PL201851B1 - Forma galenowa do podawania doustnego o natychmiastowym i przedłużonym uwalnianiu leku, zawierająca środek wspomagający absorpcję oraz zastosowanie środka wspomagającego absorpcję - Google Patents

Forma galenowa do podawania doustnego o natychmiastowym i przedłużonym uwalnianiu leku, zawierająca środek wspomagający absorpcję oraz zastosowanie środka wspomagającego absorpcję

Info

Publication number
PL201851B1
PL201851B1 PL377398A PL37739899A PL201851B1 PL 201851 B1 PL201851 B1 PL 201851B1 PL 377398 A PL377398 A PL 377398A PL 37739899 A PL37739899 A PL 37739899A PL 201851 B1 PL201851 B1 PL 201851B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
absorption
active ingredient
esters
galenic form
absorption enhancer
Prior art date
Application number
PL377398A
Other languages
English (en)
Inventor
Olivier Saslawski
Philippe Giet
Dominique Michel
Thierry Hulot
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of PL201851B1 publication Critical patent/PL201851B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Przedmiotem wynalazku jest forma galenowa do podawania doustnego, pozwalaj aca na po- prawienie absorpcji sk ladników aktywnych drog a transmembranow a lub parokomórkow a w przewo- dzie zo ladkowo-jelitowym, zawieraj aca metformin e lub jedn a z jej farmaceutycznie tolerowanych soli, a zw laszcza jej chlorowodorek; srodek wspomagaj acy absorpcje o HLB powy zej 8, który sk lada si e z jednej lub wielu substancji lipidowych wybranych spo sród polisorbatów, eterów polioksyetylowo- alkilowych, estrów polioksyetylenu i kwasów t luszczowych, alkoholi t luszczowych, kwasów zó lciowych i ich soli z kationami, które mog a by c stosowane w farmaceutyce, estrów alkanowi C 1 -C 6 z kwasami t luszczowymi, estrówpolioli z kwasami t luszczowymi, przy czym rzeczone poliole zawieraj a od 2 do 6 grup hydroksylowych, poliglikolizylowanych glicerydów; oraz jedn a lub wielefarmaceutycznie do- puszczalnych zaróbek. PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest forma galenowa do podawania doustnego, zawierająca składnik aktywny, który jest metforminą lub jedną z jej farmaceutycznie tolerowanych soli, a zwłaszcza jej chlorowodorkiem, w połączeniu z jedną lub większą liczbą zaróbek. Omawiane formy galenowe są korzystnie recepturami stałymi takimi jak tabletki lub kapsułki żelatynowe. Preparaty galenowe według wynalazku są szczególnie korzystne, ponieważ ze względu na skład zaróbki, umożliwiają poprawienie absorpcji, drogą transmembranową lub parakomórkową, składników aktywnych, które są hydrofilowe i/lub ulegają jonizacji w środowisku fizjologicznym.
Absorpcja podawanych doustnie składników aktywnych w zasadzie zachodzi na drodze transmembranowej lub parakomórkowej na poziomie błon śluzowych przewodu żołądkowo-jelitowego. W przypadku metforminy, należącej do grupy skł adników aktywnych, które są hydrofilowe lub ulegają jonizacji w środowisku fizjologicznym, absorpcja zachodzi głównie na drodze parakomórkowej. Ze względu na ten fakt, biodostępność tego typu składnika aktywnego jest bardzo niska, a kinetyka absorpcji pozostaje bardzo wolna. Wielu autorów badało dokładniej kinetykę absorpcji składników aktywnych w postaci soli wapniowych, obserwując, że transport tych substancji na drodze parakomórkowej jest bardzo ograniczony: wydaje się, że sole wapniowe wykazują działanie, polegające na ponownym zamykaniu obecnych między komórkami kanałów, które umożliwiają transport na drodze parakomórkowej. W tym miejscu zacytować można pracę P. Artursson i C. Magnusson, J. Pharm. Sci., 79, 595, 1990 i S. G. Milton i V. P. Knutson, J. Cell. Physiol., 144, 498, 1990.
W literaturze opisano zastosowanie róż nych zaróbek, zawierających w celu wspomagania absorpcji substancji aktywnych, związki ciekłe lub amfifilowe, takie jak semisyntetyczne glicerydy. W tym kontekś cie zacytować moż na następujące opisy patentowe: WO 93/00891, EP 670 166, WO 95/08 983, WO 94/23 733 i WO 96/21 439. Jednak wszystkie wcześniej opisane formy przeznaczone są do poprawiania biodostępności lipofilowych substancji aktywnych. Ponadto formy przeznaczone do tabletek, granulatów lub mikrogranulatów nie zawsze umożliwiają kontrolowanie kinetyki uwalniania leku.
Prowadzić to może do intensywnego wzrostu stężenia w osoczu, po którym często, w wypadku związków o krótkim czasie półtrwania, następuje gwałtowny rozkład na poziomach, które pozostają poniżej progowej wartości stężenia terapeutycznego. W takim przypadku w celu podtrzymania terapeutycznego efektu leczenia konieczne jest zwielokrotnianie liczby dawek.
Kontrola absorpcji składnika aktywnego na poziomie przewodu żołądkowo-jelitowego zapewnić powinna skuteczność terapii. Ponadto zmiany szybkości uwalniania (przy zachowaniu optymalnej absorpcji) zapewniają lepszą efektywność terapeutyczną, zwiększają tolerancję na lek oraz poprawiają podatność na leczenie. Stąd możliwe staje się zmniejszenie liczby dawek leku zapewniając zgodność z protokołem leczenia. Jest to szczególnie istotne w przypadku leczenia w dłuższym okresie czasu lub leczenia chronicznych schorzeń lub patologii.
Formy galenowe według wynalazku pozwalają na poprawę absorpcji metforminy i jej farmaceutycznie tolerowanych soli, kontrolę kinetyki uwalniania leku oraz utrzymanie sprawności absorpcji, także w przypadku stałych preparatów farmaceutycznych takich jak tabletki, kapsułki żelatynowe lub mikrogranulki.
Można także zauważyć, że farmaceutyczne formy dawkowania według wynalazku zapewniają doskonałą powtarzalność wyników, gwarantując przy tym zwiększoną kontrolę szybkości uwalniania leku podczas fazy przedłużonego uwalniania składnika aktywnego. Używając farmaceutycznych form dawkowania według wynalazku możliwa staje się optymalizacja dostępności składnika w organizmie, biorąc pod uwagę zarówno tolerancję podmiotu na składnik aktywny jak i farmakokinetyczny i metaboliczny profil składnik aktywnego.
Tabletki według wynalazku są ponadto korzystne z punktu widzenia zestawiania składników aktywnych, ponieważ uzasadniony dobór zaróbek umożliwia otrzymanie tabletek o wysokim stężeniu składnika aktywnego.
Istotą wynalazku jest forma galenowa, zawierająca składnik aktywny, który jest metforminą lub jedną z jej farmaceutycznie tolerowanych soli, a zwłaszcza jej chlorowodorkiem, środek wspomagający absorpcję o (wartość bilansu hydrofilowo/lipofilowego) powyżej 8 oraz jedną lub wiele farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek.
Według wynalazku środek wspomagający absorpcję składa się z jednej lub wielu substancji lipidowych wybranych spośród:
PL 201 851 B1
- polisorbatów (Merck lndex 12 wyd: 7742),
- eterów polioksyetylenowo-alkilowych,
- estrów polioksyetylenu i kwasów tł uszczowych,
- kwasów tł uszczowych,
- alkoholi tł uszczowych,
- kwasów żó łciowych i ich soli z kationami, które mogą być stosowane w farmaceutyce,
- estrów alkanoli C1-C6 z kwasami tł uszczowymi,
- estrów polioli z kwasami tł uszczowymi, przy czym wymienione poliole zawierają od 2 do 6 grup hydroksylowych, i
- poliglikolizylowanych glicerydów.
Powyższe substancje lipidowe są pochodzenia naturalnego lub syntetycznego, lub alternatywnie otrzymywane są metodą semisyntetyczną. Duża ich ilość dostępna jest handlowo lub są one łatwe do otrzymania z produktów handlowych.
Chociaż twórcy wynalazku nie zamierzają ograniczać się do konkretnego mechanizmu działania, wydaje się, że wyżej wymienione substancje poprzez wpływ na napięcie powierzchniowe płynów fizjologicznych działają w membranowych miejscach kontaktu na poziomie komórek żołądkowojelitowych błon śluzowych. Niezależnie od konkretnego przypadku wydaje się, że środek wspomagający absorpcję wytwarza in situ środowisko o zmodyfikowanej lipofilowości.
Polisorbaty są estrami kwasów tłuszczowych i polietoksylowanego sorbitanu. Polietoksylowany sorbitan umożliwia otrzymywanie polietoksylowanego sorbitolu i bezwodników polietoksylowanego sorbitolu. Termin „polisorbaty opisuje zarówno mono- jak i poliestry kwasów tłuszczowych. Używane według wynalazku polisorbaty są korzystnie mono-, di- i triestrami nasyconych kwasów tłuszczowych, w których kwasy tłuszczowe zawierają korzystnie 8 do 22 atomów węgla, lub jeszcze korzystniej 12 do 18 atomów węgla. W szczególności można tu wymienić monolaurynian, monopalmitynian, monoi tristearynian, monooleinian i monoizostearynian.
Korzystnie używane polisorbaty są produktem estryfikacji kwasów tłuszczowych z kopolimerem cząsteczki sorbitolu lub jednego z jego bezwodników i 3 do 30 molekuł tlenku etylenu.
Przykładem może być monoestr i triestr wyrażone odpowiednio strukturalnym wzorem A (polietoksylowany monoester sorbitanowy) i wzorem B (polietoksylowany triester sorbitanowy) gdzie R jest resztą kwasu tłuszczowego, a x, y, z i w oznaczają liczby całkowite, których suma zmienia się od 3 do 30, korzystnie między 4 a 20.
Ogólnie używane będą polisorbaty, których masa cząsteczkowa zawiera się w granicach między 450 i 2000, korzystnie między 500 a 1900.
Takie polisorbaty są dostępne handlowo, w szczególności pod nazwą handlową Tween®.
Etery polioksyetylenowo-alkilowe charakteryzują się ogólnym wzorem C, w którym x jest liczbą całkowitą przyjmującą wartości między 8 a 22, korzystnie między 12 a 18, a y jest liczbą całkowitą przyjmującą wartości między 10 a 60. Wśród związków tych wymienić można w szczególności eter monocetylowy glikolu polietylenowego, eter monolarylowy glikolu polietylenowego, eter monooleilowy glikolu polietylenowego oraz eter monostearylowy glikolu polietylenowego. Związki te są dostępne handlowo w szczególności pod nazwą handlową Brij®.
Estry polioksyetylenu i kwasów tłuszczowych oznaczają albo monoester kwasu tłuszczowego o wzorze D, gdzie R oznacza resztę kwasu tłuszczowego a n oznacza stopień polimeryzacji polietoksylowego łańcucha, albo diester kwasu tłuszczowego o wzorze E, gdzie R i n pozostają jak zdefiniowano powyżej, albo mieszaniny takich monoestrów i takich diestrów.
Związki te łatwo otrzymuje się z odpowiednich kwasów tłuszczowych i glikoli polietylenowych.
Używane jako materiały wyjściowe glikole polietylenowe charakteryzują się równymi średnimi masami cząsteczkami między 100 a 7000, korzystnie 150 a 6000. Wyjściowe kwasy tłuszczowe są nasycone lub nienasycone i w zasadzie zawierają od 8 do 22 atomów węgla, korzystniej między 12 a 18 atomów wę gla. Estry polioksyetylenu i kwasu t ł uszczowego rozprowadzane są w szczególnoś ci przez firmę AKZO-NOBEL.
Alkohole tłuszczowe, które mogą być używane według wynalazku są nasycone lub nienasycone i posiadają korzystnie od 8 do 22 atomów węgla, szczególnie korzystnie od 12 do 18 atomów węgla.
Kwasy żółciowe są dobrze znane. Można w tym miejscu jako korzystne kwasy żółciowe wymienić kwas glikocholowy i kwas taurodeoksycholowy. W zakresie wynalazku środek wspomagający absorpcję może zawierać sól kwasu żółciowego otrzymaną w reakcji tego kwasu z farmaceutycznie do4
PL 201 851 B1 puszczalną zasadą. Szczególnie korzystne są sole metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, takie jak glikocholan sodowy.
Jako środki wspomagające absorpcję wymienić można estry alkanoli C1-C6 z kwasami tłuszczowymi. Korzystnymi kwasami tłuszczowymi, które mogą być użyte do otrzymania powyższych estrów są te, które zostały zdefiniowane powyżej.
Estry poliolu otrzymuje się przez kondensację jednego lub większej liczby zdefiniowanych powyżej kwasów tłuszczowych z poliolem zawierającym od 2 do 6 grup hydroksylowych. Wśród powyższych estrów szczególnie korzystne są te, które otrzymuje się przez estryfikację glikoli, poligliceroli, sorbitolu lub jego bezwodników. Jako glikol wymienić można glikol propylenowy.
Estry sorbitolu lub jego bezwodników z jednym lub większą liczbą kwasów tłuszczowych oznaczają estry kwasu tłuszczowego i sorbitanu, w szczególności te, które spotykane są na rynku pod nazwą Span®.
Poliglikozylowane glicerydy są mieszaninami glicerydów kwasów tłuszczowych i estrów polioksyetylenu z kwasami tłuszczowymi. W mieszaninach tych występują kwasy tłuszczowe nasycone lub nienasycone zawierające od 8 do 22 atomów węgla na przykład od 8 do 12 lub od 16 do 20 atomów węgla. Glicerydy są mono-, di- lub triglicerydami lub ich mieszaninami w dowolnych proporcjach. Poliglikozylowane glicerydy znane są pod handlowymi nazwami Labrafil®, Labrasol® i Gelucire®.
Istotnym parametrem według wynalazku jest wartość HLB środka wspomagającego absorpcję; HLB powinno przyjmować wartość powyżej 8, korzystnie większą od 10, a szczególnie korzystnie zawierać się w granicach miedzy 12 a 16. Należy podkreślić, że w wypadku kiedy środek wspomagający absorpcję składa się z kilku substancji lipidowych jest wówczas mieszaniną takich substancji, które powinny charakteryzować się HLB wyższym od 8.
Preferowanymi formami galenowymi według wynalazku są te, w których środek wspomagający absorpcję zawiera co najmniej jeden poliglikozylowany gliceryd, w szczególności charakteryzujący się wartością HLB w zakresie między 12 a 16.
Korzystnie środek wspomagający absorpcję zawiera, w połączeniu z jednym lub większą liczbą poliglikolizowanych glicerydów, ester sorbitanu z jednym lub większą liczbą kwasów tłuszczowych. Celem ilustracji przytacza się w tym miejscu przykład środka wspomagającego absorpcję, który składa się z mieszaniny jednego lub większej liczby poliglikozylowanych glicerydów i sorbitanowego estru kwasu tłuszczowego C8-C22, korzystnie kwasu tłuszczowego C16-C20, który charakteryzuje się HLB między 12 a 16. Wśród preferowanych estrów sorbitanowych wymienić można monolaurynian sorbitanu, trilaurynian sorbitanu, monoizostearynian sorbitanu, monopalmitynian sorbitanu, monostearynian sorbitanu, esqui-izostearynian sorbitanu, sesqui-oleinian sorbitanu, trioleinian sorbitanu i tristearynian sorbitanu.
Szczególnie korzystnymi przykładami są:
- ś rodek wspomagający absorpcję składający się z Geluciru® 44/14;
- ś rodek wspomagający absorpcję składający się z Geluciru® 44/14 i Labrasolu®;
- ś rodek wspomagający absorpcję składający się z Geluciru® 44/14, i Labrasolu® i estru sorbitanu z nienasyconym kwasem tłuszczowym C16-C20, takiego jak trioleinian sorbitanu.
Należy zauważyć, że substancje lipidowe stanowiące środek wspomagający absorpcję mogą także odgrywać rolę środka smarującego, środka zwilżającego, zagęszczacza lub plastyfikatora.
Tak więc monostearynian glicerolu i palimtostearynian glicerolu charakteryzują się korzystnymi właściwościami smarującymi. Monooleinian glicerolu i estry kwasów tłuszczowych polietoksylowanego sorbitanu spełniają rolę środka zwilżającego, a alkohole tłuszczowe C16-C20 i kwasy tłuszczowe (kwas stearynowy, alkohol cetylowy), palmitostearynian glicerolu i bardziej ogólnie glicerydy kwasów tłuszczowych pewne monoglicerydy, diglicerydy i triglicerydy, są także zagęszczaczami. W ten sam sposób średnio- i krótkołańcuchowe triglicerydy działają jako plastyfikatory.
W końcu, estry kwasów tłuszczowych i sorbitanu (sprzedawane na rynku pod nazwą Span®) oraz estry kwasów tłuszczowych polietoksylowanego sorbitanu (sprzedawane na rynku pod nazwą Tween®) mogą być używane jako dodatki, wprowadzane do półstałej macierzy w celu ułatwienia napełniania kapsułek żelatynowych.
Formy galenowe według wynalazku mogą być także przeznaczone do poprawiania absorpcji składników aktywnych, które są hydrofilowe i/lub ulegają jonizacji w środowisku fizjologicznym, takich jak:
(A) składniki aktywne, które są guanidynami lub guanyloguanidynami;
PL 201 851 B1 (B) składniki aktywne obejmujące co najmniej jedną a zwykle dwie grupy funkcyjne wybrane spośród: grup funkcyjnych kwasu karboksylowego, kwasu sulfonowego, kwasu fosforowego, kwasu podfosforawego, kwasu ortofosforawego lub fenolu w formie wolnej lub formie zjonizowanej z kationem, który może być stosowany w farmaceutyce;
(C) składniki aktywne obejmujące co najmniej jedną a zwykle dwie grupy funkcyjne wybrane spośród: grup kwasu sulfonowego, kwasu fosforowego, kwasu ortofosforawego, kwasu podfosforawego lub fenolu w formie wolnej lub formie zjonizowanej z kationem, który może być stosowany w farmaceutyce;
(D) składniki aktywne, które są solami pierwszo-, drugo- i trzeciorzędowych amin, takich które mogą być stosowane w farmaceutyce, takimi jak chlorowodorki, bromowodorkami, maleiniany, octany, sukcyniany, propioniany, fumaraniany lub szczawiany;
(E) składniki aktywne, które w postaci wolnej lub postaci zjonizowanej z kationami, które mogą być stosowane w farmaceutyce lub anionami obecnymi w środowisku fizjologicznym charakteryzują się rozpuszczalnością większą niż 100 g, korzystnie większą niż 250 g na litr;
(F) składniki aktywne, które w postaci wolnej lub postaci zjonizowanej z kationami, które mogą być stosowane w farmaceutyce lub anionami obecnymi w środowisku fizjologicznym charakteryzują się współczynnikiem podziału D (oktanol/woda), który spełnia zależność log10D < 0, korzystnie log10D < -0,5, lub jeszcze korzystniej log10D < -20.
Współczynnik podziału D określa się typową metodą, stosując technikę wytrząsania.
Znaną ilość produktu wprowadza się do zbiornika, zawierającego w równych częściach oktanol i wodę (100 ml wody; 100 ml oktanolu; ilość składnika aktywnego wynosi ok. 10-3 M). Całość stale miesza się, aż do chwili osiągnięcia równowagowego podziału produktu miedzy dwoma fazami. Następnie fazy rozdziela się. Produkt można oznaczyć w obu warstwach, stosując różne znane metody, zaadaptowane w zależności od charakteru aktywnego składnika (techniki spektrometryczne, chromatograficzne).
Współczynnik podziału D definiuje równanie:
Log D = log (Cokt/Caq) gdzie:
Cokt: stężenie aktywnego składnika w fazie oktanolowej;
Caq: stężenie aktywnego składnika w fazie wodnej.
Farmaceutycznie tolerowane sole oznaczają takie które są powszechnie znane i używane w technikach farmaceutycznych. Ich przykładami mogą być sole metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych.
Ilość składnika aktywnego obecna w formie galenowej według wynalazku waha się między 0,001 i 95% procent wagowych, korzystnie między 0,01 a 90% lub korzystniej między 0,1 i 90%.
W zależnoś ci od oczekiwanego efektu w skł ad preparatu galenowego wprowadza się wię kszą lub mniejszą ilość środka wspomagającego absorpcję. W ogólnym przypadku stosunek składnika(ów) aktywnego(ych) do środka wspomagającego absorpcję zawiera się w granicach od 0,001 do 10 na przykład między 0,01 a 10.
Formy galenowe według wynalazku mogą występować w postaci stałej tabletki lub kapsułki żelatynowej. W wypadku kiedy forma galenowa występuje w postaci tabletki stosunek składnika(ów) aktywnego(ych) do środka wspomagającego absorpcję zawiera się w granicach od 1 do 10.
W wypadku kiedy forma galenowa wystę puje w postaci kapsuł ki ż elatynowej stosunek skł adnika(ów) aktywnego(ych) do środka wspomagającego absorpcję zawiera się w granicach od 0,1 do 2.
Tabletki według wynalazku mogą, w połączeniu ze środkiem wspomagającym, absorpcję, zawierać jedną lub kilka dodatkowych zaróbek, przy czym otrzymywać można w takim wypadku tabletki mono- lub polifazowe. Zarobki dobiera się według pożądanych właściwości końcowego produktu, przewidywanego zastosowania lub ze względu na konieczność pokonania problemów związanych z produkcją tabletek.
Zarobki te należą w szczególności do następujących kategorii: rozcieńczalniki, środki wiążące, środki smarujące, antyoksydanty, barwniki, środki słodzące, środki smakowe i zakwaszacze, środki zwilżające, środki hydrofilizujące takie jak sorbitol i cyklodekstryny, środki aktywne osmotycznie takie jak mannitol, regulatory pH, środki stabilizujące takie jak trehaloza i mannitol, adsorbanty, środki chelatujące, i środki o działaniu sekwestracyjnym oraz zaróbki o charakterze błon odpornych na działanie czynników trawiennych typu na przykład acetyloftalanów celulozy i polimetakrylanów.
PL 201 851 B1
Na zasadzie przykładu poniżej wymieniono niektóre z rozcieńczalników, które mogą być stosowane samodzielnie lub alternatywnie w postaci ich mieszaniny: węglan wapnia, siarczan wapnia, sacharoza, dekstraty, dekstryna, dekstroza, dihydrat fosforanu dwuwapniowego, kaolin, węglan magnezu, tlenek magnezu, maltodekstryna, celuloza, mikrokrystaliczna celuloza, sorbitol, skrobie, preźelatynowana skrobia, talk, fosforan trójwapniowy i laktoza.
Wśród środków wiążących wymienić można następujące substancje: guma arabska, guma tragakantowa, guma guar, kwas alginowy, alginian sodowy, karboksymetyloceluloza sodowa, dekstryna, żelatyna, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, ciekła glukoza, krzemianu magnezu i glinu, maltodekstryna, powidon, preźelatynowana skrobia, skrobia i zeina.
Środkami smarującymi są środki zwiększające poślizg (takie jak bezwodna koloidalna krzemionka, trójkrzemian magnezu, krzemian magnezu, celuloza, skrobia, talk lub fosforan trójwapniowy) lub alternatywnie środki o działaniu przeciwciernym takie jak stearynian wapnia, uwodornione oleje roślinne, parafina, stearynian magnezu, glikol polietylenowy, benzoesan sodu, laurylosulfonian sodowy, kwas fumarowy, kwas stearynowy lub stearynian cynku i talk).
Jako przykłady znanych antyutleniaczy wymienić tu można następujące związki: kwas askorbinowy, palmitynian askorbylu, kwas fumarowy, galusan propylu, askorbinian sodu i pirosiarczyn sodu, alfa-tokoferol, kwas jabłkowy, butylowany hydroksytoluen (BTH, Merck lndex 12 wyd.: 1583) i butylowany hydroksyanizol (BHA, Merck lndex 12 wyd.: 1582)
Korzystnymi środkami zwilżającymi są:
- dokuzanian sodowy (dioktylosulfosukcynian sodowy) i laurylosulfonian sodowy, które są anionowymi środkami powierzchniowo czynnymi;
- chlorek benzalkonium, chlorek benzethonium (Merck lndex wyd. 12: 1102), cetrymid (Merck lndex wyd. 12: 2068), które są kationowymi środkami powierzchniowo czynnymi;
- alkohol poliwinylowy i pochodne sorbitolu, które są niejonowymi środkami powierzchniowo czynnymi.
Wśród regulatorów pH wymienić można środki zakwaszające typu kwasu cytrynowego, kwasu solnego, kwasu mlekowego, kwasu winowego oraz środki alkalizujące jak monoetanoloamina, dietanoloamina, trietanoloamina, cytrynian potasowy, wodorowęglan sodowy, dihydrat cytrynianu sodowego.
Przykładami adsorbantów są bentonit, bezwodna koloidalna krzemionka, kaolin, krzemiany magnezu i glinu, mikrokrystaliczna celuloza i celuloza.
Jako środków chelatujących i środków o działaniu sekwestracyjnym używa się monohydrat kwasu cytrynowego, kwas wersenowy EDTA, fosforan dwusodowy, fosforan jednosodowy, cytrynian potasowy, kwas winowy i dihydrat cytrynianu sodowego.
Ilości wymienionych dodatków mieszczą się w normalnie stosowanych granicach. Zwykle środek wiążący stanowi 0,5 do 25% wagowych, korzystnie 2 do 5% wagowych tabletki.
Środki smarujące stanowią korzystnie 0,01 do 10% wagowych.
Orientacyjnie ilość zaróbek o charakterze błon odpornych na działanie czynników trawiennych waha się w zakresie 0,5 do 9% wagowych masy tabletki.
Omawiane tabletki mogą występować w formie niepowlekanej, ale korzystnie są one powlekane. Powlekanie tabletek błoną umożliwia uniknięcia nieprzyjemnego smaku, ułatwiając jego maskowanie. Może także być częścią układu modyfikującego proces uwalniania składnika aktywnego i/lub środka wspomagającego absorpcję. Odporna na działanie soków żołądkowych błona powlekająca umożliwia całkowite zablokowanie uwalniania leku w żołądku; nieco bardziej hydrofobowa błona powlekająca, która nie jest czuła na zmiany pH wpływa na spowolnienie kinetyki rozpuszczania. W zależności od roli, jaką pełnić ma błona powlekająca, wybrać należy środek tworzący błonę z następujących kategorii materiałów: pochodne celulozy takie jak hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), etyloceluloza, acetoftalan celulozy, acetopropionian celulozy, trimelitonian (1,2,4-benzenotrikarboksylan) celulozy lub polimery bądź kopolimery kwasu metakrylowego i jego pochodnych.
Środek tworzący błonę może występować w połączeniu z innymi środkami jak:
- plastyfikatory (takie jak glikole polioksyetylenowe o wysokich masach cząsteczkowych, estry polikwasów takich jak kwas cytrynowy lub kwas ftalowy);
- wypeł niacze (takie jak talk, tlenki metali takie jak tlenek tytanu);
- barwniki, które wybiera się spośród tych, które posiadają atestację do zastosowań farmaceutycznych oraz spożywczych.
PL 201 851 B1
Tabletki według wynalazku przygotowuje się w typowy sposób metodą, która obejmuje etap granulacji, po której następuje prasowanie. Dokładniej sposób otrzymywania, który jest przedmiotem niniejszego patentu obejmuje następujące etapy polegające na:
a/ preparowaniu granulatu substancji aktywnej z proszkowatej mieszaniny substancji aktywnej, do której dodaje się środka wspomagającego absorpcję, korzystnie w formie ciekłej, środka modyfikującego kinetykę rozpuszczania, środka wiążącego i dowolnej innej zaróbki, która jest konieczna. Otrzymany granulat nazywany jest fazą wewnętrzną.
b/ preparowaniu, kiedy jest to konieczne, proszkowatej mieszaniny określanej fazą zewnętrzną, która zawiera na przykład środki kohezyjne, środki zwiększające poślizg oraz środki smarujące.
c/ połączeniu, przez mieszanie, fazy wewnętrznej i zewnętrznej. Należy zauważyć, że podczas preparowania gotowego do prasowania granulatu, wszystkie składniki fazy zewnętrznej mogą być dodawane i mieszane z zaróbkami fazy wewnętrznej.
d/ formowaniu tabletki przez sprasowanie mieszaniny.
Etap a/ obejmuje granulowanie proszku cząstek amorficznych lub krystalicznych. Granulację prowadzi się metodą, która sama w sobie jest znana na przykład metodą granulowania na mokro.
Metoda granulowania obejmuje pięć podstawowych etapów: (i) mieszanie komponentów na sucho, (ii) zwilżanie, (iii) właściwa granulacja, (iv) suszenie, a następnie (v) sortowanie.
Mieszanie na sucho polega na mieszaniu sproszkowanych zaróbek, które wchodzą w skład granulatu.
Zwilżanie polega na dodawaniu do sproszkowanej mieszaniny różnych komponentów, cieczy zwilżających, którymi może być woda, wodny lub organiczny roztwór środka wiążącego lub alkohol. Operację zwilżania prowadzi się w mieszarko-zgniatarce, mieszarce do ciał sypkich lub szybkim granulatorze mieszającym.
Odpowiednim środkiem zwilżającym w etapie a/ jest woda, lub alkohol lub wodny lub organiczny roztwór środka wiążącego, zgodnie z ogólnymi zaleceniami sztuki przeprowadzania tego typu operacji.
W szczególnie preferowanej formie wynalazku środek wspomagający absorpcję używany jest w etapie granulacji jako płyn zwilżający.
Suszenie przeprowadzić można w piecu lub w suszarce ze złożem fluidalnym lub suszarce mikrofalowej.
Preferowaną formą sortowania jest według wynalazku przepuszczenie przez sito o wymiarach oczka pomiędzy 0,5 a 1,5 mm, korzystnie między 0,8 a 1,5 mm.
Szczególnie korzystny rozmiar oczka w obu etapach a/ i b/ wynosi 1,25 mm.
Wynalazek nie ogranicza się jednak jedynie do granulacji na mokro. Tak więc można wykorzystać w tym celu inne znane metody granulacji, takie jak metoda granulacji na sucho.
Ostatni etap prasowania (etap d/) prowadzi do uformowania tabletek na maszynie przemiennej lub rotacyjnej.
Formy galenowe według wynalazku mogą występować w formie kapsułek żelatynowych lub dowolnego innego materiału substytutowego, który może być monolityczny, mono- lub polifazowy. Zawartość kapsuły jest macierzą typu półstałego. W macierzy tej składnik aktywny może być obecny w formie rozpuszczonej lub alternatywnie w postaci zawiesiny. Wymieniona macierz obejmuje opisany powyżej środek wspomagający absorpcję, składnik aktywny i opcjonalnie jedną lub większą liczbę dodatkowych zaróbek, które wybiera się spośród poniżej wymienionych substancji, w taki sposób, że otrzymuje się preparaty o żądanych właściwościach lub tak by uniknąć trudności związanych z procesem preparowania kapsuł żelatynowych.
Dodatkowe zaróbki, które w połączeniu ze środkiem wspomagającym absorpcję mogą być wprowadzane do półstałej macierzy należą do następujących kategorii:
- ś rodki zwilżają ce, wś ród których wystę pują fosfolipidy takie jak pochodne fosfatydylocholiny lub fosfatydyloetanoloaminy znane lepiej pod nazwą naturalnych lub oczyszczanych lecytyn,
- anionowe ś rodki powierzchniowo czynne, takie jak alkilosulfoniany (takie jak laurylosulfonian sodowy lub dokuzonian sodowy), kationowe środki powierzchniowo czynne takie jak czwartorzędowe sole amoniowe (takie jak chlorek benzalkonium lub chlorek benzetonium lub cetrymid (Merck lndex wyd. 12:2068)),
- środki zagęszczające typu lipidów, wśród których występują oleje roś linne (z nasion bawełny, sezamowy i z orzeszków ziemnych) oraz pochodne tych olejów (uwodornione oleje takie jak uwodorniony olej rycynowy, behenian glicerolu),
PL 201 851 B1
- środki zagęszczające typu wosków takie jak naturalny wosk karnauba lub naturalny wosk pszczeli, woski syntetyczne takie jak woski estru cetylowego,
- środki zagęszczające typu amfifilowego takie jak polimery tlenku etylenu (glikole polioksyetylenowe o wysokim ciężarze cząsteczkowym między 4000 a 100000) lub kopolimery tlenku propylenu i etylenu (poloksamery),
- środki zagęszczające typu celulozowego (semisyntetyczne pochodne celulozy, hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksymetyloceluloza o wysokim ciężarze cząsteczkowym i wysokiej lepkości, guma) lub dowolny inny polisacharyd taki jak kwas alginowy,
- środki zagęszczające typu polimerowego takie jak polimery kwasu akrylowego (takie jak karbomery),
- ś rodki zagęszczające typu mineralnego takie jak koloidalna krzemionka, bentonit,
- przeciwutleniacze takie jak kwas askorbinowy, palmitynian askorbylu, kwas fumarowy, askorbinian sodu, pirosiarczyn sodu.
Warto zauważyć, że środki zagęszczające mogą być dodawane do mieszaniny środków wspomagających absorpcję w ilości od 0,1 części na 1 część do 10 części na 1 część. Stosunek między mieszaniną środka wspomagającego absorpcję a mieszaniną środka zagęszczającego, dla określonego składnika aktywnego, determinuje bezpośrednio kinetykę rozpuszczania środka aktywnego.
Monolityczne kapsułki żelatynowe według wynalazku otrzymuje się typowym sposobem, metodą, która obejmuje fazę przygotowywania półstałej macierzy, po której następuje napełnianie kapsuły.
Dokładniej, półstała macierz otrzymywana jest przez dyspergowanie, podczas mieszania, składnika aktywnego w mieszaninie różnych zaróbek. W celu utrzymania mieszaniny zaróbek w stanie płynnym lub półpłynnym aż do chwili napełnienia kapsuł, konieczne może być zastosowanie dodatkowego ogrzewania zbiornika z mieszaniną.
Ponadto można rozważyć napełnianie tej samej kapsuły żelatynowej kolejno kilkoma półpłynnymi macierzami, które różnią się między sobą składnikiem aktywnym i/lub składem zaróbek, co w zależności od wymagań farmakokinetycznych umożliwia kontrolę uwalnianie leku; uwalnianie typu natychmiastowego i uwalnianie typu przedłużonego.
Procedurę otrzymywania kończy, kiedy jest to konieczne, zamykanie kapsuł żelatynowych przez banderolowanie lub dowolny inny ekwiwalentny system zamykania.
Należy także zauważyć, że kapsuła żelatynowa może być zastąpiona przez dowolny inny materiał substytutowy. Wszystkie podane powyżej informacje, dotyczące kapsuły żelatynowej, zarówno w aspekcie składu jak i metody otrzymywania macierzy półstałej pozostają w tym ostatnim przypadku aktualne.
Formy galenowe według wynalazku mogą występować w formie mikrogranulatu, który może być konfekcjonowany w dawkach jednostkowych takich jak kapsuły żelatynowe, opłatki i saszetki lub nawet fiolki. W tym wypadku mikrogarnulki otrzymywane są przez połączenie aktywnego składnika oraz środka wspomagającego absorpcję z jedną lub większą liczbą zaróbek, które należą do następujących kategorii:
- rozcieńczalniki takie jak węglan wapniowy, dihydrat siarczanu wapniowego, sacharoza, laktoza, dekstraty, dekstryna, dekstroza, dihydrat fosforanu dwuwapniowego, kaolin, węglan magnezu, tlenek magnezu, maltodekstryna, mikrokrystaliczna celuloza, sorbitol, mannitol, skrobie, talk, fosforan trójwapniowy,
- środki zagęszczające typu lipidów, wśród których wystę pują oleje roślinne (z nasion bawełny, sezamowy i z orzeszków ziemnych) oraz pochodne tych olejów (uwodornione oleje takie jak uwodorniony olej rycynowy, behenian glicerolu),
- środki zagęszczające typu wosków takie jak naturalny wosk karnauba lub naturalny wosk pszczeli, woski syntetyczne takie jak woski estru cetylowego,
- ś rodki zagę szczają ce typu amfifilowego takie jak polimery tlenku etylenu (glikole polioksyetylenowe o wysokim ciężarze cząsteczkowym między 4000 a 100000) lub kopolimery tlenku propylenu i etylenu (poloksamery),
- środki zagęszczające typu celulozowego (semisyntetyczne pochodne celulozy, hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksymetyloceluloza o wysokim ciężarze cząsteczkowym i wysokiej lepkości, guma) lub dowolny inny polisacharyd taki jak kwas alginowy,
- środki zagęszczające typu polimerowego takie jak polimery kwasu akrylowego (takie jak karbomery),
- środki zagęszczające typu mineralnego takie jak koloidalna krzemionka, bentonit,
PL 201 851 B1
- przeciwutleniacze takie jak kwas askorbinowy, palmitynian askorbylu, kwas fumarowy, askorbinian sodu, pirosiarczyn sodu,
- mieszaniny musujące to jedne ze środków, które moż na włączyć do mikrogranulek. Mieszaniny te składają się z jednej strony z węglanów metali alkalicznych lub ziem alkalicznych lub węglanów sodowo-glicynowych, a z drugiej strony z kwasów organicznych takich jak kwas cytrynowy lub kwas winowy. Polimery typu celulozowego (hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksymetyloceluloza o wysokich ciężarach cząsteczkowych i wysokiej lepkości) lub dowolny inny polisacharyd taki jak kwas alginowy lub typu poliakrylowego (karbomery) mogą być także używane w formie mieszanin. Mieszaniny te umożliwiają otrzymywanie mikrogranulek o odpowiedniej zdolnoś ci wspływania w środowisku biologicznym.
Mikrogranulki, o których mowa mogą występować w formie niepowlekanej, ale korzystnie są one powlekane. Powlekanie błoną umożliwia uniknięcia nieprzyjemnego smaku, ułatwiając jego maskowanie. Może także być częścią układu modyfikującego proces uwalniania składnika aktywnego i/lub środka wspomagającego absorpcję. Odporna na działanie soków żołądkowych błona powlekająca umożliwia całkowite zablokowanie uwalniania leku w żołądku; nieco bardziej hydrofobowa błona powlekająca, która nie jest czuła na zmiany pH wpływa na spowolnienie kinetyki rozpuszczania. W zależności od roli, jaką pełnić ma błona powlekająca, wybrać należy środek tworzący błonę z następujących kategorii materiałów: pochodne celulozy takie jak hydroksypropylometyloceluloza, etyloceluloza, acetoftalan celulozy, acetopropionian celulozy, trimelinian (1,2,4-benzenotrikarboksylan) celulozy lub polimery bądź kopolimery kwasu metakrylowego i jego pochodnych. Środek tworzący błonę może występować w połączeniu z innymi środkami jak:
- plastyfikatory (takie jak glikole polioksyetylenowe o wysokich masach cząsteczkowych, estry polikwasów takich jak kwas cytrynowy lub kwas ftalowy);
- wypeł niacze (takie jak talk, tlenki metali takie jak tlenek tytanu);
- barwniki, które wybiera się spośród tych, które posiadają atestację do zastosowań farmaceutycznych oraz spożywczych.
Stopień powleczenia może zmieniać się w granicach od 2 do 25% masy niepowlekanych mikrogranulek, korzystnie od 4 do 20%, a szczególnie korzystnie od 5 do 20%.
Ponadto korzystne może być napełnianie tej samej kapsuły żelatynowej różnymi typami mikrogranulek, które różnią się między sobą składnikiem aktywnym i/lub składem zaróbek, lub nawet łączenie ze sobą granulek powlekanych i niepowlekanych, co w zależności od wymagań farmakokinetycznych umożliwia kontrolę kinetyki uwalnianie leku.
Mikrogranulki według wynalazku przygotowuje się w typowy sposób metodą, która obejmuje etap wprowadzania środka wspomagającego absorpcję ze sproszkowaną mieszaniną innych zaróbek i składnika(ów) aktywnych do wysokoobrotowego mieszalnika, po którym prowadzi się nukleację, spęcznianie oraz sferonizację.
Jeżeli chodzi o fazę powlekającą nakłada się ją typowym sposobem przez natryskiwanie zawiesiny środka tworzącego błonę oraz dodatków na strumień masy mikrogranulatu, przesuwający się w turbinie lub korzystniej w aparacie ze złożem fluidalnym.
Mikrogranulki lub ich mieszanina umieszczane są w kapsułkach żelatynowych za pomocą typowych metod i urządzeń służących do tego celu. Ta ostatnia operacja wymagać może wprowadzenia dodatków takich jak środki zwiększające poślizg, środki smarujące lub nawet rozcieńczalniki. Substancje takie znaleźć można wśród wymienionych w poprzednich akapitach.
Warto zauważyć, że mikrogranulki mogą mieć rozmiar w granicach 0,1 i 3 mm, korzystnie między 0,2 i 2 mm, a jeszcze korzystniej między 0,3 i 1,5 mm.
Ponadto korzystne może być otrzymywanie z omawianych powyżej mikrogranulatów tabletek. W tym wypadku wł a ś ciwa kohezja w tabletkach zapewniona moż e zostać przez dodanie innych mikrogranulatów lub granulatów otrzymywanych typowym sposobem, w którym używa się w tym celu zaróbek, przy czym proces prowadzi się typowym sposobem.
W celu łatwej kontroli kinetyki uwalniania składnika aktywnego, pożądane jest wprowadzenie do formy galenowej według wynalazku jednego lub wielu następujących składników:
- palmitostearynianu glicerolu;
- uwodornionego oleju rycynowego;
- behanianu glicerolu;
- kwasu stearynowego.
W tym samym celu wprowadzać można także pochodne polimeryczne.
PL 201 851 B1
Odpowiednimi substancjami polimerycznymi, które można w tym miejscu wymienić są: semisyntetyczne celulozy o wysokich ciężarach cząsteczkowych, karbomery takie jak kwasy poliakrylowe, polimery i kopolimery kwasu metakrylowego i jego pochodnych.

Claims (13)

1. Forma galenowa do podawania doustnego, pozwalająca na poprawienie absorpcji składników aktywnych drogą transmembranową lub parakomórkową w przewodzie żołądkowo-jelitowym, zawierająca metforminę lub jedną z jej farmaceutycznie tolerowanych soli, a zwłaszcza jej chlorowodorek; środek wspomagający absorpcję o HLB powyżej 8, który składa się z jednej lub wielu substancji lipidowych wybranych spośród polisorbatów, eterów polioksyetylenowo-alkilowych, estrów polioksyetylenu i kwasów tłuszczowych, kwasów tłuszczowych, alkoholi tłuszczowych, kwasów żółciowych i ich soli z kationami, które mogą być stosowane w farmaceutyce, estrów alkanoli C1-C6 z kwasami tłuszczowymi, estrów polioli z kwasami tłuszczowymi, przy czym poliole zawierają od 2 do 6 grup hydroksylowych, poliglikolizylowanych glicerydów;
oraz jedną lub wiele farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek.
2. Forma galenowa według zastrz. 1, znamienna tym, że środek wspomagający absorpcję ma HLB powyżej 10 a korzystnie pomiędzy 12 a 16.
3. Forma galenowa według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że estry polioli z kwasami tłuszczowymi są estrami glikoli, estrami poligliceroli, estrami sorbitolu lub jego bezwodnikami.
4. Forma galenowa według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że środek wspomagający absorpcję zawiera co najmniej jeden poliglikolizowany gliceryd, a korzystnie poliglikolizowany gliceryd mający HLB pomiędzy 12 a 16.
5. Forma galenowa według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienna tym, że środek wspomagający absorpcję zawiera co najmniej jeden poliglikolizowany gliceryd i korzystnie ester sorbitanu z jednym lub wieloma kwasami tł uszczowymi.
6. Forma galenowa według zastrz. 5, znamienna tym, że środek wspomagający absorpcję składa się z mieszaniny jednego lub wielu poliglikolizowanych glicerydów i estru sorbitanu z nasyconym lub nienasyconym kwasem tłuszczowym C8-C22, korzystnie kwasem tłuszczowym C10-C14.
7. Forma galenowa według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, znamienna tym, że stosunek wagowy składnika aktywnego do środka wspomagającego absorpcję zawiera się w granicach od 0.001 do 10.
8. Forma galenowa według zastrz. 7, znamienna tym, że ma postać tabletki, dla której stosunek wagowy składnika aktywnego do środka wspomagającego absorpcję zawiera się w granicach od 1 do 10.
9. Forma galenowa według zastrz. 7, znamienna tym, że ma postać kapsułki żelatynowej, dla której stosunek wagowy składnika aktywnego do środka wspomagającego absorpcję zawiera się w granicach od 0.1 do 2.
10. Forma galenowa według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, albo 9, znamienna tym, że zawiera dodatkowo środek umożliwiający kontrolę kinetyki uwalniania składnika aktywnego, przy czym składnik ten wybiera się spośród palmitostearynianu glicerolu, behanianu glicerolu, uwodornionego oleju rycynowego i ich mieszanin.
11. Zastosowanie środka wspomagającego absorpcję do otrzymywania farmaceutycznych form doustnego dozowania leku, w celu poprawy w przewodzie żołądkowo-jelitowym absorpcji na drodze transmembranowej i parokomórkowej składnika aktywnego będącego metforminą lub jedną z jej farmaceutycznie tolerowanych soli, a zwłaszcza jej chlorowodorkiem, znamienne tym, że środek wspomagający absorpcję jest środkiem zdefiniowanym w dowolnym zastrz. od 1 do 6.
12. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, że stosunek wagowy składnika aktywnego do środka wspomagającego absorpcję zawiera się w granicach od 0.01 a 10.
13. Sposób otrzymywania formy galenowej zdefiniowanej w dowolnym z zastrz. 1-10 w formie tabletek obejmujący:
(i) pierwszy etap otrzymywania metodą mokrą granulatu substancji aktywnej z proszkowatej mieszaniny substancji aktywnej i różnych zaróbek, i (ii) drugi etap prasowania, znamienny tym, że środka wspomagającego absorpcję używa się w etapie pierwszym (i) jako pł ynu zwilż ają cego.
PL377398A 1998-02-23 1999-02-16 Forma galenowa do podawania doustnego o natychmiastowym i przedłużonym uwalnianiu leku, zawierająca środek wspomagający absorpcję oraz zastosowanie środka wspomagającego absorpcję PL201851B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9802143A FR2775188B1 (fr) 1998-02-23 1998-02-23 Forme galenique a liberation immediate ou liberation prolongee administrable par voie orale comprenant un agent promoteur d'absorption et utilisation de cet agent promoteur d'absorption

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL201851B1 true PL201851B1 (pl) 2009-05-29

Family

ID=9523244

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL342162A PL191415B1 (pl) 1998-02-23 1999-02-16 Forma galenowa do podawania doustnego o natychmiastowym i przedłużonym uwalnianiu leku, zawierająca środek wspomagający absorpcję oraz zastosowanie środka wspomagającego absorpcję
PL377398A PL201851B1 (pl) 1998-02-23 1999-02-16 Forma galenowa do podawania doustnego o natychmiastowym i przedłużonym uwalnianiu leku, zawierająca środek wspomagający absorpcję oraz zastosowanie środka wspomagającego absorpcję

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL342162A PL191415B1 (pl) 1998-02-23 1999-02-16 Forma galenowa do podawania doustnego o natychmiastowym i przedłużonym uwalnianiu leku, zawierająca środek wspomagający absorpcję oraz zastosowanie środka wspomagającego absorpcję

Country Status (28)

Country Link
US (2) US6426087B1 (pl)
EP (2) EP1056445B1 (pl)
JP (1) JP4828020B2 (pl)
KR (1) KR100587181B1 (pl)
CN (1) CN1182837C (pl)
AP (1) AP2000001943A0 (pl)
AR (2) AR018109A1 (pl)
AT (2) ATE408399T1 (pl)
AU (1) AU750785B2 (pl)
BR (1) BR9908121A (pl)
CA (1) CA2321267C (pl)
CZ (1) CZ299366B6 (pl)
DE (2) DE69917750T2 (pl)
DK (2) DK1410791T3 (pl)
ES (2) ES2222695T3 (pl)
FR (1) FR2775188B1 (pl)
HK (1) HK1035142A1 (pl)
HU (1) HU226732B1 (pl)
ID (1) ID26022A (pl)
NO (1) NO20004190L (pl)
OA (1) OA11454A (pl)
PL (2) PL191415B1 (pl)
PT (2) PT1056445E (pl)
RU (1) RU2228201C2 (pl)
SI (2) SI1056445T1 (pl)
SK (2) SK285188B6 (pl)
WO (1) WO1999042086A1 (pl)
ZA (1) ZA991408B (pl)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9925127D0 (en) * 1999-10-22 1999-12-22 Pharmacia & Upjohn Spa Oral formulations for anti-tumor compounds
FR2805462B1 (fr) * 2000-02-24 2003-08-15 Therabel Res Nouvelle forme galenique orale a liberation prolongee de la molsidomine
DE10026699A1 (de) 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Formulierung auf Heparin-, Glycosaminoglycan- oder Heparinoidbasis und Verwendung der Formulierung sowie der Formulierungsgrundlage
US7183410B2 (en) * 2001-08-02 2007-02-27 Bidachem S.P.A. Stable polymorph of flibanserin
US20030060475A1 (en) * 2001-08-10 2003-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Method of using flibanserin for neuroprotection
UA78974C2 (en) * 2001-10-20 2007-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire
US10675280B2 (en) 2001-10-20 2020-06-09 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Treating sexual desire disorders with flibanserin
SE0200475D0 (sv) * 2002-02-15 2002-02-15 Ltp Lipid Technologies Provide Oral farmaceutisk beredning
EP1499306A4 (en) 2002-04-12 2007-03-28 Merck & Co Inc BICYCLIC AMIDE
US20040048877A1 (en) * 2002-05-22 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions containing flibanserin
US10004729B2 (en) 2002-07-05 2018-06-26 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
FR2845289B1 (fr) * 2002-10-04 2004-12-03 Ethypharm Sa Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques.
CA2823937A1 (en) 2002-10-07 2004-04-22 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Hiv vaccine formulations
US20040151769A1 (en) * 2002-12-31 2004-08-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Film coated tablet containing an extract of red vine leaves
ITRM20030074A1 (it) * 2003-02-21 2004-08-22 Pharmacia Italia Spa Formulazioni semisolide a rilascio immediato intese
US20040241252A1 (en) * 2003-05-29 2004-12-02 Abney Christopher Charles Pharmaceutical compositions for oral administration comprising lithium carbonate, processes of making the same, and methods of administering the same
WO2005060942A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-07 Aurobindo Pharma Ltd Extended release pharmaceutical composition of metformin
WO2005102342A1 (en) * 2004-04-22 2005-11-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions for the treatment of sexual disorders ii
US20050239798A1 (en) * 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
WO2005123134A2 (en) * 2004-05-14 2005-12-29 Cadila Healthcare Limited A controlled release delivery system for metformin
SI1765292T1 (en) 2004-06-12 2018-04-30 Collegium Pharmaceutical, Inc. Formulations of medicines to discourage abuse
US20060024370A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Cephalon France Modafinil oral lyophilizate
US20060025420A1 (en) * 2004-07-30 2006-02-02 Boehringer Ingelheimn International GmbH Pharmaceutical compositions for the treatment of female sexual disorders
EP1789048A1 (en) * 2004-09-03 2007-05-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder
WO2006038134A1 (en) * 2004-10-01 2006-04-13 Firmenich Sa Perfuming or flavouring microcapsules comprising an explosion suppressant
JP2008531714A (ja) * 2005-03-04 2008-08-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 不安障害の治療用及び／又は予防用の医薬組成物
US20060211685A1 (en) * 2005-03-04 2006-09-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of depression
WO2006096439A2 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of schizophrenia and related diseases
UY29445A1 (es) * 2005-03-30 2006-10-02 Generex Pharm Inc Composiciones para la transmisión transmucosa oral de la metformina
WO2006119884A2 (en) * 2005-05-06 2006-11-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the treatment of drug abuse with flibanserin
JP2008540672A (ja) * 2005-05-19 2008-11-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 病状に起因する性的機能不全の治療方法
EP1888071A1 (en) * 2005-05-19 2008-02-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for the treatment of drug-induced sexual dysfunction
WO2006136302A1 (de) * 2005-06-21 2006-12-28 Merck Patent Gmbh Feste pharmazeutische zubereitung enthaltend (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
EP1745788A1 (de) * 2005-07-22 2007-01-24 KTB Tumorforschungsgesellschaft mbH Acylglycerophospholipide zur Behandlung von Krebs und Tumorkachexie
US8227476B2 (en) 2005-08-03 2012-07-24 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Use of flibanserin in the treatment of obesity
CA2626134C (en) * 2005-10-29 2013-12-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzimidazolone derivatives for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
US20070123540A1 (en) * 2005-10-29 2007-05-31 Angelo Ceci Sexual desire enhancing medicaments comprising benzimidazolone derivatives
US20070105869A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-10 Stephane Pollentier Use of flibanserin for the treatment of pre-menopausal sexual desire disorders
WO2007106957A1 (en) * 2006-03-21 2007-09-27 Laboratoires Smb S.A. Multiple units controlled-release floating dosage forms
NZ573382A (en) * 2006-05-09 2012-02-24 Boehringer Ingelheim Int Use of flibanserin for the treatment of post-menopausal sexual desire disorders
WO2008000760A1 (en) * 2006-06-30 2008-01-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Flibanserin for the treatment of urinary incontinence and related diseases
EP2043648A1 (en) * 2006-07-14 2009-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of flibanserin for the treatment of sexual disorders in females
CL2007002214A1 (es) * 2006-08-14 2008-03-07 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp
EP2054041A2 (en) * 2006-08-14 2009-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Formulations of flibanserin and method for manufacturing the same
AR062321A1 (es) * 2006-08-25 2008-10-29 Boehringer Ingelheim Int Sistema de liberacion controlada y metodo para fabricarlo
US20080081142A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-03 Zeik Douglas B Articles and methods for applying color on surfaces
EP1952803A1 (en) 2007-01-23 2008-08-06 KTB-Tumorforschungs GmbH Solid pharmaceutical dosage form containing hydrogenated phospholipids
US20090082464A1 (en) * 2007-09-07 2009-03-26 Bernd Jandeleit Externally masked neopentyl sulfonyl ester cyclization release prodrugs of acamprosate, compositions thereof, and methods of use
WO2009033069A1 (en) * 2007-09-07 2009-03-12 Xenoport, Inc. Simple pantoic acid ester neopentyl sulfonyl ester cyclization release prodrugs of acamprosate, compositions thereof, and methods of use
CL2008002693A1 (es) * 2007-09-12 2009-10-16 Boehringer Ingelheim Int Uso de flibanserina para el tratamiento de sintomas vasomotores seleccionados de sofocos, sudores nocturnos, cambios de estado de animo e irritabilidad
EP2042165A1 (de) * 2007-09-28 2009-04-01 Swiss Caps Rechte und Lizenzen AG Hot-Melt-Befüllte Weichkapseln
TW200932734A (en) * 2007-10-15 2009-08-01 Xenoport Inc Internally masked neopentyl sulfonyl ester cyclization release prodrugs of acamprosate, compositions thereof, and methods of use
CA2638240C (en) * 2008-08-29 2010-02-02 Alexander Macgregor Method of treating dysglycemia and glucose excursions
EP2370060B1 (en) 2008-11-27 2017-05-03 B.R.A.I.N. Biotechnology Research and Information Network AG Hydrophobins as surface active proteins as excipients in solid pharmaceutical formulations
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
WO2011074961A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Frieslandcampina Nederland Holding B.V. Co-processed tablet excipient composition its preparation and use
JP5546900B2 (ja) * 2010-02-25 2014-07-09 ライオン株式会社 パナキサトリオール安定化組成物
WO2012050922A2 (en) 2010-09-28 2012-04-19 Depomed, Inc. Gastric retentive dosage forms for extended release of acamprosate into the upper gastrointestinal tract
EP2785337B1 (en) * 2011-12-02 2021-01-20 Synchroneuron Inc. Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same
US20130143867A1 (en) * 2011-12-02 2013-06-06 Sychroneuron Inc. Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same
JP2016514707A (ja) * 2013-03-15 2016-05-23 アイシューティカ インク．Ｉｃｅｕｔｉｃａ Ｉｎｃ． アビラテロン酢酸エステル製剤
US20150246060A1 (en) 2013-03-15 2015-09-03 Iceutica Inc. Abiraterone Acetate Formulation and Methods of Use
EP3003297A4 (en) 2013-06-05 2017-04-19 Synchroneuron Inc. Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same
US20150157646A1 (en) 2013-09-27 2015-06-11 Iceutica Inc. Abiraterone Steroid Formulation
US9737530B1 (en) 2016-06-23 2017-08-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making stable abuse-deterrent oral formulations
AU2018269557B2 (en) * 2017-05-17 2021-06-03 Confluence Pharmaceuticals, Llc Formulations of homotaurines and salts thereof
WO2023025672A1 (en) 2021-08-25 2023-03-02 Basf Se Direct tableting auxiliary composition

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI63335B (fi) * 1979-02-02 1983-02-28 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av tabletter med foerdroejd loslighet av effektaemne
FR2457281A1 (fr) * 1979-05-23 1980-12-19 Meram Lab Nouveaux derives de l'acide 3-aminopropanesulfonique ayant une activite membranaire renforcee
GB8524421D0 (en) * 1985-10-03 1985-11-06 Boots Co Plc Therapeutic agents
JPS62265226A (ja) * 1986-05-12 1987-11-18 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 経口投与用製剤
ZA898331B (en) * 1988-11-22 1990-07-25 Hoffmann La Roche Pharmaceutical compositions
US5190748A (en) * 1988-11-22 1993-03-02 Hoffmann-La Roche Inc. Absorption enhancement of antibiotics
US5139786A (en) * 1989-07-07 1992-08-18 Ciba-Geigy Corporation Topical formulations
JPH03275633A (ja) * 1990-03-23 1991-12-06 Teikoku Seiyaku Co Ltd 生理活性ポリペプチドの吸収促進剤
US5138786A (en) 1991-07-17 1992-08-18 Fischer Michael G Insta-guard firearm protection
IT1255895B (it) * 1992-10-20 1995-11-17 Laura Chiodini Composizioni farmaceutiche contenenti una calcitonina
DE4432757A1 (de) * 1994-09-14 1996-03-21 Boehringer Mannheim Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Metformin und Verfahren zu deren Herstellung
US5858398A (en) * 1994-11-03 1999-01-12 Isomed Inc. Microparticular pharmaceutical compositions
GB9516268D0 (en) * 1995-08-08 1995-10-11 Danbiosyst Uk Compositiion for enhanced uptake of polar drugs from the colon

Also Published As

Publication number Publication date
ATE268164T1 (de) 2004-06-15
NO20004190L (no) 2000-10-20
CZ299366B6 (cs) 2008-07-02
KR100587181B1 (ko) 2006-06-08
PT1056445E (pt) 2004-10-29
US6426087B1 (en) 2002-07-30
AU750785B2 (en) 2002-07-25
AR066843A2 (es) 2009-09-16
EP1056445A1 (en) 2000-12-06
DK1410791T3 (da) 2009-01-12
CA2321267A1 (en) 1999-08-26
US6514524B1 (en) 2003-02-04
DE69917750D1 (de) 2004-07-08
CN1182837C (zh) 2005-01-05
SK285188B6 (sk) 2006-08-03
FR2775188B1 (fr) 2001-03-09
HK1035142A1 (en) 2001-11-16
SI1410791T1 (sl) 2009-02-28
DE69939605D1 (de) 2008-10-30
JP4828020B2 (ja) 2011-11-30
CN1291091A (zh) 2001-04-11
SK286248B6 (sk) 2008-06-06
EP1056445B1 (en) 2004-06-02
WO1999042086A9 (en) 2000-08-31
HUP0100970A3 (en) 2001-12-28
RU2228201C2 (ru) 2004-05-10
DK1056445T3 (da) 2004-10-04
ATE408399T1 (de) 2008-10-15
ES2314302T3 (es) 2009-03-16
ZA991408B (en) 1999-08-23
SI1056445T1 (en) 2004-10-31
ES2222695T3 (es) 2005-02-01
DE69917750T2 (de) 2005-05-25
AR018109A1 (es) 2001-10-31
NO20004190D0 (no) 2000-08-22
JP2002503686A (ja) 2002-02-05
EP1410791A1 (en) 2004-04-21
WO1999042086A1 (en) 1999-08-26
ID26022A (id) 2000-11-16
PT1410791E (pt) 2008-12-24
FR2775188A1 (fr) 1999-08-27
AU3140899A (en) 1999-09-06
KR20010034537A (ko) 2001-04-25
AP2000001943A0 (en) 2000-12-31
HU226732B1 (en) 2009-08-28
PL191415B1 (pl) 2006-05-31
OA11454A (en) 2003-12-08
SK12552000A3 (sk) 2001-02-12
BR9908121A (pt) 2000-10-24
PL342162A1 (en) 2001-05-21
CZ20002940A3 (cs) 2000-11-15
HUP0100970A2 (hu) 2001-08-28
EP1410791B1 (en) 2008-09-17
CA2321267C (en) 2007-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL201851B1 (pl) Forma galenowa do podawania doustnego o natychmiastowym i przedłużonym uwalnianiu leku, zawierająca środek wspomagający absorpcję oraz zastosowanie środka wspomagającego absorpcję
US6491950B1 (en) Controlled release pharmaceutical composition
ES2221178T3 (es) Composicion farmaceutica solida que contiene derivados de benzofurano.
KR20070012783A (ko) 비스포스포네이트의 제약 제제
RU2000124535A (ru) Вводимая оральным путем галенова форма с быстрым высвобождением и с пролонгированным высвобождением, включающая усиливающий абсорбцию агент, и применение этого усиливающего абсорбцию агента
CN103228277A (zh) 难溶性药物的溶解性改善制剂
MXPA01009840A (es) Nuevas formulaciones que comprenden agentes reguladores de lipido.
KR20010080765A (ko) 약제학적 제제
MXPA01012225A (es) Formulaciones novedosas que comprenden agentes reguladores de lipido.
MXPA00008203A (en) Orally administrable immediate-release and prolonged-release galenic form comprising an absorption-promoting agent and use of this absorption-promoting agent
KR20010031911A (ko) 약제용 서방화제 및 그것을 함유한 서방성 의약조성물
EP1408934A2 (en) Pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of calcium metabolism disorders comprising clodronate in combination with glyceryl palmitostearate
WO2016166767A1 (en) Pharmaceutical formulation comprising low melting, highly lipophilic drugs
JPH06340531A (ja) 経口投与用制がん剤組成物
MXPA99012045A (en) Solid pharmaceutical composition containing benzofurane derivatives