CN100391464C - 含活性维生素d化合物的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了乳液前浓缩物内含有活性维生素D化合物的药物组合物，以及由其产生的乳液和亚微米液滴乳液。该组合物包含亲脂相组分，一种或多种表面活性剂和活性维生素D化合物。该组合物还任选地包含亲水相组分。

Description

含活性维生素D化合物的药物组合物
发明背景
发明领域
本发明涉及包含活性维生素D化合物的新的药物组合物，其中所述药物组合物是乳液前浓缩物(emulsion pre-concentrate)。本发明还涉及通过用水性溶液稀释乳液前浓缩物产生的乳液和亚微米液滴乳液。
背景技术
维生素D是一种必需的作为钙平衡正调节器的脂肪可溶性维生素(见Harrison′sPrinciples of Internal Medicine：Part Eleven，″Disorders of Bone and Mineral Metabolism，″Chapter 335，pp.1860-1865，E.Braunwald等编，McGraw-Hill，New York(1987))。维生素D的活性形式是1α，25-二羟基维生素D3(也称为钙三醇(骨化三醇))。从不参与钙平衡的各种器官的细胞中已经发现了活性维生素D化合物的特异性核受体(Miller等，Cancer Res.52：515-520(1992))。除了影响钙平衡外，活性维生素D化合物还涉及骨形成，免疫反应的调节，胰腺B细胞分泌胰岛素过程的调节，肌细胞的机能以及表皮和造血组织的分化和生长。
另外，已有许多报道证实了活性维生素D化合物在治疗癌症中的用途。例如，现已表明某些维生素D化合物和类似物通过诱导恶性细胞(具体是白血病细胞)分化成非恶性巨噬细胞(单核细胞)而有很强的抗白血病活性，从而可用于治疗白血病(Suda等人，美国专利No.4,391,802；Partridge等，美国专利No.4,594,340)。还报道了钙三醇和其它维生素D3类似物在治疗前列腺癌方面有抗增殖和分化作用(Bishop等人，美国专利No.5,795,882)。活性维生素D化合物也参与了皮肤癌的治疗(Chida等.，Cancer Research 45：5426-5430(1985))，结肠癌的治疗(Disman等.，Cancer Research47：21-25(1987))，和肺癌的治疗(Sato等人，Tohoku J.Exp.Med.138：445-446(1982))。提示活性维生素D化合物有重要的治疗用途的其它报道归纳总结在Rodriguez等的美国专利No.6,034,079中。
尽管活性维生素D化合物的给药会导致显著的治疗效果，但是用该化合物治疗癌症和其它疾病受到了这些化合物对钙代谢的影响的限制。在有效用作抗增殖剂的体内所需水平下，活性维生素D化合物会通过其内在固有的钙血(calcemic)活性来诱导显著升高且有潜在危险性的血钙水平。即，由于高钙血症风险，钙三醇和其它活性维生素D化合物在临床上用作抗增殖剂的用途受到排斥或严格的限制。
现已表明，全身性高钙血症的问题可通过以“脉冲给药(pulse-dose)”方式给予足量活性维生素D化合物来克服，这样可观察到有抗增殖效应且同时避免严重高钙血症的发展(WO 99/49870)。根据WO 99/49870，活性维生素D化合物可每隔三天以上给药，例如一周一次，剂量为每天至少0.12微克/千克(对于70千克人而言为8.4微克)。用于WO 99/49870的脉冲给药方案中的药物组合物含有5-100微克活性维生素D化合物，其可以口服、静脉内、肌内、局部、透皮、舌下、鼻内、瘤内或其它制剂形式给予。
ROCALTROL是由Roche Laboratories出售的钙三醇制剂的商业名称。ROCALTROL以含0.25微克和0.5微克钙三醇的胶囊形式以及含1微克/毫升钙三醇的口服溶液形式获得。所有剂型都含有丁基化的羟基茴香醚(BHA)和丁基化的羟基甲苯(BHT)作为抗氧化剂。胶囊还含有分级的椰子油的甘油三酯，口服溶液含有分级的棕榈子油的甘油三酯(Physician′s Desk Reference，第54版，2649-2651页，MedicalEconomics Company，Inc.，Montvale，NJ(2000))。
已知钙三醇对光敏感，尤其容易氧化。而且，钙三醇和其它活性维生素D化合物是亲脂性的，意味着它们溶于脂类和其它有机溶剂，但是在水中几乎不溶或很难溶解。由于活性维生素D化合物的亲脂性，该化合物在水溶液(如胃液)中的分散受到显著限制。因此，现有技术中描述的活性维生素D化合物的药物动力学参数对于高剂量脉冲给药方案而言是次优的。另外，目前获得的活性维生素D化合物制剂在小肠中的吸收表现出显著差异。另外，对于口服给药而言，大多数活性维生素D化合物制剂所观察到的剂量和血液浓度之间的关系并不是线性的。即，血流中吸收的化合物量与以给定剂量给予的化合物的量不相关，尤其是在较高的剂量水平下时是这样。
因此，需要有一种改进的含活性维生素D化合物的药物组合物，尤其是在设计成提供抗增殖效果(如抗癌效果)且同时避免高钙血症后果的脉冲给药治疗方案中。具体而言，现有技术中需要有一种含活性维生素D化合物的药物组合物，它能在长时间内维持稳定(即便在升高的温度下)，同时在给予患者时表现出改善的活性维生素D化合物的药物动力学参数和减少的吸收差异。
发明简述
本发明通过提供在乳液前浓缩物制剂中含活性维生素D化合物的药物组合物，从而克服了本领域迄今所遇到的缺点。本发明的药物组合物是对现有技术的一个进步，因为它提供了一种活性维生素D化合物(如钙三醇)的剂型，该化合物有足够高浓度，以便能方便地使用、在溶液中稳定和迅速分散，而且还满足了药物动力学参数方面(尤其是脉冲给药方案中)所需的标准。更具体地说，在较佳实施方案中，本发明的药物组合物表现出的Cmax比ROCALTROL所观察到的Cmax高至少1.5到两倍，且Tmax比ROCALTROL所观察到的短。
本发明的乳液前浓缩物是活性维生素D化合物的非水性制剂，它在与水或其它水性溶液接触后提供药学上可接受的乳液。
本发明一个方面提供了一种药物组合物，它包含(a)亲脂相组分，(b)一种或多种表面活性剂，和(c)活性维生素D化合物；其中所述组合物是乳液前浓缩物，它在用水以水∶组合物为1∶1或水更多的比例稀释后形成400nm处吸光度大于0.3的乳液。根据本发明的该方面，该药物组合物还可包含亲水相组分。
本发明另一方面提供了一种药物乳液组合物，它包含水和乳液前浓缩物，所述乳液前浓缩物包含(a)亲脂相组分，(b)一种或多种表面活性剂，和(c)活性维生素D化合物，以及任选的，疏水相组分。
从本发明的乳液前浓缩物产生的乳液(通过用水稀释)包括本领域普通技术人员常规理解的乳液(即有机相在水中的分散液)，以及“亚微米液滴乳液”(即，有机相在水中的分散液，其中分散液颗粒的平均直径小于1000纳米)。
本发明另一方面提供了一种制备包含活性维生素D化合物的乳液前浓缩物的方法。该发明方面包括的方法包括，使活性维生素D化合物，例如钙三醇，与亲脂相组分、一种或多种表面活性剂，以及任选的亲水相组分紧密混合。
本发明另一方面提供了一种治疗和预防增殖过度疾病(如癌症和牛皮癣)的方法，所述方法包括将在乳液前浓缩物制剂中的活性维生素D化合物给予需要该治疗的患者。另外，活性维生素D化合物可在乳液制剂中给予，所述乳液制剂通过用适量水稀释本发明的乳液前浓缩物来制得。在该方面的较佳实施方案中，将活性维生素D化合物给予患者可这样来实现，例如使用脉冲给药方案。例如，根据该方面，将在乳液前浓缩物制剂中的活性维生素D化合物给予患者，每三天不超过一次，剂量水平为每天至少0.12微克/千克。
附图简述
图1是狗中钙三醇平均血浆浓度相对于以1微克/千克的剂量给予三种不同钙三醇制剂后的时间的图示。
图2A和2B是在雄狗(图2A)和雌狗(图2B)中逐步升高半固体#3后钙三醇平均血浆浓度-时间曲线。
图3A和3B是给予半固体#3后在雄狗(图3A)和雌狗(图3B)中的钙三醇血浆浓度-时间曲线。
图4A和4B是在增加半固体#3的剂量后在雄狗(图4A)和雌狗(图4B)中的平均血清钙的图表。
图5A-5C显示了在给予半固体#3后在雄狗中的血浆钙三醇和血清钙的数据。
图6是在给予半固体#3后各剂量组在人体内的钙三醇平均血浆浓度图示。
发明详述
本发明涉及在乳液前浓缩物中含活性维生素D化合物的药物组合物。本发明的组合物克服或大幅度减少了现有技术中活性维生素D化合物治疗所遇到的困难，具体包括在给予患者时化合物的不利的药物动力学参数。
现已发现，本发明的组合物可制成含足够高浓度的活性维生素D化合物的半固体和液体组合物，从而允许方便的口服给药，同时也获得了改善的活性维生素D化合物的药物动力学参数。例如，与ROCALTROL相比，本发明的药物组合物表现出的Cmax比ROCALTROL所观察到的Cmax高至少1.5到两倍，且Tmax比ROCALTROL所观察到的短。较佳的是，本发明的药物组合物提供的Cmax至少约为900pg/毫升血浆，更佳的为大约900-3000pg/毫升血浆，还要佳的为大约1500-3000pg/毫升血浆。另外，本发明的组合物提供了小于大约6.0小时、更佳的约为1.0-3.0小时、还要佳的约为1.5-2.0小时的Tmax。另外，本发明的组合物宜提供小于约25小时、更佳的约2-10小时、还要佳的约5-9小时的T1/2。
术语Cmax定义为在给予药物后活性维生素D化合物在血清内达到的最大浓度。术语Tmax定义为达到Cmax时的时间。术语T1/2定义为血清中活性维生素D化合物浓度减少一半所需的时间。公开的药物动力学数据数值适用于接受含活性维生素D化合物的组合物的全体接受者，而不适用于个别的接受者。因此，任何接受本发明组合物的个体不必定达到较佳的药物动力学参数。然而，当本发明组合物给予足够多的对象时，药物动力学参数与本文所公开的数值大致匹配。
本发明一方面提供了一种药物组合物，它包含(a)亲脂相组分，(b)一种或多种表面活性剂，(c)活性维生素D化合物；其中所述组合物是乳液前浓缩物，它在以水∶组合物为1∶1或水更多的比例用水稀释后形成在400nm下的吸光度大于0.3的乳液。本发明的药物组合物还可包含一亲水相组分。
本发明另一方面提供了一种药物乳液组合物，它包含水(或其它水性溶液)和乳液前浓缩物。
本文所用的术语“乳液前浓缩物”表示在与例如水接触后能提供乳液的体系。本文所用的术语“乳液”指包含水和有机组分(包括疏水性(亲脂性)有机组分)的胶态分散液。术语“乳液”包括本领域技术人员能理解的常规的乳液，以及下文所定义的“亚微米液滴乳液”。
本文所用的术语“亚微米液滴乳液”表示包含水和有机组分(包括疏水性(亲脂性)有机组分)的胶态分散液，其中有机组分形成的液滴或颗粒具有小于约1000nm的平均最大尺寸。
亚微米液滴乳液可鉴定为具有以下一个或多个特征。当使其各组分接触而基本上没有提供能量(例如没有加热或高速剪切装置或其它显著搅动)时，它们是自发或基本上自发形成的。
亚微米液滴乳液颗粒可以是球形的，但也可以是其它结构，例如具有片层、六角形或等方形对称性的液晶。通常，亚微米液滴乳液包括最大尺寸(例如平均直径)在大约50-1000nm、更佳在200-300nm之间的液体或颗粒。
本文所用的术语“药物组合物”理解为组合物的个别组分或成分本身是药学上可接受的，例如当预计用于口服给药是其是口服所接受的，当预计用于局部给药时是局部给药所能接受的。
本发明的药物组合物通常在用水稀释后形成乳液。根据本发明，在以水∶组合物为大约1∶1或水更高的比例下用水稀释乳液前浓缩物后将形成乳液。根据本发明，水与组合物的比例例如可以在1∶1至5000∶1之间。例如水和组合物的比例可以约为1∶1，2∶1，3∶1，4∶1，5∶1，10∶1，200∶1，300∶1，500∶1，1000∶1，或5000∶1。本领域技术人员很容易确定适合任何给定情况或场合的水与组合物的具体比例。
根据本发明，在用水稀释所述乳液前浓缩物后，将形成在400nm处吸光度至少为0.3的乳液。在以1∶100稀释本发明的乳液前浓缩物后形成的乳液在400nm下的吸光度例如在0.3-4.0之间。例如，在400nm下的吸光度例如约为0.4，0.5，0.6，1.0，1.2，1.6，2.0，2.2，2.4，2.5，3.()，或4.0。测定液体溶液吸光度的方法是本领域技术人员所熟知的。本领域技术人员能够确定和调节本发明的乳液前浓缩物的组分的相对比例，以便在用水稀释后获得吸光度在本发明范围内的乳液。
本发明的药物组合物例如可以是半固体制剂或液体制剂。本发明的半固体制剂可以是本领域普通技术人员所知道的任何半固体制剂，例如包括凝胶、糊浆、乳膏和油膏。
本发明的药物组合物包含亲脂相组分。适合用作亲脂相组分的组分包括任何药学上可接受的与水不互溶的溶剂。这些溶剂没有或基本上没有表面活性剂功能。
亲脂相组分可包括单酸、二酸或三酸甘油酯。可用于本发明范围内的单酸、二酸或三酸甘油酯包括从C6，C8，C10，C12，C14，C16，C18，C20和C22脂肪酸衍生获得的那些。典型的甘油二酯具体包括，二油精、二棕榈精以及混合的三辛酸甘油酯-三癸酸甘油酯二酯。较佳的的三酸甘油酯(甘油三酯)包括植物油、鱼油、动物脂肪、氢化的植物油、部分氢化的植物油、合成的甘油三酯、改性的甘油三酯、分级的甘油三酯、中等和长链甘油三酯、结构性甘油三酯及其混合物。
在上述列出的甘油三酯中，较佳的甘油三酯包括：杏仁油、巴巴苏油、琉璃苣油、黑醋栗油、菜籽油、蓖麻油、椰子油、玉米油、棉籽油、月见草油、葡萄籽油、落花生油、芥菜籽油、橄榄油、棕榈油、棕榈核油、花生油、油菜籽油、红花油、芝麻油、鲨鱼肝油、豆油、向日葵油、氢化的蓖麻油、氢化的椰子油、氢化的棕榈油、氢化的豆油、氢化的植物油、氢化的棉籽油和蓖麻油、部分氢化的豆油、部分酱油和棉籽油、三己酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三癸酸甘油酯、三(十一烷酸)甘油酯、三月桂酸甘油酯、三油酸甘油酯、三亚油酸甘油酯、三亚麻酸甘油酯、辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸/月桂酸甘油三酯、辛酸/癸酸/亚油酸甘油三酯和辛酸/癸酸/硬脂酸甘油三酯。
较佳的甘油三酯是以LABRAFAC CC商品名购买的中链甘油三酯。其它较佳的甘油三酯包括中性油，例如中性植物油，具体是分级的椰子油如以商品名MIGLYOL市售的产品，包括产品MIGLYOL 810；MIGLYOL 812；MIGLYOL 818；和CAPTEX355。
其它合适的是辛酸-癸酸甘油三酯，例如已知以MYRITOL市售的产品(包括MYRITOL 813)。其它合适的此类产品是CAPMUL MCT，CAPTEX 200，CAPTEX 300，CAPTEX 800，NEOBEE M5和MAZOL 1400。
作为亲脂相组分，尤其佳的是产品MIGLYOL 812.(见美国专利No.5,342,625)。
本发明的药物组合物可进一步包含亲水相组分。亲水相组分可包括，例如，药学上可接受的低分子量单氧基烷二醇或多氧基烷二醇的C1-5烷基或四氢糠基二醚或偏醚。合适的亲水相组分包括，例如单氧烷二醇或多氧烷二醇(尤其是含2-12个碳原子(尤其是4个碳原子)的单或二氧烷二醇)的二醚或偏醚(尤其是偏醚)。较佳的是，单或多氧烷二醇部分为直链用于本发明的典型亲水相组分是已知以TRANSCUTOL和COLYCOFUROL为商品名出售的产品(见美国专利No.5,342,625)。
在一个尤其佳的实施方案中，亲水相组分包含1，2-丙二醇。
本发明的亲水相组分当然还可包括一种或多种额外的组分。然而，较好的是任何额外添加的组分宜包含使活性维生素D化合物足够可溶的材料，从而使得作为活性维生素D化合物载体介质的亲水相的效力没有显著受损。可行的额外亲水相组分的例子包括低级(例如C1-5)烷醇，尤其是乙醇。
本发明的药物组合物还包含一种或多种表面活性剂。可用于本发明的表面活性剂包括亲水性或亲脂性表面活性剂，或其混合物。尤其佳的是非离子亲水性和非离子亲脂性表面活性剂。
合适的亲水性表面活性剂包括天然或氢化植物油与乙二醇的反应产物，即聚乙二醇化的天然或氢化的植物油，例如聚乙二醇化的天然或氢化的蓖麻油。这些产物可用已知方式获得，例如通过天然或氢化的蓖麻油或其级分与环氧乙烷以大约1∶35至1∶60的摩尔比反应获得，并从产物中任选地除去游离的聚乙二醇组分，例如按照德国Auslegeschriften 1,182,388和1,518,819中公开的方法进行。
适用于本发明药物化合物的亲水性表面活性剂还包括聚氧乙烯-山梨糖醇酐-脂肪酸酯，例如，单和三月桂酰基、棕榈酰基、硬脂酰基和油酰基酯，例如已知以TWEEN为商品名购得的产品，其包括：
TWEEN 20(聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单月桂酸酯)，
TWEEN 40(聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单棕榈酸酯)，
TWEEN 60(聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单硬脂酸酯)，
TWEEN 80(聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单油酸酯)，
TWEEN 65(聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐三硬脂酸酯)，
TWEEN 85(聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐三油酸酯)，
TWEEN 21(聚氧乙烯(4)山梨糖醇酐单月桂酸酯)，
TWEEN 61(聚氧乙烯(4)山梨糖醇酐单硬脂酸酯)，和
TWEEN 81(聚氧乙烯(5)山梨糖醇酐单油酸酯)。
用于本发明组合物的此类产品中尤其佳的是上述产品TWEEN 40和TWEEN 80(见Hauer，等.，美国专利No.5,342,625)。
另外适合用于本发明药物化合物的亲水性表面活性剂是聚氧乙烯烷基醚；聚乙二醇脂肪酸酯，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；聚甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油酯；聚氧乙烯植物油；聚氧乙烯氢化植物油；多元醇和诸如脂肪酸、甘油酯、植物油、氢化植物油以及固醇的物质的反应产物；聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；丁二酸二辛酯(dioctylsuccinate)、磺基琥珀酸二辛酯钠(diocytlsodiumsulfosuccinate)、二-[2-乙基己基]-琥珀酸酯或十二烷基硫酸钠；磷脂，尤其是卵磷脂如大豆卵磷脂；丙二醇单-和二-脂肪酸酯，例如丙二醇二辛酸酯、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇羟基硬脂酸酯、丙二醇异硬脂酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇蓖麻油酸酯、丙二醇硬脂酸酯，尤其佳的是丙二醇辛酸-癸酸二酯；和胆汁盐，如碱金属盐，如牛磺胆酸钠。
合适的亲脂性表面活性剂包括醇类；聚氧乙烯烷基醚；脂肪酸；胆汁酸；甘油脂肪酸酯；乙酰化甘油脂肪酸酯；低级醇脂肪酸酯；聚乙二醇脂肪酸酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚丙二醇脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油酯；单/二甘油酯的乳酸酯；丙二醇二甘油酯；山梨糖醇酐脂肪酸酯；聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；酯交换的植物油；固醇；糖酯；糖醚；蔗糖甘油酯(sucroglycerides)；聚氧乙烯植物油；聚氧乙烯氢化植物油；多元醇和至少一种选自脂肪酸、甘油酯、植物油、氢化植物油和固醇的物质的反应混合物；及其混合物。
适合用于本发明药物化合物的亲脂性表面活性剂还包括天然植物油三酸甘油酯和聚亚烷基多元醇的酯交换产物。这些酯交换产物是本领域中已知的，可根据美国专利No.3,288,824的通用步骤获得。它们包括各种天然(例如非氢化的)植物油(例如玉米油、核仁油、杏仁油、落花生油、橄榄油和棕榈油及其混合物)与聚乙二醇(尤其是平均分子量为200-800的聚乙二醇)的酯交换产物。较佳的是通过2摩尔份天然植物油三酸甘油酯与一摩尔份聚乙二醇(如平均分子量为200-800)酯交换而获得的产物。各种形式的酯交换产物是已知的，以商品名LABRAFIL购得。
适用于本发明药物组合物的其它亲脂性表面活性剂包括油溶性维生素衍生物，例如生育酚PEG-1000琥珀酸酯(“维生素E TPGS”)。
其它适合用作本发明药物化合物中的亲脂性表面活性剂是单-、二-和单/二-甘油酯，尤其是辛酸或癸酸与甘油的酯交换产物；山梨糖醇酐脂肪酸酯；季戊四醇脂肪酸酯和聚亚烷基二醇醚，例如季戊四醇--二油酸酯、-二硬脂酸酯、-单月桂酸酯、-聚乙二醇醚和-单硬脂酸酯，以及季戊四醇-脂肪酸酯；单甘油酯，例如甘油单油酸酯，甘油单棕榈酸酯和甘油单硬脂酸酯；甘油三乙酸酯或(1，2，3)-三醋精；以及固醇及其衍生物，例如胆固醇及其衍生物，尤其是植物甾醇(如包含谷甾醇、菜油甾醇或豆甾醇的产物)，及其环氧乙烷加合物，例如大豆固醇及其衍生物。
本领域普通技术人员可以理解，几种市售的表面活性剂组合物含有少量至适量三酸甘油酯，通常是诸如酯交换反应中三酸甘油酯起始物的不完全反应的结果。因此，适用于本发明药物组合物的表面活性剂包括那些含有三酸甘油酯的表面活性剂。含有三酸甘油酯的市售表面活性剂组合物的例子包括，表面活性剂家族GELUCIRES，MAISINES，ANDIMWITORS中的一些成员。这些化合物的具体例子是GELUCIRE44/14(饱和聚乙二醇化甘油三酯)；GELUCIRE 50/13(饱和聚乙二醇化甘油三酯)；GELUCIRE 53/10(饱和聚乙二醇化甘油三酯)；GELUCIRE 33/01(半合成的C8-C18的饱和脂肪酸的甘油三酯)；GELUCIRE 39/01(半合成的甘油三酯)；其它GELUCIRE，例如37/06,43/01，35/10,37/02,46/07,48/09，50/02,62/05，等；MAISINE35-1(亚油酸甘油三酯)；和IMWITOR 742(辛酸/癸酸甘油三酯)(见美国专利No.6,267,985)。
本领域技术人员还知道其它一些具有显著含量的甘油三酯的市售表面活性剂组合物。应当理解这些含甘油三酯和表面活性剂的组合物也适合来提供本发明的亲脂相组分的全部或部分以及表面活性剂的全部或部分。
本发明的药物组合物还包含活性维生素D化合物。本文所用的术语“活性维生素D化合物”指至少在A环的碳1位羟基化的维生素D，例如1α-羟基维生素D3。与本发明组合物相关的较佳的活性维生素D化合物是1α，25-羟基维生素D3(也称为钙三醇)。还已知其它许多活性维生素D化合物，它们都可用于实施本发明。例子包括侧链长度比胆固醇或麦角固醇的侧链长的17侧链1α-羟基衍生物(见美国专利No.4,717,721)；环戊醇(cyclopentano)-维生素D类似物(见美国专利No.4,851,401)；具有炔基、链烯基和烷基侧链的维生素D3类似物(见美国专利Nos.4,866,048和5,145,846)；三羟基钙化醇(见美国专利No.5,120,722)；氟代-胆钙化醇化合物(见美国专利No.5,547,947)；甲基取代的维生素D(见美国专利.5,446,035)；23-氧杂-衍生物(见美国专利No.5,411,949)；19-降(nor)-维生素D化合物(见美国专利No.5,237,110)；和羟基化的24-高-维生素D衍生物(见美国专利No.4,857,518)。具体例子包括ROCALTROL(Roche Laboratories)；CALCIJEX可注射的钙三醇；来自LeoPharmaceuticals的调查性药物，包括EB 1089(24a，26a，27a-三高(trihomo)-22，24-二烯-1αa，25-(OH)2-D3，KH 1060(20-表-22-氧杂-24a，26a，27a-三高-1α，25-(OH)2-D3)，Seocalcitol，MC 1288(1，25-(OH)2-20-表-D3)和MC 903(钙泊三醇(calcipotriol)，1α24s-(OH)2-22-烯-26，27-脱氢-D3)；Roche Pharmaceutical的药物，包括1，25-(OH)2-16-烯-D3，1，25-(OH)2-16-烯-23-炔-D3，和25-(OH)2-16-烯-23-炔-D3；Chugai Pharmaceuticals 22-氧杂钙三醇(22-氧杂-1α，25-(OH)2-D3；来自Illinois大学的1α-(OH)-D5；来自Institute ofMedical Chemistry-Schering AG的药物，其包括ZK 161422(20-甲基-1，25-(OH)2-D3)和ZK 157202(20-甲基-23-烯-1，25-(OH)2-D3)；1α-(OH)-D2；1α-(OH)-D3和1α-(OH)-D4。额外的例子包括1α，25-(OH)2-26，27-d6-D3；1α，25-(OH)2-22-烯-D3；1α，25-(OH)2-D3；1α，25-(OH)2-D2；1α，25-(OH)2-D4；1α，24，25-(OH)3-D3；1α，24，25-(OH)3-D2；1α，24，25-(OH)3-D4；1α-(OH)-25-FD3；1α-(OH)-25-FD4；1α-(OH)-25-FD2；1α，24-(OH)2-D4；1α，24-(OH)2-D3；1α，24-(OH)2-D2；1α，24-(OH)2-25-FD4；1α，24-(OH)2-25-FD3；1α，24-(OH)2-25-FD2；1α，25-(OH)2-26，27-F6-22-烯-D3；1α，25-(OH)2-26，27-F6-D3；1α，25S-(OH)2-26-F3-D3；1α，25-(OH)2-24-F2-D3；1α，25S，26-(OH)2-22-烯-D3；1α，25R，26-(OH)2-22-烯-D3；1α，25-(OH)2-D3，1α，25-(OH)2-24-表-D3；1α，25-(OH)2-23-炔-D3；1α，25-(OH)2-24R-F-D3；1α，25S，26-(OH)2-D3；1α，24R-(OH)2-25F-D3；1α，25-(OH)2-26，27-F6-23-炔-D3；1α，25R-(OH)2-26-F3-D3；1α，25，28-(OH)3-D2；1α，25-(OH)2-16-烯-23-炔-D3；1α，24R，25-(OH)3-D3；1α，25-(OH)2-26，27-F6-23-烯-D3；1α，25R-(OH)2-22-烯-26-F3-D3；1α，25S-(OH)2-22-烯-26-F3-D3；1α，25R-(OH)2-D3-26，26，26-d3；1α，25S-(OH)2-D3-26，26，26-d3；和1α，25R-(OH)2-22-烯-D3-26，26，26-d3。其它的例子可在WO 99/49870中找到。另见，美国专利5,457,217，5,447,924，5,446,034，5,414,098，5,403,940，5,384,313，5,374,629，5,373,004，5,371,249，5,430,196，5,260,290，5,393,749，5,395,830，5,250,523，5,247,104，5,397,775，5,194,431，5,281,731，5,254,538，5,232,836，5,185,150，5,321,018，5,086,191，5,036,061，5,030,772，5,246,925，4,973,584，5,354,744，4,927,815，4,804,502，4,857,518，4,851,401，4,851,400，4,847,012，4,755,329，4,940,700，4,619,920，4,594,192，4,588,716，4,564,474，4,552,698，4,588,528，4,719,204，4,719,205，4,689,180，4,505,906，4,769,181，4,502,991，4,481,198，4,448,726，4,448,721，4,428,946，4,411,833，4,367,177，4,336,193，4,360,472，4,360,471，4,307,231，4,307,025，4,358,406，4,305,880，4,279,826和4,248,791。
本发明的药物组合物还可包含一种或多种添加剂。本领域熟知的添加剂包括，例如防粘剂、防沫剂、缓冲剂、抗氧化剂(例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)和生育酚，例如α-生育酚(维生素E))、防腐剂、螯合剂、粘度调节剂、张力调节剂(tonicifier)、调味剂、着色剂、香料、遮光剂、悬浮剂、粘合剂、填充剂、增塑剂、润滑剂及其混合物。这些添加剂的用量很容易由本领域技术人员根据所需具体性质来确定。
添加剂还可包括增稠剂。合适的增稠剂可以是那些本领域中已知和使用的，例如包括，药学上可接受的聚合物材料和无机增稠剂。用于本发明药物组合物的典型增稠剂包括聚丙烯酸酯和聚丙烯酸酯共聚物树脂，例如聚丙烯酸和聚丙烯酸/甲基丙烯酸树脂；纤维素和纤维素衍生物，包括烷基纤维素如甲基-、乙基-、和丙基-纤维素；羟烷基纤维素如羟丙基纤维素；和羟丙基烷基纤维素如羟丙基甲基纤维素；乙酰化纤维素如醋酸纤维素、乙酸苯二甲酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素和苯二甲酸羟丙基甲基纤维素；及其盐，例如羧甲基纤维素钠；聚乙烯吡咯烷酮，例如包括聚-N-乙烯吡咯烷酮，和乙烯吡咯烷酮共聚物如乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物；聚乙烯树脂，例如包括聚乙酸乙烯酯和醇，以及其它聚合材料，包括胺黄树胶、阿拉伯胶、海藻酸盐如海藻酸及其盐如海藻酸钠；和无机增稠剂，如atapulgite、膨润土和硅土，包括亲水性二氧化硅产物如烷基化(如甲基化)硅胶，具体是胶态二氧化硅产品。
可加入上述这些增稠剂，例如来提供缓释效果。然而，当希望口服给药时，通常不需要使用前述增稠剂，它们通常不是优选的。另一方面，当预计用于局部施用时，要施用增稠剂。
本发明的组合物可以任何合适的方式来给药，例如以口服形式、以单位剂型形式、在溶液中、在硬的或软的胶囊形式(包括明胶胶囊形式)、以诸如软膏、糊浆、洗液、凝胶、油膏、泥罨、糊剂、膏药、皮肤贴剂等方式进行肠胃外或局部给药(施加到皮肤上)、或以例如滴眼、洗液或凝胶制剂形式用于眼用。还可采用易流动的形式如溶液和乳液，例如用于病灶内注射或作为灌肠剂进行直肠给药。
当本发明的组合物配制成单位剂型时，活性维生素D化合物的量宜为每单位剂量10-75微克。更佳的是，每单位剂量的活性维生素D化合物约为10微克、15微克、20微克、25微克、30微克、35微克、40微克、45微克、50微克、55微克、60微克、65微克、70微克或75微克。
当组合物的单位剂型是胶囊时，胶囊中组分的总量宜为约10-1000微升。更佳的是，胶囊中组分的总量约为100-300微升。
当然，本发明组合物中组分的相对比例将根据组合物的具体类型的不同而显著不同。该相对比例也将根据组合物中组分的具体功能而异。相对比例还将根据采用的具体组分以及产品组合物所需的物理性质而异，例如在组合物用于局部用时，它是否是自由流动的液体还是糊浆。在任何具体情况下确定可行的比例是本领域普通技术人员力所能及的。因此，下述所有的比例和相对重量应理解为仅仅是表示较佳的或个别的发明教导，而不是对本发明最宽范围的限制。
本发明的亲脂相组分的合适含量为组合物总重量的大约30-90％重量。较佳的是，亲脂相组分的含量为组合物总重量的大约50-85％重量。
本发明的表面活性剂的合适含量为组合物总重量的大约1-50％重量。较佳的是，表面活性剂的含量为组合物总重量的大约5-40％重量。
本发明组合物中活性维生素D化合物的含量显然取决于预定的给药途径以及其它组分存在的程度。然而，通常本发明的活性维生素D化合物的合适含量约为组合物总重量的0.005-20％重量。较佳的是，活性维生素D化合物的含量为组合物总重量的0.01-15％重量。
本发明的亲水相组分的合适含量为组合物总重量的大约2-20％重量。较佳的是，亲水相组分的含量约为组合物总重量的5-15％重量。
本发明的药物组合物可以是半固体制剂。本发明范围内的半固体制剂可包括，例如含量约为组合物总重量60-80％重量的亲脂相组分，含量约为组合物总重量的5-35％重量的表面活性剂，以及含量约为组合物总重量的0.01-15％重量的活性维生素D化合物。
本发明的药物组合物可以是液体制剂。本发明范围内的液体制剂可包含，例如，含量约为组合物总重量50-60％重量的亲脂相组分，含量约为组合物总重量4-25％重量的表面活性剂，含量约为组合物总重量0.01-15％重量的活性维生素D化合物，以及含量约为组合物总重量的5-10％重量的亲水相组分。
除了上述以外，本发明还提供了一种生产前述药物组合物的方法，该方法包括使其单个组分紧密混合，当需要时，将所得组合物配合成单位剂型，例如将所述组合物填入明胶(如软的或硬的明胶)胶囊或非明胶胶囊中。
在更具体的实施方案中，本发明者提供了一种制备药物组合物的方法，该方法包括使活性维生素D化合物(如钙三醇)与前述的亲脂相组分以及表面活性剂密切混合，相对于所用活性维生素D化合物的量选择亲脂相组分和表面活性剂的相对比例，以便获得乳液前浓缩物。
本发明还提供了一种治疗和预防增殖过度疾病(如癌症和牛皮癣)的方法，所述方法包括将在乳液前浓缩物制剂中的活性维生素D化合物给予需要此治疗的患者。另外，活性维生素D化合物可以乳液制剂给予，该乳液制剂是通过用适量水稀释本发明的乳液前浓缩物而制得的。
可用本发明的制剂治疗的癌症包括任何可用活性维生素D化合物治疗的癌症。这些癌症包括但不局限于前列腺癌、乳房癌、结肠癌、肺癌、头和颈癌、胰腺癌、子宫内膜癌、膀胱癌、子宫颈癌、卵巢癌、鳞状细胞癌瘤、肾细胞癌瘤、骨髓瘤和淋巴细胞白血病、淋巴瘤、甲状腺髓样癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、成视网膜细胞瘤和软组织和骨的肉瘤。
较佳的是，癌症用WO 99/49870中公开的脉冲给药方案来治疗。在该实施方案中，制剂的给药每三天不超过一次，更佳的是一周不超过一次，还要佳的是每10天不超过一次。较佳的是，给予有此需要的动物大约5-100微克、更佳为10-60微克、还要佳为40-50微克钙三醇或等价量的其它活性维生素D化合物。
可用本发明治疗的动物包括所有能受益于本发明制剂给药的动物。这些动物包括人、宠物如狗和猫，以及脊椎动物如母牛、猪、绵羊、山羊等。
下列实施例是本发明方法和组合物的描述性而非限制性的例子。本领域技术人员显然能根据临床治疗中通常遇到的条件和参数的差异作其它合适的变化和改进，这些均在本发明的精神和范围内。
实施例
实施例1
钙三醇与所选组分的相对化学相容性
在本实施例中，通过测定40℃和60℃下储藏后完整钙三醇的回收百分数来评价钙三醇与所选的亲脂性、亲水性和表面活性剂组分的相对化学相容性。钙三醇的回收根据高压液相色谱(HPLC)的分析来确定。结果列于表1中。
表1：配制在所选组分中的钙三醇的回收百分数
Figure C0282400100151
回收数据表明亲脂性组分组中最相容的组分是Miglyol 812(有或没有BHT和BHA)，Labrafac CC和Captex200，表面活性剂组中最相容的组分是维生素ETPGS和GELOCIRE 44/14。
实施例2
液体和半固体钙三醇制剂的稳定性
I.引言
在本实施例中，在九个不同的制剂(四个液体制剂和五个半固体制剂)中测定活性维生素D化合物钙三醇的稳定性。
II.钙三醇制剂的制备
A.液体制剂
制备四个含有表2所示组分的液体钙三醇制剂(L1-L4)。最终制剂含有0.208毫克钙三醇/克液体制剂。
表2：液体钙三醇制剂的组成
  组分   L1   L2   L3   L4
  钙三醇   0.0208   0.0208   0.0208   0.0208
  Miglyol 812   56.0   62.0   0   0
  Captex 200   0   0   55.0   0
  Labrafac CC   0   0   0   55.0
  维生素E TPGS   15.0   24.0   22.0   20.0
  Labrifil M   23.0   4.0   14.0   15.0
  1，2-丙二醇   6.0   10.0   9.0   10.0
  BHT   0.05   0.05   0.05   0.05
  BHA   0.05   0.05   0.05   0.05
所示量为以克表示。
B.半固体制剂
制备含有表3所示组分的5个半固体钙三醇制剂(SS1-SS5)。最终制剂含有0.208毫克钙三醇/克半固体制剂。
表3：半固体钙三醇制剂的组成
  组分   SS1   SS2   SS3   SS4   SS5
  钙三醇   0.0208   0.0208   0.0208   0.0208   0.0208
  Miglyol 812   80.0   0   65.0   0   79.0
  Captex 200   0   82.0   0   60.0   0
  Labrafac CC   0   0   0   0   12.0
维生素E TPGS 20.0 18.0 5.0 5.0 9.0
  Labrifil M   0   0   0   0   0
  Gelucire 44/14   0   0   30.0   35.0   0
  BHT   0.05   0.05   0.05   0.05   0.05
  BHA   0.05   0.05   0.05   0.05   0.05
所示量为以克表示。
C.制备液体和半固体钙三醇制剂的方法
1.赋形剂的制备
如下所述，分别制得100克量的表2和表3所示的四种液体钙三醇制剂(L1-L4)和五种半固体钙三醇制剂(SS1-SS5)。
所列的组分，除钙三醇外，在合适的玻璃容器中混合均匀。维生素E TPGS和GELUCIRE 44/14在称重前先在60℃下加热和均一化，然后加入制剂中。
2.活性制剂的制备
在小于等于60℃下加热半固体赋形剂使其均一。在柔和光下，称取出12±1毫克钙三醇到各个带螺帽的玻璃瓶中，每个制剂放一个瓶子。(钙三醇对光敏感，在用钙三醇/钙三醇制剂时应使用柔和的光/红光)。将确切重量记录至0.1毫克。在钙三醇放入瓶中后立即将塞子塞在瓶上。然后，用下式计算使其浓度为0.208毫克/克所需的各赋形剂的量：
Cw/0.208＝所需的赋形剂重量
其中Cw＝钙三醇的重量(毫克)，0.208为钙三醇的最终浓度(毫克/克)。
最后，将适量赋形剂加入各个含钙三醇的瓶中。加热制剂(小于等于60℃)，同时混合，使钙三醇溶解。
III.钙三醇制剂的稳定性
分析9份钙三醇制剂(L1-L4和SS1-SS4)中钙三醇组分在三个不同温度下的稳定性。将9份制剂样品分别至于25℃、40℃和60℃下。在1、2和3周后用HPLC分析在所有三个温度下所有9份制剂样品。另外，9周后用HPLC分析60℃试验中的样品。测定每份样品在每个时间点的余留的初始钙三醇浓度的百分比，并报道在表4(液态制剂)和表5(半固体制剂)中。
表4：液体制剂的稳定性
Figure C0282400100191
*时间为0时的浓度的百分数
表5：半固体制剂的稳定性
Figure C0282400100201
*时间为0时的浓度的百分数
如表4和5所示，钙三醇保持相对稳定，在所有分析的制剂(液体和半固体)中只有很少降解。
实施例3
钙三醇制剂的外观和UV/可见光吸收研究
在本研究前制备钙三醇制剂L1和SS3，并在室温下保藏于暗处。下表6显示了用来制备该制剂的组分的量。
表6：用于吸光度分析的钙三醇制剂的组成
  组分   液体#1   半固体#3
  钙三醇   0.0131   0.0136
  维生素E TPGS   9.45   3.27
  Miglyol 812   35.28   42.51
  Labrifil M   14.49   0
  Gelucire 44/14   0   19.62
  1，2-丙二醇   3.78   0
  BHT   0.03   0.03
  BHA   0.03   0.03
所示量以克表示。
使用前将制剂温热至55℃。两个制剂(液体#1和半固体#3)均用漩涡振荡混合器充分混合，两者均呈澄清液体。将各钙三醇制剂(约250微升)加入25毫升容量瓶中。液体#1的确切加入量为249.8毫克，半固体#3的确切加入量为252.6毫克。在接触玻璃后，半固体#3制剂固化。然后加入去离子水至25毫升标线处，用涡流混合器混合溶液至均一。此时观察外观，并用UV/可见光分光光度计测定400nm下所得混合物的吸光度。以去离子水为对照在400纳米下进行测定。每个样品在10分钟内测定10次。结果归纳在表7中。两个制剂均是白的不透明的。
表7：制剂在400纳米下的吸光度读数
  测定   液体#1   半固体#3
  1   2.4831   1.6253
  2   2.5258   1.6290
  3   2.5411   1.6309
  4   2.5569   1.6328
  5   2.5411   1.6328
  6   2.5258   1.6347
  7   2.5569   1.6328
  8   2.5111   1.6366
  9   2.5111   1.6366
  10   2.5411   1.6328
  平均值   2.5294   1.6324
  RSD％   0.91   0.21
实施例4
从液体和半固体制剂赋形剂(无钙三醇)形成的乳液液滴的直径
在本实施例中，在用模拟的无酶胃液(SGF)稀释液体(L1-L4)和半固体(SS1-SS5)乳液前浓缩物赋形剂(不含钙三醇)后，测定乳液液滴的平均直径。液滴的平均直径根据光散射测定来确定。另记录下通过肉眼观察确定的前浓缩物和所得乳液的外观。结果归纳在表8中。
表8：由不含钙三醇的乳液前浓缩物赋形剂形成的乳液液滴的直径
  制剂   乳液前浓缩物的外观  前浓缩物：SGF之比   流体动力学平均直径<sup>*</sup>   乳液外观
  L1   澄清液体   1∶1600   237   不透明
  L2   澄清液体   1∶1600   281   不透明
  L3   澄清液体   1∶1600   175   不透明
  L4   澄清液体   1∶1600   273   不透明
  SS1   半固体   1∶2000   305   不透明
  SS2   半固体   1∶2000   259   不透明
  SS3   半固体   1∶2000   243   不透明
  SS4   半固体   1∶2000   253   不透明
  SS5   半固体   1∶2000   267   不透明
*(Z平均以纳米表示)
从上述结果可以得出结论，尽管有不透明的外观，从乳液前浓缩物形成的液滴(颗粒)具有亚微米的液滴尺寸。
实施例5
从液体和半固体钙三醇制剂形成的乳液液滴的直径
在本实施例中，在用模拟的无酶胃液(SGF)稀释液体#1(L1)和半固体#3(SS3)乳液前浓缩物后，测定乳液液滴的平均直径。本实施例所用的制剂含有的钙三醇浓度为0.2毫克钙三醇/克制剂。根据光散射测定方法确定液滴的直径。另记录下通过肉眼观察确定的所得乳液的外观。结果归纳在表9中。
表9：由含钙三醇的乳液前浓缩物制剂形成的乳液液滴的直径
  制剂   前浓缩物：SGF之比  流体动力学平均直径<sup>*</sup>   乳液外观
  L1   1∶1600   257   不透明
  SS3   1∶2000   263   不透明
*(Z平均以纳米表示)
实施例6
来自乳液前浓缩物的钙三醇的体外分散
在本实施例中，测定钙三醇在明胶胶囊中各种制剂中的分散程度。将2号明胶胶囊中的含250毫克钙三醇制剂的单个胶囊(每个胶囊含0.2毫克钙三醇/克制剂)加入200毫升37℃的无酶模拟胃液(SGF)中，用搅拌桨以200RPM混合。然后使样品过滤通过5微米滤膜，在30、60、90和120分钟时用HPLC分析钙三醇浓度。结果示于表10。
表10：在分散于SGF并过滤通过5微米滤膜后滤液中获得的钙三醇百分数
  制剂   30分钟   60分钟   90分钟   120分钟
  液体#1   106   103   86   68
  半固体#3   109   99   73   53
  比较制剂<sup>#</sup>   0   0   0   0
#比较制剂含有0.2毫克/克钙三醇，溶于含0.05％BHA和0.05％BHT的Miglyol812中。该制剂与从Roche Laboratories购得的ROCALTROL制剂相似。
如本实施例所述，钙三醇从含L1或SS3制剂的胶囊分散到模拟胃液中的程度比含有对比制剂(与从Roche Laboratories购得的ROCALTROL制剂相似)胶囊所观察到的程度更高更广泛。
实施例7
狗中的钙三醇血浆浓度和药物动力学
在狗中的药物动力学研究比较了在给予1.0微克/千克3种不同制剂(ROCALTROL，液体制剂(液体#1)和半固体制剂(半固体#3))后的钙三醇血浆水平。让4只狗口服接受1.0微克/千克ROCALTROL、半固体制剂或液体制剂。当狗用于一种以上的制剂时，在给予每个制剂之间间隔最少7天的冲洗期。
在给药前，给药后0.5、1、2、4、6、8、10、12、24、36和48小时分析血样的钙三醇水平。对于ROCALTROL组，在给药前、给药后24和48小时获得用于临床化学检查的血样。对于半固体和液体制剂，在给药前、给药后4、24、48、72、96和120小时获得血样。用放射性免疫试验分析样品的钙三醇，并进行药物动力学分析。
三种制剂的钙三醇随时间的血浆浓度显示在图1中。
三种不同制剂之一在1.0微克/千克的共同剂量下的钙三醇药物动力学归纳在表11-14中。
表11：狗中钙三醇参数总结
Figure C0282400100241
a表示成中值和范围
b表示成调和平均数，和基于折叠方差(jackknife variance)的假SD
表12：在给予单剂1微克/千克ROCALTROL后狗中的钙三醇的血浆浓度(pg/ml)和药物动力学参数
Figure C0282400100242
a表示成中值和范围
b表示成调和平均数，和基于折叠方差的假SD
两种类型-用于计算λ
表13：在给予单剂1微克/千克半固体#3制剂后狗中钙三醇的血浆浓度(pg/ml)和药物动力学参数
Figure C0282400100251
a表示成中值和范围
b表示成调和平均数，和基于折叠方差的假SD
两种类型-用于计算λ
表14：在给予单剂1微克/千克液体#1制剂后狗中钙三醇的血浆浓度(pg/ml)和药物动力学参数
Figure C0282400100252
a表示成中值和范围
b表示成调和平均数，和基于折叠方差的假SD
两种类型-用于计算λ
本研究的结果表明，本发明的具体制剂和ROCALTROL之间在药物动力学方面有以下一些差异和相似之处：
●液体和半固体制剂的Cmax比ROCALTROL制剂高大约3倍；
●液体和半固体制剂达到Cmax的时间(1-2小时)比ROCALTROL制剂(2-4小时)早；
●三种制剂的整体全身(systemic)暴露(AUC0-∞)是相当的，但是液体和半固体制剂在前24-48小时内的全身暴露比ROCALTROL高。
上述结果表明，液体#1制剂产生了最高的Cmax和最大的AUC钙三醇数值，其次是半固体#3制剂。ROCALTROL制剂有最低的Cmax和AUC值。看起来液体#1和半固体#3制剂的吸收更快，在前12小时内产生了更高的血浆浓度，清除的速率更快。
实施例8
在逐步升高剂量后半固体#3制剂的药物动力学
在本研究中，研究在逐步升高口服剂量后狗中半固体制剂的药物动力学。给3只雄性和3只雌性猎兔犬口服给予单剂0.5微克/千克(所有6只狗)，0.1微克/千克(1只雄性和1只雌性)，5.0微克/千克(2只雄性和2只雌性)和10.0微克/千克(所有狗)。在给予10.0微克/千克后，处死每6只狗中的2只。其余的雄性和雌性狗继续进行研究，并接受30.0微克/千克和100.0微克/千克剂量。每次给药后，动物有6天的恢复期。
在给药前、给药后0、2(除0.5微克/千克剂量外的所有狗)、4、8、24、48和96小时收集每只狗的血样(约1毫升)。用放射性免疫试验分析钙三醇的样品，并进行药物动力学分析。雄性和雌性狗的钙三醇血浆浓度显示在图2A和2B中。
在给予半固体#3后，在2小时的取样点通常会遇到最大血浆浓度。在大于0.1微克/千克的剂量下，血浆浓度看起来在前8小时的下降速度比24-96小时期间更快。
在最低的0.1微克/千克的剂量下，钙三醇的血浆浓度在24小时后低于定量测定的极限。在0.5微克/千克和以上的剂量下，在96小时取样点下仍维持了可测定的钙三醇浓度。雄狗和雌狗之间没有显著差别。
半固体#3在0.1-100.0微克/千克剂量范围内的药物动力学参数归纳在表15中。
表15：逐步升高钙三醇剂量后的钙三醇的药物动力学
Figure C0282400100271
Figure C0282400100272
这些药物动力学结果表明：
●钙三醇的全身暴露看起来在0.1-100.0微克/千克的整个测试剂量范围是相当呈线性的。没有发现吸收饱和。
●钙三醇的半衰期看起来是剂量依赖性的。半衰期大于24小时的制剂不适合高剂量脉冲给药。
●每周给予5.0微克/千克和以上剂量的半固体#3，导致血浆中有一些累积。在0.1和0.5微克/千克的最低剂量下始终没有观察到累积。
实施例9
用半固体#3在狗中进行28天的口服毒性研究
在本研究中，在狗中进行半固体#3的28天重复给药毒性研究，以评价在每周口服胶囊后的钙三醇药物动力学。在研究日的第0、7、14、21和28日，给予半固体#3或对照制品胶囊。12只狗(6只雄性，6只雌性)接受赋形剂对照(组1)，8只狗(4只雄性，4只雌性)接受0.1微克/千克半固体#3(组2)，8只狗(4只雄性，4只雌性)接受1.0微克/千克半固体#3(组3)。12只狗(6只雄性，6只雌性)在第0天接受30.0微克/千克半固体#3(组4)。由于在第0天首次给予30微克/千克后观察到严重的临床反应，将该组的剂量水平降低至10微克/千克(雄狗，在第7、14、21和28天)或5微克/千克(雌狗，在7、14、21和28天)。每只狗在给药前、第0天(首次给药)和第21天(第四周给药)后的1、2、4、6、8、24和48小时收集血样。所有动物在第29天处死。
组2-4的血浆钙三醇的药物动力学结果归纳在表16中。
表16：每周给予半固体#3后狗中的钙三醇毒性动力学参数平均值
Figure C0282400100281
Figure C0282400100282
a Tmax的数值是该参数的中值数值。显示的所有其它参数是中值数值。
b半固体#3的剂量在第7日研究日开始下降。
来自赋形剂对照狗(组1)的数据没有进行药物动力学分析。
图3A和3B显示了在研究第0天和21天给予雄性(图3A)和雌性(图3B)猎兔犬半固体3#口服胶囊后，钙三醇的经调节的血浆浓度-时间曲线。从所有随后时间点的数值中减去第0天0时的钙三醇数值，以调节内源性血浆钙三醇(基线)。
研究结果表明：
●在口服给予半固体#3胶囊后，钙三醇的血浆浓度的升高相当迅速，在2小时内达到血浆浓度峰值。
●在给药后前8小时内钙三醇血浆浓度降低的速度比以后的时间点(24-48)更为迅速，这可能暗示钙三醇重新分配到血管外的空间，随后钙三醇缓慢释放回到血管空间。这一观察结果在较高剂量水平下比在较低剂量水平下更为明显。
●在0.1微克/千克的低剂量下，在给药后24小时，钙三醇的血浆浓度降低至接近基线值。然而，在较高的钙三醇剂量下，在最后一次取样时间点(48小时)时，与剂量相关的残余钙三醇浓度仍然明显，但是所有数值在给药后一周返回至给药前的数值(基线)。
●在整个测试剂量范围(0.1-30.0微克/千克)内，Cmax和AUC的数值与剂量呈很好的线性。
●在没有观察到不利的效果的低剂量水平(0.1微克/千克)下，AUC0-24的数值在1840.6-3283.0pg·hr/mL范围内。
●在中等剂量水平(1.0微克/千克)(最大忍受剂量)下，AUC0-24的数值在12,947.3-23,259.7pg·hr/mL。
●在与重量损失和中度毒性症状相关的剂量下，AUC0-24的数值在46,878.1pg·hr/mL(5.0微克/千克；雌性)至173,597.2pg·hr/mL(10.0微克/千克；雄性)范围内。
●在与致死性相关的剂量(30.0微克/千克)下，AUC0-24的数值在323,573.1-496,044.6pg·hr/mL范围内。
●药物动力学参数在性别上没有一致的差异。
总地讲，在首次给药和每周一次重复给药后，动物以相似的方式对待钙三醇，只是在1.0微克/千克的雌狗实验中，第0天的Cmax和AUC的数值比第21天高(雄性中不明显)。
实施例10
三种不同制剂的急性毒性研究
在实施例7描述的研究中，监测了几个体内(in-life)参数(包括临床化学参数)，以评价钙三醇制剂的毒性。分析了血样的钙、磷、血尿氮(BUN)、葡萄糖、白蛋白、胆红素(总量)、天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、碱性磷酸酶(AP)和肌酐。
三种制剂在任何狗中均未见临床毒性。
在三种制剂以1.0微克/千克给药后，均发现了高钙血症。表17中列出三种不同制剂每一种的组平均值和个体的血清钙水平范围。
表17：组平均血清钙水平(毫克/dL)
Figure C0282400100301
a历史范围
b历史平均值
*历史范围外的平均值
NA＝没有进行(未取血清样品)
除了钙上升外，观察到所有组中的ALT、AST、BUN和肌酐也上升。
总之，本研究的结果表明：
●在给予任一制剂(ROCALTROL，液体或半固体)后，任一狗中均未见治疗相关的临床状况。
●所有三个制剂以1.0微克/千克口服后均在狗体内见到高钙血症。
●在达到48小时时，所有三种制剂的高钙血症时间历程是相当的；ROCALTROL组的取样没有超过48小时。
●三种制剂间的高钙血症严重程度是相当的；最高的血清钙(17.0毫克/dL)发生在接受液体制剂的狗的24小时时。
●所有治疗组在一个或多个时间点观察到的ALT、AST、BUN和肌酐的平均值均在历史范围外。
●液体或半固体组中的BUN和肌酐升高较多；在没有同时进行的对照组的情况下，本观察的显著意义不清楚。
实施例11
急性最高耐受剂量研究
在上述实施例8的研究中，还评价了半固体#3的急性毒性和高钙血症效应，以便估计最高耐受剂量，并为今后的剂量选择研究提供数据。
在雄性(图4A)和雌性(图4B)狗中，在所有剂量水平下钙水平均以剂量相关的方式提高。0.001和1.0微克/千克剂量的血清钙数据在实施例10所述的研究中从雄狗获得，为完整起见，一并在此列入。
总之，本研究通过胶囊给雄性和雌性猎兔犬口服0.1、0.5、5.0、10.0、30.0、和100.0微克/千克的半固体#3，结果表明：
●剂量依赖性高钙血症是最常见的实验室反常情况。
●在5.0微克/千克或更高剂量下，发现了肌酐、尿氮、胆固醇、红血球、血红蛋白、血细胞比容和嗜中性白细胞的升高和淋巴细胞的降低。
●在接受30.0和100.0微克/千克剂量后，体重和食物消耗显著降低；在接受100.0微克/千克剂量后，狗的显著变瘦，且活动能力明显降低。
基于这些结果，半固体#3在狗内的最高耐受剂量看起来为5.0微克/千克。
实施例12
28天重复给药的毒性研究
在上述实施例9的研究中，还评价了在通过口服途径(胶囊)以每7天给一次药共28天后，半固体#3制剂对狗的潜在毒性。本研究包括对全部动物的临床状况、体重、食物消耗、毒性动力学、临床病理学包括生物化学、血液学、凝结作用和尿分析、眼科学、心脏病学、整体验尸(gross necropsy)、器官重量和全部组织病理学进行评价。研究设计归纳在表18中。
表18：在狗中进行28天重复给药研究的研究设计
Figure C0282400100321
*测试品(钙三醇半固体#3)是每克含0.1毫克钙三醇的制剂。
**在第2周，雄狗剂量减少至10微克/千克，雌狗减少至5微克/千克；所有存活的动物在第29日处死。
四只组4的动物(1雄3雌)在研究的前3天死亡或是垂死。在第7天减少剂量水平后没有发生死亡；组1、2或3中没有死亡。
在组4的死亡动物中，死亡前最显著的临床异常情况包括红色呕吐物、少/无粪便，软的粪便含有红色物，红色鼻涕，浅而急的呼吸，活动减少和侧卧。
在组3和组4的动物中观察到与剂量相关的体重减少，体重增加的减少以及食物消耗的减少；组3动物比对照低大约11-12％；组4动物比对照低17-24％。在组2动物中，体重增加或食物消耗没有受到明显的影响。
组4动物在第29天有几个RBC和WBC参数增加的趋势；而组2和组3动物没有毒理学上显著的血液学异常。
在组3和组4动物中注意到与剂量相关的高钙血症。钙水平在给药后6小时升高，在给药后24小时达到最高值，在给药后48和96小时逐步减少。组3和组4动物中的其它临床化学异常包括血清蛋白、胆固醇和肾功能参数升高，以及电解质和尿比重降低。组2动物没有发现毒理学显著的临床化学参数异常或显著的血清钙升高。
在研究的第22/23日，未在眼组织中观察到与治疗相关的变化。而且，在本研究中，没有发现所获得的ECG和血压数据有与治疗相关的变化。
最显著的整体验尸异常发生在死亡的或垂死的第4组动物中，其包括消化系统和相关器官有病灶；网膜呈暗红色；发红至暗红色的粘膜；小肠和胃中有红色液体；食道和大肠的粘膜发红至暗红色；胆囊有着色且增厚；心脏有血栓；肺中有暗红色的和斑点区域；胰腺发红至暗红色；暗红色的胸腺；增厚的膀胱和苍白的脾脏。组3动物的整体异常的严重程度较低；组2动物中未见显著的整体异常。
主要的组织病理学异常是剂量相关的慢性间质性肾炎：组3动物为轻微至中度，组4动物为中度至显著。这些动物上的其它显微镜下的发现看起来对于慢性间质性肾炎是次要的，其包括各种器官/组织的矿化。在组2动物中未在显微镜下发现病灶。
血清钙的最高值通常发生在给药后24小时内，在下一次给药前取样间隔前返回至基线水平。图5A-5C显示了血清钙和血清钙三醇的所选数据(第21天的雄性动物)。这些数据表明钙三醇的最高血浆浓度通常远在钙的最高血清浓度之前发生。
总之，通过对雄性和雌性猎兔犬以0、1.0和5.0(雌性)或10.0(雄性)微克/千克(在初始剂量为30.0微克/千克后)每7天口服给予半固体#3一次的研究，结果表明：
●未发现不利影响的水平为0.1微克/千克；最大耐受剂量为1.0微克/千克；在30微克/千克下发现致死。
●在组3和组4中见到消化系统和相关器官中与剂量相关的病灶，体重增加减少以及食物消耗减少。
●在组3和组4中见到与剂量相关的慢性间质性肾炎。
实施例13
人的药物动力学研究
在临床试验中评价半固体#3在人体内的药物动力学。本研究中患者接受半固体#3的钙三醇剂量最高为90微克。下面讨论主要的药物动力学结果。
在给药期以及初始给予半固体#3或0.5、1.0、1.5、2、3、4、6、8、12、24、48、72小时获取血液样品。用市售的放射性免疫试验分析钙三醇水平，对稀释完整性作有限的确认。
绘制每组的平均血浆浓度-时间曲线(图6)。对于每个对象计算非区室的(non-compartmental)药物动力学参数，然后取平均值(表19)。从给药后数值中减去基线钙三醇数值，以调节内源性钙三醇。
表19：给药组的半固体#3药物动力学参数
  剂量，μg   C<sub>max</sub>，pg/mL(±SD)   Tmax，h(中值和范围)   AUC<sub>0.24H</sub>，pg·h/mL(±SD)   AUC<sub>0.48H</sub>，pg·h/mL(±SD)   AUC<sub>0-H</sub>，pg·h/mL(±SD)   t<sub>1/2</sub>，h<sup>＊</sup>
  15.0(n＝3)   398.3(12.9)   1.00(1-1)   3665.7<sup>**</sup>   5627.3<sup>***</sup>(637.1)   5464.8(892.8)   8.9
  30.0(n＝3)   898.8(333.6)   1.50(1.5-2)   6955.9(2825.4   9792.4(2323.9)   11069.7<sup>***</sup>(1406.4)   16.3<sup>***</sup>
  60.0(n＝6)   2077.3(533.3)   4.00(1.5-4)   17480.6(2989.7)   20999.4(4762.5)   21795.0(5124.8)   7.3
  60.0(n＝4)   1918.4(605.2)   1.3(1-1.5)   17523.1(1217.2)   20663.5(1832.1)   24997.6(4612.5)   8.6
  75.0(n＝3)   1586.2(328.6)   1.5(1-4)   16499.1(2343.8)   21159.1(3406.0)   22690.4(9209.4)   10.8
  90.0(n＝3)   2858.7(496.3)   1.5(1-2)   23127.5(5755.7)   28164.3(8428.3)   29204.1(9209.4)   8.8
*调和平均值，基于折叠方差；**n＝1；***n＝2
根据这些数据，半固体#3的药物动力学看上去是线性的且是可预计的。没有吸收饱和的迹象。
实施例14
半固体#3的安全性结果
在临床试验中评价半固体#3在人体内的安全性。在2002年5月8日，12名患者在本研究中接受半固体#3：组1为3名(15微克)，组2为3名(30微克)，组3为6名(60微克)。下面讨论前9名患者的初步的药物动力学结果。
没有死亡发生。在9名患者的8名中发生了34个不良的事件；34个不良事件中有20个被认为可能与半固体#3相关。组3中出现一个严重的不良事件，研究者认为其无关。该患者在第1天患上短暂的1级发烧，其延长了住院。表20中列出了认为与研究药物有关的2级或3级不良事件。
表20：与研究药物有关的2级或3级不良事件
  患者   剂量组   事件   严重度   评价
  002-1002   60微克   高钙血症   2级   -
  低蛋白血症   2级   -
  00.-1003   60微克   便秘   2级   -
  低钠血症   3级   第4天钠127meq/L；暂时性的；没有干扰
用半固体#3的第一阶段试验的初步结果表明了：
第一阶段试验中没有确定半固体#3的最高耐受剂量；对组3中的其它患者进行评价(60微克)。
半固体#3的药物动力学在前3个给药组中表现出线性和可预计性。
在充分描述了本发明后，本领域技术人员应当理解，在宽的和与所述条件、制剂和其它参数等价的范围内，能实施相同的发明而不影响本发明或其实施方案的范围。本文所引用的所有专利、专利申请和出版物全部完整地纳入本文作为参考。

Claims (15)

1.一种药物组合物，它由活性维生素D化合物、大约50％MIGLYOL 812、大约50％的维生素E TPGS，和一种或多种抗氧化剂组成。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述活性维生素D化合物是钙三醇。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，它含有丁基羟基茴香醚和丁基羟基甲苯。
4.根据权利要求1-3任一所述的药物组合物，它是单位剂量的形式。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述单位剂量含有10微克至75微克钙三醇。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述单位剂量含有45微克钙三醇。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述单位剂量含有45微克钙三醇、大约50％MIGLYOL 812和大约50％的维生素E TPGS，丁基羟基茴香醚和丁基羟基甲苯。
8.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述单位剂量形式为胶囊。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述胶囊是明胶胶囊。
10.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述胶囊内组分的总体积为10-1000微升。
11.权利要求1-10任一所述的药物组合物在制备用于治疗或预防选自癌症或牛皮癣的增殖过度疾病的药物中的用途。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述增殖过度疾病是癌症。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述药物是单位剂量的形式，其中每单位剂量含有5-100微克的所述活性维生素D化合物。
14.如权利要求13所述的用途，其特征在于，其中所述单位剂量含有45μg的所述活性维生素D化合物。
15.如权利要求11所述的用途，其特征在于，所述癌症选自前列腺癌、乳房癌、结肠癌、肺癌、头和颈癌、胰腺癌、子宫内膜癌、膀胱癌、子宫颈癌、卵巢癌、鳞状细胞癌瘤、肾细胞癌瘤、骨髓瘤、淋巴细胞白血病、淋巴瘤、甲状腺髓样癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、成视网膜细胞瘤、和软组织和骨的肉瘤。
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