KR20050044655A - 활성 비타민 ｄ 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

활성 비타민 ｄ 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

에멀젼 예비-농축물 제제로 활성 비타민 D 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 이로부터 생성된 에멀젼과 미소적 에멀젼이 개시되어 있다. 이 조성물은 친유성 상 성분, 하나 이상의 계면활성제, 및 활성 비타민 D 화합물을 포함한다. 이 조성물은 조건적으로 친수성 상성분을 또한 포함할 수 있다.

Description

활성 비타민 Ｄ 화합물을 함유하는 약제학적 조성물{Pharmaceutical Compositions Comprising Active Vitamin D Compounds}
본 발명은 활성 비타민D 화합물을 함유한 신규한 약제학적 조성물로서 에멀젼 예비 농축물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 에멀젼 예비 농축물을 수용액으로 희석시 생성되는 에멀젼 및 미크론 이하 크기의 미소적(droplet) 에멀젼에 관한 것이다.
비타민D는 지용성 비타민으로서 칼슘 항상성 작용의 양성적 조절자로서 필수적인 역할을 담당한다. (참조 Harrison's principles of International medicine: Part Eleven, "Disorders of Bone 및 Mineral Metabolism", Chanper 335, pp. 1860∼1865, E. Braunwald et al., (eds.), McGraw-Hill, New York (1987)). 비타민 D의 활성 형태는 1α,25-디히드록시비타민 D3 이며, 칼시트리올로 또한 알려져 있다. 활성 비타민 D 화합물에 대한 특이적 세포핵 수용체는 칼슘 항상성 작용에 연루되어 있지 않는 다양한 기관에서 알려져 있다 (Miller 등, Cancer Res. 52:515∼520 (1992)). 활성 비타민 D 화합물은 칼슘 항상성 작용에 영향을 끼칠 뿐 아니라, 골형성, 면역반응조절, 췌장 B 세포에 의한 인슐린 분비 작용 조절, 근육세포 기능 및 상피 및 조혈 조직의 분화와 성장에 관여하고 있다.
더욱이, 암의 치료에 대한 활성 비타민 D 화합물의 유용성을 증거하는 많은 보고들이 있다. 에를 들어, 특정 비타민 D 화합물 및 유사체는 악성 세포 (특히, 백혈성 세포)를 비-악성 대식세포 (단핵구)로 분화하는 것을 유도하는 탓에 강력한 항백혈증 활성을 가지며 백혈병 치료에 효과적이라는 것을 보여준다. (Suda 등, 미국 특허 제 4,391,802호; Partridge 등, 미국 특허 제 4,594,340호). 전립선 암에 대하여 칼시트리올 및 다른 비타민 D3 유사체의 항증식 및 분화 작용이 또한 보고되었다. (Bishop 등, 미국 특허 제 5,795,882호). 활성 비타민 D 화합물은 또한 피부암 (Chida 등, Cancer Research 45:5426∼5430 (1985)), 대장암(Disman 등, Cancer Research 47:21∼25 (1987)), 및 폐암 (Sato 등, Tohoku J. Exp. Med. 138:445∼446 (1982))의 치료와 관련이 있다. 활성 비타민 D 화합물의 주요한 치료적 용도를 기술한 다른 보고들이 Rodriguez 등의 미국 특허 제 6,034,079호에 요약되어 있다.
비록 활성 비타민 D 화합물의 투여가 상당한 치료적 효과를 나타낸다고 해도, 그러한 화합물로 암 및 다른 질병을 치료하는 것은 그러한 화합물이 칼슘 대사에 끼치는 효과에 의해 제한된다 생체 내에서 항증식제제로서 효과적으로 사용되기 위해 요구되는 수준에서, 활성 비타민 D 화합물은 원래 가지고 있던 칼슘혈 활성에 의해 뚜렷이 증가되고 및 잠재적으로 위험한 혈중 칼슘 농도를 유도할 수 있다. 즉, 칼시트리올 및 다른 활성 비타민 D 화합물의 항증식제제로서의 치료적 용도는 고칼슘혈증의 위험으로 인해 배제되거나 엄격히 제한된다.
전신적 고칼슘혈증은 활성 비타민 D 화합물의 충분한 양을 "펄스-용량" 투여에 의해 극복될 수 있어서 심각한 고칼슘혈증을 피하면서 항증식 효과가 관찰된다라고 보여주고 있다. (WO 99/49870). WO 99/49870에 따르면, 활성 비타민 D 화합물을 최대 매3일 예를 들어 매주 한번 일일 최소 0.12㎍/kg의 용량 (체중 70kg 사람에게는 8.4㎍)으로 투여될 수 있다. WO 99/49870의 펄스-용량 섭생에 사용된 약제학적 조성물은 활성 비타민 D 화합물의 5∼100㎍을 포함하고, 경구, 정맥내, 근육내, 국소, 경피, 설하, 비강내, 또는 다른 조제물의 형태로 투여될 수 있다.
ROCALTROL은 로쉐 레이보레이토리스(Roche Laboratories)가 판매하는 칼시트리올 제제물의 상표명이다. ROCALTROL은 0.25 및 0.5㎍ 칼시트리올을 함유한 캡슐 형태로 및 1㎍/㎖ 칼시트리올을 함유한 경구용 용액으로서 이용가능하다. 모든 투여 형태는 부틸레이트화된 하이드록시아니솔 (BHA) 및 부틸레이트화된 하이드록시톨루엔 (BHT)를 항산화제로 포함하고 있다. 이 캡슐들은 또한 코코넛 오일의 분획된 트리글리세라이드를 또한 함유하며 경구용 용액은 야자씨유의 분획된 트리글리세라이를 함유한다. (Physician's Desk Reference, 54.sup.th Edition, pp 2649∼2651, Medical Economics Company, Inc., Montvale, N.J. (2000)).
칼시트리올이 감광성이며 특히 산화되는 경향이 있다고 알려져 있다. 더욱이, 칼시트리올 및 다른 활성 비타민 D 화합물은 지방 및 다른 유기 용매에 용해되는 것을 뜻하는 친유성으로, 물에는 거의 녹지 않거나 아주 약한 정도로만 녹는다. 활성 비타민 D 화합물의 친유성 성질로 인하여, 그러한 화합물의 수성 용액, 예를 들어 위장의 위액과 같은 용액에서의 분산 정도가 상당히 제한된다. 따라서, 당해 분야에 전술한 활성 비타민 D 화합물 제제의 약물동태학적 변수는 높은 투여량 펄스 투여 치료에 사용하는 데 부차적인 최적요소인 것이다. 또한, 현재 이용 가능한 활성 비타민 D 화합물은 소장에서의 흡수율이 상당히 다양한 경향을 나타낸다. 더욱이, 경구 투여의 경우, 대부분 활성 비타민 D 화합물 제제에서 발견되는 투여량과 혈중 농도간의 관계가 일차적이지 않다; 즉, 혈류로 흡수되는 화합물의 양은 소정의 투여된 화합물의 양, 특히 더 많이 투여하는 것에 관계없다.
따라서, 특히, 고칼슘혈증의 결과를 피하면서 항증식 (예를 들어, 항암) 특성을 제공하도록 하는 펄스-투여량 치료의 맥락에서, 활성 비타민 D 화합물을 포함하는 향상된 약제학적 조성물에 대한 필요가 있다. 당해 분야에서, 환자에 투여시, 오랜 시간동안, 특히 고온에서도 안정하게 남아있으면서 동시에 활성 비타민 D 화합물에 대하여 향상된 약물 동태학적 변수를 보이며 감소된 흡수 변화를 보이는, 활성 비타민 D 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 대한 필요가 있다.
도 1은 칼시트리올의 세 가지 다른 제제를 1㎍/kg의 량으로 개에게 투여 후, 칼시트리올의 평균 혈중 농도를 시간에 대하여 도시한 것이다.
도 2A 및 2B는 반-고형 #3을 수컷 (도 2A) 및 암컷 (도 2B) 개에게의 투여량을 증가시킨 후, 칼시트리올에 대하여 평균 혈중 농도-시간 곡선을 도식적으로 나타난 것이다.
도 3A 및 3B는 반-고형 #3을 수컷 (도 3A) 및 암컷 (도 3B) 개에 투여 후 그 개에서 칼시트리올의 혈중 농도-시간 곡선을 도식적으로 나타낸 것이다.
도 4A 및 4B는 반-고형 #3의 수컷 (도 4A) 및 암컷 (도 4B) 개에서의 투여량을 증가시킨 후 평균 혈중 칼슘 농도를 도식적으로 나타낸 것이다.
도 5A-5C는 반-고형 #3을 수컷 개에게 투여후 혈중 칼시트리올 및 혈중 칼슘 데이터를 도식적으로 나타낸 것이다.
도 6은 인체에 반-고형 #3을 투여 후, 인체에서 투여량 별고 칼시트리올의 평균 혈장 농도를 도식적으로 나타낸 것이다.
본 발명은 활성 비타민 D 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 에멀젼 예비-농축물 제제로 제공함으로써 당해분야의 전술한 약점을 극복한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 사용하기에 편리하고, 안정성 있고, 용액에 신속히 분산되게 충분히 높은 농도로 칼시트리올과 같은 활성 비타민 D 화합물의 투여 형태를 제공하는 점에서 또한 약물동태학적 변수의 관점에서, 특히 펄스-투여 치료법의 맥락에서 요구되는 기준을 충족시킨다는 점에서 상기 조성물은 선행기술을 넘어서는 장점을 가지고 있다. 보다 상세하게는, 바람직한 실시예로, 본 발명의 약제학적 조성물은 ROCALTROL에서 관측되는 Cmax 보다 적어도 1.5∼2배 큰 Cmax를 및 ROCALTROL에서 관측되는 것 보다 더 짧은 Tmax를 보인다.
본 발명의 에멀젼 예비-농축물은 활성 비타민 D 화합물에 대하여 비수성 제제이며 이는 물 또는 다는 수성 용액과 접촉시 약제학적 허용 에멀젼을 제공할 수 있다.
본 발명의 한 관점에 따라서, (a)친유성 상 성분, (b)하나 이상의 계면활성제 및 (c)활성 비타민 D 화합물을 포함하고, 물에 대해 1:1 내지 그 이하로 희석시 400 nm에서 0.3 보다 큰 흡광도를 가지는 에멀젼을 형성하는 약제학적 조성물이 제공된다. 이러한 관점에 따라서, 약제학적 조성물은 친수성 상 성분을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 관점에 따라서, (a)친유성 상 성분, (b)하나 이상의 계면활성제, 및 (c)활성 비타민 D 화합물과 임의적으로 친수성 상 성분을 포함하는 에멀젼 예비-농축물에 더하여 물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하다.
본 발명의 에멀젼 예비-농축물로부터 생성된 (물로 희석시) 에멀젼은 당해 분야의 통상의 기술자들에게는 통상적으로 알려진 바와 같이, 에멀젼(예를 들어, 물에 함유된 유기상의 분산액) 및 마이크론 이하 수준의 미소적(droplet) 에멀젼(예를 들어 물속에 포함된 유기상의 분산액으로서 평균 직경이 1,000nm 이하)을 포함한다.
본 발명의 다른 관점에 따라서, 활성 비타민 D 화합물을 포함하는 에멀젼 예비 농축물의 제조방법을 제공한다. 이러한 본 발명의 관점에 포함되는 방법은 활성 비타민 D 화합물, 예를 들어 칼시트리올을 친유성 상 성분 및 하나 이상의 계면활성제와 그리고 임의적으로 친수성 상 성분과 잘 혼합하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 관점은, 암 및 건선등과 같은 과증식 질환의 치료 및 예방 방법을 제공하는 것으로서, 상기 방법은 활성 비타민 D 화합물을 함유하는 에멀젼 예비-농축물을 필요한 환자에 투여하는 것을 포함한다. 택일적으로, 활성 비타민 D 화합물은 본 발명의 에멀젼 예비-농축물을 적정량의 물로 희석시킴으로써 만들어지는 에멀젼 제제로 투여될 수 있다. 이러한 본 발명의 관점의 바람직한 실시예에서, 환자에게 활성 비타민 D 화합물을 투여하는 것은 예를 들어 펄스 투여 치료법을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 관점에 따라서, 활성 비타민 D 화합물을 함유한 에멀젼 예비-농축물 제제를 적어도 일일 0.12㎍/kg의 양으로 매 3일에 한번 이하로 환자에 투여한다.
본 발명은 활성 비타민 D 화합물을 함유한 에멀젼 예비-농축물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 여태까지 당해 분야에서 부딪쳤던 활성 비타민 D 화합물과 연관된 어려움, 특히 환자에 투여시 바람직하지 않은 약물동태학적 변수를 포함하는 문제점을 충족시키거나 상당히 감소시킨다.
본 발명의 조성물은 용이하게 경구투여를 허용할 정도로 충분히 높은 농도로 활성 비타민 D 화합물을 함유하며 동시에 활성 비타민 D 화합물에 대하여 향상된 약물동태학적 변수를 보이는 반-고형 및 액체 조성물을 제조할 수 있게 된다는 것이 밝혀졌다. 에를 들어, ROCALTROL과 비교할 때, 본 발명의 조성물은 ROCALTROL에서 관찰되는 Cmax보다 적어도 1.5∼2배 더 큰 Cmax 및 ROCALTROL에서 관찰되는 것보다 더 짧은 Tmax를 보인다. 바람직하게는, 본 발명의 약제학적 조성물은 적어도 약 900pg/㎖ 혈장의 Cmax, 보다 바람직하게는 약 900∼3000pg/㎖ 혈장, 보다 바람직하게는 약 1500∼3000pg/㎖ 혈장의 Cmax를 제공한다. 추가로, 본 발명의 조성물은 바람직하게는 약 6.0시간보다 적은, 바람직하게는 약 1.0∼3.0 시간, 보다 바람직하게는 약 1.5∼약 2.0 시간의 Tmax를 제공한다. 또한 본 발명의 조성물은 바람직하게는 약 25 시간 미만, 바람직하게는 약 2∼10 시간, 보다 바람직하게는 약 5∼9 시간의 T1/2을 제공한다.
용어 Cmax는 약물의 투여후 혈청에서 나타나는 활성 비타민 D 화합물의 최고 농도로 정의된다. 용어 Tmax는 Cmax가 달성되는 시간으로 정의된다. 용어 T1/2는 혈청의 활성 비타민 D 화합물 농도가 반으로 감소하는데 걸린 시간으로 정의된다. 약물동태학적 데이터에 대한 개시된 값은 활성 비타민 D 화합물을 포함 하는 조성물의 피투여자 개개인이 아니라 전체 피투여자에게 적용된다. 따라서, 본 발명의 조성물을 받는 임의의 개인은 상기 바람직한 약물 동태학적 변수를 필수적으로 성취하지 않을 수 있다. 그러나, 본 발명의 조성물이 충분히 많은 수의 대상자에 투여될 때, 약물동태학적 변수는 여기에 개시된 수치와 근사적으로 맞을 것이다.
본 발명의 한 관점에 따라서, (a)친유성 상 성분, (b)하나 이상의 계면활성제, (c)에멀젼 예비-농축물을 포함하고, 에멀젼 예비-농축물인 약학 조성물이 제공되는 바, 이는 물에 대해 1:1 또는 그 이하의 조성비로 물로 희석시 400nm에서 0.3보다 큰 투과도를 가지는 에멀젼을 형성한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 친수성 상 성분을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 관점에서, 물 (또는 다른 수용액) 및 에멀젼 예비-농축물을 포함하는 약제학적 에멀젼 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "에멀젼 예비-농축물"은 예를 들어 물과 접촉시 에멀젼을 제공할 수 있는 시스템을 의미하는 것으로 사용된다. 본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "에멀젼"은 소수성(친유성) 유기 성분을 포함하는 유기 성분 및 물을 포함하는 콜로이드성 분산액을 의미하는 것으로 사용된다. 용어 "에멀젼"은 당해 분야의 숙련자에 숙지되어 있는 바와 같이 통상적인 에멀젼은 물론 하기에서 정의되는 바와 같은 미소적 에멀젼을 포함하는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "미소적(sub-micron droplet) 에멀젼"은 물, 그리고 소수성(친유성) 유기 성분을 함유하는 유기 성분들을 포함하는 분산액으로서, 유기 성분들로부터 형성된 소적 또는 입자들이 약 1,000nm 미만의 평균 최대 크기를 가지는 것을 의미한다.
미소적 에멀젼은 하기 특성 중 하나 이상을 가지고 있는 것으로 정의될 수 있다. 그것들은 그들의 성분이 접촉되었을 때 자연스럽게 또는 거의 자연스럽게, 즉 실질적인 에너지 공급없이, 예를 들어, 가열하거나 또는 높은 전단 장치 또는 다른 실질적인 교반없이 형성된다.
미크론 이하의 미소적 에멀젼의 입자는 비록 다른 구조, 예를 들어, 판형, 육각형 또는 등방성 대칭성을 가진 액정이 가능하지만, 구형일 수 있다. 일반적으로, 미크론 이하의 미소적 에멀젼은 약 50∼1,000nm, 바람직하게는 약 200∼300nm의 최대 크기(예를 들어 평균 직경)를 가지는 소적(droplet) 또는 입자를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바 용어 "약제학적 조성물"은 개별 성분 또는 인자들이 자체가 약제학적 허용성인 것, 예를 들어, 경구투여가 예상되는 곳에, 경구 사용에 허용될 수 있고, 국소투여가 예상되는 곳에서는 국소적으로 허용될 수 있는 조성물로 이해되는 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 일반적으로 물로 희석시 에멀젼을 형성한다. 이 에멀젼은 본 발명에 따라서 물을 에멀젼 예비-농축물에 대해 1:1 이상의 조성비로 희석시 형성된다. 본 발명에 따라서 물 대 조성물의 비는 예를 들어 1:1과 5.000:1의 사이일 수 있다. 예를 들어, 물 대 조성물의 비는 약 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 10:1, 200:1, 300:1, 500:1, 1,000:1, 또는 5000:1. 당해 분야의 숙련자는 임의의 주어진 상황 또는 환경에 적절한 물 대 조성물의 특정비를 용이하게 확정지을 수 있을 것이다.
본 발명에 따라서, 물로 상기 에멀젼 예비-농축물을 희석시, 400nm에서 0.3보다 큰 흡광도를 가지는 에멀젼이 형성될 것이다. 본 발명의 #(에멀젼 예비-농축물)의 1:100 농축시 형성되는 에멀젼의 40nm에서의 흡광도는 0.3과 4.0 사이에 있을 수 있다. 예를 들어, 400nm에서의 흡광도는 약 0.4, 0.5, 0.6, 1.0, 1.2, 1.6, 2.0, 2.2, 2.4, 2.5, 3.0, 또는 4.0. 액체 용액의 흡광도를 결정하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 기술자들은 물로 희석시 본 발명의 범위 내에 포함되는 임의의 특정 흡광도를 가지는 에멀젼을 얻기 위해 본 발명의 #의 성분의 상대적인 비율을 확정하고 조정할 수 있을 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 예를 들어 반 고형 제제 또는 액체 제제로 있을 수 있다. 본 발명의 반 고형 제제는 예를 들어 젤, 페이스트, 크림 및 연고를 포함하는, 당해 분야의 숙련자들에게는 공지된 임의의 반고형 제제일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물(약제학적 조성물)은 친유성 상 성분을 포함한다. 친유성 상 성분으로서 사용하기 적당한 성분은 물과 혼화되지 않는 임의의 약제학적으로 허용될 수 있는 용매를 포함한다. 그러한 용매는 계면활성 기능이 적절하게 또는 거의 결여된 것일 것이다.
친유성 상 성분은 모노-, 디- 또는 트리글리세라이드류를 포함한다. 본 발명(본 발명)의 범위에서 사용될 수 있는 모노-, 디- 및 트리글리세라이드류는 C6, C8, C10, C12, C14, C16, C18, C 20 및 C22 산 류로부터 유도된 것들을 포함한다. 디클리세라이드류의 실례는, 특히, 디올레인, 디팔미톨레인 및 혼합된 카프릴린-카프린 디글리세라이드류를 포함한다. 바람직한 트리글리세라이드류는 식물성 기름, 어유류, 동물성 지방류, 수소화된 식물성 기름, 합성 트리글리세라이드류, 개질 트리글리세라이드류, 분할된 트리글리세라이드류, 중간 및 긴 사슬 트리글리세라이드류, 구조화된 트리글리세라이드류, 및 이의 혼합물을 포함한다.
전술한 트리글리세라이드류 중에서, 바람직한 글리세라이드류는: 아몬드 유; 바바수 (babassu) 유; 유리지치(borage) 유; 까막까치밥나무 씨앗 유; 카놀라 유; 피마자 유; 코코넛 유; 옥수수유; 면종유; 달맞이꽃 유; 포도씨 유; 땅콩 유; 겨자씨 유; 올리브 유; 야자 유; 야자씨 유; 낙화생 유; 평지씨 유; 홍화 유; 참기름; 상어간 유; 대두 유; 해바리기 유; 수소화 피마자 유, 수소화 코코넛 유; 수소화 야자유; 수소화 대두유; 수소화 식물성 기름; 수소화 면종유 및 피마자 유를 포함한다; 특히 부분적으로 수소화된 대두유; 부분적으로 수소화된 두유 및 면종유; 글리세릴 트리카프로에이트; 글리세릴 트리카프릴레이트; 글리세릴 트리가프레이트; 글리세릴 트리운데카노에이트; 글리세릴 트리라우레이트; 글리세릴 트리올레이트; 글리세릴 트리리놀리에이트; 글리세릴 트리리놀리네이트, 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트; 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/라우레이트; 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/리놀리에이트; 및 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/스테아레이트를 포함한다.
바람직한 트리글리세라이드 상품명 LABRAFAC CC의 중간 사슬 트리글리세라이드이다. 다른 바람직한 트리글리세라이드류는 중성유, 예를 들어, 중성 식물성 기름, 특히 제품 MIGLYOL 810; MIGLYOL 812; MIGLYOL 818; 및 CAPTEX 355를 위시한 상품명 MIGLYOL로 알려지고 상업적으로 이용 가능한 분획된 코코넛 유를 포함한다.
제품 MYRITOL 813을 위시한, 상품명 MYRITOL로 상업적으로 이용 가능한 것과 같은 카프릴-카프르 산 트리글리세라이드류가 또한 적절하다. 이러한 류의 적절한 제품은 CAPMUL MCT, CAPTEX 200, CAPTEX 300, CAPTEX 800, NEOBEE M5 및 MAZOL 1400이다.
친유성 상 성분으로서 특히 바람직한 것은 제품 MIGLYOL 812이다.(참조 미국특허 제 5,342,625호).
본 발명의 약제학적 조성물은 친유성 상 성분을 더 포함할 수 있다. 친수성 상 성분은 예를 들어 약제학적으로 허용 가능한 저분자량 모노- 또는 폴리-옥시-알칸디올의 C1-5 알킬 또는 테트라히드로푸르푸릴 디- 또는 부분-에테르를 포함할 수 있다. 적절한 친수성 상 성분들은 예를 들어, 2∼12, 특히 4개 탄소 원자를 포함하는 모노- 또는 폴리-, 특히 모노- 또는 디-, 옥시-알칸디올류의 디- 또는 부분-, 특히 부분-에테르류를 포함한다. 본 발명과 관련하여 사용할 수 있는 친수성 상 성분의 예는 상품명 TRANSCUTOL 및 COLYCOFUROL으로 상업적으로 이용 가능한 것이다.(참조 미국 특허 제 5,342,625호에 공지)
특히 바람직한 실시예에서 친수성 상 성분은 1,2-프로필렌글리콜을 포함한다.
본 발명의 친수성 상 성분은 물론 하나 이상의 추가 성분들을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 그러나, 임의의 추가 성분은 그 속에서 활성 비타민 D 화합물이 충분히 녹을 수 있고 그래서 활성 비타민 D 화합물 담체 매체로서 친수성 상의 효율이 실질적으로 나빠지지 않아야 되는 물질을 포함한다. 가능한 추가의 친수성 상 성분은 저급 (예를 들어, C1-5) 알칸올류, 특히 에탄올을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 계면활성제를 포함한다. 본 발명과 연계하여 사용될 수 있는 계면활성제는 친수성 도는 친유성 계면활성제 또는 이의 혼합물을 포함한다. 특히 바람직한 것은 비이온성 친수성 및 비이온성 친유성 계면활성제이다.
적절한 친수성 계면활성제는 천연 또는 수소화된 식물성 오일류 및 에틸렌 글리콜의 반응 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 글리콜화된 천연 또는 수소화된 식물성 오일류, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 글리콜레이트화된 천연 또는 수소화된 피마자유를 포함한다. 그러한 생성물은 공지된 방법, 예를 들어 독일특허공개 제 1,182,388호 및 제 1,518,819호에 개시된 방법에 따라서, 천연 또는 수소화된 피마자유 또는 이의 분획물을 에틸렌 옥사이드와, 예를 들어, 약 1:35∼약 1:60의 몰비로 반응시키는 데, 생성물로부터 유리 폴리에킬렌글리콜 성분을 제거한다는 선택조건을 가지고 수행되어 얻어질 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용하기에 적절한 친수성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류, 예를 들어, 모노 및 트리라우릴, 팔미틸, 스테아릴 및 올레일 에스테르류를 포함하는 것으로, 하기 제품을 위시한 상품명 TWEEN으로 알려지고 상업적으로 이용가능하다.
TWEEN 20 (폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노라우레이트),
TWEEN 40 (폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노팔미테이트),
TWEEN 60 (폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노스테아레이트),
TWEEN 80 (폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노올레이트),
TWEEN 65 (폴리옥시에틸렌(20)소르비탄트리스테아레이트),
TWEEN 85 (폴리옥시에틸렌(20)소르비탄트리올레이트),
TWEEN 21 (폴리옥시에틸렌(4)소르비탄모노라우레이트),
TWEEN 61 (폴리옥시에틸렌(4)소르비탄모노스테아레이트), 및
TWEEN 81 (폴리옥시에틸렌(5)소르비탄모노올레이트).
본 발명의 조성물에 사용하기에 특히 바람직한 이러한 유의 제품은 TWEEN40 및 TWEEN80 제품이다 (참조 Hauer, 등, 미국 특허 제 5,342,625호).
본 발명의 약제학적 화합물에 사용하기에 적합한 친수성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 알킬에테르류; 폴리옥시에틸렌 글리콜 지방산 에스테르류, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아르 산 에스테르류; 폴리글리세롤 지방산 에스테르류; 폴리옥시에틸렌 글리세라이드류; 폴리옥시에틸렌 식물성 기름s; 폴리옥시에틸렌 수소화된 식물성 기름류; 폴리올류 및 예를 들어 지방산류, 글리세라이드류, 식물성 기름류, 수소화된 식물성 기름류, 및 스테롤류의 반응 혼합물; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체류; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체류; 디옥틸석시네이트, 디옥틸소듐설포석시네니트, 디-[2-에틸헥실]-석시네이트 또는 소듐 라우릴 설페이트; 인지질류 특히, 예를 들어, 대두 레시틴류와 같은 레시틴류; 예를 들어, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 디라우레이트, 프로필렌 글리콜 히드록시스테아레이트, 프로필렌 글리콜 이소스테아레이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 프로필렌 글리콜 리시놀레이트, 프로필렌 글리콜 스테아레이트 및 특히 바람직하게는 프로필렌 글리콜 카프릴-카프르 산 디에스테르프로필렌 글리콜 모노- 및 디-지방산 에스테르류; 및 담즙염, 예를 들어, 알카리 금속염, 즉 소듐 타우로콜레이트이다.
적절한 친유성 계면활성제는 알코올류; 폴리옥시에틸렌 알킬에테르류; 지방산류; 담즙산류; 글리세롤 지방산 에스테르류; 아세틸화된 글리세롤 지방산 에스테르류; 저급 알코올지방산류 에스테르류; 폴리에틸렌 글리콜 지방산류 에스테르류; 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르류; 폴리프로필렌 글리콜 지방산 에스테르류; 폴리옥시에틸렌 글리세라이드류; 모노/디글리세라이드류의 락트산 에스테르류; 프로필렌 글리콜 디글리세라이드류; 소르비탄 지방산 에스테르류; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체류; 트랜스-에스테르화된 식물성 기름류; 스테롤류; 당 에스테르류; 당 에테르류; 수크로글리세라이드류; 폴리옥시에틸렌 식물성 기름류; 폴리옥시에틸렌 수소화된 식물성 기름류; 폴리올류와, 지방산류, 글리세라이드류, 식물성 기름류, 수소화된 식물성 기름류, 및 스테롤류로 구성되는 적어도 하나와의 반응 혼합물; 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 약제학적 화합물에 사용하기 적절한 친유성 계면활성제는 또한 천연식물성 기름 트리글리세라이드류 및 폴리알킬렌 폴리올류의 트랜스-에스테르화 생성물을 포함한다. 그러한 트랜스-에스테르화 생성물은 당해분야에 공지되어 있으며, 예를 들어, 미국 특허 제 3,288,824호에 서술된 일반 방법에 따라서 얻어질 수 있다. 그것은 다양한 천연 (예를 들어, 비수소화된) 식물성 기름, 예를 들어, 옥수수 유, 씨앗유, 아몬드 유, 땅콩유, 올리브 유 및 야자유 및 이의 혼합물과 폴리에틸렌 글리콜류, 특히 200∼800의 평균 분자량을 가지는 폴리에틸렌 글리콜류와의 트랜스 에스테르화 생성물을 포함한다. 바람직한 것은 천연 식물성 기름 트리글리세라이드 2몰부와 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, 200∼800 평균 분자량을 가지는) 일 몰부와의 트랜스-에스테르화에 의해 얻어지는 생성물이다. 상기 정의된 종류의 트랜스-에스테르화 생성물의 다양한 형태는 알려져 있고 상품명 LABRAFIL로 판매되고 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용하기 적합한 추가 친유성 계면활성제는 지용성 비타민 유도체 예를 들어 토코페롤 PEG-1,000 석시네이트 ("비타민 E TPGS")를 포함한다.
본 발명의 약제학적 화합물에 사용하기에 또한 적합한 친유성 계면활성제는 모노-, 디- 및 모노/디-글리세라이드류, 특히, 카프릴 또는 카프르 산과 글리세롤과의 에스테르화 생성물; 소르비탄 지방산 에스테르류; 펜타에리트리톨 지방산 에스테르류 및 폴리알킬렌글리콜 에테르류, 예를 들어 펜타에리트라이트- -디올레이트, -디스테아레이트, -모노라우레이트, -폴리글리콜 에테르 및 -모노스테아레이트는 물론 펜타에리트라이드-지방산 에스테르류; 모노글리세라이드류, 예를 들어, 글리세롤 모노올레이트, 글리세롤 모노팔미테이트 및 글리세롤 모노스테아레이트; 글리세롤 트리아세테이트 또는 (1,2,3)-트리아세틴; 및 스테롤류 및 이의 유도체, 예를 들어, 콜레스테롤류 및 이의 유도체, 특히 피토스테롤류, 예를 들어, 시토스테롤, 캄페스테롤 또는 스티그마스테롤, 및 이의 에틸렌 옥사이드 부가물, 예를 들어 소야 스테롤류 및 이의 유도체이다.
수개의 상업적 계면활성제는 통상 예를 들어, 트랜스-에스테르화 반응에서 불완전한 트리글리세라이드 출발 물질의 결과로서 소량 내지 중간 정도 양의 트리글리세라이드류를 포함한다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물에 사용하기에 적합한 계면활성제는 트리글리세라이드를 함유하는 계면활성제를 포함한다. 트리글리세라이드류를 함유하는 상업적 계면활성제 조성물의 예는 계면활성제 GELUCIRES, MAISINES, 및 IMWITORS 군의 특정 구성원을 포함한다. 이러한 화합물의 특정 예는 GELUCIRE 44/14 (포화된 폴리글리콜화된 글리세라이드류); GELUCIRE 50/13 (포화된 폴리글리콜화된 글리세라이드류); GELUCIRE 53/10 (포화된 폴리글리콜화된 글리세라이드류); GELUCIRE 33/01 (C8-C18 포화 지방산류의 반-합성 트리글리세라이드류); GELUCIRE 39/01 (반-합성 글리세라이드류); 다른 GELUCIRE, 예를 들어 37/06, 43/01, 35/10, 37/02, 46/07, 48/09, 50/02, 62/05, etc.; MAISINE 35-I (리놀레익 글리세라이드류); 및 IMWITOR 742 (카프릴릭/카프릭 글리세라이드류)이다. (참조 미국 특허 제 6,267,985 호).
상당한 트리글리세라이드 함량을 가지는 다른 상업적 계면활성제 조성물이 여전히 당해 분야 숙련자들에게 공지되어 있다. 그러한 조성물들은 트리글리세라이드류는 물론 계면활성제류를 함유하는 것으로서 본 발명의 친유성 상 성분 전부 또는 부분은 물론 상기 계면활성제류의 전부 또는 부분을 제공하는데 적합할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 활성 비타민 D 화합물을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바 용어 "활성 비타민 D 화합물"은 A 링, 즉 1α-하이드록시비타민 D3의 적어도 탄소-1 위치에서 하이드록실레이트화된 비타민 D를 치칭하는 것으로 의도되다. 본 발명의 조성물에 대해 바람직한 활성 비타민 D 화합물은 1α, 25-하이드록시비타민 D3,이고 이는 또한 칼시트리올로 알려져 있다. 많은 수의 다른 활성 비타민 D 화합물이 알려져 있고 본 발명을 수행하는 데 사용될 수 있다.
그 예로는 콜레스테롤 또는 에르고스테롤 측쇄보다 더 긴 17측쇄를 가진 1α-하이드록시 유도체 (참조 미국 특허 제 4,717,721호); 시클로펜타노-비타민 D 유사체 (참조 미국 특허 제 4,851,401); 알키닐, 알케닐 및 알카닐 측쇄를 가진 비타민 D3 유사체 (참조 미국 특허 제 4,866,048호 및 제 5,145,846호); 트리하이드록시칼시페롤 (참조 미국 특허 제 5,120,722호); 플루오로-콜레칼시페롤 화합물 (참조 미국 특허 제 5,547,947호); 메틸 치환된 비타민 D (참조 미국 특허 제 5,446,035호); 23-옥사-유도체 (참조 미국 특허 제 5,411,949호); 19-노르-비타민 D 화합물 (참조 미국 특허 제 5,237,110호); 및 하이드록실화된 24-호모-비타민 D 유도체 (참조 미국 특허 제 4,857,518호)를 들 수 있다. 이들 화합물의 보다 상세한 예로는 ROCALTROL (Roche Laboratories); CALCIJEX 주사가능한 칼시트리올; EB 1089 (24a,26a,27a-트리호모-22,24-디엔-1αa,25-(OH)2-D3, KH 1060 (20-에피-22-옥사-24a,26a,27a-트리호모-1α,25-(OH)2-D3), 세오칼시톨(Seocalcitol), MC 1288(1,25-(OH)2-20-에피-D3) 및 MC 903(칼시포트리올, 1α.24s-(OH)2-22-엔-26,27-디하이드로-D3)을 포함하는 레오 파마슈티칼스(Leo Pharmaceuticals)로부터 연구 중인 약물; 1,25-(OH)2-16-엔-D3, 1,25-(OH)2-16-엔-23-인-D3 , 및 25-(OH)2-16-엔-23-인-D3을 포함하는 로체 파마슈티칼(Roche Pharmaceutical) 약물; 추개 파마슈티칼스(Chugai Pharmaceuticals) 22-옥사칼시트리올 (22-옥사-1α,25-(OH)2-D3); 일리노이 주립대학으로부터 얻은 1α-(OH)-D5 및 ZK 161422 (20-메틸-1,25-(OH)2-D3) 및 ZK 157202 (20-메틸-23-엔-1,25-(OH)2-D3)을 포함하는 인스티튜트 오브 메디칼 케미스트리-쉐링 아게(Institute of Medical Chemistry-Schering AG)의 약물; 1α-(OH)-D2; 1α.-(OH)-D3 및 1α-(OH)-D4을 포함한다. 다른 예는 1α,25-(OH)2-26,27-d6-D3; 1α,25-(OH)2-22-엔-D3; 1α,25-(OH) 2-D3; 1α,25-(OH)2-D2; 1α,25-(OH)2-D4; 1α,24,25-(OH)3-D3; 1α,24,25-(OH) 3-D2; 1α,24,25-(OH)3-D4; 1α-(OH)-25-FD3; 1α-(OH)-25-FD4; 1α-(OH)-25-FD2; 1α,24-(OH) 2-D4; 1α,24-(OH)2-D3; 1α,24-(OH)2-D2; 1α,24-(OH)2-25-FD 4; 1α,24-(OH)2-25-FD3; 1α,24-(OH)2-25-FD2; 1α,25-(OH)2-26,27-F6-22-엔-D3 ; 1α,25-(OH)2-26,27-F6-D3; 1α,25S-(OH)2-26- -F3-D3; 1α,25-(OH)2-24-F2-D 3; 1α,25S,26-(OH)2-22-엔-D3; 1α,25R,26-(OH)2-22-- 엔-D3; 1α,25-(OH)2-D2; 1α,25-(OH)2 -24-에피-D3; 1α,25-(OH)2-23-인-D3; 1α,25-(OH)2-24- R-F-D3; 1α,25S,26-(OH)2-D3 ; 1α,24R-(OH)2-25F-D3; 1α,25-(OH)2-26,27F6-23-인-D3; 1α,25R--(OH)2-26-F3 -D3; 1α,25,28-(OH)3-D2; 1α,25-(OH)2-16-엔-23-인-D3; 1α,24R,25-(OH)3-D3; 1α,25-(OH) 2-26,27-F6-23-엔-D3; 1α,25R--(OH)-22-엔-26-F3-D3; 1α,25S-(OH)2-22-엔-26-F3 -D3; 1α,25R-(OH)2-D3-26,26,26-d3; 1α,25S--(OH)2-D3-26,26,26-d3; 및 1α,25R-(OH) 2-22-엔-D3-26,26,26-d3. 추가 예는 WO 99/49870에서 발견할 수 있다. 또한 미국 특허 번호 제 5,457,217호, 제 5,447,924호, 제 5,446,034호, 제 5,414,098호, 제 5,403,940호, 제 5,384,313호, 제 5,374,629호, 제 5,373,004호, 제 5,371,249호, 제 5,430,196호, 제 5,260,290호, 제 5,393,749호, 제 5,395,830호, 제 5,250,523호, 제 5,247,104호, 제 5,397,775호, 제 5,194,431호, 제 5,281,731호, 제 5,254,538호, 제 5,232,836호, 제 5,185,150호, 제 5,321,018호, 제 5,086,191호, 제 5,036,061호, 제 5,030,772호, 제 5,246,925호, 제 4,973,584호, 제 5,354,744호, 제 4,927,815호, 제 4,804,502호, 제 4,857,518호, 제 4,851,401호, 제 4,851,400호, 제 4,847,012호, 제 4,755,329호, 제 4,940,700호, 제 4,619,920호, 제 4,594,192호, 제 4,588,716호, 제 4,564,474호, 제 4,552,698호, 제 4,588,528호, 제 4,719,204호, 제 4,719,205호, 제 4,689,180호, 제 4,505,906호, 제 4,769,181호, 제 4,502,991호, 제 4,481,198호, 제 4,448,726호, 제 4,448,721호, 제 4,428,946호, 제 4,411,833호, 제 4,367,177호, 제 4,336,193호, 제 4,360,472호, 제 4,360,471호, 제 4,307,231호, 제 4,307,025호, 제 4,358,406호, 제 4,305,880호, 제 4,279,826호, 및 제 4,248,791호를 참조할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 첨가제를 더 포함할 수 있다. 당해 분야에 공지된 첨가제는, 에를 들어, 탈점착제, 소포제, 완충제, 항산화제(예를 들어, 아스코필 팔미테이트, 부틸 히드록시 아니솔(BHA), 부틸 히드록시 톨루엔(BHT) 및 토코페롤, 예를 들어, α-토코페롤(비타민 E)), 방부제, 킬레이팅 제제, 점도조절제, 등장조절제, 향료, 착색제, 방향제, 투명조절제, 현탁제, 결합제, 충전제, 가소제, 윤활제 및 이의 혼합물을 포함한다. 그러한 첨가제의 양은 소정의 특정 성질에 따라, 당해분야의 숙련자들에게는 용이하게 결정될 수 있다.
첨가제는 또한 농후제를 포함할 수 있다. 적절한 농후제는 당해 분야에 공지된, 통상 사용되는 것일 수 있고, 예를 들어 약제학적 허용 중합성 물질 및 무기 농후제를 포함할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 농후제 예는 폴리아크릴레이트 및 폴리아크릴레이트 공중합체 수지류, 예를 들어 폴리-아크릴 산 및 폴리-아크릴 산/메타크릴 산 수지류; 폴리아크릴레이트 및 폴리아크릴레이트 공중합체 수지류, 예를 들어 폴리-아크릴 산 및 폴리-아크릴 산/메타크릴 산 수지류; 다음을 포함하는 셀룰로즈류 및 셀룰로즈 유도체: 알킬 셀룰로즈류, 예를 들어, 메틸-, 에틸- 및 프로필-셀룰로즈류; 하이드록시알킬-셀룰로즈류, 예를 들어, 하이드록시프로필-셀룰로즈류, 및 하이드록시프로필-메틸-셀룰로즈류와 같은 하이드록시프로필알킬-셀룰로즈류; 아실화된 셀룰로즈류, 예를 들어, 셀룰로즈-아세테이트류, 셀룰로즈-아세테이트프탈레이트류, 셀룰로즈-아세테이트석시네이트류 및 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 프탈레이트류; 및 소듐-카르복시메틸-셀룰로즈류와 같은 이들의 염류; 폴리비닐피롤리돈류, 예를 들어, 폴리-N-비닐피롤리돈류 및 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체와 같은 비닐피롤리돈 공중합체; 폴리비닐 수지류, 예를 들어, 폴리비닐아세테이트류 및 알코올류는 물론 다른 중합성 물질, 예를 들어, 검 트라간스, 검 아라비컴, 알지네이트류, 즉 알진 산 및 이의 염류, 예를 들어 소듐 알지네이트류; 및 유기 농후제, 예를 들어, 아타펄자이트, 벤토나이트 및 실리케이트류 예를 들어, 친수성 이산화 실리콘 생성물, 즉 알킬화된 (예를 들어 메틸화된) 실리카 젤류, 특히 콜로이드성 이산화 실리콘 생성물을 포함한다.
전술한 바와 같은 농후제는 서방효과를 제공하기 위해 사용될 수 있다. 그러나, 경구 투여를 목적으로 하는 경우, 전술한 바와 같은 농후제 사용은 일반적으로 요구되지 않고 일반적으로 덜 선호되는 경향이 있다. 한편 농후제의 사용은 국소 적용이 필요한 경우 제시된다.
본 발명에 따른 조성물은 임의의 적절한 방식으로, 예를 들어, 경구 투여의 단위 복용 형태, 예를 들어 용액, 경질 또는 연질 캡슐화 형태 예를 들어 젤라틴 캡슐 형태로, 예를 들어, 피부에 적용하기 위한 비경구적 또는 국소적 투여의, 예를 들어, 크림, 페이스트, 로션, 젤, 연고, 습포, 찜질약, 고약, 피부 패치등의 형태로, 또는 눈에 적용시 예를 들어 안약, 로션 또는 젤 제제의 형태로 투여되는 데 사용될 수 있다. 쉽게 유동할 수 있는 형태, 예를 들어, 용액 및 에멀젼을 사용하여 예를 들어 병변 내부 주사하거나 관장제로서 직장으로 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물을 단위 투약 형태로 제제화할 때, 상기 활성 비타민 D 화합물은 단위 복용물 당 10 내지 75㎍의 양으로 존재하는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 단위 복용물 당 활성 비타민 D 화합물의 양은 약 10㎍, 15㎍, 20㎍, 25㎍, 30㎍, 35㎍, 40㎍, 45㎍, 50㎍, 55㎍, 60㎍, 65㎍, 70㎍, 또는 75㎍이다.
본 조성물의 단위 복용 형태가 캡슐일 경우, 캡슐 내에 존재하는 성분들의 총량은 바람직하게는 10∼1,000㎕이다. 보다 바람직하게는 캡슐 내에 존재하는 성분들의 총량은 약 100∼300㎕이다.
본 발명의 조성물에서 성분들의 상대적인 비율은 물론, 관계하는 조성물의 특정 형태에 따라서 상당히 변한다. 상대적인 비율은 조성물 내에서 성분들의 특정 기능에 따라 또한 변할 것이다. 상대적인 비율은 또한 사용된 특정 성분, 및 생성 조성물의 원하는 물성, 예를 들어, 국소 사용의 조성물의 경우는, 이것이 자유스럽게 유동하는 액체이냐 또는 고약이냐에 따라서 변할 것이다. 임의의 경우에서 작용할 수 있는 비율들을 결정하는 것은 일반적으로 당해분야의 통상의 기술자들의 능력 안에 있다. 따라서, 후술하는 모든 제시된 비율과 상대적인 중량 범위는 바람직한 또는 개별적인 발명적 교시를 제시하는 것으로 이해되어야 할 것이며, 이의 가장 넓은 관점에서 본 발명을 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다.
본 발명의 친유성 상은 조성물의 전체 중량 기준으로 약 30%∼약 90중량%의 양으로 존재하는 것이 적절하다. 바람직하게는, 친유성 상 성분은 조성물 전체 중량 기준으로 약 50%∼약 85중량%의 양으로 존재한다.
본 발명의 계면활성제 또는 계면활성제류는 조성물의 전체 중량 기준으로 약 1∼50중량% 양으로 존재하는 것이 적절하다. 바람직하게는 계면활성제(류)는 조성물 전체 중량 기준으로 약 5%∼약 40중량% 양으로 존재한다.
본 발명의 조성물내의 활성 비타민 D 화합물의 양은 물론, 예를 들어 의도된 투여 경로 및 다른 성분이 어느 정도 범위로 존재하느냐에 따라서 변한다. 일반적으로, 그러나, 본 발명의 활성 비타민 D 화합물은 조성물 전체 중량 기준으로 약 0.005∼20중량%의 양으로 존재하는 것이 적절하다. 바람직하게는, 활성 비타민 D 화합물은 조성물 전체 중량 기준으로 약 0.01∼15중량% 양으로 존재한다.
본 발명의 친유성 상 성분은 조성물 전체 중량 기준으로 약 2∼20중량%의 양으로 존재하는 것이 적절하다. 바람직하게는, 친유성 상 성분은 조성물 전체 중량 기준으로 5∼15중량%의 양으로 존재한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 반고형 제제로 있을 수 있다. 본 발명의 범위 내에 있는 반고형 제제는, 예를 들어, 친유성 상성분을 조성물 전체 중량 기준으로 약 60∼80중량%, 계면활성제를 약 5∼35중량%, 및 활성 비타민 D 화합물을 조성물 전체 중량 기준으로 약 0.01∼15중량% 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 액체 제제로 있을 수 있다. 본 발명의 범위 내에 있는 액체 제제는, 예를 들어 친유성 상성분을 조성물 전체 중량 기준으로 약 50∼60중량%, 계면활성제를 조성물 전체 중량 기준으로 약 4∼25중량%, 활성 비타민 D 화합물을 조성물 전체 중량 기준으로 약 0.01∼15중량%, 및 친수성 상성분을 조성물 전체 중량 기준으로 약 5∼10중량% 포함할 수 있다.
전술한 것 외에, 본 발명은 또한 위에서 정의한 바와 같은 약제학적 조성물의 제조방법을 제공하는 바, 이 제조 방법은 개별 성분들을 서로 잘 혼합하고, 및 필요하면, 얻어진 조성물을 단위 복용 형태로 콤파운딩, 예를 들어, 상기 조성물을 연질 또는 경질 젤라틴, 캡슐 또는 비젤라틴 캡슐로 충전하는 것을 포함한다.
더 특정한 실시예에 있어서, 본 발명은 활성 비타민 D 화합물, 예를 들어 칼시트리올을 위에서 정의한 바와 같은 친유성 상 성분 및 계면활성제와 잘 혼합하는 바, 친유성 성분 및 계면활성제의 상대적 비율은 사용된 활성 비타민 D 화합물에 대하여 선택되어 에멀젼 예비-농축물을 얻는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 또한 암 및 건선과 같은 과증식 질환의 치료 및 예방법을 제공하는 것으로서, 상기 방법은 필요한 환자에게 활성 비타민 D 화합물을 에멀젼 예비-농축물 제제로 투여하는 것을 포함한다. 택일적으로, 상기 활성 비타민 D 화합물은 본 발명의 에멀젼 예비-농축물을 적절한 양의 물로 희석시켜 만든 에멀젼 제제로 투여될 수 있다.
본 발명의 제제로 치료될 수 있는 암은 활성 비타민 D 화합물로 치료될 수 있는 임의의 암을 포함한다. 그러한 암은 전립선, 유방, 결장, 폐, 뇌와 목, 췌장, 장궁내막, 방광, 경부, 난소의 암, 편평 상피 암종, 신장 세포 암, 척수 및 임파성 백혈병, 임파육종, 골수 갑상선 암종, 흑색종, 다발성 골수종, 밤악모세포종 및 연한 조직 및 뼈의 육종을 포함하며 이에 제한되지 않는다.
바람직하게는, 상기 암들은 WO 99/49870호에 개시된 펄스 투여 용법에 따라서 처치된다. 이 실시예에서, 상기 제제들은 매 3일 마다 한번 이하로, 바람직하게는 일주일에 한 번 이하로, 보다 바람직하게는 매 10일 마다 한 번 이하로 투여된다. 바람직하게는 칼시트리올 약 5∼100㎍, 보다 바람직하게는 약 10∼60㎍, 보다 바람직하게는 약 40∼50㎍, 또는 다른 활성 비타민 D 화합물의 동량을 필요한 동물에 투여된다.
본 발명에 따라서 치료될 수 있는 동물은 본 발명의 제제 투여로부터 혜택을 입을 수 있는 모든 동물을 포함한다. 그러한 동물들은 인간, 개와 고양이 같은 애완동물, 소, 돼지, 양, 염소등과 같은 가금류를 포함한다.
하기 실시예들은 본 발명의 방법 빛 조성물들을 설명하며 제한하는 것이 아니다. 당해 분야의 숙련자들에게는 명백한 임상적 치료과정에서 정상적으로 만나는 여건 및 변수의 다양성을 적절히 개질하고 채용한 거 또한 본 발명의 사상과 범위 내에 속한다 할 것이다.
(실시예 1) 칼시트리올과 선택된 성분과의 상대적인 화학적 존립성
본 실시예에서, 칼시트리올과, 선택된 친유성, 친수성 및 계면활성제 성분과의 상대적인 화학적 존립성은 40℃ 및 60℃에서 보관 후 원 칼시트리올의 회수 백분율을 측정함으로써 평가되었다. 칼시트리올 회수는 고압액체 크로마토그래피 (HPLC)의 분석에 기초하여 결정되었다. 결과가 표 1에 제시되어 있다.
선택된 성분에서 제제된 칼시트리올의 회수 백분율
성분 부형제 시간 40℃에서의 %회수율 60℃에서의 %회수율
친유성 옥수수유 0 100.00 100.00
3일간 93.77 104.80
7일간 90.27 91.50
14일간 89.89 86.46
대두유 0 100.00 100.00
3일간 96.44 94.56
7일간 98.46 98.57
14일간 96.66 93.15
해바라기유 0 100.00 100.00
3일간 99.10 99.33
7일간 102.77 102.93
14일간 96.56 88.79
비타민 E 0 100.00 100.00
3일간 128.56 160.79
7일간 0.00 0.00
14일간 102.29 65.02
Miglyol 812 0 100.00 100.00
3일간 98.23 97.01
7일간 99.31 96.78
14일간 99.17 99.48
Miglyol812, 0.02% BHA/BHT 0 100.00 100.00
3일간 98.41 97.83
7일간 97.43 98.17
14일간 98.72 102.15
Captex 200 0 100.00 100.00
3일간 99.20 97.28
7일간 100.14 97.68
14일간 108.83 101.15
Labrafac CC 0 100.00 100.00
3일간 98.60 95.84
7일간 100.05 99.51
14일간 101.37 100.24
성분 부형제 시간 40℃에서의 %회수율 60℃에서의 %회수율
친수성 PEG 300 0 100.00 100.00
3일간 78.22 18.95
7일간 52.68 4.61
14일간 10.09 1.84
프로필렌 글리콜 0 100.00 100.00
3일간 97.56 99.71
7일간 101.73 108.47
14일간 105.83 138.22
계면활성제 Cremophor ELP 0 100.00 100.00
3일간 82.61 66.28
7일간 62.86 60.90
14일간 51.90 59.92
Cremphor RH 4025% 0 100.00 100.00
3일간 105.30 91.91
7일간 92.10 78.30
14일간 96.88 87.95
Miglyol 812 내에서
Polysorbate 80 0 100.00 100.00
3일간 87.94 67.43
7일간 87.29 71.71
14일간 60.52 66.08
GELUCIRE 44/1425% 0 100.00 100.00
3일간 98.70 107.68
7일간 101.55 83.06
14일간 100.96 98.11
Miglyol 812 내에서
비타민 E TPGS 25% 0 100.00 100.00
3일간 101.15 97.26
7일간 101.26 98.74
14일간 103.61 100.15
Miglyol 812 내에서
Labrifil M 0 100.00 100.00
3일간 98.46 95.19
7일간 99.45 95.64
14일간 100.30 78.97
Poloxamer 18825%Miglyol 812 내에서 0 100.00 100.00
3일간 116.42 76.47
7일간 126.39 116.67
14일간 126.79 83.30
상기 회수 데이터에 의하면 가장 양립가능성이 높은 성분이 친유성 성분 그룹에서는 Miglyol 812 (BHT 및 BHA 사용 또는 불사용 ), Labrafac CC 및 Captex 200이고, 친수성 그룹에서는 프로필렌 글리콜이고, 및 계면활성제 그룹에서는 비타민 E TPGS 및 GELUCIRE 44/14인 것으로 나타난다.
(실시예 2) 액체 및 반-고형 칼시트리올 제제의 안정성I.
I. 개요
본 실시예에서, 아홉 가지 다른 제제 (4 가지 액체 제제 및 5 가지 반고형 제제)에서 활성 비타민 D 화합물 칼시트리올의 안정성을 측정하였다.
II. 칼시트리올 제제의 제조
A. 액체 제제
표 2에 기재된 성분들을 함유하고 있는 4 가지 액체 칼시트리올 제제(L1-L4)를 제조하였다. 최종 제제는 액체 제제 그람당 칼시트리올 0.208mg을 함유한다.
액체 칼시트리올 제제의 조성
성분 L1 L2 L3 L4
칼시트리올 0.0208 0.0208 0.0208 0.0208
Miglyol 812 56.0 62.0 0 0
Captex 200 0 0 55.0 0
Labrafac CC 0 0 0 55.0
비타민-E TPGS 15.0 24.0 22.0 20.0
Labrifil M 23.0 4.0 14.0 15.0
1,2-프로필렌 글리콜 6.0 10.0 9.0 10.0
BHT 0.05 0.05 0.05 0.05
BHA 0.05 0.05 0.05 0.05
양은 그람으로 표시됨.
B. 반-고형 제제
표 3에 기재된 성분들을 포함하는 5 가지 반-고형 칼시트리올 제제 (SS1-SS5)를 제조하였다. 최종 제제는 반-고형 제제의 그람당 0.208mg 칼시트리올을 함유한다.
반-고형 칼시트리올 제제의 조성
성분 SS1 SS2 SS3 SS4 SS5
칼시트리올 0.0208 0.0208 0.0208 0.0208 0.0208
Miglyol 812 80.0 0 65.0 0 79.0
Captex 200 0 82.0 0 60.0 0
Labrafac CC 0 0 0 0 12.0
비타민-E TPGS 20.0 18.0 5.0 5.0 9.0
Labrifil M 0 0 0 0 0
Gelucire 44/14 0 0 30.0 35.0 0
BHT 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
BHA 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
양은 그람으로 표시됨.
C. 액체 및 반-고형 칼시트리올 제제를 제조하는 방법
1. 담체의 제조
표 2 및 3에 기재된 4 가지 액체 칼시트리올 제제(L1-L4) 및 상기 5 가지 반-고형 칼시트리올 제제 (SS1-SS5)의 100g 양을 하기와 같이 각각 제조하였다.
칼시트리올을 제외한 상기 기재된 성분들을 적절한 유리 용기에 담고 균일해질 때 까지 교반하였다. 비타민 E TPGS 및 GELUCIRE 44/14를 60℃에서 가열하고 균질화시킨 후, 제제로 칭량 및 첨가하였다.
2. Preparation of Active 제제
상기 반-고형 담체를 60℃ 이하에서 가열하고 균질화시켰다. 희미한 빛 아래서, 칼시트리올 12±1mg을 칭량하여 스크루 뚜껑이 있는 별도의 유리병에 한 제제씩 담았다.(칼시트리올은 광에 민감하다: 칼시트리올/칼시트리올 제제로 작업시 희미한 빛/적색 광을 사용하여야 한다). 0.1mg까지 정확한 양을 기록하였다. 칼시트리올을 병에 담는 즉시 병 뚜껑을 잠근다. 이후에 0.208mg/g으로 농도를 맞추기에 필요한 각 담체의 양을 하기식을 사용하여 계산하였다.
Cw/0.208=담체의 필요 중량 (여기서, Cw=칼시트리올의 mg 중량 및 0.208=칼시트리올(mg/g)의 최종 중량)
최종적으로, 각 담체의 적정량을 칼시트리올을 담고 있는 각 병에 첨가하였다. 제제물을 가열하면서 (≤60℃) 혼합하여 칼시트리올을 녹였다.
III. 칼시트리올 제제의 안정성
상기 9 가지 칼시트리올 제제(L1-L4 및 SS1-SS5)를 상이한 세 온도에서 칼시트리올 성분의 안정성에 대하여 분석하였다. 9가지 성분들의 샘플을 각각 25℃, 40℃, 및 60℃에 두었다. 모든 9가지 제제에 대한 3가지 온도에서의 모든 샘플들을 1, 2 및 3주 후에 HPLC로 분석하였다. 또한 60℃ 실험의 샘플들을 9주 후에 HPLC로 분석하였다. 각 시점에서 남아있는 초기 칼시트리올 농도의 백분율을 각 샘플 별로 결정하고 표 4(액체 제제) 및 표 5(반-고형 제제)를 수록하였다.
액체 제제의 안정성
칼시트리올의 회수율* (%)
제제 온도 1주차 2주차 3주차 9주차
액체#1 25℃ 99.3 98.6 99.7 ND
40℃ 103.2 100.4 100.2 ND
60℃ 99.4 98.4 98.4 91.7
액체#2 25℃ 98.1 95.2 97.7 ND
40℃ 98.0 97.1 99.2 ND
60℃ 97.1 95.6 96.7 93.1
액체#3 25℃ 99.7 99.2 102.3 ND
40℃ 100.1 99.9 100.7 ND
60℃ 98.3 98.7 98.4 90.5
액체#4 25℃ 98.4 97.7 98.0 ND
40℃ 100.0 101.0 100.8 ND
60℃ 98.5 97.5 99.0 86.1
*제로 시점 농도의 백분율
반 고형 제제의 안정성
칼시트리올의 회수율* (%)
제제 온도 1주차 2주차 3주차 9주차
반고형#1 25℃ 98.5 98.9 99.8 ND
40℃ 99.6 99.0 98.2 ND
60℃ 97.9 97.2 96.3 104.6
반고형#2 25℃ 100.0 99.6 100.4 ND
40℃ 98.7 99.6 98.7 ND
60℃ 97.2 98.0 98.6 100.0
반고형#3 25℃ 101.2 98.9 100.4 ND
40℃ 100.0 98.7 98.8 ND
60℃ 98.3 97.6 98.4 97.1
반고형#4 25℃ 100.2 99.0 99.6 ND
40℃ 98.4 99.2 98.5 ND
60℃ 96.8 97.7 97.7 103.4
반고형#5 25℃ 98.8 99.2 98.9 ND
40℃ 99.0 97.1 96.8 ND
60℃ 96.8 96.7 96.0 97.7
*제로 시점 농도의 백분율.
표 4 및 5에 의해 설명되는 바와 같이, 칼시트리올은 모든 제제(액체 및 반-고형)에서 매우 적은 양이 분해되는 것으로 분석되면서 상대적으로 안정하게 잔존하였다.
(실시예 3) 칼시트리올 제제의 외관 및 UV/가시광선 흡수 연구
칼시트리올 제제 L1 및 SS3을 준비하고 광이 차단된 실온에서 보관하였다. 하기 표 6은 제제를 준비하는 데 사용된 성분들의 양을 나타낸다.
흡수 분석에 사용된 칼시트리올 제제의 조성
성분 액체#1 반고형#3
칼시트리올 0.0131 0.0136
비타민 E TPGS 9.45 3.27
Miglyol 812 35.28 42.51
Labrifil M 14.49 0
Gelucire 44/14 0 19.62
1,2-프로필렌 글리콜 3.78 0
BHA 0.03 0.03
BHT 0.03 0.03
양은 그람으로 표시됨.
사용 전에 제제를 55℃로 가온하였다. 제제 (액체 #1 및 반-고형 #3) 둘 다 볼텍스 교반기로 잘 섞어 투명한 액체로 나타나게 하였다. 각 칼시트리올 제제(250㎕)를 25㎖ 용적 측정 플라스크에 첨가하였다. 첨가된 정확한 중량은 액체-1은 249.8mg 및 반고형 #3은 252.6mg이었다. 유리와 접촉시, 반-고형-3 제제는 고형화되었다. 다음 탈이온수를 25㎖ 표시까지 첨가하고 용액을 볼텍스 교반기로 균일하게 혼합하였다. 이 시점에서 외관을 관찰하고 결관된 혼합물들의 400nm에서의 흡광도를 UV/가시광선 분광분석으로 결정하였다. 탈이온수를 기준으로 사하고 400nm에서의 측정치를 취하였다. 각 샘플에 대해 10분 기간동안 10번 측정하였다. 결과를 표 7에 요약하였다. 형성된 양 제제는 흰색 및 불투명이었다.
제제의 400 nm 흡광도 측정치
측정 액체#1 반고형 #3
1 2.4831 1.6253
2 2.5258 1.6290
3 2.5411 1.6309
4 2.5569 1.6328
5 2.5411 1.6328
6 2.5258 1.6347
7 2.5569 1.6328
8 2.5111 1.6366
9 2.5111 1.6366
10 2.5411 1.6328
평균 2.5294 1.6324
RSD% 0.91 0.21
(실시예 4) 액체 및 반-고형 제제 담체로부터 형성된 에멀젼 소적의 지름 (칼시트리올 부재)
본 실시예에서, 액체 (L1-L4) 및 반-고형 (SS1-SS5) 에멀젼 예비-농축물 담체 (칼시트리올 무함유)를 효소가 없는 의태 위액 (SGF)으로 희석한 후 에멀젼 소적물의 평균 지름을 측정하였다. 소적의 평균 지름은 광산란 측정치에 근거하여 결정되었다. 상기 예비-농축물 및 결과된 에멀젼의 외관을 시각 검사로 조사하여 기록하였다. 결과를 표 8에 요약하였다.
에멀젼 예비-농축물 담체 (칼시트리올 부재)로부터 형성된 에멀젼 소적물의 지름
제제 에멀젼 예비-농축물의 외관 예비-농축물 SGF 비율 평균 수력학적 지름* 에멀젼의 외관
L1 투명 액체 1:1600 237 불투명
L2 투명 액체 1:1600 281 불투명
L3 투명 액체 1:1600 175 불투명
L4 투명 액체 1:1600 273 불투명
SS1 반 고형 1:2000 305 불투명
SS2 반 고형 1:2000 259 불투명
SS3 반 고형 1:2000 243 불투명
SS4 반 고형 1:2000 253 불투명
SS5 반 고형 1:2000 267 불투명
*(Z 평균, 나노미터)
상기 제시된 결과로부터, 에멀젼 예비-농축물 제제로부터 형성된 소적물 (입자)는 불투명 외관을 가지지만 미크론 이하 크기이라는 결론에 도달된다.
(실시예 5) 액체 및 반-고형 칼시트리올 제제로부터 형성된 에멀젼 소적물의 지름
본 실시예에서, 액체 #1(L1) 및 반-고형 #3(SS3) 에멀젼 예비-농축물을 효소가 없는 의태 위액 (SGF)으로 희석한 후 에멀젼 소적물의 평균 지름을 측정하였다. 이번 실시예에 사용된 제제는 칼시트리올을 제제 g당 0.2mg 칼시트리올의 농도로 함유하였다. 소적물의 지름은 광산란 측정치에 근거하여 결정되었다. 상기 결과된 에멀젼의 외관을 시각 검사로 조사하여 기록하였다. 결과를 표 9에 요약하였다.
칼시트리올을 함유하는 에멀젼 예비-농축물 제제로부터 형성된 에멀젼 소적물의 지름
제제 예비-농축물 SGF 비율 평균 수력학적 지름* 에멀젼의 외관
L1 1:1600 257 불투명
SS3 1:2000 263 불투명
*(Z 평균, 나노미터)
(실시예 6)
에멀젼 예비-농축물의 칼시트리올의 시험관내 분산
본 실험에서, 젤라틴 캡슐내 다양한 제제에서의 칼시트리올 분산 정도를 결정하였다. 크기-2 젤라틴 캡슐내에 칼시트리올 제제 250mg을 함유하고 있는 단일 캡슐 (각 캡슐은 0.2mg 칼시트리올/g 제제를 함유)을 37℃에서 효소가 없는 의태 위장액 (SGF)에 첨가하고 패들을 사용하여 200 RPM에서 혼합하였다. 다음 샘플을 5㎛필터로 여과하고 30, 60, 90, 및 120분에서 HPLC로 칼시트리올 농도에 대해 분석하였다. 결과가 표 10에 제시되어 있다.
SGF에서 분산 및 5 μm 필터를 통한 여과후 여과물에서 얻어진 칼시트리올 백분율
제제 30분 60분 90분 120분
액체#1 106 103 86 68
반고형#3 109 99 73 53
비교 제제# 0 0 0 0
#비교 제제는 0.05% BHA 및 0.05% BHT가진 Miglyol 812 용해된 칼시트리올을 0.2 mg/g 함유. 이 제제는 Roche Laboratories의 ROCALTROL과 유사하다.
본 실시예가 나타내는 바와 같이, L1 또는 SS3 제제 중 하나를 함유하는 캡슐의 칼시트리올의 의태 위장액에서의 분산은 비교 제제 (Roche Laboratories에서 나온 ROCALTROL 제제와 유사)를 함유하는 캡슐로 관찰된 것보다 많이 크지 않다.
(실시예 7) 개에서 칼시트리올 혈중 농도 및 약물동력학
개에게 3 가지 다른 제제: ROCALTROL, 액체 제제 (액체 #1) 및 반-고형 제제 9반-고형 #3)를 사용하여 칼시트리올을 1.0㎍/kg 농도로 투여한 후, 약물 동력학 연구로 혈중 농도를 비교하였다. 4마리 개는 ROCALTROL 반고형 제제 또는 액체 제제를 경구로 1.0㎍/kg 받았다. 개를 한 가지 이상의 제제에 대하여 사용할 때는, 각 제제 투여사이에 최소 7일 간의 유예기간을 둔다.
투여전, 및 투여 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 36, 및 48시간 경과후 혈액 샘플을 채취하여 칼시트리올 농도를 분석하였다. ROCALTROL 군에 대해서 임상 화학용 혈액 샘플을 투여전, 투여 24 및 48시간 후 얻었다; 반 고형 및 액체 제제에 대해 샘플을 투여전 및 투여 4, 24, 48, 72, 96, 및 120시간 후에 얻었다. 칼시트리올에 대해 방사선면역분석법(radioimmunoassay)으로 분석하였고 약물 동력학 분석을 실시하였다.
여러 시간에 걸쳐 상기 3가지 제제에 대하여 칼시트리올의 혈중 농도를 도 1에 도시하였다.
1.0㎍/kg의 양으로 공통적으로 투여시 3가지 상이한 제제 중 하나로서 칼시트리올의 약물 동력학 결과 요약을 표 11∼표 14에 제시하였다.
개에서의 칼시트리올 변수의 요약
변수 ROCALTROL 반-고형 #3 액체 #1
평균 SD 평균 SD 평균 SD
Cmax,pg/㎖ 717.4 51.5 2066.6 552.5 2164.4 253.9
Tmax a, h 3.0 (2-6) 2.0 (1-2) 1.5 (1-2)
AUC(0-∞),pg·h/㎖ 11988.0 3804.7 12351.7 1624.9 14997.4 3531.7
T1/2 b,h 25.1 11.1 4.8 1.2 7.8 3.5
a 중앙값 및 범위로 표시
bE잭나이프 편차에 근거한 조화 평균 및 의사 SD로 표시
개에게 1 ㎍/kg의 ROCALTROL을 단일 투여 후의 칼시트리올 혈중 농도 (pg/㎖) 및 약물 동력학 변수
변수 시간(h) 개 101 개 102 개 103 개 104 평균 SD
0.0 BQL BQL BQL BQL 0 0
0.5 488.2 304.8 182.7 BQL 243.9 205.4
1.0 478.2 634.8 500.7 555.7 542.4 69.7
2.0 518.2 700.8 749.7 765.7 683.6 113.7
4.0 494.2 658.8 750.7 745.7 662.4 119.8
6.0 652.2 566.8 496.7 523.7 559.9 68.0
8.0 381.2 366.8 418.7 381.7 387.1 22.2
10.0 313.2 212.8 165.7 158.7 212.6 71.2
12.0 190.2 186.8 189.7 171.7 184.6 8.7
24.0 78.2 78.8 69.7 97.7 81.1 11.8
36.0 63.2 83.8 80.7 67.7 73.9 10.0
48.0 66.2 47.8 45.7 52.7 53.1 9.2
Cmax,pg/㎖ 652.2 700.8 750.7 765.7 717.4 51.5
Tmax a, h 6.0 2.0 4.0 2.0 3.0 (2-6)
AUC(0-∞),pg·h/㎖ 17693.6 10094.5 9976.2 10187.5 11988.0 3804.7
T1/2 b,h 100.4 18.8 20.2 21.3 25.1 11.1
a 중앙값 및 범위로 표시
bE잭나이프 편차에 근거한 조화 평균 및 의사 SD로 표시
볼드체: λ를 계산하는 데 사용
개에게 반-고형#3 제제를 1㎍/kg 단일 투여후의 칼시트리올 혈중 농도 (pg/㎖) 및 약물동력학적 변수
변수 시간(h) 개 101 개 102 개 103 개 104 평균 SD
0.0 BQL BQL BQL BQL 0 0
0.5 198.1 11.0 BQL BQL 52.3 97.4
1.0 1208.1 2246.0 1128.7 503.4 1271.6 722.0
2.0 1255.1 2110.0 2269.7 2495.4 2032.6 541.9
4.0 902.1 1371.0 1095.7 1437.4 1201.6 248.5
6.0 603.1 1039.0 932.7 1112.4 921.8 224.9
8.0 815.1 441.0 593.7 848.4 674.6 192.4
10.0 253.1 489.0 285.7 305.4 333.3 106.0
12.0 213.1 295.0 184.7 170.4 215.8 55.7
24.0 50.1 37.0 40.7 29.4 39.3 8.6
36.0 14.1 BQL BQL 13.6 6.9 8.0
48.0 BQL BQL BQL BQL 0.0 0.0
Cmax,pg/㎖ 1255.1 2246.0 2269.7 2495.7 2066.6 552.5
Tmax a, h 2.0 1.0 2.0 2.0 2.0 (1-2)
AUC(0-∞),pg·h/㎖ 10333.8 14012.9 11813.8 13246.4 12351.7 1624.9
T1/2 b,h 6.2 3.8 4.1 5.9 4.8 1.2
a 중앙값 및 범위로 표시
bE잭나이프 편차에 근거한 조화 평균 및 의사 SD로 표시
볼드체: λ를 계산하는 데 사용
개에게 1㎍/kg의 ROCALTROL을 단일 투여 후의 칼시트리올 혈중 농도(pg/㎖) 및 약물 동력학 변수
변수 시간, h 개 105 개 106 개 107 개 108 평균 SD
0.0 BQL BQL BQL BQL 0 0
0.5 BQL 57.6 523.0 350.0 232.7 246.9
1.0 1283.0 238.6 2266.0 2468.0 1563.9 1024.0
2.0 2028.0 1895.6 2026.0 2373.0 2080.7 204.5
4.0 1090.0 892.6 1009.0 1771.0 1190.7 395.3
6.0 871.0 763.6 730.0 1063.0 856.9 150.0
8.0 301.0 579.6 374.0 562.0 454.2 138.1
10.0 421.0 520.6 464.0 517.0 480.7 47.4
12.0 348.0 290.6 170.0 373.0 295.4 90.4
24.0 42.0 165.6 62.0 202.0 117.9 78.0
36.0 49.0 111.6 BQL 79.0 59.9 47.4
48.0 35.0 15.5 BQL BQL 12.6 16.6
Cmax,pg/㎖ 2028.0 1895.6 2266.0 2468.0 2164.4 253.9
Tmax a, h 2.0 2.0 1.0 1.0 1.5 (1-2)
AUC(0-∞),pg·h/㎖ 13474.4 14296.3 12010.0 20117.7 14997.4 3531.7
T1/2 b,h 10.6 8.5 5.0 10.1 7.8 3.5
a 중앙값 및 범위로 표시
bE잭나이프 편차에 근거한 조화 평균 및 의사 SD로 표시
볼드체: λ를 계산하는 데 사용
이 연구의 결과는 이러한 특정한 본 발명의 제제와 ROCALTROL사이에 약물동력학적 차이점 및 유사점이 하기와 같이 있다는 것을 나타낸다.
Cmax는 상기 액체 및 반고형 제제를 사용했을 때가 ROCALTROL 제제를 사용했을 때보다 약 3배 더 높다.
Cmax의 도달 시간은 상기 액체 및 반고형 제제를 사용했을 때 (1∼2시간)가 ROCALTROL 제제를 사용했을 때 (2∼4시간) 더 빠르다.
전체적인 전신 노출 (AUC0-∞)은 처음 24-48시간에서는 액체 및 반고형 제제가 ROCALTROL보다 더 크지만 3가지 제제는 비슷하다.
상기 결과는 액체 #1 제제가 가장 높은 Cmax 및 가장 큰 AUC 칼시트리올 수치를 나타내며, 그 바로 뒤로 반 고형#3 제제가 뒤따른다는 것을 보여준다. ROCALTROL 제제는 가장 낮은 Cmax 및 AUC 값을 가지는 것으로 나타난다. 액체#1 및 반 고형 #3 제제는 더 빨리 흡수되고, 처음 12시간 동안 더 높은 혈중 농도를 나타내며, 제거되는 속도도 더 빠르다는 것을 보여준다.
(실시예 8) 복용량을 증가시킨 후의 반-고형 #3 제제의 약물 동력학
본 연구에서, 개에게 반-고형 제제의 경구 복용량을 증가시킨 후, 반-고형 제제의 약물 동력학을 연구하였다. 세 마리 수컷 및 세 마리 암컷 비이글 개에게 0.5㎍/kg (모든 6 마리 개), 0.1㎍/kg (1 수컷 및 1 암컷), 5.0㎍/kg (2 수컷 및 2 암컷), 및 10.0㎍/kg (모든 개)의 단일 복용량을 경구 투여하였다. 10.0㎍/kg 복용 후, 성별당 2 마리 개를 안락사시켰다. 남아있는 수컷 및 암컷 개를 계속 연구하고 30.0㎍/kg 및 100.0㎍/kg을 투여하였다. 각 투여량의 투여 후, 상기 동물들을 6일 회수 기간동안 유치시켰다.
혈액 샘플 (약 1㎖)을 각 개로부터 투여전 및 투여 0, 2(0.5㎍/kg 투여량을 제외하고는 모든 개에서), 4, 8, 24, 48, 및 96시간 후에 수집하였다. 샘플을 방사선면역 분석법으로 칼시트리올에 대해 분석하고 약물 동력학 분석을 수행하였다. 칼시트리올의 혈중농도를 수컷과 암컷에 대해 도 2A와 도 2B에 도시하였다.
반-고형 #3 투여후, 최대 혈중 농도는 통상 2 시간 샘플 채취 시점에서 나타났다. 0.1㎍/kg 이상의 투여량시, 혈중 농도는 처음 8시간 동안에서가 24∼96시간 동안보다 더 빠른 속도로 감소하는 것으로 나타났다.
0.1㎍/kg의 최저 투여량에서, 칼시트리올의 혈중 농도는 24시간 후에 측량의 한계 밑으로 떨어졌다. 0.5㎍/kg 및 그 이상에서는, 칼시트리올의 측정 가능한 농도가 96시간 샘플 채취 기간까지 지속되었다. 수컷과 암컷 사이에 어떠한 눈에 띠는 차이는 나타나지 않았다.
0.1∼100.0㎍/kg의 투여시 반-고형 #3에 대한 약학 동력학 변수가 표 15에 요약되어 있다.
칼시트리올 (반-고형 #3)의 투여량을 증가시킨 후의 칼시트리올 약물동력학 상태
투여량(㎍/kg) 0.1 0.5 5.0
성별 수컷 암컷 수컷 암컷 수컷 암컷
N 1 1 3 3 2 2
Cmax (pg/㎖) 566 473 1257 1431 17753 18346
Tmax(hr) 2.0 2.0 4.0 4.0 2.0 2.0
AUC0-24 (pg·hr/㎖) 4311 2654 11431 15598 104,027 107,452
AUC0-48 (pg·hr/㎖) 4311 2654 13584 19330 125,408 126,746
AUC0-∞ (pg·hr/㎖) 4916 2718 15062 21644 200,283 160,681
T1/2(hr) 4.2 2.7 17.1 14.2 67.6 36.8
투여량(㎍/kg) 10.0 30.0 100.0
성별 수컷 암컷 수컷 암컷 수컷 암컷
N 3 3 1 1 1 1
Cmax (pg/㎖) 23858 32336 53005 115,896 238,619 211,631
Tmax(hr) 2.7 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0
AUC0-24 (pg·hr/㎖) 183,981 203,857 311,841 567,717 1,165,988 1,089,831
AUC0-48 (pg·hr/㎖) 223,977 240,483 370,713 641,469 1,381,424 1,256,007
AUC0-∞ (pg·hr/㎖) 388,600 345,936 531,303 854,841 1,874,997 1,731,873
T1/2(hr) 77.7 56.0 56.3 58.2 45.3 53.7
이러한 약물 동력학 결과는 다음을 나타낸다.
- 칼시트리올의 전신적 노출은 0.1∼100.0㎍/kg의 시험 투여 범위를 통틀어 상당히 직선적으로 나타났다. 흡수 포화가 전혀 관찰되지 않았다.
- 칼시트리올의 반감기는 투여량 의존성인 것으로 나타났다. 24시간이 넘는 반감기를 가지는 제제는 고 펄스 복용량 투여에 덜 적합하다.
- 반-고형 #3을 5.0㎍/kg 및 그 이상으로 주간 단위로 투여하면 혈중에 축적이 되는 것으로 나타났다. 0.1 및 0.5㎍/kg의 저 복용량시 일정하게 축적되는 것은 관찰되지 않았다.
(실시예 9) 개에서 반-고형 #3을 사용한 28일간 경구 독성 연구
본 연구에서, 반-고형 #3을 28간 반복한 투여 독성학 연구를 개에게 실시하여 매주 경구 캡슐 투여후 칼시트리올의 약물 동력학을 평가하였다. 반-고형 #3 또는 대조물 캡슐을 연구 0, 7, 14, 21, 및 28일에 투여하였다. 12마리 개(6 수컷, 6 암컷)는 담체 대조물 (그룹 1)을 받고, 8마리 개(4 수컷, 4 암컷)는 0.1 ㎍/kg 반-고형 #3 (그룹 2)을 받고, 또한 8마리 개(4 수컷, 4 암컷)는 1.0㎍/kg 반-고형 #3 (그룹 3)을 받았다. 12마리 개(6 암컷, 6 암컷)는 30.0㎍/kg 반-고형 #3을 시초일 (day 0)에 받았다(그룹 4). Day 0에 처음 30㎍/kg 복용 후 관찰되는 심각한 임상적 반응 때문에, 복용 수준을 이 그룹에서는 10㎍/kg(수컷 7, 14, 21, 및 28일째) 또는 5㎍/kg(암컷 7, 14, 21, 및 28일째)로 낮췄다. 각각 개에서 복용전 및 연구일 0(개시 복용) 및 21일(4번째 주간 복용)에 투여 1, 2, 4, 6, 8, 24, 및 48시간 후 혈액 샘플을 수집하였다. 모든 동물을 29일째 희생시켰다.
그룹 2∼4에 대한 혈중 칼시트리올의 약물 동력한 결과를 표 16에 요약하였다.
개에게 반-고형 #3을 주간 단위로 투여 후의 칼시트리올 평균 독성동력학 변수
0 일차
투여량 0.1 ㎍/kg(그룹 2) 1.0 ㎍/kg(그룹 3) 30.0 ㎍/kg(그룹 4)
성별(마리수) 수컷 (4) 암컷 (4) 수컷 (4) 암컷 (4) 수컷 (6) 암컷 (6)
Cmax,pg/㎖ 198.7 430.8 2385.0 3419.1 84909.1 57133.3
Tmax a, h 1.0 2.0 1.0 1.5 2.0 2.0
AUC0-24,pg·hr/㎖ 1840.6 3093.4 17144.2 23259.7 496044.6 323573.1
AUC0-48,pg·hr/㎖ 2130.8 3093.4 19141.6 25794.5 644064.2 365340.7
24일차(4주차 투여량)
투여량 0.1 ㎍/kg(그룹 2) 1.0 ㎍/kg(그룹 3) 10.0 ㎍/kg(그룹 4) 5.0 ㎍/kg(그룹 4)
성별(마리수) 수컷 (4) 암컷 (4) 수컷 (4) 암컷 (4) 수컷 (6) 암컷 (6)
투여량 0.1 0.1 1.0 1.0 10.0b 5.0b
Cmax,pg/㎖ 217.6 398.3 2272.1 2188.6 29061.8 8670.7
Tmax a, h 1.0 2.0 1.5 2.0 1.0 2.0
AUC0-24,pg·hr/㎖ 1956.2 3283.0 19765.4 12947.3 173597.2 46878.1
AUC0-48,pg·hr/㎖ 2225.9 3640.7 24606.9 15380.0 209732.1 54976.1
aTmax에 대한 값은 이러한 변수에 대한 중앙 값이다. 주어진 다른 모든 변수는 평균값이다.
b반-고형#3의 투여량은 연구 7일차에서부터 낮아졌다
담체 대조군 개(그룹 1)로부터 얻은 데이터는 약물동력학 분석에 사용되지 않았다.
도 3A 및 3B는 반-고형 #3을 연구 개시 0 및 21일에 수컷 (도. 3A) 및 암컷 (도. 3B) 비이글 개에게 경구 캡슐 복용시킨 후 칼시트리올에 대한 조절된 혈중 농도-시간 곡선을 나타낸다. 연구개시 당일 시간 0에서 칼시트리올 수치를 모든 후속 시점에서 제하여 내재적 (기본) 혈중 칼시트리올에 대하여 조정한다.
이 연구의 결과는 하기를 나타낸다.
- 반-고형 #3을 경구 캡슐 복용 시킨 후, 칼시트리올의 혈중 농도는 상당히 빠르게 증가되어 2시간 내에 정점 혈중 농도에 도달한다.
- 칼시트리올의 혈중 농도는 복용 후 처음 8 기간 동안이 이후의 시점(24-48 시간) 동안 보다 더 빠른 속도로 감소하는 데, 이는 칼시트리올을 혈관외 공간으로 재배치하고 후에 혈관 내 공간으로 다시 칼시트리올을 서서히 방출하는 것을 나타내는 것일 수 있다. 이러한 관찰은 저 복용량에서보다는 고 복용량에서 더 명백하다.
- 복용후 24시간에서, 칼시트리올의 혈중 농도는 0.1㎍/kg의 저복용량에서의 기본 근사값으로 감소되어왔다. 비록 모든 수치가 복용 일주일 후 복용전(기본) 값으로 되돌아가지만, 그러나, 칼시트리올의 높은 복용량에서는, 칼시트리올의 용량-연관성 잔류 농도가 마지막 샘플 채취 시점(48 시간)까지 여전히 뚜렷하다.
- Cmax 및 AUC에 대한 수치는 시험한 용량 범위 (0.1∼30.0㎍/kg) 전체에 걸쳐 용량에 상당히 비례하였다.
- 관측될만한 역효과 수준이 아닌 저 복용량(0.1㎍/kg)에서의 AUC0-24에 대한 값은 1840.6∼3283.0 pgㆍhr/㎖ 범위였다.
- 최대 허용 복용량 (1.0 ㎍/kg)인 중간 복용량에서의 AUC0-24에 대한 값은 12,947.3∼23,259.7 pgㆍhr/㎖ 범위였다.
- 체중 감소 및 독성의 보통 징후와 연관이 있는 복용량에서의 AUC0-24 에 대한 값은 46,878.1 pgㆍhr/㎖(5.0㎍/kg; 암컷)∼173,597.2 pgㆍhr/㎖ (10.0㎍/kg; 수컷) 범위이다.
- 사망과 연관있는 복용량(30.0 ㎍/kg)에서 AUC0-24 에 대한 값은 323,573.1∼496,044.6 pgㆍhr/㎖ 범위였다.
- 임의의 약물 동력학 변수상에 일정한 성별 차이점이 없었다.
전체적으로, 개시 복용후 및 매주 한번씩 반복적으로 복용후, 연구일 0 상에서의 Cmax 및 AUC에 대한 수치는 연구일 21에 비하여 1.0㎍/kg 암컷들에서 더 높게 나타나는 (수컷에서는 명백하지 않다) 몇 가지를 제외하고는, 동물들은 칼시트리올을 유사하게 처리하는 것으로 나타났다.
(실시예 10) 3가지 상이한 제제의 급성 독성 연구
실시예 7에서 설명된 연구에서, 임상적 화학 변수를 위시한 몇 가지 생존 변수를 관측하여 칼시트리올 제제들의 독성을 평가하였다. 혈액 샘플을 칼슘, 인, 혈뇨 질소(BUN), 글루코즈, 알부민, 비릴루빈 (전체), 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST), 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT), 알카라인 포스파타제 (AP), 및 크레아티닌에 대하여 분석하였다.
3가지 제제 중 어느 것을 사용하여도 아무 개에게서도 임상적 독성일 보이지 않았다.
3가지 제제 모두를 1.0㎍/kg 용량으로 복용시킨 후에 과칼슘혈증이 나타났다. 세 가지 상이한 제제 각각에 대하여 혈중 칼슘 농도의 그룹 평균 및 개별 범위를 표 17에 제시하였다.
그룹 평균 혈중 칼슘 농도 (mg/㎗)
통상적 대조군 ROCALTROL 1.0㎍/kg
0 hr 4 hr 24 hr 48 hr 72 hr 96 hr 120 hr
9.25∼11.3a (10.44)b 평균 11.1 NA 13.8* 12.9* NA NA NA
SD 0.31 NA 0.83 0.26 NA NA NA
범위 10.8∼11.5 NA 13.2∼15.0 12.6∼13.1 NA NA NA
칼시트리올, 액체, 1.0㎍/kg
9.25∼11.3(10.44) 평균 10.4 10.5 16.1* 14.3* 12.7* 12.5* 12.0
SD 0.17 0.37 1.47 1.34 0.53 0.78 0.80
법위 10.2∼10.5 10.1∼10.9 13.9∼17.0 12.9∼15.7 12.0∼13.3 11.5∼13.4 11.2∼13.1
칼시트리올, 반-고형, 1.0㎍/kg
9.25∼11.3(10.44) 평균 10.1 10.6 14.3* 14.2* 12.3* 12.6* 12.7*
SD 0.33 0.29 1.72 1.52 1.35 0.76 0.47
범위 9.7∼10.5 10.7∼10.8 12.2∼16.4 12.1∼15.5 10.8∼13.6 11.5∼13.1 12.0∼13.0
a통상적 범위
b통상적 평균
*통상적 범위 외의 평균
NA=이용가능하지 않음 (혈청 샘플 미채취)
칼슘 증가 외에, ALT, AST, BUN 및 크레아티닌의 증가가 모든 그룹에서 관찰되었다.
요약하면, 본 연구의 결과는 다음을 나타낸다.
- 임의의 제제 (ROCALTROL, 액체, 또는 반-고형)로 복용시킨후 치료-관련 임상적 징후가 아무 개에게서도 명백하지 않았다.
- 세 가지 제제 모두, 개에게서 1.0㎍/kg PO의 과칼슘혈증이 보였다.
- 48시간까지 고칼슘혈증의 시간 과정이 세 가지 모든 제제가 유사하였다; ROCALTROL 군에 대한 샘플 채취는 48시간을 넘지 않았다.
- 고칼슘혈증이 심각성이 3가지 제제가 유사하였다; 가장 높은 혈중 칼슘 농도(17.0mg/㎗)가 상기 액체 제제를 받은 개에게서 24시간에 발생하였다.
- ALT, AST, BUN 및 크레아티닌에 대한 평균 값은 하나 이상의 시점에서 모든 치료 군에서 통상의 범위를 벗어나는 것으로 관찰된다.
- BUN 및 크레아티닌에 대한 증가는 액체 또는 반-고형 그룹에서 더 크다; 동시에 실험하는 대조군의 부재시, 이러한 관찰의 중요성은 불명확하다.
(실시예 11) 급성 최대 허용 복용량 연구
실시예 8에서 설명된 연구에서, 반-고형 #3의 급성 독성 및 고칼슘혈증 효과를 또한 측정하여 최대 허용 복용량을 산정하고 미래 연구의 복용량 선택을 위해 데이터를 제공하였다.
칼슘 농도는 수컷(도 4A) 및 암컷(도 4B)에서 복용량-관련 방식으로 모든 복용량에서 증가하였다. 실시예 10에 설명된 연구에서 0.001 및 1.0㎍/kg 복용량에 대한 혈중 칼슘 데이터를 수캐에서 얻었고, 완벽을 기하기 위해 여기 포함시켰다.
요약하면, 수컷 및 암컷 비이글 개에게 반-고형 #3을 캡슐 형태로 0.1, 0.5, 5.0, 10.0, 30.0 및 100.0㎍/kg의 양으로 경구 투여한 본 연구는 다음을 나타낸다:
- 복용량 의존 고칼슘혈증은 실험에 나타나는 가장 공통적인 비정상 현상이다.
- 크레아티닌, 우레아 질소, 콜레스테롤, 적혈구, 헤모글로빈, 헤마토크리트(hematocrit) 및 호중구의 증가, 및 임파구의 감소가 5.0㎍/kg 이상의 복용량에서 보여졌다.
- 30.0 및 100.0㎍/kg 복용 후 체중 및 음식 소비가 감소하였다. 100.0㎍/kg 후에는, 개들은 외모가 뚜렷이 날씬해졌고 활동이 명백하게 감소하였다.
이러한 결과에 근거하여, 개에게서 반-고형 #3의 최대 허용 투여량은 5.0㎍/kg인 것으로 나타났다.
(실시예 12) 28 일 반복 복용량 독성 연구
상기 실시예 9에 설명된 연구에서, 반-고형 #3 제제를 개들에게 28 일간 매 7일 마다 한번씩 경구 (캡슐)로 투여했을 때, 반-고형 # 제제의 잠재적 독성에 대하여 또한 평가하였다. 이 연구는 모든 동물에서 임상적 징후, 체중, 음식 소비, 독성동태학, 생화학, 혈액학, 응고 및 뇨분석을 위시한 임상 병리학, 안학, 심장학, 전체 검시, 기관 중량 및 전 조직병리학의 평가를 포함한다. 연구 계획이 표 18에 요약되어 있다.
개에서의 28-일 반복 복용 연구를 위한 계획
그룹 주요 (회수) 동물의 마리수 투여 물질 벌크 투여 량(mg/kg/dose)* 칼시트리올 투여량(㎍/kg/dose)
수컷 암컷
1 4(2) 4(2) 대조 물질 300** 0
2 4 4 시험물질* 1 0.1
3 4 4 시험물질* 10 1
4 4(2) 4(2) 시험물질* 300/100(수컷)** 300/50(암컷)** 30/10(수컷)** 30/5(암컷)**
* 시험물질(칼시트리올 반-고형#3)는 그람당 칼시트리올을 0.1㎎ 함유한 제제이다
**복용량은 2 주차에 수컷에서 10㎍/kg 및 암컷에서 5㎍/kg로 감소됨; 생존한 모든 동물을 29일 차에 희생시킴.
그룹 4 동물 중 4 마리 (1 수캐 및 3 암캐)가 연구 개시 3일 동안에 죽거나 거의 죽어갔다. 7일차에 복용량을 감소시킨 후 사망현상이 일어나지 않았다; 그룹 1, 2 또는 3에서는 사명현상이 일어나지 않았다.
죽은 그룹 4 동물에서, 사망전에 나타난 가장 주목할 만한 임상적 이상현상은 일차적으로 붉은 구토물, 거의/전혀 찌끼 없음, 붉은 물질을 함유한 무른 배설물, 붉은 콧물, 바튼/빠른 숨쉬기, 감소된 활동성, 및 드러누움을 포함한다.
복용량-관련 체중 감소, 감소된 체중 증가 및 감소된 음식 소비가 그룹 3 및 4 동물에게서 관찰되었다; 그룹 3 동물은 대조군에 비해 약 11∼12% 아래에 있고; 그룹 4 동물들은 대조군보다 17∼24% 아래에 있었다. 그룹 2 동물에서는 체중 증가 또는 음식 소비에 대한 아무런 효과가 나타나지 않았다.
29일 차에 그룹 4 동물에서 몇 가지 RBC 및 WBC 변수에서 증가하는 경향이 있었다; 그룹 2 및 3 동물에서는 아무런 독성학적으로 중대한 혈액적 이상현상이 보이지 않았다.
복용량 관련 고칼슘혈증이 그룹 3 및 4 동물에서 인지되었다. 칼슘 농도는 복용후 6시간 까지 증가되었고, 복용후 24시간 까지 최대에 도달했으며, 복용 후 48 및 96시간에서 점진적으로 감소되었다. 그룹 3 및 4 동물에서 나타나는 다른 임상적 화학 이상현상은 혈중 단백질, 콜레스테롤 및 신장 기능 변수 증가, 및 전해질과 요비중 감소를 포함한다. 그룹 2 동물에서 아무런 독성학적으로 중대한 임상적 화학 이상현상 또는 주목할 만한 혈중 칼슘 농도 증가가 관찰되지 않았다.
연구 22/23일차에 눈 조직에서 아무런 치료-관련 변화가 관찰되지 않았고, 이 연구로 얻어진 ECG 및 혈압에서는 아무런 치료-관련 변화가 관찰되지 않았다.
가장 주목할 만한 전체 검시상 이상 징후는 죽은 것으로 발견되거나 안락사된 그룹 4 동물에서 발생하였으며 소화 계통 및 연관된 기관에서의 병소; 검붉은 목강 망, 붉게 되었거나 검붉은 점막, 소장 및 위에서의 붉은 액체, 식도 및 대장에서 검붉은 점막, 반점이 지고 두꺼워진 방광, 심장에서의 혈전, 폐에서의 검붉고 반점이 진 부분, 붉거나 검붉은 췌장, 검붉은 흉선, 두꺼워진 요석, 및 창백한 비장을 포함한다. 그룹 3 동물에서의 전체적인 이상 징후는 덜한 편이고, 그룹 2 동불에서는 주목할 만한 전체적 이상 증상이 발견되지 않았다.
일차적인 조직병리학적 이상증상은 복용량 관련 만성 간질성 신장염이었다; 그룹 3 동물에서는 정도가 순하거나 보통이었고, 그룹 4 동물에서는 보통 내지 뚜렷하였다. 이러한 동물에서 만성 간질성 신장염에 부차적인 것이 현미경적으로 발견되고 있고, 이것은 다양한 기관/조직의 포함한다. 그룹 2 동물에서는 현미경 상으로 아무런 병소가 관찰되지 않았다.
혈중 칼슘 농도의 최고 값은 통상 투여 후 24시간 내에 일어나고 다음 투여전 샘플 채취 중간까지 기본값으로 되돌아간다. 혈중 칼시트리올과 함께 혈중 칼슘에 대한 선택된 데이터 (21일차 수컷)가 도 5A∼5C에 도시되어 있다. 이러한 데이터는 칼시트리올의 최대 혈중 농도가 칼슘의 최대 혈중 농도에 앞서서 통상 발생한다는 것을 나타낸다.
요약하면, 수컷 및 암컷 비이글 개에게 반-고형 #3을 0, 1.0 및 5.0㎍/kg(암컷) 또는 10.0㎍/kg(수컷)의 복용량으로 최초 개시 복용량 30.0㎍/kg 이후에 경구 투여한 연구는 다음을 나타낸다.
- 역효과가 발견되지 않는 수준은 0.1㎍/kg이었다; 최대 허용 복용량은 1.0㎍/kg이었다; 30㎍/kg시에 사망현상 발생.
- 소화계통 및 관련 기관에서 복용량 관련 병변, 체중증가 감소 및 음식 소비 감소가 그룹 3 및 4에서 보여졌다.
- 복용량 관련 만성 간질성 신장염이 그룹 3 및 4에서 나타났다.
(실시예 13) 인체 약물동력학 연구
인체에서 반-고형 #3의 약물동력학을 임상 시도로 평가하였다. 이 연구에서 환자는 반-고형 #3을 90㎍까지 칼시트리올의 용량으로 섭취하였다. 예비적 약물동력학적 결과가 하기 논의된다.
복용전 및 반-고형 #3의 복용 개시 0.5, 1.0, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48 및 72시간 후, 상업적 방사선면역 분석법을 사용하여 칼시트리올 수준을 분석하였고, 이는 완전한 희석상 유효성이 제한되어 있다.
평균 혈장 농도-시간 곡선이 각 그룹에 대해 도시되어 있다(도 6). 각 대상체에 대해 비-분리성 약물동력학적 변수를 계산한 후 평균을 내었다(표 19). 기본 칼시트리올 값을 투여 후 값으로부터 제하여 내재적인 칼시트리올을 대해 조정하였다.
복용 그룹별 반-고형 #3 약물동력학적 변수
투여량㎍ Cmax,pg/㎖(±SD) Tmax,h AUC0-24H,pg·h/㎖(±SD) AUC0-48H,pg·h/㎖(±SD) AUC0-∞H,pg·h/㎖(±SD) t1/2,h*
15.0(n=3) 398.3(12.9) 1.00(1-1) 3665.7** 5627.3***(637.1) 5464.8(892.8) 8.9
30.0(n=3) 898.8(333.6) 1.50(1.5-2) 6955.9(2852.4) 9792.4(2323.9) 11069.7***(1406.4) 16.3***
60.0(n=6) 2077.3(533.3) 4.00(1.5-4) 17480.6(2989.7) 20999.4(4762.5) 21795.0(5124.8) 7.3
60.0(n=4) 1918.4(605.2) 1.3(1-1.5) 17523.1(1217.2) 20663.5(1832.1) 24997.6(4612.5) 8.6
75.0(n=3) 1586.2(328.6) 1.5(1-4) 16499.1(2343.8) 21159.1(3406.0) 22690.4(9209.4) 10.8
90.0(n=3) 2858.7(496.3) 1.5(1-2) 23127.5(5755.7) 28164.3(8428.3) 29204.1(9209.4) 8.8
*잭나이프 변수에 근거한 조화 평균; **n=1;***n=2
이러한 데이터에 근거하여, 반-고형 #3의 약물동력학은 선형 및 예측 가능한 것으로 나타난다. 흡수 포화가 나타나지 않았다.
(실시예 14) 반-고형 #3의 안정성 결과
인체에서의 반-고형 #3 안정성을 임상 시험에서 평가하였다. 이번 연구에서, 2002년 5월 8일에, 12명의 환자가 반-고형 #3을 취하였다:그룹 1로 3명 (15㎍), 그룹 2로 3명(30㎍), 및 그룹 3으로 6명(60㎍). 처음 9 명 환자에 대한 예비 약물동력학적 결과가 하기 논의된다.
사망현상은 발생하지 않았다. 34가지 역현상이 9명의 환자 중 8명에게서 발생하였다; 34개의 현상중 20개는 아마도 반-고형 #3과 연관된 것으로 유력히 판단되었다. 한 가지 심각한 역 현상이, 조사자와는 연관되지 않은 것으로 판단되는 그룹 3에서 발생하였다. 이러한 환자는 1일차에 일시적 등급 1 발열을 겪어 병원치료를 연장하였다. 연구 약물과 관계있는 것으로 판단되는 등급 2 또는 3 역현상은 표 20에 나타내었다.
연구 약물과 관계있는 것으로 판단되는 등급 2 또는 3 역현상
환자 복용 그룹 사건 심각 비고
002∼1002 60㎍ 과혈당증 등급 2 -
저단백혈증 등급 2 -
002∼1003 60㎍ 변비 등급 2 -
저나트륨혈증 등급 3 4일차 소듐 127 meq/L; 일시적; 중재 없음
반-고형 #3을 사용한 상 1 시험으로부터 얻어진 예비 결과는 다음을 나타낸다.
- 반-고형 #3의 최대 허용 복용량은 상 1 시험에서 아직 결정되지 않았다; 그룹 3의 환자 (60 ㎍)가 추가 평가 중에 있다.
- 반-고형 #3의 약물동력학은 처음 3개 복용 그룹에 걸쳐 선형적으로 예측가능하게 나타난다.
지금까지 본 발명을 전체적으로 설명하였지만, 당해분야의 숙련자들에게는, 본 발명의 범위 또는 이의 임의의 실시예에 영향을 끼치지 않고 조건, 제제 및 다른 변수의 광범위하고 등가적인 범위 내에서 동일하게 시행될 수 있다는 것이 명백하다. 본 명세서에 인용된 모든 특허, 특허 출원서, 및 공개서들은 그 자체 전부 본 명세서의 참고문헌으로 편입된다.

Claims (103)

  1. (a) 친유성 상 성분,
    (b) 하나 이상의 계면활성제, 및
    (c) 활성 비타민 D 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 있어서,
    상기 조성물은 에멀젼 예비-농축물이며, 이는 물에 대해 1:1 내지 그 이하의 조성비로 물로 희석시 400nm에서 0.3보다 큰 흡광도를 가지는 에멀젼을 형성하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 에멀젼은 상기 에멀젼 예비-농축물을 물로 희석시 형성되고 미소적(sub-micron droplet) 에멀젼인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 친수성 상성분을 또한 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 친수성 상 성분은 1,2-프로필렌 글리콜을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 친수성 상 성분은 C1-5 알칸올을 또한 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 C1-5 알칸올은 에탄올을 또한 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 친유성 상 성분은 모노-, 디- 또는 트리글리세라이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 친유성 상 성분은 트리글리세라이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 트리글리세라이드는 식물성 기름류, 어유류, 동물성 지방류, 수소화된 식물성 기름류, 부분적으로 수소화된 식물성 기름류, 합성 트리글리세라이드류, 개질된 트리글리세라이드류, 분할된 트리글리세라이드류, 및 이의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  10. 제 1항에 있어서, 상기 하나 이상의 계면활성제는 친수성 계면활성제인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 친수성 계면활성제는 비이온성 친수성 계면활성제인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 비이온성 친수성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 알킬에테르류; 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르류; 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르류; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체류; 폴리글리세롤 지방산 에스테르류; 폴리옥시에틸렌 글리세라이드류; 폴리옥시에틸렌 식물성 기름류; 폴리옥시에틸렌 수소화된 식물성 기름류;폴리올류 그리고, 지방산류, 글리세라이드류, 식물성 기름류, 수소화된 식물성 기름류 및 스테롤류로 구성되는 군의 최소한 하나의 일원과의 반응 혼합물; 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  13. 제 1항에 있어서, 상기 하나 이상의 계면활성제는 친유성 계면활성제인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 친유성 계면활성제는 알코올류; 폴리옥시에틸렌, 알킬에테르류; 지방산류; 담즙산류; 글리세롤 지방산 에스테르류; 아세틸화된 글리세롤 지방산 에스테르류; 저급 알코올 지방산 에스테르류; 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르류; 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르류; 폴리프로필렌 글리콜 지방산 에스테르류; 폴리옥시에틸렌 글리세라이드류; 모노/디글리세라이드류의 젖산 에스테르류; 프로필렌 글리콜 디글리세라이드류; 소르비탄 지방산 에스테르류; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체류; 트랜스에스테르화된 식물성 기름류; 스테롤류; 당 에스테르류; 당 에테르류; 수크로글리세라이드류; 폴리옥시에틸렌 식물성 기름류; 폴리옥시에틸렌 수소화된 식물성 기름류; 폴리올류 그리고, 지방산류, 글리세라이드류, 식물성 기름류, 수소화된 식물성 기름류, 및 스테롤류로 구성되는 군의 적어도 하나의 일원과의 반응 혼합물; 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  15. 제 1항에 있어서, 상기 하나 이상의 계면활성제는 트리글리세라이드를 함유한 계면활성제인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  16. 제 1항에 있어서, 상기 계면활성제는 GELUCIRE인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  17. 제 1항에 있어서, 단일 계면활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  18. 제 17항에 있어서, 상기 단일 계면활성제는 토코페롤 PEG-1,000 석시네이트 (비타민 E TPGS)인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  19. 제 1항에 있어서, 항산화제, 완충제, 소포제, 탈점착제, 방부제, 킬레이팅 제제, 점도조절제, 등장조절제, 향료, 착색제, 방향제, 투명조절제, 현탁제, 결합제, 충전제, 가소제, 농후제 및 윤활제로 구성되는 군으로부터 선택되는 최소한 하나의 첨가제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  20. 제 19항에 있어서, 상기 첨가제중 하나는 항산화제인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  21. 제 20항에 있어서, 상기 항산화제는 부틸 하이드록시 아니솔(BHA), 및 부틸 하이드록시 톨루엔(BHT)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  22. 제 1항에 있어서, 경구 투여용으로 적합한 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  23. 제 22항에 있어서, 단위 투여 형태로 있는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  24. 제 23항에 있어서, 상기 단위 투여물 당 활성 비타민 D 화합물의 5∼100㎍을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  25. 제 24항에 있어서, 상기 단위 투여물 당 활성 비타민 D 화합물의 10∼75㎍을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  26. 제 24항에 있어서, 상기 활성 비타민 D 화합물은 칼시트리올인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  27. 제 23항에 있어서, 상기 단위 투여 형태는 캡슐인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  28. 제 27항에 있어서, 상기 캡슐은 젤라틴 캡슐인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  29. 제 27항에 있어서, 상기 젤라틴 캡슐에 존재하는 성분의 총 부피는 10∼1,000㎕인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  30. 제 1항에 있어서, 국소 적용에 적합한 형태로 있는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  31. 제 1항에 있어서, 상기 친유성 상 성분은 조성물 전체 중량 기준으로 50∼85중량%로 존재하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  32. 제 1항에 있어서, 상기 하나 이상의 계면활성제는 조성물 전체 중량 기준으로 5∼40중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  33. 제 1항에 있어서, 상기 활성 비타민 D 화합물은 조성물 전체 중량 기준으로 0.01∼15중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  34. 제 3항에 있어서, 상기 친수성 상 성분은 조성물 전체 중량 기준으로 5∼15중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  35. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 반고형 제제로 있는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  36. 제 35항에 있어서, 상기 친유성 상 성분은 조성물 전체 중량 기준으로 60∼80중량%, 상기 하나 이상의 계면활성제는 조성물 전체 중량 기준으로 5∼35중량%, 및 상기 활성 비타민 D 화합물은 조성물 전체 중량 기준으로 0.01∼15중량% 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  37. 제 3항에 있어서, 상기 조성물은 액체 제제의 형태로 있는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  38. 제 37항에 있어서, 상기 친유성 상 성분은 조성물 전체 중량 기준으로, 50∼60중량%, 상기 하나 이상의 계면활성제는 조성물 전체 중량 기준으로 4∼25중량%, 상기 활성 비타민 D 화합물은 조성물 전체 중량 기준으로 0.01∼15중량%, 및 상기 친수성 상 성분은 조성물 전체 중량 기준으로 5∼10중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  39. 물 및 제 1항의 약제학적 조성물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 에멀젼 조성물.
  40. 제 1항에 있어서, 상기 활성 비타민 D 화합물은 칼시트리올인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  41. 물 그리고 제 2항의 약제학적 조성물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 미소적 에멀젼 조성물.
  42. (a) 친유성 상 성분,
    (b) 하나 이상의 계면활성제, 및
    (c) 활성 비타민 D 화합물을 포함하는 경구 약제학적 조성물에 있어서, 상기 조성물은 에멀젼 예비-농축물이며, 이는 물에 대해 1:1 내지 그 이하의 조성비로 물로 희석시 400 nm에서 0.3보다 큰 흡광도를 가지는 에멀젼을 형성하는 것을 특징으로 하는 경구 약제학적 조성물.
  43. 제 42항에 있어서, 상기 에멀젼은 물로 상기 에멀젼 예비-농축물을 희석시 형성되고, 미소적 에멀젼인 것을 특징으로 하는 경구 약제학적 조성물.
  44. 제 42항에 있어서, 친수성 상성분을 또한 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 약제학적 조성물.
  45. (a) 활성 비타민 D 화합물,
    (b) 중간 사슬 트리글리세라이드,
    (c) 토코페롤 PEG-1,000 석시네이트 (비타민 E TPGS), 및
    (d) GELUCIRE 44/14를 포함하는 약제학적 조성물에 있어서, 상기 조성물은 에멀젼 예비-농축물이며, 이는 물에 대해 1:1 내지 그 이하의 조성비로 물로 희석시 400 nm에서 0.3보다 큰 흡광도를 가지는 에멀젼을 형성하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  46. 제 45항에 있어서, 상기 중간 사슬 트리글리세라이드는 MIGLYOL 812인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  47. 제 46항에 있어서, 상기 활성 비타민 D 화합물은 칼시트리올인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  48. 제 47항에 있어서, 상기 칼시트리올은 조성물 전체 중량 기준으로0.01∼0.05중량%, 상기 MIGLYOL 812는 조성물 전체 중량 기준으로 60∼80중량%, 상기 비타민 E TPGS는 조성물 전체 중량 기준으로 4∼10중량% 및 상기 GELUCIRE 44/14는 조성물 전체 중량 기준으로 25∼40중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  49. 제 1항의 약제학적 조성물을 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 과증식 질병의 치료 또는 예방 방법.
  50. 제 49항에 있어서, 상기 과증식 질병은 암인 것을 특징으로 하는 과증식 질병의 치료 또는 예방 방법.
  51. 제 49항에 있어서, 상기 조성물을 매 3∼10일 마다 한번 환자에게 투여하는 것을 포함하는 펄스-투여방식으로 상기 약제학적 조성물을 투여하는 것을 특징으로 하는 과증식 질병의 치료 또는 예방 방법.
  52. 활성 비타민 D 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 있어서, 상기 조성물은 대상체에 투여될 때, 6.0 시간보다 적은 Tmax 및 25 시간보다 적은 T1/2을 제공하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  53. 제 52항에 있어서, Tmax는 약 1.0 시간과 약 3.0 시간 사이에 있는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  54. 제 53항에 있어서, Tmax는 약 1.5 시간과 약 2.0 시간 사이에 있는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  55. 제 52항에 있어서, T1/2은 약 2 시간과 약 10 시간 사이에 있는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  56. 제 55항에 있어서, T1/2은 약 5 시간과 약 9 시간 사이에 있는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  57. 제 52항에 있어서, 상기 조성물은 대상체에 투여시 적어도 약 900pg/㎖의 Cmax를 제공하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  58. 제 57항에 있어서, Cmax는 약 900과 약 3000pg/㎖ 사이에 있는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  59. 제 58항에 있어서, Cmax는 약 1500과 약 3000 pg/㎖ 사이에 있는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  60. 제 52항에 있어서, 상기 조성물은,
    i. 친유성 상 성분 및
    ii. 하나 이상의 계면활성제를 포함하고, 상기 조성물은 에멀젼 예비-농축물이며, 이는 물에 대해 1:1 내지 그 이하의 조성비로 물을 희석하면 400 nm에서 0.3보다 큰 흡광도를 가지는 에멀젼을 형성하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  61. 제 60항에 있어서, 상기 에멀젼은 상기 에멀젼 예비-농축물을 물로 희석할때 형성되고, 미소적 에멀젼인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  62. 제 60항에 있어서, 친수성 상성분을 또한 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  63. 제 62항에 있어서, 상기 친수성 상 성분은 1,2-프로필렌 글리콜을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  64. 제 63항에 있어서, 상기 친수성 상 성분은 C1-5 알칸올을 또한 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  65. 제 64항에 있어서, 상기 C1-5 알칸올은 에탄올인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  66. 제 60항에 있어서, 상기 친유성 상 성분은 모노-, 디- 또는 트리글리세라이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  67. 제 66항에 있어서, 상기 친유성 상 성분은 트리글리세라이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  68. 제 67항에 있어서, 상기 트리글리세라이드는 식물성 기름류, 어유류, 동물성 지방류, 수소화된 식물성 기름류, 부분적으로 수소화된 식물성 기름류, 합성 트리글리세라이드류, 개질된 트리글리세라이드류, 분할된 트리글리세라이드류, 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  69. 제 60항에 있어서, 상기 하나 이상의 계면활성제는 친수성 계면활성제인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  70. 제 69항에 있어서, 상기 친수성 계면활성제는 비이온성 친수성 계면활성제인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  71. 제 70항에 있어서, 상기 비이온성 친수성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 알킬에테르류; 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르류; 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르류; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체류; 폴리글리세롤 지방산 에스테르류; 폴리옥시에틸렌 글리세라이드류; 폴리옥시에틸렌 식물성 기름류; 폴리옥시에틸렌 수소화된 식물성 기름류; 폴리올류 그리고, 지방산류, 글리세라이드류, 식물성 기름류, 수소화된 식물성 기름류 및 스테롤류로 구성되는 군의 최소한 하나의 일원과의 반응 혼합물; 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  72. 제 60항에 있어서, 상기 하나 이상의 계면활성제는 친유성 계면활성제인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  73. 제 72항에 있어서, 상기 친유성 계면활성제는 알코올류; 폴리옥시에틸렌, 알킬에테르류; 지방산류; 담즙산류; 글리세롤 지방산 에스테르류; 아세틸화된 글리세롤 지방산 에스테르류; 저급 알코올 지방산 에스테르류; 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르류; 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르류; 폴리프로필렌 글리콜 지방산 에스테르류; 폴리옥시에틸렌 글리세라이드류; 모노/디글리세라이드류의 젖산 에스테르류; 프로필렌 글리콜 디글리세라이드류; 소르비탄 지방산 에스테르류; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체류; 트랜스에스테르화된 식물성 기름류; 스테롤류; 당 에스테르류; 당 에테르류; 수크로글리세라이드류; 폴리옥시에틸렌 식물성 기름류; 폴리옥시에틸렌 수소화된 식물성 기름류; 폴리올류 그리고, 지방산류, 글리세라이드류, 식물성 기름류, 수소화된 식물성 기름류, 및 스테롤류로 구성되는 군의 적어도 하나의 일원과의 반응 혼합물; 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  74. 제 60항에 있어서, 상기 하나 이상의 계면활성제는 트리글리세라이드를 함유한 계면활성제인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  75. 제 60항에 있어서, 상기 계면활성제는 GELUCIRE인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  76. 제 60항에 있어서, 단일 계면활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  77. 제 76항에 있어서, 상기 단일 계면활성제는 토코페롤 PEG-1,000 석시네이트(비타민 E TPGS)인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  78. 제 60항에 있어서, 항산화제, 완충제, 소포제, 탈점착제, 방부제, 킬레이팅 제제, 점도조절제, 등장조절제, 향료, 착색제, 방향제, 투명조절제, 현탁제, 결합제, 충전제, 가소제, 농후제 및 윤활제로 구성되는 군으로부터 선택되는 최소한 하나의 첨가제를 또한 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  79. 제 78항에 있어서, 상기 첨가제중 하나는 항산화제인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  80. 제 79항에 있어서, 상기 항산화제는 부틸 하이드록시 아니솔(BHA), 및 부틸 하이드록시 톨루엔(BHT)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  81. 제 60항에 있어서, 경구 투여용으로 적합한 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  82. 제 81항에 있어서, 단위 투여 형태로 있는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  83. 제 82항에 있어서, 상기 단위 투여물 당 활성 비타민 D 화합물을 5∼100㎍ 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  84. 제 83항에 있어서, 상기 단위 투여물 당 활성 비타민 D 화합물을 10∼75㎍ 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  85. 제 83항에 있어서, 상기 활성 비타민 D 화합물은 칼시트리올인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  86. 제 82항에 있어서, 상기 단위 투여 형태는 캡슐인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  87. 제 86항에 있어서, 상기 캡슐은 젤라틴 캡슐인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  88. 제 87항에 있어서, 상기 젤라틴 캡슐에 존재하는 성분의 총 부피는 10∼1,000㎖인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  89. 제 60항에 있어서, 국소 적용에 적합한 형태로 있는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  90. 제 60항에 있어서, 상기 친유성 상 성분은 조성물 전체 중량 기준으로 50∼85중량%로 존재하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  91. 제 60항에 있어서, 상기 하나 이상의 계면활성제는 조성물 전체 중량 기준으로 5∼40중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  92. 제 60항에 있어서, 상기 활성 비타민 D 화합물은 조성물 전체 중량 기준으로 0.01∼15중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  93. 제 62항에 있어서, 상기 친수성 상 성분은 조성물 전체 중량 기준으로 5∼15중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  94. 제 60항에 있어서, 상기 조성물은 반고형 제제로 있는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  95. 제 94항에 있어서, 상기 친유성 상 성분은 조성물 전체 중량 기준으로 60∼80중량%, 상기 하나 이상의 계면활성제는 조성물 전체 중량 기준으로 5∼35중량%, 및 상기 활성 비타민 D 화합물은 조성물 전체 중량 기준으로 0.01∼15중량% 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  96. 제 60항에 있어서, 상기 조성물은 액체 제제의 형태로 있는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  97. 제 96항에 있어서, 상기 친유성 상 성분은 조성물 전체 중량 기준으로, 50∼60중량%, 상기 하나 이상의 계면활성제는 조성물 전체 중량 기준으로, 4∼25중량%, 상기 활성 비타민 D 화합물은 조성물 전체 중량 기준으로 0.01∼15중량% 및 상기 친수성 상 성분은 조성물 전체 중량 기준으로 5∼10중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  98. 물 및 제 60항의 약제학적 조성물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 에멀젼 조성물.
  99. 제 52항에 있어서, 상기 활성 비타민 D 화합물은 칼시트리올인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  100. 물 그리고 제 61항의 약제학적 조성물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 미소적 에멀젼 조성물.
  101. 제 52항의 약제학적 조성물을 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 과증식 질병의 치료 또는 예방 방법.
  102. 제 101항에 있어서, 상기 과증식 질병은 암인 것을 특징으로 하는 과증식 질병의 치료 또는 예방 방법.
  103. 제 101항에 있어서, 상기 조성물을 매 3∼10일 마다 한번 환자에게 투여하는 것을 포함하는 펄스-투여방식으로 상기 약제학적 조성물을 투여하는 것을 특징으로 하는 과증식 질병의 치료 또는 예방 방법.
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