DE60014162T2

DE60014162T2 - Fenofibrathaltige galenische arzneizusammensetzungen und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE60014162T2
Application number: DE60014162T
Authority: DE
Inventors: Josiane Lemut; Pascale Blouquin; Philippe Reginault
Original assignee: Fournier Industrie et Sante SAS
Current assignee: Fournier Industrie et Sante SAS
Priority date: 1999-12-31
Filing date: 2000-12-29
Publication date: 2005-09-22
Anticipated expiration: 2020-12-30
Also published as: AU3030801A; EP1242047B1; EP1242047A1; US20030082215A1; FR2803203B1; ATE276741T1; DE60014162D1; ES2226976T3; WO2001049262A1; FR2803203A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue galenische Formulierungen von Fenofibrat, die auf oralem Weg verabreichbar sind, ihr Herstellungsverfahren sowie aus diesen Formulierungen hergestellte Medikamente.
Fenofibrat (DCI) ist ein medikamentöser Wirkstoff, der seit vielen Jahren wegen seiner Wirksamkeit zur Verminderung des Gehalts an Triglyceriden und Cholesterin im Blut bekannt ist. Auf Grund dieser Tatsache wird Fenofibrat in zahlreichen Ländern sehr häufig verschrieben, wenn die Minderung des atherogenen Risikos notwendig ist.
Es ist auch bekannt, dass es zum Erhalt einer zufrieden stellenden hypocholesterinämischen Wirkung wünschenswert ist, einen Kreislauf-Gehalt an Fenofibrinsäure (die der wirksame Metabolit von Fenofibrat ist) in der Größenordnung von 6 bis 10 mg/l aufrecht zu erhalten. Ein solcher Gehalt wird insbesondere mit einer Dosierungseinheit von Fenofibrat von 300 mg in Kapselnform erhalten (vgl. Drugs 40 (2) S. 260–290 (1990)).
Es ist auch bekannt, dass in Abhängigkeit der bei den Patienten beobachteten Pathologien starke Schwankungen der Gehalte im Kreislauf vorkommen. Allgemein ist es für alle Medikamente bevorzugt, einen Kreislauf-Gehalt des wirksamen Metaboliten, der notwendig ist, um die gesuchte therapeutische Wirkung zu erzielen, aufrecht zu erhalten, während man den Patienten eine minimale Menge des Wirkstoffs aufnehmen lässt. Darum wird nach Formulierungen gesucht, die die höchstmögliche Bioverfügbarkeit zeigen, um die Posologie zu optimieren und um die möglichen sekundären Wirkungen des Wirkstoffs einzuschränken.
Schließlich ist bekannt, dass die Bioverfügbarkeit der Wirkstoffe (verabreicht auf oralem Weg) schwanken kann, wenn das Medikament nüchtern, zu den Mahlzeiten oder nach den Mahlzeiten aufgenommen wird (siehe beispielsweise Int. Journal of Clinical Pharmacology and Biopharmacy 16, S. 570–574 (1978), Europ. Journal of Clinical Pharmacology 17, S. 459–463 (1980), Drug Metabolism and Disposition 16, S. 302–309 (1988)).
Angesichts dieser Faktoren wird verstanden, dass die galenische Formulierung eines Wirkstoffs, der auf oralem Weg aufgenommen wird, zur Erzielung der therapeutischen Wirkung unter optimalen Bedingungen von großer Bedeutung ist.
Fenofibrat war ursprünglich in Form von Kapseln mit einer Dosis von 100 mg Wirkstoff, mit einer Posologie von 3 Kapseln pro Tag, dann in Form von Kapseln mit einer Dosis von 300 mg Wirkstoff, die in einer Menge von 1 Kapsel pro Tag verschrieben wurden, im Handel. Die zuvor erwähnten Studien beschreiben nach Verabreichung einer Kapsel mit der Dosis von 300 mg an gesunde Freiwillige eine Bioverfügbarkeit in der Größenordnung von 30 %, mit einem Kreislauf-Gehalt an Fenofibrinsäure von maximal etwa 6 bis 9 mg/l und einer Fläche unter der Kurve von 145 bis 170 mg/l.h.
Eine weitere, in dem Dokument EP 330 532 offenbarte und in Frankreich unter dem Markennamen LIPANTHYL 200M im Handel befindliche Formulierung ergibt sich aus einem Verfahren, bestehend aus dem Co-Mikronisieren von Fenofibrat mit einer festen Tensidverbindung, derart, dass ein inniges und fein zerteiltes Gemisch der beiden Produkte erhalten wird. Durch diesen Typ von Formulierung lässt sich die Posologie auf 200 mg/Tag in einer einzigen Einnahme herabsetzen, um Plasmakonzentrationen an Fenofibrinsäure zu erhalten, die denjenigen sehr nahe kommen, die mit einer Einnahme von 300 mg nicht co-mikronisierten Fenofibrats erhalten werden (Journal International de Médecine (1991) Nr. 206, S. 48–50). Somit kommt diese Formulierung einer Verbesserung der Bioverfügbarkeit in der Größenordnung von 30 % bezüglich der ursprünglichen Formulierung gleich.
Ein weiterer Typ von Formulierung wurde in dem Dokument FR 2 494 112 vorgeschlagen. Hier handelt es sich um Mikrogranula, in denen ein neutraler Kern von mikronisiertem Fenofibrat umhüllt und dann mit einer Schutzschicht überzogen ist. Die empfohlene Posologie beträgt in diesem Fall 250 mg/Tag, was, bezogen auf die vorherigen Formulierungen, einer dazwischen liegenden Bioverfügbarkeit entspricht.
Neuerdings wurde in dem Dokument FR 2 758 459 eine Zusammensetzung in Form von Granulaten oder Tabletten vorgeschlagen, in denen das Fenofibrat in mikronisierter Form mit einem hydrophilen Polymer (insbesondere Polyvinylpyrrolidon) und gegebenenfalls einem Tensid assoziiert ist. Die Ergebnisse, die mit einem Granulat erhalten wurden, das dieser Formulierung entspricht, die ein Tensid enthält, zeigen in den Labortests eine schnellere Auflösung des Fenofibrats. Eine pharmakokinetische Vergleichsstudie zeigt ebenfalls eine verbesserte Bioverfügbarkeit, insbesondere unter Berücksichtigung der Parameter der Plasmakonzentration an Fenofibrinsäure und der Fläche unter der Kurve.
Durch das Dokument EP 757 911 ist auch ein Verfahren zur Herstellung einer Formulierung von Fenofibrat bekannt, bestehend in der Herstellung einer Lösung des Wirkstoffs in Diethylenglycolmonoethylether und in der Konditionierung dieser Lösung in Weichkapseln. Nach den in diesem Dokument erwähnten Ergebnissen lassen sich durch die Verabreichung von 100 mg/Tag Fenofibrat die Plasmakonzentrationen von Fenofibrinsäure erhalten, die erforderlich sind, um die Wirksamkeit des Medikaments zu gewährleisten. Gleichwohl besteht das Problem, das aus der Verabreichung des Lösungsmittels in einer relativ hohen Menge auf oralem Weg herrührt. In der Tat entspricht nach den beschriebenen Formulierungen die Einnahme von 100 mg Fenofibrat einer gleichzeitigen Einahme von 1500 mg Diethylenglycolether. Nun ist, wenn Fenofibrat ein hypolipidämisches Mittel ist, das Medikament zur Verschreibung über längere Zeiträume, beispielsweise in einem Verhältnis von 100 mg/Tag, ausgelegt, wenn die Bioverfügbarkeit dieser Formulierung bezüglich derjenigen der in dem Dokument EP 330 532 beschriebenen Zusammensetzung verdoppelt worden ist. Aufgrund dieser Tatsache läuft die Verwendung dieser Formulierung auf die tägliche und regelmäßige Aufnahme von 1,5 g eines Diethylenglycolethers hinaus, dessen biologische Wirkungen nicht vollkommen neutral sind (vgl. Food Cosmet. Toxicol. (1968) 6 (6), S. 689–705; Arzneim. Forsch. (1978) 28(9), S. 1571-1579; Occup. Hyg. (1996), 2 (1–6, Proceedings of the Int. Symposium on Health Hazards of Glycol Ethers, 1994), 131–151).
Gemäß 5^ième Congrès Intern. Technol. Pharm. Bd. 3 (1989), S. 190–199, ist auch eine Formulierung in Form einer Lösung von Fenofibrat in Dimethylisosorbid im Gemisch mit einem Dispersionsmittel bekannt. Gemäß den erwähnten Versuchen, wird im Wesentlichen eine Bioverfügbarkeit erhalten, die viel weniger von dem Vorliegen von Nahrung im Magenmilieu abhängig ist, was bezüglich der klassischen Form in Kapseln, für die die Bioverfügbarkeit von 26 % nüchtern bis 89 % nach der Mahlzeit schwanken würde, bereits einen Fortschritt darstellt.
Eine Formulierung, die sehr nahe an die vorgenannte herankommt, wird in dem Dokument EP 904 781 vorgeschlagen, das die Herstellung einer Co-Schmelze von Fenofibrat und einem festen Dispersionsmittel, wie CroscarAmellose oder Polyvinylpyrolidon, empfiehlt.
Auf dem Gebiet der Galenik ist ferner bekannt, dass der Erhalt von innigen Gemischen zwischen einer lipophilen Ölphase, die in der Regel in Wasser unlöslich ist, und einer wässrigen oder hydrophilen Phase möglich ist, die die Form einer Dispersion vom Typ Wasser-in-Öl oder Öl-in-Wasser einnehmen können und die je nach Größe der dispergierten Teilchen als Emulsionen oder Mikroemulsionen bezeichnet werden. Die Mikroemulsionen, die im allgemeinen durch eine Größenordnung der dispergierten Teilchen von unter 100 nm charakterisiert sind, können durch Herabsetzung der Oberflächenspannungen mit Tensiden erhalten werden und weisen, gegenüber Emulsionen, den Vorteil der Bildung von klaren und stabilen Zusammensetzungen auf. Ferner werden diese Mikroemulsionen in der Regel aus einem wasserfreien Vorkonzentrat durch einfaches Mischen mit Wasser oder dem Magenmilieu, praktisch ohne Energiezufuhr, hergestellt und führen zu einer perfekten Dispersion des Wirkstoffs (Journal Dispersion Science and Technology 6 (3), S. 317–337 (1985) oder Progress in Surface and Membrane Science 12, S. 405–477.
Aufgrund dieser Tatsache wurden die Mikroemulsionen therapeutisch genutzt, mit dem Ziel, den Austausch zwischen den Lipidphasen und den hydrophilen Phasen der biologischen Milieus zu begünstigen und so eine Verbesserung des Durchtritts von Medikamenten durch die Membranen der Zellen zu erreichen.
Eine Formulierung von Fenofibrat in Form eines Vorkonzentrats einer Mikroemulsion wurde in dem Dokument WO 99/29300 beschrieben.
Diese Formulierung umfasst eine lipophile Phase, in der das Fenofibrat solubilisiert ist, eine hydrophile Phase und ein Emulgatorsystem.
Die in diesem vorherigen Dokument beschriebenen Formulierungen umfassen alle, mit Ausnahme der Formulierung von Beispiel 11, eine zusätzliche hydrophile Komponente, wie insbesondere Ethanol und/oder Propylenglycol, durch die sich eine gute Solubilisierung des Fenofibrat in der öligen Phase gewährleisten lässt.
Allgemein erleichtert der Zusatz von Ethanol und/oder Propylenglycol zu einer öligen Formulierung die Auflösung des Wirkstoffs in der lipophilen Phase, und somit lassen sich die Phänomene der Kristallisation des Wirkstoffs vermeiden. Dennoch ist die Verwendung einer solchen hydrophilen Verbindung mit der Formulierung eines Medikaments in Form von versiegelten Kapseln oder Weichkapseln auf Gelatinebasis inkompatibel und schränkt somit das Interesse an einer solchen Formulierung ein.
Ferner wurde von den vorliegenden Erfindern festgestellt, dass die Formulierungen auf der Basis von Fenofibrat, die nur aus Öl und einem Emulgatorsystem bestehen, wie diejenigen, die in Beispiel 11 des vorgenannten Dokuments beschrieben sind, hinsichtlich ihrer Verwendung als Medikament im Allgemeinen keine vollkommen zufrieden stellende Stabilität aufweisen und das Auftreten von Fenofibratkristallen beobachtet werden kann.
Somit existiert ein bisher nicht erfüllter Bedarf danach, über eine pharmazeutische Formulierung auf der Basis von Fenofibrat in Form eines Vorkonzentrats zu verfügen, das in der Lage ist, in Kontakt mit einem wässrigen Milieu spontan eine Öl-in-Wasser-Mikroemulsion zu bilden, das eine sehr hohe Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs bietet und das zeitlich stabil ist, ohne die Notwendigkeit der Verwendung einer zusätzlichen hydrophilen Komponente, die seine Brauchbarkeit zur Herstellung von versiegelten Kapseln oder Weichkapseln einschränkt.
Es wurde gefunden, und dies bildet die Grundlage der vorliegenden Erfindung, dass sich durch Vitamin-E-Acetat ein Vorkonzentrat auf der Basis von Fenofibrat, dessen lipophile Phase vorzugsweise aus einem Öl auf der Basis von Glycerin oder von verestertem Propylenglycol besteht, ohne Zusatz einer zusätzlichen hydrophilen Komponente und dennoch unter Beibehaltung einer sehr hohen Bioverfügbarkeit des Fenofibrats, zeitlich dauerhaft stabilisieren lässt.
Somit ist nach einer ersten Ausführungsform der Gegenstand der Erfindung ein Arzneimittel zur Verabreichung von Fenofibrat auf oralem Wege in Form eines Vorkonzentrats, das in der Lage ist, bei Kontakt mit einem wässrigen Milieu spontan eine Öl-in-Wasser-Mikroemulsion zu bilden, umfassend:

– eine lipophile Phase, umfassend vorzugsweise ein Öl auf der Basis von Glycerin oder Propylenglycol, das stärker bevorzugt vollständig mit mittelkettigen, gesättigten Fettsäuren verestert ist;
– ein Emulgatorsystem, umfassend: ein lipophiles Tensid, vorzugsweise auf der Basis von Glycerin oder Propylenglycol, das teilweise mit mittelkettigen, gesättigten Fettsäuren verestert ist; ein hydrophiles Co-Tensid;

Dieses Arzneimittel ist insbesondere insofern vorteilhaft, als es ohne hydrophile Komponente die Herstellung eines Medikaments in Form von versiegelten Kapseln oder Weichkapseln auf der Basis von Fenofibrat gestattet, das eine längere Stabilität und ausgezeichnete Bioverfügbarkeit zeigt. Der Begriff "hydrophile Komponente" wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung so verstanden, dass er jede hydrophile Komponente, außer Wasser, einschließt.
Ferner ermöglicht dieses Arzneimittel spontan ohne Energiezufuhr die Bildung einer Mikroemulsion in Gegenwart einer wässrigen Phase oder im Magenmilieu, die dispergierte Tröpfchen einer granulometrischen Größe von allgemein zwischen 10 und 50 nm aufweist.
Diese Zusammensetzung ist bei der Lagerung bei Umgebungstemperatur besonders stabil, wobei während einer längeren Dauer keinerlei Fällungsphänom oder Auftreten von Kristallen beobachtet wurde.
Bezüglich der Pharmakokinetik ist dieses Arzneimittel insofern besonders bemerkenswert, als sich dadurch die individuellen Schwankungen begrenzen und die Mahlzeit-abhängige Wirkung vermindern lassen, während die Bioverfügbarkeit, bezogen auf die bekannten Formulierungen, die auf trockenem Weg erhalten werden, bedeutend ansteigt.
Nach einem besonderen erfindungsgemäßen Merkmal ist Vitamin-E-Acetat in dem Arzneimittel in einer Menge vorhanden, derart dass die verabreichte Tagesdosis an Vitamin E mindestens etwa 100 Internationale Einheiten (IE) beträgt, was einen Schutz der Lipoproteine gegen Oxidation erlaubt.
Alternativ kann ein Teil des verabreichten Vitamin E aus dem Emulgatorsystem stammen, wenn dieses als Co-Tensid Vitamin E TPGS (Succinat von α-D-Tocopherol und von Polyethylenglycol) umfasst.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugte Arzneimittel enthalten, in relativen Gewichtsmengen:

a) 5 bis 20 % und vorzugsweise 6 bis 9 % Fenofibrat;
b₁) 0 bis 69 % und vorzugsweise 0 bis 40 % Öl;
b₂) 5 bis 76 % und vorzugsweise 5 bis 50 % Vitamin-E-Acetat;
c₁) 3 bis 69 % und vorzugsweise 12 bis 45 % Tensid;
c₂) 3 bis 69 % und vorzugsweise 12 bis 45 Co-Tensid.

Das Öl, das zu der Zusammensetzung der lipophilen Phase hinzukommt, wird vorteilhafterweise aus Triglyceriden von mittelkettigen, gesättigten Fettsäuren, insbesondere Triglyceriden von gesättigten C₈-C₁₂-Fettsäuren und vorzugsweise gesättigten C₈-C₁₀-Fettsäuren, ausgewählt. Unter mittelkettigen, gesättigten Fettsäuren werden gesättigte C₈-C₁₂-Fettsäuren verstanden, d.h. Capryl- Caprin- und Laurinsäure. Unter den im Handel erhältlichen Verbindungen, die zur Durchführung der Erfindung geeignet sind, können die Produkte genannt werden, die unter der Bezeichnung CAPTEX von der Firma ABITEC im Handel sind, insbesondere die Produkte mit der Bezeichnung CAPTEX 300, CAPTEX 350 und CAPTEX 355, die im Wesentlichen Triester des Glycerins mit Gemischen von Capryl- Caprin- oder Laurinsäure sind. Von den Produkten der gleichen Familie, die in der Regel aus Kopraöl erhalten werden, kann auch MIGLYOL 812 verwendet werden, das von der Firma HÜLS im Handel ist und ein Triglycerid von Capryl- und Caprinsäure ist. Die Ölphase kann auch Diester von Propylenglycol mit C₈-C₁₂-Fettsäuren umfassen, wie beispielsweise ein Produkt, das unter der Bezeichnung CAPTEX 200 von der Firma ABITEC im Handel ist und ein Ester von Capryl- und Caprinsäure mit Propylenglycol ist.
Die lipophile Phase kann frei von Öl sein, wenn Vitamin-E-Acetat, das selbst lipophil ist, in hoher Menge, beispielsweise von über 25 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung, verwendet wird.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung umfasst unter ihren essentiellen Bestandteilen auch ein Emulgatorsystem, das im Allgemeinen aus einem lipophilen Tensid besteht, das mit einem hydrophilen Co-Tensid assoziiert ist.
Das lipophile Tensid ist vorzugsweise ein nicht ionisches Tensid, dessen Hydrophilic-Lipophilic-Balance (HLB) unter 12 liegt. Unter den Verbindungen, die diesen Merkmalen gehorchen, sind Produkte bevorzugt, die aus der partiellen Veresterung von Glycerin oder Propylenglycol mit gesättigten C₈-C₁₀-Fettsäuren (Capryl- und Caprinsäure) hervorgehen. Als Beispiel können die Produkte verwendet werden, die unter der Bezeichnung CAPMUL MCM, CAPMUL MCM C8, CAPMUL MCM C10 von der Firma ABITEC im Handel sind und die Teilester des Glycerins mit unterschiedlichen Mengen Caprylsäure und Caprnsäure sind. Ferner kann die Verbindung CAPTEX 200E6 (von der Firma ABITEC im Handel) verwendet werden, die ein Ester von Capryl- oder Caprinsäure mit Propylenglycol ist, der einer Reaktion mit Ethylenoxid unterzogen wurde.
Das in der Formulierung vorhandene Co-Tensid ist überwiegend hydrophil, mit einem HLB-Wert über 12. Unter den Verbindungen, die bei der Erfindung zur Verwendung geeignet sind, können die mit Ethylenoxid copolymerisierten Ester von Sorbit und Fettsäuren genannt werden, die allgemein als Polysorbate bezeichnet werden. Unter den verschiedenen Produkten dieser Kategorie ist Polysorbat 80 bevorzugt, das beispielsweise unter den Bezeichnungen TWEEN 80 von der Firma ICI oder MONTANOX 80 von der Firma SEPPIC im Handel ist, ein Monooleat von Sorbit ist, das mit etwa 20 mol Ethylenoxid copolymerisiert ist, und einen HLB-Wert von etwa 15 aufweist. Als Co-Tensid können auch Produkte der Reaktion zwischen Ethylenoxid und natürlichen oder hydrierten Rizinusölen verwendet werden, wie beispielsweise die Produkte, die von der Firma BASF unter den Bezeichnungen CREMOPHOR EL (erhalten durch Umsetzung von 35 mol Ethylenoxid mit etwa 1 mol Rizinusöl, mit einem HLB-Wert von etwa 12 bis etwa 14) oder CREMOPHOR RH40 (erhalten durch Umsetzung von 40 mol Ethylenoxid mit etwa 1 mol hydriertem Rizinusöl, mit einem HLB-Wert von etwa 14 bis 16) im Handel sind.
Es ist anzumerken, dass es in Rahmen der vorliegenden Erfindung möglich ist, in dem Emulgatorsystem die Verbindung zu verwenden, die unter der Bezeichnung TPGS (D-α-Tocopherylpolyethylenglycol-1000-succinat) bekannt ist und einen amphiphilen Charakter, mit einem HLB-Wert von 15 bis 19, aufweist.
Die Verwendung dieser Verbindung in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ist insofern besonders vorteilhaft, als diese Verbindung eine zusätzliche Vitamin-E-Quelle darstellt, die ab einer verabreichten Tagesdosis von etwa 100 Internationalen Einheiten (IE) einen guten Schutz der Lipoproteine gegen Oxidation ermöglicht.
Gegebenenfalls kann die Formulierung Hilfsstoffe umfassen, die gewöhnlich in geringer Menge verwendet werden, wie beispielsweise Aroma- oder Farbstoffe.
Die Hauptbestandteile (d.h. Wirkstoff, Öl, Vitamin-E-Acetat, Tensid und Co-Tensid) müssen unter Berücksichtigung der relativen Anteile vorhanden sein, die den Erhalt einer homogenen Phase ermöglichen, die dazu in der Lage ist, nach Verdünnung in einer wässrigen Phase eine Mikroemulsion zu ergeben. Vorteilhafterweise lässt sich mit den bevorzugten erfindungsgemäßen Anteilen, ausgehend von dem Vorkonzentrat, eine Mikroemulsion erhalten, die in Gegenwart einer wässrigen Phase einen hohen Prozentsatz an Wasser einschließen kann, beispielsweise nach Verdünnung bis auf 1/2500 oder gar nach unendlicher Verdünnung. Ferner sind die Anteile der verschiedenen Komponenten vorteilhafterweise so gewählt, dass die tägliche Abgabe einer Dosis von Vitamin E von etwa mindestens 100 IE möglich ist, die ausreicht, um einen Schutz der Lipoproteine gegen Oxidation sicher zu stellen.
Vitamin-E-Acetat, das eine solvatisierende Wirkung auf den Wirkstoff aufweist, muss in einer Menge vorhanden sein, die ausreicht, damit die Lösung stabil ist und damit jedes Risiko einer Kristallisation des Fenofibrat vermieden wird. Wenn Vitamin-E-Acetat in großer Menge vorhanden ist, d.h. beispielsweise mehr als 25 Gew.-% der Formulierung darstellt, ist es möglich, das Öl aus der Formel wegzulassen, wobei die Solubilisierung des Fenofibrats nun durch das Vitamin-E-Acetat gewährleistet wird.
Die Bestandteile, die eine emulgierende Wirkung aufweisen (Tensid und Co-Tensid), müssen in Mengen vorhanden sein, die ausreichen, damit das Vorkonzentrat nach Verdünnung mit einer wässrigen Phase eine stabile Mikroemulsion bildet.
Somit wurde auf der Grundlage dieser Prinzipien festgelegt, dass:

– der Wirkstoff in der öligen Formulierung in Lösung und in einer Menge unterhalb der Sättigungsgrenze, d.h. praktisch unterhalb von etwa 20 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Formulierung, und vorzugsweise in der Größenordnung von 6 bis 9 Gew.-%, vorliegen muss;
– die Menge der lipophilen Phase (die das Öl und Vitamin-E-Acetat umfasst) und die Menge der Emulgatoren (d.h. Tensid und Co-Tensid) in einem Gewichtsverhältnis zwischen 1/15 und 5/1 und vorzugsweise zwischen 1/5 und 2/1 vorliegen müssen;
– das Öl und Vitamin-E-Acetat, die die lipophilen Phase bilden, in einem Gewichtsverhältnis in der Größenordnung von 0 bis 15/1 und vorzugsweise von 0 bis 10/1 vorliegen müssen;
– die Mengen von Tensid und Co-Tensid in einem Gewichtsverhältnis zwischen 1/80 und 4/1 und vorzugsweise zwischen 1/12 und 2/1 gewählt werden müssen.

Nach einer der bevorzugten erfindungsgemäßen Formeln liegen die Gewichtsmengen der öligen Phase und der Emulgatoren etwa beim Einfachen bis Doppelten, mit, für die ölige Phase, einer vergleichbaren Menge an Öl und Vitamin-E-Acetat und, für die Emulgatoren, einer Menge an Co-Tensid, die im Wesentlichen dem Doppelten der Menge an Tensid entspricht, wobei der Wirkstoff in Lösung in dem Gemisch etwa 6 bis 9 Gew.-% der fertigen Zubereitung ausmacht.
Nach einer zweiten bevorzugten erfindungsgemäßen Formel beträgt das Gewichtsverhältnis von öliger Phase zu Emulgatorphase 2/3, mit, für die ölige Phase, einer Menge an Vitamin-E-Acetat etwa des Doppelten von derjenigen des Öls und, für die Emulgatoren, vergleichbaren Mengen an Tensid und Co-Tensid, wobei der Wirkstoff etwa 7 % des Vorkonzentrats ausmacht.
Mit solchen Formulierungen lassen sich Lösungen erhalten, die unter normalen Konservierungsbedingungen zeitlich besonders stabil und zur spontanen Erzeugung einer Mikroemulsion geeignet sind, wenn sie unter Einschluss einer Dosis an Vitamin E, die vorteilhafterweise einen Schutz der Lipoproteine gegen Oxydation gewährleistet, mit einer wässrigen Phase gemischt werden.
Nach einem zweiten Aspekt hat die vorliegende Erfindung ein Medikament zum Gegenstand, das aus der vorstehend beschriebenen vorkonzentrierten Formulierung hergestellt wird.
Praktischerweise wird das Vorkonzentrat in Lösungsform konditioniert, vorzugsweise in versiegelten Kapseln oder in Weichkapseln aus Gelatine, die im Milieu des Magens löslich sind, derart dass das Vorkonzentrat in den Magen freigesetzt und die Mikroemulsion in Gegenwart des Magensafts gebildet wird.
Nach einer weiteren Ausführungsform kann das Vorkonzentrat unmittelbar vor Gebrauch in einem Getränk (Wasser, Fruchtsaft,...) unter Bildung einer trinkbaren Mikroemulsion verdünnt werden. Diese Form kann von Patienten bevorzugt sein, die Schwierigkeiten haben, Kapseln oder Weichkapseln zu schlucken und die ein trinkbares Medikament wünschen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung veranschaulichen und dürfen, insbesondere hinsichtlich Natur und Menge der verschiedenen Exzipienten, nicht als einschränkend betrachtet werden.
Gleichermaßen kann die Vorgehensweise bei der Herstellung, die für die Beispiele beschrieben ist, modifiziert werden, und es kann hinsichtlich der Reihenfolge der Zugabe der Bestandteile oder der Rührzeiten unterschiedliches Protokoll angewandt werden, insbesondere wenn die Apparaturen mehr oder weniger leistungsfähig ist.
Beispiele 1 bis 4: Demonstration der Wirkung von Vitamin-E-Acetat auf die Solubilisierung von Fenofibrat in Öl
Die Löslichkeit von Fenofibrat in verschiedenen Ölphasen-Formulierungen oder Vorkonzentrat-Formulierungen wurde in Gegenwart oder Abwesenheit von Vitamin-E-Acetat bewertet, und die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:
Die Beispiele 1 und 2 zeigen eindeutig, dass die Einarbeitung von Vitamin-E-Acetat die Löslichkeit von Fenofibrat in Öl wesentlichen erhöht.
Beispiel 3 zeigt, dass die Einarbeitung von Vitamin-E-Acetat auch zu einem Anstieg der Löslichkeit von Fenofibrat in Gegenwart eines Emulgatorsystems führt.
Beispiel 4 zeigt, dass eine Erhöhung des Anteils des Paares (Vitamin-E-Acetat/Captex 200) in der Formulierung, die die Emulgatoren umfasst, die Löslichkeit von Fenofibrat verbessert. Beim Vergleich der Beispiele 3 und 4 kann ferner festgestellt werden, dass in Gegenwart von Vitamin-E-Acetat eine gleiche Löslichkeit (108 und 110 mg/g) mit weniger öliger Phase erhalten wird.
Beispiele 5 und 6
Die Stabilität der vorkonzentrierten Formulierungen auf der Basis von Öl und eines Emulgatorsystems wurde in Gegenwart oder Abwesenheit von Vitamin-E-Acetat bewertet, und die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:
Diese Beispiele zeigen eindeutig, dass Vitamin-E-Acetat eine wesentliche Verbesserung der Stabilität des Vorkonzentrats bei Umgebungstemperatur ermöglicht.
Beispiel 7: Herstellung eines erfindungsgemäßen Medikaments in Form von Weichkapseln
In einem Glasreaktor wird unter Rühren mit einem Rühre vom Impeller-Typ, ein Gemisch von 434 g Polysorbat 80 (TWEEN 80, HLB ± 15) und 217 g eines partiellen Esters von Glycerin mit Capryl- und Caprinsäure (CAPMUL MCM, HLB ± 5 bis 6) hergestellt. Die beiden Produkte werden 15 min gemischt, anschließend werden 139,5 g Vitamin-E-Acetat zugesetzt. Wenn das Gemisch ein homogenes Aussehen zeigt, werden 139,5 g eines Esters von Glycerin mit Capryl- und Caprinsäure (CAPTEX 355) zugesetzt. Das Rühren wird bis zum Erhalt einer homogenen Phase fortgesetzt, anschließend werden nach und nach bei Umgebungstemperatur 70 g Fenofibrat als feines Pulver zugesetzt. Die Gesamtmischdauer beträgt mindestens 3 bis 5 h, so dass eine perfekte Auflösung erhalten wird. Die so erhaltene ölige Lösung wird zu Weichkapseln konditioniert, die jeweils 1 g Lösung, d.h. 70 g Fenofibrat, enthalten.
(Nach dieser Formulierung beträgt das Verhältnis der Gewichtsmengen von Tensid und Co-Tensid 1/2, dasjenige von Vitamin-E-Acetat und Öl 1/1 und dasjenige der lipophilen Phase und der Tenside 3/7, wobei die Dosis an Vitamin E die Gewährleistung einer minimalen Tagesdosis von 280 IE, verabreicht in zwei Einnahmen, ermöglicht.
Beispiele 8 bis 22: Beispiele für erfindungsgemäße Formulierungen
Indem wie in Beispiel 7 vorgegangen wird, werden die Formulierungen 8 bis 22 hergestellt, deren qualitative und quantitative Zusammensetzung in Tabelle 1 angegeben sind (die Mengen sind in Gewichtsprozent ausgedrückt und sind für Vitamin E auf die Anzahl der IE pro 1 g rückbezogen).
In dieser Tabelle sind die verschiedenen, als nicht einschränkend angegebenen Bestandteile die folgenden:

– CAPMUL MCM ist ein partieller Ester von Glycerin mit Capryl- und Caprinsäure. Dieses Tensid weist einen HLB-Wert von 5,5 bis 6 auf.
– CAPMUL MCM C8 ist ein partieller Ester von Glycerin mit Caprylsäure. Dieses Tensid weist einen HLB-Wert in der Größenordnung von 3 bis 4 auf.
– TWEEN 80 ist ein Polysorbat 80, genauer gesagt ein Monooleat von Sorbit, copolymerisiert mit etwa 20 mol Ethylenoxid. Dieses Co-Tensid weist einen HLB-Wert in der Nähe von 15 auf.
– Cremophor RH40 ist das Umsetzungsprodukt von hydriertem Rizinusöl mit etwa 45 mol Ethylenoxid. Dieses Co-Tensid weist einen HLB-Wert von etwa 14 bis 16 auf.
– Cremophor EL ist das Umsetzungsprodukt von Rizinusöl mit etwa 35 mol Ethylenoxid. Dieses Co-Tensid weist einen HLB-Wert in der Nähe von 12 bis 14 auf.
– Vitamin E TPGS (oder TPGS) ist ein Mischester von Bernsteinsäure mit Vitamin E und Polyethylenglycol 1000.
– Vit E Ac ist das Vitamin-E-Acetat.
– CAPTEX 200 ist ein Diester des Propylenglycols mit Capryl- und Caprinsäure.
– CAPTEX 355 ist ein Triester des Glycerins mit Caprylsäure (etwa 57 %) und Caprinsäure (etwa 40 %).

Die erfindungsgemäßen Formulierungen von Fenofibrat waren Gegenstand von Tests, um die Bioverfügbarkeit von Fenofibrat zu bestimmen. Die Tests wurden parallel mit trockenen Formulierungen von Fenofibrat durchgeführt, die als diejenigen mit den derzeit günstigsten Bioverfügbarkeiten bekannt sind. Die Tests wurden mit männlichen nicht nüchternen Sprague-Dawley-Ratten durchgeführt, denen auf oralem Wege bestimmte der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verabreicht wurden. Als Vergleich wurden in den Test auch Granulate (Feno Vgl.), die nach der Lehrer des Dokuments FR 2 758 459 erhalten wurden und die nach diesem Dokument der festen Formulierung entsprechen, die zu der besten Bioverfügbarkeit führt, ebenso wie eine Formulierung (LIP) von mit Natriumlaurylsulfat co-mikronisiertem Fenofibrat, wie in Frankreich unter dem Markennamen LIPANTHYL 200M im Handel, eingeschlossen. Die verabreichten Dosen entsprechen einer Verabreichung von etwa 150 mg/kg des Wirkstoffs.
Die Kinetik wurde für jeden der Tests erstellt, indem 10 Blutentnahmen verteilt auf 72 Stunden vorgenommen wurden. Die Konzentration an Fenofibrinsäure in den Seren wurde durch HPLC (Flüssigphasenchromatographie) nach den bekannten Analyseverfahren gemessen. Durch die erhaltenen Werte ließen sich die Werte der verschiedenen Parameter bestimmen, die im Allgemeinen als repräsentativ für die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs betrachtet werden:

a) die normalisierte und extrapolierte Fläche unter der Kurve (AUC), ausgedrückt in μg.h/ml
b) die mittlere Verweilzeit (MRT), ausgedrückt in h
c) die maximale Konzentration (C max), die im Serum erreicht wird (ausgedrückt in μg/ml)
d) die Zeit, nach der die Maximalkonzentration (T max) erhalten wird (ausgedrückt in h)

Die aus der pharmakokinetischen Studie hervorgegangen Ergebnisse werden in Tabelle II dargestellt (Feno. Vgl. ist das erste Vergleichsbeispiel, LIP ist das zweite Vergleichsbeispiel).
TABELLE II
Die Interpretation dieser Ergebnisse nach Korrektur der verabreichten Dosis zeigt eine sehr wesentliche Verbesserung der Bioverfügbarkeit von Fenofibrat, wenn dieses erfindungsgemäß formuliert wird: die Fläche unter der Kurve ist eindeutig erhöht, was von einer größeren tatsächlich absorbierten Menge an Fenofibrat zeugt.
Praktischerweise kann das Arzneimittel in Dosen, die jeweils 50 bis 80 mg Fenofibrat enthalten, in Form von versiegelten Gelatinekapseln oder Kapseln konditioniert werden, die einer Posologie in der Größenordnung von 1 bis 3 Einnahmen pro Tag angepasst sind, einschließlich einer Menge an Vitamin E, die eine minimale Tagesdosis von 100 IE gewährleistet.
Mit dem Ziel der Verifizierung der guten Dispersion des erfindungsgemäßen Vorkonzentrats im Magenmilieu und des Erhalts einer Mikroemulsion wurde eine Messung des mittleren Durchmessers der in der Mikroemulsion nach Verdünnung des Vorkonzentrats gebildeten Tröpfchen durchgeführt.
Die Präparation der Probe zur Messung der Größe wurde durchgeführt, indem eine Verdünnung des Vorkonzentrats in Wasser bei 37 °C vorgenommen wurde. Der mittlere Durchmesser der Tröpfchen wird mit Hilfe eines Coulter N4 Granulometers nach einer Stabilisierungszeit von 5 min unter einem Winkel von 90 ° gemessen. Alle hergestellten Formulierungen führen zu einer stabilen und klaren Mikroemulsion.
Die Verdünnung des Vorkonzentrats in Wasser oder in einer wässrigen Phase führt zu einer klaren Lösung, bestehend aus einer Dispersion von Tröpfchen, deren mittlerer Durchmesser zwischen 18 und 60 nm liegt, wobei diese beiden Elemente für eine Mikroemulsion charakteristisch sind. Ferner begünstigt eine solche Dispersion des Wirkstoffs die Absorption und gestattet den Erhalt einer Bioverfügbarkeit, die größer ist als die bisher mit den bekannten Formulierungen erhaltene.

Claims

Arzneimittel zur Verabreichung auf oralem Wege von Fenofibrat in Form eines Vorkonzentrats einer Mikroemulsion von Öl in Wasser, umfassend: eine lipophile Phase; ein Emulgatorsystem, umfassend ein lipophiles Tensid und ein hydrophiles Co-Tensid; dadurch gekennzeichnet, dass es außerdem Vitamin-E-Acetat in einer ausreichenden Menge, um das Vorkonzentrat, ohne Zusatz einer weiteren hydrophilen Komponente, außer Wasser, zu stabilisieren, umfasst.
Arzneimittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die vorgenannte lipophile Phase ein Öl auf der Basis von Glycerin oder Propylenglycol, das vollständig durch mittelkettige, gesättigte Fettsäuren verestert ist, umfasst.
Arzneimittel gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das vorgenannte lipophile Tensid auf der Basis von Glycerin oder Propylenglycol, das teilweise durch mittelkettige, gesättigte Fettsäuren verestert ist, ist.
Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass es, in relativen Gewichtsmengen, enthält: 5 bis 20 % Fenofibrat b₁) 0 bis 69% Öl b₂) 5 bis 76 % Vitamin-E-Acetat c₁) 3 bis 69 % Tensid und c₂) 3 bis 69 % Co-Tensid.
Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass es enthält: 6 bis 9 % Fenofibrat b₁) 0 bis 40% Öl b₂) 5 bis 50 % Vitamin-E-Acetat c₁) 12 bis 45 % Tensid und c₂) 12 bis 45 % Co-Tensid.
Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Emulgatorsystem Vitamin E TPGS (Succinat von α-D-Tocopherol und von Polyethylenglycol 1000), vorzugsweise in einer Menge, so dass die verabreichte Tagesdosis an Vitamin E etwa mindestens 100 IE beträgt, umfasst.
Arzneimittel gemäß Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass: – die Komponenten b₁ und b₂ in einem Gewichtsverhältnis b₁/b₂ zwischen 0 und 15/1, vorzugsweise zwischen 0 und 10/1, vorliegen; – die Komponenten c₁ und c₂ in einem Gewichtsverhältnis c₁/c₂ zwischen 1/80 und 4/1, vorzugsweise zwischen 1/12 und 2/1, vorliegen; und die Komponenten b₁, b₂, c1 und c2 derart vorliegen, dass das Gewichtsverhältnis (b₁+b₂)/(c₁+c₂) zwischen 1/15 und 5/1, vorzugsweise zwischen 1/5 und 2/1, liegt.
Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das vorgenannte Öl ein Triglycerid von Capryl- und Caprinsäuren ist.
Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das vorgenannte Tensid ein partieller Ester von Glycerin und Caprin- und Caprylsäuren ist.
Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Co-Tensid ein Polysorbat, vorzugsweise Polysorbat 80, ist.
Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Co-Tensid ein Reaktionsprodukt von hydriertem oder nicht hydriertem Rizinusöl mit Ethylenoxid ist, so dass der HLB-Wert größer als 12 ist.
Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass es in Form von versiegelten Kapseln oder von Weichkapseln vorliegt.