DE3411910A1 - Galenische zubereitung - Google Patents

Description

BESCHREIBUNG

Die Erfindung bezieht sich auf eine galenische Zubereitung zur Erhöhung der biologischen Verfügbarkeit oder Resorbierbarkeit des Wirkstoffs bei peroral er Verabreichung.

Eine große Anzahl der zur Zeit verwendeten Wirkstoffe weist bei oraler Verabreichung, also in. Form von Pulvern, Tabletten oder pulvergefüllten Kapseln, ein Absorptionsverhalten auf, das von Patient zu Patient zu erheblichen Schwankungen d_er Konzentration im Blutplasma führt« Eine Möglichkeit, um höhere und weniger voneinander abweichende, d. h. therapeutisch brauchbare Blutp lasmakonzentrationen zu erreichen, besteht darin, die Wirkstoffe in ölartigen Trägerst offen zu lösen oder zu suspendieren.

Beispielsweise wurde mit Griseofulvin eine höhere Blutplasmakonzent rat i on festgestellt, wenn es nach einer sehr fetten Mahlzeit verabreicht wurde (R. E. Crounse, J. Inv. Derm. 37, 529 (1961)). Dieses Phänomen ist ebenfalls bei dem Sulfonamid Sulfamethoxydiazin beobachtet worden (S. Kaumeier, Int'.J. C I in .Pharmacol .Bioph . _1_7 ^60 (1979)). Diese Feststellungen haben dazu geführt, galenische Zubereitungen zu entwickeln, bei denen schlecht absorbierbare Wirkstoffe mit Lipiden kombiniert werden. Dabei stellte sich heraus, daß die Menge des ölartigen Trägers, bezogen auf die Menge des Wirkstoffs, und die Natur des ölartigen Trägerst offs, beispielsweise seine biologische Abbaubarkeit, eine erhebliche Rolle spielen und die Kombination eines schwer absorbierbaren Wirkstoffs mit einem Lipid sehr häufig zu keiner Erhöhung der biologischen Verfügbarkeit des Wirkstoffs führt. In sehr vielen Fällen hatte das Fett bzw. der ölartige Träger sogar eine Herabsetzung der Absorption des Wirkstoffs zur Folge. Um die Einnahme zu erleichtern, sind verschiedene pharmazeutische Zubereitungen für jene Wirkstoffe entwickelt worden, bei denen sich eine Verbesserung der Absorption mit einem bestimmten Lipid herausgestellt hatte.

So sind beispielsweise Copräzipitate von Salicylamid und Acetyl-Salicylsäure mit ß-S i t os t e riri- , C ho I rs t erin , Cho I es t erinacetat und Decanoat suspendiert in Wasser zur oralen Verabreichung hergestellt worden (S. P. Patel, C. I. Jarowski, Drug Dev.Comm. 2, 465 (1976).

Weiterhin sind feste pharmazeutische Zubereitungen entwikkelt worden, um die Arzneimitteleinnahme zu erleichtern. Beispielsweise wurde ein hydrophobes Antima Iaria I amiη in ölsäure gelöst und diese Lösung i η Weichgelatinekapseln (9,5 minims) gefüllt (V. Stella, et al, J.Pharm.Sci. 6]_, 1375 (1978)). Weiterhin wurden mit FI uphenaminsäure höhere Blutkonzentrationen erhalten, wenn dieselbe als Gemisch mit pflanzlichen ölen. Bienenwachs und Lee it in in eine Weichge lotinekapsel gefüllt wurde im Vergleich zu einer Hartpelatinekapsel,i η die das Pulver gefüllt wurde (L. Angelucci et al, J.Pharm. Sei. 6_5, 455 (1976) Weiterhin ist Clomethiazol als Suspension in Erdnußöl in Weichgelatinekapseln verabreicht worden, wobei höhere Blutkonzent rat ionen e rmi 11 e It wu rden als bej Verabreichung als Tablette (M. Fischler et al, Acta Pharm. Suecica 1_0, 483 (1973). Darüber hinaus ist Methoxsalen, gelöst in einem Gemisch von Trichloräthanol und Erdnußöl, in harten Gelatinekapseln verabreicht worden (J. Kreuter, T. Higuchi, J- Pharm. Sei. 6_8 , 451 (1979))

Ebenfalls in Erdnußöl gelöst, jedoch in eint Weichaelatinekapsel gefüllt wurde Megestrolacetat, wobei geringere Schwangerschaftsraten als bei herkömmlichen Tabletten auftraten (S. Avendano et al, Am.J. Obstet. Gynec. 106, 122 (1970)). Ferner ist Diazepam in einem Triglycerid mittlerer Ketten länge gelöst und in eine weiche Kapsel gefüllt worden, um die biologische Verfügbarkeit zu erhöhen.(J. Yamahira et al, Chem. Pharm. Bull. 2]_, 1190 (1979)).

Die bekannten galenisr. hen Zubereitungen sind jeweils nur auf einen bestimmten Wirkstoff abgestellt. Eine Aussage über die

bioLogische Verfügbarkeit eines beLiebigen Wirkstoffs bei peroraLer Verabreichung lassen sie hingegen nicht zu.

Weiterhin sind zu Forschungszwecken in situ-Absorptionsmodelle benützt worden, um ölige Systeme durch Teile des Darmtraktes zu perfundieren. Diejenigen Versuche, die an Rattendickdarm durchgeführt worden sind, (Kakemi K., Sezaki H. et al., Chem. Pharp. Bull. 2Q, 708 (1972) und Ogata H., Kakemi K. et al. Chem. Pharm. Bull. .23., 707 (1975)), berücksichtigen jedoch nicht die physiologischen Vorgänge der Fettemulgierung und -Verdauung, die im Dünndarm stattfinden und bei solchen Systemen eine wichtige Rolle spielen. Dünndarmperfusionen sagen in diesem Fall mehr aus und sind von mehreren Autoren benutzt worden, um die Vorteile von öligen gegenüber wässrigen Systemen klarzustellen. Diese Forschungen lassen jedoch eine allgemeine Beziehung zwischen Wirkstoff und Trägerstoff nicht erkennen.

Der Erfindung, wie sie in den Ansprüchen gekennzeichnet ist, liegt die Aufgabe zugrunde, eine galenische Zubereitung anzugeben, mit der eine hohe biologische Verfügbarkeit des Wirkstoffs bei peroraLer Verabreichung siehergesteLLt ist.

Der Verteilungskoeffizient des Wirkstoffs wird dabei mit folgender Formel bestimmt:

W_KI χ Vol., „ _ Dl Wasser

Wasser * ^VoLbl

worin K der Vertei Lungskoeffi zi ent, W... die Menge des Wirkstoffs in der ölartigen Phase, VoIy das Volumen der wässrigen Phase, W_u_ __ear. die Menge des Wirkstoffs in der

WaS Sei

wässrigen Phase und VoI... das Volumen der ölartigen Phase sind.

Bei einem Verteilungkoeffizienten zwischen 1 und 10 des Wirkstoffs hat sich dessen besonders zuverlässige hohe bio-

Logische Verfügbarkeit herausgesteLLt, falls er in einem ölartigen Träger gelöst ist. Zu den Wirkstoffen, die einen Verteilungskoeffiζient en K zwischen 10 und 1 besitzen, gehören insbesondere Theophyllin, PentoxyfyILin, Proxyphy11in, Etoxyfyll-in und Diprophyllin.

Andererseits hat sich gezeigt, daß bei einem Wirkstoff mit einem VerteiLungskoeffizient en K von mehr als 1 eine Verabreichungsform, bei der der Wirkstoff in einem ölartigen Träger dispergiert ist, zu einer relativ schlechten Resorbierbarkeit des Wirkstoffs führt. Hier ist z. B. eine wässrige Lösung des Wirkstoffs vorzuziehen. Zu den Wirkstoffen mit einem VerteiLungskoeffizient en K von mehr als 1 gehören z. B. Diazepam, Phenylbutazon, Oxyphenbutazon und Pentifyllin.

Mit anderen Worten, nach der Erfindung kann die Resorbierbarkeit eines hydrophilen Wirkstoffs durch Dispergieren desselben in einem ölartigen Trägerstoff erhöht werden, während ein Lipophiler Wirkstoff anders als in einer öligen Lösung zu verabreichen ist, z. B. als eine wässrige Lösung oder Suspension.

Die Dispersion, in der der Wirkstoff mit einem VerteiLungskoeffizienten < vorliegt, kann eine Lösung oder eine Suspension sein. Bei einer Zubereitung in Kapselform wird aufgrund des geringen Volumens des ölartigen Trägerstoffs in der Regel eine Suspension vorliegen. Es hat sich auch gezeigt, daß sich mit Hartgelatinekapseln eine schnelle und zuverlässige Freisetzung der öligen Dispersion und somit des Wirkstoffs erzielen läßt.

Die nachstehenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

Zur Bestimmung des Vertei Iungskoeffiζient en wird mit einem Sörensen-Puffer von pH 6 das wässerige System im Dünndarm si muIi ert.

Der betreffende Wirkstoff wird in dem Sörensen-Puffer gelöst und nach lugabe des ölartigen Trägerstoffs wird das Gemisch bei 37°C geschüttelt. Die Menge des Wirkstoffs, des Sörensen—Puffers und des ölartigen Trägerstoffs wird dabei so gewählt, daß die Konzentration des Wirkstoffs sowohl in der wässrigen w-ie in der ölartigen Phase deutlich unterhalb der Sättigungskonzentration liegt. Regelmäßig wird das Schütteln unterbrochen, die Phasen getrennt und die Konzentration des Wirkstoffs in beiden Phasen UV-spektrophotometrisch gemessen. Das Experiment wird weitergeführt, bis das Gleichgewicht erzielt ist.

Der Verteilungskoeffizient K wird dann nach der vorstehend angegebenen Formel berechnet.

Die Absorbierbarkeit der Wirkstoffe wurde nach der Methode der Rattendünndarmperfusion von Hayton and Levy (J. Pharm. Sei. 6Λ_, 367 (1972)) bestimmt. Dabei wurde folgendermaßen vorgegangen:

Männlichen Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 300 +3Og wurde 12 bis 16 Stunden vor der Verabreichung der Zubereitung Nahrung entzogen, sie konnten jedoch Wasser ad libitum trinken. Jode Ratte wurde gewogen und durch intraperitonale Injektion einer Lösung von 20 X Urethan in physiologischem Serum (1,5 mg/g Körpergewicht) anästhesiert.

Nach einem Abdominalschnitt wird eine L-förmige Glaskanüle in das Duodenum oberhalb des Ductus Choledochus und eine andere in das Ileum kurz vor der Valva ileocaecalis eingeführt.

Der Dünndarm wird dann mit einer isotonisehen Lösung (500 ml) mit hohem Durchsatz, mittels einer peri sta I ti sehen Pumpe gewaschen. Die zurückbleibende Flüssigkeit wird durch Luft innerhalb von 8 Minuten entfernt.

In einem geschlossenen Kreislauf wird mit dem zu untersuchenden System (40 ml) bei einem Durchsatz von 1,5 ml/Minute eine Perfusion des kanülierten Dünndarms durchgeführt. Es wird alle 10 Minuten eine Probe aus einem thermostatisierten Behälter entnommen, der in den Kreislauf integriert ist. Die Schläuche sind ebenfalls thermostatisiert. Die Ratte wird auf ein Heizkissen gelegt, um eine Unterkühlung durch die Anästhesie zu vermeiden.

Bei dem zu untersuchenden System handelt es sich um einen Wirkstoff, der je nach Versuch in einer Konzentration zwischen 0,1 und 1 mg/ml in einem ölartigen Trägerstoff bzw. einem isotonischen Sörensen-Puffer Cph 6) dispergiert wurde.

Nach den vorstehend angegebenen Verfahren wurde der Verteilungskoeffizient K bzw. die Absorption in einem ölartigen Trägerstoff und im Sörensen-Puffer von folgenden Wirkstoffen bestimmt Oxyphenbutazon, Pentifyllin, Pentoxyfy11 in. Theophyllin, Proxyphyllin, Etofyllin und Diprophy11in.

Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle wiedergegeben. Tabelle

Wi rkstoff	ölartiger Trägerstoff	Vertei lungsko- effizient K	Absorption in % nach 90 Min. im ölartigen Trägerstoff	Absorption in % nach 90 Min. im Sörensen- Puffer pH 6
Oxyphenbutazon	Tributyrin Tricaprylin Ethyllaurat	126 22 14	7,7 35,3 44,0	89,0
Pentifyllin	Tributyrin Tricaprylin Ethyllaurat	14,2 6,6 19,6	11,9 34,9 16,1	75,1
Pentoxyfyllin	Tributyrin Tricaprylin Ethyllaurat	1,70 0,50 0,36	59,3 83,8 88,9	76,4
Theophyllin	Tributyrin Tricaprylin Ethyllaurat	0,21 0,06 0,04	69,5 69,5 97,5	59,0
Proxyphyllin	Tricaprylin	0,033	88,6	74,1
Etofyllin	Tributyrin Tricaorylin	0,085 0,018	84,4 87,7	69^
Di prophylli η	Tributyrin Tricaprylin	0,014 0,006	72,3 87,0	33,8

Aus der vorstehenden Tabelle ist ersichtlich, daß bei einem Verteilungskoeffizienten K von < 1 (Pentoxyfyllin in Tricaprylin und Ethyllaurat, Theophyllin in Tributyrin, Tricaprylin und Ethyllaurat, Proxyphyllin in Tricaprylin, Etofyllin und Diprophyllin in Tributyrin und Tricaprylin) eine deutlich höhere Absorption auftritt als bei einem Wirkstoff mit einem Verteilungskoeffizienten K von >1 (Oxyphenbutaz.on und Pentifyllin) . Demgegenüber ist bei einem Wirkstoff mit einem Verteilungskoeffizienten von >1 (Oxyphenbutazon und Pentifyllin) die Absorption größer, wenn er in einem Sörensen-Puffer dispergiert ist als bei einer Dispersion in einem ölartigen Trägerstoff.

Beispiel 2

In eine Hartgelatinekapsel (Snap-fit ) wufde mit einer Spitze eine Suspension aus wasserfreiem Theophyllin in Ethyllaurat gemäß den beiden nachstehenden Formulierungen gegeben.

Fo rmulie rung Nr. 1 Formulierung Nr. 2

200 mg Theophyllin 200 mg Theophyllin

5 00yul Ethyllaurat 725/41 Ethyllaurat

in einer Kapsel 0 in einer Kapsel 00

Weiterhin wurden 200 mg wasserfreies, pulverförmiges Theophyllin in eine entsprechende Kapsel (Snap-fit 2) gegeben (Vergleichsformulierung A).

Mit den erfindungsgemäßen Formulierungen 1 und 2 sowie der Vergleichsformulierung A v/urden folgende in vitro-Tests durchgeführt, wobei ein Milieu des Dünndarms simuliert wurde, und zwar folgendermaßen:

Sörensen-Puffer pH 6 mit 50 mmol/l Natrium laury Isulfat.

Im Dünndarm—MiIieu wird die Gallensäure durch das Natriumlaurylsulfat in einer mizellaren Konzentration simuliert, das eine dispergierende Wirkung auf das öl ausübt.

Die Auflösung der Kapseln wurden in 900 ml dieses simulierten Dünndarmmilieus bei 50 Umdrehungen pro Minute getestet nach dem Protokoll "Dissolutions" des amerikanischen Arzneibuches USP XX.

Die Ergebnisse sind der beigefügten Zeichnung zu entnehmen, die ein Diagramm des gelösten Wirkstoffs in Abhängigkeit von der Zeit wiedergibt.

Dem Diagramm ist zu entnehmen, daß die erfindungsgemäße Formulierungen 1 und 2 den Wirkstoff erheblich schneller freisetzen als die Vergleichsformulierung A.

Claims (7)

1. Ga lern" sehe Zubereituna

   Patentansprüche

   Galenische Zubereitung zur Erhöhung der biologischen Verfügbarkeit eines Wirkstoffs bei peroraler Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff als Dispersion in einem ölartigen Trägerstoff vorliegt, vorausgesetzt, daß der Wirkstoff einen Verteilungskoeffizienten zwischen wässriger und ölartiger Phase von weniger als 1 besitzt.
2. 2. Galenische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der ölartige Trägerstoff ein Ester einer Fettsäure, wobei die Fettsäure 4 bis 14 C-Atome und die Alkoholkomponente 1 bis 4 C-Atome aufweist, oder ein Tri· glycerid ist, dessen Säurekomponente ausschließlich aus Fettsäuren mit 4 bis 14 C-Atomen besteht.
3. 3. Galenische Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Fettsäureester Ethyllaurat und das Triglycerid Tributyrin oder Tricaprylin ist.
4. 4. Galenische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Theophyllin, Pentoxyfyllin, Proxyphyllin, Etoxyfyllin oder Diprophyllin ist.
5. 5. Galenische Zubereitung nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß Theophyllin in Et hy I-

   laurat als ölartiger Trägerstoff dispergiert ist.
6. 6. Galenische Zubereitung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Dispersion in einer Kapsel vorliegt.
7. 7. Galenische Zubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Kapsel um eine Hartgelatinekapsel handelt.