CN1182837C - 包含吸收促进剂的可口服给药的即释和缓释盖仑制剂以及吸收促进剂的用途 - Google Patents

包含吸收促进剂的可口服给药的即释和缓释盖仑制剂以及吸收促进剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种可以口服给药的盖仑制剂(galenic forms)，该剂型使得在生理介质中为亲水性或可电离的活性成分在胃肠道中通过透膜或副细胞途径的吸收有所改进，其包含至少一种活性成分和具有HLB大于8的吸收促进剂，所述的吸收促进剂由一或多种选自下列物质的的脂类物质组成：聚山梨醇酯类；聚氧乙烯与烷基形成的酯类；聚氧乙烯与脂肪酸形成的酯类；脂肪酸；脂肪醇；胆酸及其与制药学上可接受的阳离子形成的盐类；C1-C6脂肪醇与脂肪酸形成的酯类；聚醇与脂肪酸形成的酯类，所述的聚醇含有2-6个羟基功能基团；聚乙二醇化的甘油酯；上述活性成分及吸收促进剂可与一或多种制药学上可接受的赋形剂进行结合，其中不包括含有甲巯丙脯酸的药物制剂。

Description

包含吸收促进剂的可口服给药的即释和缓释盖仑制剂 以及吸收促进剂的用途
本发明涉及含有与一或多种赋形剂结合的且在一或多种在生理介质中为亲水性或可电离的活性成分的口服给药盖仑制剂。优选，这些盖仑制剂为固体剂型，例如片剂或明胶胶囊。本发明盖仑组合物的特殊优点在于：由于它们特殊的赋形剂组成，改善了在生理介质中为亲水性或可电离活性成分通过透膜或副细胞(paracellular)途径的吸收。
口服给药的活性成分的吸收主要通过透膜或副细胞途径，发生在胃肠道粘膜水平上。当活性成分为在生理介质中为亲水性或可电离时，吸收主要通过副细胞途径发生。由于这一点，这种类型的活性成分的生物利用度是很低的，其吸收动力学是很慢的。许多作者已经很精确地研究了以钙盐形式存在的活性成分的吸收动力学，并已观察到这些物质通过副细胞途径的转运是很有限的：这表明钙盐具有再次关闭存在于细胞之间的通道的作用，这些通道提供了副细胞途径的转运。可以参见以下文献：P.Artursson和C.Magnusson，J.Pharm.Sci.，79，595，1990和S.G.Milton和V.P.Knutson，J.Cell.Physiol.，144，498，1990。
含有液体或两性化合物的各种赋形剂系统用于促进活性成分吸收的用途在本领域内已被广泛说明。在这方面可以提及的有下列文献说明：WO 93/00891，EP 670 166，WO/95/08 983，WO 94/23 733以及WO96/21 439。然而，所有的先有技术的配方均意在改善亲脂活性成分的生物利用度。因此以片剂、颗粒或微粒形式提供的配方并不总能控制释放的动力学。
这将导致血浆浓度的明显升高，在具有短半衰期化合物的情况下，上述现象将接着出现水平的迅速下降，达到低至治疗域值的水平。因此需要进行多次给药以便保持药物的治疗效果。
然而，活性成分在胃肠道水平的吸收控制将保证所用药物的效果。进一步地，释放的调节(维持最适宜的吸收)可以保证较好的治疗覆盖性并改善耐受性和依从性。因此，其使得有可能减少药物的给药次数，并保证治疗的依从性。在需要长期治疗或者慢性失调或病理情况下这是必需的。
本发明盖仑制剂改善了在生理介质中为亲水性和/或可电离活性成分的吸收、释放动力学的控制以及吸收产量的保持，在如片剂、明胶胶囊或微粒等固体药物剂型的情况下也是如此。
尽管本发明盖仑制剂特别适合于在生理介质中为亲水性和/或可电离的活性物质的给药，但它们也适合于亲脂物质的给药。
还可以注意到，本发明的药物剂型在加强活性成分缓释期释放速率控制的同时，还可以保证极好的结果重现性。在考虑到接受对象对活性成分的耐受性以及活性成分的药物动力学和代谢曲线的情况下，使用本发明药物制剂可以使活性成分的生物利用度达到最优化。
从活性成分的配方角度而言，本发明片剂还具有更多的优点，由于合理地选择了赋形剂使得片剂中含有高浓度的活性成分。
本发明更加精确地提供了可以口服给药的盖仑制剂，其中含有在生理介质中为亲水性和/或可电离的活性成分、具有HLB(亲水性/亲脂性的平衡值)大于8的吸收促进剂以及一或多种制药学上可接受的赋形剂。
应该明白，包含甲巯丙脯酸作为活性成分的盖仑制剂不包括在本发明的范围之内。
根据本发明，吸收促进剂由一或多种选自下列的脂类物质组成：
-聚山梨酸酯；聚氧乙烯与烷基形成的醚类；聚氧乙烯与脂肪酸形成的酯类；脂肪酸；脂肪醇；胆酸及其与制药学上可接受的阳离子形成的盐类；C1-C6脂肪醇与脂肪酸形成的酯类；多元醇与脂肪酸形成的酯类，所述的多元醇含有2-6个羟基功能基团；聚乙二醇化的甘油酯。
这些脂类物质可以是天然或合成来源的，也可以通过半合成得到。它们之中的许多有市售，或可以方便地从市售产品制备得到。
尽管发明者在作用机制方面不想被限制，但考虑到这些物质作用于生物流质的表面张力，它们在胃肠道粘膜水平的细胞水平上通过膜接触起作用。
聚山梨酸酯为聚乙氧化的脱水山梨醇的脂肪酸酯。聚乙氧化的脱水山梨醇提供了聚乙氧化的山梨醇和聚乙氧化的山梨醇酐。“聚山梨酸酯”这种表达是指脂肪酸的单-和多酯。优选根据本发明所用的聚山梨酸酯为饱和或不饱和脂肪酸的单-、双-或三酯，其中脂肪酸优选含有C8-C22，更好的是C11-C18。可以提到的特别好的有单月桂酸酯，单棕榈酸酯，单-和三硬脂酸，单油酸酯以及单异硬脂酸。
优选所用的聚山梨酸酯为脂肪酸的酯化产品，该酯化产品是由山梨醇分子或它的一种酸酐及3-30分子的环氧乙烷形成的共聚物与脂肪酸进行酯化得到的。
举例说明，单-和三酯的结构式如下所示：
聚乙氧化的脱水山梨醇单酯
聚乙氧化的脱水山梨醇三酯其中R为脂肪酸残基，X，Y，Z和W为整数，其和在3-30之间，优选是在4-20之间。
通常，采用分子量在450-2000，更好的是在500-1900之间的聚山梨酸酯。
这类聚山梨酸酯有市售，尤其是注册名称为Tween。
聚氧乙烯与烷基形成的醚类具有下列通式：
      CH3(CH2)x(OCH2CH2)yOH
其中X为8-22之间的整数，优选的是在12-18之间，Y为10-60之间的整数。在这些化合物中，可以提及的有聚乙二醇的单十六烷基醚，聚乙二醇的单月桂基醚，聚乙二醇的单油基醚以及聚乙二醇的单硬脂基酯。这些化合物有市售，尤其是注册名称为Brij。
聚氧乙烯与脂肪酸形成的酯类为具有下列通式的脂肪酸单酯：
              RCO-(OCH2CH2)nOH
其中R代表脂肪酸残基且n代表聚乙氧化链的聚合程度，
或为具有下式的脂肪酸二酯：
           RCO-(OCH2CH2)nOCOR
其中R和n的定义同上，
或为这些单酯和二酯的混合物。这些化合物通常从相应的脂肪酸和聚乙二醇来制备。
作为起始原料使用的聚乙二醇的平均分子量在100-7000之间进行变化，优选的是150-6000。起始脂肪酸是饱和的或是不饱和的，通常具有8-22个碳原子，更优选的具有12-18个碳原子。聚氧乙烯与脂肪酸形成的酯由AKZO-NOBEL公司来销售。
本发明所采用的脂肪醇是饱和的或是不饱和的，优选的具有8-22个碳原子，更优选的具有12-18个碳原子。
所用的脂肪酸或是饱和的或是不饱和的，优选的具有8-22个碳原子，更优选的具有12-18个碳原子。
胆酸对于本领域人员是熟知的，作为优选的胆酸来说，可以提及的有甘氨胆酸和牛磺脱氧胆酸。在本发明的框架中，促进剂中包括胆酸盐，它是由胆酸与制药学上可接受的碱反应得到的。碱金属或碱土金属的盐类特别具有优势，例如甘氨胆酸钠。
C1-C6链烷醇与脂肪酸形成的酯也可以作为吸收促进剂。优选能够生成这些酯类的脂肪酸的定义同上。
使上述定义的一或多个脂肪酸与含有2-6个羟基功能基团的多元醇缩合，可以得到多元醇酯。在这些酯中，特别优选的是二元醇聚甘油、山梨醇或其酐的酯化产品。作为二元醇，可以提及的是丙二醇。
脱水山梨醇或其酸酐与一或多种脂肪酸形成的酯为脱水山梨醇脂肪酸酯，特别是用注册商标Span进行销售的产品。
聚乙二醇化甘油酯是脂肪酸甘油酯及聚氧乙烯与脂肪酸形成的酯的混合物。在这些混合物中，脂肪酸是饱和的或是不饱和的C8-C22，例如为C8-C12或C16-C20。甘油酯为单-，双-或三甘油酯或它们任意比例的混合物。聚乙二醇化甘油酯由Gattefosse公司销售，其商标为Labrafil，Labrasol和Gélucire。
根据本发明，吸收促进剂的HLB必须大于8，优选HLB大于10，更加优选的是在12-16之间变化。应该明白，当吸收促进剂由几种脂类物质的混合物组成时，这些物质的混合物的HLB必须大于8。
优选的本发明盖仑制剂是那些吸收促进剂中至少包含一种聚二元醇化甘油酯，特别是HLB在12-16之间的聚二元醇化甘油酯。
吸收促进剂优选脱水山梨醇与一或多种脂肪酸形成的酯，一或多种聚二元醇化甘油酯。例如吸收促进剂由一或多种聚二元醇化甘油酯及C8-C22，优选的是C16-C20的脂肪酸脱水山梨醇酯的混合物组成且HLB在12-16之间。在这些优选的脱水山梨醇酯中，可以提及的有脱水山梨醇单月桂酸酯，脱水山梨醇三月桂酸酯，脱水山梨醇单异硬脂酸酯，脱水山梨醇单棕榈酸酯，脱水山梨醇单硬脂酸酯，脱水山梨醇倍半异硬脂酸酯，脱水山梨醇倍半油酸酯，脱水山梨醇三油酸酯以及脱水山梨醇三硬脂酸酯。
特别优选的实例有：
-由Gelucire 44/14组成的吸收促进剂；
-由Gelucire 44/14和Labrasol的混合物组成的吸收促进剂；
-由Gelucire 44/14、Labrasol以及脱水山梨醇与C16-C20不饱和脂肪酸形成的酯(例如脱水山梨醇三油酸酯)的混合物组成的吸收促进剂。
应该注意到，构成吸收促进剂的脂类物质也可以起到润滑剂、加湿剂、增稠剂或增塑剂的作用。
因此，单硬脂酸甘油酯以及棕榈硬脂酸甘油酯具有良好的润滑效果。单油酸甘油酯以及聚乙氧化脱水山梨醇脂肪酸酯可以扮演加湿剂的角色，C16-C20脂肪醇与脂肪酸(硬脂酸、鲸蜡醇)、棕榈硬脂酸甘油酯以及单甘油酯、双甘油酯和三甘油酯之中一些常用的脂肪酸甘油酯也可以作为增稠剂。以同样的方式，中-或短链的三甘油酯可用作增塑剂。
最后，脂肪酸与脱水山梨醇形成的酯(市售名称为Span)以及聚乙氧化脱水山梨醇脂肪酸酯(市售名称为Tween)可以用作添加剂，其可以混入到半固体基质中用来填充明胶胶囊。
本发明盖仑制剂尤其涉及改善在生理介质中亲水性和/或可电离活性成分的吸收，它们至少相应于下列定义之一：
(A)至少包含一种、通常是两种选自下列功能基团的活性成分，这些功能基团有：以游离或与制药学上可接受的阳离子形成的离子化形式存在的羧酸、磺酸、磷酸、膦酸、次膦酸以及苯酚功能基团；
(B)至少包含一种、通常是两种选自下列功能基团的活性成分，这些功能基团有：以游离或与制药学上可接受的阳离子形成的离子化形式存在的磺酸、磷酸、膦酸、次膦酸功能基团；
(C)以钙盐形式存在的活性成分；
(D)具有式(I)的活性成分，
其中
X选自：
和
Figure C9980321800113
R为C1-C7烷基，
R1，R2，R3选自氢和C1-C7烷基，
A为下式代表的基团：
Figure C9980321800114
其中V和W＝0，1，2
或下式基团
R5，R6各自独立地选自氢，C1-C7烷基，具有6-14个碳原子的芳基以及选自呋喃基，噻吩基和噻唑基的杂芳基，上述的芳基或杂芳基可以含有1-3个选自C1-C7烷基，卤素或三氟甲基的取代基，并且t＝1-3。
R4选自氢，C1-C7烷基，CF3，具有6-14个碳原子的芳基以及选自呋喃基，噻吩基和噻唑基的杂芳基，上述的芳基或杂芳基可以含有1-3个选自C1-C7烷基，卤素或三氟甲基的取代基。
M为一价金属(Na，K，Li)或二价金属(Ca，Mg，Sr，Zn)，
m＝1或2，
p＝1-2且q＝1-2，p和q的应能保证盐的电中性。
在这些化合物当中，下列是特别优选的：
-其中的X＝
-其中的X＝
Figure C9980321800122
-下列化合物：
3-乙酰氨基-1-丙烷磺酸钙(或阿坎酸钙)
3-(2-(甲基)丙酰氨基)丙烷磺酸钙
3-(2-(甲基)丙酰氨基)丙烷磺酸镁
3-(丁酰氨基)丙磺酸钙
3-(丁酰氨基)丙磺酸镁
3-(乙酰氨基)戊烷磺酸钙
3-(戊酰氨基)丙烷磺酸钙
3-(苯甲酰氨基)丙烷磺酸钙
3-(苯甲酰氨基)丙烷磺酸镁
3-(乙酰基氨基)丙烷磺酸锶
3-(2-(甲基)丙酰氨基)丙烷磺酸锌
3-(2-(甲基)丙酰氨基)丙烷磺酸锶
3-(3-(甲基)丙酰氨基)丙烷磺酸钙
3-(3-(甲基)丁酰氨基)丙烷磺酸镁
3-(2，2-(二甲基)丙酰氨基)丙烷磺酸钙
3-(2，2-(二甲基)丙酰氨基)丙烷磺酸镁
3-(乙酰氨基)-2-甲基丙烷磺酸钙
3-(乙酰氨基)-3-甲基丙烷磺酸钙
3-(乙酰氨基)-3-甲基丙烷磺酸镁
3-(乙酰氨基)-1-甲基丙烷磺酸钙
3-(乙酰基氨基)-2-苯基丙烷磺酸钙
2-(2-乙酰氨基甲基)苯基甲磺酸钙
N-甲基-3-(乙酰氨基)丙烷磺酸钙
(3-(乙酰氨基)丙基)乙基膦酸钙
3-(乙酰氨基)-2-二甲基丙烷磺酸钙
3-(三氟甲基羰基)丙烷磺酸钙；
(E)为胍或胍基胍的活性成分，例如二甲双胍或其任意一个制药学上可接受的盐类，尤其是二甲双胍盐酸盐。
(F)为伯、仲和叔胺制药学上可接受盐类的活性成分，例如盐酸盐，氢溴酸盐，马来酸盐，乙酸盐，琥珀酸盐，丙酸盐，富马酸盐以及草酸盐；
(G)于生理介质中以游离状态或与制药学上可接受的阳离子或阴离子形成的离子化形式存在的活性成分的溶解度大于100g/l，优选的是大于250g/l。
(H)于生理介质中以游离状态或与制药学上可接受的阳离子或阴离子形成的离子化形式存在的活性成分的分配因子D(辛醇/水)为log10D＜0，优选的是log10D＜-0.5，或者更优选的是log10D＜-20。
按照常规的方法，使用“振摇烧瓶”技术可以测定分配因子D。
将已知量的产品引入含有等量辛醇和水(100ml水；100ml辛醇，活性成分的量大约为10-3M)的容器中。搅拌混合物，直至产品在两相之间的分配达到平衡状态。分出两相，用各种适合活性成分性质的已知方法分析两相中的产品(光谱法，层析技术)。
分配因子D由下列方程给出：
        LogD＝log(Coct/Caq)
其中Coct：辛醇相中活性成分的浓度；
    Caq：水相中活性成分的浓度。
作为特别优选的活性成分，可以提及的有二甲双胍和阿坎酸以及它们制药学上可接受的盐类。
制药学上可接受的盐类是那些在本领域内通常采用的。举例有碱金属和碱土金属盐。
本发明盖仑制剂中活性成分的量在0.001-95％(重量比)之间变化，优选0.01-90％，更优选0.1-90％。
根据需要达到的效果，本领域人员可以将大量或少量的吸收促进剂引入到本发明盖仑制剂中。在通常情况下，活性成分与吸收促进剂的比例0.001-10之间，例如在0.01-10之间。
本发明盖仑制剂可以以片剂或明胶胶囊等固体形式提供。当盖仑制剂为片剂时，活性成分与吸收促进剂的比例在1-10之间。
当盖仑制剂为明胶胶囊时，活性成分与吸收促进剂的比例在0.1-2之间。
本发明的片剂可以包含与吸收促进剂相结合的一或多种外加的赋形剂，从而可以获得单-或多相片剂。本领域人员可以根据需要达到的最终性质、所面对的要求或需要克服的与片剂制备方法有关的缺点等因素来选择这些赋形剂。
这些赋形剂主要包括以下种类：稀释剂、粘合剂、润滑剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、调味剂和酸化剂、加湿剂、亲水剂(例如山梨醇和环糊精)、渗透剂(例如甘露糖醇)、pH调节剂、稳定剂(例如海藻糖和甘露糖醇)、吸收剂、螯合剂和多价螯合剂以及下列类型的耐胃膜包衣赋形剂，包括纤维素乙酰基邻苯二甲酸酯和聚甲基丙烯酸酯。
作为例子，可以选择下列稀释剂或它们的混合物之一：碳酸钙，硫酸钙，蔗糖，葡糖结合剂(dextrates)，糊精，葡萄糖，磷酸二钙二水合物，高岭土，碳酸镁，氧化镁，麦芽糊精，纤维素，微晶纤维素，山梨醇，淀粉，预明胶化淀粉，滑石，磷酸三钙以及乳糖。
在这些粘合剂中，可以提及的有：阿拉伯胶，黄蓍胶，瓜尔胶，藻酸，藻酸钠，羧甲基纤维素钠，糊精，明胶，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，液态葡萄糖，硅酸镁和铝，麦芽糊精，吡咯烷酮，预明胶化淀粉，淀粉以及玉米蛋白。
润滑剂为滑动剂(例如无水胶态硅酸盐，三硅酸镁，硅酸镁，纤维素，淀粉，滑石或磷酸三钙)，或为抗摩擦剂(例如硬脂酸钙，氢化植物油，石蜡，硬脂酸镁，聚乙二醇，苯甲酸钠，月桂基硫酸钠，富马酸，硬脂酸或硬脂酸锌和滑石)。
作为抗氧化剂的例子，本领域人员可以选择任意下列化合物：抗坏血酸，抗坏血基棕榈酸酯，富马酸，没食子酸丙酯，抗坏血酸钠以及偏亚硫酸氢钠，α-生育酚，苹果酸，丁基化的羟基甲苯(BHT)以及丁基化的羟基茴香醚(BHA)。
优选的加湿剂有：
·多库酯钠以及月桂基硫酸钠，它们是阴离子表面活性剂；
·氯化苯甲烃铵，氯化苯齐松以及溴化十六烷基三甲铵，它们是阳离子表面活性剂；
·聚乙烯醇和脱水山梨醇，它们是非离子表面活性剂。
作为pH调节剂，可以提及的有酸化剂类型的，包括柠檬酸，盐酸，乳酸，酒石酸，以及碱化剂类型的，包括单乙醇胺，二乙醇胺和三乙醇胺，柠檬酸钾，碳酸氢钠，柠檬酸钠二水合物。
吸收剂的例子有膨润土，无水胶态二氧化硅，高岭土，硅酸镁和铝，微晶纤维素以及纤维素。
作为螯合剂和多价螯合剂的例子，可以采用柠檬酸单水合物，乙二胺四乙酸，磷酸二钠，磷酸单钠，柠檬酸钾，酒石酸以及柠檬酸钠二水合物。
这些添加剂的量是本领域内通常采用的量。一般来说，粘合剂占片剂重量的0.5-25％，更好的是2-5％重量。
优选混入片剂中的润滑剂的量为片剂重量的0.01-10％。
作为指导，耐胃膜包衣赋形剂的量占片剂重量的0.5-9％。
这些片剂可以是裸露的，但优选是膜包衣的。设计的膜包衣应可以通过生成覆盖罩而避免药物产生不愉快的味道。其可以参与修饰活性成分和/或促进剂的释放。耐胃膜包衣可以避免药物在胃中的任何释放；更具疏水性以及对pH值变化不敏感的膜包衣将有助于延长溶解的动力学。根据膜包衣的作用，本领域内的专家可以从下列种类中选择膜包衣：纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)，乙基纤维素，乙酰基邻苯二甲酸纤维素，乙酰基丙酸纤维素，三苯六甲酸纤维素，异丁烯酸及其衍生物的聚合物和共聚物。
膜包衣剂可以补充下列物质：
·增塑剂(例如高分子量的聚氧乙二醇，多元酸酯，例如柠檬酸或邻苯二甲酸)。
·填充剂(例如滑石，金属氧化物，如氧化钛)
·选自那些药品和食品工业中可用并允许的着色剂。
本发明中的片剂可以按照常规的方法来制备，包括粒化和随后的压片步骤。更具体讲，作为本发明主题的制备方法包括以下步骤：
a)从粉末状的活性物质混合物制备活性成分颗粒，向其中加入吸收促进剂(优选的是液态的)，修饰溶解动力学的制剂，粘合剂以及本领域人员认为必要的任意其它赋形剂。形成的颗粒被称为内相。
b)如必要或适宜或需要制备粉末状的混合物，称为外相，其中包含粘合剂，滑动剂以及润滑剂。
c)将内外相混合。应该注意到，在制备备用压片的颗粒时，所有外相的成分均可加入并与内相的赋形剂进行混合。
d)压片混合物形成片剂。
步骤(a)包括无定型或结晶性颗粒物粉末的颗粒化。此颗粒化可用已知方法进行，例如通过湿颗粒化方法。
颗粒化方法包含5个基本步骤：(i)各种成分的干混合，(ii)加湿，(iii)实质的颗粒化，(iv)干燥以及(v)将之制成一定粒径大小的颗粒。
干混合包括将粉末状的赋形剂混入到颗粒的组成中。
加湿步骤包括向粉末状混合物中加入各种成分，加湿液体可以是水或者粘合剂的水性或有机溶液或为醇。此过程在回旋式、滚柱式、投射式或涡旋型的混合捏和机中进行，或者是在快速型混合-粒化器中进行。
在步骤(a)中，合适的加湿液体为本领域内通常推荐的水或醇或粘合剂的水性或有机溶液。
根据特别优选的实施方案，使用吸收促进剂作为颗粒化的加湿液体。
干燥步骤可以在烤箱或流动空气床干燥器或微波炉中进行。
根据特别优选的实施方案，制备一定粒径大小颗粒这一步骤是通过使颗粒过筛来进行的，筛子的空隙为0.5-15mm，优选的是在0.8-15mm之间。
优选的筛子的空隙为1.25mm。
然而本发明不想仅限于湿成粒方法。因此本领域内的专家也可以采用其它现成的粒化方法，例如干粒化方法。
在交错或旋转机器上进行的最后的压片步骤(步骤d)可以最终生成片剂。
本发明盖仑制剂可以明胶胶囊或任何其它取代物质的形式来提供，其可以为一体产品，也可是单-或多相产物。明胶胶囊的内含物为半固体型的基质。在基质中，活性成分可以溶解或悬浮形式存在。所述的基质含有上述的吸收促进剂、活性成分以及任意一或多种外加赋形剂，它们选自下述成分，以便给予制剂所需的性质或克服与制备明胶胶囊过程有关的缺陷。
可以混入与吸收促进剂的混合物相结合的半固体基质中的外加赋形剂包括下列种类：
·磷脂类加湿剂，例如磷脂酰胆碱衍生物或磷脂酰乙醇胺，更常用的名称为天然或纯化的卵磷脂。
·阴离子表面活性剂，例如烷基磺酸钠如月桂基硫酸钠或多库酯钠，阳离子表面活
性剂，例如季铵盐(如氯化苯甲烃铵或氯化苯齐松以及溴化十六烷基三甲铵。
·脂类增稠剂，包括植物油(棉籽油，芝麻油以及花生油)以及这些油的衍生物(氢化油，例如氢化蓖麻油，山嵛酸甘油)。
·蜡类型的增稠剂，例如天然巴西棕榈蜡或天然蜂蜡，合成蜡，例如十六烷基酯蜡。
·两亲型的增稠剂，，例如环氧乙烷聚合物(分子量在4000-100000的高分子聚氧乙二醇)或丙烯与环氧乙烷的共聚物(泊洛沙姆)。
·纤维型的增稠剂(纤维素的半合成衍生物，高分子量和高粘度的羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟基甲基纤维素，胶)或其它多聚糖，例如藻酸。
·聚合类型的增稠剂，例如丙烯酸聚合物(例如卡波姆)。
·矿物类型的增稠剂，例如胶态二氧化硅，膨润土。
·抗氧化剂，例如抗坏血酸，棕榈酸抗坏血酯，富马酸，抗坏血酸钠，偏亚硫酸氢钠。
应该注意到，可将增稠剂以0.1-10/1的量加到促进剂的混合物中。对于同样活性成分来说，促进剂混合物与增稠剂混合物之间存在的比例直接决定了活性成分的溶解动力学。
本发明整体明胶胶囊的制备通常包括两个阶段：制备半固体基质，随后将其铸成明胶胶囊。
更具体讲，通过在搅拌下将活性成分分散到各种赋形剂的混合物中来制备半固体基质。对混合物的容器进行辅助加热是必要的，这样可以保持赋形剂混合物处于液态或半膏状，直至将其铸明胶胶囊。
接下来是依次将几种半固体基质铸造成同样的明胶胶囊，它们在活性成分和/或赋形剂上各不相同，由此可得到可以根据药物动力学标准进行调节的即释和缓释型制剂。
最后，通过带滚压或任意其它等价系统在合适的地方将明胶胶囊密封即可以完成制备过程。
应该注意到，明胶胶囊可以被软明胶胶囊形式或其它任意取代物质所替代。在这种情况下，所有上述所列有关明胶胶囊的信息，无论是半固体基质的组合物还是制剂均在本申请应用的范围。
本发明的盖仑制剂可以微粒的形式提供，它们可以包装在单位剂量中，例如明胶胶囊，扁囊剂或香囊，或甚至是小瓶。在这种情况下，应使活性成分与吸收促进剂与一或多种选自下列种类的赋形剂进行混合来制备微粒：
·稀释剂，例如碳酸钙，硫酸钙二水合物，蔗糖，乳糖，葡糖结合剂，糊精，葡萄糖，磷酸二钙二水合物，高岭土，碳酸镁，氧化镁，麦芽糊精，微晶纤维素，山梨醇，甘露糖醇，淀粉，滑石以及磷酸三钙。
·脂类增稠剂，包括植物油(棉籽油，芝麻油以及花生油)以及这些油的衍生物(氢化油，例如氢化蓖麻油，山嵛酸甘油)。
·蜡类型的增稠剂，例如天然巴西棕榈蜡或天然蜂蜡，合成蜡，例如十六烷基酯蜡。
·两亲型的增稠剂，，例如环氧乙烷的聚合物(分子量在4000-100000的高分子量聚氧乙二醇)或丙烯与环氧乙烷的共聚物(泊洛沙姆)。
·纤维型的增稠剂(纤维素的半合成衍生物，高分子量和高粘度的羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟基甲基纤维素，胶)或其它多糖，例如藻酸。
·矿物类型的增稠剂，例如胶态的二氧化硅，膨润土。
·抗氧化剂，例如抗坏血酸，棕榈酸抗坏血酯，富马酸，抗坏血酸钠，偏亚硫酸氢钠。
·发泡混合物是一些能够混入微粒中的试剂。一方面，这些混合物由碱或碱土金属碳酸盐或甘氨碳酸钠(sodium glycin carbonate)组成，另一方面，这些混合物由有机酸(例如柠檬酸或酒石酸)组成。纤维型的聚合物(具有高分子量和高粘度的羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟基甲基纤维素)或任意其它多糖(例如藻酸)或聚丙烯酸型(卡波姆)的聚合物也可以用于结合。这一结合使得所获得的微粒在生物介质中具有良好的浮游性。
这些微粒可以是裸露的但最好是膜包衣的。膜包衣可以通过生成覆盖罩避免药物产生不愉快的味道。其可以参与修饰活性成分和/或促进剂的释放。耐胃膜包衣可以避免药物在胃中的任何释放；更具疏水性及其对pH值变化不敏感的膜包衣将有助于延长溶解的动力学。根据膜包衣的作用，本领域内人员可以从下列种类中选择膜包衣：纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素，乙基纤维素，乙酰基邻苯二甲酸纤维素，乙酰基丙酸纤维素，三苯六甲酸纤维素，甲基丙烯酸及其衍生物的聚合物和共聚物。膜包衣剂可以含有下列物质：
·增塑剂(例如高分子量的聚氧乙二醇，多元酸酯，例如柠檬酸或邻苯二甲酸)。
·填充剂(例如滑石，金属氧化物，如氧化钛)
·选自那些药品和食品工业中可用并允许的着色剂。
膜包衣剂在裸露的微粒中所占的比例为2-25％(重量比)，优选4-20％，更优选5-20％。
进一步讲，可用相互不同的活性成分和/或吸收促进剂和/或赋形剂填充不同类型微粒的同样明胶胶囊，或者甚至是将裸露和包衣的微粒进行合并，以使之能够调节活性成分的释放动力学。
微粒是按照常规的方法来制备的，其包括将吸收促进剂的混合物与其它赋形剂以及活性成分的粉末状混合物在高速混合物器中进行混合，接着成核、膨胀并球形化。
关于膜包衣相，常规的做法是将膜形成剂及添加剂的悬浮液喷雾到移动的微粒物质上，此过程一般是在涡轮机中、优选的是在流动空气床设备中进行。
用常规的方法借助填充设备将微粒或它们的混合物置于明胶胶囊中。对于后一种操作来说，加入添加剂(例如滑动剂、润滑剂或甚至是稀释剂)是必要的。本领域内的专家有能力从上述相应段落所述的赋形剂中选择这些化合物。
应该注意到的是，微粒的粒径在0.1-3mm之间，优选的是在0.2-2mm之间，更优选的是在0.3-1.5mm之间。
进一步讲，前述的微粒可用来制备片剂。在这种情况下，片剂的内聚力可以借助于加入其它微粒或加入按照常规方法并用通常用于此目的的赋形剂制得的微粒来保证。
可以按照下述方法制备片剂形成的盖仑制剂，其包含(i)第一步，从活性物质和各种赋形剂的粉末混合物通过湿途径制备活性物质的颗粒，和(ii)第二步为压片，所述方法的特征在于在步骤(i)中使用吸收促进剂作为润湿液。
为了能够容易地控制活性成分的释放动力学，在本发明盖仑制剂中可以混入一或多种下列成分：
-棕榈硬脂酸甘油；
-氢化蓖麻油；
-山嵛酸甘油酯；
-或硬脂酸。
聚合衍生物的加入也可以达到这一目的。
作为合适的聚合物质，可以提及的有高分子量的半合成纤维素，卡波姆，例如聚丙烯酸，甲基丙烯酸及其衍生物的聚合物和共聚物。
本文中其余部分提供的实施例将更详细地说明本发明。参见图1-9。
为了简单起见，下述所有制剂中活性成分的剂量均为500mg。
在下列实施例中，活性成分为阿坎酸钙(或为乙酰基高牛磺酸钙)，在下文中被指定为ACA。
Precirol以及PrecirolAT05为棕榈硬脂酸甘油，由Gattefosse公司销售。
Compritol为山嵛酸甘油酯，由Gattefosse公司销售。
Methocel K15M为羟丙基纤维素，由Colorcon公司销售。
Eudragit RS 30D为丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物，其含有少量的铵类物质，后者可从Rohm公司构得。
实施例1
能提供活性物质即释的含有半固体基质的明胶胶囊
用于制备即释半固体基质的成分采用以下比例(重量比)：
·ACA                       54％
·Gelucire 44/14          45
·大豆卵磷脂                1％
赋形剂在高于它们的熔点温度下熔化，使混合物均化，然后将活性成分混入其中。之后将足够量的此混合物填装入00号的明胶胶囊中。
实施例2
按照实施例1中操作步骤得到的明胶胶囊的溶解曲线
在采用高压液相色谱分析后，对前述实施例得到的明胶胶囊的溶解曲线进行测定。
将受试的明胶胶囊引入反应器中，该反应器中预先放有1升温度为37℃的蒸馏水，并提供了温度调节系统和有效的搅拌系统。
在整个实验中，反应器的温度保持在37℃并加以搅拌。
在规定时间间隔t，收集反应器中所含的介质样品，经孔隙度为0.45μm的滤膜过滤(Millex HA，在醋酸纤维中)，并用高效液相色谱进行分析(HPLC)，检测器为UV分光光度计。
HPLC分析条件：
·柱长10cm，内径46mm，填充有粒径为5μm的十八烷基甲硅烷基化的二氧化硅颗粒
·流动相：四丁基铵高氯酸盐溶液，341.9mg/1000ml水/乙腈：95/5混合物
·在200nm处用UV分光光度计进行检测
将得到的峰面积与相同条件下已知浓度参考溶液的峰面积进行比较，可以得到样品中活性成分的量(g)。通过简单的计算，可以获得在某一个t时，释放到反应器中的活性成分总量。
将计算量的活性成分(用名义剂量的百分比来表示)作为时间的函数绘制曲线，可以得到明胶胶囊的溶解曲线(参见图1)。
实施例3
能提供活性物质即释的含有半固体基质的明胶胶囊
下表给出了每种明胶胶囊的组成(重量比)
组成  明胶胶囊3.1  明胶胶囊3.2  明胶胶囊3.3  明胶胶囊3.4  明胶胶囊3.5  明胶胶囊3.6
ACA     47％     47％     51％     51％     51％     50％
Gelucire44/14     39％     39％     30％     28％     25％     30％
abrasol     13％     -     18％     20％     23％     18％
PEG400     -     13％     -     -     -     -
脱水山梨醇三油酸酯 - - - - - 2％
大豆卵磷脂     1％     1％     1％     1％     1％     -
HLB     14     14     14     14     14     13.5
操作方法与实施例1一致。
实施例4
能提供活性物质缓释的含有半固体基质的明胶胶囊
下表给出了每种明胶胶囊的组成(重量比)。
    组成     明胶胶囊4.1     明胶胶囊4.2
    ACA     54％     54％
    Gelucire44/14     32％     22.5％
    Precirol     13％     22.5％
    大豆卵磷脂     1％     1％
操作方法与实施例1一致。
实施例5
能提供活性物质缓释的含有半固体基质的明胶胶囊
下表给出了每种明胶胶囊的组成(重量比)。
  组成  明胶胶囊5.1  明胶胶囊5.2  明胶胶囊5.3  明胶胶囊5.4  明胶胶囊5.5
 ACA     54％     54％     54％     54％     54％
 Gelucire44/14     38％     36％     34％     32％     29％
 Precirol     7％     9％     11％     13％     16％
 大豆卵磷脂     1％     1％     1％     1％     1％
操作方法与实施例1一致。
图2中给出了应用实施例2分析方法得到的这些明胶胶囊的溶解曲线。
实施例6
能提供活性物质缓释-即释的含有半固体基质的明胶胶囊
用实施例1中得到的基质以及实施例4中得到的基质一起填充明胶胶囊4.5，实施例1基质与实施例4基质的重量比为1∶2。
实施例7
填充有即释活性成分微粒的明胶胶囊
用于制备即释微粒的成分采用以下比例(重量比)：
组成        明胶胶囊7.1    明胶胶囊7.2    明胶胶囊7.3
ACA         50％           75％           85％
Gelucire    16％           14％           15％
44/14
乳糖        34％           11％           -
将粉末状的活性成分以及赋形剂引入速成型的混合器中。待赋形剂熔化后开始成核过程，接着使颗粒膨胀，然后使后者球形化。
图3中给出了应用实施例2分析方法得到的明胶胶囊7.2的溶解曲线。
实施例8
填充有即释活性成分微粒的明胶胶囊
用于制备即释微粒的成分采用以下比例(重量比)：
·ACA                             85％
·Gelucire 50/13                15％
在此实施例中，也采用实施例7中的微粒制备方法。
实施例9
填充有缓释活性成分微粒的明胶胶囊
用于制备缓释微粒的成分采用以下比例(重量比)：
·ACA                             25％
·Precirol                      18％
·乳糖                            57％
在此实施例中，也采用实施例7中的微粒制备方法。
图4中给出了应用实施例2分析方法得到的此明胶胶囊的溶解曲线。
实施例10
填充有缓释活性成分微粒的明胶胶囊
用于制备缓释微粒的成分采用以下比例(重量比)：
    组成  明胶胶囊10.1  明胶胶囊10.2  明胶胶囊10.3
  ACA     75％     75％     75％
  Gelucire50/13     7％     3.5％     1％
  Compritol     7％     10.5％     13％
  乳糖     11％     11％     11％
在此实施例中，也采用实施例7中的微粒制备方法。
图5中给出了应用实施例2分析方法得到的这些明胶胶囊的溶解曲线。
实施例11
用高浮游性的微粒填充明胶胶囊。
用于制备这些微粒的成分采用以下比例(重量比)：
·ACA                             50％
·Gelucire 44/14                9％
·Precirol  ATO                 9％
·Methocel K15 M                15％
·柠檬酸                          4％
·碳酸氢钠                        8％
·乳糖                            5％
在此实施例中，也采用实施例7中的微粒制备方法。
实施例12
用缓释活性成分微粒填充明胶胶囊。
用于制备缓释微粒的成分采用以下比例(重量比)：
·ACA                             74％
·Gelucire 44/14                13％
·Eudragit  RS 30D              9％
·滑石                            3％
·柠檬酸三乙酯                    1％
制备可以分成两个步骤：
用下列膜形成剂的悬浮液对实施例7.3中得到的微粒进行膜包衣，
·Eudragit  RS 30D悬浮剂        250g
·滑石                            22.50g
·柠檬酸三乙酯                    11.25g
·蒸馏水                          260g
膜包衣操作在空气流化床仪器上进行。
实施例13
填充有缓释活性成分微粒的明胶胶囊
用于制备缓释微粒的成分采用以下比例(重量比)：
    组成 明胶胶囊13.1 明胶胶囊13.2 明胶胶囊13.3
    ACA     80％     74％     66％
    Gelucire44/14     14％     13％     12％
    乙基纤维素     6％     13％     22％
制备可以分成两个步骤：
用下列膜形成剂的悬浮液对实施例7.3中得到的微粒进行膜包衣，
·Surelease(乙基纤维素的水性悬浮剂)    300g
·蒸馏水                                 200g
膜包衣操作在空气流化床仪器上进行。
图6中给出了应用实施例2分析方法得到的这些明胶胶囊的溶解曲线。
实施例14
填充有即释和缓释活性成分两种类型微粒的明胶胶囊
用于制备即释和缓释微粒的成分采用以下比例：
ACA                               78％
Gelucire 44/14                  14％
乙基纤维素                        8％
用实施例7.3中得到的裸露微粒和实施例13.2中得到的膜包衣微粒的混合物填充明胶胶囊。实施例7.3中微粒与实施例13.2中微粒的重量比为40∶60。
图7中给出了应用实施例2分析方法得到的这些明胶胶囊的溶解曲线。
实施例15
活性成分即释和缓释的片剂
用于制备即释和缓释片剂的成分采用以下比例(重量比)：
组成  片剂15.1  片剂15.2  片剂15.3  片剂15.4
ACA     50％     50％     50％     50％
Gelucire44/14     10％     10％     10％     10％
Compritol     20％     20％     10％     10％
微晶纤维素     9％     14％     19％     24％
聚乙烯吡咯烷酮     10％     5％     10％     5％
硬脂酸镁     1％     1％     1％     1％
将活性成分引入速混合型的粒化器中，在搅拌下加入熔化的Gelucire。
然后，在搅拌下将Compritol，聚乙烯吡咯烷酮和微晶纤维素加入到此粉末状的混合物中。加入加湿液体、纯化水，直至得到形成较好的颗粒和块状物。
将其整体干燥(烤炉或空气硫化床)，用开口为1.25mm的筛子过筛。
将干燥的颗粒引入速混合型的粒化器中，加入硬脂酸镁。
在配备有椭圆形模子的旋转机器上将已润滑的颗粒压片。
图8中给出了应用实施例2分析方法得到的这些片剂的溶解曲线。
实施例16
活性成分即释和缓释的片剂
用于制备片剂的成分采用以下比例(重量比)：
组成
裸露的核
ACA                          50％
Gelucire 44/14             10％
Compritol                  10％
微晶纤维素                   19％
聚乙烯吡咯烷酮               10％
硬脂酸镁                     1％
膜包衣剂
HPMC                                 64％
PEG 4000                             15％
滑石                                 21％
此制备方法包括两个步骤。按照实施例15中所述的方法制备裸露的核；在汽轮机中通过悬浮剂喷雾进行膜包衣。
实施例17
活性成分即释和缓释的片剂
用于制备这些片剂的成分采用以下比例(重量比)：
组成
裸露的核
ACA                                  47.5％
Gelucire 44/14                     9.5％
Compritol                          9.5％
微晶纤维素                           18％
聚乙烯吡咯烷酮                       9.5％
硬脂酸镁                             1％
滑石                                 5％
膜包衣剂
HPMC                                 64％
PEG 4000                             15％
滑石                                 21％
此制备方法包括两个步骤。按照实施例15中所述的方法制备裸露的核；在叶轮机中通过悬浮剂喷雾进行包衣。
图9中给出了应用实施例2分析方法得到的这些片剂的溶解曲线。
实施例18
在Caco-2细胞模型中各种促进剂或促进剂的混合物对于乙酰基高牛磺酸钙渗透性的影响
将已知浓度碳14标记的阿坎酸溶液置于Grass Sweetana-型扩散容器的尖端隔室部分，其通过插入物含有与第一个隔室隔开的第二个所谓的基底外侧隔室，上述插入物可以支持Caco-2细胞系中人类克隆腺癌内皮上皮细胞的单细胞融合培养。
按照规定的时间间隔从第二个基底外侧隔室中收集样品。用闪烁法测定阿坎酸的浓度。通过简单的计算可以获得表观渗透因子(Papp)。在各种条件下，补充含有各种促进剂和促进剂混合物的阿坎酸溶液。测定这些试剂对于表观渗透因子(Papp)的影响。实验结果列于下表中，其中表观渗透因子值(Papp)以cm/s来表示。
吸收促进剂作用：
表观渗透因子
吸收促进剂的种类   无                       Gelucire         PEG       脂肪酸        Labrafil  甘氨胆酸钠           聚山梨醇酯
类型               44/14      37/02         4000      癸酸辛酸         1944cs              80
浓度(％m/v)   0.10   1.0   5.0   1   5   1   5   0.25   0.25   1.0   5.0     0.2   0.05   0.50   5.0
Papp(10-7cm/s)
平均值(n＝6)   24.0   152.0   618.6   1030   47.0   55.8   58.5   12.3   63.6   94.3   61.1   206.0     114   27.6   186.0   409.0
标准差   1.1   12.9   21.1   216.0   9.2   9.4   30.7   1.2   11.0   17.6   28.4   33.1     11.9   1.8   56.5   106.0
实施例19
借助即释口服剂型，乙酰基高牛磺酸钙在Beagle狗中生物利用度的增加
在给予各种即释口服配方后，测定乙酰基高牛磺酸钙的相关生物利用度，并与参考配方进行比较：333mg的耐胃片剂。
原始记录：
实验在5只Beagle种狗上进行。给药前一天开始节食，从给药当天开始以一周的间隔通过口服途径连续给予下列之一的盖仑制剂：
    配方   每单位的阿坎酸的剂量 给药的单位数
对照配方(1)     333     2
对照片剂，与100mg甘氨胆酸钠一起给予(2)     333     2
带有实施例中半固体基质的明胶胶囊     500     1
500mg的浮游片剂(3)     500     1
带有实施例7.1中微粒的即释明胶胶囊     500     1
(1)对照1片剂的单位组成
核
·阿坎酸                                   333mg
·交联聚乙烯吡咯烷酮(Crospovidone)         10mg
·微晶纤维素                               100mg
·硅酸镁                                   30mg
·淀粉甘醇酸酯                             10mg
·胶态二氧化硅                             3mg
·硬脂酸镁                                 7mg
膜包衣剂
·Eudragit L 30D                      27.9mg
·滑石                                6.5mg
·丙二醇                              4.2mg
(2)与甘醇酸酯钠2一起补充的片剂的单位组成
核
·阿坎酸                              333mg
·甘醇酸酯钠                          100mg
·交联聚乙烯吡咯烷酮(Crospovidone)    10mg
·微晶纤维素                          100mg
·硅酸镁                              30mg
·淀粉甘醇酸酯                        10mg
·胶态二氧化硅                        3mg
·硬脂酸镁                            7mg
 膜包衣剂
·Eudragit L 30D                      27.9mg
·滑石                                6.5mg
·丙二醇                              4.2mg
(3)500mg浮游片剂的单位组成
·阿坎酸                              500mg
·羟丙基甲基纤维素                    550mg
·聚乙烯吡咯烷酮                      80mg
·微晶纤维素                          80mg
·碳酸氢钠                            250mg
·滑石                                7mg
·硬脂酸镁                            6mg
在给药前，采集血样，并在给药后的0.5；1；2；3；4；5；6；8以及24小时采集血样。通过这些样品，采用气相层析/质谱(GC/MS)对血浆阿坎酸进行测定。对每一种给药形式测定下列药物动力学参数：
血浆阿坎酸的最大值(Cmax)，血浆浓度曲线下的面积 (AUC)，受试 口服剂型的相关生物利用度(F)，它们通过下式建立联系：
Figure C9980321800341
每一种受试剂型所观察到的平均药物动力学参数列于下表中：
制剂 C max(ng/ml) F  (对照666mg)％
对照制剂，2片，333mg     17,593     100
2片，333mg，与100mg甘醇胆酸钠一起给药     7921     68
带有实施例1中半固体基质的明胶胶囊     16,935     138
浮游片剂，500mg     15,072     138
带有实施例7.1中微粒的即释明胶胶囊     19,543     146
表1：单剂量口服给予各种即释盖仑制剂后，在Beagle狗身上所观察到的阿坎酸相对于对照剂型的平均药物动力学参数。
结论：
含有实施例1中半固体基质的明胶胶囊以及填充有实施例7.1中微粒的即释明胶胶囊使得乙酰基牛磺酸钙的相关生物利用度提高了约40％。
实施例20
借助缓释口服剂型，乙酰基高牛磺酸钙在Beagle狗中生物利用度的增加
在给予各种缓释口服制剂后，测定乙酰基高牛磺酸钙的相关生物利用度，并与两个参考制剂进行比较：500mg的耐胃片剂以及即释明胶胶囊(实施例1)制剂。进一步讲，在6和24小时，对所有受试剂型进行血浆水平比较。
原始记录：实验在6只Beagle种的狗上进行。给药前一天开始节食，从给药当天开始以一周的间隔通过口服途径连续给予下列之一的盖仑制剂：
制剂   每单位剂量(mg)   给药的单位数
对照1：耐胃不溶片(1)     500     2
对照2：带有实施例1中半固体基质的即释明胶胶囊     500     1
实施例15.3中的缓释基质片剂     500     1
带有实施例4.1中半固体基质的缓释明胶胶囊     500     1
带有实施例4.2中半固体基质的缓释明胶胶囊     500     1
带有实施例14中微粒的明胶胶囊     500     1
(1)500mg耐胃片剂的单位组成
核
·阿坎酸                                      500mg
·交联聚乙烯吡咯烷酮(Crospovidone)            15mg
·微晶纤维素                                  150mg
·硅酸镁                                      45mg
·淀粉甘醇酸酯                                15mg
·胶态二氧化硅                                4.5mg
·硬脂酸镁                                    10.5mg
膜包衣剂
·Eudragit L 30D                              31.1mg
·滑石                                        7.2mg
·丙二醇                                      4.5mg
在给药前，采集血样，并在给药后的0.5；1；2；3；4；5；6；8以及24小时采集血样。通过这些样品，采用LC/MS方法对血浆阿坎酸进行测定。对每一种给药剂型测定下列药物动力学参数：
血浆阿坎酸的最大值(Cmax)，6小时(C(6h))和24小时(C(24h))的血浆水平，血浆浓度曲线下的面积(AUC)，受试口服剂型的相关生物利用度(F)，它们通过下式建立联系：
Figure C9980321800361
结果：
每一种受试剂型所观察到的平均药物动力学参数列于下表中：
    平均 C max(ng/ml)  Frel.(％)  C(6h)  C(24h)
对照2：带有实施例1中半固体基质的即释明胶胶囊     20,868     100   3433     69
带有实施例14中微粒的明胶胶囊     12,448     67   2448     32
实施例15.3中的缓释基质片剂     20,753     99   3916     261
带有实施例4.1中半固体基质的缓释明胶胶囊     19,175     111   4471     82
带有实施例4.2中半固体基质的缓释明胶胶囊     9363     64   3470     99
表2：单剂量口服给予各种修饰释放的盖仑制剂后，在Beagle狗身上所观察到的阿坎酸相对于即释剂型的平均药物动力学参数。
结论：
基质片剂剂型(实施例15.3)和半固体明胶胶囊剂型(实施例4.1)使得阿坎酸的相关生物利用度得以保持，甚至可以有所提高，进一步地，在6小时和24小时所分别观察到的水平要比在实施例1中对照明胶胶囊中所观察到的水平高。
实施例21
在单剂量口服给药后，药物动力学参数以及两种阿坎酸剂型耐受性相对于对照剂型(2×500mg)相关生物利用度的评价。在18个健康的成年男性志愿者身上进行的开放和互换研究。
通过与参考制剂进行比较，在男性身上评价两种含有500mg  酰基高牛磺酸钙的盖仑制剂的相关生物利用度，参考制剂中也含有500mg上述成分，但是分两个剂量单位进行给药。
研究概述：
将下列产品随机给予18个雄性Caucasian来源、年龄在18-45岁的健康对象：
·对照产品R：含有500mg剂量的两片即释胃不溶片剂(在空胃时)
·所谓的含有500mg剂量的“浮游”片剂F(不在空胃时)
·含有500mg剂量的带有半固体基质的明胶胶囊G：实施例1(在空胃时)
500mg耐胃片剂的单位组成：R
核
·阿坎酸                                      500mg
·交联聚乙烯吡咯烷酮(Crospovidone)            15mg
·微晶纤维素                                  150mg
·硅酸镁                                      450mg
·淀粉甘醇酸酯                                15mg
·胶态二氧化硅                                4.5mg
·硬脂酸镁                                    10.5mg
膜包衣剂
·Eudragit L 30D                              31.1mg
·滑石                                        7.2mg
·丙二醇                                      4.5mg
500mg浮游片剂的单位组成：F
核
·阿坎酸                               500mg
·羟丙基甲基纤维素                     550mg
·聚乙烯吡咯烷酮                       80mg
·微晶纤维素                           80mg
·碳酸氢钠                             250mg
·柠檬酸                               100mg
·滑石                                 7mg
·胶态二氧化硅                         3.2mg
·硬脂酸镁                             6mg
在下列时间采集血样：
0-0.5-1-1.5-2-3-4-5-6-8-10-12-1-4-16-24-36-48以及72小时。
借助气液色谱偶联质谱(用质量碎片计进行检测)的方法对样品进行分析。
采用获得的血浆值，计算下列变数：
·曲线下的面积(AUC)，
·最大血浆浓度(Cmax)，
·获得阿坎酸最大血浆浓度的时间(Tmax)。
·采用下列方程可以获得相关生物利用度(F)：
结果：
所观察到的所有药物动力学参数的平均动力学值列于表3中：
平均CV％   剂量   Tmax(h) Cmax(ng/ml)  C24(ng/ml)   F(％)
对照R   1000     4.3     248     60   100
浮游片剂F   500     3.4     278     28   121
明胶胶囊G   500     1.1     1725     29   274
表3：在单剂量口服给予16个年轻健康志愿者阿坎酸的各种即释口服剂型后的平均药物动力学参数
结论：
带有半固体基质的明胶胶囊配方可以获得较大的血浆峰值，其表明了吸收被强化，因此，相对于采取常规的耐胃片剂的制剂而言，其使生物利用度有所提高，因子为2.74。

Claims (18)

1.一种可口服盖仑制剂，其使得活性成分在胃肠道中通过透膜或副细胞途径的吸收有所改进，其包含
至少一种活性成分，活性成分为式(I)的化合物：
其中
X为：
Figure C998032180002C2
R为C1-C7烷基，
R1，R2，R3为氢或C1-C7烷基，
A为下式代表的基团：
R5，R6各自独立地为氢或C1-C7烷基，并且t＝1-3，
R4为氢，C1-C7烷基或CF3，
M为一价金属(Na，K，Li)或二价金属(Ca，Mg，Sr，Zn)，
m＝1或2，
p＝1-2且q＝1-2，p和q能保证盐的电中性，
和具有HLB大于8的吸收促进剂，所述吸收促进剂为一种或多种脂类物质，它们选自：
-聚山梨酸酯；聚氧乙烯与脂肪酸形成的酯类；脂肪酸；胆汁酸及其与制药学上可接受的阳离子形成的盐类；多元醇与脂肪酸形成的酯类，其中所述的多元醇含有2-6个羟基官能团；和聚二元醇化的甘油酯；
以及一种或多种制药学上可接受的赋形剂。
2.权利要求1中的盖仑制剂，其特征为式(I)的活性成分为钙盐形式。
3.权利要求2中所述的盖仑制剂，其特征为式(I)的活性成分是阿坎酸钙。
4.如权利要求1～3之一所述的盖仑制剂，其特征为吸收促进剂的HLB大于10。
5.如权利要求4所述的盖仑制剂，其特征为吸收促进剂的HLB在12-16之间。
6.如权利要求1～3之一所述的盖仑制剂，其特征为多元醇与脂肪酸形成的酯为二元醇酯，聚甘油醇酯，山梨醇或其酐的酯。
7.如权利要求13之一所述的盖仑制剂，其特征为吸收促进剂含有至少一种聚二元醇化甘油酯。
8.如权利要求7所述的盖仑制剂，其特征为吸收促进剂含有至少一种HLB在12-16之间的聚二元醇化甘油酯。
9.如权利要求1-3之一所述的盖仑制剂，其特征为吸收促进剂含有至少一种聚二元醇化甘油酯与通常一或多种脂肪酸形成的失水山梨糖醇酯。
10.权利要求9中所述的盖仑制剂，其特征为吸收促进剂由一或多种聚二元醇化甘油酯和与饱和或不饱和的C8-C22脂肪酸形成的失水山梨糖醇酯的混合物组成。
11.权利要求9中所述的盖仑制剂，其特征为吸收促进剂由一或多种聚二元醇化甘油酯和与饱和或不饱和的C10-C14脂肪酸形成的失水山梨糖醇酯的混合物组成。
12.如权利要求1～3之一所述的盖仑制剂，其特征为活性成分与吸收促进剂的重量比在0.001-10之间。
13.权利要求12中所述的盖仑制剂，其为片剂，其中活性成分与吸收促进剂的重量比在1-10之间。
14.权利要求12中所述的盖仑制剂，其为明胶胶囊，其中活性成分与吸收促进剂的重量比在0.1-2之间。
15.如权利要求1-3之一所述的盖仑制剂，其特征在于其还包含可以控制活性成分释放动力学的物质，该物质为棕榈硬脂酸甘油酯，山嵛酸甘油酯，氢化蓖麻油或它们的混合物。
16.如权利要求1-11之一所述的吸收促进剂在制备可口服给药的药物剂型中的用途，用以改善如权利要求1-3之一中定义的在生理介质中为亲水性或可电离的活性成分在胃肠道中通过透膜或副细胞途径的吸收。
17.权利要求16中所述的用途，其特征为活性成分与吸收促进剂的重量比在0.01-10之间。
18.制备片剂形式的权利要求1-15之任一项中所述的盖仑制剂的方法，其包含(i)第一步，从活性物质和各种赋形剂的粉末混合物通过湿途径制备活性物质的颗粒，和(ii)第二步为压片，所述方法的特征在于在步骤(i)中使用吸收促进剂作为润湿液。
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