이고, 상표명 Keytruda™하에 시판되고 있다. 또 다른 추가 구현예에서, 항-PD-1 항체는 CT-011, 인간화 항체이다. 단독으로 투여된 CT-011은 재발시 급성 골수성 백혈병 (AML)을 치료하는 데 있어서 반응을 나타내지 않았다. 또 다른 추가 구현예에서, 항-PD-1 항체는 AMP-224, 융합 단백질이다.
일 구현예에서, 관문 억제제는 PD-L1 억제제이다. 일 구현예에서, PD-L1 억제제는 항-PD-L1 항체이다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 MEDI4736 (두르발루맙)이다. 또 다른 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 BMS-936559 (MDX-1105-01로서 공지되기도 함)이다. 또 다른 구현예에서, PD-L1 억제제는 아테조리주맙 (MPDL3280A 및 Tecentriq®로서 공지되기도 함)이다.
일 구현예에서, 관문 억제제는 PD-L2 억제제이다. 일 구현예에서, PD-L2 억제제는 항-PD-L2 항체이다. 일 구현예에서, 항-PD-L2 항체는 rHIgM12B7A이다.
일 구현예에서, 관문 억제제는 림프구 활성화 유전자-3 (LAG-3) 억제제이다. 일 구현예에서, LAG-3 억제제는 가용성 Ig 융합 단백질인 IMP321이다 (Brignone et al., J. Immunol., 2007, 179, 4202-4211). 또 다른 구현예에서, LAG-3 억제제는 BMS-986016이다.
일 구현예에서, 관문 억제제는 B7 억제제이다. 일 구현예에서, B7 억제제는 B7-H3 억제제 또는 B7-H4 억제제이다. 일 구현예에서, B7-H3 억제제는 항-B7-H3 항체, MGA271이다 (Loo et al., Clin. Cancer Res., 2012, 3834).
일 구현예에서, 관문 억제제는 TIM3 (T-세포 면역글로불린 도메인 및 뮤신 도메인 3) 억제제이다 (Fourcade et al., J. Exp. Med., 2010, 207, 2175-86; Sakuishi et al., J. Exp. Med., 2010, 207, 2187-94).
일 구현예에서, 관문 억제제는 OX40 (CD134) 효능제이다. 일 구현예에서, 관문 억제제는 항-OX40 항체이다. 일 구현예에서, 항-OX40 항체는 항-OX40이다. 또 다른 구현예에서, 항-OX40 항체는 MEDI6469이다.
일 구현예에서, 관문 억제제는 GITR 효능제이다. 일 구현예에서, 관문 억제제는 항-GITR 항체이다. 일 구현예에서, 항-GITR 항체는 TRX518이다.
일 구현예에서, 관문 억제제는 CD137 효능제이다. 일 구현예에서, 관문 억제제는 항-CD137 항체이다. 일 구현예에서, 항-CD137 항체는 우렐리맙이다. 또 다른 구현예에서, 항-CD137 항체는 PF-05082566이다.
일 구현예에서, 관문 억제제는 CD40 효능제이다. 일 구현예에서, 관문 억제제는 항-CD40 항체이다. 일 구현예에서, 항-CD40 항체는 CF-870,893이다.
일 구현예에서, 관문 억제제는 재조합 인간 인터류킨-15 (rhIL-15)이다.
일 구현예에서, 관문 억제제는 IDO 억제제이다. 일부 구현예에서, IDO 억제제는 INCB024360이다. 또 다른 구현예에서, IDO 억제제는 인독시모드이다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 병용 요법은 본원에 기재된 2 이상의 관문 억제제 (동일하거나 상이한 부류의 관문 억제제 포함)를 포함한다. 또한, 본원에 기재된 병용 요법은 적절한 경우 본원에 기재되고 당해 기술 분야에서 이해되는 질환을 치료하기 위한 본원에 기재된 제2 활성제와 병용하여 사용될 수 있다.
특정 구현예에서, 화합물 1은 이들의 표면 상에 하나 이상의 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하는 하나 이상의 면역 세포(예: 변형된 면역 세포)와 병용하여 사용될 수 있다. 일반적으로, CAR은 제1 단백질(예: 항원 결합 단백질)로부터 세포외 도메인, 막투과성 도메인 및 세포내 신호전달 도메인을 포함한다. 특정 구현예에서, 세포외 도메인이 표적 단백질, 예를 들어, 종양-관련 항원 (TAA) 또는 종양 특이적 항원 (TSA)에 결합하면, 신호는 면역 세포를 활성화시키는, 예를 들어, 표적 단백질을 발현시키는 세포를 표적화하고 사멸시키는 세포내 신호전달 도메인을 통해 생성된다.
세포외 도메인: CAR의 세포외 도메인은 목적하는 항원에 결합한다. 특정 구현예에서, CAR의 세포외 도메인은 상기 항원에 결합하는 수용체 또는 수용체의 일부를 포함한다. 특정 구현예에서, 세포외 도메인은 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 포함하거나 항체 또는 이의 항원 결합 부분이다. 특정 구현예에서, 세포외 도메인은 단일 사슬 Fv (scFv) 도메인을 포함하거나 단일 사슬 Fv (scFv) 도메인이다. 단일-쇄 Fv 도메인은, 예를 들어, 가요성 링커에 의해 V H 에 연결된 V L 을 포함할 수 있고, 여기서 상기 V L 및 V H 는 상기 항원에 결합하는 항체로부터 유래된다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 폴리펩타이드의 세포외 도메인에 의해 인식된 항원은 종양-관련 항원 (TAA) 또는 종양 특이적 항원 (TSA)이다. 다양한 특정 구현예에서, 종양-관련 항원 또는 종양 특이적 항원은 비제한적으로 Her2, 전립선 줄기 세포 항원 (PSCA), 알파-태아 단백 (AFP), 암종 배아 항원 (CEA), 암 항원-125 (CA-125), CA19-9, 칼레티닌, MUC-1, B 세포 성숙 항원 (BCMA), 상피성 막 단백질 (EMA), 상피성 종양 항원 (ETA), 티로시나제, 흑색종-24 관련 항원 (MAGE), CD19, CD22, CD27, CD30, CD34, CD45, CD70, CD99, CD117, EGFRvIII (표피 성장 인자 변이체 III), 메소텔린, PAP (전립선 산 포스파타제), 프로스타인, TARP (T 세포 수용체 감마 교호 판독 프레임 단백질), Trp-p8, STEAPI (전립선 1의 6-막관통 상피성 항원), 크로모그라닌, 사이토케라틴, 데스민, 신경교 원섬유성 산성 단백질 (GFAP), 총 낭포성 질환 유체 단백질 (GCDFP-15), HMB-45 항원, 단백질 멜란-A (T 림프구로 인식된 흑색종 항원; MART-I), 미오-D1, 근육-특이적 액틴 (MSA), 신경필라멘트, 뉴런-특이적 에놀라제 (NSE), 태반 알칼리성 포스파타제, 시냅토피시스(synaptophysis), 티로글로불린, 갑상선 전사 인자-1, 피루베이트 키나제 동종효소 유형 M2 (종양 M2-PK)의 이량체성 형태, 비정상적 ras 단백질, 또는 비정상적 p53 단백질이다. 특정 기타 구현예에서, CAR의 세포외 도메인에 의해 인식된 TAA 또는 TSA는 인테그린 αvβ3 (CD61), 갈락틴 또는 Ral-B이다.
특정 구현예에서, CAR의 세포외 도메인에 의해 인식된 TAA 또는 TSA는 암/고환 (CT) 항원, 예를 들어, BAGE, CAGE, CTAGE, FATE, GAGE, HCA661, HOM-TES-85, MAGEA, MAGEB, MAGEC, NA88, NY-ES0-1, NY-SAR-35, OY-TES-1, SPANXBI, SPA17, SSX, SYCPI, 또는 TPTE이다.
특정 기타 구현예에서, CAR의 세포외 도메인에 의해 인식된 TAA 또는 TSA는 탄수화물 또는 강글리오사이드, 예를 들어, fuc-GMI, GM2 (종양태아 항원-면역원성-1; OFA-I-1); GD2 (OFA-I-2), GM3, GD3 등이다.
특정 기타 구현예에서, CAR의 세포외 도메인에 의해 인식된 TAA 또는 TSA는 알파-악티닌-4, Bage-l, BCR-ABL, Bcr-Abl 융합 단백질, 베타-카테닌, CA 125, CA 15-3 (CA 27.29\BCAA), CA 195, CA 242, CA-50, CAM43, Casp-8, cdc27, cdk4, cdkn2a, CEA, coa-l, dek-can 융합 단백질, EBNA, EF2, 엡스타인 바 바이러스 항원, ETV6-AML1 융합 단백질, HLA-A2, HLA-All, hsp70-2, KIAA0205, Mart2, Mum-1, 2, 및 3, 네오-PAP, 미오신 부류 I, OS-9, pml-RARα 융합 단백질, PTPRK, K-ras, N-ras, 트리오세포스페이트 이소머라제, Gage 3,4,5,6,7, GnTV, Herv-K-mel, Lage-1, NA-88, NY-Eso-1/Lage-2, SP17, SSX-2, TRP2-Int2, gp100 (Pmel17), 티로시나제, TRP-1, TRP-2, MAGE-l, MAGE-3, RAGE, GAGE-l, GAGE-2, p15(58), RAGE, SCP-1, Hom/Mel-40, PRAME, p53, HRas, HER-2/neu, E2A-PRL, H4-RET, IGH-IGK, MYL-RAR, 인간 유두종바이러스 (HPV) 항원 E6 및 E7, TSP-180, MAGE-4, MAGE-5, MAGE-6, p185erbB2, p180erbB-3, c-met, nm-23H1, PSA, TAG-72-4, CA 19-9, CA 72-4, CAM 17.1, NuMa, K-ras, 13-카테닌, Mum-1, p16, TAGE, PSMA, CT7, 텔로머라제, 43-9F, 5T4, 791Tgp72, 13HCG, BCA225, BTAA, CD68\KP1, C0-029, FGF-5, G250, Ga733 (EpCAM), HTgp-175, M344, MA-50, MG7-Ag, MOV18, NB\70K, NY-C0-1, RCAS1, SDCCAG16, TA-90, TAAL6, TAG72, TLP, 또는 TPS이다.
다양한 특정 구현예에서, 종양-관련 항원 또는 종양 특이적 항원은 문헌(참조: S. Anguille et al, Leukemia (2012), 26, 2186-2196)에 기재된 바와 같이 AML 관련 종양 항원이다.
다른 종양-관련 항원 및 종양 특이적 항원은 당업자에게 공지되어 있다.
키메라 항원 수용체를 작제하는 데 유용한 TSA 및 TAA에 결합하는 수용체, 항체, 및 scFv는 그들을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열과 마찬가지로 당해 기술 분야에 공지되어 있다.
특정의 특이적 구현예에서, 키메라 항원 수용체의 세포외 도메인에 의해 인식된 항원은 일반적으로 TSA 또는 TAA인 것으로 고려되지 않지만, 그럼에도 불구하고 종양 세포 또는 종양에 의해 야기된 손상과 관련되는 항원이다. 특정 구현예에서, 예를 들어, 항원은, 예를 들어, 성장 인자, 사이토카인 또는 인터류킨, 예를 들어, 혈관신생 또는 맥관형성과 관련된 성장 인자, 사이토카인 또는 인터류킨이다. 이러한 성장 인자, 사이토카인 또는 인터류킨은, 예를 들어, 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 염기성 섬유아세포 성장 인자 (bFGF), 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF), 간세포 성장 인자 (HGF), 인슐린-유사 성장 인자 (IGF), 또는 인터류킨-8 (IL-8)을 포함할 수 있다. 종양은 또한 종양에 국소적인 저산소 환경을 생성할 수 있다. 이와 같이, 다른 특정 구현예에서, 항원은 저산소증-관련 인자, 예를 들어, HIF-1α, HIF-1β, HIF-2α, HIF-2β, HIF-3α 또는 HIF-3β이다. 종양은 또한 정상 조직에 국재화된 손상을 일으켜 손상 관련 분자 패턴 분자 (DAMP; 알라민으로 공지되기도 함)로서 공지된 분자의 방출을 유발할 수 있다. 특정의 다른 특이적 구현예에서, 따라서, 항원은 DAMP, 예를 들어, 열 충격 단백질, 염색질-관련 단백질 고 이동성 그룹 박스 1 (HMGB 1), S100A8 (MRP8, 칼그라눌린 A), S100A9 (MRP14, 칼그라눌린 B), 혈청 아밀로이드 A (SAA)이거나, 데옥시리보핵산, 아데노신 삼인산염, 요산, 또는 헤파린 설페이트일 수 있다.
막투과성 도메인: 특정 구현예에서, CAR의 세포외 도메인은 링커, 스페이서 또는 힌지 폴리펩타이드 서열, 예를 들어, CD28로부터의 서열 또는 CTLA4로부터의 서열에 의해 폴리펩타이드의 막투과성 도메인에 연결된다. 막투과성 도메인은 임의의 막투과성 단백질의 막투과성 도메인으로부터 수득되거나 유래될 수 있고, 이러한 막투과성 도메인 모두 또는 일부를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 막투과성 도메인은, 예를 들어, CD8, CD16, 사이토카인 수용체, 및 인터류킨 수용체, 또는 성장 인자 수용체 등으로부터 수득되거나 유래될 수 있다.
세포내 신호전달 도메인: 특정 구현예에서, CAR의 세포내 도메인은 T 세포의 표면 상에서 발현되고 상기 T 세포의 활성화 및/또는 증식을 유발하는 단백질의 세포내 도메인 또는 모티프이거나 이를 포함한다. 이러한 도메인 또는 모티프는 CAR의 세포외 부분에 대한 항원의 결합에 반응하여 T 림프구의 활성화에 필요한 1차 항원 결합 신호를 전달할 수 있다. 전형적으로, 이 도메인 또는 모티프는 ITAM (면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프)을 포함하거나 상기이다. CAR에 적합한 ITAM-함유 폴리펩타이드는, 예를 들어, 제타 CD3 사슬 (CD3ζ) 또는 이의 ITAM-함유 부분을 포함한다. 특정 구현예에서, 세포내 도메인은 CD3ζ 세포내 신호전달 도메인이다. 다른 특정 구현예에서, 세포내 도메인은 림프구 수용체 사슬, TCR/CD3 복합 단백질, Fe 수용체 하위단위 또는 IL-2 수용체 하위단위로부터 유래된다. 특정 구현예에서, CAR은, 예를 들어, 폴리펩타이드의 세포내 도메인의 일부로서, 하나 이상의 공동 자극 도메인 또는 모티프를 추가로 포함한다. 하나 이상의 공동 자극 도메인 또는 모티프는 하나 이상의 공동 자극 CD27 폴리펩타이드 서열, 공동 자극 CD28 폴리펩타이드 서열, 공동 자극 OX40 (CD134) 폴리펩타이드 서열, 공동 자극 4-1BB (CD137) 폴리펩타이드 서열, 또는 공동 자극 유도성 T-세포 공동자극 (ICOS) 폴리펩타이드 서열, 또는 다른 공동자극 도메인 또는 모티프, 또는 이들의 임의의 조합일 수 있거나, 이들을 포함할 수 있다.
CAR은 또한 T 세포 생존 모티프를 포함할 수 있다. T 세포 생존 모티프는 항원에 의한 자극 후 T 림프구의 생존을 용이하게 하는 임의의 폴리펩타이드 서열 또는 모티프일 수 있다. 특정 구현예에서, T 세포 생존 모티프는 CD3, CD28, IL-7 수용체 (IL-7R)의 세포내 신호전달 도메인, IL-12 수용체의 세포내 신호전달 도메인, IL-15 수용체의 세포내 신호전달 도메인, IL-21 수용체의 세포내 신호전달 도메인, 또는 형질전환 성장 인자 β (TGFβ) 수용체의 세포내 신호전달 도메인이거나, 이들로부터 유래된다.
CAR을 발현시키는 변형된 면역 세포는, 예를 들어, T 림프구 (T 세포, 예를 들어, CD4+ T 세포 또는 CD8+ T 세포), 세포독성 림프구 (CTL) 또는 자연 살해 (NK) 세포일 수 있다. 본원에 제공된 조성물 및 방법에 사용된 T 림프구는 천연 T 림프구 또는 MHC-제한된 T 림프구일 수 있다. 특정 구현예에서, T 림프구는 종양 침윤성 림프구 (TIL)이다. 특정 구현예에서, T 림프구는 종양 생검으로부터 단리되거나, 종양 생검으로부터단리된 T 림프구로부터 증식되었다. 특정의 다른 구현예에서, T 세포는 말초 혈액, 제대혈 또는 림프로부터 분리되었거나, 말초 혈액, 제대혈 또는 림프로부터 단리된 T 림프구로부터 증식된다. CAR을 발현시키는 변형된 면역 세포를 생성하는 데 사용되는 면역 세포는 당업계에서 허용된 통상적인 방법, 예를 들어, 채혈에 이어, 분리반출법 및 선택적으로 항체 매개 세포 분리 또는 분류를 사용하여 단리될 수 있다.
변형된 면역 세포는 바람직하게는 변형된 면역 세포가 투여되는 개체에 대한 자가조직이다. 특정의 다른 구현예에서, 변형된 면역 세포는 변형된 면역 세포가 투여될 개체에게 동종이계이다. 동종이계 T 림프구 또는 NK 세포가 변형된 T 림프구를 제조하는 데 사용되는 경우, 개체에서 이식편-대-숙주 질환 (GVHD)의 가능성을 감소시키는 T 림프구 또는 NK 세포를 선택하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 바이러스-특이적 T 림프구는 변형된 T 림프구의 제조를 위해 선택되고; 이러한 림프구는 임의의 수령체 항원에 결합하여 이에 의해 활성화되는 본래의 능력을 크게 감소시킬 것으로 예상될 것이다. 특정 구현예에서, 동종이계(allogenic) T 림프구의 수령체-매개된 거부는 하나 이상의 면역억제제, 예를 들어, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 시롤리무스, 사이클로포스파마이드 등의 숙주에의 공동 투여에 의해 감소될 수 있다.
T 림프구, 예를 들어, 비변형된 T 림프구, 또는 CD3 및 CD28을 발현시키거나 또는 CD3ζ 신호전달 도메인 및 CD28 공동 자극 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 포함하는 T 림프구는 CD3 및 CD28에 대한 항체, 예를 들어, 비드에 부착된 항체를 사용하여 증식될 수 있고; 예를 들어, 미국 특허 제5,948,893호; 제6,534,055호; 제6,352,694호; 제6,692,964호; 제6,887,466호; 및 제6,905,681호를 참조한다.
변형된 면역 세포, 예를 들어, 변형된 T 림프구는 경우에 따라 실질적으로 모든변형된 면역 세포를 사멸시킬 수 있는 "자살 유전자" 또는 "안전 스위치"를 임의로 포함할 수 있다. 예를 들어, 변형된 T 림프구는, 특정 구현예에서, 간사이클로비르와 접촉시 변형된 T 림프구의 사멸을 유발하는 HSV 티미딘 키나제 유전자 (HSV-TK)를 포함할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 변형된 T 림프구는 유도성 카스파제, 예를 들어, 유도성 카스파제 9 (i카스파제9), 예를 들어, 카스파제 9 및 인간 FK506 결합 단백질 사이에 융합 단백질을 포함하여 특정 소분자 약제를 사용하는 이량체화를 가능하게 한다. 참고: Straathof et al., Blood 1 05(11 ):4247-4254 (2005).
방법 또는 조성물에 특히 유용한 구체적인 제2 활성제는, 리툭시맙, 오브리메르센(Genasense®), 레미케이드, 도세탁셀, 셀레콕십, 멜팔란, 덱사메타손(Decadron®), 스테로이드, 젬시타빈, 시스플라니넘, 테모졸로마이드, 에토포사이드, 사이클로포스파마이드, 테모다(temodar), 카보플라틴, 프로카바진, 글리아델, 타목시펜, 토포테칸, 메토트렉세이트, Arisa®, 탁솔, 탁소테레, 플루오로유라실, 류코보린, 이리노테칸, 젤로다, 인터페론 알파, 페길화 인터페론 알파(예컨대, PEG INTRON-A), 카페시타빈, 시스플라틴, 티오테파, 플루다라빈, 카보플라틴, 리포좀 다우노루비신, 아라-C, 독세탁솔, 파클리탁셀, 빈블라스틴, IL-2, GM-CSF, 다카바진, 비노렐빈, 졸레드론산, 팔미트로네이트, 바이악신, 부설판, 프레드니손, 비스포스포네이트, 삼산화비소, 빈크리스틴, 독소루비신 (Doxil®), 파클리탁셀, 간시클로비어, 아드리아마이신, 에스투라무스틴 나트륨 포스페이트(Emcyt®), 설린닥 및 에토포사이드를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 명세서에 기재된 방법 또는 조성물의 일부 구현예에서, 제2 활성제는 에나시데닙, 아자시티딘, CC-486, 데시타빈, 사이타라빈(ara-C), 다우노루비신(다우노마이신), 이다루비신, 클라드리빈, 미도스타우린, 플루다라빈, 토포테칸, 삼산화 비소 또는 미톡산트론 중 하나 이상이다.
본원에서 제공된 방법의 특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 1과 병용하여 제2 활성제의 사용은 당업자에 의해 적절한 것으로 간주되는 본원에 제공된 화합물 1의 투여 동안 또는 투여 직후에 변형되거나 지연될 수 있다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 1이 단독으로 또는 다른 요법과 병용하여 투여되는 피험체는 적절한 경우 항구토제, 골수 성장 인자, 및 혈소판의 수혈을 포함하는 보조 치료를 받을 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 1이 투여된 피험체는 당업자의 판단에 따라 제2 활성제로서 성장 인자가 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 에리트로포이에틴 또는 다베포에틴 (아라네스프)와 병용하여 화합물 1의 투여가 제공된다.
특정 구현예에서, 화합물 1은 삼산화비소, 플루다라빈, 카보플라틴, 다우노루비신, 사이클로포스파마이드, 시타라빈, 독소루비신, 이다루비신, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 티오구아닌, 빈크리스틴, 및/또는 토포테칸과 병용하여 난치성 또는 재발성 급성 골수성 백혈병을 포함하는, 급성 골수성 백혈병을 갖는 환자에게 투여된다. 특정 구현예에서, 화합물 1은 삼산화비소, 플루다라빈, 카보플라틴, 다우노루비신, 사이클로포스파마이드, 시타라빈, 독소루비신, 이다루비신, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 티오구아닌, 빈크리스틴, 토포테칸 및/또는 에나시데닙과 병용하여 난치성 또는 재발성 급성 골수성 백혈병을 포함하는, 급성 골수성 백혈병을 갖는 환자에게 투여된다.
특정 구현예에서, 화합물 1은 MDS 환자에게 아자시티딘, 사이타라빈, 다우노루비신, 데시타빈, 이다루비신 또는 레날리도마이드와 병용하여 투여된다. 특정 구현예에서, 화합물 1은 MDS 환자에게 에나시데닙, 아자시티딘, CC-486, 사이타라빈, 다우노루비신, 데시타빈, 이다루비신 또는 레날리도마이드와 병용하여 투여된다.
본 명세서에서 제공되는 화합물의 전술한 화합물 중 하나 이상 및 선택적으로 하나 이상의 추가의 약리학적으로 활성체 물질의 모든 적합한 조합이 본 명세서에서 상정되는 것이 이해될 것이다.
6.7 환자 집단
본 명세서에서 제공되는 방법의 특정 구현예에서, 피험체는 동물, 예를 들어 포유 동물, 또는 비-인간 영장류이다. 특정 구현예에서, 피험체는 인간이다. 피험체는 남성 또는 여성 피험체일 수 있다.
본 명세서에서 제공된 방법에 대해 특히 유용한 피험체는 인간 백혈병 환자, 예를 들어, 재발성 또는 난치성 급성 골수성 백혈병을 포함하는 급성 골수성 백혈병으로 진단된 환자를 포함한다.
일부 구현예에서, 피험체는 18세 이상이다. 일부 구현예에서, 피험체는 18, 25, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 또는 70세 초과이다. 기타 구현예에서, 피험체는 65세 미만이다.
일부 구현예에서, 피험체는 백혈병에 대한 피험체의 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행도 점수에 기초하여 치료된다. 일부 구현예에서, 피험체는 0 내지 2의 ECOG 수행 상태 점수를 갖는다. 일부 구현예에서, 피험체는 0의 ECOG 수행도 점수를 갖는다. 일부 구현예에서, 피험체는 1의 ECOG 수행도 점수를 갖는다. 기타 구현예에서, 피험체는 2의 ECOG 수행도 점수를 갖는다.
일부 구현예에서, 피험체는 비-호지킨 림프종 (NHL)에 대한 피험체의 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행도 점수에 기초하여 치료된다. 일부 구현예에서, 피험체는 0 내지 1의 ECOG 수행 상태 점수를 갖는다. 일부 구현예에서, 피험체는 0의 ECOG 수행도 점수를 갖는다. 일부 구현예에서, 피험체는 1의 ECOG 수행도 점수를 갖는다.
일부 구현예에서, 피험체는 골수이형성 증후군 (MDS)에 대한 피험체의 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행도 점수에 기초하여 치료된다. 일부 구현예에서, 피험체는 0 내지 2의 ECOG 수행 상태 점수를 갖는다. 일부 구현예에서, 피험체는 0의 ECOG 수행도 점수를 갖는다. 일부 구현예에서, 피험체는 1의 ECOG 수행도 점수를 갖는다. 기타 구현예에서, 피험체는 2의 ECOG 수행도 점수를 갖는다.
일부 구현예에서, 피험체는 외투 세포 림프종 (MCL)에 대한 피험체의 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행도 점수에 기초하여 치료된다. 일부 구현예에서, 피험체는 0 내지 2의 ECOG 수행 상태 점수를 갖는다. 일부 구현예에서, 피험체는 0의 ECOG 수행도 점수를 갖는다. 일부 구현예에서, 피험체는 1의 ECOG 수행도 점수를 갖는다. 기타 구현예에서, 피험체는 2의 ECOG 수행도 점수를 갖는다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 방법은, 적어도 4주 (화합물 1의 제1 용량으로부터)가 컨디셔닝 부재 하에서 공여자 림프구 주입 (DLI)으로부터 경과된 피험체의 치료를 포괄한다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 하기 스크리닝 검사 값을 갖는 피험체의 치료를 포함한다:
정상 범위내에서(WNL) 보정된 혈청 Ca 또는 유리된 (이온화) 혈청 Ca.
보정된 Ca(mg/㎗) = 총 Ca (mg/㎗) - 0.8 (알부민 [g/㎗]-4)
첫 번째 주입 전 총 백혈구 수(WBC) <25 x 109/ℓ. 이러한 수준을 달성하기 위한 하이드록시우레아에 의한 사전 백혈구분리반출술(leukapheresis) 및/또는 사전 또는 동시 치료가 허용된다.
칼륨과 마그네슘은 정상 범위 내이거나 보충제로 교정가능하다.
아스파르테이트 아미노기전달효소/혈청 글루탐산 옥살로아세트산 아민기전달효소 (AST/SGOT) 또는 알라닌 아미노기전달효소/혈청 글루타메이트 피루브산 아민기전달효소 (ALT/SGPT) ≤ 2.5 x 정상인 상한치(ULN).
요산 ≤ 7.5 mg/㎗(446 μmol/ℓ). 저혈당 제제(예를 들어, 알로퓨리놀, 라스부리카제)를 사용한 사전 및/또는 동시 치료가 허용된다.
혈청 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN
콕크로프트-골트(Cockcroft-Gault) 방정식을 사용한, 60 ㎖/분 이상(≥)의 추정된 혈청 크레아티닌 청소능.
INR <1.5 x ULN 및 PTT <1.5 x ULN.
기타 구현예에서, 방법은 이전에 백혈병에 대해서 치료된 적이 있거나 현재 백혈병에 대해서 치료 중인 피험체를 치료하는 것을 포함한다. 예를 들어, 피험체는 백혈병에 대해서 표준 치료 요법으로 이미 치료된 적이 있을 수 있거나 또는 현재 치료 중이다. 피험체는 당업계의 전문의에 의하여 처방된 임의의 백혈병 치료 요법으로 치료되었을 수 있다. 특정 구현예에서, 피험체는 적어도 하나의 유도/재유도 또는 강화 AML 요법으로 이미 치료된 적이 있었다. 일부 구현예에서, 피험체는 강화 요법의 일부로서 자가 골수 이식 또는 줄기세포 이식을 받았다.
특정 구현예에서, 피험체에는 활성 중추 신경계(CNS) 백혈병 또는 공지된 CNS 백혈병을 시사하는 임상 증상이 없다.
특정 구현예에서, 피험체는 파열/조절되지 않은 감염, 조절되지 않는 출혈 및/또는 조절되지 않은 파종성 혈관내 응고와 같이 생명을 위협할 정도의 중증 백혈병 합병증을 갖지 않는다.
특정 구현예에서, 피험체는 손상된 심장 기능 또는 임상적으로 상당한 심장 질환을 갖지 않는다.
일부 구현예에서, 피험체는 본 명세서에서 제공된 방법에 따라 화합물 1의 치료 3개월 전보다 3개월 이내에 이전의 자가 조혈 줄기세포 이식을 겪지 않았다.
일부 구현예에서, 피험체는, 본원에 제공된 방법에 따른 화합물 1로의 치료 개시로부터 6개월 미만 이전에 표준 또는 감소된 강도 컨디셔닝 중 하나를 갖는 사전 동종이계 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT)을 경험하지 않았다.
일부 구현예에서, 피험체는 HSCT 이후의 전신 면역억제성 요법 또는 임상 적으로 상당한 이식편 대 숙주 질환(GVHD)이 아니다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 치료 시작으로부터 4주, 또는 5 미만의 반감기 중 보다 짧은 기간 동안 사전 전신성 암-지시된 치료 또는 조사용 양식을 경험하지 않았다. 일부 구현예에서, 피험체는 하이드록시우레아 치료를 받은 적이 있다.
일부 구현예에서, 피험체는 화합물 1의 치료를 시작하기 2주 미만 전에 주요 수술을 받지 않았다.
일부 구현예에서, 피험체는 공지된 HIV 감염이 없다. 일부 구현예에서, 피험체는 공지된 만성, 활성 B형 간염 또는 C (HBV/HCV) 감염을 갖고 있지 않다.
일부 구현예에서, 피험체는 만성적인 항-응고제(예를 들어, 와파린, 저분자량 헤파린, 인자 Xa 억제제)의 치료 투여에 의한 치료의 진행 중에 있지 않다. 일부 구현예에서, 피험체는 활성, 진행성 전신성 치료를 요구하는 동시성 2차 암의 이력을 갖고 있지 않다.
특정 구현예에서, 피험체는 정상 칼슘 항상성을 교란하거나 칼슘 보충을 억제하는 장애 또는 병태를 갖고 있지 않다.
암을 지닌 피험체는 이종성 임상 징후 및 다양한 임상 결과를 지니므로, 환자에게 부여된 치료는 그의/그녀의 예후에 따라서 변할 수 있다. 숙련된 임상의는 암을 지닌 개별 피험체를 치료하는데 효율적으로 이용될 수 있는, 특정 이차적 제제, 수술 종류 및 표준 요법 기반 비약물 종류를 과도한 실험 없이 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
6.8 활성의 평가
표준 생리학적, 약리학적 및 생화학적 절차는 원하는 항증식 활성을 갖는 화합물들을 동정하기 위해 화합물을 시험하는데 이용 가능하다.
이러한 검정법은, 예를 들어, 결합 검정법, 방사능 혼입 검정법, 뿐만 아니라 다양한 세포 기반 검정법 등과 같은 생화학적 검정법을 포함한다.
본 명세서에 제공된 구현예는 하기 실시예를 참고로 보다 완전히 이해될 수 있다. 이들 실시예는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물 및 투여형의 예시임을 의미하며, 어떤 방식으로도 제한이 아니다.
7. 실시예
다음의 실시예는 예시의 방식으로 나타내며 제한하는 것이 아니다. 다음의 약어들이 상세한 설명 및 실시예에서 사용된다:
ABC = 활성화된 B 세포,
ALL = 급성 림프구성 백혈병
AML = 급성 골수성 백혈병
ATCC = 미국 조직 배양 수집(American Tissue Culture Collection),
AUC = 곡선하 면적 = 활성 면적,
AV = 아넥신 V,
BCL = B-세포 림프종;
BFU-E = 적혈구의 군 형성 단위 (burst forming unit),
BME = β-메르캅토에탄올,
CFU-E = 적혈구의 콜로니 형성 단위)colony forming unit)
CFU-GEMM = 과립구/적혈구/단핵구/거핵구의 콜로니 형성 단위,
CFU-GM = 과립구/단핵구의 콜로니 형성 단위,
CLL = 만성 림프양 백혈병,
c-Maf = v-maf 조류 근널힘줄 섬유육종(avian musculoaponeurotic fibrosarcoma) 종양유전자 동족체,
DLBCL = 미만성 대형 B-세포 림프종,
DMEM = 듈베코(Dulbecco) 변형된 이글 배지,
DMSO = 디메틸 설폭사이드,
DSMZ = 독일 생물 자원센터(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen),
FAB = 프랑스-미국-영국,
FBS = 태아 소 혈청,
FGFR3 = 섬유아세포 성장 인자 수용체 3,
GCB = 배심(germinal center) B
g/ℓ = 1 리터 당 그램,
GM CSF = 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자,
hr = 시간(들),
HEPES = 2-[4-(2하이드록시에틸)피페라진-1-일]에탄설폰산,
HP = 합토글로빈,
HPC = 조혈 전구세포,
IMDM = 이스코프(Iscove)의 변형 둘베코 배지,
TBA = tert-부틸 알코올,
MCL = 외투 세포 림프종,
N = 실험 횟수,
NA = 이용불가능,
NF = '양호한 곡선' 맞춤이 아님,
nM = 나노몰,
NR = 순위 없음,
PBMC =말초 혈액 단핵 세포,
MafB = V-maf 근널힘줄 섬유육종 종양유전자 동족체 B,
MEM = 최소 필수 배지,
MMSET = 다발성 골수종 SET 도메인,
RPMI = 로즈웰 파크 기념 연구소(Roswell Park Memorial Institute) 조직 배양 배지,
SD = 표준 편차,
μM = 마이크로몰, 및
y = 개년.
실시예 1: 동결건조 제형
표 A 및 B에 기재된 바와 같은 조성을 갖는 화합물 1의 동결건조 제형은 미국 출원 제15/400,791호에 기재된 절차를 사용하여 제조되었다.
표 A
표 B
실시예
2:
CellTiter
Glo
®
(
CTG
) 발광성 세포 생존력 검정을 통한,
시험관내
AML
세포주에서 화합물 1의
항증식성
및 세포사멸유도 효과 평가 및 비-
종양형
성 정상 세포와의 3-일 비교
세포 배양 물질: 인간 AML, 외투 세포 림프종(MCL), 버킷 림프종 및 골수종 세포주를 표 1, 표 2 및 표 3에 표시된 판매자로부터 구매하였다. 인간 정상 공여체 PBMCs 및 만성 림프양 백혈병(CLL) 환자 아세포는 AllCells, LLC 사 (Alameda, CA)로부터 수득하였다. 혈액 및 1차 세포 샘플을 표 1, 표 2 및 표 3에 표시된 배지에서 37℃에서, 5% CO2와 함께 배양하였다. 모든 세포주를 대수 증식으로 유지시키고, Vi-cell XR 세포 생존력 분석기(Beckman Coulter 사, Brea, CA)를 사용하여 트립판 블루 배제에 의해 세포 밀도 및 생존력을 모니터링하였다. 인간 PBMC를 Corning® BioCoat™ T-세포 활성화 항-인간 CD3 96-웰 플레이트(Corning Inc. 사, Corning, NY)에서 배양했다.
표 1:
시험된
급성 골수성 백혈병 세포주
표 2:
시험된
림프종 세포주
표 3:
시험된
다발성 골수종 세포주
시험 물품의 용액 제조: 화합물을 흑색 384-웰 플레이트(Corning Inc.)에 50㎕의 최대 용적을 가정하여 0.1%의 최종 DMSO 용적으로 플레이팅하였다. 1:3으로 희석된 10μM에서 시작하는 10-점 용량 반응은, EDC ATS-100 플랫폼을 사용하여 음향 분배에 의해 반복하여 인쇄되었다.
세포 증식 검정: 제조사의 지침에 따라, CTG(Promega 사)를 사용하여 72시간 배양한 후, 혈액 세포주(표 1, 표 2 및 표 3), THLE-2 또는 PBMC의 증식/생존력에 대한 화합물 1의 효과를 평가하였다. 혈액 세포주를 Multidrop™ Combi 시약 분배기(Thermo Scientific 사, Waltham, MA)를 사용하여 50㎕의 총 용적으로 0.1 내지 0.3x106 세포/㎖의 농도로 화합물 플레이트에 분배했다. THLE-2 세포를 50㎕ 용적의 웰당 1000개의 세포로 분주하고, 72시간 동안 배양하였다. 72시간 후, Multidrop™ Combi 시약 분배기로 CTG 1웰 당 25㎕를 분배하고, Envision 플랫폼을 사용하여 30분 후 상대 발광 단위로 생존가능 세포에 의한 아데노신 트리포스페이트(ATP) 방출을 측정했다.
동결 PBMC의 경우, 세포를 10% FBS가 함유된 RPMI에서 2분 동안 37℃에서 해동시킨 다음, 이전에 기재된 바와 같이 세포수와 생존력을 ViCell에서 측정했다. 말초 혈액 단핵 세포를 세정하고, 1㎖ 당 1 x 106 세포로 희석하고 Multidrop™ Combi 시약 분배기로 25㎕/웰의 부피로 화합물 플레이트에 분배하고, 2시간 동안 배양했다. 2시간 후, 25㎕의 항-CD3 항체-결합된 비드 (1 세포: 2개의 항-인간 CD3 항체-코팅된 M-450 비드)를 웰당 분배하고, 추가로 72시간 동안 배양하였다. 72시간 후, 제조사의 지침에 따라 인간 IL-2 384-웰 조직 배양 키트(Meso Scale Diagnostics)를 사용하여 인터류킨(IL)-2 방출 분석을 위해 상청액 15㎕를 수집하고, 및 잔존 세포 현탁액을 CTG로 가공했다.
세포 세포사멸 검정: 세포사멸을 유도하는 화합물 1의 능력을, 선택된 AML 세포주 및 건강한 PBMC에서 지시된 시점 및 화합물 농도에서 평가하였다. 유세포측정법에 의한 아넥신(Annexin) V/7-AAD 판독을 위해, AML 세포주를 편평한 바닥 96-웰 플레이트(BD Falcon)에 200㎕ 완전 배지 중 1㎖ 당 0.1 내지 0.3 x 106 세포의 분주 밀도로 플레이팅하였다. 화합물 1을 플레이트 상에 분배하고, 세포를 지시된 시간 동안 배양하였다. 동결 PBMC에 대하여, 세포를 사전에 기술된 바와 같이 해동시키고, 그리고 Corning® BioCoat™ T-세포 활성화 항-인간 CD3 96-웰 플레이트 (Corning Inc. 사, Corning, NY) 상에서 200㎕ 중 1㎖ 당 1 x 106 세포의 분주 밀도로 플레이팅하였다. 화합물 1을 플레이트 상에 분배하고, 세포를 지시된 시간 동안 배양하였다. 배양 기간이 끝날 때, 100㎕의 세포를 96-웰 U-바닥 플레이트(BD Falcon 사)에 전달하고, 1200 rpm에서 5분간 원심분리하고, 및 배지를 제거하였다. 그런 다음 아넥신 V-AF647(Biolegend 사) 2.5㎕와 7-AAD (Biolegend 사) 5㎕를 1X 아넥신 결합 완충액(BD Biosciences 사) 100㎕에 첨가했다. 웰 당 100 마이크로리터의 아넥신 V/7-AAD 완충액을 첨가하고, 세포를 15분 동안 배양한 다음, Attune 유세포측정기(Attune Flow Cytometer)(Life Technologies 사, Carlsbad, CA)를 사용하여 분석하였다. 카스파제 3/7 활성의 경우, 나머지 100㎕를 Attune 유세포측정기를 사용하여 분석하기 전에 CellEvent™ 카스파제-3/7 그린 ReadyProbes® 시약(1:1000 희석; 분자 프로브)와 15분간 배양했다. 세포 건강을 평가하기 위해 직교 방식으로 미토콘드리아 포텐셜을 측정하기 위해, JC-1 미토콘드리아 막 전위 검정 키트를 제조사의 지침 (Cayman Chemical Company 사, Ann Arbor, Michigan)에 따라 사용하고, 및 TECAN Safire II 다중방식 플레이트 리더를 사용하여 판독하였다.
화합물 1 워시아웃 검정: 세정 실험을 위해, AML 세포주를 웰 당 60,000 세포의 밀도로 U-바닥 96-웰 플레이트에 플레이팅하였다. 모든 세포를 화합물 1로 시간 0(t=0)에서 처리한 다음, 각 시점에서 화합물 작업 농도(예를 들어, 100 nM 화합물 처리의 세정을 위한 100 μM 글루타르이미드)의 1000-배 과잉의 글루타르이미드를 함유하는 세정 배지에 세포를 재현탁시켰다. 배양 기간이 끝날때, 플레이트를 200g에서 3분 동안 원심분리하고, 상청액을 제거하고, 세포를 아넥신 V(2.5㎕/웰) 및 7-AAD(5㎕/웰)를 함유하는 1X 아넥신 V 결합 완충액에 100㎕/웰로 재현탁시켰다. 유세포측정은 BD FACSarray 기기를 사용하여 수행되었으며, 결과는 FlowJo 소프트웨어를 사용하여 정량화되었다. 동시에, CTG를 96-(흑색) 웰 플레이트에 첨가하고, 세포 증식 검정에서 상기에 기재된 바와 같이 처리하였다.
결과. 화합물 1은 급성 골수성 백혈병 세포주의 패널에 대한 항증식성 활성을 입증한다. 화합물 1의 시험관내 항증식 활성을 11개의 AML 세포주 패널에서 시험하였다. 이 연구에서 선택된 세포주는 AML 환자에서 볼 수 있는 광범위한 표현형을 나타한다(표 1). 화합물 1은 평가된 11개의 AML 세포주 중 10개에서 세포 증식을 억제하였으며, 이는 72시간 후에 배지에 존재하는 ATP 수준의 정량적 평가에 의해 계측되었다. 화합물 1의 항증식성 IC50 값은 시험된 11개의 AML 세포주 중 10개에서 3 내지 75 nM 범위였다(표 4). 하나의 AML 세포주(OCI-AML3)는 화합물 1(IC50 = 3μM)의 성장 억제 효과에 상대적으로 덜 민감했다. 화합물 1의 항증식 효과는 또한 다발성 골수종 및 림프종 세포주 및 CLL 환자 샘플의 패널에서도 시험되었다(표 2; 표 3 및 표 4).
표 4: 액체 배양물 중 급성 골수성 백혈병 세포주의 패널에서 화합물 1에 의한 세포 성장의 억제
증식은 CellTitre-Glo® 검정을 사용하여 평가되었다. 화합물 1과 배양한 배양 결과는 각 세포주에 대한 대조군 배양 결과로 정규화하였다. 화합물 1에 의한 세포 성장 억제에 대한 IC50은 ActivityBase 소프트웨어를 사용하여 각 세포주에 대해 계측하였다.
공급원: Quentmeier, 2005; American Type Culture Collection website (atcc.org/Products/Cells_and_Microorganisms/By_Disease__Model/Cancer/Source_Tissue/ℓeukemia.aspx); Leibniz-Institut DSMZ - Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH website (dsmz.de/catalogues/catalogue-human-and-animal-cell-lines.html).
표 5:다발성 골수종 및 림프종 세포주의 패널에서의 화합물 1의 항증식성 효과 (계속됨)
화합물 1에 대한 적정 약물 농도(therapeutic window)를 산출하기 위해, 상기 화합물을 불멸화된 (하지만 비-종양형성성의) 인간 간세포-유래된 세포주 THLE-2(Pfeifer, et al, Proc Natl Acad Sci U S A 1993 90(11): 5123-5127) 및 원발성 인간 PBMC에 대해 역-선별하였다(counter-screened). 화합물 1은 AML 세포주와 비교하여 THLE-2에서 감소된 항증식 활성을 보였지만(IC50 ~ 10 μM), 원발성 인간 PBMC에 대해 일부 활성을 가졌다(IC50 = 0.12 μM). THLE-2 세포와 비교할 때 10개의 민감성 AML 세포주에 대한 화합물 1 적정 약물 농도는, 4.1(KG-1a) 내지 57(HNT-34)(방법 1) 또는 5.7(KG-1a) 내지 79.5(HNT-34)(방법 2)였으며; PBMC와 비교되는 화합물 1 적정 약물 농도는 2.6(KG-1a) 내지 36(HNT-34), 또는 1.5(KG-1a) 내지 21(HNT-34)의 범위였다(표 6).
표 6: THLE-2 세포 및 말초 혈액 단핵 세포와 비교한 액체 배양물에서의 급성 골수성
백혈병성
세포주 패널에서의 화합물 1의 적정 약물 농도
11개의 상이한 AML 세포주의 배양물을, 0.5 nM 내지 10 μM 농도의 화합물 1과 함께 72시간 동안 배양하였다. 증식은 CellTitre-Glo® 검정을 사용하여 평가되었다. 화합물 1과 배양한 배양 결과는 각 세포주에 대한 대조군 배양 결과로 정규화하였다. 세포 성장의 억제는 THLE-2 세포에서는 0.1nM 내지 100μM의 화합물 1의 농도에서, 그리고 PBMC에서는 또한 0.5nM 내지 10μM의 화합물 1 농도에서 결정되었다. 화합물 1 적정 약물 농도는 세포 증식 대 농도의 그래프를 위해 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 결정된 곡선하 면적(AUC; 활성 면적[Barretina et al, Nature (2012) 483603-607] 측정치(임의 단위)를 사용하고, 불멸화된(그러나 비종양형성성) 인간 THLE-2 간세포 세포주 또는 PBMC에 대한 AUC를 AML 세포주에 대한 AUC로 나누어 산출하였다.
화합물 1은 급성 골수성 백혈병 세포주에서의 세포사멸을 유도한다. AML 세포주에서의 세포사멸에 대한 화합물 1의 효과를 조사하였다. HNT-34 세포를 0.001 μM, 0.01 μM 및 0.1 μM의 농도로 화합물 1과 함께 배양하였고, 세포사멸은 경시적으로 평가하였다. 결과는 HNT-34 세포에 대해, 100nM 화합물 1이 배양 8 내지 16시간 이내에 최대 세포사멸을 유도한다는 것을 보여주었다. 다음으로, 선택된 AML 세포주의 패널에서 화합물 1에 의한 세포사멸 유도가 검사되었다. 평가된 5개의 세포주 중 4개에서, 24시간 및 48시간 후에 세포사멸의 현저한 유도가 관찰되었다. 예상한 바와 같이, 화합물 1은 화합물 1-비감수성 AML 세포주 OCI-AML3에서 세포 사멸을 유도하지 않았다.
화합물 1이 어떤 시점에서 AML 세포주에 세포사멸을 유발하는지를 계측하기 위해, 상이한 시간 지점에서 세정 실험을 수행하고, 72시간 후에 세포 생존력을 평가하였다(도 30a의 개략도 참조). 화합물 1(100nM)은 치료 8 내지 16시간 내에 세포를 비가역적으로 세포사멸로 유도하였다(도 30b). 100 nM 화합물 1을 1 내지 4시간 동안 세정하면, 효력(EC50 곡선의 우측 시프트)이 ~10배 감소되었다. 8 내지 16시간의 세정은 효력을 ~4배 감소시키고, 24시간까지 화합물은 세정되지 않은 샘플(도 30b)과 유사한 효력을 가졌다.
화합물 1은 급성 골수성 백혈병성 세포주와 비교한, 정상 공여체 유래의 말초 혈액 단핵 세포에 대한 항증식 효과의 차이를 입증한다. 건강한 PBMC에서의 화합물 1의 효과도 또한 평가되었다. 화합물 1을 제0시간에 한 공여체로부터의 PBMC에 첨가하고 72시간에 평가하였다. 이것을, 화합물 1이 첨가되고 세포가 추가로 72시간 동안 배양되기 전에 72시간 동안 미리 활성화되고 항-CD3 항체-코팅된 플레이트에서 증식하는 PBMC와 비교하였다. HNT-34 세포를 감수성 양성 대조군 세포주로 사용하였다. 사전-활성화된 말초 혈액 단핵 세포는 CTG 및 생존가능 세포 수에 의해 계측된 바와 같이 화합물 1의 항증식 효과에 내성을 갖는다(IC50 > 10μM). 그러나, 화합물 1은 CTG 및 유세포측정 세포 계수 두 가지 방법을 사용하여 측정할 때(CTG IC50 = 0.1 μM; 세포수 IC50 = 0.5 μM), 사전-활성화되지 않은 PBMC에서 세포 증식을 감소시켰다. 비-예비-활성화된 PBMC에서의 항증식 활성을 HNT-34 세포(CTG IC50 = 0.002 μM; 세포수 IC50 = 0.004 μM)와 비교했을 때, 50 내지 125의 적정 약물 농도를 산출할 수 있었다. 세포사멸 유도를 위해, 0.1 μM 화합물 1에서 ~3배의 카스파제 3/7 활성의 상승 차이 및 ~7배의 막 탈분극 증가의 차이가, HNT-34 세포에서 72시간 후에 비-예비-활성화된 PBMC에 대하여 관찰되었다. 예비-활성화된 PBMC와 HNT-34 세포 사이에서, 카스파제 3/7의 화합물 1-유도된 상승 및 막 탈분극이 유사하거나 더 큰 차이가 나타났다.
결론. 화합물 1은 시험된 11개의 급성 골수성 백혈병(AML) 세포주 중 10개에서 강력한 항증식 활성을 입증한다. 항증식 효과는 세포사멸의 신속 유도로 인한 것으로 보인다. 가장 민감한 AML 세포주인 HNT-34에서, 유세포측정법 아넥신 V/7-아미노악티노마이신 D(7-AAD) 검정으로 측정했을 때 100nM 화합물 1과 함께 8시간 내지 16시간 배양한 후 최대 세포사멸이 유도되었다. 항증식 효과에 대한 IC50 값은 10개의 민감성 AML 세포주에서 3 내지 75 nM 범위였고, 비민감성 세포주(OCI-AML3)의 IC50 값은 3 μM이었다. 화합물 1의 R- 및 S-거울상이성질체의 항증식 효과는 또한 11개의 AML 세포주 패널에서도 평가되었다. 두 거울상이성질체는 72시간에서 화합물 1의 것과 유사한 세포 증식의 억제를 나타냈다(데이터는 도시되지 않음).
급성 골수성 백혈병성 세포주는 상이한 기원의 비-종양형성 세포보다 화합물 1에 의한 사멸에 더 민감하다. 화합물 1은 비-종양형성 인간 간세포-유래된 세포주 THLE-2에서 감소된 항증식 활성을 나타냈다(IC50 = ~10 μM). 또한, 화합물 1의 항증식 효과는 1차 건강한 말초 혈액 단핵 세포(PBMCs)에서 감소되었다. 사전-활성화된 말초 혈액 단핵 세포는, CellTiter-Glo® (CTG)에 의하여 계측 시 세포 증식에 대한 화합물 1의 효과 및 생능 세포 계수에 저항성이었으며 (IC50 > 10 μM); 그러나, 화합물 1은, 2개 방법, CTG 및 유동 세포측정 세포 계수를 사용하여 측정 시(CTG IC50 = 0.1 μM; 세포 계수 IC50 = 0.5 μM), 사전-활성화되지 않은 PBMC 중 세포 증식을 감소시켰다. 게다가, 화합물 1은 건강한 공여체 PBMC에 비해 종양 세포에서 세포사멸의 유도에 차별적인 효과를 나타냈다. 세포사멸은 유세포측정 카스파제 3/7 검정 및 미토콘드리아 막 전위 검정을 사용하여 HNT-34 세포주 및 PBMC에서 평가하였다. 100 nM에서, 화합물 1은 PBMC보다 HNT-34 세포에서 약 3배 더 큰 카스파제 3/7 활성화 및 약 7배 더 큰 막 탈분극을 유도했다.
실시예 3: IncuCyte™ 동력학 카스파제-3/7을 사용하여
시험관내
에서 화합물 1과 함께 배양된 급성 골수성 백혈병성 세포주에서의 세포사멸 및 생존률 평가 세포사멸 검정
방법. 급성 골수성 백혈병 세포주 패널: 인간 AML 세포주, AML-193, F36-P, GDM-1, HL-60, HNT-34, Kasumi-1, Kasumi-3, KG-1, KG-1a, ML-2, MOLM-13, MUTZ-8, MV-4-11, NOMO-1, OCI-AML2, OCI-AML3, SIG-M5, TF-1, THP-1, 및 UT-7은 미국 종균 협회(ATCC, Manassas, VA) 및 독일 생물자원 센터 (DSMZ)(독일) 세포 은행으로부터 입수하였다. AML 패널에는 각 FAB 분류(M0-M7)로부터의 세포주가 포함되어 있다(표 7).
표 7: 급성 골수성 백혈병 세포주의 특성
세포 배양물 조건: 세포주를 20% 태아 소 혈청 (FBS)을 함유하는 성장 배지 내 유지시켰다 (Hyclone 카탈로그 번호: SH30910.03, 로트 번호: AZF188864; Corning REFno. 35-010-CV, 로트 번호 35010124) (10 ng/㎖ 인간 재조합 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자 (Sigma-Aldrich 카탈로그 번호 SRP3050)의 존재 또는 부재 하에서 보충됨) (표 8). 배지는 하기로부터 구매하였다: ATCC (카탈로그 번호 30-2001, 30-2002, 30-2003, 30-2005) 및 Gibco(참조(REF) 번호 12561-056). 인간 재조합 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF)는 대장균(Escherichia coli)에서 발현되었다. 각 세포주에 대한 세포 배가 시간은 ATCC 및 DSMZ에 의해 제공되었다. 세포는 가습된 5% 이산화탄소(CO2) 배양기에 보관했다. 모든 세포주는 IncuCyte Zoom(Essen Biosciences)을 이용한 생존세포 이미지형성에 앞서 2 내지 4주에 걸쳐 GM-CSF의 존재 또는 부재하에서의 이글 최소 필수 배지(EMEM) + 20% FBS에 순응했다. EMEM의 사용은 대부분의 배지에서 리보플라빈으로 인해 야기된 백그라운드 형광을 제거하는데 필요했다.
표 8: 성장 조건
적색-표지된 급성 골수성 백혈병 세포주의 유도: AML-193, HL-60, KG-1, ML-2, MOLM-13, MV-4-11, NOMO-1, OCI-AML2, OCI-AML3, SIG-M5, TF-1, 및 THP-1을 포함하는 12개의 세포주는, 레드 렌티바이러스(Red lentivirus)로 안정적으로 형질도입되었다. 세포를 성장 배지 중 6-웰 플레이트에서 플레이팅시키고, 8 ㎍/㎖ 폴리브렌 (EMD Millipore 카탈로그 번호 TR-1003-G)과 함께 배양시키고, 이후 24시간 동안 0.5 내지 2.5의 다중 감염력 (MOI)으로 CellPlayer™ NucLightTM 적색(Red)- 렌티바이러스 입자 (Essen Biosciences 카탈로그 번호 4478)에 의해 감염시켰다. MOI는 세포에 대한 바이러스 입자의 비율을 지칭한다. 바이러스-함유 배지를 새로운 성장 배지로 대체하고, 추가로 24 내지 48시간 동안 배양한 다음, 블레오마이신 유도체인 제오신(Zeocin)(500 내지 2000 ㎍/㎖)(Life Technologies-Invitrogen 카탈로그 번호 R250-01)으로 선택하였다. 3 내지 8주 동안 3 내지 4일 간격으로 신선한 제오신으로 세포를 선택했다. 세포는 핵-제한된 적색 형광에 대해 형광 현미경을 사용하여 주기적으로 관찰되었다. 제오신 선택은 일단 집단이 안정적으로 적색 형광으로 식별되면 종결되었다. 모든 적색-표지된 세포주는 GM-CSF 보충제를 포함하거나 포함하지 않은 20% FBS를 함유한 EMEM에 순응하여 최적의 생존세포 이미지형성을 가능하게 했다.
세포 배양물과 화합물 1과의 배양: 화합물 1은 동결된 상태의 20㎕의 디메틸 설폭사이드(DMSO) 중 30mM의 모액 농도로, Celgene 화학 그룹에서 연구를 위해 제공하였다. Costar 96-웰 세포 배양물 플레이트 (Corning 카탈로그 번호 3595)를 4시간 동안 37℃에서 100㎕의 10㎍/㎖ 피브로넥틴 (Sigma-Aldrich 카탈로그 번호 F1141)으로 코팅시키고, 그리고 즉시 사용하거나 이후 사용을 위하여 밤새 동결시켰다. 세포(3000 내지 6000 세포)를 피브로넥틴-코팅된 96-웰 플레이트에서 성장 배지에 플레이팅하고, 최소 몇시간 동안 밤새 배양했다. 세포를 DMSO 및 배지 대조군을 포함하는 화합물 1(0 내지 10μM)과 함께 3 중으로 12-포인트 농도 반응으로 배양하였다. 0.6% DMSO(배지로 희석) 중의 200μM 농도에서 시작하여 화합물 1을 3-배 연속 희석하였다. 대부분의 민감성 세포주에 대하여, 0.6% DMSO(배지로 희석)에서 20 μM 농도에서 시작하여 화합물 1을 3-배 연속 희석하였다. 각 희석에 대해 5㎕ 또는 10㎕의 용적을 각각 100㎕ 또는 200㎕ 세포에 첨가하고(최종 0.3% DMSO), 생존 세포 이미지형성을 위해 배양하였다.
IncuCyte Zoom에서의 생존 세포 이미지형성: 세포를 화합물 1과 함께 배양한 후, 희석된 카스파제 3/7 시약(Essen Biosciences Cat No. 4440)을 각 웰에 첨가한다. 카스파제-3/7 시약은 활성화된 카스파제-3/7 인식 모티프(DEVD)를 DNA 삽입작용 염료인 NucViewTM488에 결합시킨다. 활성화된 카스파제-3/7에 의한 기질의 절단은 DNA 염료의 방출 및 핵 DNA의 녹색 형광 염색을 초래한다. 이것은 시간의 경과에 따라 카스파제-3/7 매개된 세포사멸을 겪는 세포들의 이미지형성을 가능하게 한다. IncuCyte™ ZOOM 기본 분석기를 사용하여 카스파제-3/7 활성화를 정량화했다. IncuCyte™ ZOOM 기본 분석기를 사용하여 적색-표지된 세포주를 경시적으로 이미지화하여 세포 배가 시간과 세포 생존력에 대한 화합물 1 효과를 측정했다. 실험은 각 세포주에서 적어도 2회 수행되었다.
용량-반응 데이터 분석: 12, 24, 48, 72 및 96시간 시점에서 화합물 1의 농도 범위(0 내지 10 μM)로 배양된 각각의 세포주에 대해, 각 농도 및 복제물에 대하여, 세포 성장의 곡선하 면적(AUC)[총 적색 통합된 강도(RCU x μm2/웰) 또는 적색 개체 수(1/웰)] 및 세포사[녹색 개체 수(1/웰)]가 하기에 의하여 산출되었다: R'pracma' 패키지의 "trapz" 함수 (Borchers HW. 실제적인 수치 연산 함수(Practical Numerical Math Functions). R 패키지 버전 1.8.6 https://cran.r project.org/web/packages/pracma/pracma.pdf. p340-341. 2015년 11월 27일. 2016년 2월 1일 액세스됨). 다음으로, 4개의 변수 로그-기호논리 모델을 사용하여 R'drc'패키지의 'drm' 함수에 의해 각 시점에서의 상대적 EC50을 계측했다 (R. J. Statist. Software 2005;12(5):1-22를 사용한 Ritz C, Streibig JC. 생체검정 분석). 적합도는 80% 이상(≥)의 R 제곱(모델 피팅에 의해 설명된 변동의 양 또는 결정의 계수)으로 측정되었으며, EC50 변수는 변수에 대한 표준 오차의 비율이 40% 이하(≤)인 것, 및 보고된 EC50의 초과 및 미만에서 적어도 하나의 농도 지점이 존재하는 것으로 평가되었다.
RFP-표지된 세포에 대한, 녹색 개체(1/웰) 대 시간 및 총 적색 통합된 강도(RCU x um2/웰) 또는 적색 개체 수(1/웰) 대 시간을, Essen Biosciences, Inc.제 IncyCyte ZOOM 디바이스 소프트웨어의 그래프 기능을 사용하여 그래프로 나타냈다.
결과
화합물 1과 함께 배양된 급성 골수성 백혈병 세포주의 패널에서의 세포사멸 반응의 정량화. 카스파제 3/7 활성화에 의해 측정된 바와 같이, 세포사멸의 실시간 이미지형성은 다양한 농도 범위의 화합물 1과 함께 배양된 AML 세포주에서 수행하였다. 표 9는 24시간, 48시간, 72시간 및 96시간에서 AML 세포주에서 화합물 1-매개된 카스파제 3/7 활성화에 대한 평균 EC50 값을 나타낸다.
화합물 1에 의한 세포사멸 유도에 대한 상이한 민감도가 20개의 AML 세포주에서 관찰되었다. THP-1을 제외한 모든 세포주가 48시간에 적어도 하나의 성공적인 곡선 적합도를 갖기 때문에, 이 시간을 세포주의 상대적 민감도를 정의하는데 사용되었다.
● 8개의 세포주(HNT-34, Kasumi-3, HL-60, ML-2, MV4-11, KG-1, MUTZ-8, GDM-1)는 0.05 μM 미만(0.004 내지 0.049 μM 범위)의 EC5048hr을 보였으며; 이 선들은 0.027 μM의 평균 EC5048hr을 갖는 매우 민감한 세포주로 분류되었다. HNT-34는 0.004 μM의 EC5048hr 을 가진 가장 민감한 세포주였다.
● 7개의 세포주(OCI-AML-2, AML-193, SIG-M5, Kasumi-1, TF-1, Nomo-1, KG-1a)는 0.05 μM 내지 0.2 μM(범위 0.081 내지 0.145 μM)의 EC5048hr을 가졌으며; 이 선들은 중간 정도의 민감도로 분류되었고 0.114μM의 평균 EC5048hr 을 가졌다.
● 4개의 세포주(UT-7, F36-P, MOLM-13 OCI-AML3)는 0.2 μM 내지 1 μM(범위 0.231 내지 0.896 μM)의 EC5048hr을 가졌으며, 0.458 μM의 평균 EC5048hr을 가졌다. 1개의 세포주(THP-1)의 EC5048hr은 10μM 초과였다. 이 세포주는 민감도가 가장 낮은 것으로 분류되었다.
화합물 1에 의한 카스파제 3/7 활성화(세포사멸 유도)의 상이한 시간 동력학이 AML 세포 패널에서 관찰되었다.
● 8개의 가장 민감한 세포주(EC5012hr 범위 0.053 내지 0.227 μM)에서 12시간 만에 세포사멸 반응이 관찰되었다. EC5012hr이 HNT-34, HL-60 및 MUTZ-8 세포주에서 '양호한 곡선 적합성'의 부재로 관찰되지는 않았지만, 카스파제 3/7 활성화가 관찰되었다.
● 24시간까지, 20개의 세포주 중 14개가 성공적인 곡선 적합(EC5024hr 범위 0.007 내지 0.916 μM)을 가졌다. 2개의 세포주(HNT-34 및 Kasumi-3)는 0.05 μM 미만의 EC5024hr을 갖고, 7개의 세포주(HL-60, ML-2, MV-4-11, KG-1, MUTZ-8, SIG-M5, 및 NOMO-1)는 0.05μM 내지 0.2μM의 EC5024hr을 가졌고, 및 5개의 세포주(KG-1a, AML-193, GDM-1, OCI-AML2 및 MOLM-13)는 0.2μM 초과의 EC5024hr 을 가졌다.
● 화합물 1의 증가된 효력은 이후의 시점에서 AML 세포 패널을 통해 일반적으로 관찰되었다. EC5072hr 및 EC5096hr 은 각각 0.003 내지 0.971 μM, 및 0.001 내지 0.418 μM 범위였다. 72시간까지, 20개의 세포주 중 11개(HNT-34 포함)는 0.05 μM 이하(≤)의 EC5072hr을 가졌으며; 20개의 세포주 중 4개는 0.05 내지 0.20 μM의 EC5072hr을 가졌으며; 20개의 세포주 중 4개는 0.2 내지 1μM의 EC5072hr을 가졌다. 유사한 결과가 96-시간 시점에서 관찰되었다.
표 9:급성 골수성 백혈병 세포주에서의 화합물 1-유도된 세포사멸의 평균 EC
50
값
상기 기재된 바와 같이, 20개의 인간 AML 세포주를 화합물 1 용량 범위(0 내지 10 μM)와 함께 배양하고, 녹색 개체(세포사멸을 진행하는 세포)를 경시적으로 이미지화하였다. 상기 기재된 바와 같이, 12, 24, 48, 72 및 96시간 시점에서 산출된 AUC(곡선하 면적)로부터 평균 EC50 값을 측정하였다. EC50 값을 기준으로 한 세포주의 순위는 24- 및 48-시점에서 도시된다.
화합물 1과 함께 배양된 적색-표지된 급성 골수성 백혈병 세포주의 패널에서의 세포 생존력의 정량화: IncuCyte Zoom 생존 세포 이미지형성을 사용하여 경시적으로 세포 생존력에 대한 화합물 1 효과에 대해 12개의 적색-표지된 세포주의 하위-패널을 평가했다. 표 10은 24시간, 48시간, 72시간 및 96시간에서 AML 세포주에서 화합물 1 매개된 세포 생존력 감소에 대한 평균 EC50 값을 나타낸다.
화합물 1에 의한 세포 생존력 감소에 대한 상이한 민감도가 AML 세포주에서 관찰되었다. THP-1을 제외한 모든 세포주가 96시간에 적어도 하나의 성공적인 곡선 적합을 갖기 때문에, 이 시간을 세포주의 상대적 민감도를 정의하는데 사용되었다.
○ 7개의 세포주(AML-193, ML-2, HL-60, KG-1, NOMO-1, MV-4-11, OCI-AML2)는 0.05 μM 미만(0.002 내지 0.040 범위)의 EC5096hr을 보였으며; 이 세포주들은 0.015 μM의 평균 EC5096hr을 갖는 매우 민감한 것으로 분류되었다. AML-193은 0.002 μM의 EC5096hr을 가진 가장 민감한 세포주였다.
○ 4개의 세포주(TF-1, THP-1, SIG-M5, OCI-AML3)는 0.05 내지 0.20μM (0.058 내지 0.186μM 범위)의 EC5096hr을 가졌으며; 이 세포주들은 0.121 μM의 평균 EC5096hr을 갖는 중간 정도의 민감도로 분류되었다.
○ 단 하나의 세포주(MOLM-13)는 0.2 μM보다 큰 EC5096hr을 가졌다(0.248 μM의 EC5096hr). 이 세포주는 민감도가 가장 낮은 것으로 분류되었다.
표 10: 적색-표지된 급성 골수성 백혈병 세포주에서의 세포 생존에 대한 화합물 1 효과의 평균 EC
50
값
상기 기재된 바와 같이 확립된 12개의 적색-표지된 인간 AML 세포주를 화합물 1 용량 범위(0 내지 10 μM)와 함께 배양하고, 및 적색 형광 또는 개체 수를 상기에 기재된 바와 같이 경시적으로 이미지화하였다. 제24시간, 제48시간, 제72시간 및 제96시간 시점에서, 세포 생존력에 대한 EC50 을 상기 기재된 바와 같이 측정하였다. 제48시간, 제72시간 및 제96시간 시점에서 세포주의 순위가 표시된다.
결론. IncuCyte™ 동력학 카스파제-3/7 세포사멸 검정을 사용하여, 20개의 급성 골수성 백혈병(AML) 세포주 패널에서 세포사멸에 대한 화합물 1의 영향을 평가하기 위한 연구를 수행했다. 또한, IncuCyte™ 시스템을 사용하여 총 생존가능 세포를 정량화하기 위해, 세포 생존력에 대한 화합물 1의 영향을 평가하기 위해 13개의 적색-표지된 AML 세포주를 확립했다. 연구의 결론은 하기를 포함한다:
● 화합물 1에 의한 세포사멸 유도에 대한 상이한 민감도가 20개의 AML 세포주에서 관찰되었다.
○ 8개의 세포주(HNT-34, Kasumi-3, HL-60, ML-2, MV4-11, KG-1, MUTZ-8, GDM-1)는 고감도로 정의되었고, 48시간에 평균 EC50 은 0.027 μM이었다(범위 0.004 내지 0.049 μM).
○ 7개의 세포주(OCI-AML-2, AML-193, SIG-M5, Kasumi-1, TF-1, Nomo-1, KG-1a)는 중간정도의 감도로 정의되었으며, 48시간에 평균 EC50 은 0.114 μM이었다(범위 0.081 내지 0.145 μM).
○ 5개의 세포주(UT-7, F36-P, MOLM-13, OCI-AML3, THP-1)는 최소의 감도로 정의되었으며, UT-7, F36-P, MOLM-13 및 OCI-AML3에 대해 0.231 내지 0.896 μM 범위의 EC50 값을 가졌다(THP-1의 경우 EC50 이 10 μM 초과).
● 화합물 1에 의한 세포사멸 유도의 상이한 동력학이 AML 세포 패널에서 관찰되었다
○ 8개의 가장 민감한 세포주(곡선 피트를 갖는 5개 세포주에 대해, 0.053 내지 0.227 μM 범위의 EC5012hr)에서 12시간 만에 세포사멸 반응이 관찰되었다.
○ 72시간까지, 20개 세포주 중 19개가, 각각 0.003 내지 0.971 μM 및 0.001 내지 0.418 μM 범위의 EC5072hr 및 EC5096hr로, 화합물 1에 반응하였다.
○ THP-1 세포주 만이 모든 시점에서 10 μM보다 큰 EC50을 나타냈다.
● 세포 생존력에 의해 측정된 바와 같이, 화합물 1에 대한 상이한 민감도가 12개의 적색-표지된 AML 세포주의 하위패널을 통해 관찰되었다
○ 7개의 세포주(AML-193, ML-2, HL-60, KG-1, NOMO-1, MV-4-11, OCI-AML2)는 0.05 μM 미만(0.002 내지 0.040 범위)의 EC5096hr 을 보였으며; 이 세포주들은 0.015 μM의 평균 EC5096hr을 갖는 매우 민감한 것으로 분류되었다.
○ 4개의 세포주(TF-1, THP-1, SIG-M5, OCI-AML3)는 0.05 내지 0.20μM(0.058 내지 0.186μM 범위)의 EC5096hr을 가졌으며; 이 세포주들은 0.121 μM의 평균 EC5096hr 을 갖는 중간 정도의 민감도로 분류되었다.
○ 단 하나의 세포주(MOLM-13)는 0.2 μM보다 큰 EC5096hr을 가졌다(0.248 μM의 EC5096hr). 이 세포주는 민감도가 가장 낮은 것으로 분류되었다.
실시예 4: 급성 골수성 백혈병을 갖는 공여체 유래 골수 샘플에서의 항암 활성
환자 샘플: 이 연구에는 AML로 진단된 18세 이상의 성인 환자의 골수(BM) 샘플이 포함되었다. 샘플은 10명의 환자(CG1을 포함하는 식별 코드가 부여된 공여체)를 포함하는 제1 배치, 및 나머지 20명의 공여체(CG3를 포함하는 식별 코드가 부여됨)를 포함하는 제2 배치를 갖는 2개의 상이한 배치로 분석되었다. 공여체의 제1 배치에 대한 임상 데이터는 표 11에 제시되어 있다. 서면 작성 당시의 20개 환자 샘플의 제2 배치에는 해당 임상 데이터를 사용할 수 없었다.
표 11: 공여체 임상 데이터(CG1 공여체)
실험적 연구 설계: 유세포측정 기반 플랫폼(ExviTech)을 사용하여 급성 골수성 백혈병을 가진 30명의 공여체의 골수 샘플의 악성 세포 및 정상 림프구에서 화합물 1의 생체외 약리학을 평가하고 특성화하였다 (Bennett,et al Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2014 Aug;14(4):305-318).
1일째, 공여체 샘플을 받았다. 작은 일부를 검증을 위해 분리하고, 대다수를 배양 배지(Roswell Park Memorial Institute(RPMI) 1640)로 희석하고, 이전에 다양한 범위의 화합물 1로 제조한 96-웰 플레이트에 플레이팅하였다. 각 웰에 분주된 살아있는 백혈병성 세포의 수는, 각 샘플에 대한 백혈병성 세포의 백분율에 따라 8000 내지 32,000으로 고정되었다. 플레이트를 24시간, 48시간 또는 96시간 동안 배양하였다. 전방 산란검출기(FSC) 또는 측방 산란검출기(SSC) 기반 게이팅 전략 및 상이한 표면 마커의 발현 또는 발현 결핍을 사용하여 백혈병성 세포를 식별하기 위해 항체 항-D34, 항-CD117, 항-HLA-DR, 항-CD45, 항-CD14, 항-CD64, 항-CD13, 항-CD11b) 또는 아넥신 V를 첨가하였다. 단클론성 항체 선택은 각 샘플에서 백혈병성 세포의 동정을 최적화하기 위해 수행되었다. 이 분석의 목적은 표현형 특성규명이 아니라 이들 세포의 식별이었다. 따라서, Euroflow (van Dongen et al, Leukemia 2012 Sep;26(9):1908-1975)가 AML(CD34, CD45, CD117) 및 인간 백혈구 항원-DR(HLA-DR)에 대한 "백본 마커"로 지정된 마커가 조합하여 포함되었다. 그들은 AML 환자의 거의 90%에서 백혈병성 세포의 식별을 허용했다. 추가의 패널, CD34/CD14/CD64/CD45 및 CD34/CD11b/CD13/CD45는 또한 골수 백혈병 집단의 식별을 완료하는데 사용되었다. 이것은 각각의 특정 샘플에서 병리적 세포 집단의 명백한 확인을 위한 2개의 최상의 항체의 선택을 허용했다.
살아있는 백혈병성 세포는 아넥신 V 플루오레신 이소티오시아네이트 (FITC) 염색의 부재하에 높은, 중간의 또는 낮은(예를 들어, FSC중간/높음/SSC중간)로 분류된 광 산란 특성에 의해 식별되었다. 잔해를 배제하기 위해 전방 산란검출기/측방 산란검출기 선택을 수행했다. 샘플을 수령할 때 평균 세포 생존율은 50% 초과였다(샘플은 생존력이 50% 초과인 경우에만 처리되었다). 일부 AML 공여체 샘플에서, 충분한 정상의 비-종양 림프구 세포를 계수할 수 있고, 화합물 1의 효과를 이 세포 집단에서 측정하였다. 비-종양 림프구는 CD45, FSC낮음/SSC낮음의 가벼운 발현 및 골수(myeloid) 마커(CD117, CD11b 및 CD13)의 부재에 의해 식별되었다.
사용된 방법에 대한 자세한 설명은 이전에 공개된 바 있다 (Bennett,et al Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2014 Aug;14(4):305-318). 간단히 말하면, BM 샘플은 기원 병원에서 무균 상태로 추출되었으며, 추출 24시간 이내에 받았다. 초기 분석은 병리적 세포의 수와 그의 생존력을 평가했다. 서로 상이한 용적의 샘플(1㎕, 3㎕, 5㎕ 및 7㎕)을 96-웰 플레이트에 반복하여 옮겼다. 적혈구를 용해시키기 위하여, 180㎕의 염화암모늄 용해 용액 (2g KHCO3, 16.58g NH4Cl, 0.074g 2나트륨 에틸렌디아민테트라아세트산 *2H2O, 및 H2O (1 L로 조정됨))을 각 웰에 첨가하였다. 4 ℃에서 10분 배양 기간 후, 각 플레이트를 1200 rpm에서 5분 동안 원심분리하고, 상청액을 제거하였다. 용해 단계는 2회 수행하였다. 분석을 위해, 아넥신 V-FITC(Immunostep, Salamanca, Spain), 결합 완충액(BB; 2.4g 4-[2-하이드록시에틸]-1-피페라진에탄설폰산 [HEPES] NaCl 8.19g, CaCl2 0.37g 및 H2O를 1ℓ로 조정), 및 하기 단클론성 항체(MoAb)의 조합 20㎕를 각 웰에 첨가하였다: CD117 (클론 104D2)-PE (Becton Dickinson, San Jose, CA), CD34 (클론 581)-PerCP (BioLegend, San Diego, CA), HLA-DR (클론 L243)-PB (BioLegend), 및 CD45 (HI30)-PO (Life Technologies, Carlsbad, CA) (van Dongen et al, Leukemia 2012b Sep;26(9):1899-1907). 어두운 곳에서 실온에서 15분간 배양한 후, BB 용액을 사용하여 세정 단계를 수행하였다. 펠릿을 ExviTech 플랫폼에서 분석하기 위해 30㎕ BB에 재현탁했다. 세포 수 및 생존력을 산출하고, 웰 당 사용하기에 최적인 샘플의 용적을 계측하였다.
검정 제조: 전체 샘플을 20%(vol/vol) 우태 혈청(Thermo Scientific, Waltham, MA), 2% HEPES, 1% 항생제(Zell Shield, Labclinics, Barcelona, Spain) 및 2 μM L-글루타민(Lonza, Hopkinton, MA)이 보충된 RPMI 1640 배지로 웰당 60㎕의 최종 용적으로 희석하였다. 혼합물을 Multidrop Combi Smart(Thermo Scientific, Waltham, MA)를 사용하여 화합물 1을 함유하는 96-웰 플레이트에 분배하였다. 화합물 1을 함유하는 플레이트를 에코 550 액체 핸들러(LabCyte, Sunnyvale, CA)를 사용하여 미리 제조하였다. 화합물 1의 경우, 공여체의 활성 범위를 포함하도록 조정된 12가지 농도(0.0016 내지 40μM)가 사용되었다. 화합물 1은 30개의 공여체 샘플에서 분석되었다. 플레이트를 5% CO2를 함유하는 습화된 공기 중 37℃에서 24, 48, 및 96 시간 동안 배양하였다.
백혈구 집단 분리: 배양이 끝날 때 분석을 위해 샘플을 준비하기 위해, 적혈구 집단을 상기 기재된 바와 동일한 절차에 따라 용해시켰다. 다음으로, 샘플(이전에 결정된 바와 같음) 및 아넥신 V-FITC에 대한 백혈병성 세포 집단을 확인하기 위한 2가지 최상의 MoAbs의 조합 20㎕를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 실온에서 어두운 곳에서 15분 동안 배양하였다. 세정 단계는 BB를 사용하여 수행하였고, 그리고 펠렛을 ExviTech 플랫폼에서의 분석을 위하여 20㎕의 BB 중 재현탁시켰다.
ExviTech 플랫폼: 이 새로운 유세포측정-기반 시스템은 CyAn 첨단 디지털 프로세싱 세포산출기(Beckman Coulter, Brea, CA) 및 종점 샘플러(EPS) 플레이트 핸들러(Saryna Technologies, San Diego, CA)를 통합한다. EPS는 검정 플레이트의 각 웰의 내용물을 흡인하고, 내용물을 세포산출기의 유동 전지에 전달했다. 각 96-웰 검정 플레이트는 CyAn 세포산출기에서 단일 유세포측정 표준(.fcs) 파일로 수집되었다. EPS는 세포산출기와 동일한 컴퓨터에서 실행하여, 각 플레이트에 대해 제2 파일을 기록했다. 이 타이밍 파일은 독점 소프트웨어 프로그램인 FCS 분석기(Saryna Technologies)에 의한 데이터 분석을 위해 .fcs 파일과 통합되었다. 이 프로그램은 세포산출기에서 획득한 데이터를 특정 그룹으로 분리하고 각 그룹에 웰 번호를 할당하도록 설계되었다. 각각의 96-웰 플레이트는 단일 파일로서 분석되었고, 각각의 웰은 필요에 따라 개별적으로 검사될 수 있었다.
유세포측정 데이터 분석: Summit 소프트웨어(Beckman Coulter)를 초기 분석에 사용했다. 병리적 세포의 확인은 FSC/SSC 기반 게이팅 전략 및 상이한 MoAb 마커의 발현 또는 발현 결핍을 사용하여 수행되었다. 화합물을 갖는 웰 내의 생존 세포 수 대 비히클 단독의 대조군 웰의 차이로서 고갈을 측정하였다. 그러므로, 일단 병리적 세포 서브셋이 식별되면, 아넥신 V 및 적절한 FSC/SSC를 사용하여, 죽어가는 세포를 배제하고, 약물 웰 내의 생존 세포의 수를 대조군 웰과 비교하여 측정하였다 (Koopman et al, Blood 1994 Sep 1;84(5):1415-1420). 또한, FSC와 SSC의 변화는 요오드화 프로피듐의 사용을 필요로 하지 않는 것으로 판단하여, 괴저성 세포를 확인하고 폐기하는데 도움이 되었다. 상기 변수를 수득한 후 FCS 분석기를 사용하여 샘플에 대한 각 개별 농도의 효과를 정량화했다.
데이터 분석: 개별 데이터 포인트를 수득하고, EC50 및 Emax를 산출하는데 사용했다. 보정 변수를 계측하기 위해 4가지 변수 기호논리 모델(에스자형 용량-반응 모델, IDBS XLFit)을 사용했다.
y = (A+ ((B-A) / (1 + ((x/C)^D))))
A = YMin
B = YMax
C = EC50
D = 기울기 인자
Y= 양성 대조군에 대한 세포 수의 백분율
모든 억제 곡선을 처리하고, 활성 Base XE(IDBS)를 사용하여 평가했다. 안정기가 실험적으로 계측될 수 없는 경우 활성 Base XE에 의해 반환된 외삽된 EC50 값이 NC(산출되지 않음)로 변경되었다. 미가공 데이터가 예상된 S자형 기하학을 따르기에 너무 변수가 많은(noisy) 경우에는 활성 Base XE에서 반환된 적합한 변수가 NC로 변경된다.
활성 영역은 하기로서 산출된다: 총 이론적 영역(농도 범위 및 최대 이론적 억제: 하기로 한정된 직사각형: 최대 억제 * (최대 농도-최소 농도)로 나눈 곡선하 면적 (AUC; XLFit 식: xf4_AreaXStartXEnd(<fit cell>, <min conc>, <max_conc>)로부터 산출됨)의 백분율. 그 결과, 활성 영역은 불활성 화합물의 경우 높고(모든 지점이 100에 가까움), 활성 화합물의 경우 낮다.
Emax는 100%에서 보정 변수 YMin을 뺀 값으로 산출되었으므로 최대 효능(백혈병성 세포의 완전한 고갈)은 100%이다(예를 들어, YMin=0).
AUC 데이터의 계층적 클러스터링 및 히트맵은 R 통계 프로그램(http://www.R-project.org)을 사용하여 생성되었다. 컬럼-측 덴드로그램은 평균 연결 방법을 사용하여 생성되었으며, 샘플 간의 유클리드(Euclidean) 거리는 각각의 시점 내의 표준화된 AUC 데이터를 기반으로 산출되었다. 히트맵은 AUC 데이터를 원래의 규모 및 적색/녹색 구성으로 표시하는데; 즉, 적색은 높은 AUC를 의미하고, 녹색은 낮은 AUC를 의미한다.
1쌍의 양말단 스튜던트 t-테스트를 사용하여, 종양의 AUC와 림프양 세포 사이의 차이의 통계적 유의도를 계측하였다.
결과
24시간, 48시간 및 96시간에서 화합물 1의 효과를 30개의 신선한(골수 추출 후 24시간 미만(<)의 배양시간) AML 골수 샘플에서 평가하였다(표 12). 이러한 검정을 위해, 단리된 백혈구가 아닌 골수 미세환경(기질, 적혈구, 면역 세포, 혈청 단백질 등)을 유지하기 위해 골수 샘플을 분리하지 않고 생체외에서 배양하였다. 백혈구는 화합물 1-유도된 항증식 효과가 이미 발생한 경우, 배양 후에만 단리되었다. 이 시점에서 백혈병성 및 정상 세포 집단은 AML(van Dongen, et al. Leukemia 2012 Sep;26(9):1908-1975)에 대한 "백본" 항체 마커를 사용하여 유세포측정으로 식별되었으며, 이들 집단의 생존율은 이들 세포의 광산란검출기 특성 및 아넥신 V 염색을 사용하여 확립하였다. 흥미롭게도, 30명의 환자 샘플 중 26개의 샘플이 화합물 1에 민감하였으며, 4명의 공여체만 효능이 감소한 것으로 나타났으며, 24시간과 48시간 후에 많은 백혈병성 세포가 생존할 수 있었다. 민감한 환자 샘플 군의 화합물 1의 평균 EC50 은 3가지 시점 모두에서 21nM (범위 2 내지 160nM)이었다(표 12). 화합물 1의 생체외 효능은 시간- 및 농도-의존적이었다(표 12). 민감하지 않은 것으로 분류된 4개의 환자 샘플 중 3개는 민감한 샘플보다 높은 EC50 값을 나타내었으며, 4개 모두 24시간 및 48시간에 백혈병 아세포를 68% 초과로 감소시키지 못하여 지속적으로 약한 효능을 보였다. 민감한 환자 샘플에서 백혈병성 세포사멸은 신속하고 매우 효율적이었으며; 화합물 1은 평균 24시간까지 82% 초과(>)의 백혈병성 세포를, 48시간까지 92% 초과(>)로, 96시간까지 98% 초과(>)의 백혈병 세포를 감소시킬 수 있었다. 특히, 모든 시점에서 정상 림프구에 대한 화합물 1의 항증식 효과는, 종양 세포에서 관찰된 효과와 비교하여 유의하게 감소(2 내지 5배)되어 화합물 1의 종양-특이적 활성을 시사했다(도 31). 충분한 정상 림프구가 계수될 수 있는 환자 샘플에서, Emax는 24 내지 96시간에 평균 46% 내지 76%였다.
표 12
급성 골수성 백혈병 골수 샘플 내 종양 대 정상 림프 세포 유래의 활성 영역의 비교 분석은 도 31에 제공된다. 도면에서 활성 영역 값은 역가(EC50)와 효능(Emax)을 통합하며; 활성 영역이 작을수록 치료 효과가 더 강력하고 효과적이다. 1쌍의 양말단 스튜던트 t-테스트를 사용하여 종양의 AUC와 림프양 세포 사이의 차이의 통계적 유의도를 계측하였다. 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다.
결론. 화합물 1은 30명의 AML 환자로부터 수득된 샘플의 패널에서 시험하였다. 환자 진단 중에 수득된 골수(BM) 흡인물을 구성성분 세포가 분리되지 않은 상태로 플레이팅하고, 공개된 절차에 따라 24, 48 및 96시간에 민감성을 시험했다 (Bennett,et al Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2014 Aug;14(4):305-318). 관리 제제 기준의 경우, 이 검사는 임상 민감성과 매우 잘 연관되어있는 것으로 나타났다. 화합물 1의 생체외 효능은 시간- 및 농도-의존적이었고, 3개의 모든 시점에서 최대 반응(EC50)의 50%를 유도하는데 요구된 평균 농도가 21nM (범위는 2 내지 160 nM)로 시험된 30명의 환자 샘플 중 26개에서 강력한 활성을 나타냈다. 민감하지 않은 것으로 분류된 4개의 환자 샘플 중 3개는 민감한 샘플보다 높은 EC50 값을 나타내었으며, 4개 모두 24시간 및 48시간에 백혈병 아세포를 68% 초과로 감소시키지 못하여 지속적으로 불량한 효능을 보였다. 민감성 환자 샘플에서, 백혈병 세포 사멸은 매우 빠르고 효율적이었는데: 24시간까지, 평균적으로 82% 초과가 고갈되었고; 48시간까지, 92% 초과(>)가 고갈되었고, 그리고 96시간까지, 98% 초과(>)의 백혈병 세포가 고갈되었다. 충분한 정상 림프구가 계수될 수 있는 환자 샘플에서, 화합물 1은 정상 세포에 대해 단지 보통수준의 효능 (24 내지 96 시간 동안 평균이 46% 내지 76%인 Emax [최대 가능 효과])만을 가져 유의미하게 활성이 낮았으며, 백혈병 및 정상 세포 사이에 2- 내지 5-배의 차별적 효능을 나타냈다.
실시예 5: 조혈 전구세포에 대한 화합물 1의 효과의
시험관내
평가
실험 설계: 인간 골수(BM) CD34+ 세포를 사용하여 화합물 1에 의해 유도된 BM 독성의 가능성을 평가하였다. 조혈 전구세포의 기능성에 대한 화합물 1의 효과를 시험하기 위해, BM CD34+ 세포를 메토컬트(MethoCult) 배지에 분주하여 콜로니 형성 검정을 수행하였다. 세포를 화합물 1과 함께 메토컬트 배지에 직접 분주하거나 2, 4 또는 8시간 동안 화합물 1과 함께 액체 배지에서 배양한 다음, 상기 화합물을 함유하지 않은 메토컬트 배지에 분주하여 상이한 노출시간의 효과를 평가하였다. HSC에서 화합물 1에 의해 유도된 초기 세포사멸은 유세포측정으로 분석하였다.
결과. 화합물 1 또는 DMSO에 노출된 배양물내 일반적인 과립구/적혈구/단핵구/거핵구의 콜로니 형성 단위(CFU)(CFU-GEMM), 과립구/단핵구의 CFU(CFU-GM), 적혈구의 버스트 형성 단위(BFU-E) 및 적혈구의 CFU(CFU-E)를 STEMvision에서 채점하였다. 4명의 정상 BM 공여체 각각에 대한 각 조건의 절대 수치가, 이하의 표 13 내지 16에 나타나 있다.
표 13: 공여체 HD10으로부터의 콜로니 형성 검정에서 과립구, 단구 및/또는 적혈구
전구세포에
대한 화합물 1의 효과
표 14: 공여체 HD14로부터의 콜로니 형성 검정에서 과립구, 단구 및/또는 적혈구
전구세포에
대한 화합물 1의 효과
표 15: 공여체 HD18로부터의 콜로니 형성 검정에서 과립구, 단구 및/또는 적혈구
전구세포에
대한 화합물 1의 효과
표 16: 공여체 HD19로부터의 콜로니 형성 검정에서 과립구, 단구 및/또는 적혈구
전구세포에
대한 화합물 1의 효과
예상한 바와 같이, CFU-GEMM 및 CFU-E 콜로니 수는 매우 낮았으며, CFU-GM 및 BFU-E의 백분율만 IC50 산출에 사용되었다(도 32). CFU-GM의 억제에 대한 IC50 값은 공여체들 사이에서 비교할만한 수준이었다. BFU-E의 억제에 대한 IC50 값은 공여자 사이에서 규모 면에서 비교가능하였고, 단, 공여자 D19 유래의 BFU-E에 대한 IC50은 기타 3개 공여자에 대한 것보다 상당히 보다 낮은 값이었다.
정상 공여체의 골수 CD34+ 세포를 메토컬트 배지에서 화합물 1과 함께 배양하였다. CFU-GM 및 BFU-E 전구세포에 대한 콜로니 수를 STEMVision 자동 콜로니 계수기 및 소프트웨어를 사용하여 계수하고, DMSO 대조군의 콜로니 수로 정규화하였다. DMSO 대조군의 백분율 대 화합물 1의 농도로 플롯된 결과를 사용하여 IC50 값을 계측하였다. 데이터는 n=3 기술 복제의 평균의 평균 ± 표준 오차로 표시된다. 공여체는 HD10, HD14, HD18 및 HD19이었다.
화합물 1 노출 2, 4, 8시간 후 초기 세포사멸을 유세포측정으로 측정하였다. 아넥신 V 음성 세포의 백분율로 측정한 바와 같이 상기 초기 시점에서의 화합물 1-유도된 세포사멸의 징후는, 화합물 1의 농도가 600nM까지 분명하지 않았다. HSC(CD34+/CD38-) 및 HPC(CD34+/CD38+)에서도 유사한 경향이 관찰되었다 (표 17 내지 20). HSC 및 HPC 집단에 대한 장기간 노출의 잠재적 효과는 이 연구에서 평가되지 않았다.
표 17: 공여체 HD8로부터의 생존가능한 CD34 양성/CD38 음성 세포의 백분율
표 18: 공여체 HD8로부터의
생존가능한
CD34 양성/CD38 양성 세포의 백분율
표 19: 공여체 HD9로부터의 생존가능한 CD34 양성/CD38 음성 세포의 백분율
표 20: 공여체 HD9로부터의 생존가능한 CD34 양성/CD38 양성 세포의 백분율
2시간, 4시간 또는 8시간 시점에서 초기 세포사멸이 검출되지는 않았지만, 동일한 세포의 콜로니 형성 검정은 화합물 1에 8시간 노출 후 BFU-E 및 CFU-GM 성장의 손상을 보였다. 80 nM 초과의 농도에서 콜로니 수가 50% 초과만큼 감소했다. 그럼에도 불구하고, 효과는 화합물 1이 화합물 세정(연속 조건)없이 14-일 배양 기간 내내 메토컬트 배지에서 유지될 때 관찰된 효과보다 낮았다.
조혈 전구세포에 대한 화합물 1의 효과는, 공여체 HD46, HD47, HD48 및 HD50으로부터의 샘플을 사용하여 추가로 조사되었다. BFU-E 콜로니의 수는 8시간 노출시 111 nM 이상(≥)의 화합물 1의 농도에서 50% 초과로 감소되며 (p < 0.01 및 0.001), 여기서 개별 IC50 값은 30 내지 150 nM 범위이다. 1000 nM 화합물 1에 8시간 노출시 형성된 CFU GM 콜로니 수의 감소는, 4명의 공여체(p<0.01)의 경우 31% 내지 46% 범위였으며, 333 nM 화합물 1에서 22% 내지 46%의 범위였다(p<0.05)(도 33a 내지 33c). 표시된 결과는 4명의 공여체의 평균값이며; 오차 막대는 (SEM)의 표준 오차를 나타낸다.
도 33a 및 33b는 이스코브스 배지에서 4시간 또는 8시간 동안 화합물 1과 함께 골수 CD34+ 세포를 예비 배양하고, 이어서 화합물 1의 부재 하에서 메토컬트 배지에서 14일 동안 배양한 후의 콜로니 수를 제공한다. 도 33c는 14일 동안 화합물 1의 연속 존재하에 메토컬트 배지에서 골수 CD34+ 세포를 배양한 후의 콜로니 수를 제공한다. 골수 및 적혈구 콜로니의 수는 전체 14일 배양 기간 동안 화합물 1에 노출된 샘플에서 111 nM 이상(≥)의 농도에서 상당히 감소했다.
결론. AML에서 유도 요법의 목적은 완전한 관해(CR)를 달성하는 것이다. CR은 말초 혈액에서 1 x 109 세포/ℓ 초과의 호중구, 5% 미만의 골수 아세포 및 골수외 질환의 증거가 없는 것으로 정의된다. 화학요법은 모든 조혈 세포(양성 및 악성 모두)의 골수를 "비워서" 생존하는 조혈 아세포(HSC)가 정상 세포로 골수를 재증식하도록 허용하여, 병이 차도를 보인다.
조혈 전구세포에서 화합물 1 독성의 평가는, 4명의 건강한 공여체의 CD34+ 세포에서 표준화된 콜로니 형성 검정을 사용하여 수행되었다. 과립-단구성 및 적혈구 전구세포의 억제는 IC50 값이 각각 82 nM 내지 135 nM, 및 32 nM 내지 131 nM인 것으로 관찰되었다.
4명의 상이한 공여체로부터의 세포를 사용하여, 화합물 1에 대한 상이한 노출시간의 반응을 또한 분석하였다. 화합물 1의 독성은 이 화합물에의 노출시간 길이가 감소할 때 약화되었다. 8시간째 강도에 있어서 효과는 감소했지만 4시간 째에는 효과가 없었다. 독성은 연속적인 단일 선량 노출 후에 가장 컸다. 아넥신 V 유세포 측정기로 측정된 세포사멸의 징후는 CD34+/CD38- 조혈 줄기 세포(HSC) 또는 CD34+/CD38+ 조혈 전구세포(HPC) 중 하나에서 시험한 화합물 1의 농도(최대 600 nM)에서 2, 4 또는 8시간에 분명하지 않았다.
이 데이터는 노출량과 시간이 줄어들면 조혈 전구세포에 대한 화합물 1 독성을 효과적으로 관리할 수 있음을 시사한다.
실시예 6:
호중구 성숙-건강한 골수 전구세포의 화합물 1의
생체외
효과
CFU-GM 전구세포의 증식에 대한 화합물 1의 효과는, 이들 전구세포의 약물-유도 호중구 감소에 대한 역할 때문에 특별한 관련이 있다. 호중구는 구별되는 단계전구세포에서부터 골수 아세포(단계 I), 전구세포(단계 II) 및 골수 세포(단계 III)를 통하여 밴드식 또는 분절된 핵을 갖는 호중구를 향하여 마지막으로 성숙하는 CFU-GM 전구세포로부터 유래된다. 호중구 성숙에 대한 화합물 1의 효과는, 전구세포의 2-차원 배양 이후 유세포측정을 사용하여 계측되었다. 건강한 지원자로부터 얻은 골수 CD34+ 세포를 조직 배양 배지에 전달하고, 줄기 세포 인자(SCF), Fms-관련된 티로신 키나아제 3 리간드(Flt-3 리간드) 및 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF)를 첨가함으로써 골수 분화가 생체외 유도되었다. 화합물 1의 농도를 30 nM까지, 0 일부터 8, 24 및 72시간의 노출시간을 선택하여 이 시스템에서 화합물 1의 효과를 평가하였다. 화합물 1에 노출시킨 후, 세포를 세정하고 14일째까지 화합물 1의 부재하에 배양 배지에서 배양하였다. 세포 분화와 세포사멸은 배양 3일, 7일, 10일 및 14일에 유세포측정-기반 방법으로 측정하였고, 세포사멸 세포 및 사멸 세포는 아넥신 V 양성 및 7-아미노악티노마이신 D 양성으로 식별되었다. 결과는 세포가 화합물에 24시간 및 72시간 노출되었을 때 가장 높은 화합물 1 농도(30 nM)에서만 생존력이 감소함을 보였다(도 34).
도 34에서, 건강한 공여체로부터 골수 C34+ 세포를 30nM 화합물 1 또는 DMSO와 함께 배양하였다. 화합물 1을 8시간, 24시간 또는 72시간 후에 세정하고, 배지를 교체하고, 배양액을 화합물 1 또는 DMSO의 부재하에 14일까지 배양하였다. 세포는 CD34, CD33 및 CD11b의 발현에 따라 HPC, 단계 I, 단계 II, 단계 Ⅲ 및 단계 Ⅳ로서 가장 미성숙 상태에서 가장 성숙한 상태로 분류되었다. 그 다음, 각 단계의 세포사멸 세포는 아넥신 V에 대하여 양성으로 식별되었으며, AV+ HPC, AV+ 단계 I, AV+ 단계 II, AV+ 단계 II 및 AV+ 단계 Ⅳ로 표지되었다. 각 화합물 1 노출 기간(8시간, 24시간 및 72시간)에 대하여, N=1이다. 평가된 2명의 건강한 공여체 중 하나의 골수 전구세포에 대한 대표적인 결과가 제시되었다. 24-시간 및 72-시간 노출 그룹에서 3nM 이하(≤)의 화합물 1 농도, 또는 8시간의 노출시간으로 0.03 내지 30 nM의 화합물 1의 임의의 농도에서 생존력 감소가 없었다. 화합물 1을 제거한 후, 배양물에서의 세포 생존률이 증가하여 24시간 동안 화합물 1에 노출된 배양물에서 10일째에 대조군 값에 도달하였다. 화합물 1에 72시간 동안 노출된 배양물에서 세포 생존력은 9.6%에서 30%로(공여체 1), 및 13%에서 44%로(공여체 2) 증가했다. 24 또는 72시간 노출 후 30 nM 화합물 1에서의 세포사멸은 골수 분화의 모든 단계에 영향을 주었지만, 생존한 세포는 증식할 수 있었으며, 정상 호중구로 완전히 성숙할 수 있었다(도 34).
조혈 연구 요약: 요약하면, 이들 데이터는 건강한 공여체 골수의 생체외 배양물에 화합물 1을 첨가하면 세포 성장 지연 또는 정지를 유도하여 과립-단구성 및 적혈구 콜로니의 형성을 감소/지연시킨다는 결과를 나타냈다. 최대 8시간 처리후 화합물 1을 세정할때 전구세포에 대한 억제 성장이 크게 감소했다는 것은, 화합물 1 치료에 대한 용량-스케줄 전략이 조혈 줄기 세포와 전구세포를 생존하게 하여 생체내에서의 혈액 독성의 잠재성을 감소시켜야 한다는 것을 시사한다. 전구세포 분화에 대한 화합물 1의 효과는 호중구 발생 동안 전구세포 집단을 분석함으로써 추가로 조사되었다. 화합물 1에 대한 더 긴 처리(72시간 이내)는 세포의 일부에서 세포사멸을 유도함으로써 호중구 분화의 모든 단계에 영향을 주었지만; 생존한 세포는 증식할 수 있었으며, 정상 호중구로 완전히 성숙할 수 있었다. 이러한 결과는 화합물 1에 대한 투여 전략이 고안될 수 있음을 시사하는데, 화합물 1이 AML 세포주 및 AML 환자 아세포에서 강한 세포사멸을 유도하고, 종양 세포를 제거하지만 정상적인 조혈 줄기/전구세포의 일부를 남겨두고 호중구감소증의 반전을 허용할 수 있는 화합물이기 때문이다.
실시예 7: MDS 샘플의
시험관내
생존력에 대한 화합물 1의 효과
방법. 고위험 MDS 샘플에 대한 화합물 1의 효과는 줄기/전구세포에 대한 효과를 보다 잘 정의하기 위해, 시험관내 액체 배양에서 뿐만 아니라 콜로니 검정에 의해 측정되었다. 고위험 MDS 환자의 골수 단핵 세포(BMMC)를 hLDL (40㎍/㎖), SCF (50 ng/㎖), FLT3L (50 ng/㎖), IL-3 (10 ng/㎖), IL-6 (25ng/㎖) 및 TPO(100 ng/㎖)(모두 Peprotech 사)가 보충된 CellGro 배지(GellGenix)에서 시험관내 배양하였다. 배양 중에, 세포를 상이한 농도의 화합물 1(37, 111, 333 및 1000nM) 또는 DMSO 대조군에 노출시켰다. 24시간 후, 세포를 2회 세척하여 화합물을 제거하고, 배양액에서 최대 1주일 유지하여, 1일, 3일 및 7일에 생존가능한 세포 수를 계수했다. 화합물 세정 후, 1 조건 당 105 세포를 콜로니 형성 검정을 위해 수집하고, 또 다른 105 세포를 세포내 유세포측정을 위해 염색하였다.
콜로니 형성 검정을 위해 세포를 메토컬트 배지 (Stem Cell Technologies 사)에 분주하고, 14일 동안 37℃에서 배양하고, StemVision (Stem Cell Technologies 사)을 사용하여 자동 계수하여 채점하였다.
세포사멸의 세포내 유세포측정 측정을 위해, 세포를 1.6% 파라포름알데하이드로 고정시키고, 빙랭된 메탄올에 투과시키고, FITC-접합 항-활성 카스파제 3 항체 (Becton Dickinson 사)를 사용하여 염색하였다. 유세포측정 데이터 수집을 위해 FACSCanto II 유세포측정기 (Becton Dickinson 사)를 사용했다. 유세포측정 표준(FCS) 파일은 Infinicyt 소프트웨어(Cytognos 사)를 사용하여 분석되었다.
결과. 도 35a에 도시된 바와 같이, 생존가능한 세포의 수는 화합물 1의 농도에 용량 의존 방식으로 24시간 노출된 후 현저히 감소하였고, 이 효과는 적어도 1주일 동안 유지되었다. 카스파제 3 활성화에 의하여 확인된 바와 같이, MDS 세포 상의 이러한 효과는 세포사멸의 유도에 의하여 매개되었다 (도 35b). 화합물 1 효과는 콜로니 형성 검정에 의해 측정된 MDS 전구세포에서 더욱 급성이었다(도 35c).
결론. 화합물 1은 MDS 샘플에서 세포 수의 감소를 유도하였다. 이 효과는 카스파제 3의 활성화에 의해 매개되었다. 화합물 1은 MDS 전구세포를 효과적으로 감소시켰다. 이 데이터는 MDS 샘플에 대한 화합물 1의 항-증식성 및 세포자멸적 효과를 보여준다.
실시예 8: MDS 환자 샘플의 세포 생존 및 자가 재생에 대한 화합물 1의 영향
방법. 인간 인터류킨-3(IL-3), 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF) 및 줄기 세포 인자(SCF)를 안정적으로 발현하는 마우스 기질 세포 SL/M2를 밀집 배양시키고, 이어서 감마선 조사를 실시하였다. 3명의 고위험 MDS 환자(HR-MDS), MDS에서 유래한 3명의 2차 AML 환자(sAML) 및 5명의 연령-일치된 건강한 공여체로부터 단리된 인간 CD34+ 골수 세포를, 1주일 동안 비활성화된 SL/M2 세포와 함께 배양하였다. 다음으로, 인간 전구세포를 FACS에 의해 정량화하고, 세포를 콜로니 형성 검정(세포 생존 검정)을 위해 메틸셀룰로스에 플레이팅하였다. 2주 후, 각 조건에서 20 내지 25개의 콜로니를 채취하고, 재현탁하고 2차 콜로니 형성 검정(세포 자가-재생 검정)을 위해 신선한 메틸셀룰로스에 재플레이팅하였다.
결과. 콜로니 형성 검정(도 36a)에서, 화합물 1은 HR-MDS, sAML 및 정상 골수 전구세포에서 상당한 세포 독성을 유도하였다. 10 nM 및 100 nM에서 화합물 1은 정상 골수 전구세포와 비교하여 HR-MDS 및 AML 전구세포의 세포 생존을 보다 특이적으로 억제하는 경향이 있었다. 콜로니 재조정 분석에서(도 36b), 화합물 1은 1 nM 및 10 nM에서 sAML 및 HR-MDS 전구세포의 자가-재생성을 정상 골수 전구세포의 자가-재생보다 상당히 감소시켰다.
결론. 화합물 1은 sAML 및 HR-MDS 세포의 성장을 억제하였다. 정상 골수 전구세포에 대한 영향이 감소된 적정 약물 농도가 나타났다.
실시예 9: 급성 골수성 백혈병 이종이식 마우스 모델에서의 화합물 1의 항종양 활성
이 연구에서, HL-60 IV AML 이종이식 모델에서 화합물 1 항종양 활성이 연구되었다. 이 모델에서 HL-60 인간 AML 세포는 숙주 BM 및 내부 기관(예를 들어, 비장, 간)에 이식되며, 동물에서 진행성 말초 백혈구 증가증이 발병한다. 암컷 중증 복합성 면역결핍(SCID) 마우스에게 꼬리 정맥 주사에 의해 HL-60 세포를 접종하였다. 이종이식된 HL-60 세포에 대한 화합물 1의 효과를 이해하기 위해, 동물에게 비히클 또는 화합물 1 (0.5, 1, 2.5 및 5 mg/kg)을 1일 1회 (QD) x5로 3 내지 4주 후-생착 (AP6516, 생존 연구) 사이에 복강내(IP) 투여하거나, 또는 동물에게 6 내지 8주 후-생착 (연구 AP6982, BM에서 % 인간 CD33+ [hCD33+] 세포) 사이에 5일 또는 10일 연속(5 mg/kg BIDx5 또는 2.5mg/kg, BIDx10) 비히클 또는 화합물 1을 1일 2회(BID) IP 투여하였다.
생존 연구
종양 세포 접종 후 7주째에 HL-60을 갖는 동물의 말초 혈액 유래의 종양 부하를 형광-활성화된 세포 분류(FACS)로 평가하였다. 비히클 대조군 그룹과 비교하였을 때, 화합물 1 치료 그룹 중 어느 하나로의, 종양 부담에 어떠한 효과도 관찰되지 않았다. 비히클 대조군 및 화합물 1 치료 그룹 유래의 마우스는 비히클 대조군 그룹의 경우 54일째부터 시작하여, 그리고 화합물 1 치료 그룹의 경우 51일 내지 57일째에 질환 부하로 사멸하였다. 화합물 1-치료된 그룹에서 전반적인 생존 이점은 관찰되지 않았다. 2.5 mg/kg 화합물 1-치료된 그룹으로부터 마우스 1마리(1/8)는 162일째 연구 종결까지 생존했다. 양성 대조군 플루다라빈은 생존 기간을 유의미하게 연장시켰다 (생존 중앙값 76일 대 비히클 대조군 그룹의 67.5일; p <0.05).
골수 내 HL-60 종양 세포
3주째 치료 연속 5일 후 HL-60 생존 연구에서 화합물 1 치료에 의해 활성이 관찰되지 않았기 때문에, 치료 시점에 가까운 종점을 관찰하도록 실험을 설계하였다. 이 연구에서는 약물 총 투여량을 일정하게 유지하면서 다양한 화합물 1 투여 계획(5mg/kg, BIDx5 연일 대 2.5mg/kg, BIDx10 연일)을 연구했다. 비히클 대조군 동물을 5% N-메틸-2-피롤리돈(NMP)/45% PEG 400/50% 염수로 처리하였다. 접종 6주 후에 치료가 개시되었다. 비히클 및 화합물 1 치료 그룹은 후처리 개시후, (1일 2회의 5mg/kg [BID] 화합물 1의 연속 5일 후) 7일째, 또는 (2.5mg/kg BID 화합물 1의 연속 10일 후) 11일째에 종결되었다. 연구의 주요 결과는 FACS 분석에 의한 BM에서의 hCD33+/CD45+ 세포의 백분율이었다. 추가적인 종점은 세포 생존력, 체중 및 BM 조직학을 포함했다.
HL-60 세포는 FACS 분석에 의해 대퇴골 골수 샘플로부터 인간 특정 항체와 함께 CD33+/CD45+로 식별되었다. BIDx5 및 BIDx10 그룹으로부터의 비히클-처리된 동물의 BM에서 인간 CD33+/CD45+ 세포의 백분율은 각각 47.5 ± 6% 및 55.2 ± 6%였다. 비히클 대조군 그룹(비히클 대조군 및 화합물 1 치료 그룹 각각의 경우, 47.5% 대 21.9% 인간 CD33+/CD45+ 세포)과 비교할때, 5mg/kg 화합물 1 BIDx5로 치료하면 BM에서 인간 CD33+/CD45+ 종양 세포의 백분율이 54.0% 감소(p=0.0013)했다. 비히클 대조군 그룹(비히클 대조군 및 화합물 1 치료 그룹 각각의 경우, 55.2% 대 15.7% 인간 CD33+/CD45+ 세포)과 비교할때, 2.5 mg/kg 화합물 1 BIDx10으로 처리하면 BM에서 인간 CD33+/CD45+ 종양 세포의 백분율이 71.5% 감소(p < 0.0001)했다. FACS 분석에 의해 계측된 바와 같이, 골수 세포 생존력에 대한 상당한 효과는 화합물 1 치료로 관찰되지 않았지만, 이 측정은 마우스 및 인간 골수 세포를 구별하지 못한다는 것을 유의해야 한다. 질환 진행과 일치하는 체중 감소가 비히클 및 화합물 처리 그룹 모두에서 관찰되었으며; 화합물 1 치료와 유의한 차이는 없었다.
비히클 및 화합물 1-치료된 동물의 대체 대퇴골을 포르말린에 고정시키고, 파라핀에 포매하고, 헤마톡실린 및 에오신 염색을 위해 가공하였다. 단일 조직 절편/동물을 조직학적 분석에 사용하였고, 생존가능한 골수내에서 종양의 백분율을 종양 세포가 차지하는 면적에 기초하여 추정하였다. 화합물 1(5 mg/kg) BIDx5 처리를 받은 골수에서 생존가능한 종양의 백분율에서 유의한 35% 감소가 있었다(비히클 대조군에 비해 p <0.006). 2.5mg/kg 화합물 1 치료 BIDx10은 골수에서 생존가능한 종양의 백분율이 감소하는 경향을 보였으나(비히클 대조군에 비해 23.5% 감소), 이 감소는 통계적으로 유의하지 않았다. 이 데이터는 화합물 1 치료 후 FACS 데이터에서 관찰된 감소와 일치하지만; 그러나, 변화의 규모는 조직학적 분석으로는 적다. 이것은 FACS에 의한 전체 골수 세포 집단 분석에 비해 조직학적 평가에서 작은 샘플 영역(한 부문/마우스) 때문일 수 있다.
실시예 10: 재발성 또는 난치성 급성 골수성 백혈병을 갖는 피험체의, 새로운 세레블론(Cereblon) E3 리가제 조절 약물인 화합물 1의 1상, 개방-표지, 용량-조사 연구
적응증: 재발성 또는 난치성 급성 골수성 백혈병(AML)의 치료.
목적
주요 목적:
화합물 1의 안전성과 내성을 계측하기 위해.
화합물 1의 비-내성 용량(NTD), 최대 내성 용량(MTD) 및/또는 권고된 2상 용량(RP2D)을 정의하기 위해.
제2 목적:
화합물 1의 예비 효능에 대한 정보를 제공하기 위해.
화합물 1의 약동학(PK)을 특성화하기 위해.
연구 설계
이것은 재발성 또는 난치성 AML이 있는 피험체에서 화합물 1의 첫번째로, 인간 임상 연구에서 개방-표지, 1상, 용량 단계적 확대 및 확장이다. 연구의 용량 단계적 확대 부분(부분 A)은 정맥내 투여된 화합물 1의 증가하는 투여량의 안전성과 내성을 평가하고, 화합물 1의 MTD를 계측할 것이다. 확장 부분(부분 B)는 RP2D를 계측하기 위해 각각 약 20명 이하의 평가가능한 피험체의 선택된 확장 코호트에서 MTD 또는 그 이하에서 투여되는 화합물 1의 안전성 및 효능을 추가로 평가할 것이다. 코호트 확장을 위해 하나 이상의 투여 레지멘 및/또는 질환 서브세트가 선택될 수 있다. 부분 A와 부분 B는 3개의 기간으로 구성될 것이다: 스크리닝, 치료 및 후속 조치. 백혈병 반응은 조사자에 의해 결정될 것이다. 질환 평가는 AML의 국제 실무 그룹 대응 기준에 기반을 둘 것이다 (Cheson et al. Revised recommendations of the International Working Group for diagnosis, standardization of response criteria, treatment outcomes, and reporting standards for therapeutic trials in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2003; 21(24):4642-9).
스크리닝 기간
스크리닝 기간은 화합물 1의 첫 번째 투여 28일 전에 시작된다. 고지에 입각한 동의서는 임의의 다른 연구 절차가 시작되기 전에 상기 피험체와 관리 직원이 서명하고 날짜를 기입해야 한다. 모든 선별 검사 및 절차는 화합물 1의 첫 번째 투여 28일 전에 완료되어야 한다.
치료 기간
치료 기간 동안, 화합물 1은 질환 진행, 재발, 허용될 수 없는 독성 또는 피험체/의사 결정 철회가 없는 경우, 최대 28일 주기의 1 내지 5일에 최대 4 주기로 정맥내 투여될 것이다. 부분 A에서 피험체가 임상적 이득(안정한 질환 또는 PR)을 나타내며 허용될 수 없는 독성없이 연구 약물을 견뎌내는 경우 제4주기 초과로 2회 추가 치료 주기가 허용될 수 있다. 변형된 투여 일정(예를 들어, 5일에서 최대 10일간 투여 증가)은 필요할 경우 독성, PK 프로파일 및 PD 결과를 기반으로 추가 코호트에서 평가할 수 있다.
모든 피험체에 각 주기의 1일 전에 적어도 3일 전에 칼슘, 칼시트리올 및 비타민 D 보충제가 투여되어야 하며, 각 주기마다 화합물 1의 마지막 투여 후 3일 이상(≥)까지 계속해야 한다(예를 들어, 화합물 1이 1 내지 5일에 투여되는 경우, 8일 이상(≥)).
제1주기에서 28일째(± 3일)에 골수 평가를 수행할 것이다. 28일 골수 평가에 기초하여, 저산소성 골수를 갖고 지속적인 백혈병 증세를 보이지 않고 등급 3 이상(≥)의 호중구 감소증을 가진 피험체는 제1주기에서 안전성 모니터링을 위해 추가로 2주 동안 추적될 것이다(총 지속기간 42일; 도 1 참조). 혈액성 회복 시점 또는 42일(± 3일)에 추가 골수 평가가 수행될 것이다. 따라서, 부분 A에서 제1주기 동안 용량-제한 독성(DLT)을 평가하는 윈도우는 최대 42일(28일 또는 42일)일 것이다.
제2 내지 제4 주기는 28일 길이가 될 것이다.
추적 기간
추적 기간내에, 안전을 위해 화합물 1을 마지막으로 투여한 후 28일(± 3일) 동안 모든 피험체를 추적할 것이다.
질환의 진행 (또는 재발)이 기록되지 않은 피험체는 1차 년도에는 8주(±1주)마다, 2차 년도에는 12주(±2주)마다, 또는 질병의 진행 (또는 재발), 신규한 항암 요법의 개시, 연구로부터의 동의 철회, 사멸 또는 시험 종료 중 빠른 날짜가 도래할때까지 수행된 전혈구 산출치 및 말초 혈액 도말표본의 효능 평가를 가질 것이다. 골수 평가는 1차 년도 말에, 및 추적 기간 동안 임상적으로 지시된 대로 완료될 것이다.
모든 피험체는 최대 2년 동안의 장기간 후속 조치 또는 사멸까지, 후속 조치 상실, 또는 실험 종료 시점 중 먼저 일어날 때까지의 스케줄에 따라 생존 후속 조치가 실시될 것이다. 생존 후속 조치는 기록 검토(공공 기록 포함) 및/또는 피험체, 가족 또는 피험체의 치료 담당 의사와의 전화 연락을 통해 수행될 수 있다.
일부 A-용량 단계적 확대
단계적 확대 단계(부분 A) 동안, 변형된 가속화된 적정 설계(Simon et al., J Natl Cancer Inst 1997; 89(15):1138-47)를 사용하여 초기 독성을 확립할 것이다. 1명 이상의 피험체 코호트에 2명 이상(≥)의 피험체가 DLT 윈도우에서 2 이상(≥)의 화합물 1-관련된 등급 유해 사례(상이한 코호트일 수도 있음)을 경험할 때까지, 또는 1명 이상(≥)의 피험체가 DLT 윈도우에서 DLT를 경험할 때까지 코호트 당 100%씩 증분할 용량으로 각각 화합물 1이 투여될 것이다. 그 당시 현재의 코호트와 모든 후속 코호트는 3 내지 6명의 피험체를 등록하도록 확장될 것이다. NTD와 MTD를 확립하기 위해 용량 증가분이 50%를 초과하지 않는 용량 단계적 확대 스케줄이 동시에 개시될 것이다. 초기 용량은 0.3mg일 것이다. 샘플 용량 증량 플롯은 도 2에 도시된다. 화합물 1 제형의 N,N-디메틸아세트아마이드(DMA) 잔존 용매는 하기에 설정된 허용된 1일 노출(PDE) 한도를 초과해서는 안된다: ICH Q3C 불순물: 2.4mg의 1일 화합물 1 용량을 초과하는 용량 단계적 확대 코호트로 진행하기 위한 잔존 용매.
용량 단계적 확대는 조사자(및/또는 지정 대리인), 후원자의 연구 의사, 안전성 의사 및 연구 매니저를 포함할 안전성 검토위원회(SRC)의 재량에 따라 결정될 것이다. 임시 참석자는 연구 약물동태학자, 연구 통계학자 및 추가 연구 임상 과학자를 포함할 수 있다. 필요한 경우, 내부 및 외부 전문가와 SRC가 상의할 수 있다.
SRC는 고 용량 코호트, 용량 코호트 내 추가의 피험체, 중간 용량 코호트, 더 작은 용량 증분, 대체 투여 계획(예를 들어, 화합물 1 투여의 5일 내지 최대 10 일 증가)을 평가하고, 그리고/또는 이용가능한 임상 및 실험실 안전성 데이터, PK 프로파일 및 PD 결과에 대한 검토를 기반으로 한 MTD.를 공고하도록 결정할 수 있다. 대체 투여 스케줄이 평가되는 경우, 개시 용량과 스케줄은 이전에 용량 단계적 확대 기준을 충족시킨 용량 코호트의 용량 강도를 초과하지 않을 것이다
첫 번째 용량을 용량 단계적 확대에서 임의의 코호트에 투여한 후, 각 코호트의 피험체는 다음으로 더 높은 용량 코호트가 시작되기 전에 최소 28일에서 최대 42일(제1주기, DLT 윈도우)동안 관찰된다. 소정의 용량 단계적 확대 코호트에 하루에 1명 이하의 피험체가 등록될 것이다. DLT에 대해 평가할 수 있는 피험체는 다음과 같이 정의된다:
DLT를 경험하지 않으면서 제1주기 동안 화합물 1의, 총 계획된 제1주기 용량의 80% 이상을 투여받음 (예를 들어, 5일 용량 스케줄을 위한 4개의 완전한 화합물 1 용량; 누락된 용량의 경우, 7일 또는 그 이전에 4회 이상(≥) 용량 투여 완료); 또는
화합물 1의 적어도 1회 용량(또는 그 일부분) 투여받은 후 DLT를 경험.
대체 용량 스케줄(예를 들어, 5일에서 최대 10일간 투여량 증가)이 부분 A에서 평가되는 경우, DLT-평가가능한 피험체를 계측하는 기준과 동일한 기준이 적용될 것이다. DLT에 대해 평가할 수 없는 피험체는 대체될 것이다.
용량 코호트에서 평가가능한 피험체의 33% 초과(>)가 제1주기 동안 DLT를 경험한다면, 용량은 불내성으로 간주될 것이다. MTD는 NTD 미만 최종 용량으로 정의될 것이며, 평가가능한 피험체의 33% 이하(≤)가 제1주기 동안 DLT를 경험했다. 6명의 평가가능한 피험체 중 2명 이상이 첫 번째 용량 코호트에서 DLT를 경험한다면, SRC의 재량에 따라 저용량 코호트가 탐구될 수 있다(즉, 0.1mg 화합물 1). 화합물 1의 중간 용량(NTD와 NTD 이전의 마지막 용량 수준 사이의 용량)을 평가하여 MTD를 정확하게 결정할 수 있다.
DLT 평가 기간 동안 피험체내 용량 단계적 확대는 허용되지 않을 것이지만; 그러나 2 이상(≥)의 주기에서, 화합물 1의 할당된 용량을 용인하는 질병 진행의 증거가 없는 피험체는 (조사자의 재량에 따라) 본 연구에서 피험체의 적어도 한 코호트에 의해 적절하게 용인되는 것으로 보이는 최고 용량 수준으로 확대될 수 있다(즉, 해당 용량 수준에서 DLT를 경험한 평가가능한 피험체의 33% 이하(≤)).
부분 B-코호트 확장
용량 단계적 확대(부분 A)를 완료한 후, 추가 피험체를 각 코호트에서 최대 약 20명의 평가가능한 피험체와 함께 확장 단계(부분 B)에 등록할 수 있다. 부분 A의 안전성, PK 및 PD 데이터 검토를 기반으로, 용량 단계적 확대 및/또는 대안적인 허용 용량 및 스케줄에서 확립된 MTD 및 스케줄에서 확장이 발생할 수 있다. SRC는 코호트 확대에 대한 관심 용량 및 스케줄을 선택할 것이다. 코호트 확장을 위해 하나 이상의 투여 요법이 선택될 수 있다. SRC는 연구 전반에 걸쳐 규칙적으로 안전성 데이터를 계속 검토할 것이며, 적절한 경우 연구 지속 및 용량 변경에 대한 권고를 할 것이다.
연구 집단.
18세 이상의 남성과 여성으로 세계 보건기구 기준에 의해 정의된, 재발한 또는 난치성 AML(Lowenberg, Acute myeloid leukemia: the challenge of capturing disease variety. Hematology ASH Education Program 2008; 2008(1):1-11)이, 다른 확립된 요법에 적합하지 않은 경우, 연구에 등록될 것이다.
연구 길이
등록은 완료까지 약 18 내지 24개월이 걸릴 것으로 예상된다(용량 단계적 확대의 경우 12 내지 15개월, 확장의 경우 6 내지 9개월). 적극적인 치료와 후처리 후속 치료의 완료는 6 내지 24개월이 더 걸릴 것으로 예상된다. 전체 연구는 약 3 내지 4년 지속될 것으로 예상된다.
임상시험의 종결은 프로토콜에 사전배정된 바와 같이, 치료-후 후속 조치를 종결하기 위한 마지막 시험대상자의 마지막 방문일, 또는 1차, 2차, 및/또는 탐사 분석에 요구되는 마지막 시험대상자로부터의 마지막 데이타 점의 수용일 중 최근 날짜로서 정의된다.
연구 치료
시험용으로 적절하게 표지된 IV 주사용 화합물 1은 관련된 국가 보건 당국의 규정에 따라 공급될 것이다. 연구 약물은 위의 치료 기간 부문에 설명된 대로 투여될 것이다.
임상적으로 상당한 질환 진행(또는 재발), 허용될 수 없는 독성 또는 피험체/의사 결정 철회의 증거가 있는 경우 연구 치료를 중단할 수 있다. 피험체는 조사자의 재량에 따라 질환 진행을 넘어 연구 약물을 계속 받을 수 있다.
주요 효능 평가의 개요
1차 효능 변수는 백혈병 반응 속도이다.
모든 치료 피험체는 효능 분석에 포함될 것이다. 백혈병 반응은 조사자에 의해 계측될 것이다. 평가는 AML의 국제 실무 그룹 대응 기준에 기반을 둘 것이다 (Cheson, J Clin Oncol 2003;21(24):4642-9).
항 백혈병성 활성의 입증에 대한 서술적인 분석은 조사자에 의한 임상 시험, 실험실 시험, 분자 및 세포유전학적 평가에 기초하여 제공될 것이며, 여기에는 골수아세포 백분율, 골수 세포유전학, 분자 반응 평가를 위한 분자 유전 연구, 골수 유세포 측정, 혈소판 수 및 절대 호중구 수가 포함된다.
반응 기준은 최상의 전반적인 반응 카테고리: 즉 완전 관해율(CRR) 및 객관적 반응 속도(ORR)로 요약될 것이다. ORR에는 완전한 관해(CR)(즉, 형태적 백혈병-없는 상태, 형태적 CR, 세포유전적 CR, 분자 CR 및 불완전한 혈액 재생을 가진 형태적 CR) 및 부분적인 관해의 모든 반응들이 포함된다.
초점의 효능 변수는 ORR과 CRR일 것이다. 전반적인 생존율(OS), 무 재발 생존율(RFS), 무 진행 생존율(PFS), 무사고 생존율, 관해 지속기간, 반응 지속기간 및 관해/반응시간을 포함한 임상 활성의 다른 척도가 요약될 것이다.
주요 안전성 평가의 개요
이 연구의 안전성 변수에는 유해 사례, 안전성 임상 실험실 변수, 12-리드 심전도, 동부 협력 종양학 그룹 성능 상태, 좌심실 박출률 평가, 신체 검사, 생체 신호, 연구 치료에 대한 노출, 병용 약물 평가 및 가임 잠재력에 대한 임신 테스트가 포함된다.
주요 약동학 평가의 개요
화합물 1에 대해 결정된 혈장 PK 변수는 최대 관찰된 혈장 농도(Cmax), 투여 후 0 내지 24시간후 혈장 농도-시간 곡선하 면적(AUC24), 말단-위상 제거 반감기 (t1/2), 총 혈장 청소능(CL), 페락(perak)(최대) 혈장 농도까지의 시간(tmax), 정상 상태에서의 분포 용적(Vss)일 것이다. 선택된 PK 변수(예를 들어, Cmax, AUC24, t1/2)는 적절하게 화합물 1의 R- 및 S-거울상이성질체에 대해 평가될 것이다.
통계학적 방법
통계적인 분석은 필요에 따라 또는 적용가능한 용량 수준(부분 A) 및 코호트(부분 B)로 수행될 것이다. 모든 분석은 사실상 설명이 될 것이다.
안전성 데이터의 모든 요약은 임의의 화합물 1(치료받는 집단)을 받는 피험체를 사용하여 수행될 것이다.
1차 관심사의 효능 변수는 ORR과 CRR이다. OS, RFS, PFS, 무사건 생존율, 관해의 지속기간, 반응 지속기간, 관해/반응시간을 포함한 다른 예비 효능 변수가 요약될 것이다. 효능 분석은 (기준선 백혈병 평가적 평가, 적어도 1회 연구 치료 주기 또는 제1주기에서 계획된 용량의 적어도 80% 및 1회의 연구 대상 백혈병 평가적 평가를 받은) 치료된 집단 및 효능 평가가능한 집단에 대하여 반복될 것이며, 치료된 집단을 사용한 결과는 1차적인 것으로 간주된다.
모든 바이오마커-관련 데이터 제시는 다르게 구체화되지 않는 한, 적어도 하나의 바이오마커 평가가 있는 치료된 피험체를 기반으로 할 것이다. 기술 통계는 기준선 및 연속 바이오마커 종점의 기준선으로부터의 변화, 투여 요법 및/또는 질병 서브셋에 의한 변화 및 전반적인 변화에 대해 제시될 것이다.
PK, PD, 안전성 및 활성 관계에 대한 탐구가 평가될 것이다.
이 연구는 인체 사용/우수 임상 시험 및 적용가능한 규제 요건에 대한 의약품 등록을 위한 기술 요건의 조화에 관한 국제 회의에 따라 수행될 것이다.
포함 기준
피험체는 이 연구의 용량 단계적 확대(부분 A) 또는 용량 확장(부분 B)에 등록하기 위해 하기 기준을 충족해야 한다.
1. ICD에 서명할 당시, 18세 이상(≥)의 남성과 여성.
2. 피험체는 임의의 연구-관련된 평가/절차가 수행되기 전에 ICD를 이해하고 자발적으로 서명해야 함.
3. 피험체는 연구 방문 스케줄 및 기타 프로토콜 요건을 기꺼이 준수할 수 있음.
4. 다른 기존 치료법에 적합하지 않은, 세계 보건기구 기준(Lowenberg, Hematology ASH Education Program 2008; (1):1-11)에 정의된 재발성 또는 난치성 AML.
5. 미 동부 종양학협력그룹 활동 상태(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; ECOG PS)가 0 내지 2임.
6. 컨디셔닝없이, 공여체 림프구 주입(DLI)으로부터 적어도 4주(첫 번째 복용부터)가 경과함.
7. 피험체는 하기 스크리닝 실험실 값을 가짐:
정상 범위내에서(WNL) 정정된 혈청 Ca 또는 유리된 (이온화된) 혈청 Ca.
정정된 Ca(mg/㎗) = 총 Ca (mg/㎗) - 0.8 (알부민 [g/㎗]-4)
첫 번째 주입 전 총 백혈구 수(WBC) <25 x 109/ℓ. 상기 수준을 달성하기 위한 하이드록시우레아에 의한 사전 또는 동반 치료가 허용됨.
칼륨과 마그네슘은 정상 범위 내이거나 보충제로 교정가능함.
아스파르테이트 아미노기전달효소/혈청 글루탐산 옥살로아세트산 아민기전달효소 (AST/SGOT) 또는 알라닌 아미노기전달효소/혈청 글루타메이트 피루브산 아민기전달효소 (ALT/SGPT) ≤ 2.5 x 정상인 상한치(ULN).
요산 ≤ 7.5 mg/㎗(446 μmol/ℓ). 저혈당 제제(예를 들어, 알로퓨리놀, 라스부리카제)를 사용한 사전 및/또는 동시 치료가 허용됨.
혈청 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN
Cockcroft-Gault 방정식을 사용한, 60 ㎖/분 이상(≥)의 추정된 혈청 크레아티닌 청소능.
INR <1.5 x ULN, 그리고 PTT <1.5 x ULN.
8. 화합물 1 임신 예방 계획(PPP)에 따름:
a). 가임 잠재력이 있는 여성(FCBP)은 PPP에 명시된 빈도에 따라 임신 검사를 받아야 하며, 임신 결과는 음성이어야 함.
b). 성적으로 활성인 FCBP는 이성과의 성교를 완전히 금하지 않으면, PPP에 명시된 적절한 피임 방법을 사용하는 것에 동의해야 함.
FCBP는 화합물 1을 투여하기 전 28일 동안, 화합물 1 치료의 전체 지속기간 동안, 용량 중단 동안, 및 화합물 1의 최종 용량 후 적어도 28일 동안, 두 가지 신뢰할 수 있는 형태의 피임법을 동시에 사용하거나 중단없이 (완전한 금욕을 수행하는 데) 동의해야 함.
완전한 금욕은 이것이 피험체의 바람직한, 및 평범한 생활방식인 경우에만 허용가능함.
정기적인 금욕(일정한 배란, 증상 완화, 후-배란 방법) 및 철회는 허용되지 않음.
c). 이성과의 성교에서 완전한 금욕을 하지 않는 한 성적으로 활성인 남성 (정관절제술을 받은 사람 포함)은 PPP에 명시된 바와 같이 FCBP와 성적 활동을 할 때 장벽 피임(콘돔)을 사용해야 함.
완전한 금욕은 이것이 피험체의 바람직한, 및 평범한 생활방식인 경우에만 허용됨.
d). 여성은 PPP에 명시된 지속기간 동안 모유 수유를 삼가거나 모유를 제공하는 것에 동의해야 함.
e). 남성은 PPP에 명시된 지속기간 동안 정액이나 정자를 기증하지 않기로 동의해야 함.
f). 모든 피험체는:
화합물 1이 잠재적으로 기형발생 위험이 있을 수 있음을 이해해야 함.
PPP에 명시된 지속기간 동안 헌혈을 삼가겠다고 동의함.
임신 예방 조치와 태아 노출 위험에 관해 상담함.
배제 기준
하기 중 임의의 것의 존재는 피험체를 등록에서 배제시킬 것이다:
1. 급성 전골수구성 백혈병(APL)을 갖는 피험체
2. 활성 중추 신경계(CNS) 백혈병 또는 공지된 CNS 백혈병을 시사하는 임상 증상이 있는 피험체. 뇌척수액의 평가는 스크리닝 중 백혈병에 의한 CNS 관여의 임상적 의심이 있는 경우에만 필요함.
3. 파열/조절되지 않은 감염, 조절되지 않는 출혈 및/또는 조절되지 않은 파종성 혈관내 응고와 같이 생명을 위협할 정도의 중증 백혈병 합병증이 있는 피험체.
4. 하기를 포함하는, 정상적인 칼슘 항상성을 교란하거나 칼슘 보충을 방해하는 장애 또는 병태:
칼슘 흡수를 방해하는 임의의 공지된 병태.
부갑상선기능저하증 또는 부갑상선 기능항진증의 임상적 증거.
화합물 1을 투여하기 전에 마지막 4주 이내에 비스포스포네이트 또는 데노수맙 요법.
활성 또는 최근 신장 결석(화합물 1을 투여하기 전 1년 이하(≤)).
혈청 25-하이드록시비타민 D 수준 < 12 ng/㎖(30 nmol/ℓ).
5. 하기 중 임의의 것을 포함하는 손상된 심장 기능 또는 임상적으로 상당한 심장 질환:
다중 게이팅된 취득(MUGA) 스캔 또는 심초음파(ECHO)로 계측된 좌심실 박출률(LVEF) < 45%.
완전한 왼쪽 다발 분지 또는 이섬유속차단.
선천성 연장 QT 증후군.
지속적 또는 임상적으로 유의미한 심실 부정맥.
스크리닝 심전도(ECG)에서 QTcF ≥ 470 msec(1일 전에 72시간 이상(≥) 수행된 3 회의 기록들의 평균).
화합물 1을 투여하기 전 3개월 이하(≤)에서 불안정한 협심증 또는 심근경색증.
6. 조사자의 판단에 따라 마지막 이식의 영향(예를 들어, 이식 관련 부작용)에서 완전히 회복되지 않은 자가조직 조혈 줄기세포 이식을 받은 환자.
7. 화합물 1을 투여하기 전 6개월 이하(≤)에서의 표준 또는 감소된 강도 컨디셔닝을 갖는 이전의 동종이계 조혈 줄기세포 이식(HSCT).
8. 스크리닝 당시, HSCT 후 전신 면역억제성 요법, 또는 임상적으로 상당한 이식편 대 숙주 질환(GVHD)을 갖는 피험체. 진행성 피부 또는 안구 GVHD를 위해 국소 스테로이드 사용이 허용됨.
9. 화합물 1 개시로부터 5 이하(≤)의 반감기, 또는 4주 중 보다 짧은 기간 이전에서의, 사전 전신성 암-지시된 치료 또는 조사용 양식. 하이드록시우레아는 말초 백혈병 아세포를 조절할 수 있음.
10. 화합물 1을 개시로부터 2주 이하(≤) 이전의 백혈구성분채집술.
11. 화합물 1의 개시로부터 2주 이하(≤) 이전의 주요 수술. 피험체는 최근 수술로 인한 임상적으로 유의미한 효과로부터 회복되어야 함.
12. 임신한 여성 또는 수유 중인 여성.
13. 공지된 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염.
14. 공지된 만성, 활성 B형 간염 또는 C형 (HBV/HCV) 감염.
15. 만성적인 항-응고제(예를 들어, 와파린, 저분자량 헤파린, 인자 Xa 억제제)의 치료 투여에 의한 진행중 치료.
16. 활성의 진행중인 전신 치료가 필요한 동시적인 2차 암의 병력.
17. 피험체는 칼슘, 칼시트리올 및/또는 비타민 D 보충제 또는 그것의 성분 중 임의의 것에 대한 공지된 알러지 반응이나 과민 반응을 가짐.
18. 피험체는 피험체가 연구에 참여하지 못하게 하는 임의의 심각한 의학적 병태, 실험실 비정상 또는 정신병을 가짐.
19. 피험체는 연구에 참여한 경우 피험체가 받아들일 수 없는 위험에 처하게 되는 검사실 비정상의 존재를 포함하는 임의의 병태를 가짐.
20. 피험체는 연구 데이터를 해석할 수 있는 능력을 혼동시키는 임의의 병태를 가짐.
상기에 언급된 실시예는 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 청구된 구현예의 형성 방법 및 사용 방법의 완전한 개시 및 설명을 제공하기 위해서 제공되며, 본 명세서에 개시된 것의 범주를 제한하도록 의도되지 않는다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 자명한 변경은 하기 청구범위의 범주에 포함되도록 의도된다. 본 명세서에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 이러한 간행물, 특허 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참고로 본 명세서에 포함된 것으로 지시된 바와 같이 참고로 본 명세서에 포함된다.
Claims (45)
- 혈액암을 치료, 예방, 관리 또는 완화하는 방법으로서,
하기 구조를 갖는 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드,
또는 이의 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물, 동위이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 용매화물, 수화물, 공-결정, 포접체, 또는 다형체(화합물 1)를, 혈액암의 치료, 예방, 관리 또는 완화를 필요로 하는 피험체에게 투여하는 단계를 포함하되,
화합물 1은 약 0.1mg 내지 약 20mg의 용량으로 상기 피험체에 투여되는, 방법. - 청구항 1에 있어서, 상기 혈액암은 급성 골수성 백혈병인, 방법.
- 청구항 2에 있어서, 상기 급성 골수성 백혈병은 난치성 또는 재발성 급성 골수성 백혈병인, 방법.
- 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1이 28일 치료 주기의 제1일 내지 제5일에 투여되는, 방법.
- 청구항 4에 있어서, 상기 치료 주기가 23일의 휴약 기간을 포함하는, 방법.
- 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1이 42일 치료 주기의 제1일차 내지 제5일차에 투여되는, 방법.
- 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1이 28일 치료 주기의 제1일차 내지 제3일차에 투여되는, 방법.
- 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1이 28일 치료 주기의 제1일차 내지 제5일차, 및 제15일차 내지 제19일차에 투여되는, 방법.
- 청구항 4 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 주기는 적어도 1회 반복되는, 방법.
- 청구항 4 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 주기는 2 내지 4회 반복되는, 방법.
- 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1이 약 0.1mg 내지 약 10mg의 용량으로 투여되는, 방법.
- 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1이 약 0.3mg 내지 약 8.1mg의 용량으로 투여되는, 방법.
- 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1이 약 0.3mg, 0.6mg, 1.2mg, 2.4mg, 3.6mg, 5.4mg 또는 8.1mg의 용량으로 투여되는, 방법.
- 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1이 약 0.6mg, 1.2mg, 1.8mg, 2.4mg, 또는 3.6mg의 용량으로 투여되는, 방법.
- 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피험체에 칼슘, 칼시트리올 및/또는 비타민 D 보충제 중 하나 이상이 투여되는, 방법.
- 청구항 15에 있어서, 화합물 1의 투여 이전에, 상기 피험체에 칼슘, 칼시트리올, 및 비타민 D 보충제 중 하나 이상이 투여되는, 방법.
- 청구항 15에 있어서, 상기 주기의 제1일차에서의 화합물 1의 투여로부터 적어도 3일 전에, 상기 피험체에 칼슘, 칼시트리올 및 비타민 D 보충제가 투여되는, 방법.
- 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피험체가 정상적인 칼슘 항상성을 교란하거나 칼슘 보충을 억제하는 장애를 갖지 않는, 방법.
- 청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, (2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드)의 다형체를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, (2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드)의 비정질 형태를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1의 동결건조 제형을 투여하는 단계를 포함하되, 상기 동결건조 제형은 화합물 1, 완충제 및 증량제를 포함하는, 방법.
- 청구항 1 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 유효량의 제2 활성제 또는 지지요법(support care) 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 청구항 1 내지 22 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피험체는 18세 이상의 환자인, 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 혈액암은 골수이형성 증후군인, 방법.
- 청구항 24에 있어서, 상기 골수이형성 증후군이 난치성 또는 재발성 골수이형성 증후군인, 방법.
- 청구항 24 또는 25 에 있어서, 화합물 1이 28일 치료 주기의 제1일차 내지 제5일차에 투여되는, 방법.
- 청구항 24 또는 25 에 있어서, 화합물 1이 42일 치료 주기의 제1일차 내지 제5일차에 투여되는, 방법.
- 청구항 24 또는 25 에 있어서, 화합물 1이 28일 치료 주기의 제1일차 내지 제3일차에 투여되는, 방법.
- 청구항 24 또는 25 에 있어서, 화합물 1이 28일 치료 주기의 제1일차 내지 제5일차, 및 제15일차 내지 제19일차에 투여되는, 방법.
- 청구항 26 내지 29 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 주기는 적어도 1회 반복되는, 방법.
- 청구항 26 내지 29 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 주기는 2 내지 4회 반복되는, 방법.
- 청구항 24 내지 30 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1이 약 0.1mg 내지 약 10mg의 용량으로 투여되는, 방법.
- 청구항 24 내지 30 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1이 약 0.3mg 내지 약 8.1mg의 용량으로 투여되는, 방법.
- 청구항 24 내지 30 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1이 약 0.3mg, 0.6mg, 1.2mg, 2.4mg, 3.6mg, 5.4mg 또는 8.1mg의 용량으로 투여되는, 방법.
- 청구항 24 내지 30 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1이 약 0.6 mg, 1.2mg, 1.8mg, 2.4mg, 또는 3.6mg의 용량으로 투여되는, 방법.
- 청구항 24 내지 35 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피험체에 칼슘, 칼시트리올 및/또는 비타민 D 보충제 중 하나 이상이 투여되는, 방법.
- 청구항 36에 있어서, 화합물 1의 투여 이전에, 상기 피험체에 칼슘, 칼시트리올, 및 비타민 D 보충제 중 하나 이상이 투여되는, 방법.
- 청구항 36에 있어서, 상기 주기의 제1일차에서의 화합물 1의 투여로부터 적어도 3일 전에, 상기 피험체에 칼슘, 칼시트리올 및 비타민 D 보충제 중 하나 이상이 투여되는, 방법.
- 청구항 24 내지 38 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피험체가 정상적인 칼슘 항상성을 교란하거나 칼슘 보충을 억제하는 장애를 갖지 않는, 방법.
- 청구항 24 내지 39 중 어느 한 항에 있어서, (2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드)의 다형체를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 청구항 24 내지 39 중 어느 한 항에 있어서, (2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드)의 비정질 형태를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 청구항 24 내지 39 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1의 동결건조 제형을 투여하는 단계를 포함하되, 상기 동결건조 제형은 화합물 1, 완충제 및 증량제를 포함하는, 방법.
- 청구항 24 내지 42 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 유효량의 제2 활성제 또는 지지요법 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 청구항 24 내지 43 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피험체는 18세 이상의 환자인, 방법.
- 하기 구조를 갖는 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아마이드,
또는 이의 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물, 동위이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 용매화물, 수화물, 공-결정, 포접체, 또는 이의 다형체를, 혈액암의 치료를 필요로 하는 피험체에 투여하는 단계를 포함하는 혈액암의 치료 방법에 사용하기 위한, 화합물.
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