MXPA01009840A

MXPA01009840A - Nuevas formulaciones que comprenden agentes reguladores de lipido.

Info

Publication number: MXPA01009840A
Application number: MXPA01009840A
Authority: MX
Inventors: Yeshwant D Sanzgiri
Original assignee: Abbott Lab
Priority date: 1999-03-31
Filing date: 2000-03-23
Publication date: 2002-06-21
Also published as: CA2365128A1; EP1162954A1; JP2003520767A; WO2000057859A1; HK1043936A1; AU4021100A

Abstract

La presente invencion se dirige a una formulacion que comprende un agente regulador de lipido disuelto o disperso en al menos un aceite y un emulsionante o mezcla emulsionante, la mezcla resultante siendo capaz de formar una emulsion en la dilucion en un medio acuoso.

Description

NUEVAS FORMULACIONES QUE COMPRENDEN AGENTES REGULADORES DE LÍPIDO Campo de la Invención La presente invención se refiere a nuevas formulaciones que comprenden agentes reguladores de lípido.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Ácido 2-[4-(4-clorobenzoil)fenoxi]-2-metil-propanóico, 1 - metiletiléster, también conocido como fenofibrato, es representativo de una amplia clase de compuestos que tienen utilidad farmacéutica como agentes reguladores de lípido. Más específicamente, este compuesto es parte de una clase de compuestos de agentes reguladores de lípido comúnmente conocidos como fibratos, y se describen en Patente de E. U. No. 4,058,552. El fenofibrato se ha preparado en varias diferentes formulaciones, c.f. , Patente de E. U. No. 4,800,079 y Patente de E. U. No. 4,895,726. La Patente de E. U. No. 4,895,726 describe una formulación co-micronizada de fenofibrato y un agente tensoactivo sólido. La Patente de E. U. No. 4,961 ,890 describe un proceso para preparar una formulación de liberación controlada que contiene fenofibrato en una capa intermedia en la forma de micropartículas cristalinas incluidas dentro de los poros de una matriz inerte. La formulación se prepara por un proceso que incluye las etapas secuencias de humedecer dicho núcleo inerte con una solución en base a dicho aglutinante, después proyectar dichas micropartículas de fenofibrato en una sola capa sobre el núcleo humedecido, y después secar, antes de que dicha solución en base a dicho aglutinante disuelva dichas micropartículas de fenofibrato, y repetir dichas tres etapas en secuencia hasta que dicha capa intermedia se forme. La Solicitud de Patente Europea No. EP0793958A2 describe un proceso para producir una forma de dosis sólida de fenofibrato utilizando fenofibrato, un agente activo de superficie y polivinil pirrolidina en la cual las partículas de fenofibrato se mezclan con una solución de polivinil pirrolidona. La mezcla así obtenida se granula con una solución acuosa de uno o más agentes activos de superficie, y el granulado así producido se seca. La Publicación de PCT No. WO 82/01649 descpbe una formulación de fenofibrato que tiene granulos que se comprenden de un núcleo neutral que es una mezcla de sacarosa y almidón. El núcleo central se cubre con una primer capa de fenofibrato, mezclada con un excipiente y con una segunda capa exterior microporosa de un polímero comestible. La Patente de E.U. No. 5,645,856 describe el uso de un vehículo para medicamentos hidrofóbicos, incluyendo fenofibrato, y composiciones farmacéuticas en base a el. El vehículo comprende un aceite digestible y un componente de agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable para distribuir el aceite in vivo en la administración del vehículo, que comprende un agente tensoactivo hidrofílico, dicho componente de surfactante no siendo para inhibir substancialmente la lipólisis in vivo del aceite digestible. Gemfibrozil es otro miembro de la clase de fibrato de agentes reguladores de lípido. La Patente de E. U. No. 4,927,639 describe una formulación desintegrable de gemfibrozil que proporciona tanto liberación inmediata como prolongada, que comprende una tableta comprimida de una mezcla de una primer y segunda granulación , y un excipiente de desintegración operable para efectuar desintegración parcial o completa en el estómago. La primer granulación comprende partículas finamente divididas de gemfibrozil puro granulado con al menos un derivado de celulosa, y la segunda granulación comprende partículas finamente divididas de gemfibrozil puro granulado con un polímero insoluble o soluble en agua farmacéuticamente aceptable, que se revisten entonces uniformemente con un copolímero de (met)acrilato farmacéuticamente aceptable antes de mezclar con la primer granulación. Las granulaciones, primera y segunda, se encuentra presentes en la composición final en una proporción de desde aproximadamente 10: 1 a aproximadamente 1 : 10. La Patente de E. U. No. 4,925,676 describe una tableta de gemfibrozil desintegrable que proporciona tanto liberación inmediata como prolongada, que se comprime de una mezcla de una primer granulación de gemfibrozil con al menos un aglutinante desintegrable en ácido, y una segunda granulación formada de la primer granulación, pero regranulada o revestida como una formulación desintegrable en álcali de al menos un polímero substancialmente insoluble en ácido y substancialmente soluble en álcali. Otra clase de agentes reguladores de lípido se conocen comúnmente como estatinas, de las cuales la pravastatina y atorvastatina son miembros. Las Patentes de E. U. 5,030,447 y 5, 180,589 describe composiciones farmacéuticas aceptables, que cuando se dispersan en agua tiene un pH de al menos 9, e incluyen un medicamento que es 5 sensible a un ambiente de pH bajo, tal como pravastatina , uno o más agentes de relleno tal como lactosa y/o celulosa microcristalina (aglutinante seco) o polivinilpirrolidona (aglutinante húmedo), uno o más agentes desintegradores tal como sodio de croscarmelosa , uno o más lubricantes tal como estearato de magnesio y uno o más agentes 10 basificadores tal como óxido de magnesio. Es un objeto de la presente invención proporcionar formulaciones de agentes reguladores de lípido que tienen biodisponibilidad aumentada y vida media prolongada en comparación con las formulaciones comercialmente disponibles. 15 BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a una formulación que comprende un agente regulador de lípido disuelto en un aceite con emulsificación subsecuente utilizando uno o más emulsionados. Esta 20 formulación forma emulsiones finas y estables. Las emulsiones dan como resultado en un incremento en solubilidad del medicamento, biodisponibilidad oral y vida media. La formulación puede administrarse directamente, diluirse en un vehículo apropiado para su administración, encapsulares en cápsulas o 25 estructuras de gelatina duras o suaves para su administración, o administrarse por otros medios obvios para aquellos expertos en la materia.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una gráfica que muestra ia concentración de plasma en perros en ayuno de la formulación del Ejemplo 1 y un compuesto de referencia.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El agente regulador de lípido voluminoso puede prepararse por cualquier método disponible, como por ejemplo el compuesto de fenofibrato puede prepararse por el procedimiento descrito en la Patente de E.U. No. 4,058,552 o el procedimiento descrito en la Patente de E. U. No. 4,739, 101 , ambas se incorporan en la presente para referencia. La solución que comprende el agente regulador de lípido se prepara al disolver dicho agente en el aceite con mezclado adecuado. Un emulsionante o mezcla emulsionante se agrega a dicha mezcla y se mezcla que se haga uniforme. Si se desea, puede agregarse entonces agua a la mezcla resultante con agitación para formar una emulsión uniforme. El sistema de suministro de la presente invención da como resultado en una solubilidad incrementada, vida media y biodisponibilidad del agente regulador de lípido. Puede diluirse además con líquidos adicionales o puede espesarse y/o estabilizarse con varias excipientes farmacéuticos para variar sus propiedades existentes. «wuumiii Los aceites adecuados incluyen, pero no se limitan a , cualquier aceite farmacéuticamente aceptable, tal como, por ejemplo, aceite de semilla de soya, aceite de coco, aceite de cañóla, aceite de maíz, aceite de semilla de palma, aceite de semilla de algodón, aceite de olivo, aceite de cacahuate, aceite de cártamo y aceite de sésamo. Los emulsionantes adecuados incluyen cualquier emulsionante lipofílico o hidrofílico farmacéuticamente aceptable o combinaciones de los mismos, tal como, por ejemplo, fosfolípidos, derivados de ácido graso de sorbitan polioxietileno, derivados de ácido graso de sorbitan, polioxil-35- aceite de ricino (Cremophor EL, disponible de BASF), aceite de ricino o etoxilados de aceite de ricino hidrogenado, esteres de poliglicerol de ácidos grasos, etoxilados de ácido graso, etoxilados de alcohol, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno y copolímeros de bloque, y TPGS (d-alfa tocoferil polietilen glicol 100 succinato). Los emulsionantes preferidos incluyen derivados de ácido graso de sorbitan polioxietileno, derivados de ácido graso de sorbitan y polioxil-35-aceite de ricino (Cremophor EL, disponible de BASF). Otros ingredientes opcionales que pueden incluirse en las composiciones de la presente invención son aquellos que se utilizan convencionalmente en sistemas de suministro de medicamentos en base a aceite, por ejemplo, antioxidantes tales como por ejemplo, tocoferol, palmitato de ascorbilo, ácido ascórbico, hidroxitolueno butilado, hidroxianisola butilada, galato de propilo, etc; estabilizadores de pH tales como, por ejemplo, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido acético, glicina, arginina, lisina, fosfato de hidrógeno de potasio, etc; tiil i8aiata .taait.it j* ai - ja- ........ espesadores/agentes suspendedores, tales como, por ejemplo, aceites vegetales hidrogenados, cera de abeja , dióxido de silicón coloidal, gomas, celulosas, silicatos, bentonita, etc; agentes saborizantes tales como, por ejemplo, cereza, limón, sabores de semilla de anís, etc. ; endulzantes tales como, por ejemplo, aspartamo, sacarina, ciclamatos, etc. ; y co-solventes, tales como, por ejemplo, etanol. glicol de propileno, glicol de polietileno, isosorbida de dimetilo, etc. El líquido resultante que comprende el agente regulador de lípido puede dosificarse directamente para su administración oral, diluirse en vehículo apropiado para su administración oral, llenarse en cápsulas o estructuras duras o suaves para su administración oral, o suministrarse por otros medios obvios para aquellos expertos en la materia. Dicho líquido puede utilizarse para mejorar la biodisponibilidad oral, e incrementar la vida media y solubilidad de dicho agente regulador de lípido. La invención se entenderá de manera más clara de los siguientes ejemplos representativos no limitantes.

Ejemplo 1 Aceite de semilla de soya (SR) (24.33 g) se agrega a un vaso de precipitación y el fenofibrato (0.67 g) se disuelve en él mediante agitación. El monooletao de sorbitan (2.5 g) se agrega al vaso de precipitación y se mezcla hasta que se haga uniforme. El polisorbato 80 (0.5 g) se agrega entonces y mezcla hasta que se haga uniforme. Finalmente, se agrega agua (72 g) lentamente con mezclado constante hasta que resulte una emulsión uniforme. Ejemplo 2 Aceite de semilla de soya (SR) (24 g) se agrega a un vaso de precipitación y pravastatina (1 g) se dispersa en él mediante agitación. El 5 monooletao de sorbitan (2.5 g) se agrega al vaso de precipitación y se mezcla hasta que se haga uniforme. El polisorbato 80 (0.5 g) se agrega entonces y mezcla hasta que se haga uniforme. Finalmente, se agrega agua (72 g) lentamente con mezclado constante hasta que resulte una emulsión uniforme. 10 Ejemplo 3 Aceite de semilla de soya (SR) (24 g) se agrega a un vaso de precipitación y atorvastatina (1 g) se dispersa en él mediante agitación. El monooletao de sorbitan (2.5 g) se agrega al vaso de precipitación y se mezcla hasta que se haga uniforme. El polisorbato 80 (0.5 g) se agrega 15 entonces y mezcla hasta que se haga uniforme. Finalmente, se agrega agua (72 g) lentamente con mezclado constante hasta que resulte una emulsión uniforme. Ejemplo 4 La emulsión preparada por el proceso descrito en el Ejemplo 20 1 , y de una composición de fenofibrato comercial, Lipanthyl 67M (Grupo Fournier) (Referencia), se administran a un grupo de perros en una dosis de 67 mg de fenofibrato/perro (1 0 mL de emulsión o una cápsula/perro).

Las concentraciones de plasma de ácido fenofíbrico se determina por HPLC. Las concentraciones se normalizan a una dosis de 6.7 mg/kg en 25 cada perro. La Figura 1 representa los datos resultantes en la forma de gráfica. Los resultados proporcionados como promedio + SD, n=6, son como sigue: Lipantil 67M (Referencia): Cmax = 1.88 + 0.97 mcg/ml Tmax = 1.6 + 0.9 hr AUC (0-24) = 11.08 + 9.42 mcg»hr/ml Emulsión del Ejemplo 1: Cmax = 4.97 + 3.13 mcg/ml Tmax = 1.1 + 0.5 hr AUC (0-24) = 24.21 + 11.69 mcg«hr/ml AUC relativo a la Referencia = 2.2. lYÍA?ÍX ¿íia? l?.

Claims

REIVINDICACIONES 1 . Una composición que comprende un agente regulador de lípido disuelto o disperso en al menos un aceite con uno o más emulsionantes, en donde la mezcla es capaz de formar una emulsión en la dilución con una fase acuosa. 2. Una composición según la reivindicación 1 , caracterizada porque dicho agente regulador de lípido es un fibrato. 3. Una composición según la reivindicación 2, caracterizada porque dicho fibrato es fenofibrato. 4. Una composición según la reivindicación 1 , caracterizada porque dicho agente regulador de lípido es una estatina. 5. Una composición según la reivindicación 4, caracterizada porque dicha estatina es pravastatina. 6. Una composición según la reivindicación 4, caracterizada porque dicha estatina es atorvastatina. 7. Una composición según la reivindicación 1 , caracterizada porque al menos uno o más de dichos emulsionantes se selecciona de fosfolípidos, derivados de ácido graso de sorbitan polioxietileno, derivados de ácido graso de sorbitan, polioxil-35-aceite de ricino (Cremophor EL, disponible de BASF), aceite de ricino o etoxilados de aceite de ricino hidrogenado, esteres de poliglicerol de ácidos grasos, etoxilados de ácido graso, etoxilados de alcohol, copolímeros de polioxietileno-polioxipropíleno y copolímeros de bloque, y TPGS (d-alfa tocoferil polietilen glicol 1 00 succinato). 8. Una composición según la reivindicación 7, caracterizada porque al menos uno o más de dichos emulsionantes son derivados de ácido graso de sorbitan polioxietileno, derivados de ácido graso de sorbitan y polioxil-35-aceite de ricino. 9. Una composición según la reivindicación 1 , caracterizada porque dicho aceite se selecciona de aceite de semilla de soya, aceite de coco, aceite de cañóla, aceite de maíz, aceite de semilla de palma, aceite de semilla de algodón , aceite de olivo, aceite de cacahuate, aceite de cártamo y aceite de sésamo. 10. Una composición según la reivindicación 9, caracterizada porque dicho aceite es aceite de semilla de soya. 1 1 . Una composición según la reivindicación 1 , caracterizada porque comprende además un co-solvente, 12. Una composición según la reivindicación 1 1 , caracterizada porque dicho co-solvente es etanol, glicol de propileno o glicol de políoxietileno. 1 3. Un sistema de suministro que comprende una composición de la reivindicación 1 . 14. Un sistema de suministro según la reivindicación 13, caracterizado porque dicho sistema de suministro es una emulsión. 15. Un sistema de suministro según la reivindicación 1 3, caracterizado porque dicho sistema de suministro es una cápsula, 16. Un método para tratar hiperlipidemia que comprende la administración de una composición de la reivindicación 1 a un paciente. 17. Un método para tratar hiperlipidemia que comprende la administración de una composición de la reivindicación 3 a un paciente. 18. Un método para tratar hiperlipidemia que comprende la administración de una composición de la reivindicación 14 a un paciente.