KR20010034537A - 흡수 촉진제를 포함하는 경구 투여가능한 속방성 및서방성 생약 형태 및 그 흡수 촉진제의 용도 - Google Patents

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Abstract

하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제과 배합하여, 본 발명은 생리학적 매질에서 친수성 또는 이온화가능성인 활성 성분의 위장관 내 막횡단 또는 측세포 경로에 의한 흡수를 향상시키고, 하나 이상의 활성 성분, HLB 가 8 초과인 흡수 촉진제를 포함하며, 흡수 촉진제는 하기로부터 선택되는 하나 이상의 지질을 포함하고, 캡토프릴(captopril)을 포함하는 약제학적 형태는 배제된 경구 투여가능한 생약 형태: 폴리소르베이트; 알킬 및 폴리옥시에틸렌의 에테르; 지방산 및 폴리옥시에틸렌의 에스테르; 지방산; 지방 알코올; 담즙산 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 양이온과의 염; 지방산과의 C1-C6알칸올의 에스테르; 지방산과의 폴리올의 에스테르 (여기서, 폴리올은 2 내지 6 개의 히드록실 관능기를 포함); 및 폴리글리콜화된 글리세리드.

Description

흡수 촉진제를 포함하는 경구 투여가능한 속방성 및 서방성 생약 형태 및 그 흡수 촉진제의 용도 {ORALLY ADMINISTRABLE IMMEDIATE-RELEASE AND PROLONGED-RELEASE GALENIC FORM COMPRISING AN ABSORPTION-PROMOTING AGENT AND USE OF THIS ABSORPTION-PROMOTING AGENT}
본 발명은, 하나 이상의 부형제와 배합하여 생리학적 매질에서 친수성 또는 이온화가능성인, 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 경구 투여가능한 생약 형태에 관한 것이다. 상기 생약 형태는 바람직하게는 고체형, 예컨대 정제 또는 생약 캡슐이다. 본 발명의 생약 조성물은 특히, 그것의 특별한 부형제 조성 때문에, 막횡단 또는 측세포 경로에 의해, 생리학적 매질에서 친수성 및/또는 이온화가능성인 활성 성분의 흡수를 향상시킨다는 점에서, 특히 유리하다.
경구 투여되는 활성 성분의 흡수는, 주로 위장관의 점막 수준에서, 막횡단 또는 측세포 경로에 의해 발생한다. 생리학적 매질에서 친수성 또는 이온화가능성인 활성 성분의 경우에, 흡수는 주로 측세포 경로에 의해 발생한다. 이 때문에, 활성 성분의 상기 형의 생체 이용율은 매우 낮고, 흡수의 역학은 매우 느리다. 많은 저자들이, 칼슘염의 형태에서 활성 성분의 흡수의 역학을 더욱 상세히 연구하였고, 측세포 경로에 의한 상기 물질들의 수송은 매우 제한되어 있는 것을 관찰하였다: 칼슘염이 측세포 경로에 의한 수송을 제공하는 세포들 사이에 존재하는 채널(channel)을 다시 닫는 효과를 갖는 것이 나타난다. 예컨대, P.Artursson 및 C.Magnusson 의 [J. Pharm. Sci., 79, 595, 1990] 및 S.G. Milton 및 V.P. Knutson 의 [J. Cell. Physiol., 144, 498, 1990] 을 참조할 수 있다.
활성 물질의 흡수를 촉진하기 위한 액체 또는 양쪽친화성 화합물, 예컨대 반합성 글리세리드를 포함하는 여러가지 부형제 시스템의 사용이, 하기 기술에 풍부하게 설명되어 있다. 이러한 점에 있어서, 하기 기술 문서의 명세서를 들 수 있다: WO 93/00891, EP 670 166, WO 95/08 983, WO 94/23 733 및 WO 96/21 439. 그러나, 모든 선행 기술 제형물은 친유성 활성 물질의 생체 이용율을 향상시키기 위해 고안되어 있다. 또한, 정제, 과립 또는 미립의 경우에 제공되는 제형물은 항상 방출의 역학을 제어하도록 하는 것은 아니다.
상기는 혈장 농도의 강한 증가를 가져올 수 있고, 꽤 자주, 짧은 반감기를 가진 화합물의 경우, 치료 역치 이하의 값에 도달하는 수준에서 급격한 감소가 수반된다. 또한, 투약에 대한 치료 효과를 유지시키기 위해, 복용 횟수의 증가가 필요하다.
그러나, 위장관의 수준에서 활성 성분의 흡수를 제어하는 것은 사용되는 치료의 효과를 보장할 것이다. 또한, (최적화된 흡수를 유지하면서) 방출을 변경하는 것은, 치료 범위를 더 좋게 하고, 내약성 및 복약성을 향상되도록 한다. 따라서, 복약 횟수를 감소시켜, 치료시 복약성을 보장한다. 상기는 장기 또는 심지어 만성인, 장애 또는 병리의 치료의 경우에 필수적이다.
본 발명의 생약 형태는 생리학적 매질에서 친수성 및/또는 이온화가능성인 활성 성분의 흡수를 향상시키고, 방출 역학을 제어하고, 흡수 수율을 유지되도록 하며, 상기는 또한 고체 약제학적 형태, 예컨대 정제, 젤라틴 캡슐 또는 미립의 경우이다.
비록 본 발명의 생약 형태가 특히 생리학적 매질에서 친수성 및/또는 이온화가능성인 활성 물질의 투여에 적절하더라도, 상기는 또한 친유성 물질의 투여를 위해서도 적절하다.
본 발명의 약제학적 용량 형태는 결과의 우수한 재생산성을 보장하는 한편, 활성 성분의 서방 단계 동안 방출 속도의 제어를 향상시킨다. 본 발명의 약제학적 용량 형태를 사용함으로써, 활성 성분에 대한 주체의 내약성, 및 활성 성분의 약동학 및 대사 프로파일 양자를 고려하여 생체 내 활성 성분의 이용율을 최적화하는 것이 가능하게 된다.
또한, 부형제의 적절한 선택이 고농도의 활성 성분을 가진 정제를 생성하기 때문에, 본 발명의 정제는 활성 성분의 제제화의 관점에서, 유리하다.
본 발명은 더욱 상세히, 생리학적 매질에서 친수성 및/또는 이온화가능성인 활성 성분, HLB 가 8 초과인 흡수 촉진제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 경구 투여가능한 생약 형태를 제공한다.
활성 성분으로서 캡토프릴(captopril)을 포함하는 생약 형태는 본 발명의 주제로부터 배제되어 있는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명에 따라서, 하나 이상의 지질 물질을 포함하는 흡수 촉진제는 하기로부터 선택된다:
- 폴리소르베이트; 알킬 및 폴리옥시에틸렌의 에테르; 지방산 및 폴리옥시에틸렌의 에스테르; 지방산; 지방 알코올; 담즙산 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 양이온과의 염; 지방산과의 C1-C6알칸올의 에스테르; 지방산과의 폴리올의 에스테르 (여기서, 폴리올은 2 내지 6 개의 히드록실 관능기를 포함); 폴리글리콜화된 글리세리드.
상기 지질 물질은 천연 또는 합성 기원이거나, 선택적으로는 반합성에 의해 수득된다. 그것들의 많은 수가 시판되거나, 시판품으로부터 용이하게 제조된다.
비록 발명자들은 임의의 작용 기전에 제한되려 하지 않지만, 생물학적 유동액의 표면 장력에 대한 작용에 의해, 상기 물질들은 위장관 점막 세포의 수준에서 접촉하는 막에 작용하는 것으로 여겨진다. 그 경우가 어떠하든지, 흡수 촉진제는 본래의 장소에서 변성된 친유성을 가진 환경을 만들어내는 것으로 여겨진다.
폴리소르베이트는 폴리에톡시화된 소르비탄의 지방산의 에스테르이다. 폴리에톡시화된 소르비탄은 폴리에톡시화된 소르비톨 및 폴리에톡시화된 소르비톨 무수물을 제공한다. "폴리소르베이트" 라는 표현은 지방산의 모노- 및 폴리-에스테르 모두를 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명에 따라 사용되는 폴리소르베이트는 포화 또는 불포화 지방산의 모노-, 디- 또는 트리-에스테르이고, 여기서 지방산은 바람직하게는 C8-C22, 더욱 바람직하게는 C12-C18이다. 더욱 특히, 모노라우레이트, 모노팔미테이트, 모노- 및 트리-스테아레이트, 모노올레에이트 및 모노이소스테아레이트를 들 수 있다.
바람직하게는, 사용되는 폴리소르베이트는 소르비톨 한 분자 또는 그것의 무수물의 하나 및 에틸렌 산화물 3 내지 30 분자의 공중합체를 가진 지방산의 에스테르화의 생성물이다.
예로서, 모노에스테르 및 트리에스테르의 화학식은 하기에 주어져 있다:
폴리에톡시화된 소르비탄 모노에스테르
폴리에톡시화된 소르비탄 트리에스테르
(상기 식에서, R 은 지방산의 잔기이고, x, y, z 및 w 는 그것의 합이 3 내지 30, 바람직하게는 4 내지 20 에서 변화하는 정수임).
통상, 폴리소르베이트는 분자량이 450 내지 2000, 더욱 바람직하게는 500 내지 1900 에서 변화하면서 사용될 것이다.
상기 폴리소르베이트는 특히, 상표명 Tween 으로 시판된다.
폴리옥시에틸렌 및 알킬의 에테르는 하기 화학식을 갖는다:
CH3(CH2)x(OCH2CH2)yOH
(상기 식에서, x 는 8 내지 22, 바람직하게는 12 내지 18 인 정수이고, y 는 10 내지 60 인 정수임). 상기 화합물들 중, 폴리에틸렌 글리콜의 모노세틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜의 모노라우릴 에테르, 폴리에틸렌 글리콜의 모노올레일 에테르 및 폴리에틸렌 글리콜의 모노스테아릴 에테르를 들 수 있다. 상기 화합물은 특히 상표명 Brij 로 시판된다.
지방산 및 폴리옥시에틸렌의 에스테르는 하기 화학식의 지방산 모노에스테르:
RCO-(OCH2CH2)n-OH
(상기 식에서, R 은 지방산의 잔기를 나타내고, n 은 폴리에톡시화된 사슬의 중합의 정도를 나타냄),
또는 하기 화학식의 지방산 디에스테르:
RCO-(OCH2CH2)n-OCOR
(상기 식에서, R 및 n 은 상기 정의된 것과 같음),
또는 상기 모노에스테르 및 상기 디에스테르의 혼합물이다. 상기 화합물은 통상 상응하는 지방산 및 폴리에틸렌 글리콜로부터 제조된다.
출발 물질로서 사용되는 폴리에틸렌 글리콜은 100 내지 7000, 바람직하게는 150 내지 6000 의 가변적인 평균 분자량을 가진다. 출발 지방산은 포화 또는 불포화이고, 통상 8 내지 22 개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 12 내지 18 개의 탄소 원자를 가진다. 지방산 및 폴리옥시에틸렌의 에스테르는 특히 AZKO-NOBEL 사에 의해 시판된다.
본 발명에 따라 사용되는 지방 알코올은 포화 또는 불포화이고, 바람직하게는 8 내지 22 개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 12 내지 18 개의 탄소 원자를 가진다.
지방산은 포화 또는 불포화이고, 바람직하게는 8 내지 22 개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 12 내지 18 개의 탄소 원자를 가진다.
담즙산은 당업자에게 주지되어 있다. 바람직한 담즙산으로서 글리코콜산 및 타우로데옥시콜산을 들 수 있다. 본 발명의 개요 내에서, 촉진제는 약제학적으로 허용가능한 염기와 상기 산을 반응시킴으로써 수득되는 담즙산염을 포함할 수 있다. 알칼리 및 알칼리 토금속의 염, 예컨대 소듐 글리코콜레이트가 특히 유리하다.
지방산과의 C1-C6알칸올의 에스테르는 또한 흡수 촉진제로서 사용될 수 있다. 바람직하게는, 상기 에스테르로 되는 지방산은 상기와 같이 정의된다.
폴리올 에스테르는, 상기 정의된 바와 같이, 2 내지 6 개의 히드록실 관능기를 포함하는 폴리올을 갖는 하나 이상의 지방산의 축합에 의해 수득된다. 상기 에스테르 중, 글리콜, 폴리글리세롤, 소르비탄 또는 그것의 무수물의 에스테르화에 의해 수득되는 것이 특히 바람직하다. 글리세롤로서, 프로필렌 글리콜을 들 수 있다.
하나 이상의 지방산을 갖는 소르비톨 또는 그것의 무수물의 에스테르는, 특히 상표명 Span 으로 시판되는 소르비탄의 지방산 에스테르이다.
폴리글리콜화된 글리세리드는 지방산을 갖는 폴리옥시에틸렌의 에스테르 및 지방산의 글리세리드의 혼합물이다. 상기 혼합물에서, 지방산은 포화 또는 불포화된 C8-C22, 예컨대 C8-C12또는 C16-C20이다. 글리세리드는 모노-, 비- 또는 트리-글리세리드 또는 임의의 비에서의 그것들의 혼합물이다. 폴리글리콜화된 글리세리드는 특히 상표명 Labrafil, Labrasol 및 Gelucire 로 Gattefosse 사에 의해 시판된다.
본 발명에 따라, 흡수 촉진제는 8 초과의 HLB 를 갖는 것이 필수적이다. 바람직하게는, HLB 는 10 초과이고; 더욱 바람직하게는 12 내지 16 에서 변화한다. 흡수 촉진제가 여러가지 지질 물질들의 혼합물로 이루어진 경우, 그것은 HLB 가 8 초과인 그 물질들의 혼합물이라고 이해되어야 한다.
본 발명의 바람직한 생약 형태는, 그것을 위한 흡수 촉진제가 하나 이상의 폴리글리콜화된 글리세리드, 특히 12 내지 16 의 HLB 를 갖는 하나 이상의 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함하는 것이다.
유리하게는, 흡수 촉진제는 하나 이상의 폴리글리콜화된 글리세리드와 배합하여, 하나 이상의 지방산을 갖는 소르비탄의 에스테르를 포함한다. 예로서, 흡수 촉진제는 또한 12 내지 16 의 HLB 를 갖는 C8-C22지방산, 바람직하게는 C16-C20지방산과의 소르비탄 에스테르, 및 하나 이상의 폴리글리콜화된 글리세리드의 혼합물을 포함한다. 바람직한 소르비탄 에스테르 중, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 트리라우레이트, 소르비탄 모노이소스테아레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 세스퀴-이소스테아세이느, 소르비탄 세스퀴-올레에이트, 소르비탄 트리올레에이트 및 소르비탄 트리스테아레이트를 들 수 있다.
특히 유리한 예로는 하기가 있다:
- Gelucire 44/14 를 포함하는 흡수 촉진제;
- Gelucire 44/14 및 Labrasol 의 혼합물을 포함하는 흡수 촉진제;
- Gelucire 44/14, Labrasol 및 C16-C20불포화 지방산을 갖는 소르비탄의 에스테르, 예컨대 소르비탄 트리올레에이트의 혼합물을 포함하는 흡수 촉진제.
흡수 촉진제를 포함하는 지질 물질은 또한 윤활제, 습윤제, 농후제 또는 가소제의 역할을 할 수 있는 점에 주목되어야 한다.
이에, 글리세릴 모노스테아레이트 및 글리세릴 팔미토스테아레이트는 우수한 윤활능을 가진다. 글리세릴 모노올레에이트 및 폴리에톡시화된 소르비탄의 지방산 에스테르는 습윤제의 역할을 하고, C16-C20지방 알코올 및 지방산 (스테아르산, 세틸 알코올), 글리세롤 팔미토스테아레이트, 더욱 일반적으로는 모노글리세리드, 디글리세리드 및 트리글리세리드 중 일부의 지방산 글리세리드가 또한 농후제이다. 동일한 방식으로, 중쇄 또는 단쇄 트리글리세리드가 가소제로서 작용한다.
최종적으로, 소르비탄 및 지방산의 에스테르 (예컨대, 상표명 Span 으로 시판됨) 및 폴리에톡시화된 소르비탄의 지방산 에스테르 (예컨대, 상표명 Tween ㅇ로 시판됨) 는 젤라틴 캡슐을 충진하기 위해 반고형 매트릭스로 함입될 수 있는 첨가제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 생약 형태는 더욱 특히, 하나 이상의 하기 정의에 상응하는, 생리학적 매질에서 친수성 및/또는 이온화가능성인 활성 성분의 흡수를 향상시키기 위한 것이다:
(A) 유리형, 또는 약리학적으로 허용가능한 양이온의 이온형인 카르복실산, 술폰산, 인산, 포스폰산, 포스핀산 및 페놀 관능기들로부터 선택되는 하나 이상, 통상 두 개의 관능기를 포함하는 활성 성분;
(B) 유리형, 또는 약리학적으로 허용가능한 양이온의 이온형인 술폰산, 인산, 포스폰산, 포스핀산 관능기들로부터 선택되는 하나 이상, 통상 두 개의 관능기를 포함하는 활성 성분;
(C) 칼슘염 형태의 활성 성분;
(D) 하기 화학식 I 을 갖는 활성 성분:
[상기 식에서, X 는 하기로부터 선택되고:
R 은 C1-C7알킬 라디칼이고,
R1, R2, R3는 수소 및 C1-C7알킬 라디칼로부터 선택되고,
A 는 하기 화학식의 기:
(식 중, v 및 w = 0, 1, 2 임)
또는, 하기 화학식의 기를 나타내고:
(식 중, R5, R6는 상호 독립적으로, 수소, C1-C7알킬 라디칼, 6 내지 14 개의 탄소 원자를 갖는 아릴 라디칼 및, 푸릴, 티에닐 및 티아졸릴로부터 선택되는 헤테로아릴 라디칼로부터 선택되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 C1-C7알킬기, 할로겐 또는 트리플루오로메틸기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체를 수반하는 것이 가능하며, t= 1-3 임),
R4는 수소, C1-C7알킬 라디칼, CF3라디칼, 6 내지 14 개의 탄소 원자를 갖는 아릴 라디칼 및, 푸릴, 티에닐 및 티아졸릴로부터 선택되는 헤테로아릴 라디칼로부터 선택되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 C1-C7알킬기, 할로겐 또는 트리플루오로메틸기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체를 수반하는 것이 가능하고,
M 은 일가 금속 (Na, K, Li) 또는 이가 금속 (Ca, Mg, Sr, Zn) 을 나타내고,
m = 1 또는 2 이고,
p = 1-2 및 q = 1-2, p 및 q 는 그것의 염의 전기적인 중성도를 확실히 하는 값임]
(그 중, 하기가 특히 바람직하다:
- X =인 것,
- X =인 것,
- 하기 화합물:
칼슘 3-아세틸아미노-1-프로판술포네이트 (또는 칼슘 아캄프로세이트)
칼슘 3-(2-(메틸)프로파노일아미노)프로판술포네이트
마그네슘 3-(2-(메틸)프로파노일아미노)프로판술포네이트
칼슘 3-(부타노일아미노)프로판술포네이트
마그네슘 3-(부타노일아미노)프로판술포네이트
칼슘 3-(아세틸아미노)펜타술포네이트
칼슘 3-(펜타노일아미노)프로판술포네이트
칼슘 3-(벤조일아미노)프로판술포네이트
마그네슘 3-(벤조일아미노)프로판술포네이트
스트론튬 3-(아세틸아미노)프로판술포네이트
아연 3-(2-(메틸)프로파노일아미노)프로판술포네이트
스트론튬 3-(2-(메틸)프로파노일아미노)프로판술포네이트
칼슘 3-(3-(메틸)프로파노일아미노)프로판술포네이트
마그네슘 3-(3-(메틸)부타노일아미노)프로판술포네이트
칼슘 3-(2,2-(디메틸)프로파노일아미노)프로판술포네이트
마그네슘 3-(2,2-(디메틸)프로파노일아미노)프로판술포네이트
칼슘 3-(아세틸아미노)-2-메틸프로판술포네이트
칼슘 3-(아세틸아미노)-3-메틸프로판술포네이트
마그네슘 3-(아세틸아미노)-3-메틸프로판술포네이트
칼슘 3-(아세틸아미노)-1-메틸프로판술포네이트
칼슘 3-(아세틸아미노)-2-페닐프로판술포네이트
칼슘 2-(2-아세틸아미노메틸)페닐메탄술포네이트
칼슘 N-(메틸-3-(아세틸아미노))프로판술포네이트
칼슘 (3-(아세틸아미노)프로필)에틸포스피네이트
칼슘 3-(아세틸아미노)-2-디메틸프로판술포네이트
칼슘 3-(트리플루오로메틸카르보닐)프로판술포네이트.);
(E) 구아니딘 또는 구아닐구아니딘, 예컨대 메트포르민 또는 그것의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염, 특히 메트포르민 히드로클로라이드인 활성 성분;
(F) 일차, 이차 및 삼차 아민의 약리학적으로 허용가능한 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 말레에이트, 아세테이트, 숙시네이트, 프로피오네이트, 푸마레이트 및 옥살레이트인 활성 성분;
(G) 생리학적 매질에 존재하는, 유리형 또는 약리학적으로 허용가능한 양이온 또는 음이온의 이온형으로, 리터 당 100 g 초과, 바람직하게는 리터 당 250 g 초과인 용해도를 갖는 활성 성분;
(H) 생리학적 매질에 존재하는, 유리형 또는 약리학적으로 허용가능한 양이온 또는 음이온의 이온형으로, log10D ＜ 0, 바람직하게는 log10D ＜ -0.5, 더욱 바람직하게는 log10D ＜ -20 인 관계에 상응하는 분배 계수 D (옥탄올/물) 를 갖는 활성 성분;
분배 계수 D 는 "쉐이크 플라스크" 기술을 사용하는 통상의 방식으로 결정된다.
공지된 양의 생성물을 등부의 옥탄올 및 물 (물 100 ml; 옥탄올 100 ml; 활성 성분의 양은 약 10-3M) 을 포함하는 용기에 도입한다. 혼합물을 생성물이 두 상 간의 평형 상태에 도달할 때까지 교반한다. 그 후, 그 상들은 분리된다. 생성물은 활성 성분의 성질에 대해 채택된 여러가지 공지된 방법에 의해 양쪽 상에서 분석될 수 있다 (분광측정, 크로마토그래피 기술). 분배 계수 D 는 하기 식에 의해 주어진다:
Log D = log (Coct/Caq)
(상기 식에서,
Coct : 옥탄올 상 내의 활성 성분의 농도;
Caq : 수성 상 내의 활성 성분의 농도).
특히 바람직한 활성 성분으로서, 메트포르민 및 아캄프로세이트 뿐만 아니라, 그것의 약리학적으로 허용가능한 염을 들 수 있다.
약리학적으로 허용가능한 염은 통상 당기술에서 사용되는 것들이다. 알칼리 및 알칼리 토금속 염이 예이다.
본 발명의 생약 형태로 존재하는 활성 성분의 양은 0.001 내지 95 중량 %, 바람직하게는 0.01 내지 90 중량 %, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 90 중량 % 에서 변화한다.
원하는 효과에 따라, 당업자들은 다소량의 흡수 촉진제를 본 발명의 생약 조성물에 함입할 것이다. 통상의 경우, 흡수 촉진제에 대한 활성 성분(들)의 비는 0.001 내지 10, 예컨대 0.01 내지 10 이다.
본 발명의 생약 형태는 정제 또는 젤라틴 캡슐형의 고체형으로 제공될 수 있다. 생약 형태가 정제인 경우, 흡수 촉진제에 대한 활성 성분(들)의 비는 1 내지 10 이다.
생약 형태가 젤라틴 캡슐인 경우, 흡수 촉진제에 대한 활성 성분(들)의 비는 0.1 내지 2 이다.
본 발명에 따른 정제는, 흡수 촉진제와 배합하여, 하나 이상의 첨가 부형제를 포함하여, 단상(monophase) 또는 다상(polyphase) 정제를 수득할 수 있다. 당업자들은 원하는 최종 성질, 구상된 적용에 따라, 또는 정제의 제조 방법에 연관된 불이익을 극복하기 위해 부형제를 선택할 것이다.
상기 부형제는 특히 하기 범주 중에 존재할 것이다: 희석제, 결합제, 윤활제, 항산화제, 착색제, 감미제, 향료 및 산미제, 습윤제, 친수화제, 예컨대 소르비톨 및 시클로덱스트린, 등장화제, 예컨대 만니톨, pH 조절제, 안정화제, 예컨대 트리할로스 및 만니톨, 흡착제, 킬레이트화제 및 금속이온 봉쇄제 및 셀룰로오스 아세틸 프탈레이트 및 폴리메트아크릴레이트를 포함하는 형의 위-저항성 필름-코팅 부형제.
예로서, 임의의 하기 희석제 또는 그것의 배합물이 선택될 수 있다: 칼슘 카르보네이트, 칼슘 술페이트, 수크로오스, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로오스, 디칼슘 포스페이트 디히드레이트, 카올린, 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 산화물, 말토덱스트린, 셀룰로오스, 미결정질 셀룰로오스, 소르비톨, 전분, 전호화된 전분, 탈크, 트리칼슘 포스페이트 및 락토오스.
결합제 중, 하기가 언급될 수 있다: 아라비아 검, 트라가칸트 검, 구아 검, 알긴 검, 소듐 알기네이트, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트린, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 액성 글루코오스, 마그네슘 및 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 포비돈, 전호화된 전분, 전분 및 제인.
윤활제는 활택제 (예컨대, 무수 콜로이드성 실리케이트, 마그네슘 트리실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 셀룰로오스, 전분, 탈크 또는 트리칼슘 포스페이트), 선택적으로는 감마제 (예컨대, 칼슘 스테아레이트, 수소첨가된 식물유, 파라핀, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 벤조에이트, 소듐 라우릴 술페이트, 푸마르산, 스테아르산 또는 아연 스테아레이트 및 탈크) 이다.
항산화제의 예로서, 당업자들은 임의의 하기 화합물을 선택할 수 있다: 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 푸마르산, 프로필 갈레이트, 소듐 아스코르베이트 및 소듐 메타비술파이트, 알파-토코페롤, 말산, 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT) 및 부틸화된 히드록시아니솔 (BHA).
바람직한 습윤제는 하기이다:
ㆍ음이온성 계면 활성제인, 소듐 도쿠세이트 및 소듐 라우릴 술페이트;
ㆍ양이온성 계면 활성제인, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드 및 세트리미드;
ㆍ비이온성 계면 활성제인, 폴리비닐 알코올 및 소르비탄.
pH 조절제 중, 시트르산, 염산, 유산, 타르타르산을 포함하는 형의 산화제 뿐만 아니라, 모노에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민, 포타슘 시트레이트, 소듐 비카르보네이트, 소듐 시트레이트 디히드레이트를 포함하는 형의 알칼리화제를 들 수 있다.
흡착제의 예로는 벤토나이트, 무수 콜로이드성 실리카, 카올린, 마그네슘 및 알루미늄 실리케이트, 미결정질 셀룰로오스 및 셀룰로오스가 있다.
킬레이트화제 및 금속이온 봉쇄제로서, 시트르산 모노히드레이트, 에데트산, 디소듐 포스페이트, 모노소듐 포스페이트, 포타슘 시트레이트, 타르타르산 및 소듐 시트레이트 디히드레이트가 사용될 수 있다.
상기 첨가제의 양은 통상 당기술에서 사용되는 것이다. 통상, 결합제는 정제의 0.5 내지 25 중량 %, 더욱 바람직하게는 2 내지 5 중량 % 로 나타낼 수 있다.
윤활제는 바람직하게는 상기 정제에 0.01 내지 10 중량 % 의 양으로 함입된다.
유도자로서, 위-저항성 필름-코팅 부형제의 양은 정제의 0.5 내지 9 중량 % 에서 변화한다.
상기 정제는 나정일 수 있으나, 바람직하게는 필름-코팅된다. 구상된 필름-코팅은 맛을 매스킹함으로써, 불쾌한 맛을 피할 수 있도록 할 것이다. 그것은 활성 성분 및/또는 촉진제의 방출을 변화시키는데 작용할 수 있다. 위-저항성 필름-코팅은 위 내의 임의의 방출을 피할 수 있도록 할 것이다; 더욱 소수성이고, pH 변화에 대해 무감각한 필름-코팅은 용해의 역학을 연장하는 방향으로 더 기여할 것이다. 필름-코팅에 기여하는 역할에 따라, 당업자들은 하기 범주로부터 필름-형성제를 선택할 수 있을 것이다: 셀룰로오스 유도체, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세토프탈레이트, 셀룰로오스 아세토프로피오네이트, 셀룰로오스 트리멜리에이트, 메트아크릴산 및 그것의 유도체의 중합체 및 공중합체.
필름-형성제에는 하기가 보충될 것이다:
ㆍ가소제 (예컨대 고분자량의 폴리옥시에틸렌 글리콜, 다산(polyacid), 예컨대 시트르산 또는 프탈산의 에스테르);
ㆍ충진제 (예컨대 탈크, 금속 산화물, 예컨대 티타늄 산화물);
ㆍ약제학 및 식품 산업에 의해 승인되고, 이용가능한 것들로부터 선택된 착색제.
본 발명의 정제는 통상 입자화 후, 압축의 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다. 더욱 상세하게, 본 발명의 주제인 제조 방법은 하기로 이루어진 단계를 포함한다:
a) 활성 성분의 미분 혼합물로부터 활성 성분의 과립을 제조하고, 거기에 바람직하게는 액체 형태로, 흡수 촉진제, 용해의 역학을 변화시키는 제제, 결합제 및 당업자들이 필요하다고 판단한 기타 부형제를 첨가함 (형성된 과립은 내부 상으로 명명된다.);
b) 적절한 경우에, 예컨대 응집제, 활택제, 윤활제를 포함하는, 외부 상으로 명명되는 미분 혼합물을 제조함;
c) 내부 상 및 외부 상을 혼합함으로써 배합함 (압착되도록 준비된 외부 상의 모든 성분의 제조 동안, 외부 상의 모든 성분이 첨가되고, 내부 상의 부형제들과 혼합될 수 있는 것에 주목해야 한다.);
d) 혼합물을 압착함으로써 정제를 형성함.
단계 (a) 는 무정형 또는 결정화된 입자의 분말의 입자화를 수반한다. 상기 입자화는 그 자체로 공지된 방식, 예컨대 습윤 조립법으로 수행된다.
조립법은 5 개의 주요 단계를 포함한다: (i) 여러가지 성분의 건조 혼합, (ii) 습윤, (iii) 실제 입자화, (iv) 건조 후, (v) 정립.
건조 혼합은 과립의 조성에 들어가는 미분 부형제를 혼합하는 것으로 이루어진다.
습윤은 미분 혼합물에 여러가지 성분, 물, 또는 결합제의 수성 또는 유기 용액 또는 알코올일 수 있는 습윤액을 첨가하는 것으로 이루어진다. 상기는 유성형, 롤러형, 사출형 또는 선회형의 혼합-혼련기, 또는 급속형의 혼합-조립기에서 수행된다.
단계 (a) 에서, 적절한 습윤액은 통상 당기술에서 추천되는 것과 같이, 물 또는 알코올 또는 결합제의 수성 또는 유기 용액이다.
특히 바람직한 구현예에 따라서, 흡수 촉진제는 입자화를 위한 습윤액으로서 사용된다.
건조는 오븐 또는 유동 공기상 건조기 내에서, 또는 마이크로파에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따라서, 정립은 0.5 내지 1.5 mm, 바람직하게는 0.8 내지 1.5 mm 의 그물 구멍을 갖는 스크린 위로 통과시킴으로써 수행된다.
바람직한 그물 구멍의 값은 1.25 mm 이다.
그러나, 본 발명은 습윤 조립법의 사용에 제한되도록 의도된 것이 아니다. 따라서, 당업자들은 또한 기타 존재하는 조립법, 예컨대 건조 조립법을 사용할수 있다.
교대 또는 회전 기계 상에서의 압축의 마지막 단계 (단계 d) 는 정제의 형성을 가져온다.
본 발명의 생약 형태는 젤라틴 캡슐 또는 기타 대체 물질의 형태로 제공될 수 있고, 그것은 일체식 또는 단상 또는 다상식일 수 있다. 젤라틴 캡슐의 내용물은 반고형의 매트릭스이다. 상기 매트릭스에서, 활성 성분은 용해된 형태, 선택적으로는 현탁액으로 존재할 수 있다. 상기 매트릭스는 상기 기재된 흡수 촉진제, 활성 성분, 선택적으로는 제제에 원하는 성질을 부여하거나. 젤라틴 캡슐의 제조 방법에 연관된 불이익을 극복하기 위해, 하기 기재된 것들로부터 선택되는 하나 이상의 첨가 부형제를 포함한다.
흡수 촉진제의 혼합물과 배합하여 반고형 매트릭스에 함입될 수 있는 첨가 부형제는 하기 범주이다:
ㆍ습윤제, 예컨대 인지질, 예컨대 천연 또는 정제 레시틴의 이름으로 더 잘 알려진 포스파티딜콜린 또는 포스파티딜에탄올아민의 유도체;
ㆍ음이온성 계면 활성제, 예컨대 소듐 알킬술포네이트 (예컨대 소듐 라우릴술페이트 또는 소듐 도쿠세이트), 양이온성 계면 활성제, 예컨대 사차 암모늄 (예컨대 벤잘코늄 클로라이드 또는 벤제토늄 클로라이드 또는 세트리미드);
ㆍ지질 형의 농후제, 예컨대 식물유 (면실유, 참깨유 및 땅콩유) 및 상기 오일의 유도체 (수소첨가된 오일, 예컨대 수소첨가된 피마자유, 글리세롤 베헤네이트);
ㆍ왁스 형의 농후제, 예컨대 천연 카르나우바 왁스 또는 천연 밀납, 합성 왁스, 예컨대 세틸 에스테르 왁스;
ㆍ양쪽친화 형의 농후제, 예컨대 에틸렌 산화물의 중합체 (4000 내지 100000 의 고분자량의 폴리옥시에틸렌 글리콜) 또는 프로필렌 및 에틸렌 산화물 공중합체 (폴록사머(poloxamer));
ㆍ셀룰로오스 형의 농후제 (고분자량 및 고점도의, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 셀룰로오스의 반합성 유도체, 검) 또는 기타 다당류, 예컨대 알긴산;
ㆍ중합체 형의 농후제, 예컨대 아크릴산 중합체 (예컨대 카르보머(carbomer));
ㆍ미네랄 형의 농후제, 예컨대 콜로이드성 실리카, 벤토나이트;
ㆍ항산화제, 예컨대 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 푸마르산, 소듐 아스코르베이트, 소듐 메타비술파이트.
농후제는 촉진제의 혼합물에 1 당 0.1 내지 1 당 10 의 양으로 첨가될 수 있다. 촉진제의 혼합물 및 농후제의 혼합물 간의 존재하는 비는, 동일한 활성 성분에 대해, 후자의 용해의 역학을 직접적으로 결정한다.
본 발명의 일체식 젤라틴 캡슐은, 반고형 매트릭스를 제조한 후, 젤라틴 캡슐로 주조하는 단계를 포함하는 방법에 의해 통상 제조된다.
더욱 상세하게, 반고형 매트릭스는 여러가지 부형제의 혼합물 내에 활성 성분을 교반하면서 분산시킴으로써 제조된다. 젤라틴 캡슐로 주조하는 단계까지 상기 액체 또는 반-페이스트 상태의 부형제의 혼합물을 유지하기 위해, 혼합물의 용기의 부차적 가열의 사용이 필요할 수 있다.
또한, 상기는 연속적으로 동일한 젤라틴 캡슐에서, 그것의 활성 성분 및/또는 부형제 조성물에 의해 서로 상이한, 여러가지 반고형 매트릭스를 주조하도록 구상될 수 있고, 이에 약동학 기준에 있어서 조정될 수 있는 속방형 및 서방형 방출을 가능하게 한다.
최종적으로, 제조의 방법은 적절한 경우에, 밴드롤링(bandrolling) 또는 기타 등가 시스템에 의해 젤라틴 캡슐을 봉인함으로써 완성될 수 있다.
젤라틴 캡슐 형태는 연질 젤라틴 캡슐 형태 또는 기타 대체 물질에 의해 대체될 수 있다. 반고형 매트릭스의 조성 및 제조의 견지 모두에서, 젤라틴 캡슐에 대해 상기 언급된 모든 정보는 상기 경우에 적용할 수 있도록 남아있다.
본 발명의 생약 형태는 일회량, 예컨대 젤라틴 캡슐, 카시에(cachet) 또는 사시에(sachet), 심지어 바이알로 포장될 수 있는 미립의 형태로 제공될 수 있다. 상기 경우, 미립은 하기 범주로부터 선택되는 하나 이상의 부형제와, 활성 성분 및 흡수 촉진제를 배합함으로써 수득된다:
ㆍ희석제, 예컨대 칼슘 카르보네이트, 칼슘 술페이트 디히드레이트, 수크로오스, 락토오스, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로오스, 디칼슘 포스페이트 디히드레이트, 카올린, 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 산화물, 말토덱스트린, 미결정질 셀룰로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 탈크, 트리칼슘 포스페이트;
ㆍ지질 형의 농후제, 예컨대 식물유 (면실유, 참깨유 및 땅콩유) 및 상기 오일의 유도체 (수소첨가된 오일, 예컨대 수소첨가된 피마자유, 글리세롤 베헤네이트);
ㆍ왁스 형의 농후제, 예컨대 천연 카르나우바 왁스 또는 천연 밀납, 합성 왁스, 예컨대 세틸 에스테르 왁스;
ㆍ양쪽친화 형의 농후제, 예컨대 에틸렌 산화물의 중합체 (4000 내지 100000 의 고분자량의 폴리옥시에틸렌 글리콜) 또는 프로필렌 및 에틸렌 산화물 공중합체 (폴록사머);
ㆍ셀룰로오스 형의 농후제 (고분자량 및 고점도의, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 셀룰로오스의 반합성 유도체, 검) 또는 기타 다당류, 예컨대 알긴산;
ㆍ중합체 형의 농후제, 예컨대 아크릴산 중합체 (예컨대 카르보머);
ㆍ미네랄 형의 농후제, 예컨대 콜로이드성 실리카, 벤토나이트;
ㆍ항산화제, 예컨대 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 푸마르산, 소듐 아스코르베이트, 소듐 메타비술파이트;
ㆍ비등성의 혼합물은 미립으로 함입될 수 있는 일부의 제제들이다. 상기 혼합물은, 한편으로는, 알칼리 또는 알칼리 토금속 카르보네이트 또는 소듐 글리신 카르보네이트를, 다른 한편으로는, 유기산, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산을 포함한다. 셀룰로오스 형의 중합체 (고분자량 및 고점도의, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스) 또는 기타 다당류, 예컨대 알긴산 또는, 폴리아크릴산 형의 중합체 (카르보머) 가 또한 배합되어 사용될 수 있다. 상기 배합은 생물학적 매질에서 양호한 부유성을 가진 미립을 수득할 수 있도록 한다.
상기 미립은 코팅되지 않을 수 있으나, 바람직하게는 필름-코팅된다. 구상된 필름-코팅은 맛을 매스킹함으로써 불쾌한 맛을 피할 수 있도록 할 것이다. 상기는 활성 성분 및/또는 촉진제의 방출을 변화시키는데 작용할 수 있다. 위-저항성 필름-코팅은 위 내의 임의의 방출을 피할 수 있도록 할 것이다; 더욱 소수성이고, pH 변화에 대해 무감각한 필름-코팅은 용해의 역학을 연장하는 방향으로 더 기여할 것이다. 필름-코팅에 기여하는 역할에 따라, 당업자들은 하기 범주로부터 필름-형성제를 선택할 수 있을 것이다: 셀룰로오스 유도체, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세토프탈레이트, 셀룰로오스 아세토프로피오네이트, 셀룰로오스 트리멜리에이트, 메트아크릴산 및 그것의 유도체의 중합체 및 공중합체. 필름-형성제에는 하기가 보충될 것이다:
ㆍ가소제 (예컨대 고분자량의 폴리옥시에틸렌 글리콜, 다산, 예컨대 시트르산 또는 프탈산의 에스테르);
ㆍ충진제 (예컨대 탈크, 금속 산화물, 예컨대 티타늄 산화물);
ㆍ약제학 및 식품 산업에 의해 승인되고, 이용가능한 것들로부터 선택된 착색제.
필름-코팅의 비는 코팅되지 않은 미립의 중량의 2 내지 25 %, 바람직하게는 4 내지 20 %, 더욱 바람직하게는 5 내지 20 % 에서 변화할 수 있다.
또한, 활성 성분의 방출의 역학을 조정할 수 있도록 하면서, 동일한 젤라틴 캡슐을 그것의 활성 성분 및/또는 흡수 촉진제 및/또는 부형제 조성물에 의해 서로 상이한, 상이한 형의 미립으로 충진하거나, 심지어 코팅되지 않은 미립 및 필름-코팅된 미립을 배합하는 것도 구상될 수 있다.
미립은, 기타 부형제 및 활성 성분(들)의 미분 혼합물과 흡수 촉진제의 혼합물을 고속 혼합기에 함입한 후, 핵형성, 팽윤 및 구형화하는 것을 포함하는 방법에 의해 통상 제조된다.
필름-코팅 단계에 대해서는, 통상 첨가제 및 필름-형성제의 현탁액을 터빈, 더욱 유리하게는 유동 공기상 장치 내에 움직이는 미립 덩어리 위에 분무함으로써 수행된다.
미립 또는 그것의 혼합물은 충진 장치를 사용하여 통상의 방식으로 젤라틴 캡슐에 넣어진다. 후자의 작업에 있어서, 첨가제, 예컨대 활택제, 윤활제, 심지어 희석제의 함입이 필요하다고 입증될 수 있다. 당업자들은 상기 상응하는 단락 내에 언급된 부형제들로부터 임의의 화합물을 선택할 수 있을 것이다.
미립은 0.1 내지 3 mm, 바람직하게는 0.2 내지 2 mm, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 1.5 mm 의 크기를 가질 수 있는 것에 주목해야 한다.
또한, 선행하는 미립으로부터 정제의 생성을 구상할 수 있다.
상기 경우, 정제의 응집은 통상 상기 목적을 위해 사용되는 부형제를 가지고 통상의 방식으로 제조되는 과립 또는 기타 미립의 첨가에 의해 보장될 수 있다.
활성 성분의 방출의 역학의 제어를 허용하기 위해, 본 발명의 생약 형태에 하나 이상의 하기 성분을 함입시키는 것이 바람직하다:
- 글리세롤 팔미토스테아레이트;
- 수소첨가된 피마자유;
- 글리세롤 베헤네이트; 또는
- 스테아르산.
중합체성 유도체의 첨가는 또한 상기 목적으로 위해 구상될 수 있다.
적절한 중합체 물질로서, 고분자량의 반합성 셀룰로오스, 카르보머, 예컨대 폴리아크릴산, 메트아크릴산 및 그것의 유도체의 중합체 및 공중합체를 들 수 있다.
본문의 나머지 부분에서 제공되는 실시예는 더욱 상세히 본 발명을 설명한다. 상기는 도 1 내지 9 를 참고로 하여 실행될 것이다.
단순성을 위해, 하기 기재되는 모든 제형물은 500 mg 용량의 활성 성분을 갖는다.
하기 실시예에서, 활성 성분은 이하 ACA 로 나타내는, 칼슘 아캄프로세이트 (또는 칼슘 아세틸호모타우리네이트) 이다.
상표명 Precirol 및 Precirol ATO5 는 Gattefosse 사에 의해 시판되는 글리세롤 팔미토스테아레이트이다.
상표명 Compritol 은 Gattefosse 사에 의해 시판되는 글리세롤 베헤네이트이다.
상표명 Methocel K15M 은 Colorcon 사에 의해 시판되는 히드록시프로필셀룰로오스이다.
상표명 Eudragit RS 30D 는 Rohm 사로부터 수득가능한 저함량의 암모늄기를 함유하는 아크릴산 에스테르 및 메트아크릴산 에스테르의 공중합체이다.
실시예 1
활성 성분의 속방성을 제공하는 반고형 매트릭스를 포함하는 젤라틴 캡슐.
속방성 반고형 매트릭스의 제조를 위한 성분을 하기 (중량)비로 사용하였다:
ㆍACA 54 %
ㆍGelucire 44/14 45 %
ㆍ대두 레시틴 1 %
부형제를 그것의 융점 초과의 온도에서 용융시키고, 그것의 혼합물을 균일화한 후, 활성 성분을 함입시켰다. 혼합물을 충분한 양으로 크기 00 의 젤라틴 캡슐에 주입하였다.
실시예 2
실시예 1 의 절차에 따라 제조된 젤라틴 캡슐에 대한 용해 프로파일.
선행하는 실시예에서 제조된 젤라틴 캡슐의 용해 프로파일을, 고성능 액체 크로마토그래피로 분석한 후 구하였다.
시험된 젤라틴 캡슐을 37 ℃ 에서 증류수 1 리터로 각각 미리 충진된 반응기들에 도입하고, 온도조절계 및 유효한 교반계를 제공한다.
전체 실험 동안, 반응기는 37 ℃ 에서 교반을 유지한다.
일정한 시간 간격 t 에서, 반응기 내에 포함된 매질의 샘플을 수집하고, 다공성 0.45 ㎛ 의 막 (Millex HA, 셀룰로오스 아세테이트) 위에서 충진하고, UV 분광측정에 의해 검출하여 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 로 분석하였다.
HPLC 에 의한 분석 조건:
ㆍ5 ㎛ 의 옥타데실실릴화된 실리카 입자로 충진된, 길이 10 cm 및 내경 4.6 mm 인 컬럼
ㆍ이동상: 물/아세토니트릴: 95/5 혼합물 1000 ml 내에 341.9 mg 의 테트라부틸암모늄 퍼클로레이트 용액
ㆍ검출은 200 nm 에서 UV 분광측정에 의해 수행한다.
샘플에 존재하는 활성 성분의 양 q 를 공지된 농도의 참조 용액으로 동일한 조건 하에서 수득되는 피크의 면적과 비교하여 구한다. 간이 계산법으로 t 순간에 반응기로 방출된 활성 성분의 총량을 구할 수 있다.
시간의 함수로서 (정상 용량의 백분율로 표시되는) 활성 성분의 계산된 양을 곡선 위에 플롯팅함으로써, 젤라틴 캡슐의 용해 프로파일을 얻는다.
실시예 3
활성 성분의 속방성을 제공하는 반고형 매트릭스를 포함하는 젤라틴 캡슐.
하기 표에 각각의 젤라틴 캡슐의 중량에 의한 조성이 나와 있다.
조성 젤라틴 캡슐 3.1 젤라틴 캡슐 3.2 젤라틴 캡슐 3.3 젤라틴 캡슐 3.4 젤라틴 캡슐 3.5 젤라틴 캡슐 3.6
ACA 47 % 47 % 51 % 51 % 51 % 50 %
Gelucire 44/14 39 % 39 % 30 % 28 % 25 % 30 %
Labrasol 13 % - 18 % 20 % 23 % 18 %
PEG 400 - 13 % - - - -
소르비탄 트리올레에이트 - - - - - 2 %
대두 레시틴 1 % 1 % 1 % 1 % 1 % -
HLB 14 14 14 14 14 13.5
그 절차는 실시예 1 의 것과 동일하다.
실시예 4
활성 성분의 서방성을 제공하는 반고형 매트릭스를 포함하는 젤라틴 캡슐.
하기 표에 각각의 젤라틴 캡슐의 중량에 의한 조성이 나와 있다.
조성 젤라틴 캡슐 4.1 젤라틴 캡슐 4.2
ACA 54 % 54 %
Gelucire 44/14 32 % 22,5 %
Precirol 13 % 22.5%
대두 레시틴 1 % 1 %
그 절차는 실시예 1 의 것과 동일하다.
실시예 5
활성 성분의 서방성을 제공하는 반고형 매트릭스를 포함하는 젤라틴 캡슐.
하기 표에 각각의 젤라틴 캡슐의 중량에 의한 조성이 나와 있다.
조성 젤라틴 캡슐 5.1 젤라틴 캡슐 5.2 젤라틴 캡슐 5.3 젤라틴 캡슐 5.4 젤라틴 캡슐 5.5
ACA 54 % 54 % 54 % 54 % 54 %
Gelucire 44/14 38 % 36 % 34 % 32 % 29 %
Precirol 7 % 9 % 11 % 13 % 16 %
대두 레시틴 1 % 1 % 1 % 1 % 1 %
그 절차는 실시예 1 의 것과 동일하다.
실시예 2 의 분석법을 적용함으로써 상기 젤라틴 캡슐에 대해 수득되는 용해 프로파일이 도 2 에 나와 있다.
실시예 6
활성 성분의 서ㆍ속방성을 제공하는 반고형 매트릭스를 포함하는 젤라틴 캡슐.
젤라틴 캡슐을 실시예 1 에 따라 수득된 매트릭스 및 실시예 4, 젤라틴 캡슐 4.5 에 따라 수득된 매트릭스 양자로 충진하였다. 실시예 4 의 매트릭스에 대한 실시예 1 의 매트릭스의 중량비는 1:2 이다.
실시예 7
활성 성분의 속방성을 위한 미립으로 충진된 젤라틴 캡슐.
속방성 미립의 제조를 위한 성분을 하기 중량비로 사용하였다.
조성 젤라틴 캡슐 7.1 젤라틴 캡슐 7.2 젤라틴 캡슐 7.3
ACA 50 % 75 % 85 %
Gelucire 44/14 16 % 14 % 15 %
락토오스 34 % 11 % -
미분 활성 성분 및 부형제를 급속 형의 혼합기에 도입한다. 부형제의 용융 단계 후, 핵형화, 과립의 팽윤 후에, 후자를 구형화시킨다.
실시예 2 의 분석법을 적용함으로써 젤라틴 캡슐 7.2 에 대해 수득되는 용해 프로파일이 도 3 에 나와 있다.
실시예 8
활성 성분의 속방성을 위한 미립으로 충진된 젤라틴 캡슐.
속방성 미립의 제조를 위한 성분을 하기 (중량)비로 사용하였다:
ㆍACA 85 %
ㆍGelucire 50/13 15 %
실시예 7 의 미립의 제조를 위해 사용되는 제조 방법을 또한 본 실시예에 사용하였다.
실시예 9
활성 성분의 서방성을 위한 미립으로 충진된 젤라틴 캡슐.
속방성 미립의 제조를 위한 성분을 하기 (중량)비로 사용하였다:
ㆍACA 25 %
ㆍPrecirol 18 %
ㆍ락토오스 57 %
실시예 7 의 미립의 제조를 위해 사용되는 제조 방법을 또한 본 실시예에 사용하였다.
실시예 2 의 분석법을 적용함으로써 상기 젤라틴 캡슐에 대해 수득되는 용해 프로파일이 도 4 에 나와 있다.
실시예 10
활성 성분의 서방성을 위해 미립으로 충진된 젤라틴 캡슐.
서방성 미립의 제조를 위한 성분을 하기 중량비로 사용하였다:
조성 젤라틴 캡슐 10.1 젤라틴 캡슐 10.2 젤라틴 캡슐 10.3
ACA 75 % 75 % 75 %
Gelucire 50/13 7 % 3.5 % 1 %
Compritol 7 % 10.5 % 13 %
락토오스 11 % 11 % 11 %
실시예 7 의 미립의 제조를 위해 사용되는 제조 방법을 또한 본 실시예에 사용하였다.
실시예 2 의 분석법을 적용함으로써 상기 젤라틴 캡슐에 대해 수득되는 용해 프로파일이 도 5 에 나와 있다.
실시예 11
고부유성을 가진 미립으로 충진된 젤라틴 캡슐.
상기 미립의 제조를 위한 성분을 하기 중량비로 사용하였다:
ㆍACA 50 %
ㆍGelucire 44/14 9 %
ㆍPrecirol ATO 5 9 %
ㆍMethocel K15 M 15 %
ㆍ시트르산 4 %
ㆍ소듐 비카르보네이트 8 %
ㆍ락토오스 5 %
실시예 7 의 미립의 제조를 위해 사용되는 제조 방법을 또한 본 실시예에 사용하였다.
실시예 12
활성 성분의 서방성을 위해 미립으로 충진된 젤라틴 캡슐.
서방성 미립의 제조를 위한 성분을 하기 비로 사용하였다:
ㆍACA 74 %
ㆍGelucire 44/14 13 %
ㆍEudragit RS 30D 9 %
ㆍ탈크 3 %
ㆍ트리에틸 시트레이트 1 %
제조는 두 단계로 분리된다.
실시예 7.3 에서 수득된 미립을 하기 필름-형성제를 사용하면서 필름-코팅하였다.
ㆍEudragit RS 30D 의 현탁액 250 g
ㆍ탈크 22.50 g
ㆍ트리에틸 시트레이트 11.25 g
ㆍ증류수 260 g
필름-코팅 작업을 유동 공기상 장치 내에서 수행한다.
실시예 13
활성 성분의 서방성을 위해 미립으로 충진된 젤라틴 캡슐.
서방성 미립의 제조를 위한 성분을 하기 중량비로 사용하였다:
조성 젤라틴 캡슐 13.1 젤라틴 캡슐 13.2 젤라틴 캡슐 13.3
ACA 80 % 74 % 66 %
Gelucire 44/14 14 % 13 % 12 %
에틸 셀룰로오스 6 % 13 % 22 %
제조는 두 단계로 분리될 수 있다.
실시예 7.3 에서 수득되는 미립을 하기 필름-형성제의 현탁액을 사용하면서 필름-코팅하였다:
ㆍ상표명 Surelease (에틸 셀룰로오스의 수성 현탁액) 300 g
ㆍ증류수 200 g
필름-코팅 작업을 유동 공기상 장치 내에서 수행한다.
실시예 2 의 분석법을 적용함으로써 상기 젤라틴 캡슐에 대해 수득되는 용해 프로파일이 도 6 에 나와 있다.
실시예 14
활성 성분의 속방성 및 서방성을 위해 미립으로 충진된 젤라틴 캡슐.
속방성 및 서방성 미립의 제조를 위한 성분을 하기 비로 사용하였다:
ㆍACA 78 %
ㆍGelucire 44/14 14 %
ㆍ에틸 셀룰로오스 8 %
코팅되지 않은 미립 (실시예 7.3 에서 수득됨) 및 필름-코팅된 미립 (실시예 13.2 에서 수득됨) 의 혼합물로 충진함으로써, 젤라틴 캡슐을 제조한다. 실시예 13.2 의 미립에 대한 실시예 7.3 의 미립의 중량비는 40:60 이다.
실시예 2 의 분석법을 적용함으로써 상기 젤라틴 캡슐에 대해 수득되는 용해 프로파일이 도 7 에 나와 있다.
실시예 15
활성 성분의 속방성 및 서방성을 위한 정제.
속방성 및 서방성 정제의 제조를 위한 성분을 하기 중량비로 사용하였다:
조성 정제 15.1 정제 15.2 정제 15.3 정제 15.4
ACA 50 % 50 % 50 % 50 %
Gelucire 44/14 10 % 10 % 10 % 10 %
Compritol 20 % 20 % 10 % 10 %
미결정질 셀룰로오스 9 % 14 % 19 % 24 %
포비돈 10 % 5 % 10 % 5 %
마그네슘 스테아레이트 1 % 1 % 1 % 1 %
활성 성분을 급속 혼합-조립기에 도입하고, 용융된 Gelucire 를 교반하면서 첨가한다.
그 후, Compritol, 포비돈 및 미결정질 셀룰로오스를 교반시킨 상기 미분 혼합물에 첨가한다. 그 후, 잘-형성된 과립 및 응집물이 수득될 때까지 습윤액인 정제수를 첨가한다.
그 후, 전체를 건조시키고 (오븐 또는 유동 공기상), 1.25 mm 의 그물 구멍을 가진 스크린으로 정립한다.
건조 과립을 급속 혼합-조립기로 도입한 후, 마그네슘 스테아레이트를 첨가한다.
윤활된 과립을 예컨대, 장방형 다이가 설치된 회전 기계 상에서 압축한다.
실시예 2 의 분석법을 적용함으로써 상기 젤라틴 캡슐에 대해 수득되는 용해 프로파일이 도 8 에 나와 있다.
실시예 16
활성 성분의 속방성 및 서방성을 위한 정제.
상기 정제의 제조를 위한 성분을 하기 중량비로 사용하였다:
조성
코팅되지 않은 핵
ACA 50 %
Gelucire 44/14 10 %
Compritol 10 %
미결정질 셀룰로오스 19 %
포비돈 10 %
마그네슘 스테아레이트 1 %
필름-코팅
HPMC 64 %
PEG 4000 15 %
탈크 21 %
제조 방법은 두 단계를 포함한다. 코팅되지 않은 핵의 제조는 실시예 15 에서와 같이 수행되고; 그 후, 현탁액을 분무함으로써 터빈 내에서 필름-코팅한다.
실시예 17
활성 성분의 속방성 및 서방성을 위한 정제.
상기 정제의 제조를 위한 성분을 하기 중량비로 사용하였다:
조성
코팅되지 않은 핵
ACA 47.5 %
Gelucire 44/14 9.5 %
Compritol 9.5 %
미결정질 셀룰로오스 18 %
포비돈 9.5 %
마그네슘 스테아레이트 1 %
탈크 5 %
필름-코팅
HPMC 64 %
PEG 4000 15 %
탈크 21 %
제조 방법은 두 단계를 포함한다. 코팅되지 않은 핵의 제조는 실시예 15 에서와 같이 수행되고; 그 후, 현탁액을 분무함으로써 터빈 내에서 필름-코팅한다.
실시예 18
카코(Caco)-2 세포 모델 내에, 칼슘 아세틸호모타우리네이트의 투과도에 대한 여러가지 촉진제 또는 촉진제들의 혼합물의 작용.
공지된 농도의 C14-표지된 아캄프로세이트의 용액을, 인간의 결장 선종양 내피 상피세포, 카코-2 라인의 단세포성 융합 배양을 지지하는 삽입물에 의해, 첫 번째 구획으로부터 분리된 두 번째, 소위 측저 구획을 포함하는, 그라스 스위타나(Grass Sweetana)-형 확산 챔버의 정단 구획에 둔다.
샘플을 두 번째 측저 구획으로부터 일정한 간격으로 수집한다. 아캄프로세이트 농도를 섬광 조영법으로 구하였다. 간이 계산법으로 겉보기 투과 계수 (Papp) 를 구할 수 있다. 아캄프로세이트 용액을, 변화하는 조건 하에서, 여러가지 촉진제 또는 촉진제의 혼합물로 보충한다. 겉보기 투과 계수 (Papp) 에 대한 상기 제제의 영향을 측정하였다. 실험 결과를, 겉보기 투과 계수 값 (Papp) 을 cm/s 로 나타낸 하기 표에 함께 모았다.
실시예 19
속방성 경구 형태에 의한 비글견 내에 칼슘 아세틸호모타우리네이트의 생체 이용율의 증가.
칼슘 아세틸호모타우리네이트의 상대 생체 이용율을 여러가지 속방성 경구 제형물의 투여 후, 하기 참조 제형물과 비교하여 구하였다: 333 mg 의 위저항성 정제.
프로토콜:
5 마리의 비글종의 개에서 연구를 수행하였다. 투여 당일, 전날부터 굶긴 개에게 경구 경로를 통해, 하기 생약 형태들 중의 한 가지를 일 주 간격으로 연속적으로 투여하였다:
제형물 단위체 당 아캄프로세이트의 용량 (mg) 투여된 단위체의 수
참조 제형물 (1) 333 2
소듐 글리코콜레이트 100 mg 으로 보충된 참조 정제 (2) 333 2
실시예 1 의 반고형 매트릭스를 가진 젤라틴 캡슐 500 1
500 mg 의 부유 정제 (3) 500 1
실시예 7.1 의 미립을 가진 속방성 젤라틴 캡슐 500 1
(1) 참조 정제의 단위 조성 1
핵
ㆍ아캄프로세이트 333 mg
ㆍ크로스포비돈 10 mg
ㆍ미결정질 셀룰로오스 100 mg
ㆍ마그네슘 실리케이트 30 mg
ㆍ전분 글리콜레이트 10 mg
ㆍ콜로이드성 실리카 3 mg
ㆍ마그네슘 스테아레이트 7 mg
필름-코팅
ㆍEudragit L 30D 27.9 mg
ㆍ탈크 6.5 mg
ㆍ프로필렌 글리콜 4.2 mg
(2) 소듐 글리코콜레이트로 보충된 정제의 단위 조성 2
핵
ㆍ아캄프로세이트 333 mg
ㆍ소듐 글리코콜레이트 100 mg
ㆍ크로스포비돈 10 mg
ㆍ미결정질 셀룰로오스 100 mg
ㆍ마그네슘 실리케이트 30 mg
ㆍ전분 글리콜레이트 10 mg
ㆍ콜로이드성 실리카 3 mg
ㆍ마그네슘 스테아레이트 7 mg
필름-코팅
ㆍEudragit L 30D 27.9 mg
ㆍ탈크 6.5 mg
ㆍ프로필렌 글리콜 4.2 mg
(3) 500 mg 의 부유 정제의 단위 조성
ㆍ아캄프로세이트 500 mg
ㆍ히드록시프로필메틸셀룰로오스 550 mg
ㆍ포비돈 80 mg
ㆍ미결정질 셀룰로오스 80 mg
ㆍ소듐 비카르보네이트 250 mg
ㆍ탈크 7 mg
ㆍ마그네슘 스테아레이트 6 mg
투여 직전 및, 투여 후 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 및 24 시간 후 혈액 샘플을 수집하였다. 상기 샘플을 사용하면서, 혈장 아캄프로세이트를 기체 크로마토그래피/질량 분석법 (GC/MS) 에 의해 분석하였다. 그 후, 하기 약동학 파라미터를 각각의 투여 형태에 대해 구하였다.
혈장 아캄프로세이트의 최대값 (Cmax), 혈장 농도의 곡선 하 면적 (AUC), 시험된 경구 형태의 상대 생체 이용율 (F) 을 하기 식에 따라 구하였다:
시험된 형태의 각각에 대해 관찰된 평균 약동학 파라미터가 하기 표에 나타난다:
여러가지 속방성 생약 형태 대 참조 형태의 일회 경구 투여 후 비글견에서 발견되는 아캄프로세이트에 대한 평균 약동학 파라미터.
제형물 Cmax (ng/ml) F (참조 666 mg) %
참조 제형물 333 mg 의 2 정제 17,593 100
소듐 글리코콜레이트 100 mg으로 보충된 333 mg 의 2 정제 7921 68
실시예 1 의 반고형 매트릭스를 가진 젤라틴 캡슐 16,935 138
500 mg 의 부유 정제 15,072 138
실시예 7.1 의 미립을 가진 속방성 젤라틴 캡슐 19,543 146
결론:
실시예 1 의 반고형 매트릭스를 포함하는 젤라틴 캡슐 형태 및 실시예 7.1 의 미립으로 충진된 속방성 젤라틴 캡슐 형태는, 칼슘 아세틸호모타우리네이트의 상대 생체 이용율을 약 40 % 증가시킨다.
실시예 20
서방성 경구 형태에 의한 비글견 내의 칼슘 아세틸호모타우리네이트의 생체 이용율의 증가.
칼슘 아세틸호모타우리네이트의 상대 생체 이용율을 여러가지 서방성 경구 제형물의 투여 후에, 2 개의 참조 제형물과 비교하여 구하였다: 500 mg 의 위저항성 정제 및 속방성 젤라틴 캡슐의 형태인 제형물 (실시예 1). 또한, 6 및 24 시간에서의 혈장 수준의 비교를 모든 시험된 형태에 대해 수행하였다.
프로토콜: 6 마리의 비글종의 개에 대해 연구를 수행하였다. 투여 당일, 전날부터 굶긴 개에게 하기 생약 형태들 중의 한 가지를 경구 경로를 통해 일 주 간격으로 연속적으로 투여하였다:
제형물 단위체 당 용량 (mg) 투여된 단위체의 수
참조 1: 위 저항성 정제 (1) 500 2
참조 2: 실시예 1 의 반고형 매트릭스를 가진 속방성 젤라틴 캡슐 500 1
실시예 15.3 의 서방성 매트릭스 정제 500 1
실시예 4.1 의 반고형 매트릭스를 가진 서방성 젤라틴 캡슐 500 1
실시예 4.2 의 반고형 매트릭스를 가진 서방성 젤라틴 캡슐 500 1
실시예 14 의 미립을 가진 젤라틴 캡슐 500 1
(1) 위저항성 500 mg 정제의 단위 조성
핵
ㆍ아캄프로세이트 500 mg
ㆍ크로스포비돈 15 mg
ㆍ미결정질 셀룰로오스 150 mg
ㆍ마그네슘 실리케이트 45 mg
ㆍ전분 글리콜레이트 15 mg
ㆍ콜로이드성 실리카 4.5 mg
ㆍ마그네슘 스테아레이트 10.5 mg
필름-코팅
ㆍEudragit L 30D 31.1 mg
ㆍ탈크 7.2 mg
ㆍ프로필렌 글리콜 4.5 mg
투여 직전 및, 투여 후 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 및 24 시간 후 혈액 샘플을 수집하였다. 상기 샘플을 사용하면서, 혈장 아캄프로세이트를 LC/MS 법에 따라 분석하였다. 그 후, 하기 약동학 파라미터를 각각의 투여 형태에 대해 구하였다.
혈장 아캄프로세이트의 최대값 (Cmax), 6 시간에서의 혈장 수준 (C(6h)) 및 24 시간에서의 혈장 수준 (C(24h)), 혈장 농도의 곡선 하 면적 (AUC), 시험된 경구 형태의 상대 생체 이용율 (F) 을 하기 식에 따라 구하였다:
결과:
시험된 형태의 각각에 대해 관찰된 평균 약동학 파라미터가 하기 표에 나와 있다:
여러가지 변경된-방출 생약 형태 대 속방성 형태의 일회 경구 투여 후 비글견에서 발견되는 아캄프로세이트에 대한 평균 약동학 파라미터.
평균 Cmax (ng/ml) F상대(%) C(6h) C(24h)
참조 2: 실시예 1 의 반고형 매트릭스를 가진 속방성 젤라틴 캡슐 20,868 100 3433 69
실시예 14 의 미립을 가진 젤라틴 캡슐 12,448 67 2448 32
실시예 15.3 의 서방성 매트릭스 정제 20,753 99 3916 261
실시예 4.1 의 반고형 매트릭스를 가진 서방성 젤라틴 캡슐 19,175 111 4471 82
실시예 4.2 의 반고형 매트릭스를 가진 서방성 젤라틴 캡슐 9363 64 3470 99
결론: 매트릭스 정제 형태 (실시예 15.3) 및 반고형 젤라틴 캡슐 형태 (실시예 4.1) 는, 아캄프로세이트의 상대 생체 이용율을 유지하거나, 심지어 증가하도록 하고, 또한 6 시간 및 24 시간에 각각 관찰되는 수준은 참조 젤라틴 캡슐 (실시예 1) 에 대해 관찰되는 것보다 더 크다.
실시예 21
경구 경로를 통한 일회 투여 후, 아캄프로세이트의 2 개의 형태 대 참조 형태 (2 ×500 mg) 상대 생체 이용율, 약동학 파라미터 및 의 내성의 평가. 18 명의 건강한 남성 지원자에서 공개 및 교차 연구.
칼슘 아세틸호모타우리네이트 500 mg 을 함유하는 2 개의 생약 형태의 상대 생체 이용율을 또한 500 mg 을 함유하지만, 2 단위 용량을 투여한, 참조 제형물과 비교하여 사람들에서 평가하였다.
연구의 요약:
하기 생성물을 18 세 내지 45 세의 코카시안인 18 명의 건강한 남성에게 무작위로 투여하였다:
ㆍ참조 생성물 R: 500 mg 용량을 함유하는 2 개의 속방성 위-저항성 정제 (공복시)
ㆍ500 mg 용량을 함유하는 소위 "부유" 정제 F (공복이 아닌 때)
ㆍ500 mg 용량을 함유하는 반고형 매트릭스를 가진 젤라틴 캡슐 G : 실시예 1 (공복시)
500 mg 위저항성 정제 R 의 단위 조성
핵
ㆍ아캄프로세이트 500 mg
ㆍ크로스포비돈 15 mg
ㆍ미결정질 셀룰로오스 150 mg
ㆍ마그네슘 실리케이트 450 mg
ㆍ전분 글리콜레이트 15 mg
ㆍ콜로이드성 실리카 4.5 mg
ㆍ마그네슘 스테아레이트 10.5 mg
필름-코팅
ㆍEudragit L 30D 31.1 mg
ㆍ탈크 7.2 mg
ㆍ프로필렌 글리콜 4.5 mg
500 mg 의 부유 정제: F 의 단위 조성
ㆍ아캄프로세이트 500 mg
ㆍ히드록시프로필메틸셀룰로오스 550 mg
ㆍ포비돈 80 mg
ㆍ미결정질 셀룰로오스 80 mg
ㆍ소듐 비카르보네이트 250 mg
ㆍ시트르산 100 mg
ㆍ탈크 7 mg
ㆍ콜로이드성 실리카 3.2 mg
ㆍ마그네슘 스테아레이트 6 mg
하기 시간에 혈액 샘플을 수집하였다:
0 - 0.5 - 1 - 1.5 - 2 - 3 - 4 - 5 - 6 - 8 - 10 - 12 - 14 - 16 - 24 - 36 - 48 및 72 시간.
상기 샘플을 질량 파쇄측정법 (fragmentometry) 에 의해 검출하여 질량 분석법과 결합된 기체-액체 크로마토그래피에 의한 방법에 따라 분석하였다.
수득된 혈장값을 사용하면서, 하기 변수를 계산하였다:
ㆍ곡선 하 면적 (AUC),
ㆍ최대 혈장 농도 (Cmax),
ㆍ아캄프로세이트의 최대 혈장 농도를 수득하기 위한 시간 (Tmax).
ㆍ하기 방정식을 사용하여 수득되는 상대 생체 이용율 (F):
결과: 평균 역학 값에 대해 관찰되는 모든 약동학 파라미터가 표 3 에 나와 있다:
16 명의 젊고 건강한 지원자들에게 여러가지 속방성 경구 형태의 아캄프로세이트의 일회 경구 투여 후에 관찰된 평균 약동학 파라미터.
평균CV % 용량mg Tmax(h) Cmax(ng/ml) C24(ng/ml) F(%)
참조 R 1000 4.3 248 60 100
부유 정제 F 500 3.4 278 28 121
젤라틴 캡슐 G 500 1.1 1725 29 274
결론: 반고형 매트릭스를 가진 젤라틴 캡슐의 형태인 제형물은 흡수의 상승을 가리키는 더 큰 혈장 피크를 수득할 수 있도록 함으로써, 통상의 위저항성 정제의 형태인 제형물에 비해 2.74 의 인자로 생체 이용율을 증가시킨다.

Claims (25)

  1. 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제과 배합하여, 생리학적 매질에서 친수성 또는 이온화가능성인 활성 성분의 위장관 내 막횡단 또는 측세포 경로에 의한 흡수를 향상시키고, 하나 이상의 활성 성분, HLB 가 8 초과인 흡수 촉진제를 포함하며, 상기 흡수 촉진제는 하기로부터 선택되는 하나 이상의 지질을 포함하고, 캡토프릴(captopril)을 포함하는 약제학적 용량 형태는 배제된 경구 투여가능한 생약 형태:
    - 폴리소르베이트; 알킬 및 폴리옥시에틸렌의 에테르; 지방산 및 폴리옥시에틸렌의 에스테르; 지방산; 지방 알코올; 담즙산 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 양이온과의 염; 지방산과의 C1-C6알칸올의 에스테르; 지방산과의 폴리올의 에스테르 (여기서, 폴리올은 2 내지 6 개의 히드록실 관능기를 포함); 폴리글리콜화된 글리세리드.
  2. 제 1 항에 있어서, 생리학적 매질에서 친수성 또는 이온화가능성인 활성 성분이, 유리형 또는 약리학적으로 허용가능한 양이온의 이온형인 카르복실산, 술폰산, 포스폰산, 인산, 포스핀산 및 페놀 관능기들로부터 선택되는 하나 이상의 관능기를 포함하는 것을 특징으로 하는 생약 형태.
  3. 제 2 항에 있어서, 생리학적 매질에서 친수성 또는 이온화가능성인 활성 성분이, 유리형 또는 약리학적으로 허용가능한 양이온의 이온형인 술폰산, 인산, 포스폰산 및 포스핀산 관능기들로부터 선택되는 하나 이상의 관능기를 포함하는 것을 특징으로 하는 생약 형태.
  4. 제 1 항에 있어서, 칼슘염 형태의 활성 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 생약 형태.
  5. 제 1 항에 있어서, 생리학적 매질에서 친수성 또는 이온화가능성인 활성 성분이, 구아니딘 또는 구아닐구아니딘인 것을 특징으로 하는 생약 형태.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 생리학적 매질에 존재하는, 유리형 또는 약리학적으로 허용가능한 양이온 또는 음이온의 이온형인 상기 활성 성분이, 100 g/l 초과, 바람직하게는 250 g/l 초과인 용해도를 갖는 것을 특징으로 하는 생약 형태.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 생리학적 매질에 존재하는, 유리형 또는 약리학적으로 허용가능한 양이온 또는 음이온의 이온형인 상기 활성 성분이, log10D ＜ -0.5, 바람직하게는 log10D ＜ -20 인 관계에 상응하는 분배 계수 D (옥탄올/물) 를 갖는 것을 특징으로 하는 활성 성분.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분이 하기 화학식의 화합물인 것을 특징으로 하는 생약 형태:
    [화학식 I]
    [상기 식에서, X 는 하기로부터 선택되고:
    R 은 C1-C7알킬 라디칼이고,
    R1, R2, R3는 수소 및 C1-C7알킬 라디칼로부터 선택되고,
    A 는 하기 화학식의 기:
    (식 중, v 및 w = 0, 1, 2 임)
    또는, 하기 화학식의 기를 나타내고:
    (식 중, R5, R6는 상호 독립적으로, 수소, C1-C7알킬 라디칼, 6 내지 14 개의 탄소 원자를 갖는 아릴 라디칼 및, 푸릴, 티에닐 및 티아졸릴로부터 선택되는 헤테로아릴 라디칼로부터 선택되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 C1-C7알킬기, 할로겐 또는 트리플루오로메틸기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체를 수반하는 것이 가능하며, t= 1-3 임),
    R4는 수소, C1-C7알킬 라디칼, CF3라디칼, 6 내지 14 개의 탄소 원자를 갖는 아릴 라디칼 및, 푸릴, 티에닐 및 티아졸릴로부터 선택되는 헤테로아릴 라디칼로부터 선택되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 C1-C7알킬기, 할로겐 또는 트리플루오로메틸기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체를 수반하는 것이 가능하고,
    M 은 일가 금속 (Na, K, Li) 또는 이가 금속 (Ca, Mg, Sr, Zn) 을 나타내고,
    m = 1 또는 2 이고,
    p = 1-2 및 q = 1-2, p 및 q 는 그것의 염의 전기적인 중성도를 확실히 하는 값임].
  9. 제 8 항에 있어서, 활성 성분이 X =인 화학식 I 을 갖는 것을 특징으로 하는 생약 형태.
  10. 제 8 항에 있어서, 활성 성분이 - X =인 화학식 I 을 갖는 것을 특징으로 하는 생약 형태.
  11. 제 8 항에 있어서, 생리학적 매질에서 친수성 또는 이온화가능성인 활성 성분이 칼슘 아캄프로세이트인 것을 특징으로 하는 생약 형태.
  12. 제 5 항에 있어서, 생리학적 매질에서 친수성 또는 이온화가능성인 활성 성분이 메트포르민 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 특히 그것의 염산염인 것을 특징으로 하는 생약 형태.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 흡수 촉진제는 10 초과, 바람직하게는 12 내지 16 의 HLB 를 갖는 것을 특징으로 하는 생약 형태.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 지방산과의 폴리올 에스테르가 글리콜의 에스테르, 폴리글리세롤의 에스테르 및 소르비톨의 에스테르, 및 그것들의 무수물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 생약 형태.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 흡수 촉진제가 하나 이상의 폴리글리콜화된 글리세리드, 바람직하게는 12 내지 16 의 HLB 를 갖는 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함하는 것을 특징으로 하는 생약 형태.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 흡수 촉진제가 하나 이상의 폴리글리콜화된 글리세리드, 및 통상 하나 이상의 지방산을 갖는 소르비탄 에스테르를 포함하는 것을 특징으로 하는 생약 형태.
  17. 제 16 항에 있어서, 흡수 촉진제가 하나 이상의 폴리글리콜화된 글리세리드및, 통상 포화 또는 불포화된 C8-C22지방산, 바람직하게는 C10-C14지방산과의 소르비탄 에스테르의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 생약 형태.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 흡수 촉진제에 대한 활성 성분의 중량비가 0.001 내지 10 인 것을 특징으로 하는 생약 형태.
  19. 제 18 항에 있어서, 흡수 촉진제에 대한 활성 성분의 중량비가 1 내지 10 인 정제인 것을 특징으로 하는 생약 형태.
  20. 제 18 항에 있어서, 흡수 촉진제에 대한 활성 성분의 중량비가 0.1 내지 2 인 젤라틴 캡슐인 것을 특징으로 하는 생약 형태.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 글리세롤 팔미토스테아레이트, 글리세롤 베헤네이트, 수소첨가된 피마자유, 및 그것들의 혼합물로부터 선택되는 활성 성분의 방출의 역학의 제어를 허용하는 제제를 부가 포함하는 것을 특징으로 하는 생약 형태.
  22. 생리학적 매질에서 친수성 또는 이온화가능성인 활성 성분의 위장관 내 막횡단 또는 측세포 경로에 의한 흡수를 향상시키기 위해, 경구 투여가능한 약제학적 용량 형태의 제조에 있어서의 흡수 촉진제의 용도로서, 상기 흡수 촉진제가 제 1 항 및 제 12 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 것임을 특징으로 하는 용도.
  23. 제 22 항에 있어서, 생리학적 매질에서 친수성 또는 이온화가능성인 활성 성분이, 제 2 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 것임을 특징으로 하는 용도.
  24. 제 22 항 또는 제 23 항에 있어서, 흡수 촉진제에 대한 활성 성분의 중량비가 0.01 내지 10 인 것을 특징으로 하는 용도.
  25. (i) 습윤 경로에 의해 활성 성분 및 여러가지 부형제의 미분 혼합물로부터 활성 물질의 과립을 제조하는 첫 번째 단계, 및 (ii) 압축의 두 번째 단계를 포함하는, 정제 형태의 제 1 항 내지 제 19 항 및 제 2 항 중 어느 한 항에 따른 생약 형태의 제조 방법으로서, 상기 방법은 흡수 촉진제가 습윤액으로서 단계 (i) 에서 사용되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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