CN1874758A - 包含贝特和史达汀的固体剂型 - Google Patents

Abstract

本发明涉及以颗粒形式或固体剂型存在、包含贝特(fibrate)(特别是非诺贝特)和史达汀(也称作HMG CoA还原酶抑制剂)的药物组合物，所述组合物在无需加入任何水或水性介质的情况下进行生产，其中至少80％的活性物质(即贝特和史达汀)以溶解的形式存在于所述组合物中，从而确保经口服施用后两种活性成分的合适生物利用度。

Description

包含贝特和史达汀的固体剂型

发明领域

本发明涉及以颗粒形式或固体剂型存在、包含贝特(fibrate)(特别是非诺贝特)和史达汀(statin)(也称作HMG CoA还原酶抑制剂)的药物组合物。所述组合物在无需加入任何水或水性介质的情况下进行生产。因此获得了具有极低水分(低于2％w/w水)的组合物，从而确保合适的贮存稳定性(贝特和史达汀都可被水降解)。此外，其中至少80％的活性物质(即贝特和史达汀)以溶解的形式存在于所述组合物中，从而确保了经口服施用后两种活性成分的合适的生物利用度。

发明背景

贝特是在口服施用后难以吸收和吸收不稳定的药物物质。一般情况下，其被嘱咐与食物一起食用以增加生物利用度。对目前最广泛使用的贝特(非诺贝特)的剂型已进行了许多改进以努力提高所述药物的生物利用度从而提高其功效。此外，临床指导方针表明不仅贝特治疗法而且还有使用例如非诺贝特和史达汀的组合治疗法应该是控制胆固醇和脂的最有效方法。事实上，使用非诺贝特的治疗通常被建议和使用史达汀的治疗一起进行，因为临床医生似乎倾向于使用例如非诺贝特是因为其降低甘油三酯的效应，而倾向于使用史达汀是因为其降低LDL-C和提高HDL-C的正效应。然而，目前这种组合治疗法只能通过使用两种分开的产品来实现，即患者需要同时服用例如一种非诺贝特片剂和另一种含有史达汀的片剂或胶囊剂。

如上面所提到的，存在获得改进的非诺贝特的组合物的需要，因此，近年来已出现许多涉及这种组合物的出版物(参见，例如WO04/041250)。尽管这些组合物可导致改进的贝特治疗法，但其不能满足对提供同时含有贝特和史达汀的组合物的需要，所述组合物在贮存稳定性上是稳定的，同时可使两种活性物质都获得合适的生物利用度。

WO 03/013608描述了含有贝特和史达汀的组合物。然而，由于生产方法(将活性物质熔解后融合在一起，注入明胶胶囊中并使其冷却)的原因，只能制备胶囊剂。此外，从药物学的观点来看，如果考虑对例如质量变化、药物含量的变化等管理要求，所述生产方法似乎难以扩大生产规模。尽管组合物可表现为固体组合物，但在配制原理上似乎没有提供除胶囊剂外其它种类剂型的灵活性。

因此，存在对发展在单个制剂中含有作为活性物质的贝特和史达汀的组合物的需要，所述组合物是稳定的并且为活性物质提供合适的生物学药物特性(例如合适的生物利用度、对食物摄取的低依赖性等)，所述组合物可容易地进行大规模生产。另外，存在对发展含有贝特和史达汀的制剂的需要，所述制剂可进一步加工成药物剂型，具有选择特定类型剂型的高度灵活性。在药物学领域内，当制剂以粉剂或颗粒形式的固体产物形式存在时可获得这种灵活性。因此，本发明提供了适合进一步加工成例如片剂的颗粒材料。

此外，仍存在对组合物的需要，所述组合物具有合适的生物利用度，能够显著地减少或克服禁食的患者和进食的患者的药物(特别是与非诺贝特相关的)生物利用度之间的差异，和/或能够显著地减少或克服使用现有治疗法观察到的个体间和/或个体内的差异。另外，也存在对能够使观察到的副作用降低的组合物的需要。

一般地，已知当口服施用后，多种因素可影响治疗活性物质的吸收和生物利用度。这些因素包括胃肠道中存在的食物，一般地，药物在胃部的驻留时间在食物存在的情况下明显比禁食状态下长。如果由于食物在胃肠道的存在导致药物的生物利用度受到影响而超过某个点，那么药物被认为表现食物效应。食物效应非常重要，因为存在风险，所述风险和给刚吃过东西的患者施用药物相关。所述风险来自于下列：药物吸收入血流可能会受到不利影响，以至于该患者可能不能获得足够的吸收以治疗该药物所要用于治疗的病症。在例如非诺贝特的情况下，情形不同，因为食物增加其吸收。因此，在使用药物时不摄入食物可导致吸收不足。与禁食状况下相比，在进食状态下，含有非诺贝特的商购可获得的产品Tricor(来自Abbott)的吸收程度增加了大约35％。

如上所述，仍需要包含一种或多种贝特的新药物组合物，所述组合物表现出活性化合物的合适的生物利用度和/或减少的或消除的食物效应。在本说明书中，术语“合适的生物利用度”是指和施用普通片剂中的活性物质后获得的生物利用度相比，本发明的组合物的施用将产生提高了的生物利用度；或与在以相同量施用商购获得的含有相同活性物质的产品后获得的生物利用度相比，所述生物利用度至少相同或得以提高。特别想要获得更快和更大量和/或更完全的活性物质的吸收，从而可能减少施用的剂量或减少每天施用的次数。此外，本发明的药物组合物也可减少或消除对和剂型(特别是本发明的一种剂型或本发明的组合物包含的活性物质，即贝特例如非诺贝特)一起摄入食物的需要，从而使患者能够在服药的时间上更自由。

发明描述

本发明提供了以颗粒材料和固体剂型存在的用于治疗对贝特和史达汀治疗法起反应的病症的药物组合物。

如上面所提到的，存在对发展用于口服使用的、同时含有贝特和史达汀或其药物可接受盐的药物组合物的需要，所述组合物导致对要求控制脂的病症(例如动脉粥样硬化、冠心病、糖尿病控制、肥胖症、超重症、代谢综合征(metabolic syndrome)等)的提高的治疗。

此外，获得提高的生物利用度，特别是贝特成分的生物利用度以及如下面所描述的在一些情况下是史达汀成分的生物利用度，是有益的。贝特如非诺贝特具有极低的水溶解性，该性质被认为是非诺贝特的低生物利用度的一个主要原因。因此，提供其中贝特主要以溶解形式存在的组合物是非常有利的。对于具有低水溶性的史达汀也是如此。

提高的生物利用度将导致改善的治疗。也可能用减少的剂量和/或较少的施用次数获得相同的治疗性反应和较稳定的血浆水平并且无食物限制。获得疾病(其需要例如非诺贝特来进行治疗)的改善的治疗的另一方式是通过以这样的方式平衡非诺贝特至胃肠道的释放来实现，所述方式使得在施用后一开始就获得增加的非诺贝特的血浆浓度或延迟获得增加的非诺贝特的血浆浓度。其它治疗性提高则是发展经修饰的或延迟释放的组合物(含有一种或多种贝特)。

特别地，存在对发展以颗粒形式存在、能够被进一步加工成固体剂型(例如片剂等)的固体组合物的需要。这种组合物必须含有主要以溶解形式存在的活性药物物质，即贝特和史达汀，但同时所述组合物必须是以能够被进一步加工成固体剂型例如片剂的颗粒形式存在，即含有主要以溶解形式存在的活性物质的颗粒材料必须具有合适的性质，例如在流动性、粘附性(应当避免)、可压制性上具有合适的性质。

在一个方面，本发明涉及包含作为活性物质的一种或多种贝特和一种或多种史达汀的颗粒材料，其中至少80％w/w的总活性物质溶解在选自亲水性、疏水性和可与水混溶的媒介物的媒介物中。

一般地，至少85％w/w、至少90％w/w、至少95％w/w或至少98％w/w的活性物质总量溶解在媒介物中。

在100％的活性物质溶解在媒介物中的实施方案中，所述活性物质以固溶体的形式存在于颗粒组合物中。通过此处提到的DSC检测法可检测固溶体的存在。然而，在贮存期间一些活性物质可能会从固溶体中结晶。因此，本发明包括颗粒材料，活性物质以固溶体的形式存在于所述颗粒材料中，但在贮存中活性物质可能沉淀出来也在本发明的范围之内。

如上所述，本发明的颗粒材料需要足够的流动性以获得合适的灵活性，从而能够获得不同的剂型。因此，本发明的颗粒材料具有根据描述于欧洲药典(Ph.Eur.)的方法确定的合适流动性，其通过测量组合物通过具有10.0mm直径管嘴的漏斗的流速来确定流动性。

本发明的颗粒材料包含两种活性物质，即贝特和史达汀或其药物可接受盐。下面描述活性物质。

贝特

贝特包括吉非贝齐、非诺贝特、苯扎贝特、安妥明和环丙贝特。其用作脂调节剂。其被认为是前体药物，在体内通过代谢产生其活性代谢物。

在特定的实施方案中，贝特是非诺贝特或其类似物。一般地，按照贝特、史达汀和媒介物的总重量计算，媒介物中贝特的浓度至少是10％w/w；特别地按照贝特、史达汀和媒介物的总重量计算，媒介物中贝特的浓度至少是15％w/w、或至少16％w/w、或至少17％w/w、或至少20％w/w、优选地至少25％w/w、更优选地至少30％w/w、特别是至少35％w/w。

仅为举例说明，下面基于贝特的特定例子即非诺贝特。因此，例如非诺贝特经代谢成为活性物质非诺贝酸。非诺贝酸具有大约20小时的清除半衰期。患者血液中可检测的非诺贝酸量的测量结果可反映非诺贝特吸收的效率。

非诺贝特化学名称为2-[4-(4-氯苯甲酰1-2-甲基-丙酸，1-甲基乙基酯，其具有下面的结构式：

非诺贝特是不溶于水的白色固体。熔点是79-82℃。

临床研究已证明提高的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和载脂蛋白B(apo B)水平与人动脉粥样硬化有关。减少的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)以及其转运复合物载脂蛋白A(apo AI和apo AII)水平与动脉粥样硬化的发展相关。

非诺贝特在II型糖尿病治疗中也是有效的。

非诺贝酸(即非诺贝特的活性代谢物)减少接受治疗的患者的总胆固醇、LDL-胆固醇、载脂蛋白B、总甘油三酯和富含甘油三酯的脂蛋白。此外，使用非诺贝特治疗导致HDL-胆固醇和载脂蛋白apoAI和apoAII增加。非诺贝特发挥有效的脂调节剂的作用，其提供了独特的、优于药物物质贝特家族中已存在的产品的临床有利方面。非诺贝特导致高甘油三酯血症患者的血浆甘油三酯显著降低，并在高胆固醇血症和混合血脂异常的患者中导致血浆胆固醇和LDL-C的显著减少。

非诺贝特也可在患高尿酸血症的受试者和正常受试者中通过增加尿酸的尿排泄来减少血清尿酸的水平。

非诺贝特也用作治疗患有高甘油三酯血症(Fredrickson IV型和V型高脂血症)的患者的膳食辅助治疗。在显示禁食乳糜微粒血症的糖尿病患者中改善血糖控制通常减少禁食状态下的甘油三酯和消除乳糜微粒血症，从而不需要进行药理学干预。

史达汀包括辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、匹伐他汀和氟伐他汀，和其药物可接受盐例如碱金属和碱土金属盐。史达汀在脂的控制上具有正效应并被用于治疗各种疾病，在这些疾病的治疗中，控制血浆中的脂水平是非常重要的。一般史达汀(例如，氟伐他汀和辛伐他汀)在口服施用后会被很好地吸收，尽管一些史达汀具有较低的生物利用度(洛伐他汀具有大约30-40％的利用度，普伐他汀大约为30％，辛伐他汀大约为5％和罗苏伐他汀大约为50％)。一些史达汀是水溶性的(例如普伐他汀和氟伐他汀)而其它的史达汀具有较低的水溶解性(例如阿托伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀)。一般地，史达汀对水分很敏感，即不含或只含有极低量水分的组合物表现出具有提高的稳定性，这也适用于不用水性介质而制备的组合物。

按照贝特、史达汀和媒介物的总重量计算，在本发明的颗粒材料或固体剂的情况下，媒介物中史达汀的浓度至少是1％w/w。更特别地，媒介物中史达汀的浓度至少是1.5％w/w、或至少2.5％w/w、或至少5％w/w、或至少7.5％w/w或至少10％w/w，按照贝特、史达汀和媒介物的总重量计算。

在特定的实施方案中，本发明涉及含有非诺贝特和辛伐他汀或其药物可接受盐的颗粒材料、含有非诺贝特和阿托伐他汀或其药物可接受盐的颗粒材料、含有非诺贝特和洛伐他汀或其药物可接受盐的颗粒材料、含有非诺贝特和普伐他汀或其药物可接受盐的颗粒材料、含有非诺贝特和罗苏伐他汀或其药物可接受盐的颗粒材料、含有非诺贝特和辛伐他汀或其药物可接受盐的颗粒材料。

下面给出特定的史达汀的例子，但本发明不限定于这些特定的例子中。

阿托伐他汀

阿托伐他汀钙是呈现从白色至米色的晶体状粉末，其不溶于pH 4或更低pH值的水溶液中。阿托伐他汀极少溶于蒸馏水、pH 7.4的磷酸缓冲液和乙腈，微溶于乙醇，完全溶于甲醇。

用于口服施用的Lipitor片剂含有10、20、40或80mg阿托伐他汀和下列非活性成分：碳酸钙，USP；小烛树蜡，FCC；交联羧甲纤维素钠，NF；羟丙基纤维素，NF；乳糖一水合物，NF；硬脂酸镁，NF；微晶纤维素，NF；Opadry White YS-1-7040(羟丙基-甲基纤维素，聚乙二醇，滑石，二氧化钛)；聚山梨酯80，NF；西甲硅油乳剂(simethiconeemulsion)。

阿托伐他汀是合成的降脂剂。阿托伐他汀是3-羟基-3-甲戊二酰-辅酶A(HMG-CoA)还原酶的抑制剂。该酶催化HMG-CoA转化成甲羟戊酸，该步骤是胆固醇生物合成中的早期和限速步骤。

阿托伐他汀是HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂，HMG-CoA还原酶是将3-羟基-3-甲戊二酰-辅酶A转化成甲羟戊酸的限速酶，甲羟戊酸是固醇(包括胆固醇)的前体。胆固醇和甘油三酯作为脂蛋白复合物的部分在血流中循环。在超速离心下，这些复合物分成HDL(高密度脂蛋白)、IDL(中等密度脂蛋白)、LDL(低密度脂蛋白)、和VLDL(极低密度脂蛋白)级分。肝中的甘油三酯(TG)和胆固醇被整合入VLDL并被释放入血浆中以递送至外周组织。LDL形成自VLDL并且主要通过高亲和力的LDL受体进行分解代谢。临床和病理研究显示提高的总胆固醇(总-C)、LDL-胆固醇(LDL-C)和载脂蛋白B(apo B)的水平促进人动脉粥样硬化并且是心血管疾病发展的风险因素，而增加的HDL-C水平与减少的心血管风险相关。

阿托伐他汀在口服施用后迅速被吸收；最大血浆浓度发生在1至2小时内。吸收的程度与阿托伐他汀剂量成比例。阿托伐他汀(亲本药物)的绝对生物利用度大约为14％，HMG-CoA还原酶抑制性活性的系统利用度大约为30％。较低的系统利用度归因于胃肠粘膜的前系统性清除和/或肝的第一道代谢。尽管食物降低药物吸收的速率和程度分别为25％和9％，如通过C_max和AUC所估计的，无论阿托伐他汀与食物一起施用与否，LDL-C的减少被认为是相似的。与早上施药相比，晚上施药后，血浆阿托伐他汀浓度较低(C_max和AUC大约30％)。然而，无论在一天中什么时间施药，LDL-C的减少据认为是相同的。

普伐他汀

普伐他汀钠(PRAVACHOL^)是新类型的降脂化合物(HMG-CoA还原酶抑制剂)中的一种，其减少胆固醇的生物合成。这些试剂是3-羟基-3-甲戊二酰-辅酶A(HMG-CoA)还原酶的竞争性抑制剂，所述酶催化胆固醇生物合成早期的限速步骤，将HMG-CoA转化成甲羟戊酸。

普伐他汀钠化学名称为1-萘-庚酸，1，2，6，7，8a-六氢-(β)，(β)，6-三羟基-2-甲基-8-(2-甲基-1-氧代丁氧基)-，一钠盐，[1S-[1(α)((β)S^*，(β)S^*)，2(α)，6(α)，8(β)(R^*)，8a(α)]]-。结构式显示如下。

普伐他汀钠是无嗅、白色至米色、细小或晶体状粉末。其是在pH 7.0具有0.59的分配系数(辛醇/水)的相对极性的亲水化合物。其溶于甲醇和水(＞300mg/ml)，微溶于异丙醇，几乎不溶于丙酮、乙腈、氯仿和乙醚。

PRAVACHOL可以10mg、20mg、40mg和80mg的片剂口服施用。非活性成分包括：交联羧甲纤维素钠、乳糖、氧化镁、硬脂酸镁、微晶纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。10mg片剂也含有红色氧化铁，20mg和80mg片剂也含有黄色氧化铁，40mg片剂也含有Green Lake Blend(D & C YellowNo.10-Aluminum Lake和FD & C Blue No.1-Aluminum Lake的混合物)。

普伐他汀以两种方式产生其降脂效应。首先，作为其可逆的HMG-CoA还原酶活性的抑制性作用的结果，其适度地降低细胞内的胆固醇库。这导致了细胞表面的LDL受体数目的增加，从而增强了受体介导的循环性LDL的分解代谢和清除。其二，普伐他汀通过抑制VLDL(LDL的前体)的肝部合成来抑制LDL的产生。

临床和病理研究已显示提高的总胆固醇(总-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和载脂蛋白B(apo B-LDL的膜转运复合物)水平促进人动脉粥样硬化。类似地，减少的HDL-胆固醇(HDL-C)和其转运复合物载脂蛋白A的水平与动脉粥样硬化的发展相关。流行病学研究已确定：心血管发病率和死亡率和总-C和LDL-C的水平成正比，和HDL-C的水平成反比。和LDL相似，富集胆固醇的富含甘油三酯的脂蛋白，包括VLDL、IDL和其它，也可促进动脉粥样硬化。通常发现提高的血浆TG与低HDL-C水平和小LDL颗粒三者联系在一起，以及和针对冠心病的非脂代谢风险因子关联。同样，总血浆TG并非一直显示是针对CHD的独立风险因子。此外，还未确定升高HDL或降低TG对冠心病和心血管病的发病率和死亡率的风险的独立效应。在正常的志愿者和患有高胆固醇血症的患者中，使用PRAVACHOL(普伐他汀钠)的治疗都能减少总-C、LDL-C和载脂蛋白B。PRAVACHOL也减少VLDL-C和TG和增加HDL-C以及载脂蛋白A。还不清楚普伐他汀对LP(a)、血纤蛋白原和某些其它的冠心病的独立生物化学风险标志的效应。尽管普伐他汀相对地比其它HMG-CoA还原酶抑制剂更亲水，但还未确定相对亲水性对功效或安全性的作用(如果有的话)。

普伐他汀，和其它HMG-CoA还原酶抑制剂一样，具有可变的生物利用度。基于受试者之间的变异性，变异系数(CV)(针对AUC)是50％至60％。在禁食条件下给成人施用20mg普伐他汀。C_max和AUC的几何平均值分别在23.3至26.3ng/mL和54.7至62.2ng*hr/mL的范围内。

罗苏伐他汀

罗苏伐他汀是有效的HMG-CoA还原酶抑制剂(史达汀)。罗苏伐他汀已被许可用于治疗原发性高胆固醇血症、混合血脂异常、高甘油三酯血症和纯合家族性高胆固醇血症。与阿托伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀相比，其降低更多的低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇。

口服剂量范围是每天一次5至40毫克(mg)，起始剂量是每天一次5至20mg。在那些每天施用20mg而不能满足其降低脂的目的的人中可将剂量调整至40mg/天。在一天中的任何时间可将药物和食物一起或不和食物一起施用。建议对患有严重肾损伤的患者和接受一起施用的环孢菌素或吉非贝齐的人进行剂量调整。

口服施药后3至5小时出现峰值血浆水平，其在5至80mg的剂量范围内与剂量呈线性关系；在稳态上的积累最少。和非肝组织相比，罗苏伐他汀似乎被肝选择性吸收，这归因于相对亲水性。药物只进行最低程度的肝代谢，大部分剂量通过胆汁排出。生物利用度大约为20％。

辛伐他汀

辛伐他汀是从土曲霉(Aspergillus terreus)的发酵产物合成而来的降脂剂。经口服摄入后，辛伐他汀(无活性内酯)被水解成对应的(β)-羟酸形式。其是3-羟基-3-甲戊二酰-辅酶A(HMG-CoA)还原酶的抑制剂。该酶催化HMG-CoA转化成甲羟戊酸，该步骤是胆固醇生物合成中的早期和限速步骤。

辛伐他汀是丁酸，2，2-二甲基-，1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-[2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)-乙基]-1-萘酯，[1S-[1(α)，3(α)，7(β)，8(β)(2S^*，4S^*)，-8a(β)]]。辛伐他汀的实验式是C₂₅H₃₈O₅，其分子量为418.57。其结构式是：

辛伐他汀是白色至米色的、不吸湿的、晶体状的粉剂，其几乎不溶于水，完全溶于氯仿、甲醇和乙醇。

口服施用的片剂ZOCOR含有5mg、10mg、20mg、40mg或80mg辛伐他汀和下列非活性成分：纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、氧化铁、乳糖、硬脂酸镁、淀粉、滑石、二氧化钛和其它成分。加入丁基化羟基苯甲醚作为防腐剂。

提高的总胆固醇(总-C)、LDL-C和载脂蛋白B(Apo B)水平促进人动脉粥样硬化，是发展心血管疾病的风险因子。而增加的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和其转运复合物(Apo A-1)水平与降低的心血管疾病风险相关。高血浆甘油三酯(TG)和富集胆固醇的富含TG的脂蛋白，包括极低密度脂蛋白(VLDL)、中等密度脂蛋白(IDL)和其它，也可促进动脉粥样硬化。通常发现提高的血浆TG与低HDL-C水平和小LDL颗粒三者联系在一起，以及和针对冠心病的非脂代谢风险因子关联。同样，总血浆TG并非一直显示是针对CHD的独立风险因子。此外，还未确定升高HDL或降低TG对冠心病和心血管病的发病率和死亡率的风险的独立效应。辛伐他汀已显示降低正常的和提高的LDL-C浓度。LDL形成于极低密度脂蛋白(VLDL)并且主要由高亲和力的LDL受体分解代谢。

辛伐他汀在肝脏(其主要作用位点)中经过第一道大量提取，随后在胆汁中排出药物等同物。由于辛伐他汀的肝脏大量提取(据估计在人中大于60％)的原因，进入总体循环的药物的可利用度较低。

本发明提供了用于改善的疾病治疗法的颗粒材料和固体剂型，所述疾病对贝特和史达汀治疗法起反应。此外，这些组合物和固体剂型也可包含或与例如其它活性物质例如其它抗血脂异常剂或抗II型糖尿病物质一起使用，所述抗II型糖尿病物质是例如格列美脲、格列本脲、格列齐特、瑞格列奈、那格列奈、二甲双胍、吡格列酮、rosiglitazin或阿卡波糖。也可与胆固醇吸收抑制剂例如依泽替米贝和胆固醇清除剂如考来维仑一起使用。其也可以包含于可导致不想要的甘油三酯和/或胆固醇水平的药物中或与所述药物一起使用。因此，可将本发明的组合物配入药物如异维A酸(isotretinoin)和逆转录病毒蛋白酶抑制剂如HIV蛋白酶抑制剂以及其它药物中，或与所述药物一起使用。

本发明的颗粒材料具有根据描述于欧洲药典的方法，通过测量组合物通过具有10.0mm直径管嘴的漏斗的流速确定的流动性。为了避免对生产和/或填料设备的粘附，颗粒材料自由地流动是非常重要的。该特征在想要将颗粒材料进一步加工成其它类型的制剂例如固体剂型的情况下也是很重要的。

如上面所提到的，本发明的颗粒材料含有媒介物。在一些实施方案中，该媒介物具油的或油性特征和/或以相对较高的量存在。在这些情况下，在所述材料中包含具有吸附或吸收性质的物质可以是必要的，这样可使最终的颗粒材料表现为非油性粉剂并且在贮存期间不释放一些可导致油性表面的媒介物。因此，颗粒材料可含有一种或多种吸油材料(oil-sorption material)，当如此处所描述的进行检测时，其

i)具有至少10％的吸油阈值(oil threshold value)，当按照此处的阈值检测法进行检测时，和至少满足下列其中一条

ii)释放至少30％的的油，当按照此处的释放检测法进行检测时，和

iii)以片剂形式存在的组合物至多具有1小时的崩解时间，当按照欧洲药典崩解检测法进行检测时，所述片剂含有大约90％w/w或更多的吸油材料。在某些情况下，已发现将吸油材料整合入组合物以使例如高浓度的媒介物能够具有油的或油性特征是有利的。在媒介物具有至多大约25℃的熔点的情况下，整合吸油材料是特别合适的。此处给出适合用作媒介物和吸油材料的材料的合适例子。

在另一个实施方案中，本发明涉及含有一种或多种贝特和疏水性或亲水性或可与水混溶的媒介物的颗粒材料，其中媒介物的浓度至少是大约10％w/w。下面描述适合用于本发明的颗粒材料的媒介物。

疏水性或亲水性或可与水混溶的媒介物

在本说明书中，术语“疏水性或亲水性或可与水混溶的媒介物”广义上包括油、蜡、半固体材料和在药物工业内一般用作溶剂(例如有机溶剂)或共溶剂的材料，所述术语也包括在环境温度下以液体形式存在的治疗性和/或预防性活性物质；此外所述术语还包括乳剂如微乳和纳米乳剂(nanoemulsion)以及悬浮剂。疏水性或亲水性或可与水混溶的媒介物在环境温度或提高的温度下(因为实践的原因，最高温度是大约250℃)一般是液体。其可以是亲水的、亲脂的、疏水的和/或两亲性材料。在特定的实施方案中，媒介物是非水性的。

适合用于本发明的疏水性或亲水性或可与水混溶的媒介物是具有至少大约0℃和至多大约250℃的熔点的物质或材料。

在本发明的特定实施方案中，疏水性或亲水性或可与水混溶的媒介物具有大约5℃或更高，例如大约10℃或更高、大约15℃或更高、大约20℃或更高或大约25℃或更高的熔点。如上面所提到的，如果使用具有这样低熔点的媒介物，一般要求加入吸油材料。然而，本领域技术人员知道什么时候有必要加入这种吸油材料。

在本发明的其它实施方案中，疏水性或亲水性或可与水混溶的媒介物具有至少大约25℃例如至少大约30℃、至少大约35℃或至少大约40℃的熔点。因为实践的原因，熔点一般可能不会太高，因此，油或油性物质通常具有至多大约300℃，例如，至多大约250℃、至多大约200℃、至多大约150℃或至多大约100℃的熔点。如果熔点较高，则当包含治疗性和/或预防性活性物质时，相对高的温度就可能促进例如活性物质的氧化或其它类型的降解。

在本说明书中，通过DSC(差式扫描量热法)确定熔点。熔点被确定为线性增加的DSC曲线与温度轴相交处的温度。

引人关注的疏水性或亲水性或可与水混溶的媒介物一般是在药物生产中用作所谓的熔体粘合剂(melt binders)或固体溶剂(以固体剂型形式存在的)或在局部使用的药物中用作共溶剂或成分的物质。

其可以是亲水性的、疏水性的和/或具有表面活性的特征。一般亲水性和/或疏水性媒介物适合用于生产本发明的颗粒材料或固体剂型。在特定的实施方案中，在将活性物质从药物组合物中的释放设计成立即或非修饰的或修饰的释放时可使用其。疏水性媒介物一般用于修饰释放的药物组合物的生产。简化上面给出的考虑以举例说明一般原理，但在许多情况下，其它媒介物和其它目的的组合是相关的，因而上面的例子绝不应当限制本发明。

一般地，合适的亲水性或可与水混溶的媒介物选自：聚醚二醇，例如，聚乙二醇、聚丙二醇；聚氧乙烯；聚氧丙烯；泊洛沙姆和其混合物，或其可选自：木糖醇、山梨醇、酒石酸钠钾、三山萮酸蔗糖、葡萄糖、鼠李糖、乳糖醇、山萮酸、氢醌单甲醚、醋酸钠、乙基富马酸酯、肉豆蔻酸、柠檬酸、Gelucire 50/13或其它Gelucire类型，例如Gelucire 44/14等、Gelucire 50/10、Gelucire 62/05、Sucro-ester 7、Sucro-ester 11、Sucro-ester 15、麦芽糖、甘露醇和其混合物。

合适的疏水性或可与水混溶的媒介物可选自直链饱和烃、脱水山梨糖醇酯、石蜡；脂肪和油例如可可油、牛脂、猪脂、聚醚二醇酯；高级脂肪酸例如硬脂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、高级醇例如鲸蜡醇、硬脂醇、低熔点蜡例如单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、氢化牛脂、肉豆蔻醇、十八烷醇、取代的和/或非取代的甘油单酯、取代的和/或非取代的甘油二酯、取代的和/或非取代的甘油三酯、黄蜂蜡(yellowbeeswax)、白蜂蜡(white beeswax)、巴西棕榈蜡、蓖麻蜡(castorwax)、野漆树蜡、乙酰化甘油单酯；NVP聚合物、PVP聚合物、丙烯酸类聚合物，或其混合物。

在一个令人感兴趣的实施方案中，媒介物是具有平均分子量在大约从400至大约35,000，例如从大约800至大约35,000、从大约1,000至大约35,000范围内的聚乙二醇，例如聚乙二醇1,000、聚乙二醇2,000、聚乙二醇3,000、聚乙二醇4,000、聚乙二醇5,000、聚乙二醇6000、聚乙二醇7,000、聚乙二醇8,000、聚乙二醇9,000、聚乙二醇10,000、聚乙二醇15,000、聚乙二醇20,000，或聚乙二醇35,000。在某些情况下，可使用分子量从大约35,000至大约100,000的聚乙二醇。

在另一个令人感兴趣的实施方案中，媒介物是具有从大约2,000至大约7,000,000，例如，从大约2,000至大约100,000、从大约5,000至大约75,000、从大约10,000至大约60,000、从大约15,000至大约50,000、从大约20,000至大约40,000、从大约100,000至大约7,000,000例如，从大约100,000至大约1,000,000、从大约100,000至大约600,000、从大约100,000至大约400,000或从大约100,000至大约300,000的分子量的聚环氧乙烷。

在另一个实施方案中，媒介物是泊洛沙姆，例如泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338或泊洛沙姆407或其它环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物例如Pluronic和/或Tetronic系列。Pluronic系列的合适嵌段共聚物包括具有大约3,000或更多，例如从大约4,000至大约20,000的分子量和/或从大约200至大约4,000cps例如从大约250至大约3,000cps的粘度(Brookfield)的聚合物。合适的例子包括PluronicF38、P65、P68LF、P75、F77、P84、P85、F87、F88、F98、P103、P104、P105、F108、P123、F123、F127、10R8、17R8、25R5、25R8等。合适的Tetronic系列的嵌段共聚物包括具有大约8,000或更高例如从大约9,000至大约35,000的分子量和/或从大约500至大约45,000cps例如从大约600至大约40,000的粘度(Brookfield)的聚合物。在60℃下确定在室温下是糊状的物质的上述粘度，在77℃下确定在室温下是固体的物质的上述粘度。

在特定的实施方案中，本发明的颗粒材料包含作为媒介物的聚乙二醇和泊洛沙姆的混合物，其重量比例在1∶3和10∶1之间，优选地在1∶1和5∶1之间，更优选地在3∶2和4∶1之间，特别在2∶1和3∶1之间，尤其是大约7∶3。特别地，所述泊洛沙姆是泊洛沙姆188。

在另一个实施方案中，聚乙二醇被用作媒介物，其具有大约6000的平均分子量(PEG6000)。

媒介物也可以是脱水山梨糖醇酯，例如脱水山梨糖醇二异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇二油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇倍半异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇倍半硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯或其混合物。

媒介物也可以包含不同媒介物的混合物例如，亲水和/或疏水材料的混合物。

其它合适的媒介物可以是溶剂或半固体赋形剂，如丙二醇、聚乙二醇化(polyglycolised)甘油酯(包括Gelucire 44/14)、植物来源的混合脂肪材料包括可可油、巴西棕榈蜡、植物油如杏仁油、椰子油、玉米油、棉花籽油、芝麻油、大豆油、橄榄油、蓖麻油、棕榈仁油、花生油、菜油、葡萄子油等，氢化的植物油例如氢化花生油、氢化棕榈仁油、氢化棉花籽油、氢化大豆油、氢化蓖麻油、氢化椰子油；天然的动物来源的脂肪材料，包括蜂蜡、羊毛脂、脂肪醇，包括鲸蜡醇、十八烷醇、十二烷醇、肉豆蔻醇、棕榈醇、硬脂酸脂肪醇；酯，包括硬脂酸甘油酯、乙二醇硬脂酸酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯；液态酯交换的半合成甘油酯，包括Miglycol 810/812；酰胺或脂肪醇酰胺，包括硬脂酰胺乙醇、脂肪椰子酸的二乙醇酰胺、乙酸单甘油酯和乙酸二甘油酯、柠檬酸单甘油酯和柠檬酸二甘油酯、乳酸单甘油酯和乳酸二甘油酯、甘油单酯和甘油二酯、脂肪酸的聚甘油酯、聚甘油聚蓖麻醇酸酯、脂肪酸的丙二醇酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、硬脂酰乳酸钠、硬脂酰乳酸钙、二乙酰酒石酸甘油单酯和甘油二酯等

本发明的颗粒材料或固体剂型在所述颗粒材料或固体剂型中可具有大约5％w/w或更多，例如大约10％w/w或更多、大约15％w/w或更多、大约20％w/w或更多、大约25％w/w或更多、大约30％w/w或更多、大约35％w/w或更多、大约40％w/w或更多、大约45％w/w或更多、大约50％w/w或更多、大约55％w/w或更多、大约60％w/w或更多、大约65％w/w或更多、大约70％w/w或更多、大约75％w/w或更多、大约80％w/w或更多、大约85％w/w或更多、大约90％w/w或更多或大约95％w/w或更多的媒介物浓度。

在特定的实施方案中，本发明的颗粒材料或固体剂型中媒介物的浓度在大约20％至大约80％w/w，例如大约25％至大约75％w/w的范围之内。

其中一个有利方面是可能整合相对大量的媒介物而且仍保持固体材料。因此，可能通过使用上面提到的吸油材料制备具有相对高的媒介物装载量的固体组合物。在制药领域内，能够将相对大量的媒介物(例如具有油的或油性特征的)整合入固体组合物中是有利的，尤其是在活性物质不具有合适的水溶性(例如，较差的水溶解度)、水介质中的稳定性(即在水介质中发生降解)、口服施用的生物利用度(例如低生物利用度)等特性的情况下，或在当想要修饰组合物中的活性物质的释放以获得活性物质的受控的、修饰的、延迟的、持续的和/或脉冲递送的情况下。

使用普通知识和常规的实验选择药物可接受的、能够分散或完全或至少部分地溶解活性物质并具有想要范围内的熔点的媒介物在本领域技术人员的技术范围之内。合适的媒介物候选物描述于WO03/004001，其在此引用作为参考。

在本说明书中，合适的媒介物是例如上面提到的媒介物和WO03/004001中描述的媒介物。

其它有利方面是获得的颗粒材料是自由流动的粉末，因此易于加工成例如固体剂型，例如片剂、胶囊剂或小药囊。一般地，颗粒材料具有适合于通过直接压制而无需添加大量其它添加剂来生产片剂的特性。合适的检测颗粒材料流动性的检测法是描述于欧洲药典中的方法，其通过测量材料通过具有10.0mm直径管嘴(孔)的漏斗的流速来检测流动性。

药物可接受赋形剂

在本说明书中，术语“药物可接受赋形剂”是指任何材料，其自身基本上不具有任何治疗性和/或预防性效果，因此其是惰性的。为了可能获得具有可接受技术特性的药物、化妆品和/或食品组合物，可加入这些赋形剂。本发明的颗粒材料或固体剂型可包含一种或多种药物可接受赋形剂。

用于本发明的组合物或固体剂型的合适的赋形剂的例子包括填料、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等或其混合物。由于本发明的组合物或固体剂型可用于不同的目的，因此通常考虑到这些不同的用途而选择赋形剂。其它适合使用的药物可接受的赋形剂是例如酸化剂、碱化剂、防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂、螯合剂、着色剂、配位剂、乳化剂和/或增溶剂、矫味剂(flavor)和香料、保湿剂、甜味剂、湿润剂等。

合适的填料、稀释剂和/或粘合剂的例子包括乳糖(例如喷雾干燥的乳糖、α-乳糖、β-乳糖、Tabletose、各级Pharmatose、Microtose或Fast-Floc)、微晶纤维素(各级Avicel、Elcema、Vivacel、Ming Tai或Solka-Floc)、羟丙基纤维素、L-羟丙基纤维素(低取代的)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)(例如Shin-Etsu公司的Methocel E、F和K、Metolose SH，例如4,000cps级的Methocel E和Metolose 60SH、4,000cps级的Methocel F和Metolose 65SH、4,000、15,000和100,000cps级的Methocel K；和4,000、15,000、39,000和100,000级的Metolose 90SH)、甲基纤维素聚合物(例如，Methocel A、Methocel A4C、Methocel A15C、Methocel A4M)、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧亚甲基、羧甲基羟乙基纤维素和其它纤维素衍生物、蔗糖、琼脂糖、山梨醇、甘露醇、糊精、麦芽糖糊精、淀粉或改性淀粉(包括马铃薯淀粉、玉米淀粉和水稻淀粉)、磷酸钙(例如碱性磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二钙水合物)、硫酸钙、碳酸钙、藻酸钠、胶原等。

稀释剂的特定例子是例如碳酸钙、二代磷酸钙、三代磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、粉末状纤维素、葡聚糖、糊精、葡萄糖、果糖、高岭土、乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、预糊化的淀粉、蔗糖、糖等。

崩解剂的特定例子是例如藻酸或藻酸盐、微晶纤维素、羟丙基纤维素和其它纤维素衍生物、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚克立林钾、淀粉乙醇酸钠、淀粉、预糊化的淀粉、羧甲基淀粉(例如Primogel和Explotab)等。

粘合剂的特定例子是例如阿拉伯树胶、藻酸、琼脂、角叉胶钙、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、糊精、乙基纤维素、明胶、液态葡萄糖、瓜尔豆树胶、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、果胶、PEG、聚乙烯吡咯烷酮、预糊化的淀粉等。

第二组合物也可含有助流剂和润滑剂。例子包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙或其它硬脂酸金属盐、滑石、蜡和甘油酯、轻质矿物油、PEG、甘油二十二烷酸酯、胶体二氧化硅、氢化植物油、玉米淀粉、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇、烷基硫酸酯、苯甲酸钠、醋酸钠等。

本发明的组合物或固体剂型可包含的其它赋形剂是例如矫味剂、着色剂、遮味剂、pH调节剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、湿润剂、湿度调节剂、表面活性剂、悬浮剂、吸收增强剂、用于经修饰的释放的试剂等。

本发明的组合物或固体剂型中的其它添加剂可以是抗氧化剂，例如抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、次磷酸、单硫代甘油、偏亚硫酸氢钾、没食子酸丙酯、甲醛次硫酸钠、偏亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、二氧化硫、生育酚、乙酸生育酚、半琥珀酸生育酚、TPGS或其它生育酚衍生物等。载体组合物也可以含有例如稳定剂。载体组合物中的抗氧化剂和/或稳定剂的浓度通常是从大约0.1％w/w至大约5％w/w。

本发明的组合物或固体剂型也可包含一种或多种表面活性剂或具有表面活性特征的物质。这些物质参与润湿微溶的活性物质，从而对提高活性物质的溶解性作出贡献。

下面给出表面活性剂的例子。

用于本发明的组合物或固体剂型的合适的表面活性剂是例如如Lipocine，Inc.的WO 00/50007中公开的疏水性和/或亲水性表面活性剂。合适的表面活性剂的例子是

i)聚乙氧基化脂肪酸，例如聚乙二醇的脂肪酸单酯或二酯或其混合物，例如，聚乙二醇和月桂酸、油酸、硬脂酸、肉豆蔻酸、蓖麻油酸的单酯或二酯，聚乙二醇可选自PEG 4、PEG 5、PEG 6、PEG 7、PEG 8、PEG 9、PEG 10、PEG 12、PEG 15、PEG 20、PEG 25、PEG 30、PEG 32、PEG 40、PEG 45、PEG 50、PEG 55、PEG 100、PEG 200、PEG400、PEG 600、PEG 800、PEG 1000、PEG 2000、PEG 3000、PEG 4000、PEG 5000、PEG 6000、PEG 7000、PEG 8000、PEG 9000、PEG 1000、PEG 10,000、PEG 15,000、PEG 20,000、PEG 35,000

ii)聚乙二醇甘油脂肪酸酯，即如上面提到的但以单个脂肪酸的甘油酯的形式存在的酯；

iii)与例如植物油如氢化蓖麻油、杏仁油、棕榈仁油、蓖麻油、杏仁油、橄榄油、花生油、氢化棕榈仁油等形成的甘油、丙二醇、乙二醇、PEG或山梨醇酯，

iv)聚脂肪酸甘油酯如聚硬脂酸甘油酯、聚油酸甘油酯、聚蓖麻醇酸甘油酯、聚亚油酸甘油酯，

v)丙二醇脂肪酸酯例如丙二醇单月桂酸酯、丙二醇蓖麻醇酸酯等，

vi)单和二甘油酯如单油酸甘油酯、glyceryl dioleae、甘油单油酸酯和/或二油酸酯、甘油辛酸酯、甘油癸酸酯等；

vii)固醇和固醇类衍生物；

viii)聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯(PEG-脱水山梨糖醇脂肪酸酯)例如具有上面指出的各种分子量的PEG的酯，和各种Tween系列；

ix)聚乙二醇烷基醚例如PEG油基醚和PEG十二烷基醚；

x)糖酯如蔗糖单棕榈酸酯和蔗糖单月桂酸酯；

xi)聚乙二醇烷基苯酚例如TritonX或N系列；

xii)聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物例如Pluronic系列、Synperonic系列、Emkalyx、Lutrol、Supronic等。这些聚合物的类名是“泊洛沙姆”，本说明书中相关的例子是泊洛沙姆105、108、122、123、124、181、182、183、184、185、188、212、215、217、231、234、235、237、238、282、284、288、331、333、334、335、338、401、402、403和407；

xiii)脱水山梨糖醇脂肪酸酯如Span系列或Ariacel系列例如脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯等；

xiv)低级醇脂肪酸酯如油酸酯、异丙基肉豆蔻酸酯、异丙基棕榈酸酯等；

xv)离子型表面活性剂，包括阳离子、阴离子和两亲性离子表面活性剂例如脂肪酸盐、胆汁盐、磷脂、磷酸酯、羧酸酯、硫酸酯和磺酸酯等。

当表面活性剂或表面活性剂的混合物存在于本发明的组合物或固体剂型中时，表面活性剂的浓度通常在大约0.1至80％w/w，例如从大约0.1至大约20％w/w、从大约0.1至大约15％w/w、大约0.5至大约10％w/w、或可选择地从大约0.10至大约80％w/w，例如从大约10至大约70％w/w、从大约20至大约60％w/w或从大约30至50％w/w的范围之内。

在本发明的特定方面，一种或多种药物可接受赋形剂中的至少一种选自硅酸或其衍生物或盐，包括硅酸盐、二氧化硅和其聚合物；硅酸铝镁和/或正硅酸铝镁(magnesium aluminometasilicate)、膨润土、高岭土、三硅酸镁、蒙脱石和/或皂石。

吸收性材料(sorption material)

材料，例如上面刚提到的材料特别适用于作为药物、化妆品和/或食品中的油或油性物质的吸收性材料。在特定的实施方案中，所述材料用作药物中的油或油性物质的吸收性材料。具有充当油或油性物质的吸收性材料的能力的材料也称作“吸油材料”。如上面所提到的，适合用于本发明的颗粒材料或剂型的媒介物可具有油或油性特征，因此在组合物中含有吸油材料是有利的。

此外，在本说明书中，术语“吸收”用于表示“吸收”和“吸附”。应当理解无论使用哪一个术语，其都包括吸收和吸附现象。术语“吸收性材料”和“吸油材料”具有相同的意思。

适合于用于本发明的吸收性材料是固体药物可接受材料，当如此处所描述的进行检测时，其

i)其具有10％或更多的吸油阈值，当按照此处的阈值检测法进行检测时，和下列中的至少一项

ii)释放至少30％的油，当按照此处的释放检测法进行检测时，和

iii)片剂形式具有至多1小时的崩解时间，当按照欧洲药典崩解检测法进行检测时，所述片剂含有大约90％w/w或更多的药物可接受材料。

所述材料特别适用于作为药物、化妆品和/或食品特别是药物中的油或油性物质的吸收性材料。

如上面所表现的，吸油材料满足至少两个检测是很重要的。其中一个检测是强制性的，即必须满足阈值检测(Threshold Test)。该检测测量了吸油材料能够吸收多少油或油性物质，同时又能保持合适的流动性特征。用于本发明(在吸收或不吸收油的情况下)的吸油材料具有合适的流动性是很重要的，从而其可容易地与其它赋形剂混合和/或进一步加工成组合物而无明显的涉及例如粘附使用的设备的问题。下面在实验部分中描述所述检测法，并提供了进行所述检测的使用说明。阈值检测包括确定载有不同油量的固体材料的流动性。

从上可见，吸油阈值一般必须超过10％，吸油材料通常具有至少大约15％，例如至少大约20％、至少大约25％、至少大约30％、至少大约35％、至少大约40％或至少大约45％的吸油阈值。

特别适合用于本发明的材料，即Aeroperl 300，具有非常高的大约60％的吸油阈值。因此，在本发明的特定实施方案中使用具有至少50％例如至少大约55％或至少大约60％的吸油阈值的材料。

此外，用于本发明的吸油材料必须满足至少一个其它的检测，即释放检测(Release Test)和/或崩解检测。

释放检测测量在与水接触时吸油材料释放被吸收至所述材料中的油的能力。该能力非常重要，尤其是在油或油性物质包含活性物质的情况下。如果吸油材料不能从材料中释放油，那么就存在活性物质只能很少程度地从材料中释放出来的主要风险。因此，涉及例如较差吸收性等的生物利用度的问题将在这些情况下发生。

释放检测的要求是：在如此处描述的方法进行检测时，固体药物可接受材料释放至少大约30％，例如至少大约35％、至少大约40％、至少大约45％、至少大约50％、至少大约55％或至少大约60％的油。从此处的例子中来看，合适的吸油材料如Aeroperl 300具有高得多的释放。因此，本发明的特定实施方案中，在如此处描述的方法进行检测时，固体药物可接受材料释放至少大约65％例如至少大约70％、至少大约75％或至少大约80％的油。

检测(用于本发明的吸油材料必须要满足其中至少一个)中的第二检测是崩解检测。不在颗粒形式的固体材料上而是在用固体材料制备的片剂上进行崩解检测。关于崩解的要求是非常重要的，其目的是确保在固体剂型包含固体材料时，所述固体材料不给剂型提供不想要的特性，例如使剂型中所含的活性物质产生不想要的溶解和生物利用度特性。对于一些适合用于本发明的材料来说，可能压制出其自身含有100％w/w固体材料的片剂。如果是在该情况下，那么在这种片剂上进行检测。然而，要正视可能存在很难只从固体材料制备片剂的情况。在这些情况下，可能加入通常用于制备压制片剂的药物可接受的赋形剂，其浓度可达10％w/w或较低。合适的药物可接受赋形剂的例子包括填料、稀释剂、粘合剂和润滑剂。然而，应当避免使用一般被分类为崩解剂的赋形剂。

因此，当如此处描述的方法进行检测时，用于本发明的固体药物可接受材料，

iii)其片剂形式应当具有至多1小时的崩解时间，当按照欧洲药典崩解检测法进行检测时，所述片剂含有大约90％w/w或更多例如大约92.5％w/w或更多、大约95％w/w或更多、大约97.5％w/w或更多或大约100％的药物可接受材料。

在其它实施方案中，当如此处描述的进行检测时，固体药物可接受材料，

iii)其片剂形式具有至多大约50分钟的崩解时间，例如至多大约40分钟、至多大约30分钟、至多大约20分钟、至多大约10分钟或至多大约5分钟，当按照欧洲药典崩解检测法进行检测时，所述片剂含有大约90％w/w或更多例如大约92.5％w/w或更多、大约95％w/w或更多、大约97.5％w/w或更多或大约100％的药物可接受材料。

在特定的实施方案中，用作吸收性材料的固体材料满足所有三个检测。因此，当如此处描述的方法进行检测时，固体药物可接受材料，

i)具有至少大约10％，例如至少大约15％、至少大约20％、至少大约25％、至少大约30％、至少大约35％、至少大约40％、至少大约45％、至少大约50％、至少大约55％或至少60％的吸油阈值，

ii)释放至少大约30％，例如至少大约35％、至少大约40％、至少大约45％、至少大约50％、至少大约55％、至少大约60％、至少大约65％、至少大约70％、至少大约75％或至少大约80％的油，和

iii)片剂形式具有至多1小时例如至多大约50分钟、至多大约40分钟、至多大约30分钟、至多大约20分钟、至多大约10分钟或至多大约5分钟的崩解时间，当按照欧洲药典崩解检测法进行检测时，所述片剂含有大约90％w/w或更多，例如大约92.5％w/w或更多、大约95％w/w或更多、大约97.5％w/w或更多或大约100％的药物可接受材料。

本发明的其它特定实施方案是这样的实施方案，其中当如此处所描述的进行检测时，在本发明的组合物中用作吸收性材料的固体药物材料

i)具有至少大约55％的吸油阈值；

当如此处所描述的方法进行检测时，固体药物材料

ii)释放至少大约75％的油；和/或

当如此处所描述的方法进行检测时，固体药物材料

iii)具有至多大约10分钟的崩解时间，当按照欧洲药典崩解检测法进行检测时，片剂含有大约97.5％w/w的药物可接受材料。

在本发明的组合物中用作吸收性材料的固体药物可接受材料通常是以例如粉末、颗粒、颗粒体(granule)、颗粒状(granulate)等形式存在的颗粒材料。

这些适合用作吸油材料的颗粒材料一般具有大约0.15g/cm³或更多例如至少大约0.20g/cm³或至少大约0.25g/cm³的体积密度。

此外，吸油材料一般具有至少大约100g油/100g、例如至少大约150g油/100g、至少大约200g油/100g、至少大约250g油/100g、至少大约300g油/100g或至少大约400g油/100g药物可接受材料的油吸收值。按照此处实验部分所描述的方法确定油吸收值。

本发明者已发现一些适合用作吸油材料的材料的共同特征为具有相对较大的表面积。因此，用作本发明的吸油材料的药物可接受材料可具有至少5m²/g例如至少大约25m²/g、至少大约50m²/g、至少大约100m²/g、至少大约150m²/g、至少大约200m²/g、至少大约250m²/g或至少大约275m²/g的BET表面积。

如上面所提到的，用作本发明的吸油材料的药物可接受材料的一个特征是其保持良好的流动性，即使其加载了油或油性物质。因此，加载了25％w/w或更多，例如30％w/w或更多、40％w/w或更多、45％w/w或更多、50％w/w或更多、55％w/w或更多、60％w/w或更多、65％w/w或更多或大约70％w/w viscoleo的药物可接受材料的流动性一般满足欧洲药典的要求。

很明显，吸油材料可包含硅酸或其衍生物或盐(例如二氧化硅或其聚合物)作为药物可接受赋形剂。然而，依赖于所用的质量，二氧化硅可以是润滑剂或其可以是吸油材料。满足后一功能的质量似乎是最重要的。

在特定的实施方案中，本发明的组合物或固体剂型包含药物可接受的赋形剂，所述赋形剂是具有对应于Aeroperl300(可从Degussa，Frankfurt，Germany获得)的特性的二氧化硅产物。

本发明的组合物或剂型中的吸油材料的用途在药物、化妆品、营养物和/或食品组合物的制备上非常有利，其中所述组合物包含油或油性物质。其中一个有利方面是可能整合入相对大量的油或油性物质但仍具有固体形式的材料。因此，通过使用本发明的吸油材料可能制备具有相对较高的油或油性物质加载量的固体组合物。在制药领域，能够将相对大量的油或油性物质整合入固体组合物中是有利的，特别是在活性物质不具有合适的水溶性(例如，较差的水溶解度)、水介质中的稳定性(即在水介质中发生降解)、口服生物利用度(例如低生物利用度)等特性的情况下，或在当想要修饰组合物中活性物质的释放以获得活性物质的受控的、延迟的、持续的和/或脉冲递送的情况下。因此，在特定的实施方案中，其用于制备药物组合物。

用于加工入固体组合物中的吸油材料一般吸收大约5％w/w或更多，例如大约10％w/w或更多、大约15％w/w或更多、大约20％w/w或更多、大约25％w/w或更多、大约30％w/w或更多、大约35％w/w或更多、大约40％w/w或更多、大约45％w/w或更多、大约50％w/w或更多、大约55％w/w或更多、大约60％w/w或更多、大约65％w/w或更多、大约70％w/w或更多、大约75％w/w或更多、大约80％w/w或更多、大约85％w/w或更多、大约90％w/w或更多或大约95％w/w或更多的油或油性物质，并且其依然是固体材料。

制备本发明的颗粒材料或固体剂型的方法

在另一个方面，本发明涉及生产本发明的药物组合物的方法。一般地，可使用制药领域内的任何合适的方法。

以前，本发明者已发明了用于获得特别适合于整合活性物质的颗粒组合物的方法，所述活性物质水溶性较差，由此可以想象较差的水溶性可导致产生生物利用度的问题。可通过任何方便的方法例如制粒、混合、喷雾干燥等制备药物组合物。特别有用的方法是国际申请公开号WO 03/004001中描述的方法，其在此引用作为参考。此处描述了通过受控制的凝聚方法(即能够使颗粒在大小上受控制地生长的方法)制备颗粒材料的方法。所述方法包括将含有例如活性物质和已经熔化的媒介物的第一组合物喷射至第二固体载体介质上。一般情况下，可熔化的媒介物具有至少5℃的熔点，但所述熔点低于活性物质的熔点。媒介物的熔点可以在10℃至150℃的范围内，例如在30℃至100℃的范围内或在40℃至50℃的范围内是最优选的。

因此，在另一方面，本发明涉及生产本发明的颗粒材料或固体剂型的生产方法，其包括步骤：

i)产生液体形式的媒介物，如果可行的话，

ii)在低于贝特和/或史达汀的熔点的温度下保持液体状态的媒介物，

iii)将想要量的贝特和史达汀溶解在媒介物中，

iv)将所得的溶液喷射至具有低于所述媒介物熔点的温度的固体载体上，

v)机械地操作所得的组合物以获得颗粒，即颗粒材料，和

vi)任选地使颗粒材料接受常规方法以制备固体剂型。

使用WO 03/004001中描述的受控凝聚方法的有利方面是可能对颗粒材料使用相对大量的熔化物而不会有不想要的颗粒尺寸生长。因此，在本发明的一个实施方案中，药物组合物的颗粒材料具有的几何重量平均直径d_gw≥10μm，例如≥20μm，从大约20至2000、从大约30至大约2000、从大约50至大约2000、从大约60至大约2000、从大约75至大约2000，例如从大约100至大约1500μm、从大约100至大约1000μm、或从大约100至大约700μm、或至多大约400μm或至多300μm，例如从大约50至大约400μm，例如从大约50至大约350μm，从大约50至大约300μm，从大约50至大约250μm或从大约100至大约300μm。

基于有机溶剂的固体分散体和固溶体的描述

在本发明的重要实施方案中，至少部分贝特和史达汀可以固体分散体和固溶体的形式存在于组合物中，所述固体分散体包括分子分散体。一般地，其中有10％或更多，例如20％或更多、30％或更多、40％或更多、50％或更多、60％或更多、70％或更多、80％或更多、90％或更多例如95％或更多或大约100％w/w的贝特或史达汀以固体分散体的形式(假定至少80％w/w的贝特和史达汀总量溶解在媒介物中)存在于媒介物中。

可以不同的方法例如通过使用有机溶剂或通过将活性物质分散或溶解在另一种合适的介质(例如在室温下或在提高的温度下以液体形式存在的媒介物)中来获得固体分散体。

通过将活性物质(例如，药物物质)和媒介物的物理混合物溶解在普通有机溶剂中，然后通过溶剂蒸发来制备固体分散体(溶剂方法)。载体通常是亲水性聚合物。合适的有机溶剂包括药物可接受的、可溶解活性物质的溶剂，例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮或其混合物。

合适的水溶性媒介物包括聚合物，例如聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚-ε-己内酯、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物PVP-PVA(Kollidon VA64)、聚甲基丙烯酸聚合物(Eudragit RS、Eudragit RL、Eudragit NE、Eudragit E)、聚乙烯醇(PVA)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素和聚(环氧乙烷)(PEO)。

含有酸性官能团的聚合物可适合用于固体分散体，其在优选的pH范围内释放活性物质，从而在肠内提供可接受的吸收。这些聚合物可以是选自下列的一种或多种：羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HMPCP)、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、藻酸盐、卡波姆、羧甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物(Eudragit L、Eudragit S)、紫胶、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯(CAP)、淀粉甘醇酸酯、聚克立林、甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸对苯二甲酸酯、纤维素乙酸间苯二甲酸酯和纤维素乙酸苯三酸酯。

至于固体分散体中活性物质和媒介物的量，活性物质与聚合物的重量比可以在大约3∶1至大约1∶20的范围内。当然，也可使用更窄的从大约3∶1至大约1∶5的范围，例如从大约1∶1至大约1∶3的范围等。

优选地通过喷雾干燥技术、受控凝聚法、冻干或对载体颗粒的包被或任何其它除去溶剂的方法形成固体分散体。经干燥的产品含有以固体分散体和固溶体(包括分子分散体)形式存在的活性物质。

使用任何本领域已知的用于制备药物组合物的合适方法可制备包含至少以部分固体分散体或溶液形式存在的活性物质的药物组合物。

除了使用基于有机溶剂的方法，也可通过将活性物质分散和/或溶解于在受控凝聚方法中使用的载体组合物中来获得一种或多种贝特的固体分散体或固溶体。可加入稳定剂等以确保固体分散体/溶液的稳定性。

固体剂型

本发明的药物组合物以颗粒的形式存在并且可如此使用。然而，在许多情况下，将组合物以颗粒体、微型药片、微球、纳米颗粒等的形式或以固体剂型包括片剂、胶囊剂和小药囊等的形式存在更显方便。本发明的固体剂型可以是单个单位的剂型或其可以含有多种单个单位例如微型药片、珠和/或颗粒体的多库(polydepot)剂型存在。

通常本发明的药物组合物或固体剂型通过口服、口腔或舌下施用途径来进行施用。

本发明也涉及上述表现形式。用于以快速释放、缓释或经修饰的释放方式释放活性物质的组合物/固体剂型在本发明的范围之内。

本发明的固体剂型包含以上述颗粒形式存在的药物组合物。一般地，以颗粒形式存在的药物组合物的浓度在从大约5至100％w/w，例如从大约10％至大约90％w/w、从大约15％至大约85％w/w、从大约20％至大约80％w/w、从大约25％至大约80％w/w、从大约30％至大约80％w/w、从大约35％至大约80％w/w、从大约40％至大约75％w/w、从大约45％至大约75％w/w或从大约50％至大约70％的剂型的范围之内。在本发明的实施方案中，以颗粒形式存在的药物组合物的浓度是剂型的50％w/w或更多。

通过本领域技术人员熟知的技术加工本发明的颗粒材料可获得本发明的固体剂型。通常，这包括进一步添加一种或多种此处提到的药物可接受赋形剂。

本发明的组合物或固体剂型也可包被薄膜包衣、肠溶衣、经修饰的释放包衣(release coating)、保护性包衣(protective coating)、防粘包衣等(anti-adhesive coating)。

也可对本发明的固体剂型进行包被以获得合适的特性，例如有关活性物质释放的特性。可对单个单位的剂型(例如，片剂、胶囊剂)使用包衣或包衣可用于多库剂型或其单个单位。

合适的包衣材料是例如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸聚合物、乙基纤维素、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、纤维素乙酸酯、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、明胶、甲基丙烯酸共聚物、聚乙二醇、紫胶、蔗糖、二氧化钛、巴西棕榈蜡、微晶蜡、玉米醇溶蛋白。

可在包衣材料中加入增塑剂和其它成分。也可将相同或不同的活性物质加入包衣材料。

本发明的颗粒材料或固体剂型经设计用来以任何合适的方式释放贝特和史达汀。在特定的实施方案中，组合物(即颗粒材料或固体剂型)可增加口服施用后贝特和/或史达汀的生物利用度。可相对快速地释放活性物质以获得增加的起始作用，其可以遵从零或一级动力学的方式释放或其可以受控制的或经修饰的方式释放以获得预先确定的释放模式。普通制剂(plain formulation)也在本发明的范围之内。

在特定的实施方案中，相对于已存在的商业贝特和/或史达汀剂型，当给需要其的哺乳动物施用时，本发明的固体剂型导致增加的贝特和/或史达汀生物利用度。

就非诺贝特而言，相对于商购获得的Tricor片剂的AUC值，本发明的固体剂型可提供至少大约1.1、或至少大约1.2、或至少大约1.3、或至少大约1.4、或至少大约1.5、或至少大约1.7或更多、或至少大约2.0、或至少大约2.5、或至少大约3.0的AUC值，在相似的条件下确定AUC值。此外，相对于商购获得的Tricor片剂的C_max值，固体剂型可提供至少大约1.1、或至少大约1.2、或至少大约1.3、或至少大约1.4、或至少大约1.5、或至少大约1.6或更多、或至少大约2.0、或至少大约2.5、或至少大约3.0的C_max值，在相似的条件下确定C_max值。

本发明的其它方面

在一个实施方案中，本发明涉及包含贝特和史达汀的颗粒形式的药物组合物，其中口服给需要其的哺乳动物后，组合物表现至少大约1.0的AUC/AUC_control值，使用商购获得的含有相同贝特和/或史达汀的产品确定AUC_control，并在相似的条件下确定AUC值。

不能获得基于可注射组合物例如非诺贝特的绝对生物利用度的数据(很可能是由于水性介质中的溶解性问题造成的)。含有非诺贝特的商购获得的组合物包含表面活性剂和/或例如亲脂性介质。表面活性剂可提供提高的生物利用度，因而这样的组合物的生物利用度可以是足够的。然而，仍然需要发展灵活的能够配制各种剂型的制剂技术。因此，对这种提高的和/或更灵活的组合物的要求可能是获得与已从商购获得的产物中看到的相同的生物利用度或比其更高的生物利用度。

因此，在其它实施方案中，AUC/AUC_control值至少是大约1.1，例如，至少大约1.2、至少大约1.3、至少大约1.4、至少大约1.5、至少大约1.75或更多、大约1.8或更多、大约1.9或更多、大约2.0或更多、大约2.5或更多、大约2.75或更多、大约3.0或更多、大约3.25或更多、大约3.5或更多、大约3.75或更多、大约4.0或更多、大约4.25或更多、大约4.5或更多、大约4.75或更多、大约5.0或更多，在相似的条件下确定AUC值。

在上述的比较检测中，当所述贝特是非诺贝特时，商购获得的产品是片剂形式的Tricot或胶囊剂形式的Tricot。当贝特是吉非贝齐时，则合适的商购获得的产品是Lopid；当贝特是苯扎贝特时，合适的商购获得的产品是Bezalip；当贝特是安妥明时，则合适的商购获得的产品是Atromid；当贝特是环丙贝特时，则合适的商购获得的产品是Lipanon。与食物一起摄入的Tricor的推荐剂量是54-160mg/天。以54和160mg的强度提供Tricor片剂，但以67和200mg的强度提供Tricor胶囊剂。片剂比胶囊剂具有更高的生物利用度。其它商品名称为Lipanthyl、Lipantil或Catalip。

在讨论单个史达汀时，上面提到了关于单个史达汀的对照组合物。

本发明的另一个目的是减少或消除食物效应。因此，在另一方面，本发明涉及含有贝特和史达汀的药物组合物(颗粒材料或固体剂型)，其中口服给需要其的哺乳动物后，如通过至少大约0.85的AUC_fed/AUC_fasted值(在更低的90％置信限下为至少0.75)所证明的，所述组合物不表现明显不利的食物效应，要确定的ACU是关于贝特或史达汀或两者的AUC。

在特定的实施方案中，本发明的药物组合物具有大约0.9或更高例如大约0.95或更高、大约0.97或更高或大约1或更高的AUC_fed/AUC_fasted值。

换句话说，分别在进食和不进食情况下口服给哺乳动物施用后，测得的生物等同性参数之间的差异低于25％，例如低于20％、低于15％、低于10％或低于5％。

在另一个方面，本发明涉及包含贝特和史达汀的颗粒形式药物组合物，其中当以和商购获得的含有相同贝特和/或史达汀的产品以相同的或更低的剂量施用时，口服给需要其的哺乳动物施用的本发明组合物与商购获得的含有相同贝特和/或史达汀的产品基本上是生物等同的。

在其特定的实施方案中，所述剂量至多大约为以含有相同贝特的商购获得的产品的形式施用的贝特剂量和/或以含有相同史达汀的商购获得的产品的形式施用的史达汀剂量的98％w/w，例如，至多大约95％w/w、至多大约90％w/w、至多大约85％w/w、至多大约80％w/w、至多大约75％w/w、至多大约70％w/w、至多大约65％w/w、至多大约60％w/w、至多大约55％w/w或至多大约50％w/w。

一般地，通过下列至少一种参数确定生物等同性：t_max(达到最大血浆浓度的时间)、c_max(最大血浆浓度)、AUC_0-t(从时间0至t的曲线下面积)、AUC_0-infinity(从时间0至时间无穷大的曲线下面积)、W₅₀(血浆浓度为c_max的50％或更高时的时间长度)、W₇₅(血浆浓度为c_max的75％或更高时的时间长度)和/或MRT(平均驻留时间)。

用贝特治疗的主要问题是巨大的个体内或个体间差异。因此，在进一方面，本发明涉及包含贝特和史达汀的颗粒形式的药物组合物，其中在相同条件下和在以提供相同治疗性效果的剂量下，与商购获得的含有相同贝特的产品的个体间或个体内差异相比，口服给需要其的哺乳动物施用所述组合物减少了个体间和/或个体内差异。

用于确定是否已吸收了合适量的贝特和/或史达汀的方便方法可以是通过确定经粪便排泄但未发生变化的贝特的含量来进行。因此，在一个实施方案中本发明涉及固体药物组合物，其中在口服施用后，至多大约25％w/w例如至多大约20％w/w、至多大约15％w/w、至多大约10％w/w、至多大约5％w/w的所述组合物中的贝特和/或史达汀经粪便被排泄掉。

本发明的药物组合物或固体剂型经设计用来以合适的方式释放贝特。下面描述特定的释放模式和特定的吸收模式。

在特定的实施方案中，当在根据USP溶出度检测法(搅拌)的体外溶出度检测法中在100rpm和大约37℃下使用水作为溶解介质进行检测时，在口服施用后大约2小时内，例如大约1.5小时内或大约1小时内从组合物中释放贝特和/或史达汀，和/或

在口服施用后大约30分钟内从组合物中释放大约50％w/w或更多的贝特和/或史达汀，和/或

在口服施用后大约20分钟内从组合物中释放大约50％w/w或更多的贝特和/或史达汀，和/或在口服施用后大约1.5小时内从组合物中释放大约60％w/w或更多的贝特，和/或在口服施用后大约1小时内从组合物中释放大约60％w/w或更多的贝特和/或史达汀，和/或在口服施用后大约1.5小时内从组合物中释放大约70％w/w或更多的贝特和/或史达汀，和/或

在口服施用后大约1小时内从组合物中释放大约70％w/w或更多的贝特和/或史达汀，和/或

在大约45分钟内从组合物中释放大约85％w/w或更多的贝特和/或史达汀。

在另一个实施方案中，当在根据USP溶出度检测法(搅拌)的体外溶出度检测法中在100rpm和大约37℃下使用水作为溶解介质进行检测时，在大约20分钟、15分钟或10分钟内从组合物中释放出大约50％w/w或更多的贝特和/或史达汀，和/或

在大约20分钟或15分钟内从组合物中释放出大约60％w/w或更多的贝特和/或史达汀，和/或

在大约20分钟或15分钟内从组合物中释放大约70％w/w或更多的贝特和/或史达汀。

在其它实施方案中，在口服施用后大约8小时、7小时、6小时或5小时，大约50％w/w或更多的组合物中的贝特和/或史达汀被吸收，和/或

在口服施用后大约8小时或7小时，大约60％w/w或更多的组合物中的贝特和/或史达汀被吸收，和/或

在口服施用后大约7小时，大约60％w/w或更多的组合物中的贝特被吸收，和/或在口服施用后大约8小时或7小时，大约70％w/w或更多的组合物中的贝特被吸收。

在本发明的该主要方面公开的详情和细节已作必要的修正地应用于发明的其它方面。因此，此处描述和/或声称的针对颗粒形式的药物组合物的生物利用度的增加、生物利用度参数的改变、不利的食物效应的降低以及一种或多种贝特的释放等特性同样适用于本发明的固体剂型。

材料和方法

材料

非诺贝特(由Sigma提供)

乳糖一水合物200目(来自DMV)

颗粒化氧化硅，Aeroperl^300，(Degussa)

聚乙二醇6000，Pluracol^E6000(来自BASF)

泊洛沙姆188，Pluronic^，F-68(来自BASF)

单硬脂酸甘油酯，Rylo^，MD50，(来自Danisco Cultor)，Ph.Eur.

Avicel PH200(微晶纤维素)(来自FMC)

硬脂酸镁

可用不同类型的聚合物例如羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(Aqoat)、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯CAP、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯HPMCP或甲基丙烯酸类共聚物例如Eudragit L30D、Eudragit100/S、Eudragit 100/L对片剂、胶囊剂或颗粒体包被肠溶衣。

Tricor片剂制剂

TRICORN片剂是含有非诺贝特、可用于口服施用的片剂，每片剂含有54mg或160mg的非诺贝特。

片剂含有下列非活性成分：胶体二氧化硅、交聚维酮、乳糖一水合物、卵磷脂、微晶纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、滑石、二氧化钛、黄原酸胶、色料。

设备

实验室规模的流化床设备：Strea-1。

熔体进料单位是由用于加热喷雾器、压力槽和进料管的气源的分开的单位构成的原型。人工筛分颗粒并在Turbula混合器中与超颗粒(extragranular)赋形剂混合。

在单冲压冲床Diaf TM20上进行片剂压制。

方法

按照本发明的方法，将非诺贝特药物溶解在熔化的媒介物中并如下应用在颗粒载体上：

将媒介物在置于微波炉中的烧杯中熔化。将烧杯转移至配有磁力搅拌器的、温度受控制的加热盘中。在75℃温度下在磁力搅拌的作用下慢慢将非诺贝特溶解在熔化物中。将热的溶液转移至压力槽中以对流化床中的载体进行熔体喷雾。从流化床中释放颗粒产物并通过0.7mm或1.0mm的筛子进行人工筛选。将筛选的产物与硬脂酸镁在Turbula混合器中混合0.5分钟。如果必须整合超颗粒相，将超颗粒相与颗粒在Turbula混合器中预混合3分钟。

在单冲压冲床Diaf TM20上进行片剂压制。

阈值检测

检测包括按照欧洲药典中描述的方法通过测量材料通过具有10.0mm直径管嘴的漏斗的流速来确定本发明的流动性。

将Viscoleo(中链甘油三酯MCT；Miglyol 812N，来自Condea)加入至100g的固体药物可接受材料中并进行人工混合，所述材料是就本发明的用途接受检测的材料。通过0.3mm的筛子筛选所得的混合物以确保均一的混合物。逐步地加入油直至100g的混合物的物流不能流过管口为止。如果受试材料具有高的总体积(例如如Aeroperl300那样)，当检测这些混合物时，只使用50g混合物。能够使材料保持流动的最大油浓度被称为阈值(以％w/w表示)。

释放检测

将14.3mg从BDH VWR International获得的脂溶性色料Sudan II(BDH Gur)溶解在50.0g viscoleo(分级的中链甘油三酯)中。

将10g油加入至10.0g固体药物可接受材料中并进行混合直至油完全被吸收入固体材料，所述固体药物可接受材料是就本发明的用途接受检测的材料。然后通过0.3mm的筛子筛选混合物以获得均一的混合物。

将1.00g混合物转移至离心管中并加入3.00ml水。在血液样品翻转器(blood sample turner)中混合悬浮液1小时，然后在5000rpm下离心10分钟。将油和水的上部相小心地转移至烧杯中，在80℃下在烘箱中蒸发水分直至重量恒定。基于水相蒸发后剩余物的重量计算从固体材料中释放的油量。

崩解检测

按照欧洲药典中描述的方法确定崩解时间。

溶出度检测

按照欧洲药典2.9.3使用搅拌装置(paddle apparatus)进行检测。使用具有UV检测功能的HPLC进行定量。

介质：900ml含有0.75％十二烷基硫酸钠(SLS)的水

旋转速度：50rpm

温度：37℃

取样时间：10、20、30、45和60分钟

接受标准：在45分钟时＞75％(适用于稳定性研究)

体积密度的确定

通过将100g所述粉剂倒入250ml量筒中测量体积密度。体积密度被定为以g/ml表示的经拍打的体积密度。按照欧洲药典(表观容积)进行确定。

油吸收值的确定

通过将明确量(10g)的viscoleo加入至明确量的受试药物可接受材料(100g)中来确定油吸收值。当进一步加入10g油导致产生具有不合适的流动性性质的材料时，即材料不满足当按照欧洲药典(流动性检测；参见上面的阈值检测)进行检测时需要满足的要求时，达到了油吸收值(表示为g viscoleo/100g材料)。

BET表面积的确定

所用的设备是Micromertics Gemini 2375。所用的方法是按照基于多点确定的USP体积测定方法。

流动性的确定

按照欧洲药典中描述的方法通过测量材料通过具有10.0mm直径的管嘴的漏斗的流速来确定流动性。

重量变化的确定

将在此处实施例中制备的片剂接受按照欧洲药典进行的重量变化检测。

平均片剂硬度的确定

将在此处实施例中制备的片剂接受片剂硬度检测，使用Schleuniger Model 6D仪器并按照仪器的一般说明进行检测。

固溶体的确定

根据本发明，将贝特溶解在媒介物中。具体地，进行涉及示差扫描量热法的检测。对颗粒组合物、固体剂型或媒介物和贝特的混合物(在假定固溶体形成后)进行检测。使用连接至PC上的标准DSC设备。

样品大小：10mg，在铝锅中

加热速率：5℃/分钟，从27℃至110℃

评估：如果没有观察到贝特和史达汀的吸热峰(endoterm peak)并且如果与单独的媒介物相比，熔解间隔没有显著偏移，那么认为贝特和史达汀是以溶解状态或非晶体状态存在的。

几何重量平均直径d_gw的确定

通过在空气中对获得的颗粒(或起始材料)使用激光衍射分散法确定几何重量平均直径。在Sympatec Helos设备中在1巴分散压下进行测量，所述设备记录相同球体直径的分布。该分布拟合成体积-大小对数正态分布。

此处使用的“几何重量平均直径”是指体积-大小对数正态分布的平均直径。

小猎犬(Beagle dog)中的体内研究

为确定相对于商购获得的非诺贝特片剂制剂即Tricor，本发明的组合物的生物利用度，使用小猎犬进行体内研究。

在丹麦使用4条雄性小猎犬进行实验工作，各条狗体重12-18kg(起始重量)。以开放的、非随机、交叉的研究方式进行所述研究。各动物是其自身的对照。按照下列的数据施用非诺贝特的口服剂量。

在施药(随意获得水)前将狗禁食过夜并在施药(随意获得水)后5小时喂食。以明确剂量的非诺贝特给各狗服用而不考虑狗的体重。

在下面的时间点上在颈静脉外侧收集血液样品：施药前、施药后1、1.5、2、3、4、6、8、12和24小时。收集4ml血液，与EDTA混合，将样品冷冻(-80℃)。使用在线提取LC/MS分析血液样品，结果以mg/mL表示。

使用药物动力学软件WinNonlin(Pharsight，California；USA)处理所确定的非诺贝特的全血浓度分布以计算药物动力学参数。需要时，对所有数据进行剂量调整。

下面实施例用于举例说明本发明而不限定本发明的范围。

实施例1

含有非诺贝特和阿托伐他汀的立即释放片剂

物质	成分	％	mg
				药物	非诺贝特	23.9	160.00
药物	阿托伐他汀	3.0	20.00
				载体	乳糖	36.1	240.64
媒介物	PEG6000	25.6	170.88
				媒介物	泊洛沙姆188	11.0	73.24
赋形剂	硬脂酸镁	0.4	2.69
					合计	100.00	667.45

在70℃下将非诺贝特和阿托伐他汀大部分溶解在聚乙二醇6000和泊洛沙姆188(70∶30w/w的比例)中。用Phast FS-1.7熔体喷雾单位将分散体喷射至流化床Phast FB-100中的250g乳糖上。通过0.7mm的筛子筛选获得的颗粒材料并在Turbula混合器中与硬脂酸镁混合0.5分钟。

将粉剂混合物压制成13mm具有160mg非诺贝特和20mg阿托伐他汀强度的667mg的杯形片剂(具有化合物)(with compound cupshaped)。

平均崩解时间：20分钟，硬度：45N

实施例2

含有非诺贝特和普伐他汀的立即释放片剂

物质	成分	％	mg
				药物	非诺贝特	23.2	160.00
药物	普伐他汀	5.8	40.00
				载体	乳糖	35.0	241.00
媒介物	PEG6000	24.9	171.00
				媒介物	泊洛沙姆188	10.6	73.00
赋形剂	硬脂酸镁	0.5	3.00
					合计	100.00	688.00

在70℃下将非诺贝特和普伐他汀大部分溶解在聚乙二醇6000和泊洛沙姆188(70∶30w/w的比例)中。用Phast FS-1.7熔体喷雾单位将分散体喷射至流化床Phast FB-100中的250g乳糖上。通过0.7mm的筛子筛选获得的颗粒材料并在Turbula混合器中与硬脂酸镁混合0.5分钟。

将粉末混合物压制成13mm具有160mg非诺贝特和40mg普伐他汀强度的688mg的杯形片剂(具有化合物)。

平均崩解时间：25分钟，硬度：47N

实施例3

含有非诺贝特和罗苏伐他汀的立即释放片剂

物质	成分	％	mg
				药物	非诺贝特	24.3	160.00
药物	罗苏伐他汀	1.5	10.00
				载体	乳糖	36.7	241.00
媒介物	PEG6000	26.0	171.00
				媒介物	泊洛沙姆188	11.0	73.00
赋形剂	硬脂酸镁	0.5	3.00
					合计	100.00	658.00

在70℃下将非诺贝特和罗苏伐他汀大部分溶解在聚乙二醇6000和泊洛沙姆188(70∶30w/w的比例)中。用Phast FS-1.7熔体喷雾单位将分散体喷射至流化床Phast FB-100中的250g乳糖上。通过0.7mm的筛子筛选获得的颗粒材料并在Turbula混合器中与硬脂酸镁混合0.5分钟。

将粉末混合物压制成12mm具有160mg非诺贝特和40mg罗苏伐他汀强度的658mg的杯形片剂(具有化合物)。

平均崩解时间：22分钟，硬度：41N

实施例4

含有非诺贝特和辛伐他汀的立即释放片剂

物质	成分	％	mg
				药物	非诺贝特	23.2	160.00
药物	辛伐他汀	5.8	40.00
				载体	乳糖	35.0	241.00
媒介物	PEG6000	24.9	171.00
				媒介物	泊洛沙姆188	10.6	73.00
赋形剂	硬脂酸镁	0.5	3.00
					合计	100.00	688.00

在70℃下将非诺贝特和辛伐他汀大部分溶解在聚乙二醇6000和泊洛沙姆188(70∶30w/w的比例)中。用Phast FS-1.7熔体喷雾单位将分散体喷射至流化床Phast FB-100中的250g乳糖上。通过0.7mm的筛子筛选颗粒材料并在Turbula混合器中与硬脂酸镁混合0.5分钟。

将粉末混合物压制成13mm具有160mg非诺贝特和40mg辛伐他汀强度的688mg的杯形片剂(具有化合物)。

平均崩解时间：25分钟，硬度：39N

实施例5

基于单硬脂酸甘油酯亲脂性基质的片剂

物质      成份              ％        mg

药物      非诺贝特          28.0      160.00

药物      罗苏伐他汀        1.7       10.00

载体      200目的乳糖       17.5      100.00

媒介物    单硬脂酸甘油酯    52.4      300.00

赋形剂    硬脂酸镁          0.4       2.00

                            100.00    572.00

在70℃下将非诺贝特和罗苏伐他汀大部分溶解在单硬脂酸甘油酯中。用Phast FS-1.7熔体喷雾单位将溶液喷射至流化床PhastFB-100中的200g乳糖上。通过0.7mm的筛子筛选颗粒材料并在Turbula混合器中与硬脂酸镁混合0.5分钟。

将粉末混合物压制成11mm 572mg的杯形片剂(具有化合物)。

平均崩解时间：45分钟，硬度：48N

实施例6

基于羟丙基纤维素膨胀性水胶体基质(hydrocolloid matrix)的修饰性释放多库(polydepot)胶囊剂

物质      成份              ％       mg

药物      非诺贝特          23.5     160.00

药物      阿托伐他汀        2.9      20.00

载体      HPMC 2910 3cp     22.1     150.00

载体      200目乳糖         7.4      50.00

媒介物    单硬脂酸甘油酯    44.1     300.00

          总计              100.0    680.00

在70℃下将非诺贝特和阿托伐他汀大部分溶解在单硬脂酸甘油酯中。用Phast FS-1.7熔体喷雾单位将溶液喷射至流化床PhastFB-100中的50g乳糖和150g HPMC混合物上。通过0.7mm的筛子筛选颗粒材料并装填入硬的明胶胶囊(680mg)。

实施例7

立即释放片剂

物质	成分	％	mg
				药物	非诺贝特	33.5	160.00
药物	普伐他汀	8.4	40.00
				吸油材料	Aeroperl  300	15.7	75.00
媒介物	PEG3000	41.8	200.00
				赋形剂	硬脂酸镁	0.6	3.0
	合计	100.00	478.00

在70℃下将非诺贝特和普伐他汀大部分溶解在聚乙二醇3000中。用Phast FS-1.7熔体喷雾单位将分散体喷射至流化床PhastFB-100中的250g Aeroperl上。通过0.7mm的筛子筛选颗粒材料并在Turbula混合器中与硬脂酸镁混合0.5分钟。

将粉末混合物压制成11mm具有160mg非诺贝特和40mg阿托伐他汀强度的478mg的杯形片剂(具有化合物)。

平均崩解时间：29分钟，硬度：51N

实施例8

本发明的固体剂型

按照上面实施例1中描述的方法制备下列组合物

物质	成分	Amg(％)	Bmg(％)	Cmg(％)	Dmg(％)	Emg(％)
							药物	非诺贝特	160.09	50.05	50.08	50.09	159.99
药物	阿托伐他汀	-	15.0	-	-	20.0
							药物	罗苏伐他汀	10.0	-	-	-	-
药物	普伐他汀	-	-	-	15.0	-
							药物	辛伐他汀	-	-	15.0	-	-
媒介物1	PEG6000PEG4000GMS	208.12--	171.09--	124.29--	-244.57-	--86.15
							媒介物2	泊洛沙姆188	89.19	73.33	53.27	-	-
载体	乳糖Aeropearl  300	356.51-	231.87-	-63.89	232.02-	l63.01-
							赋形剂	硬脂酸镁Avicel	4.09-	2.65-	1.47-	5.32-	8.35417.50

实施例9

本发明的组合物中非诺贝特和史达汀的优选范围

可改变例如实施例1-7中描述的组分以调整贝特和史达汀的含量。本领域技术人员知道如何调整活性物质和药物可接受赋形剂的量而不背离本发明的目的。下面给出了本发明的组合物中合适的非诺贝特和单个史达汀的范围。

非诺贝特140-170mg

和：

阿托伐他汀10-80mg，或

氟伐他汀20-80mg，或

洛伐他汀20-80mg，或

匹伐他汀2-4mg，或

普伐他汀10-80mg，或

罗苏伐他汀5-40mg，或

辛伐他汀5-80mg

实施例10

本发明的组合物的稳定性

对于药物物质如非诺贝特和史达汀，湿气严重地威胁着所述化合物的稳定性。当将两种不稳定的化合物配制成单个片剂单位时，情况尤其如此。极少量的湿气/水可显著地增加“药物相互作用性”降解。晶体生长也潜在地威胁含有水分的组合产品。

通过制备的独特性，在加工过程中避免水，慎重选择含水量低的成分，来确保化合物的优良稳定性。最终制剂的平均总含水量要低于0.5％w/w。聚合物基质充当不稳定分子的湿气/氧保护层。

实施例10

用于狗中体内研究的制剂

在狗中的体内研究中研究本发明的组合物。因为非诺贝特是具有主要生物利用度问题的药物物质，所以所述研究主要是考察是否可获得提高的生物利用度。因此，没有关于史达汀组分的数据。

如实施例1中描述的方法制备分别具有50mg和160mg非诺贝特强度和具有下列组分的片剂。

物质	成分	Amg	Bmg	Cmg	Dmg	Emg
							药物	非诺贝特	160.09	50.05	50.08	50.09	159.99
媒介物1	PEG6000PEG4000GMS (Rvlo)	208.12--	171.09--	124.29--	-244.57-	--86.15
							媒介物2	泊洛沙姆188	89.19	73.33	53.27	-	-
载体	乳糖Aeropearl 300	356.51-	231.87-	-63.89	232.02-	163.01-
							赋形剂	硬脂酸镁Avicel	4.09-	2.65-	1.47-	5.32-	8.35417.50
总计		818.00	529.00	293.00	532.00	835.00
							硬度	N	60	44	44	47	102
崩解时间	分钟	25	14	30	48	＞55
							直径	Mm	椭圆形	12	12	10	椭圆形

实施例11

溶出度检测

将来自实施例10的片剂制剂A接受方法部分描述的溶出度检测，

结果如下：

时间(min)	％溶解
		0	0
10	28
		20	56
30	74
		45	88
60	97

实施例12

稳定性检测

分别在下列条件下贮存来自实施例10的片剂制剂A的样品，并在贮存1和3个月后接受在方法部分描述的溶解性(稳定性)检测。％溶解是45分钟后溶解的非诺贝物的百分比。

月	％溶解
				25℃和60％RH	30℃和65％RH	40℃和75％RH
	0	88	-				-
1				99	88	90
	3	90	97				90

分别在下列条件下贮存片剂制剂A的样品，并接受贝特测定，结果如下：

月	mg 非诺贝特
				25℃和60％RH	30℃和65％RH	40℃和75％RH
	0	163.8	-				-
1				161.9	160.1	160.8
	3	162.6	164.9				164.4

分别在下列条件下贮存本发明的片剂制剂A的样品，并将其接受按照欧洲药典(降解产品A、B、G和未知产物累积成总降解产物；HPLC方法)的降解产品检测，结果如下：

月	总降解产物，％w/w，杂质
				25℃和60％RH	30℃和65％RH	40℃和75％RH
	0	0.05	-				-
1				0.05	0.05	0.05
	3	0.05	0.05				0 05

实施例13

在狗中的体内研究

如上面方法部分所描述的，在小猎犬中使用160mg实施例10中的制剂A和160mg Tricor(批号：098212E21)进行体内研究，结果如下：

施用制剂后的血液浓度(ml/mL)(4条狗的平均值)：

时间(hr)	制剂
			Tricor(160mg)	发明，A(160mg)
	0	n.a.			n.a.
0.5			367.5	995.8
	1.0	612.5			2209.3
1.5			722.0	2627.8
	2.0	725.8			2097.3
3.0			443.8	1219.5
	4.0	295.3			930.5
6.0			160.5	642.0
	8.0	250.3			869.5
12.0			211.8	615.3
	24.0	133.3			394.0
48.0			n.a.	164.5

基于AUC的相对生物利用度(本发明，A/Tricor)：306％。

相对c_max(本发明，A/Tricor)：356％。

实施例14

在狗中的体内研究

如上面方法部分所描述的，在小猎犬中使用160mg的制剂A(实施例10)和160mg Tricor(批号：098212E21)进行第二体内研究，结果如下：

施用制剂后的血液浓度(mg/mL)(4条狗的平均值)：

时间(hr)	制剂
			Tricor(160mg)	发明，A(160mg)
	0	0			0
0.5			339.3	3616.0
	1.0	1318.8			3724.8
1.5			1313.3	2982.0
	2.0	1390.0			2355.8
3.0			1361.3	1359.5
	4.0	1019.3			1309.5
6.0			969.3	973.8
	8.0	667.0			1113.0
12.0			390.3	768.5
	24.0	183.3			295.0
48.0			85.0	302.0

基于AUC的相对生物利用度(发明，A/Tricor)：198％。

相对c_max(发明，A/Tricor)：238％。

实施例15

在狗中的体内研究

如上面方法部分所描述的，在小猎犬中使用2×50mg的制剂B、C和D(实施例10)和2×67mg Lipanthyl(批号：75641)进行体内研究，结果如下：

施用制剂后的血液浓度(mg/mL)(4条狗的平均值)：

基于AUC的相对生物利用度(发明，B/Lipanthyl67M)：532％。

相对c_max(发明，BA/Lipanthyl67M)：548％。

基于AUC的相对生物利用度(发明，C/Lipanthyl67M)：228％。

相对c_max(发明，C/Lipanthyl67M)：161％。

基于AUC的相对生物利用度(发明，D/Lipanthyl67M)：424％。

相对c_max(发明，D/Lipanthyl67M)：329％。

Claims (95)

1.含有作为活性物质的一种或多种贝特和一种或多种史达汀或其药物活性盐的颗粒材料，其中至少80％w/w的活性物质总量溶解在选自疏水性、亲水性和可与水混溶的媒介物的媒介物中。

2.权利要求1的颗粒材料，其中至少85％w/w、至少90％w/w、至少95％w/w、至少98％、至少99％w/w或至少99.9％w/w的活性物质总量溶解在媒介物中。

3.权利要求1或2中的颗粒材料，当按照欧洲药典中描述的方法通过测量所述组合物通过具有10.0mm直径管嘴的漏斗的流速来测定时，其具有合适的流动性。

4.前面权利要求中任一项的颗粒材料，其进一步包含一种或多种吸油材料，当按照此处描述的进行检测时，其

i)具有10％或更大的吸油阈值，当按照此处的阈值检测法进行检测时，和具有至少下列一项

ii)释放至少30％的油，当按照此处的释放检测法进行检测时，和

iii)片剂形式具有至多1小时的崩解时间，当按照欧洲药典崩解检测法进行检测时，所述片剂含有大约90％w/w或更多的吸油材料。

5.前面权利要求中任一项的颗粒材料，其中所述媒介物具有至多大约250℃的熔点。

6.权利要求1的颗粒材料，其中所述媒介物是疏水性的。

7.权利要求6的颗粒材料，其中所述疏水性媒介物选自直链饱和烃、石蜡；脂肪和油，例如可可油、牛脂、猪脂；低熔点蜡例如黄蜂蜡、白蜂蜡、巴西棕榈蜡、蓖麻蜡、野漆树蜡、取代和/或非取代甘油三酯、丙烯酸类聚合物，和其混合物。

8.权利要求1的颗粒材料，其中所述媒介物是亲水性或可与水混溶的媒介物。

9.权利要求8的颗粒材料，其中所述亲水性或可与水混溶的媒介物选自聚乙二醇、聚氧乙烯氧化物、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚-ε己内酯、脂肪酸、甘油单酯、甘油二酯、脂肪醇、分级的磷脂和其混合物。

10.权利要求8的颗粒材料，其中所述亲水性或可与水混溶的媒介物选自聚乙二醇化甘油酯例如Gelucire^。

11.权利要求8的颗粒材料，其中所述亲水性或可与水混溶的媒介物选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯-聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP-PVA)、聚乙烯醇(PVA)、聚甲基丙烯酸聚合物(Eudragit RS；Eudragit RL、Eudragit NE、Eudragit E)、纤维素衍生物包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、果胶、环糊精、半乳甘露聚糖、藻酸盐、角叉酸盐、黄原酸胶、NVP聚合物、PVP聚合物和其混合物。

12.权利要求9的颗粒材料，其中所述媒介物是聚乙二醇(PEG)。

13.权利要求12的颗粒材料，其中所述聚乙二醇具有至少1500的平均分子量。

14.权利要求8的颗粒材料，其包含两种或更多种亲水性或可与水混溶的媒介物的混合物。

15.权利要求14的颗粒材料，其中所述混合物包含聚乙二醇和泊洛沙姆，其比例在1∶3和10∶1之间，优选地在1∶1和5∶1之间，更优选地在3∶2和4∶1之间，特别在2∶1和3∶1之间，尤其是大约7∶3。

16.权利要求15的颗粒材料，其中所述泊洛沙姆是泊洛沙姆188。

17.权利要求15的颗粒材料，其中所述聚乙二醇具有大约6000的平均分子量(PEG6000)。

18.权利要求1的颗粒材料，其中所述媒介物是非水性的。

19.前面权利要求中任一项的颗粒材料，其中所述媒介物的浓度至少大约为10％w/w。

20.前面权利要求中任一项的颗粒材料，其中所述媒介物的浓度是大约15％w/w或更多、大约20％w/w或更多、大约25％w/w或更多、大约30％w/w或更多、大约35％w/w或更多、或大约40％w/w或更多。

21.前面权利要求中任一项的颗粒材料，其中所述一种或多种贝特选自吉非贝齐、非诺贝特、苯扎贝特、安妥明、环丙贝特和其活性代谢物和类似物，包括任何相关的苯氧酸例如非诺贝酸。

22.前面权利要求中任一项的颗粒材料，其中所述贝特是非诺贝特或其类似物。

23.前面权利要求中任一项的颗粒材料，其中按照贝特、史达汀和媒介物的总重量计算，媒介物中贝特的浓度是至少10％w/w。

24.前面权利要求中任一项的颗粒材料，其中按贝特、史达汀和媒介物的总重量计算，媒介物中贝特的浓度至少是15％w/w、或至少16％w/w、或至少17％w/w、或至少20％w/w、优选至少25％w/w，更优选地至少30％w/w、特别是至少35％w/w。

25.前面权利要求中任一项的颗粒材料，其中所述一种或多种史达汀选自辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和氟伐他汀，和其药物可接受盐。

26.前面权利要求中任一项的颗粒材料，其中按贝特、史达汀和媒介物的总重量计算，媒介物中史达汀的浓度至少是1％w/w。

27.前面权利要求中任一项的颗粒材料，其中按贝特、史达汀和媒介物的总重量计算，媒介物中史达汀的浓度至少是1.5％w/w、或至少2.5％w/w、或至少5％w/w、或至少7.5％w/w、或至少10％w/w。

28.前面权利要求中任一项的颗粒材料，其含有非诺贝特和辛伐他汀或其药物可接受盐。

29.权利要求1-27中任一项的颗粒材料，其含有非诺贝特和阿托伐他汀或其药物可接受盐。

30.权利要求1-27中任一项的颗粒材料，其含有非诺贝特和洛伐他汀或其药物可接受盐。

31.权利要求1-27中任一项的颗粒材料，其含有非诺贝特和普伐他汀或其药物可接受盐。

32.权利要求1-27中任一项的颗粒材料，其含有非诺贝特和罗苏伐他汀或其药物可接受盐。

33.权利要求1-27中任一项的颗粒材料，其含有非诺贝特和氟伐他汀或其药物可接受盐。

34.前面权利要求中任一项的颗粒材料，其具有至多大约2.5％w/w水的含湿量。

35.前面权利要求中任一项的颗粒材料，其具有至多大约2％w/w或1％w/w水的含湿量。

36.前面权利要求中任一项的颗粒材料，当在40℃下和75％RH下检测时，其具有2个月或更长时间的贮存稳定性。

37.前面权利要求中任一项的颗粒材料，当在40℃下和75％RH下检测时，其具有3个月或更长、4个月或更长、5个月或更长或6个月或更长时间的贮存稳定性。

38.前面权利要求中任一项的颗粒材料，其用于珠、颗粒体、颗粒、微型药片、粉剂、微球和纳米颗粒的生产。

39.前面权利要求中任一项的颗粒材料，其用于固体剂型的生产。

40.权利要求39的颗粒材料，其中所述固体剂型用于通过口服、口腔或舌下施用途径进行施用。

41.权利要求39或40的颗粒材料，其中所述固体剂型以片剂包括泡腾片剂的形式存在，或以胶囊剂或小药囊的形式存在。

42.权利要求1-40中任一项的颗粒材料，其用于通过直接压制获得的片剂的生产。

43.前面权利要求中任一项的颗粒材料，其中所述颗粒材料具有的几何重量平均直径d_gw≥10μm，例如≥20μm，从大约20至大约2000、从大约30至大约2000、从大约50至大约2000、从大约60至大约2000、从大约75至大约2000，例如从大约100至大约1500μm、从大约100至大约1000μm、或从大约100至大约700μm、或至多大约400μm或至多300μm，例如从大约50至大约400μm，例如从大约50至大约350μm，从大约50至大约300μm，从大约50至大约250μm或从大约100至大约300μm。

44.前面权利要求中任一项的颗粒材料，其包含一种或多种选自填料、崩解剂、粘合剂、稀释剂、润滑剂和助流剂的药物可接受赋形剂。

45.前面权利要求中任一项的颗粒材料，其进一步包含选自矫味剂、着色剂、遮味剂、pH调节剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、湿润剂、湿度调节剂、表面活性剂、悬浮剂和吸收增强剂的药物可接受添加剂。

46.权利要求44的颗粒材料，其中一种或多种药物可接受赋形剂中的至少一种选自硅酸或其衍生物或盐，包括硅酸盐、二氧化硅和其聚合物；硅酸铝镁和/或正硅酸铝镁、膨润土、高岭土、三硅酸镁、蒙脱石和/或皂石。

47.权利要求46的颗粒材料，其包含硅酸或其衍生物或盐。

48.权利要求46的颗粒材料，其包含二氧化硅或其聚合物。

49.权利要求46的颗粒材料，其包含Aeroperl300。

50.包含如权利要求1-49中任一项所定义的颗粒材料的固体剂型。

51.权利要求50的固体剂型，当在40℃下和75％RH下检测时，其具有2个月或更长时间的贮存稳定性。

52.权利要求50或51的固体剂型，当在40℃下和75％RH下检测时，其具有3个月或更长、4个月或更长、5个月或更长或6个月或更长时间的贮存稳定性。

53.权利要求50-52中任一项的剂型，其中当在根据欧洲药典溶出度检测法(搅拌)的体外溶出度检测中在大约37℃的温度下和50rpm下使用水和0.75％的十二烷基硫酸钠作为溶解介质进行检测时，在大约45分钟内至少75％的贝特和/或史达汀从组合物中释放。

54.权利要求53的固体剂型，其中所述溶出度检测在大约40℃的温度下和大约75％相对湿度下贮存1个月后进行。

55.权利要求50-54中任一项的固体剂型，其中颗粒材料的浓度在剂型的大约5％至100％w/w，例如大约10％至大约90％w/w、大约15％至大约85％w/w、大约20％至大约80％w/w、大约25％至大约80％w/w、大约30％至大约80％w/w、大约35％至大约80％w/w、大约40％至大约75％w/w、大约45％至大约75％w/w或大约50％至大约70％的范围之内。

56.权利要求55的固体剂型，其中所述颗粒材料的浓度是剂型的50％w/w或更多。

57.权利要求50的固体剂型，其包含多种单个单位例如微型药片、珠和/或颗粒体。

58.权利要求50的固体剂型，其以片剂、胶囊剂或小药囊的形式存在。

59.权利要求58的固体剂型，其以片剂的形式存在。

60.权利要求57-59中任一项的固体剂型，其中用选自薄膜包衣、经修饰的释放包衣、肠溶衣、保护性包衣和防粘包衣的包衣来包被单个单位或固体剂型。

61.权利要求50的固体剂型，其中所述活性物质包埋在基质中，所述基质通过扩散释放所述贝特。

62.权利要求61的固体剂型，其中在药物释放期间，所述基质基本上保持完整。

63.权利要求50的固体剂型，其中所述活性物质包埋在基质中，所述基质通过侵蚀释放所述贝特。

64.权利要求50的固体剂型，其中通过扩散经过基本上不溶于水的包衣而从所述剂型释放所述活性物质。

65.权利要求50的固体剂型，其以多库剂型的形式存在，在施用后，其分解成活性物质从其中释放的多种单个单位。

66.权利要求50-65中任一项的固体剂型，其具有至多大约2.5％w/w水的含湿量。

67.权利要求50-66中任一项的固体剂型，其具有至多大约2％w/w或1％w/w水的含湿量。

68.权利要求50的固体剂型，其以单位剂型的形式存在，其中所述单位剂型包含大约140至大约170mg的非诺贝特和大约10至大约80mg的阿托伐他汀或其药物可接受盐。

69.权利要求50的固体剂型，其以单位剂型的形式存在，其中所述单位剂型包含大约50至大约100mg非诺贝特和大约5至大约50mg的阿托伐他汀或其药物可接受盐。

70.权利要求50的固体剂型，其以单位剂型的形式存在，其中所述单位剂型包含非诺贝特和阿托伐他汀或其药物可接受盐，非诺贝特和阿托伐他汀或其药物可接受盐之间的重量比是从大约1∶1至大约20∶1。

71.权利要求50的固体剂型，其以单位剂型的形式存在，其中所述单位剂型包含大约140至大约170mg非诺贝特和大约20至大约80mg的氟伐他汀或其药物可接受盐。

72.权利要求50的固体剂型，其以单位剂型的形式存在，其中所述单位剂型包含大约50至大约100mg非诺贝特和大约5至大约50mg的氟伐他汀或其药物可接受盐。

73.权利要求50的固体剂型，其以单位剂型的形式存在，其中所述单位剂型包含非诺贝特和氟伐他汀或其药物可接受盐，非诺贝特和阿托伐他汀或其药物可接受盐之间的重量比是从大约1∶1至大约20∶1。

74.权利要求50的固体剂型，其以单位剂型的形式存在，其中所述单位剂型包含大约140至大约170mg的非诺贝特和大约20至大约80mg的洛伐他汀或其药物可接受盐。

75.权利要求50的固体剂型，其以单位剂型的形式存在，其中所述单位剂型包含大约50至大约100mg的非诺贝特和大约5至大约50mg的洛伐他汀或其药物可接受盐。

76.权利要求50的固体剂型，其以单位剂型的形式存在，其中所述单位剂型包含非诺贝特和氟伐他汀或其药物可接受盐，非诺贝特和洛伐他汀或其药物可接受盐之间的重量比是从大约1∶1至大约20∶1。

77.权利要求50的固体剂型，其以单位剂型的形式存在，其中所述单位剂型包含大约140至大约170mg的非诺贝特和大约10至大约80mg的普伐他汀或其药物可接受盐。

78.权利要求50的固体剂型，其以单位剂型的形式存在，其中所述单位剂型包含大约50至大约100mg的非诺贝特和大约5至大约50mg的普伐他汀或其药物可接受盐。

79.权利要求50的固体剂型，其以单位剂型的形式存在，其中所述单位剂型包含非诺贝特和普伐他汀或其药物可接受盐，非诺贝特和普伐他汀或其药物可接受盐之间的重量比是从大约1∶1至大约20∶1。

80.权利要求50的固体剂型，其以单位剂型的形式存在，其中所述单位剂型包含大约140至大约170mg的非诺贝特和大约5至大约80mg的辛伐他汀或其药物可接受盐。

81.权利要求50的固体剂型，其以单位剂型的形式存在，其中所述单位剂型包含大约50至大约100mg非诺贝特和大约2.5至大约50mg的辛伐他汀或其药物可接受盐。

82.权利要求50的固体剂型，其以单位剂型的形式存在，其中所述单位剂型包含非诺贝特和辛伐他汀或其药物可接受盐，非诺贝特和辛伐他汀或其药物可接受盐之间的重量比是从大约1∶1至大约40∶1。

83.权利要求50的固体剂型，其以单位剂型的形式存在，其中所述单位剂型包含大约140至大约170mg的非诺贝特和大约5至大约40mg的罗苏伐他汀或其药物可接受盐。

84.权利要求50的固体剂型，其以单位剂型的形式存在，其中所述单位剂型包含大约50至大约100mg的非诺贝特和大约2.5至大约25mg的罗苏伐他汀或其药物可接受盐。

85.权利要求50的固体剂型，其以单位剂型的形式存在，其中所述单位剂型包含非诺贝特和罗苏伐他汀或其药物可接受盐，非诺贝特和罗苏伐他汀或其药物可接受盐之间的重量比是从大约2∶1至大约40∶1。

86.权利要求50的固体剂型，其以单位剂型的形式存在，其中所述单位剂型包含大约140至大约170mg的非诺贝特和大约1至大约10mg的匹伐他汀或其药物可接受盐。

87.权利要求50的固体剂型，其以单位剂型的形式存在，其中所述单位剂型包含大约50至大约100mg的非诺贝特和大约0.5至大约5mg的匹伐他汀或其药物可接受盐。

88.权利要求50的固体剂型，其以单位剂型的形式存在，其中所述单位剂型包含非诺贝特和匹伐他汀或其药物可接受盐，非诺贝特和匹伐他汀或其药物可接受盐之间的重量比是从大约10∶1至大约200∶1。

89.权利要求50-88中任一项的固体剂型，当施用给需要其的哺乳动物后，相对于已有的商购贝特剂型，其导致增加的贝特生物利用度。

90.权利要求89的固体剂型，其提供的AUC值相对于商购获得的Tricor片剂的AUC值至少是大约1.1、或至少大约1.2、或至少大约1.3、或至少大约1.4、或至少大约1.5、或至少大约1.75或更多、或至少大约2.0、或至少大约2.5、或至少大约3.0，所述AUC值在相似的条件下确定。

91.权利要求89的固体剂型，其提供的C_max值相对于商购获得的Tricor片剂的c_max值至少是大约1.1、或至少大约1.2、或至少大约1.3、或至少大约1.4、或至少大约1.5、或至少大约1.6或更多、或至少大约2.0、或至少大约2.5、或至少大约3.0，所述c_max值在相似的条件下确定。

92.权利要求50-91中任一项的固体剂型，其中所述贝特和/或史达汀是稳定的。

93.权利要求92的固体剂型，其中当在大约40℃的温度下和大约75％的相对湿度下贮存3个月后进行测定时，相对于贮存前的量，所述贝特和/或史达汀以至少90％、或至少95％、或至少100％的量存在。

94.生产权利要求50的固体口服剂型的方法，其包括步骤：

i)如果合适，产生液体形式的媒介物，

ii)维持液体媒介物的温度低于贝特和/或史达汀的熔点，

iii)将所需量的贝特和史达汀溶解在媒介物中，

iv)将所得的溶液喷在具有低于所述媒介物熔点的温度的固体载体上，

v)机械地操作所得的组合物以获得颗粒，即颗粒材料，和

vi)任选地用常规方法处理颗粒材料用于制备固体剂型。

95.权利要求1-49中任一项所定义的颗粒材料或权利要求50-93中任一项所定义的固体剂型的用途，其用于增强贝特，特别是非诺贝特，和/或史达汀，特别是罗苏伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀或辛伐他汀的口服生物利用度。