PL191415B1 - Forma galenowa do podawania doustnego o natychmiastowym i przedłużonym uwalnianiu leku, zawierająca środek wspomagający absorpcję oraz zastosowanie środka wspomagającego absorpcję - Google Patents

Forma galenowa do podawania doustnego o natychmiastowym i przedłużonym uwalnianiu leku, zawierająca środek wspomagający absorpcję oraz zastosowanie środka wspomagającego absorpcję

Info

Publication number
PL191415B1
PL191415B1 PL342162A PL34216299A PL191415B1 PL 191415 B1 PL191415 B1 PL 191415B1 PL 342162 A PL342162 A PL 342162A PL 34216299 A PL34216299 A PL 34216299A PL 191415 B1 PL191415 B1 PL 191415B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
active ingredient
formula
absorption
galenic form
absorption enhancer
Prior art date
Application number
PL342162A
Other languages
English (en)
Other versions
PL342162A1 (en
Inventor
Oliver Saslawski
Philippe Giet
Dominique Michel
Thierry Hulot
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of PL342162A1 publication Critical patent/PL342162A1/xx
Publication of PL191415B1 publication Critical patent/PL191415B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

1. Forma galenowa do podawania doustnego, pozwalajaca na poprawienie absorpcji skladników aktywnych droga transmembra- nowa lub parakomórkowa w przewodzie zoladkowo-jelitowym, zawierajaca co najmniej jeden skladnik aktywny, który jest zwiaz- kiem o wzorze 1, w którym X wybiera sie sposród zwiazków o wzorze F, wzorze G, wzorze H i wzorze I, R oznacza reszte alkilowa C 1-C 7, R 1 , R 2 , R 3 wybiera …………………………….. 15. Zastosowanie srodka wspomagajacego absorpcje do otrzymywania farmaceutycznych form doustnego dozowania leku, dla poprawy w przewodzie zoladkowo-jelitowym absorpcji na drodze transmembranowej i parakomórkowej skladników aktywnych zdefi- niowanych w dowolnym zastrz. 1-5, znamienne tym, ze srodek wspomagajacy absorpcje jest srodkiem …………………… 17. Sposób otrzymywania formy galenowej zdefiniowanej w dowolnym z zastrz. 1- 14 w formie tabletek obejmujacy (i) pierwszy etap otrzymywania metoda mokra granulatu substancji aktywnej z proszkowatej mieszaniny substancji aktywnej i róznych zaróbek, i (ii) drugi etap prasowania, znamienny tym, ze srodka wspomagajacego absorpcje uzywa sie w etapie pierwszym (i) jako plynu zwilzajacego. PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest forma galenowa do podawania doustnego, zawierająca co najmniej jeden składnik aktywny o wzorze 1, w połączeniu z jedną lub większą liczbą zaróbek. Omawiane formy galenowe są korzystnie recepturami stałymi takimi jak tabletki lub kapsułki żelatynowe. Preparaty galenowe według wynalazku są szczególnie korzystne, ponieważ ze względu na skład zaróbki, umożliwiają poprawienie absorpcji, drogą transmembranową lub parakomórkową, składników aktywnych, o wzorze 1.
Absorpcja podawanych doustnie składników aktywnych w zasadzie zachodzi na drodze transmembranowej lub parakomórkowej na poziomie błon śluzowych przewodu żołądkowo-jelitowego. W wypadku składników aktywnych o wzorze 1, należących do grupy składników aktywnych, które są hydrofilowe lub ulegają jonizacji w środowisku fizjologicznym, absorpcja zachodzi głównie na drodze parakomórkowej. Ze względu na ten fakt, biodostępność tego typu składnika aktywnego jest bardzo niska, a kinetyka absorpcji pozostaje bardzo wolna. Wielu autorów badało dokładniej kinetykę absorpcji składników aktywnych w postaci soli wapniowych, obserwując, że transport tych substancji na drodze parakomórkowej jest bardzo ograniczony: wydaje się, że sole wapniowe wykazują działanie, polegające na ponownym zamykaniu obecnych między komórkami kanałów, które umożliwiają transport na drodze parakomórkowej. W tym miejscu zacytować można pracę P. Artursson i C. Magnusson, J. Pharm. Sci., 79, 595, 1990 i S. G. Milton i V. P. Knutson, J. Cell. Physiol., 144, 498, 1990.
W literaturze opisano zastosowanie różnych zaróbek, zawierających w celu wspomagania absorpcji substancji aktywnych, związki ciekłe lub amfifilowe, takie jak semisyntetyczne glicerydy. W tym kontekście zacytować można następujące opisy patentowe: WO 93/00891, EP 670 166, WO 95/08 983, WO 94/23 733 i WO 96/21 439. Jednak wszystkie wcześniej opisane formy przeznaczone są do poprawiania biodostępności lipofilowych substancji aktywnych. Ponadto formy przeznaczone do tabletek, granulatów lub mikrogranulatów nie zawsze umożliwiają kontrolowanie kinetyki uwalniania leku.
Prowadzić to może do intensywnego wzrostu stężenia w osoczu, po którym często, w wypadku związków o krótkim czasie półtrwania, następuje gwałtowny rozkład na poziomach, które pozostają poniżej progowej wartości stężenia terapeutycznego. W takim przypadku w celu podtrzymania terapeutycznego efektu leczenia konieczne jest zwielokrotnianie liczby dawek.
Kontrola absorpcji składnika aktywnego na poziomie przewodu żołądkowo-jelitowego zapewnić powinna skuteczność terapii. Ponadto zmiany szybkości uwalniania (przy zachowaniu optymalnej absorpcji) zapewniają lepszą efektywność terapeutyczną, zwiększają tolerancję na lek oraz poprawiają podatność na leczenie. Stąd możliwe staje się zmniejszenie liczby dawek leku zapewniając zgodność z protokołem leczenia. Jest to szczególnie istotne w przypadku leczenia w dłuższym okresie czasu lub leczenia chronicznych schorzeń lub patologii.
Formy galenowe według wynalazku pozwalają na poprawę absorpcji składników aktywnych o wzorze 1, kontrolę kinetyki uwalniania leku oraz utrzymanie sprawności absorpcji, także w przypadku stałych preparatów farmaceutycznych takich jak tabletki, kapsułki żelatynowe lub mikrogranulki.
Można także zauważyć, że farmaceutyczne formy dawkowania według wynalazku zapewniają doskonałą powtarzalność wyników, gwarantując przy tym zwiększoną kontrolę szybkości uwalniania leku podczas fazy przedłużonego uwalniania składnika aktywnego. Używając farmaceutycznych form dawkowania według wynalazku możliwa staje się optymalizacja dostępności składnika w organizmie, biorąc pod 30 uwagę zarówno tolerancję podmiotu na składnik aktywny jak i farmakokinetyczny i metaboliczny profil składnika aktywnego o wzorze 1.
Tabletki według wynalazku są ponadto korzystne z punktu widzenia zestawiania składników aktywnych, ponieważ uzasadniony dobór zaróbek umożliwia otrzymanie tabletek o wysokim stężeniu składnika aktywnego o wzorze 1.
Istotą wynalazku jest forma galenowa zawierająca co najmniej jeden składnik aktywny o wzorze 1, w którym
X wybiera się spośród związków o wzorze F, wzorze G, wzorze H i wzorze l,
R oznacza resztę alkilową C1-C7,
R1, R2, R3 wybiera się spośród wodoru i reszty alkilowej C1-C7,
A oznacza grupę o wzorze J, w którym voraz w niezależnie oznaczają 0, 1 lub 2,lub grupę o wzorze K, w którym R5, R6 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, resztę alkilową C1-C7, resztę arylową o 6 do 14 atomach węgla lub resztę heteroarylową wybraną spośród furylowej, tienylowej, tiazolilowej, przy czym reszta arylowa i heteroarylowa mogą być podstawione przez 1 do 3
PL 191 415 B1 podstawników wybranych spośród grupy alkilowej C1-C7, atomu halogenu lub grupy trifluorometylowej, a t oznacza 1, 2 Iub3,
R4 oznacza atom wodoru, resztę alkilową C1-C7, resztę CF3, resztę arylową o 6 do 14 atomach węgla lub resztę heteroarylową wybraną spośród grup furylowej, tienylowej, tiazolilowej, przy czym reszta arylowa i heteroarylowa mogą być podstawione przez 1 do 3 podstawników wybranych spośród grupy alkilowej C1-C7, atomu halogenu lub grupy trifluorometylowej,
M oznacza metal jednowartościowy (Na, K, Li) lub metal dwuwartościowy (Ca, Mg, Sr, Zn), m oznacza 1 lub 2, p oznacza 1 lub 2 oraz q oznacza 1 lub 2, przy czym p i q przyjmują takie wartości, że sól jest elektrycznie obojętna;
środek wspomagający absorpcję o HLB (wartość bilansu hydrofilowo/lipofilowego) powyżej 8 oraz jedną lub wiele farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek.
Według wynalazku środek wspomagający absorpcję składa się z jednej lub wielu substancji lipidowych wybranych spośród:
- polisorbatów (Merck lndex 12 wyd: 7742),
- alkilowych eterów polioksyetylenowych,
- estrów polioksyetylenu i kwasów tłuszczowych,
- kwasów tłuszczowych,
- alkoholi tłuszczowych,
- kwasów żółciowych i ich soli z kationami, które mogą być stosowane w farmaceutyce,
- estrów alkanoli C1-C6 z kwasami tłuszczowymi,
- estrów polioli z kwasami tłuszczowymi, przy czym wymienione poliole zawierają od 2 do 6 grup hydroksylowych, i - poliglikolizylowanych glicerydów.
Powyższe substancje lipidowe są pochodzenia naturalnego lub syntetycznego, lub alternatywnie otrzymywane są metodą semisyntetyczną. Duża ich ilość dostępna jest handlowo lub są one łatwe do otrzymania z produktów handlowych.
Chociaż twórcy wynalazku nie zamierzają ograniczać się do konkretnego mechanizmu działania, wydaje się, że wyżej wymienione substancje poprzez wpływ na napięcie powierzchniowe płynów fizjologicznych działają w membranowych miejscach kontaktu na poziomie komórek żołądkowo-jelitowych błon śluzowych. Niezależnie od konkretnego przypadku wydaje się, że środek wspomagający absorpcję wytwarza in situ środowisko o zmodyfikowanej lipofilowości.
Polisorbaty są estrami kwasów tłuszczowych i polietoksylowanego sorbitanu. Polietoksylowany sorbitan umożliwia otrzymywanie polietoksylowanego sorbitolu i bezwodników polietoksylowanego sorbitolu. Termin „polisorbaty opisuje zarówno mono- jak i poliestry kwasów tłuszczowych. Używane według wynalazku polisorbaty są korzystnie mono-, di-i triestrami nasyconych kwasów tłuszczowych, w których kwasy tłuszczowe zawierają korzystnie 8 do 22 atomów węgla, lub jeszcze korzystniej 12 do 18 atomów węgla. W szczególności można tu wymienić monolaurynian, monopalmitynian, monoi tristearynian, monooleinian i monoizostearynian.
Korzystnie używane polisorbaty są produktem estryfikacji kwasów tłuszczowych z kopolimerem cząsteczki sorbitolu lub jednego z jego bezwodników i 3 do 30 molekuł tlenku etylenu.
Przykładem może być monoester i triester wyrażone odpowiednio strukturalnym wzorem A (polietoksylowany monoester sorbitanowy) i wzorem B (polietoksylowany triester sorbitanowy) gdzie R jest resztą kwasu tłuszczowego, a x, y, z i w oznaczają liczby całkowite, których suma zmienia się od 3 do 30, korzystnie między 4 a 20.
Ogólnie używane będą polisorbaty, których masa cząsteczkowa zawiera się w granicach między 450 i 2000, korzystnie między 500 a 1900.
Takie polisorbaty są dostępne handlowo, w szczególności pod nazwą handlową Tween®.
Akilowe etery polioksyetylenowe charakteryzują się ogólnym wzorem C, w którym x jest liczbą całkowitą przyjmującą wartości między 8 a 22, korzystnie między 12 a 18, a y jest liczbą całkowitą przyjmującą wartości między 10 a 60. Wśród związków tych wymienić można w szczególności eter monocetylowy glikolu polietylenowego, eter monolarylowy glikolu polietylenowego, eter monooleilowy glikolu polietylenowego oraz eter monostearylowy glikolu polietylenowego. Związki te są dostępne handlowo w szczególności pod nazwą handlową Brij®.
PL 191 415 B1
Estry polioksyetylenu i kwasów tłuszczowych oznaczają albo monoester kwasu tłuszczowego o wzorze D, gdzie R oznacza resztę kwasu tłuszczowego a n oznacza stopień polimeryzacji polietoksylowego łańcucha, albo diester kwasu tłuszczowego o wzorze E, gdzie R i n pozostają jak zdefiniowano powyżej, albo mieszaniny takich monoestrów i takich diestrów.
Związki te łatwo otrzymuje się z odpowiednich kwasów tłuszczowych i glikoli polietylenowych.
Używane jako materiały wyjściowe glikole polietylenowe charakteryzują się równymi średnimi masami cząsteczkami między 100 a 7000, korzystnie 150 a 6000.
Wyjściowe kwasy tłuszczowe są nasycone lub nienasycone i w zasadzie zawierają od 8 do 22 atomów węgla, korzystniej między 12 a 18 atomów węgla. Estry polioksyetylenu i kwasu tłuszczowego rozprowadzane są w szczególności przez firmę AKZO-NOBEL.
Alkohole tłuszczowe, które mogą być używane według wynalazku są nasycone lub nienasycone i posiadają korzystnie od 8 do 22 atomów węgla, szczególnie korzystnie od 12 do 18 atomów węgla.
Kwasy żółciowe są dobrze znane. Można w tym miejscu jako korzystne kwasy żółciowe wymienić kwas glikocholowy i kwas taurodeoksycholowy. W zakresie wynalazku środek wspomagający absorpcję może zawierać sól kwasu żółciowego otrzymaną w reakcji tego kwasu z farmaceutycznie dopuszczalną zasadą. Szczególnie korzystne są sole metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, takie jak glikocholan sodowy.
Jako środki wspomagające absorpcję wymienić można estry alkanoli C1-C6, z kwasami tłuszczowymi. Korzystnymi kwasami tłuszczowymi, które mogą być użyte do otrzymania powyższych estrów są te, które zostały zdefiniowane powyżej.
Estry poliolu otrzymuje się przez kondensację jednego lub większej liczby zdefiniowanych powyżej kwasów tłuszczowych z poliolem zawierającym od 2 do 6 grup hydroksylowych. Wśród powyższych estrów szczególnie korzystne są te, które otrzymuje się przez estryfikację glikoli, poligliceroli, sorbitolu lub jego bezwodników. Jako glikol wymienić można glikol propylenowy.
Estry sorbitolu lub jego bezwodników z jednym lub większą liczbą kwasów tłuszczowych oznaczają estry kwasu tłuszczowego i sorbitanu, w szczególności te, które spotykane są na rynku pod nazwą Span®.
Poliglikozylowane glicerydy są mieszaninami glicerydów kwasów tłuszczowych i estrów polioksyetylenu z kwasami tłuszczowymi. W mieszaninach tych występują kwasy tłuszczowe nasycone lub nienasycone zawierające od 8 do 22 atomów węgla na przykład od 8 do 12 lub od 16 do 20 atomów węgla. Glicerydy są mono-, di- lub triglicerydami lub ich mieszaninami w dowolnych proporcjach. Poliglikozylowane glicerydy znane są pod handlowymi nazwami Labrafil®, Labrasol® i Gelucire®.
Istotnym parametrem według wynalazku jest wartość HLB środka wspomagającego absorpcję; HLB powinno przyjmować wartość powyżej 8, korzystnie większą od 10, a szczególnie korzystnie zawierać się w granicach miedzy 12 a 16. Należy podkreślić, że w wypadku kiedy środek wspomagający absorpcję składa się z kilku substancji lipidowych jest wówczas mieszaniną takich substancji, które powinny charakteryzować się HLB wyższym od 8.
Preferowanymi formami galenowymi według wynalazku są te, w których środek wspomagający absorpcję zawiera co najmniej jeden poliglikozylowany gliceryd, w szczególności charakteryzujący się wartością HLB w zakresie między 12 a 16.
Korzystnie środek wspomagający absorpcję zawiera, w połączeniu z jednym lub większą liczbą poliglikolizowanych glicerydów, ester sorbitanu z jednym lub większą liczbą kwasów tłuszczowych. Celem ilustracji przytacza się w tym miejscu przykład środka wspomagającego absorpcję, który składa się z mieszaniny jednego lub większej liczby poliglikozylowanych glicerydów i sorbitanowego estru kwasu tłuszczowego C8-C22, korzystnie kwasu tłuszczowego C16-C20, który charakteryzuje się HLB między 12 a 16. Wśród preferowanych estrów sorbitanowych wymienić można monolaurynian sorbitanu, trilaurynian sorbitanu, monoizostearynian sorbitanu, monopalmitynian sorbitanu, monostearynian sorbitanu, półtora-izostearynian sorbitanu, półtora-oleinian sorbitanu, trioleinian sorbitanu i tristearynian sorbitanu.
Szczególnie korzystnymi przykładami są:
- środek wspomagający absorpcję składający się z Geluciru® 44/14;
- środek wspomagający absorpcję składający się z Geluciru® 44/14 i Labrasolu®;
- środek wspomagający absorpcję składający się z Geluciru® 44/14, i Labrasolu® i estru sorbitanu z nienasyconym kwasem tłuszczowym C16-C20, takiego jak trioleinian sorbitanu.
Należy zauważyć, że substancje lipidowe stanowiące środek wspomagający absorpcję mogą także odgrywać rolę środka smarującego, środka zwilżającego, zagęszczacza lub plastyfikatora.
PL 191 415 B1
Tak więc monostearynian glicerolu i palimtostearynian glicerolu charakteryzują się korzystnymi właściwościami smarującymi. Monooleinian glicerolu i estry kwasów tłuszczowych polietoksylowanego sorbitanu spełniają rolę środka zwilżającego, a alkohole tłuszczowe C16-C20 i kwasy tłuszczowe (kwas stearynowy, alkohol cetylowy), palmitostearynian glicerolu i bardziej ogólnie glicerydy kwasów tłuszczowych pewne monoglicerydy, diglicerydy i triglicerydy, są także zagęszczaczami. W ten sam sposób średnio- i krótkołańcuchowe triglicerydy działają jako plastyfikatory.
W końcu, estry kwasów tłuszczowych i sorbitanu (sprzedawane na rynku pod nazwą Span®) oraz estry kwasów tłuszczowych polietoksylowanego sorbitanu (sprzedawane na rynku pod nazwą Tween®) mogą być używane jako dodatki, wprowadzane do półstałej macierzy w celu ułatwienia napełniania kapsułek żelatynowych.
Według wynalazku korzystnymi składnikami aktywnymi o wzorze 1 są:
- związki o wzorze 1, w którym X oznacza wzór F;
- związki o wzorze 1, w którym X oznacza wzór G;
- związki o wzorze 1 w postaci soli wapniowych;
- następujące związki:
3-acetyloamino-1-propanosulfonian wapnia (akamprozat wapnia),
3-(2-(metylo)propanoiloamino)propanosulfonian wapnia,
3-(2-(metylo)propanoiloamino)propanosulfonian magnezu,
3-(butanoiloamino)propanosulfonian wapnia,
3-(butanoiloamino)propanosulfonian magnezu,
3-(acetyloamino)pentanosulfonian wapnia,
3-(pentanoiloamino)propanosulfonian wapnia,
3-(benzoiloamino)propanosulfonian wapnia,
3-(benzoiloamino)propanosulfonian magnezu,
3-(acetyloamino)propanosulfonian strontu,
3-(2-(metylo)propanoiloamino)propanosulfonian cynku,
3-(2-(metylo)propanoiloamino)propanosulfonian strontu,
3-(3-(metylo)propanoiloamino)propanosulfonian wapnia,
3-(3-(metylo)butanoiloamino)propanosulfonian magnezu,
3-(2,2-(dimetylo)propanoiloamino)propanosulfonian wapnia,
3-(2,2-(dimetylo)propanoiloamino)propanosulfonian magnezu,
3-(acetyloamino)-2-metylopropanosulfonian wapnia,
3-(acetyloamino)-3-metylopropanosulfonian wapnia,
3-(acetyloamino)-3-metylopropanosulfonian magnezu,
3-(acetyloamino)-1-metylopropanosulfonian wapnia,
3-(acetyloamino)-2-fenylopropanosulfonian wapnia,
2-(2-acetyloaminometylo)fenylometanosulfonian wapnia,
N-(metylo-3-(acetyloamino)propanosulfonian wapnia, (3-(acetyloamino)propylo)etylofosforyn wapnia,
3-(acetyloamino)-2-dimetylopropanosulfonian wapnia,
3-(trifluorometylokarbonylo)propanosulfonian wapnia.
Formy galenowe według wynalazku mogą być także przeznaczone do poprawiania absorpcji składników aktywnych, które są hydrofilowe i/lub ulegają jonizacji w środowisku fizjologicznym, takich jak:
(A) składniki aktywne obejmujące co najmniej jedną a zwykle dwie grupy funkcyjne wybrane spośród: grup funkcyjnych kwasu karboksylowego, kwasu sulfonowego, kwasu fosforowego, kwas fosfonowego, kwasu fosfinowego lub fenolu w formie wolnej lub formie zjonizowanej z kationem, który może być stosowany w farmaceutyce;
(B) składniki aktywne, które są solami pierwszo-, drugo- i trzeciorzędowych amin, takich które mogą być stosowane w farmaceutyce, takimi jak chlorowodorki, bromowodorkami, maleiniany, octany, bursztyniany, propioniany, fumarany lub szczawiany;
(C) składniki aktywne, które w postaci wolnej lub postaci zjonizowanej z kationami, które mogą być stosowane w farmaceutyce lub anionami obecnymi w środowisku fizjologicznym charakteryzują się rozpuszczalnością większą niż 100 g, korzystnie większą niż 250 g na litr;
(D) składniki aktywne, które w postaci wolnej lub postaci zjonizowanej z kationami, które mogą być stosowane w farmaceutyce lub anionami obecnymi w środowisku fizjologicznym charakteryzują
PL 191 415 B1 się współczynnikiem podziału D (oktanol/woda), który spełnia zależność log10D < 0, korzystnie log10D < -0,5, lub jeszcze korzystniej log10D < -20.
Współczynnik podziału D określa się typową metodą, stosując technikę wytrząsania.
Znaną ilość produktu wprowadza się do zbiornika, zawierającego w równych częściach oktanol -3 i wodę (100 ml wody; 100 ml oktanolu; ilość składnika aktywnego wynosi ok. 10-3 M). Całość stale miesza się, aż do chwili osiągnięcia równowagowego podziału produktu między dwoma fazami. Następnie fazy rozdziela się. Produkt można oznaczyć w obu warstwach, stosując różne znane metody, zaadaptowane w zależności od charakteru aktywnego składnika (techniki spektrometryczne, chromatograficzne).
Współczynnik podziału D definiuje równanie:
Log D = log (Cokt/Caq) gdzie:
Cokt: stężenie aktywnego składnika w fazie oktanolowej;
Caq: stężenie aktywnego składnika w fazie wodnej.
Szczególnie korzystnym składnikiem aktywnym jest akamprozat (kwas 3-acetyloamino-1propanosulfonowy; Merck lndex 12 wyd.: 14) oraz jego sole, które mogą być stosowane w farmaceutyce.
Farmaceutycznie tolerowane sole oznaczają takie które są powszechnie znane i używane w technikach farmaceutycznych. Ich przykładami mogą być sole metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych.
Ilość składnika aktywnego obecna w formie galenowej według wynalazku waha się między 0,001 i 95% procent wagowych, korzystnie między 0,01 a 90% lub korzystniej między 0,1 i 90%.
W zależności od oczekiwanego efektu w skład preparatu galenowego wprowadza się większą lub mniejszą ilość środka wspomagającego absorpcję. W ogólnym przypadku stosunek składnika(ów) aktywnego(ych) do środka wspomagającego absorpcję zawiera się w granicach od 0,001 do 10 na przykład między 0,01 a 10.
Formy galenowe według wynalazku mogą występować w postaci stałej tabletki lub kapsułki żelatynowej. W wypadku kiedy forma galenowa występuje w postaci tabletki stosunek składnika(ów) aktywnego(ych) do środka wspomagającego absorpcję zawiera się w granicach od 1 do 10.
W wypadku kiedy forma galenowa występuje w postaci kapsułki żelatynowej stosunek składnika(ów) aktywnego(ych) do środka wspomagającego absorpcję zawiera się w granicach od 0,1 do 2.
Tabletki według wynalazku mogą, w połączeniu ze środkiem wspomagającym, absorpcję, zawierać jedną lub kilka dodatkowych zaróbek, przy czym otrzymywać można w takim wypadku tabletki mono- lub polifazowe. Zaróbki dobiera się według pożądanych właściwości końcowego produktu, przewidywanego zastosowania lub ze względu na konieczność pokonania problemów związanych z produkcją tabletek.
Zaróbki te należą w szczególności do następujących kategorii: rozcieńczalniki, środki wiążące, środki smarujące, antyoksydanty, barwniki, środki słodzące, środki smakowe i zakwaszacze, środki zwilżające, środki hydrofilizujące takie jak sorbitol i cyklodekstryny, środki aktywne osmotycznie takie jak mannitol, regulatory pH, środki stabilizujące takie jak trehaloza i mannitol, adsorbanty, środki chelatujące, i środki o działaniu sekwestracyjnym oraz zaróbki o charakterze błon odpornych na działanie czynników trawiennych typu na przykład acetyloftalanów celulozy i polimetakrylanów.
Na zasadzie przykładu poniżej wymieniono niektóre z rozcieńczalników, które mogą być stosowane samodzielnie lub alternatywnie w postaci ich mieszaniny: węglan wapnia, siarczan wapnia, sacharoza, dekstraty, dekstryna, dekstroza, dihydrat fosforanu dwuwapniowego, kaolin, węglan magnezu, tlenek magnezu, maltodekstryna, celuloza, mikrokrystaliczna celuloza, sorbitol, skrobie, preżelatynowana skrobia, talk, fosforan trójwapniowy i laktoza.
Wśród środków wiążących wymienić można następujące substancje: guma arabska, guma tragakantowa, guma guar, kwas alginowy, alginian sodowy, karboksymetyloceluloza sodowa, dekstryna, żelatyna, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, ciekła glukoza, krzemianu magnezu i glinu, maltodekstryna, powidon, preżelatynowana skrobia, skrobia i zeina.
Środkami smarującymi są środki zwiększające poślizg (takie jak bezwodna koloidalna krzemionka, trójkrzemian magnezu, krzemian magnezu, celuloza, skrobia, talk lub fosforan trójwapniowy) lub alternatywnie środki o działaniu przeciwciernym (takie jak stearynian wapnia, uwodornione oleje roślinne, parafina, stearynian magnezu, glikol polietylenowy, benzoesan sodu, laurylosulfonian sodowy, kwas fumarowy, kwas stearynowy lub stearynian cynku i talk).
PL 191 415 B1
Jako przykłady znanych antyutleniaczy wymienić tu można następujące związki: kwas askorbinowy, palmitynian askorbylu, kwas fumarowy, galusan propylu, askorbinian sodu i pirosiarczyn sodu, alfa-tokoferol, kwas jabłkowy, butylowany hydroksytoluen (BTH, Merck lndex 12 wyd.: 1583) i butylowany hydroksyanizol (BHA, Merck lndex 12 wyd.: 1582)
Korzystnymi środkami zwilżającymi są:
- dokuzanian sodowy (dioktylosulfosukcynian sodowy) i laurylosulfonian sodowy, które są anionowymi środkami powierzchniowoczynnymi;
- chlorek benzalkonium, chlorek benzethonium (Merck lndex wyd. 12: 1102), cetrymid (Merck lndex wyd. 12: 2068), które są kationowymi środkami powierzchniowoczynnymi;
- alkohol poliwinylowy i pochodne sorbitolu, które są niejonowymi środkami powierzchniowoczynnymi. Wśród regulatorów pH wymienić można środki zakwaszające typu kwasu cytrynowego, kwasu solnego, kwasu mlekowego, kwasu winowego oraz środki alkalizujące jak monoetanoloamina, dietanoloamina, trietanoloamina, cytrynian potasowy, wodorowęglan sodowy, dihydrat cytrynianu sodowego.
Przykładami adsorbantów są bentonit, bezwodna koloidalna krzemionka, kaolin, krzemiany magnezu i glinu, mikrokrystaliczna celuloza i celuloza.
Jako środków chelatujących i środków o działaniu sekwestracyjnym używa się monohydrat kwasu cytrynowego, kwas wersenowy EDTA, fosforan dwusodowy, fosforan jednosodowy, cytrynian potasowy, kwas winowy i dihydrat cytrynianu sodowego.
Ilości wymienionych dodatków mieszczą się w normalnie stosowanych granicach. Zwykle środek wiążący stanowi 0,5 do 25% wagowych, korzystnie 2 do 5% wagowych tabletki.
Środki smarujące stanowią korzystnie 0,01 do 10% wagowych.
Orientacyjnie ilość zaróbek o charakterze błon odpornych na działanie czynników trawiennych waha się w zakresie 0,5 do 9% wagowych masy tabletki.
Omawiane tabletki mogą występować w formie niepowlekanej, ale korzystnie są one powlekane. Powlekanie tabletek błoną umożliwia uniknięcia nieprzyjemnego smaku, ułatwiając jego maskowanie. Może także być częścią układu modyfikującego proces uwalniania składnika aktywnego i/lub środka wspomagającego absorpcję. Odporna na działanie soków żołądkowych błona powlekająca umożliwia całkowite zablokowanie uwalniania leku w żołądku; nieco bardziej hydrofobowa błona powlekająca, która nie jest czuła na zmiany pH wpływa na spowolnienie kinetyki rozpuszczania. W zależności od roli, jaką pełnić ma błona powlekająca, wybrać należy środek tworzący błonę z następujących kategorii materiałów: pochodne celulozy takie jak hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), etyloceluloza, acetoftalan celulozy, acetopropionian celulozy, trimelitonian (1,2,4-benzenotrikarboksylan) celulozy lub polimery bądź kopolimery kwasu metakrylowego i jego pochodnych.
Środek tworzący błonę może występować w połączeniu z innymi środkami jak:
- plastyfikatory (takie jak glikole polioksyetylenowe o wysokich masach cząsteczkowych, estry polikwasów takich jak kwas cytrynowy lub kwas ftalowy);
- wypełniacze (takie jak talk, tlenki metali takie jak tlenek tytanu);
- barwniki, które wybiera się spośród tych, które posiadają atestację do zastosowań farmaceutycznych oraz spożywczych.
Tabletki według wynalazku przygotowuje się w typowy sposób metodą, która obejmuje etap granulacji, po której następuje prasowanie. Dokładniej sposób otrzymywania tabletek obejmuje:
a/ Preparowanie granulatu substancji aktywnej z proszkowatej mieszaniny substancji aktywnej, do której dodaje się środka wspomagającego absorpcję, korzystnie w formie ciekłej, środka modyfikującego kinetykę rozpuszczania, środka wiążącego i dowolnej innej zaróbki, która jest konieczna. Otrzymany granulat nazywany jest fazą wewnętrzną.
b/ Preparowanie, kiedy jest to konieczne, proszkowatej mieszaniny określanej fazą zewnętrzną, która zawiera na przykład środki kohezyjne, środki zwiększające poślizg oraz środki smarujące.
c/ Połączeniu, przez mieszanie, fazy wewnętrznej i zewnętrznej. Należy zauważyć, że podczas preparowania gotowego do prasowania granulatu, wszystkie składniki fazy zewnętrznej mogą być dodawane i mieszane z zaróbkami fazy wewnętrznej.
d/ Formowanie tabletki przez sprasowanie mieszaniny.
Etap a/ obejmuje granulowanie proszku cząstek amorficznych lub krystalicznych. Granulację prowadzi się metodą, która sama w sobie jest znana na przykład metodą granulowania na mokro.
Metoda granulowania obejmuje pięć podstawowych etapów: (i) mieszanie komponentów na sucho, (ii) zwilżanie, (iii) właściwa granulacja, (iv) suszenie, a następnie (v) sortowanie.
PL 191 415 B1
Mieszanie na sucho polega na mieszaniu sproszkowanych zaróbek, które wchodzą w skład granulatu.
Zwilżanie polega na dodawaniu do sproszkowanej mieszaniny różnych komponentów, cieczy zwilżających, którymi może być woda, wodny lub organiczny roztwór środka wiążącego lub alkohol. Operację zwilżania prowadzi się w mieszarko-zgniatarce, mieszarce do ciał sypkich lub szybkim granulatorze mieszającym.
Odpowiednim środkiem zwilżającym w etapie a/ jest woda, lub alkohol lub wodny lub organiczny roztwór środka wiążącego, zgodnie z ogólnymi zaleceniami dla przeprowadzania tego typu operacji.
W szczególnie preferowanej formie wynalazku środek wspomagający absorpcję używany jest w etapie granulacji jako płyn zwilżający.
Suszenie przeprowadzić można w piecu lub w suszarce ze złożem fluidalnym lub suszarce mikrofalowej.
Preferowaną formą sortowania jest według wynalazku przepuszczenie przez sito o wymiarach oczka pomiędzy 0,5 a 1,5 mm, korzystnie między 0,8 a 1,5 mm.
Szczególnie korzystny rozmiar oczka w obu etapach a/ i b/ wynosi 1,25 mm.
Wynalazek nie ogranicza się jednak jedynie do granulacji na mokro. Tak więc można wykorzystać w tym celu inne znane metody granulacji, takie jak metoda granulacji na sucho.
Ostatni etap prasowania (etap d/) prowadzi do uformowania tabletek na maszynie przemiennej lub rotacyjnej.
Formy galenowe według wynalazku mogą występować w formie kapsułek żelatynowych lub dowolnego innego materiału substytutowego, który może być monolityczny, mono- lub polifazowy. Zawartość kapsuły jest macierzą typu półstałego. W macierzy tej składnik aktywny może być obecny w formie rozpuszczonej lub alternatywnie w postaci zawiesiny. Wymieniona macierz obejmuje opisany powyżej środek wspomagający absorpcję, składnik aktywny i opcjonalnie jedną lub większą liczbę dodatkowych zaróbek, które wybiera się spośród poniżej wymienionych substancji, w taki sposób, że otrzymuje się preparaty o żądanych właściwościach lub tak by uniknąć trudności związanych z procesem preparowania kapsuł żelatynowych.
Dodatkowe zaróbki, które w połączeniu ze środkiem wspomagającym absorpcję mogą być wprowadzane do półstałej macierzy należą do następujących kategorii:
- środki zwilżające, wśród których występują fosfolipidy takie jak pochodne fosfatydylocholiny lub fosfatydyloetanoloaminy znane lepiej pod nazwą naturalnych lub oczyszczanych lecytyn,
- anionowe środki powierzchniowoczynne, takie jak alkilosulfoniany (takie jak laurylosulfonian sodowy lub dokuzonian sodowy), kationowe środki powierzchniowoczynne takie jak czwartorzędowe sole amoniowe (takie jak chlorek benzalkonium lub chlorek benzetonium lub cetrymid (Merck lndex wyd. 12: 2068),
- środki zagęszczające typu lipidów, wśród których występują oleje roślinne (z nasion bawełny, sezamowy i z orzeszków ziemnych) oraz pochodne tych olejów (uwodornione oleje takie jak uwodorniony olej rycynowy, behenian glicerolu),
- środki zagęszczające typu wosków takie jak naturalny wosk karnauba lub naturalny wosk pszczeli, woski syntetyczne takie jak woski estru cetylowego,
- środki zagęszczające typu amfifilowego takie jak polimery tlenku etylenu (glikole polioksyetylenowe o wysokim ciężarze cząsteczkowym między 4000 a 100000) lub kopolimery tlenku propylenu i etylenu (poloksamery),
- środki zagęszczające typu celulozowego (semisyntetyczne pochodne celulozy, hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksymetyloceluloza o wysokim ciężarze cząsteczkowym i wysokiej lepkości, guma) lub dowolny inny polisacharyd taki jak kwas alginowy,
- środki zagęszczające typu polimerowego takie jak polimery kwasu akrylowego (takie jak karbomery),
- środki zagęszczające typu mineralnego takie jak koloidalna krzemionka, bentonit,
- przeciwutleniacze takie jak kwas askorbinowy, palmitynian askorbylu, kwas fumarowy, askorbinian sodu, pirosiarczyn sodu.
Warto zauważyć, że środki zagęszczające mogą być dodawane do mieszaniny środków wspomagających absorpcję w ilości od 0,1 części na 1 część do 10 części na 1 część. Stosunek między mieszaniną środka wspomagającego absorpcję a mieszaniną środka zagęszczającego, dla określonego składnika aktywnego, determinuje bezpośrednio kinetykę rozpuszczania środka aktywnego.
Monolityczne kapsułki żelatynowe według wynalazku otrzymuje się typowym sposobem, metodą, która obejmuje fazę przygotowywania półstałej macierzy, po której następuje napełnianie kapsuły.
PL 191 415 B1
Dokładniej, półstała macierz otrzymywana jest przez dyspergowanie, podczas mieszania, składnika aktywnego w mieszaninie różnych zaróbek. W celu utrzymania mieszaniny zaróbek w stanie płynnym lub półpłynnym aż do chwili napełnienia kapsuł, konieczne może być zastosowanie dodatkowego ogrzewania zbiornika z mieszaniną.
Ponadto można rozważyć napełnianie tej samej kapsuły żelatynowej kolejno kilkoma półpłynnymi macierzami, które różnią się między sobą składnikiem aktywnym i/lub składem zaróbek, co w zależności od wymagań farmakokinetycznych umożliwia kontrolę uwalnianie leku; uwalnianie typu natychmiastowego i uwalnianie typu przedłużonego.
Procedurę otrzymywania kończy, kiedy jest to konieczne, zamykanie kapsuł żelatynowych przez banderolowanie lub dowolny inny ekwiwalentny system zamykania.
Należy także zauważyć, że kapsuła żelatynowa może być zastąpiona przez dowolny inny materiał substytutowy. Wszystkie podane powyżej informacje, dotyczące kapsuły żelatynowej, zarówno w aspekcie składu jak i metody otrzymywania macierzy półstałej pozostają w tym ostatnim przypadku aktualne.
Formy galenowe według wynalazku mogą występować w formie mikrogranulatu, który może być konfekcjonowany w dawkach jednostkowych takich jak kapsuły żelatynowe, opłatki i saszetki lub nawet fiolki. W tym wypadku mikrogarnulki otrzymywane są przez połączenie aktywnego składnika oraz środka wspomagającego absorpcję z jedną lub większą liczbą zaróbek, które należą do następujących kategorii:
- rozcieńczalniki takie jak węglan wapniowy, dihydrat siarczanu wapniowego, sacharoza, laktoza, dekstraty, dekstryna, dekstroza, dihydrat fosforanu dwuwapniowego, kaolin, węglan magnezu, tlenek magnezu, maltodekstryna, mikrokrystaliczna celuloza, sorbitol, mannitol, skrobie, talk, fosforan trójwapniowy,
- środki zagęszczające typu lipidów, wśród których występują oleje roślinne (z nasion bawełny, sezamowy i z orzeszków ziemnych) oraz pochodne tych olejów (uwodornione oleje takie jak uwodorniony olej rycynowy, behenian glicerolu),
- środki zagęszczające typu wosków takie jak naturalny wosk karnauba lub naturalny wosk pszczeli, woski syntetyczne takie jak woski estru cetylowego,
- środki zagęszczające typu amfifilowego takie jak polimery tlenku etylenu (glikole polioksyetylenowe o wysokim ciężarze cząsteczkowym między 4000 a 100000) lub kopolimery tlenku propylenu i etylenu (poloksamery),
- środki zagęszczające typu celulozowego (semisyntetyczne pochodne celulozy, hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksymetyloceluloza o wysokim ciężarze cząsteczkowym i wysokiej lepkości, guma) lub dowolny inny polisacharyd taki jak kwas alginowy,
- środki zagęszczające typu polimerowego takie jak polimery kwasu akrylowego (takie jak karbomery),
- środki zagęszczające typu mineralnego takie jak koloidalna krzemionka, bentonit,
- przeciwutleniacze takie jak kwas askorbinowy, palmitynian askorbylu, kwas fumarowy, askorbinian sodu, pirosiarczyn sodu,
- mieszaniny musujące to jedne ze środków, które można włączyć do mikrogranulek. Mieszaniny te składają się z jednej strony z węglanów metali alkalicznych lub ziem alkalicznych lub węglanów sodowo-glicynowych, a z drugiej strony z kwasów organicznych takich jak kwas cytrynowy lub kwas winowy. Polimery typu celulozowego (hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksymetyloceluloza o wysokich ciężarach cząsteczkowych i wysokiej lepkości) lub dowolny inny polisacharyd taki jak kwas alginowy lub typu poliakrylowego (karbomery) mogą być także używane w formie mieszanin. Mieszaniny te umożliwiają otrzymywanie mikrogranulek o odpowiedniej zdolności wspływania w środowisku biologicznym.
Mikrogranulki, o których mowa mogą występować w formie niepowlekanej, ale korzystnie są one powlekane. Powlekanie błoną umożliwia uniknięcia nieprzyjemnego smaku, ułatwiając jego maskowanie. Może także być częścią układu modyfikującego proces uwalniania składnika aktywnego i/lub środka wspomagającego absorpcję. Odporna na działanie soków żołądkowych błona powlekająca umożliwia całkowite zablokowanie uwalniania leku w żołądku; nieco bardziej hydrofobowa błona powlekająca, która nie jest czuła na zmiany pH wpływa na spowolnienie kinetyki rozpuszczania. W zależności od roli, jaką pełnić ma błona powlekająca, wybrać należy środek tworzący błonę z następujących kategorii materiałów: pochodne celulozy takie jak hydroksypropylometyloceluloza, etyloceluloza, acetoftalan celulozy, acetopropionian celulozy, trimelinian (1,2,4-benzenotrikarboksylan) celulozy lub polimery bądź kopolimery kwasu metakrylowego i jego pochodnych. Środek tworzący błonę może występować w połączeniu z innymi środkami jak:
PL 191 415 B1
- plastyfikatory (takie jak glikole polioksyetylenowe o wysokich masach cząsteczkowych, estry polikwasów takich jak kwas cytrynowy lub kwas ftalowy);
- wypełniacze (takie jak talk, tlenki metali takie jak tlenek tytanu);
- barwniki, które wybiera się spośród tych, które posiadają atestację do zastosowań farmaceutycznych oraz spożywczych.
Stopień powleczenia może zmieniać się w granicach od 2 do 25% masy niepowlekanych mikrogranulek, korzystnie od 4 do 20%, a szczególnie korzystnie od 5 do 20%.
Ponadto korzystne może być napełnianie tej samej kapsuły żelatynowej różnymi typami mikrogranulek, które różnią się między sobą składnikiem aktywnym i/lub składem zaróbek, lub nawet łączenie ze sobą granulek powlekanych i niepowlekanych, co w zależności od wymagań farmakokinetycznych umożliwia kontrolę kinetyki uwalnianie leku.
Mikrogranulki według wynalazku przygotowuje się w typowy sposób metodą, która obejmuje etap wprowadzania środka wspomagającego absorpcję ze sproszkowaną mieszaniną innych zaróbek i składnika(ów) aktywnych do wysokoobrotowego mieszalnika, po którym prowadzi się nukleację, spęcznianie oraz sferonizację.
Jeżeli chodzi o fazę powlekającą nakłada się ją typowym sposobem przez natryskiwanie zawiesiny środka tworzącego błonę oraz dodatków na strumień masy mikrogranulatu, przesuwający się w turbinie lub korzystniej w aparacie ze złożem fluidalnym.
Mikrogranulki lub ich mieszanina umieszczane są w kapsułkach żelatynowych za pomocą typowych metod i urządzeń służących do tego celu. Ta ostatnia operacja wymagać może wprowadzenia dodatków takich jak środki zwiększające poślizg, środki smarujące lub nawet rozcieńczalniki. Substancje takie znaleźć można wśród wymienionych w poprzednich akapitach.
Warto zauważyć, że mikrogranulki mogą mieć rozmiar w granicach 0,1 i 3 mm, korzystnie między 0,2 i 2 mm, a jeszcze korzystniej między 0,3 i 1,5 mm.
Ponadto korzystne może być otrzymywanie z omawianych powyżej mikrogranulatów tabletek. W tym wypadku właściwa kohezja w tabletkach zapewniona może zostać przez dodanie innych mikrogranulatów lub granulatów otrzymywanych typowym sposobem, w którym używa się w tym celu zaróbek, przy czym proces prowadzi się typowym sposobem.
W celu łatwej kontroli kinetyki uwalniania składnika aktywnego o wzorze 1, pożądane jest wprowadzenie do formy galenowej według wynalazku jednego lub wielu następujących składników:
- palmitostearynianu glicerolu;
- uwodornionego oleju rycynowego;
- behanianu glicerolu;
- kwasu stearynowego.
W tym samym celu wprowadzać można także pochodne polimeryczne.
Odpowiednimi substancjami polimerycznymi, które można w tym miejscu wymienić są: semisyntetyczne celulozy o wysokich ciężarach cząsteczkowych, karbomery takie jak kwasy poliakrylowe, polimery i kopolimery kwasu metakrylowego i jego pochodnych.
Przykłady przedstawione w pozostałej części niniejszego opisu ilustrują dokładniej przedmiot niniejszego wynalazku. Przedstawiono je w oparciu o rysunek fig. 1 do fig. 9.
W celu uproszczenia wszystkie opisane poniżej receptury zawierają 500 mg dawkę składnika aktywnego o wzorze 1.
W przedstawionych poniżej przykładach składnikiem aktywnym jest akamprozat wapniowy (acetylohomotaurynian wapniowy), który w skrócie w dalszym tekście określono jako ACA.
Precirol® i Precirol ATO5® są palmitostearynianami rozprowadzanymi przez firmę Gattefosse.
Compritol® jest behanianem glicerolu rozprowadzanym przez firmę Gattefosse.
Methocel K15M® jest hydroksypropylocelulozą rozprowadzaną przez firmę Colorcon.
Eudragit RS 30D® jest kopolimerem estru kwasu akrylowego i estrów kwasu metakrylowego; charakteryzuje się niską zawartością grup amoniowych; preparat ten dostępny jest w firmie Rohm.
P r z y k ł a d 1
Kapsułka żelatynowa zawierająca półstałą macierz o natychmiastowym uwalnianiu składnika aktywnego
Składniki do otrzymywania półstałej macierzy o natychmiastowym uwalnianiu używa się w następujących proporcjach (wagowych):
PL 191 415 B1
- ACA 54%
- Gelucire 44/14 45%
- lecytyna z ziaren soi 1 %
Zaróbki topi się w temperaturze wyższej od temperatury topnienia, ich mieszaninę homogenizuje się, a następnie wprowadza się składnik aktywny. Mieszaninę wprowadza się w odpowiedniej ilości do kapsułek żelatynowych rozmiaru 00.
P r zyk ł a d 2
Krzywe rozpuszczania wyznaczone dla kapsułek otrzymanych według procedury opisanej w przykładzie 1
Krzywe rozpuszczania dla kapsułek otrzymanych według procedury opisanej w poprzednim przykładzie wyznacza się przez oznaczenia metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej.
Testowane kapsułki żelatynowe wprowadza się do reaktora, który poprzednio w każdym wypadku napełnia się 1 litrem wody destylowanej o temperaturze 37°C. Reaktor wyposażony jest w układ regulacyjny temperaturę i wydajny układ mieszania.
Przez cały czas trwania eksperymentu kontynuuje się mieszanie, a temperatura ustawiona jest na 37°C.
W stałych odstępach czasu t, pobiera się próbki roztworu z reaktora, sączy się na sączku o porowatości 0,45 μm (Millex HA, octan celulozy) i analizuje metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC), stosując detekcję metodą spektrometrii UV.
Warunki analizy HPLC:
- kolumna o długości 10 cm i średnicy wewnętrznej 4,6 mm, wypełniona 5 μm cząstkami oktadecylosililowanej krzemionki
- faza ruchoma: roztwór nadchloranu tetrabutyloamoniowego, 341, 9 mg w1000 ml woda/acetonitryl: mieszanina 95:5
- detekcję prowadzi się metodą spektrofotometrii UV przy 200 nm.
Ilość obecnego w próbce składnika aktywnego oznacza się przez porównanie obszaru pod pikiem otrzymanym w tych samych warunkach dla roztworu wzorcowego o znanym stężeniu. Proste obliczenie umożliwia znalezienie całkowitej ilości uwolnionej w reaktorze w chwili t.
Krzywa rozpuszczalności badanej kapsułki żelatynowej otrzymuje się przez wykonanie wykresu krzywej funkcji obliczonej ilości składnika aktywnego (wyrażonego w procentach dawki nominalnej) w zależności od czasu. (Fig. 1).
P r zyk ł a d 3
Kapsułka żelatynowa zawierająca półstałą macierz, zapewniającą natychmiastowe uwalnianie składnika aktywnego.
Przedstawiona poniżej tabela podaje składy (wagowo) każdej z kapsułek żelatynowych.
Skład Kapsułka żelatynowa 3.1 Kapsułka żelatynowa 3.2 Kapsułka żelatynowa 3.3 Kapsułka żelatynowa 3.4 Kapsułka żelatynowa 3.5 Kapsułka żelatynowa 3.6
ACA 47% 47% 51% 51% 51% 50%
Gelucire 44/14® 39% 39% 30% 28% 25% 30%
Labrasol® 13% - 18% 20% 23% 18%
PEG 400 - 13% - - - -
trioleinian sorbitanu - - - - - 2%
lecytyna z ziaren soi 1% 1% 1% 1% 1% -
HLB 14 14 14 14 14 13,5
Zachowuje się procedurę opisaną w przykładzie 1.
PL 191 415 B1
P r z y k ł a d 4
Kapsułki żelatynowe, zawierające półstałą macierz, zapewniającą przedłużone uwalnianie składnika aktywnego.
Przedstawiona poniżej tabela podaje składy (wagowo) każdej z kapsułek żelatynowych.
Skład Kapsułka żelatynowa 4.1 Kapsułka żelatynowa 4.2
ACA 54% 54%
Gelucire 44/1 4® 32% 22,5%
Precirol® 13% 22,5%
Lecytyna z ziaren soi 1% 1%
Zachowuje się procedurę opisaną w przykładzie 1.
P r z y k ł a d 5
Kapsułki żelatynowe, zawierające półstałą macierz zapewniającą przedłużone uwalnianie składnika aktywnego.
Przedstawiona poniżej tabela podaje składy (wagowo) każdej z kapsułek żelatynowych.
Skład Kapsułka żelatynowa 5.1 Kapsułka żelatynowa 5.2 Kapsułka żelatynowa 5.3 Kapsułka żelatynowa 5.4 Kapsułka żelatynowa 5.5
ACA 54% 54% 54% 54% 54%
Gelucire 44/14® 38% 36% 34% 32% 29%
Precirol® 7% 9% 11% 13% 16%
Lecytyna z ziaren soi 1% 1% 1% 1% 1%
Zachowuje się procedurę opisaną w przykładzie 1.
Krzywe rozpuszczalności wyznaczone dla omawianych kapsułek żelatynowych przy zastosowaniu metod analitycznych jak w przykładzie 2 przedstawiono na rysunku Fig. 2.
P r z y k ł a d 6
Kapsułki żelatynowe, zawierające półstałą macierz, zapewniającą przedłużone uwalnianie składnika aktywnego.
Kapsułki żelatynowe wypełnia się macierzą otrzymaną według przykładu 1 macierzą otrzymaną według przykładu 4, kapsułki żelatynowe 4.5. Stosunek wagowy macierzy z przykładu 1 do macierzy z przykładu 4 wynosi 1:2.
P r z y k ł a d 7
Kapsułki żelatynowe, wypełnione mikrogranulkami o natychmiastowym uwalnianiu składnika aktywnego.
Składniki użyte do otrzymania mikrogranulek o natychmiastowym uwalnianiu przedstawia poniższa tabela (proporcje wagowe).
Skład Kapsułka żelatynowa 7.1 Kapsułka żelatynowa 7.2 Kapsułka żelatynowa 7.3
ACA 50% 75% 85%
Gelucire 44/14® 16% 14% 15%
Laktoza 34% 11% -
Proszkowaty składnik aktywny oraz zaróbkę wprowadza się do szybkiego mieszalnika. Po fazach topienia zaróbki oraz nukleacji, po której następuje pęcznienie granuli, granule poddaje się sferonizacji.
PL 191 415 B1
Krzywe rozpuszczalności wyznaczone dla omawianych kapsułek żelatynowych 7.2 przy zastosowaniu metod analitycznych jak w przykładzie 2 przedstawiono na rysunku Fig. 3.
Przykład 8
Kapsułki żelatynowe, wypełnione mikrogranulkami o natychmiastowym uwalnianiu składnika aktywnego.
Składniki użyte do otrzymania mikrogranulek o natychmiastowym uwalnianiu przedstawia poniższe zestawienie (proporcje wagowe):
-ACA 85%
- Gelucire 50/13® 15%
W celu otrzymania mikrogranulek stosuje się procedurę opisaną w przykładzie 7.
Przykład 9
Kapsułki żelatynowe, wypełnione mikrogranulkami o przedłużonym uwalnianiu składnika aktywnego. Składniki użyte do otrzymania mikrogranulek o natychmiastowym uwalnianiu przedstawia poniższe zestawienie (proporcje wagowe):
-ACA 25%
- Precirol® 18%
- Laktoza 57%
W celu otrzymania mikrogranulek stosuje się procedurę opisaną w przykładzie 7.
Krzywe rozpuszczalności wyznaczone dla omawianych kapsułek żelatynowych przy zastosowaniu metod analitycznych jak w przykładzie 2 przedstawiono na rysunku Fig. 4.
Przykład 10
Kapsułki żelatynowe, wypełnione mikrogranulkami o przedłużonym uwalnianiu składnika aktywnego. Składniki użyte do otrzymania mikrogranulek o przedłużonym uwalnianiu przedstawia poniższe zestawienie (proporcje wagowe).
Skład Kapsułka żelatynowa 10.1 Kapsułka żelatynowa 10.2 Kapsułka żelatynowa 10.3
ACA 75% 75% 75%
Gelucire 50/13® 7% 3,5% 1%
Laktoza 11% 11% 11%
W celu otrzymania mikrogranulek stosuje się procedurę opisaną w przykładzie 7.
Krzywe rozpuszczalności wyznaczone dla omawianych kapsułek żelatynowych przy zastosowaniu metod analitycznych jak w przykładzie 2 przedstawiono na rysunku Fig. 5.
Przykład 11
Kapsułki żelatynowe, wypełnione mikrogranulkami o wysokiej zdolności wspływania.
Składniki użyte do otrzymania omawianych mikrogranulek przedstawia poniższe zestawienie (proporcje wagowe):
-ACA 50%
- Gelucire 44/14® 9%
- Precirol ATO 5® 9%
- Methocel K15M® 15%
-kwas cytrynowy 4%
- wodorowęglan sodu 8%
- laktoza 5%
W celu otrzymania mikrogranulek stosuje się procedurę opisaną w przykładzie 7.
Przykład 12
Kapsułki żelatynowe, wypełnione mikrogranulkami o przedłużonym uwalnianiu składnika aktywnego. Składniki użyte do otrzymania mikrogranulek o przedłużonym uwalnianiu przedstawia poniższe zestawienie (proporcje wagowe):
PL 191 415 B1
- ACA 74%
- Gelucire 44/14® 13%
- Eudragit RS 30D® 9%
- talk 3%
- cytrynian trietylu 1%
Otrzymywanie składa się z dwóch etapów:
Mikrogranulki otrzymane w przykładzie 7.3 powleka się błoną przy zastosowaniu środka tworzącego błon:
- zawiesina Edragitu RS 30D® 250 g - talk 22,50 g
- cytrynian trietylu 11,25 g
- woda destylowana 260 g
Powlekanie błoną prowadzi się w aparacie ze złożem fluidalnym.
P r zyk ł a d 13
Kapsułki żelatynowe, wypełnione mikrogranulkami o przedłużonym uwalnianiu składnika aktywnego. Składniki użyte do otrzymania mikrogranulek o przedłużonym uwalnianiu przedstawia poniższe zestawienie (proporcje wagowe).
Skład Kapsułka żelatynowa 13.1 Kapsułka żelatynowa 13.2 Kapsułka żelatynowa 13.3
ACA 80% 74% 66%
Gelucire 44/14® 14% 13% 12%
Etyloceluloza 6% 13% 22%
Otrzymywanie składa się z dwóch etapów.
Mikrogranulki otrzymane w przykładzie 7.3 powleka się błoną przy zastosowaniu środka tworzącego błony:
- Surelease® (wodna zawiesina etylocelulozy) 300 g
- woda destylowana 200 g
Powlekanie błoną prowadzi się w aparacie ze złożem fluidalnym.
Krzywe rozpuszczalności wyznaczone dla omawianych kapsułek żelatynowych przy zastosowaniu metod analitycznych jak w przykładzie 2 przedstawiono na rysunku Fig. 6.
P r zyk ł a d 14
Kapsułki żelatynowe, wypełnione dwoma typami mikrogranulek o natychmiastowym uwalnianiu oraz o przedłużonym uwalnianiu składnika aktywnego.
Składniki użyte do otrzymania mikrogranulek o przedłużonym uwalnianiu przedstawia poniższe zestawienie (proporcje wagowe):
- ACA 78%
- Gelucire 44/14® 14%
- etyloceluloza 8%
Kapsułki żelatynowe otrzymuje się przez wypełnienie mieszaniną niepowlekanych mikrogranulek (otrzymanych w przykładzie 7.3) oraz mikrogranulek powlekanych błoną (otrzymanych w przykładzie 13.2) Stosunek wagowy mikrogranulek z przykładu 7.3 do mikrogranulek z przykładu 13.2 wynosi 40:60.
Krzywe rozpuszczalności wyznaczone dla omawianych kapsułek żelatynowych przy zastosowaniu metod analitycznych jak w przykładzie 2 przedstawiono na rysunku Fig. 7.
P r zyk ł a d 15
Tabletki o natychmiastowym i przedłużonym uwalnianiu składnika aktywnego.
Składniki użyte do otrzymania tabletek natychmiastowym i przedłużonym uwalnianiu składnika aktywnego przedstawia poniższe zestawienie (proporcje wagowe).
PL 191 415 B1
Skład Tabletka 15.1 Tabletka 15.2 Tabletka 15.3 Tabletka 15.4
ACA 50% 50% 50% 50%
Gelucire44/14® 10% 10% 10% 10%
Compritol® 20% 20% 10% 10%
Mikrokrystaliczna celuloza 9% 14% 19% 5%
Powidon (Merck lndex 12 wyd. 7879) 10% 5% 10% 5%
Stearynian magnezu 1% 1% 1% 1%
Składnik aktywny wprowadza się do granulatora z szybkim mieszaniem, podczas mieszania, dodaje się stopiony Gelucire.
Następnie do mieszanego proszkowatego preparatu dodaje się Compritol®, powidon i mikrokrystaliczną celulozę. Z kolei dodaje się ciecz zwilżającą, oczyszczoną wodę, aż do chwili, kiedy utworzą się dobrze uformowane granule i aglomeraty.
Całość suszy się następnie (piec lub złoże fluidalne) i sortuje na sicie o otworze oczka 1,25 mm.
Suchy granulat wprowadza się do granulatora z szybkim mieszaniem, a następnie dodaje się stearynian magnezu.
Po poddaniu działaniu środka smarującego, granulat poddaje się prasowaniu na maszynie rotacyjnej, wyposażonej na przykład w owalne matryce.
Krzywe rozpuszczalności wyznaczone dla omawianych kapsułek żelatynowych przy zastosowaniu metod analitycznych jak w przykładzie 2 przedstawiono na rysunku Fig. 8.
P r z y k ł a d 16
Tabletki o natychmiastowym i przedłużonym uwalnianiu składnika aktywnego.
Składniki użyte do otrzymania tabletek natychmiastowym i przedłużonym uwalnianiu składnika aktywnego przedstawia poniższe zestawienie (proporcje wagowe).
Skład
Rdzeń niepowlekany
- ACA 50%
- Gelucire 44/14® 10%
- Compritol® 10%
- Mikrokrystaliczna celuloza 19% - Powidon 10%
- Stearynian magnezu 1%
Błona powlekająca
- HPMC 64%
- PEG 4000 15%
- Talk 21%
Procedura otrzymywania obejmuje dwa etapy. Niepowlekany rdzeń otrzymuje się jak opisano w przykładzie 15; po czym przez natryskiwanie zawiesiny w turbinie przeprowadza się operację powlekania.
P r z y k ł a d 17
Tabletki o natychmiastowym i przedłużonym uwalnianiu składnika aktywnego.
Składniki użyte do otrzymania tabletek natychmiastowym i przedłużonym uwalnianiu składnika aktywnego przedstawia poniższe zestawienie (proporcje wagowe).
PL 191 415 B1
Skład
Rdzeń niepowlekany
- ACA 47,5%
- Gelucire 44/14® 44/14%
- Compritol® 9,5%
- Mikrokrystaliczna celuloza 18%
- Powidon 9,5%
- Stearynian magnezu 1%
- Talk 5%
Błona powlekająca
- HPMC 64%
- PEG 4000 15%
- Talk 21%
Procedura otrzymywania obejmuje dwa etapy. Niepowlekany rdzeń otrzymuje się jak opisano w przykładzie 15; po czym przez natryskiwanie zawiesiny w turbinie przeprowadza się operację powlekania.
Krzywe rozpuszczalności wyznaczone dla omawianych kapsułek żelatynowych przy zastosowaniu metod analitycznych jak w przykładzie 2 przedstawiono na rysunku Fig. 9.
P r zyk ł a d 18
Działanie różnych środków wspomagających lub mieszanin środków wspomagających na przenikalność acetylohomotaurynianu wapnia (sól wapniowa kwasu 3-acetyloamino-1-propanosulfonowego; Merck lndex 12 wyd.: 14) w modelu komórkowym Caco-2.
Roztwór znaczonego C14 akamprozatu o znanym stężeniu umieszcza się w do szczytowym przedziale komory dyfuzyjnej typu Grass Sweetana. Komora ta posiada drugi przedział (tzw. bocznopodstawny), który oddzielony jest od pierwszego przez wkładkę, podpierającą monokomórkową, zrastającą się hodowlę ludzkich epitelialnych komórek endotelium okrężnicy, linii Caco-2.
Próbki pobierane są w równych odstępach czasu z przedziału boczno-podstawnego. Stężenie akamprozatu oznacza się scyntygraficznie. Proste obliczenie umożliwia wyznaczenie pozornego współczynnika przenikalności (Papp). Roztwór akamprozatu uzupełnia się różnymi środkami wspomagającymi, w różnych warunkach. Przeanalizowano wpływ tych środków na współczynnik przenikalności (Papp). Wyniki eksperymentalne zestawiono w przedstawionej poniżej tabeli, gdzie pozorne współczynniki przenikalności (Papp) wyrażono w cm/s.
PL 191 415 B1
PL 191 415 B1
P r z y k ł a d 19
Wzrost biodostępności acetylohomotaurynianu wapnia u psów Beagle (pies gończy) pod wpływem formy doustnej o natychmiastowym uwalnianiu.
Względną dostępność acetylohomotaurynianu wapnia oznaczano po podaniu różnych receptur doustnych o natychmiastowym uwalnianiu, w stosunku do receptury wzorcowej: tabletki odpornej na działanie soków żołądkowych 333 mg.
Protokół:
Badania przeprowadzono na 5 psach rasy Beagle (pies gończy). Od dnia podania psy, głodzone od dnia poprzedniego, sukcesywnie otrzymywały doustnie w odstępach jednotygodniowych, jedną z następujących form galenowych:
Receptura Dawka akamprozatu na jednostkę (mg) Liczba podanych jednostek
Receptura wzorcowa 333 2
Tabletka wzorcowa uzupełniona 100 mg glikocholanu sodu (2) 333 2
Kapsułka żelatynowa z półstałą macierzą z przykładu 1 500 1
Tabletka wspływająca 500 mg (3) 500 1
Kapsułka żelatynowa o natychmiastowym uwalnianiu z mikrogranulkami z przykładu 7.1 500 1
(1) Skład jednostki tabletki wzorcowej 1
- akamprozat 333 mg
- usieciowany powidon 10 mg
- mikrokrystaliczna celuloza 100 mg
- krzemian magnezu 30 mg
- glikolan skrobi 10 mg
- koloidalna krzemionka 3 mg
- stearynian magnezu 7 mg
Błona powlekająca
- Eudragit L 30D 27,9 mg
- Talk 6,5 mg
- Glikol propylenowy 4,2 mg (2) Skład jednostki tabletki uzupełnionej glikocholanem 2
- akamprozat 333 mg
- glikocholan sodu 100 mg
- usieciowany powidon 10 mg
- mikrokrystaliczna celuloza 100 mg
- krzemian magnezu 30 mg
- glikolan skrobi 10 mg
- koloidalna krzemionka 3 mg
- stearynian magnezu 7 mg
Błona powlekająca
- Eudragit L 30D 27,9 mg
- Talk 6,5 mg
PL 191 415 B1
- Glikol propylenowy 4,2 mg (3) Skład jednostki tabletki wspływającej 500 mg
- akamprozat 500 mg
- hydroksypropylometyloceluloza 100 mg
- powidon 80 mg
- mikrokrystaliczna celuloza 80 mg
- wodorowęglan sodu 250 mg
-talk 7 mg
- stearynian magnezu 6 mg
Próbki krwi pobierano bezpośrednio przed podaniem a następnie po 0,5; 1; 2; 3; 4; 5; 6; 8 i 24 godzinach po podaniu. Używając tych próbek, oznaczano akamprozat w osoczu krwi metodą chromatografii gazowej sprzężonej ze spektrometrią masową (GC/MS). Następnie dla każdej podawanej formy określano następujące parametry farmakokinetyczne:
Maksymalna zawartość akamprozatu w osoczu (Cmax), powierzchnia pod krzywą stężenia akamprozatu (AUC), względną biodostępność badanej formy doustnej (F), którą obliczano ze wzoru:
F = dawka (wzorzec) · AUC (próbka badana) dawka (próbka badana) · AUC (wzorzec)
Średnie parametry farmakokinetyczne dla badanych form przedstawione zostały w poniższej tabeli:
Receptura Cmax (ng/ml) F (wzorzec 666 mg) %
Receptura wzorcowa 2 tabletki 333 mg 17,593 100
2 tabletki wzorcowe 333 mg, uzupełnione 100 mg glikocholanu sodu 7921 68
Kapsułka żelatynowa z półstałą macierzą z przykładu 1 16,935 138
Tabletka wspływająca 500 mg 15,072 138
Kapsułka żelatynowa o natychmiastowym uwalnianiu z mikrogranulkami z przykładu 7.1 15,543 146
Tabela 1: Średnie parametry farmakokinetyczne dla akamprozatu oznaczone dla psów Beagle (pies gończy) po podaniu jednej dawki doustnej różnych form galenowych natychmiastowego uwalniania w porównaniu z formami wzorcowymi.
Wniosek:
Forma kapsułki żelatynowej, zawierającej półstałą macierz z przykładu 1 i kapsułka żelatynowa formy, wypełnionej mikrogranulkami z przykładu 7.1 pozwalają na ok. 40% wzrost względnej biodostępności acetylohomotaurynianu wapnia.
Przykład 20
Wzrost biodostępności acetylohomotaurynianu wapnia u psów Beagle (pies gończy) pod wpływem formy doustnej o przedłużonym uwalnianiu.
Względną dostępność acetylohomotaurynianu wapnia oznaczano po podaniu różnych receptur doustnych o przedłużonym uwalnianiu, w stosunku do dwóch receptur wzorcowych: tabletki odpornej na działanie soków żołądkowych 500 mg oraz receptury w formie kapsułek żelatynowych o natych20
PL 191 415 B1 miastowym uwalnianiu (przykład 1). Ponadto dla wszystkich testowanych form prowadzono porównanie poziomów osocza po 6 i 24 godzinach.
Protokół:
Badania przeprowadzono na 6 psach rasy Beagle (pies gończy). Od dnia podania psy, głodzone od poprzedniego dnia, sukcesywnie otrzymywały doustnie w odstępach jednotygodniowych, jedną z następujących form galenowych:
Receptura Dawka akamprozatu na jednostkę (mg) Liczba podanych jednostek
Receptura wzorcowa 1: tabletka odporna na działanie soków żołądkowych 500 2
Receptura wzorcowa 2: kapsułka żelatynowa o natychmiastowym uwalnianiu z półstałą macierzą (przykład 1) 500 1
Tabletka z macierzą o przedłużonym uwalnianiu (przykład 15.3) 500 1
Kapsułka żelatynowa z półstałą macierzą o przedłużonym uwalnianiu (przykład 4.1) 500 1
Kapsułka żelatynowa z półstałą macierzą o przedłużonym uwalnianiu (przykład 4.2) 500 1
Kapsułka żelatynowa z mikrogranulkami (przykład 14) 500 1
(1) Skład jednostki tabletki odpornej na działanie soków żołądkowych
- akamprozat 500 mg
- usieciowany powidon 15 mg
- mikrokrystaliczna celuloza 150 mg
- krzemian magnezu 45 mg
- glikolan skrobi 15 mg
- koloidalna krzemionka 4,5 mg
- stearynian magnezu 10,5 mg
Błona powlekająca
- Eudragit L 30D 31,1 mg
- Talk 7,2 mg
- Glikol propylenowy 4,5 mg
Próbki krwi pobierano bezpośrednio przed podaniem a następnie po 0,5; 1; 2; 3; 4; 5; 6; 8 i 24
godzinach po podaniu. Używając tych próbek, oznaczano akamprozat w osoczu krwi metodą LC/MS. Następnie dla każdej podawanej formy określano następujące parametry farmakokinetyczne: maksymalna zawartość akamprozatu w osoczu (Cmax), poziomy osocza po 6 godzinach (C(6h)), i po 24 godzinach (C(24h)), powierzchnie pod krzywą stężenia akamprozatu (AUC), względną biodostępność badanej formy doustnej (F), którą obliczano ze wzoru:
F = dawka (wzorzec) · AUC (próbka badana) dawka (próbka badana) · AUC (wzorzec)
Wyniki:
Średnie parametry farmakokinetyczne badanych form przedstawione zostały w poniższej tabeli:
PL 191 415 B1
Średnia Cmax (ng/ml) F względne, % C(6h) C(24h)
Receptura wzorcowa 2: kapsułka żelatynowa natychmiastowego uwalniania z półstałą macierzą (przykład 1) 20,868 100 3433 69
Kapsułka żelatynowa z mikrogranulkami (przykład 14) 12,448 67 2448 32
Tabletka z macierzą o przedłużonym uwalnianiu (przykład 15.3) 20,753 99 3916 261
Kapsułka żelatynowa z półstałą macierzą o przedłużonym uwalnianiu (przykład 4.1) 19,175 111 4471 82
Kapsułka żelatynowa z półstałą macierzą o przedłużonym uwalnianiu (przykład 4.2) 9363 64 3470 99
T a b e l a 2: Średnie parametry farmakokinetyczne dla akamprozatu, oznaczone u psów Beagle po podaniu jednej dawki doustnej różnych form galenowych natychmiastowego uwalniania w porównaniu z formami wzorcowymi.
Wniosek:
Forma macierzy tabletkowej (przykład 15.3) oraz forma półstałej kapsułki żelatynowej pozwalają na utrzymanie a nawet zwiększenie względnej biodostępności akamprozatu. Ponadto obserwowane poziomy odpowiednio po 6 i 24 godzinach są wyższe niż te uzyskane w wypadku wzorcowych kapsułek żelatynowych: przykład 1.
Przykła d 21
Szacowanie względnej biodostępności, parametrów farmakokinetycznych i tolerancji dwóch form akamprozatu w porównaniu do wzorcowej formy (2x500 mg) po pojedynczym podaniu doustnym. Badania typu otwartego i krzyżowego u 18 zdrowych ochotników (mężczyzn).
Szacowano względną biodostępność dwóch form galenowych, zawierających 500 mg acetylohomotaurynianu u człowieka, w porównaniu z recepturą wzorcową, która także zawiera 500 mg, lecz według której podaje się 2 dawki jednostkowe.
Streszczenie protokołu badań:
Następujące produkty podawano w sposób przypadkowy 18 zdrowym mężczyznom pochodzenia kaukaskiego w wieku 18 do 45 lat:
- produkt wzorcowy R: 2 odporne na działanie soków żołądkowych tabletki o natychmiastowym uwalnianiu, zawierające dawki 500 mg (na pusty żołądek),
- tzw. tabletka „wspływająca F, zawierająca dawkę 500 mg (nie na pusty żołądek),
- żelatynowa kapsułka G z półstałą macierzą, zawierająca dawkę 500 mg (nie na pusty żołądek).
Skład jednostki 500 mg tabletki odpornej na działanie soków żołądkowych: R
- akamprozat 500 mg
- usieciowany powidon 15 mg
- mikrokrystaliczna celuloza 150 mg
- krzemian magnezu 450 mg
- glikolan skrobi 15 mg
- koloidalna krzemionka 4,5 mg
- stearynian magnezu 10,5 mg
Błona powlekająca
- Eudragit L 30D 31,1 mg
- Talk 7,2 mg
- Glikol propylenowy 4,5 mg
PL 191 415 B1
Skład jednostki 500 mg tabletki wspływającej: F
- akamprozat 500 mg
- hydroksypropylometyloceluloza 550 mg
- powidon 85 mg
- mikrokrystaliczna celuloza 80 mg
- wodorowęglan sodu 250 mg
-kwas cytrynowy 100 mg
-talk 7 mg
- koloidalna krzemionka 3,2 mg
- stearynian magnezu 6 mg
Próbki krwi pobierano po następującym czasie: 0; 0,5; 1; 2; 3; 4; 5; 6; 8; 10; 12; 14; 16; 24; 36; 48; 72 godzin.
Używając tych próbek oznaczano akamprozat w osoczu krwi metodą chromatografii gazowejcieczowej sprzężonej ze spektrometrią masową z detekcją typu fragmentometrii masowej.
Wykorzystując wartości oznaczonych poziomów osocza obliczano następujące parametry:
- powierzchnie pod krzywą stężenia akamprozatu (AUC),
- maksymalne stężenie w osoczu (Cmax),
-czas konieczny do uzyskania maksymalnego stężenia akamprozatu w osoczu (Tmax),
- względną biodostępność badanej formy doustnej (F), którą obliczano ze wzoru:
dawka (wzorzec) · AUC (próbka badana) dawka (próbka badana) · AUC (wzorzec)
Wyniki:
Wszystkie parametry farmakokinetyczne oznaczone dla średnich wartości kinetycznych przedstawione zostały w Tabeli 3:
Średnia CV% Dawka mg T max (h) Cmax (ng/ml) C24 (ng/ml) F (%)
Wzorzec R 1000 4,3 248 60 100
Tabletka wspływająca F 500 3,4 278 28 121
Kapsułka żelatynowa G 500 1,1 1725 29 274
Tabela 3: Średnie parametry farmakokinetyczne po podaniu 16 letnim zdrowym ochotnikom jednej dawki różnych doustnych form akamprozatu o natychmiastowym uwalnianiu.
Wnioski:
Receptura w postaci kapsułek żelatynowych z półstałą macierzą umożliwia uzyskanie wyższych pików osocza, co wskazuje na wzmocnienie absorpcji, a więc także co za tym idzie wzrost biodostępności (o czynnik 2,74) w stosunku do receptury w postaci typowych tabletek odpornych na działanie soków żołądkowych.

Claims (17)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Forma galenowa do podawania doustnego, pozwalająca na poprawienie absorpcji składników aktywnych drogą transmembranową lub parakomórkową w przewodzie żołądkowo-jelitowym, zawierająca co najmniej jeden składnik aktywny, który jest związkiem o wzorze 1, w którym
    X wybiera się spośród związków o wzorze F, wzorze G, wzorze H i wzorze I,
    R oznacza resztę alkilową C1-C7,
    PL 191 415 B1
    R1, R2, R3 wybiera się spośród wodoru i reszty alkilowej C1-C7,
    A oznacza grupę o wzorze J, w którym v oraz w niezależnie oznaczają 0, 1 lub 2,lub grupę o wzorze K, w którym R5, R6 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, resztę alkilową C1-C7, resztę arylową o 6 do 14 atomach węgla lub resztę heteroarylową wybraną spośród furylowej, tienylowej, tiazolilowej, przy czym reszta arylowa i heteroarylowa mogą być podstawione przez 1 do 3 podstawników wybranych spośród grupy alkilowej C1-C7, atomu halogenu lub grupy trifluorometylowej, a t oznacza 1, 2 lub 3,
    R4 oznacza atom wodoru, resztę alkilową C1-C7, resztę CF3, resztę arylową o 6 do 14 atomach węgla lub resztę heteroarylową wybraną spośród grup furylowej, tienylowej, tiazolilowej, przy czym reszta arylowa i heteroarylowa mogą być podstawione przez 1 do 3 podstawników wybranych spośród grupy alkilowej C1-C7, atomu halogenu lub grupy trifluorometylowej,
    M oznacza metal jednowartościowy (Na, K, Li) lub metal dwuwartościowy (Ca, Mg, Sr, Zn), m oznacza 1 lub 2, p oznacza 1 lub 2 oraz q oznacza 1 lub 2, przy czym p i q przyjmują takie wartości, że sól jest elektrycznie obojętna;
    środek wspomagający absorpcję o HLB powyżej 8, który składa się z jednej lub wielu substancji lipidowych wybranych spośród:
    - polisorbatów,
    - alkilowych eterów polioksyetylenowych,
    - estrów polioksyetylenu i kwasów tłuszczowych,
    - kwasów tłuszczowych,
    - alkoholi tłuszczowych,
    - kwasów żółciowych i ich soli z kationami, które mogą być stosowane w farmaceutyce,
    - estrów alkanoli C1-C6 z kwasami tłuszczowymi,
    - estrów polioli z kwasami tłuszczowymi, przy czym wymienione poliole zawierają od 2 do 6 grup hydroksylowych, i
    - poliglikolizylowanych glicerydów;
    oraz jedną lub wiele farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek.
  2. 2. Forma galenowa według zastrz. 1, znamienna tym, że składnik aktywny ma wzór 1, w którym X oznacza wzór F.
  3. 3. Forma galenowa według zastrz. 1, znamienna tym, że składnik aktywny ma wzór 1, w którym X oznacza wzór G.
  4. 4. Forma galenowa według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera składnik aktywny o wzorze 1 w postaci soli wapniowej.
  5. 5. Forma galenowa według zastrz. 4, znamienna tym, że składnik aktywny o wzorze 1 jest akamprozatem wapnia.
  6. 6. Forma galenowa według zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4 albo 5, znamienna tym, że środek wspomagający absorpcję ma HLB powyżej 10 a korzystnie pomiędzy 12 a 16.
  7. 7. Forma galenowa według zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4 albo 5 albo 6, znamienna tym, że estry polioli z kwasami tłuszczowymi są estrami glikoli, estrami poligliceroli, estrami sorbitolu lub jego bezwodników.
  8. 8. Forma galenowa według zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4 albo 5 albo 6 albo 7, znamienna tym, że środek wspomagający absorpcję zawiera co najmniej jeden poliglikolizowany gliceryd, a korzystnie poliglikolizowany gliceryd mający HLB pomiędzy 12 a 16.
  9. 9. Forma galenowa według zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4 albo 5 albo 6 albo 7 albo 8, znamienna tym, że środek wspomagający absorpcję zawiera co najmniej jeden poligklikolizowany gliceryd i korzystnie ester sorbitanu z jednym lub wieloma kwasami tłuszczowymi.
  10. 10. Forma galenowa według zastrz. 9, znamienna tym, że środek wspomagający absorpcję składa się z mieszaniny jednego lub wielu poliglikolizowanych glicerydów i estru sorbitanu z nasyconym lub nienasyconym kwasem tłuszczowym C8-C22, korzystnie kwasem tłuszczowym C10-C14.
  11. 11. Forma galenowa według zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4 albo 5 albo 6 albo 7 albo 8 albo 9 albo 10, znamienna tym, że stosunek wagowy składnika aktywnego do środka wspomagającego absorpcję zawiera się w granicach 0,001 do 10.
  12. 12. Forma galenowa według zastrz. 11, znamienna tym, że ma postać tabletki, dla której stosunek wagowy składnika aktywnego do środka wspomagającego absorpcję zawiera się w granicach 1 do 10.
    PL 191 415 B1
  13. 13. Forma galenowa według zastrz. 11, znamienna tym, że ma postać kapsułki żelatynowej, dla której stosunek wagowy składnika aktywnego do środka wspomagającego absorpcję zawiera się w granicach 0,1 do 2.
  14. 14. Forma galenowa według zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4 albo 5 albo 6 albo 7 albo 8 albo 9 albo 10 albo 11 albo 12 albo 13, znamienna tym, że zawiera dodatkowo środek umożliwiający kontrolę kinetyki uwalniania składnika aktywnego, przy czym składnik ten wybiera się spośród palmitostearynianu glicerolu, behanianu glicerolu, uwodornionego oleju rycynowego i ich mieszanin.
  15. 15. Zastosowanie środka wspomagającego absorpcję do otrzymywania farmaceutycznych form doustnego dozowania leku, dla poprawy w przewodzie żołądkowo-jelitowym absorpcji na drodze transmembranowej i parakomórkowej składników aktywnych zdefiniowanych w dowolnym zastrz. 1-5, znamienne tym, że środek wspomagający absorpcję jest środkiem zdefiniowanym w dowolnym z zastrz. 1 oraz 6-10.
  16. 16. Zastosowanie według zastrz. 15, znamienne tym, że stosunek wagowy składnika aktywnego do środka wspomagającego absorpcję zawiera się w granicach 0,01 a 10.
  17. 17. Sposób otrzymywania formy galenowej zdefiniowanej w dowolnym z zastrz. 1- 14 w formie tabletek obejmujący (i) pierwszy etap otrzymywania metodą mokrą granulatu substancji aktywnej z proszkowatej mieszaniny substancji aktywnej i różnych zaróbek, i (ii) drugi etap prasowania, znamienny tym, że środka wspomagającego absorpcję używa się w etapie pierwszym (i) jako płynu zwilżającego.
PL342162A 1998-02-23 1999-02-16 Forma galenowa do podawania doustnego o natychmiastowym i przedłużonym uwalnianiu leku, zawierająca środek wspomagający absorpcję oraz zastosowanie środka wspomagającego absorpcję PL191415B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9802143A FR2775188B1 (fr) 1998-02-23 1998-02-23 Forme galenique a liberation immediate ou liberation prolongee administrable par voie orale comprenant un agent promoteur d'absorption et utilisation de cet agent promoteur d'absorption
PCT/EP1999/000994 WO1999042086A1 (en) 1998-02-23 1999-02-16 Orally administrable immediate-release and prolonged-release galenic form comprising an absorption-promoting agent and use of this absorption-promoting agent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL342162A1 PL342162A1 (en) 2001-05-21
PL191415B1 true PL191415B1 (pl) 2006-05-31

Family

ID=9523244

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL342162A PL191415B1 (pl) 1998-02-23 1999-02-16 Forma galenowa do podawania doustnego o natychmiastowym i przedłużonym uwalnianiu leku, zawierająca środek wspomagający absorpcję oraz zastosowanie środka wspomagającego absorpcję
PL377398A PL201851B1 (pl) 1998-02-23 1999-02-16 Forma galenowa do podawania doustnego o natychmiastowym i przedłużonym uwalnianiu leku, zawierająca środek wspomagający absorpcję oraz zastosowanie środka wspomagającego absorpcję

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL377398A PL201851B1 (pl) 1998-02-23 1999-02-16 Forma galenowa do podawania doustnego o natychmiastowym i przedłużonym uwalnianiu leku, zawierająca środek wspomagający absorpcję oraz zastosowanie środka wspomagającego absorpcję

Country Status (28)

Country Link
US (2) US6426087B1 (pl)
EP (2) EP1056445B1 (pl)
JP (1) JP4828020B2 (pl)
KR (1) KR100587181B1 (pl)
CN (1) CN1182837C (pl)
AP (1) AP2000001943A0 (pl)
AR (2) AR018109A1 (pl)
AT (2) ATE408399T1 (pl)
AU (1) AU750785B2 (pl)
BR (1) BR9908121A (pl)
CA (1) CA2321267C (pl)
CZ (1) CZ299366B6 (pl)
DE (2) DE69917750T2 (pl)
DK (2) DK1410791T3 (pl)
ES (2) ES2222695T3 (pl)
FR (1) FR2775188B1 (pl)
HK (1) HK1035142A1 (pl)
HU (1) HU226732B1 (pl)
ID (1) ID26022A (pl)
NO (1) NO20004190L (pl)
OA (1) OA11454A (pl)
PL (2) PL191415B1 (pl)
PT (2) PT1056445E (pl)
RU (1) RU2228201C2 (pl)
SI (2) SI1056445T1 (pl)
SK (2) SK285188B6 (pl)
WO (1) WO1999042086A1 (pl)
ZA (1) ZA991408B (pl)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9925127D0 (en) * 1999-10-22 1999-12-22 Pharmacia & Upjohn Spa Oral formulations for anti-tumor compounds
FR2805462B1 (fr) * 2000-02-24 2003-08-15 Therabel Res Nouvelle forme galenique orale a liberation prolongee de la molsidomine
DE10026699A1 (de) 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Formulierung auf Heparin-, Glycosaminoglycan- oder Heparinoidbasis und Verwendung der Formulierung sowie der Formulierungsgrundlage
US7183410B2 (en) * 2001-08-02 2007-02-27 Bidachem S.P.A. Stable polymorph of flibanserin
US20030060475A1 (en) * 2001-08-10 2003-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Method of using flibanserin for neuroprotection
UA78974C2 (en) * 2001-10-20 2007-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire
US10675280B2 (en) 2001-10-20 2020-06-09 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Treating sexual desire disorders with flibanserin
SE0200475D0 (sv) * 2002-02-15 2002-02-15 Ltp Lipid Technologies Provide Oral farmaceutisk beredning
EP1499306A4 (en) 2002-04-12 2007-03-28 Merck & Co Inc BICYCLIC AMIDE
US20040048877A1 (en) * 2002-05-22 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions containing flibanserin
US10004729B2 (en) 2002-07-05 2018-06-26 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
FR2845289B1 (fr) * 2002-10-04 2004-12-03 Ethypharm Sa Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques.
CA2823937A1 (en) 2002-10-07 2004-04-22 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Hiv vaccine formulations
US20040151769A1 (en) * 2002-12-31 2004-08-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Film coated tablet containing an extract of red vine leaves
ITRM20030074A1 (it) * 2003-02-21 2004-08-22 Pharmacia Italia Spa Formulazioni semisolide a rilascio immediato intese
US20040241252A1 (en) * 2003-05-29 2004-12-02 Abney Christopher Charles Pharmaceutical compositions for oral administration comprising lithium carbonate, processes of making the same, and methods of administering the same
WO2005060942A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-07 Aurobindo Pharma Ltd Extended release pharmaceutical composition of metformin
WO2005102342A1 (en) * 2004-04-22 2005-11-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions for the treatment of sexual disorders ii
US20050239798A1 (en) * 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
WO2005123134A2 (en) * 2004-05-14 2005-12-29 Cadila Healthcare Limited A controlled release delivery system for metformin
SI1765292T1 (en) 2004-06-12 2018-04-30 Collegium Pharmaceutical, Inc. Formulations of medicines to discourage abuse
US20060024370A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Cephalon France Modafinil oral lyophilizate
US20060025420A1 (en) * 2004-07-30 2006-02-02 Boehringer Ingelheimn International GmbH Pharmaceutical compositions for the treatment of female sexual disorders
EP1789048A1 (en) * 2004-09-03 2007-05-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder
WO2006038134A1 (en) * 2004-10-01 2006-04-13 Firmenich Sa Perfuming or flavouring microcapsules comprising an explosion suppressant
JP2008531714A (ja) * 2005-03-04 2008-08-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 不安障害の治療用及び／又は予防用の医薬組成物
US20060211685A1 (en) * 2005-03-04 2006-09-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of depression
WO2006096439A2 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of schizophrenia and related diseases
UY29445A1 (es) * 2005-03-30 2006-10-02 Generex Pharm Inc Composiciones para la transmisión transmucosa oral de la metformina
WO2006119884A2 (en) * 2005-05-06 2006-11-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the treatment of drug abuse with flibanserin
JP2008540672A (ja) * 2005-05-19 2008-11-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 病状に起因する性的機能不全の治療方法
EP1888071A1 (en) * 2005-05-19 2008-02-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for the treatment of drug-induced sexual dysfunction
WO2006136302A1 (de) * 2005-06-21 2006-12-28 Merck Patent Gmbh Feste pharmazeutische zubereitung enthaltend (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
EP1745788A1 (de) * 2005-07-22 2007-01-24 KTB Tumorforschungsgesellschaft mbH Acylglycerophospholipide zur Behandlung von Krebs und Tumorkachexie
US8227476B2 (en) 2005-08-03 2012-07-24 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Use of flibanserin in the treatment of obesity
CA2626134C (en) * 2005-10-29 2013-12-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzimidazolone derivatives for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
US20070123540A1 (en) * 2005-10-29 2007-05-31 Angelo Ceci Sexual desire enhancing medicaments comprising benzimidazolone derivatives
US20070105869A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-10 Stephane Pollentier Use of flibanserin for the treatment of pre-menopausal sexual desire disorders
WO2007106957A1 (en) * 2006-03-21 2007-09-27 Laboratoires Smb S.A. Multiple units controlled-release floating dosage forms
NZ573382A (en) * 2006-05-09 2012-02-24 Boehringer Ingelheim Int Use of flibanserin for the treatment of post-menopausal sexual desire disorders
WO2008000760A1 (en) * 2006-06-30 2008-01-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Flibanserin for the treatment of urinary incontinence and related diseases
EP2043648A1 (en) * 2006-07-14 2009-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of flibanserin for the treatment of sexual disorders in females
CL2007002214A1 (es) * 2006-08-14 2008-03-07 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp
EP2054041A2 (en) * 2006-08-14 2009-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Formulations of flibanserin and method for manufacturing the same
AR062321A1 (es) * 2006-08-25 2008-10-29 Boehringer Ingelheim Int Sistema de liberacion controlada y metodo para fabricarlo
US20080081142A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-03 Zeik Douglas B Articles and methods for applying color on surfaces
EP1952803A1 (en) 2007-01-23 2008-08-06 KTB-Tumorforschungs GmbH Solid pharmaceutical dosage form containing hydrogenated phospholipids
US20090082464A1 (en) * 2007-09-07 2009-03-26 Bernd Jandeleit Externally masked neopentyl sulfonyl ester cyclization release prodrugs of acamprosate, compositions thereof, and methods of use
WO2009033069A1 (en) * 2007-09-07 2009-03-12 Xenoport, Inc. Simple pantoic acid ester neopentyl sulfonyl ester cyclization release prodrugs of acamprosate, compositions thereof, and methods of use
CL2008002693A1 (es) * 2007-09-12 2009-10-16 Boehringer Ingelheim Int Uso de flibanserina para el tratamiento de sintomas vasomotores seleccionados de sofocos, sudores nocturnos, cambios de estado de animo e irritabilidad
EP2042165A1 (de) * 2007-09-28 2009-04-01 Swiss Caps Rechte und Lizenzen AG Hot-Melt-Befüllte Weichkapseln
TW200932734A (en) * 2007-10-15 2009-08-01 Xenoport Inc Internally masked neopentyl sulfonyl ester cyclization release prodrugs of acamprosate, compositions thereof, and methods of use
CA2638240C (en) * 2008-08-29 2010-02-02 Alexander Macgregor Method of treating dysglycemia and glucose excursions
EP2370060B1 (en) 2008-11-27 2017-05-03 B.R.A.I.N. Biotechnology Research and Information Network AG Hydrophobins as surface active proteins as excipients in solid pharmaceutical formulations
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
WO2011074961A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Frieslandcampina Nederland Holding B.V. Co-processed tablet excipient composition its preparation and use
JP5546900B2 (ja) * 2010-02-25 2014-07-09 ライオン株式会社 パナキサトリオール安定化組成物
WO2012050922A2 (en) 2010-09-28 2012-04-19 Depomed, Inc. Gastric retentive dosage forms for extended release of acamprosate into the upper gastrointestinal tract
EP2785337B1 (en) * 2011-12-02 2021-01-20 Synchroneuron Inc. Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same
US20130143867A1 (en) * 2011-12-02 2013-06-06 Sychroneuron Inc. Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same
JP2016514707A (ja) * 2013-03-15 2016-05-23 アイシューティカ インク．Ｉｃｅｕｔｉｃａ Ｉｎｃ． アビラテロン酢酸エステル製剤
US20150246060A1 (en) 2013-03-15 2015-09-03 Iceutica Inc. Abiraterone Acetate Formulation and Methods of Use
EP3003297A4 (en) 2013-06-05 2017-04-19 Synchroneuron Inc. Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same
US20150157646A1 (en) 2013-09-27 2015-06-11 Iceutica Inc. Abiraterone Steroid Formulation
US9737530B1 (en) 2016-06-23 2017-08-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making stable abuse-deterrent oral formulations
AU2018269557B2 (en) * 2017-05-17 2021-06-03 Confluence Pharmaceuticals, Llc Formulations of homotaurines and salts thereof
WO2023025672A1 (en) 2021-08-25 2023-03-02 Basf Se Direct tableting auxiliary composition

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI63335B (fi) * 1979-02-02 1983-02-28 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av tabletter med foerdroejd loslighet av effektaemne
FR2457281A1 (fr) * 1979-05-23 1980-12-19 Meram Lab Nouveaux derives de l'acide 3-aminopropanesulfonique ayant une activite membranaire renforcee
GB8524421D0 (en) * 1985-10-03 1985-11-06 Boots Co Plc Therapeutic agents
JPS62265226A (ja) * 1986-05-12 1987-11-18 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 経口投与用製剤
ZA898331B (en) * 1988-11-22 1990-07-25 Hoffmann La Roche Pharmaceutical compositions
US5190748A (en) * 1988-11-22 1993-03-02 Hoffmann-La Roche Inc. Absorption enhancement of antibiotics
US5139786A (en) * 1989-07-07 1992-08-18 Ciba-Geigy Corporation Topical formulations
JPH03275633A (ja) * 1990-03-23 1991-12-06 Teikoku Seiyaku Co Ltd 生理活性ポリペプチドの吸収促進剤
US5138786A (en) 1991-07-17 1992-08-18 Fischer Michael G Insta-guard firearm protection
IT1255895B (it) * 1992-10-20 1995-11-17 Laura Chiodini Composizioni farmaceutiche contenenti una calcitonina
DE4432757A1 (de) * 1994-09-14 1996-03-21 Boehringer Mannheim Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Metformin und Verfahren zu deren Herstellung
US5858398A (en) * 1994-11-03 1999-01-12 Isomed Inc. Microparticular pharmaceutical compositions
GB9516268D0 (en) * 1995-08-08 1995-10-11 Danbiosyst Uk Compositiion for enhanced uptake of polar drugs from the colon

Also Published As

Publication number Publication date
ATE268164T1 (de) 2004-06-15
NO20004190L (no) 2000-10-20
CZ299366B6 (cs) 2008-07-02
KR100587181B1 (ko) 2006-06-08
PT1056445E (pt) 2004-10-29
US6426087B1 (en) 2002-07-30
AU750785B2 (en) 2002-07-25
AR066843A2 (es) 2009-09-16
EP1056445A1 (en) 2000-12-06
DK1410791T3 (da) 2009-01-12
CA2321267A1 (en) 1999-08-26
US6514524B1 (en) 2003-02-04
DE69917750D1 (de) 2004-07-08
CN1182837C (zh) 2005-01-05
SK285188B6 (sk) 2006-08-03
FR2775188B1 (fr) 2001-03-09
HK1035142A1 (en) 2001-11-16
SI1410791T1 (sl) 2009-02-28
DE69939605D1 (de) 2008-10-30
JP4828020B2 (ja) 2011-11-30
CN1291091A (zh) 2001-04-11
SK286248B6 (sk) 2008-06-06
EP1056445B1 (en) 2004-06-02
WO1999042086A9 (en) 2000-08-31
HUP0100970A3 (en) 2001-12-28
RU2228201C2 (ru) 2004-05-10
DK1056445T3 (da) 2004-10-04
ATE408399T1 (de) 2008-10-15
ES2314302T3 (es) 2009-03-16
ZA991408B (en) 1999-08-23
SI1056445T1 (en) 2004-10-31
ES2222695T3 (es) 2005-02-01
DE69917750T2 (de) 2005-05-25
AR018109A1 (es) 2001-10-31
NO20004190D0 (no) 2000-08-22
JP2002503686A (ja) 2002-02-05
EP1410791A1 (en) 2004-04-21
WO1999042086A1 (en) 1999-08-26
ID26022A (id) 2000-11-16
PL201851B1 (pl) 2009-05-29
PT1410791E (pt) 2008-12-24
FR2775188A1 (fr) 1999-08-27
AU3140899A (en) 1999-09-06
KR20010034537A (ko) 2001-04-25
AP2000001943A0 (en) 2000-12-31
HU226732B1 (en) 2009-08-28
OA11454A (en) 2003-12-08
SK12552000A3 (sk) 2001-02-12
BR9908121A (pt) 2000-10-24
PL342162A1 (en) 2001-05-21
CZ20002940A3 (cs) 2000-11-15
HUP0100970A2 (hu) 2001-08-28
EP1410791B1 (en) 2008-09-17
CA2321267C (en) 2007-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL191415B1 (pl) Forma galenowa do podawania doustnego o natychmiastowym i przedłużonym uwalnianiu leku, zawierająca środek wspomagający absorpcję oraz zastosowanie środka wspomagającego absorpcję
US6491950B1 (en) Controlled release pharmaceutical composition
AU2016324482A1 (en) Crystallization method and bioavailability
AU2007242984A1 (en) Controlled released preparations of oxcarbazepine having sigmoidal release profile
CN103228277A (zh) 难溶性药物的溶解性改善制剂
MX2007012124A (es) Formulaciones mejoradas de fenofibrato.
US8062664B2 (en) Process for preparing formulations of lipid-regulating drugs
MXPA01012225A (es) Formulaciones novedosas que comprenden agentes reguladores de lipido.
MXPA00008203A (en) Orally administrable immediate-release and prolonged-release galenic form comprising an absorption-promoting agent and use of this absorption-promoting agent
JP2007504190A (ja) ３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−エチルプロピオネート及びそれらの塩の新規経口投与形態
CA2695040A1 (en) Stable pharmaceutical composition of a water-soluble vinorelbine salt
CA2531097C (en) Process for preparing formulations of lipid-regulating drugs
WO2003004008A2 (en) Pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of calcium metabolism disorders comprising clodronate in combination with glyceryl palmitostearate
JPH06340531A (ja) 経口投与用制がん剤組成物