JP2009515816A - フェノフィブレートおよびスタチンを含んでなる新規調合物、ならびに関連する処置方法 - Google Patents

フェノフィブレートおよびスタチンを含んでなる新規調合物、ならびに関連する処置方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、フェノフィブレートおよびスタチンを含んでなる新規なω−３油調合物を提供する。これらの調合物は小容量において有効である。関連する処置の方法がまた記述される。

Description

本発明は、フェノフィブレート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）およびスタチン（ｓｔａｔｉｎ）を含んでなる新規なω−３油調合物を提供する。これらの調合物は有効な製薬学的組成物であり得るし、そして小容量において製造することができる。
また本発明は、ω−３油、アルコールおよび界面活性剤を含んでなる媒質中にフェノフィブレートが溶解され、かつスタチンが懸濁される新規なフェノフィブレート／スタチン調合物を提供する。
フェノフィブレート（２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸１−メチルエチルエステル）は、高コレステロール血症および高トリグリセリド血症の処置のために認可された物質である。フェノフィブレートは特に水に不溶性である。それは、通常、絶食状態では不完全かつ可変的に吸収され、そして現在では食物とともに摂取されるよう処方されている。
既知のフェノフィブレート用量形態物は、フェノフィブレート粉末がラウリル硫酸ナトリウムのような固形湿潤剤とともに微粉化されるＴｒｉｃｏｒ（Ｒ）微粉化錠剤を含む。
特許文献１は、フェノフィブレート、およびω−３油、アルコールおよび場合によっては１種以上の界面活性剤を含む、高トリグリセリド血症を処置するための液状調合物を開示している。開示された調合物は、達成された高濃度のフェノフィブレートにより、小容量におけるフェノフィブレート調合物を提供する。
魚油からのω−３油の低トリグリセリド血効果は十分に確立されている。魚油からのω−３油の１日当たり約１ｇ以上および以下の両量は、血清トリグリセリド濃度を約２５％〜約４０％減少させ、ＶＬＤＬ血漿レベルを減少させ、そして両、ＬＤＬおよびＨＤＬ血漿レベルを増加させることが示された（参照、例えば、非特許文献１）。
さらに、上昇した血液コレステロールが冠状心疾患（ＣＨＤ）についての主要危険因子であることがここ数十年間に明らかになり、そして多くの研究が、ＣＨＤ事象の危険が脂質低下療法によって低下できることを示した。１９８７年以前には、脂質低下用治療用品は、本質的に、低い飽和脂肪およびコレステロール食事、胆汁酸封鎖剤（ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔｓ）（コレスチラミン（ｃｈｏｌｅｓｙｒａｍｉｎｅ）およびコレスチポル（ｃｏｌｅｓｔｉｐｏｌ））、ニコチン酸（ナイアシン）、フィブレート（ｆｉｂｒａｔｅｓ）およびプロブコル（ｐｒｏｂｕｃｏｌ）に限られた。不幸にも、これらの処置のすべては限られた有効性または許容性、または両方を有した。ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）（ＭＥＶＡＣＯＲ（Ｒ）；特許文献２、参照）、初めて、１９８７年に処方のために利用可能になるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの最初の阻害剤の導入によって、医者は、非常に低い副作用とともに血漿コレステロールにおける比較的大きい低下を得ることができた。
自然の発酵生産物、メバスタチン（ｍｅｖａｓｔａｔｉｎ）およびロバスタチンに加えて、今日では、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）（ＺＯＣＯＲ（Ｒ）；参照、特許文献３）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）ナトリウム塩（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（Ｒ）；参照、特許文献４），フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）ナトリウム塩（ＬＥＳＣＯＬ（Ｒ）；参照、特許文献５）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）カルシウム塩（ＬＩＰＩＴＯＲ（Ｒ）；参照、特許文献６）およびセリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）ナトリウム塩（またリバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）としても既知；参照、特許文献７）を含む、種々の半合成および全合成ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がある。前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、３−ヒドロキシラクトン環または対応する開環されたジヒドロキシオープン・酸（ｏｐｅｎ−ａｃｉｄ）のいずれかとして存在できる部分を含有する化合物の構造的種類に属し、そしてしばしば「スタチン」と呼ばれる。
ジヒドロキシオープン・酸の塩が製造でき、事実、先に示したように、数種の市販されるスタチンはジヒドロキシオープン・酸塩形態物として投与される。さらに、いくつかの他の塩が近年注目された（参照、２００５年８月に受理された、特許文献８）。
フェノフィブレート、スタチンおよびω−３油の有利な効果を含む製薬学的調合物は、両、フェノフィブレートおよびスタチンが適当である、両投与を容易にさせ、かつ患者のコンプライアンスを改善することができる。さらに、ω−３油は、フェノフィブレートおよびスタチン単独によるよりも一層の治療効果をもたらすであろう。
理想的にも、そのような調合物は、いかなる食物効果も表さず、したがって、便利かつ有効な抗高トリグリセリド血症および抗高コレステロール血症の投薬療法の選択において広い許容度を健康管理提供者および患者に提供するであろう。
ＷＯ２００６／０１７６９２（Ａｌｍａｒｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ） 米国特許第４，２３１，９３８号 米国特許第４，４４４，７８４号 米国特許第４，３４６，２２７号 米国特許第５，３５４，７７２号 米国特許第５，２７３，９９５号 米国特許第５，１７７，０８０号 米国特許出願公開第２００６００３４８１５号 Ｈａｒｒｉｓ，Ｗｉｌｌｉａｍ Ｓ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２２，（Ｓｕｐｐｌ．ＩＤ．ＩＩ−４０−ＩＩ−４３（１９９９）
本発明は、フェノフィブレートおよび１種以上のスタチンの新規なω−３油調合物を提供する。これらの調合物は小容量において有効である。注目すべきは、本発明の調合物は、主要成分としてω−３油を含有するので、それらは、有効成分による抗高コレステロール血効果および抗高トリグリセリド血効果を提供するのみならず、またそれらは、ω−３油の推奨される１日用量（すなわち、ＡＨＡガイドラインにしたがって、１日当たりω−３油１グラム）またはその一部を提供する。
また、本発明は、ω−３油、Ｃ１−Ｃ４アルコールおよび場合によっては界面活性剤を含んでなる媒質中にフェノフィブレートが溶解され、かつスタチンが懸濁される新規なフェノフィブレートおよびスタチン調合物を提供する。
それらの高い効力および最小の有効容量のために、本発明の調合物は、これ以降で定義されるように１または２個のカプセル、そしてω−３油の１カプセル当たりまたは１用量当たり少なくとも約４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００または１０００ｍｇからなる用量形態物において投与することができる。
１つの実施態様では、本発明の調合物は、ω−３油がω−３アルキルエステル、例えばω−３エチルエステルであるω−３油を含む。
本発明は、新規な界面活性剤を含有するおよび界面活性剤を含有しない、フェノフィブレートおよび１種以上のスタチンのω−３油薬物を提供する。これらの薬物は小容量において有効である。注目すべきは、本発明の薬物は、主要成分としてω−３油を含有するので、それらは、有効成分による抗高コレステロール血効果および抗高トリグリセリド血効果を提供するのみならず、またそれらは、ω−３油の推奨される１日用量（すなわち、ＡＨＡガイドラインにしたがって、１日当たりω−３油１グラム）またはその一部を提供する。
また本発明は、ω−３油、Ｃ１−Ｃ４アルコールおよび場合によっては界面活性剤を含んでなる媒質中にフェノフィブレートが溶解され、かつスタチンが懸濁される新規なフェノフィブレート／スタチン薬物を提供する。
これらおよび他の実施態様は、次の詳細な説明においてより詳細に記述される。
発明の詳細な記述
本発明は、フェノフィブレートおよび１種以上のスタチンの新規なω−３油調合物を提供する。これらの調合物は小容量において有効である。注目すべきは、本発明の調合物は、主要成分としてω−３油を含有するので、それらは、有効成分による抗高コレステロール血効果および抗高トリグリセリド血効果を提供するのみならず、またそれらは、ω−３油の推奨される１日用量（すなわち、ＡＨＡガイドラインにしたがって、１日当たりω−３油１グラム）またはその一部を提供する。
また、本発明は、ω−３油、Ｃ１−Ｃ４アルコールおよび場合によっては界面活性剤を含んでなる媒質中にフェノフィブレートが溶解され、かつスタチンが懸濁される新規なフェノフィブレートおよびスタチン調合物を提供する。
「Ｃ１−Ｃ４アルコール」は、限定されるものではないが、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、イソプロパノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、グリセロールおよびプロピレングリコールを含む。
「ω−３油」は、ω−３脂肪酸、ω−３モノ−、ジ−またはトリグリセリド、または限定されるものではないがω−３アルキルエステルを含むω−３エステルを含む、すべての油である。ω−３油は、２つの独特な記述子、種（ｓｐｅｃｉｅｓ）および成分（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）を用いて特性決定することができる。ω−３油の種は、カルボキシル基に結合された多不飽和炭素鎖の構造によって決定される。ω−３油の成分は、カルボキシル基の化学的性質によって決定される。例えば、ω−３脂肪酸は多不飽和炭素鎖に結合された−ＣＯＯＨ構造を用い、ω−３エステルは多不飽和炭素鎖に結合された−ＣＯＯＲ構造を用い、そしてω−３モノ−、ジ−またはトリグリセリドは多不飽和炭素鎖に結合された−ＣＯＯＲ’構造を用い、ここで、Ｒ’はグリセロール骨格を含む。油組成は、油の種および成分の両方として記述することができる。そのようなω−３油は、例えば、魚油、海洋哺乳動物脂肪、タラ肝油、クルミおよびクルミ油、コムギ胚芽油、ナタネ油、ダイズレシチン由来の油、ダイズ由来の油、トウフ（ｔｏｆｕ）由来の油、一般的マメ由来の油、バターナット由来の油、海草由来の油、アマニン−ルリジシャ油およびアマニ実油において見出すことができる。本発明の調合物の作成において使用できる数種のω−３油は、限定されるものではないが、Ｏｍｅｇａｂｒｉｔｅ（Ｒ）（Ｏｍｅｇａ Ｎａｔｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＥｐａｎｏｖａＴＭ（Ｔｉｌｌｏｔｔｓ Ｐｈａｒｍａ ＡＧ）、ＯＭＥＧＡ−３／９０（Ｋ Ｄ Ｐｈａｒｍａ）、Ｅｐａｘ（Ｒ）（Ｐｒｏｎｏｖａ Ｂｉｏｃａｒｅ ＡＳ）、およびＩｎｃｒｏｍｅｇａ（Ｃｒｏｄａ／Ｂｉｏｒｉｇｉｎａｌ）のようなω−３油を含む。フェノフィブレートの可溶化における特定のω−３油の役割は、同時係属出願ＷＯ２００６／０１７６９２に具体的に記述されており、これは引用によって完全に本明細書に組み入れられている。
「ＥＰＡ」は、エイコサペンタエン酸（Ｃ２０：５）として定義され、そして「ＤＨＡ」は、ドコサヘキサエン酸（Ｃ２２：６）として定義される。ＥＰＡおよびＤＨＡともω−３油の種のみを示し、そのような油の成分が、例えば、トリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリド、遊離酸、エステル、または塩として存在するか否かを説明しない。
調合物および薬物は、２種以上の成分の混合物として「容量で」記述されてもよく、これは、本明細書では、調合物の全成分の容量で分けられた１成分による容量として定義される。この割合は、総調合物容量のパーセンテージに変換されてもよく、またはパーセンテージとして報告されてもよい。そのような量はまた「ｖ／ｖ」または「パーセントｖ／ｖ」によって示されてもよい。同様に、語句「重量で」および「質量で」は、調合物の全成分の重量または質量によって分けられた１成分による重量または質量を記す。この割合は、総調合物重量または質量のパーセンテージに変換されてもよく、またはパーセンテージとして報告されてもよい。そのような量はまた「ｗ／ｗ」または「パーセントｗ／ｗ」によって示されてもよい。
「界面活性剤」は、それが溶解される液体の表面張力を変えることができる表面活性化合物を指し、そして限定されるものではないが、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ）ＥＬおよびＳｐａｎ２０を含む。
その他の実施態様では、アルコール（例えばエタノール）の容量で約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００％が、ω−３油におけるフェノフィブレートの溶解度を増進するために本発明の調合物において含まれる。
その他の実施態様では、本発明は、重量または容量で、約１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００、２０．００、２１．００、２２．００、２３．００、２４．００または２５．００％未満または同等の界面活性剤を含んでなる調合物を提供する。
その他の実施態様では、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（例えば、Ｎｅｏｂｅｅ（Ｒ）Ｍ５ Ｓｔｅｐａｎ Ｃｏｍｐａｎｙ）のような中鎖トリグリセリド、またはカプリル酸／カプリン酸モノージグリセリド（例えば、Ｃａｐｍｕｌ（Ｒ）ＭＣＭ，Ａｂｉｔｅｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）のような中鎖モノ−ジグリセリドが、調合物の消化を促進するか、または食物効果を低下させるために本発明の調合物中に含まれてもよい。その他の実施態様では、界面活性剤が、調合物の消化を増進するか、または食物効果を低下させるために本発明の調合物中に含まれてもよい。
本発明によれば、「スタチン」は、限定されるものではないがスタチン塩を含む。スタチン塩は、限定されるものではないが、プラバスタチン，アトルバスタチンおよびフルバスタチンの塩を含む。例えば、プラバスタチンのカルシウム塩，プラバスタチンのマグネシウム塩、プラバスタチンの亜鉛塩およびフルバスタチンのカルシウム塩が可能なスタチン塩である。引用によって完全に本明細書に組み入れられている米国特許出願公開第２００６００３４８１５号、参照。その他の実施態様では、スタチンの２価塩が提供される。その他の実施態様では、スタチン塩は無定形である。その他の実施態様では、スタチン塩は結晶性である。
その他の実施態様では、スタチンは、遊離形態またはその他の形態における他の非塩種、例えばシンバスタチンまたはセリバスタチンを含む。また、プラバスタチン、アトルバスタチンおよびフルバスタチンの非塩形態物が本発明において含まれてもよい。
本発明の調合物は、場合によっては、非ω−３油を含むことができる。例えば、１種以上の非ω−３油が、フェノフィブレートの可溶化およびスタチンの懸濁のための媒質において１種以上のω−３油と組み合わせて、またはその代わりに使用されてもよい。
その他の実施態様では、ω−３油は低パーセンテージの非ω−３油を含有する。本発明によれば、ω−３油は、それが約２５．００、２４．００、２３．００、２２．００、２１．００、２０．００、１９．００、１８．００、１７．００、１６．００、１５．００、１４．００、１３．００、１２．００、１１．００、１０．００、９．００、８．００、７．００、６．００、５．００、４．００、３．００、２．００または１．００パーセントｗ／ｗ未満の非ω−３油を含む場合の低パーセンテージの非ω−３油を有する。例えば、ω−３エチルエステルは、約９０パーセントのω−３エチルエステルおよび約１０パーセントの非ω−３エチルエステルを含んでもよい。
ω−３油の純度は本発明の重要な態様である。油純度は、全油組成物に対して油の１成分のパーセンテージ（例えば、容量または重量での）として定義される。例えば、重量で９５パーセントの純度をもつエステル油は、少なくとも９５パーセントｗ／ｗのエステルを含む。残りのパーセンテージは、遊離酸、モノ−、ジ−および／またはトリグリセリド、または他の成分を含んでもよい。その他の例として、重量で９０パーセントの純度をもつω−３エステル油は、少なくとも９０パーセントのω−３エステルを含み、そして残りのパーセンテージは、いかなる１種以上の他の油成分を含んでもよい。１成分の種の混合物（例えば、Ｃ８およびＣ１０エステル）は、純度の決定において識別される必要はない。しかしながら、成分内の特定の種の区別（例えば、Ｃ８およびＣ１０エステル）はまた本発明の特定の実施態様に含むことができる。
本発明によれば、約８５．００パーセント、９０．００パーセント、９１．００パーセント、９２．００パーセント、９３．００パーセント、９４．００パーセント、９５．００パーセント、９６．００パーセント、９７．００パーセント、９８．００パーセント、９９．００パーセントまたはそれ以上の純度をもつω−３油が、例えば、製薬学的組成物において使用されてもよい。例えば、高純度のω−３エステルを有するω−３油が使用されてもよい。本発明によれば、高純度をもつω−３油は、ω−３油の１成分の重量または容量で約８５．００パーセント、９０．００パーセント、９１．００パーセント、９２．００パーセント、９３．００パーセント、９４．００パーセント、９５．００パーセント、９６．００パーセント、９７．００パーセント、９８．００パーセント、９９．００パーセントまたはそれ以上を含む。
その他の実施態様では、ω−３エステルまたはω−３アルキルエステルの純度は、重量で少なくとも約．５０．００パーセント、重量で少なくとも約．６０．００パーセント、重量で少なくとも約．７０．００パーセント、重量で少なくとも約．７５．００パーセント、重量で少なくとも約．８０．００パーセント、または重量で少なくとも約．８５．００パーセントである。その他の実施態様では、ω−３エステルまたはω−３アルキルエステルの純度は、重量で約２５．００、３０．００、３５．００、４０．００、４５．００、５０．００、５５．００、６０．００、６５．００、７０．００、７５．００、８０．００、８５．００、９０．００、９５．００、９９．００パーセントまたはそれ以上である。その他の実施態様では、ω−３エステルまたはω−３アルキルエステルの純度は、重量で約２５．００〜約１００．００パーセント、重量で約４０．００〜約１００．００パーセント、重量で約５０．００〜約１００．００パーセント、重量で約６０．００〜約１００．００パーセント、重量で約７０．００〜約１００．００パーセント、重量で約７５．００〜約１００．００パーセント、重量で約７５．００〜約９５．００パーセント、重量で約７５．００〜約９０．００パーセント、または重量で約８０．００〜約８５．００パーセントである。その他の実施態様では、ω−３エステルまたはω−３アルキルエステルの純度は、重量で約１００．００パーセント、重量で約９９．００パーセント、重量で約９６．００パーセント、重量で約９２．００パーセント、重量で約９０．００パーセント、重量で約８５．００パーセント、重量で約８０．００パーセント、重量で約７５．００パーセント、重量で約７０．００パーセント、重量で約６５．００パーセント、重量で約６０．００パーセント、重量で約５５．００パーセント、または重量で約５０．００パーセントである。
その他の実施態様では、ω−３油組成物は、総ω−３油組成物の重量で少なくとも約５０．００パーセント、重量で少なくとも約６０．００パーセント、重量で少なくとも約７０．００パーセント、重量で少なくとも約７５．００パーセント、重量で少なくとも約８０．００パーセント、または重量で少なくとも約８４．００パーセントの量においてＥＰＡおよびＤＨＡを含む。その他の実施態様では、ω−３油組成物は、総ω−３油組成物の重量で約２５．００、３０．００、３５．００、４０．００、４５．００、５０．００、５５．００、６０．００、６５．００、７０．００、７５．００、８０．００、８５．００、９０．００、または９５．００パーセントの量においてＥＰＡおよびＤＨＡを含む。その他の実施態様では、ω−３油組成物は、総ω−３油組成物の重量で約２５．００〜約９５．００パーセント、重量で約４０．００〜約９５．００パーセント、重量で約５０．００〜約９５．００パーセント、重量で約６０．００〜約９５．００パーセント、重量で約７０．００〜約９５．００パーセント、重量で約７５．００〜約９５．００パーセント、重量で約７５．００〜約９０．００パーセント、重量で約７５．００〜約８５．００パーセント、または重量で約８０．００〜約８５．００パーセントの量においてＥＰＡおよびＤＨＡを含む。その他の実施態様では、ω−３油組成物は、総ω−３油組成物の重量で約９９．００パーセント、重量で約９６．００パーセント、重量で約９２．００パーセント、重量で約９０．００パーセント、重量で約８４．００パーセント、重量で約８０．００パーセント、重量で約７５．００パーセント、重量で約７０．００パーセント、重量で約６５．００パーセント、重量で約６０．００パーセント、重量で約５５．００パーセント、または重量で約５０．００パーセントの量においてＥＰＡおよびＤＨＡを含む。
その他の実施態様では、ω−３油は、ＥＰＡ：ＤＨＡの約２３：１９比、ＥＰＡ：ＤＨＡの約７５：１１比、ＥＰＡ：ＤＨＡの約９５：１比、ＥＰＡ：ＤＨＡの約９：２比、ＥＰＡ：ＤＨＡの約１０：１比、ＥＰＡ：ＤＨＡの約５：１比、ＥＰＡ：ＤＨＡの約３：１比、ＥＰＡ：ＤＨＡの約２：１比、ＥＰＡ：ＤＨＡの約１：１比、ＥＰＡ：ＤＨＡの約１：２比、ＥＰＡ：ＤＨＡの約１：３比、またはＥＰＡ：ＤＨＡの約１：５比を有する。その他の実施態様では、ω−３油は、ＥＰＡ：ＤＨＡの約９５：１比、ＥＰＡ：ＤＨＡの約７５：１比、ＥＰＡ：ＤＨＡの約５０：１比、ＥＰＡ：ＤＨＡの約２５：１比、ＥＰＡ：ＤＨＡの約２０：１比、ＥＰＡ：ＤＨＡの約１５：１比、ＥＰＡ：ＤＨＡの約１０：１比、ＥＰＡ：ＤＨＡの約７．５：１比、ＥＰＡ：ＤＨＡの約５：１比、ＥＰＡ：ＤＨＡの約４：１比、ＥＰＡ：ＤＨＡの約３：１比、ＥＰＡ：ＤＨＡの約２：１比、ＥＰＡ：ＤＨＡの約１．５：１比、ＥＰＡ：ＤＨＡの約１：１比、ＥＰＡ：ＤＨＡの約１：１．５比、ＥＰＡ：ＤＨＡの約１：２比、ＥＰＡ：ＤＨＡの約１：３比、またはＥＰＡ：ＤＨＡの約１：５比を有する。その他の実施態様では、ω−３油は、ＥＰＡ：ＤＨＡの約９５：１比〜約１：５比、ＥＰＡ：ＤＨＡの約５０：１比〜約１：１比、ＥＰＡ：ＤＨＡの約２５：１比〜約１：１比、ＥＰＡ：ＤＨＡの約１０：１比〜約１：１比、ＥＰＡ：ＤＨＡの約５：１比〜約１：１比、ＥＰＡ：ＤＨＡの約３：１比〜約１：１比、ＥＰＡ：ＤＨＡの約２：１比〜約１：１比、またはＥＰＡ：ＤＨＡの約１．５：１比〜約１：１比を有する。その他の実施態様では、ω−３油は、ＥＰＡ：ＤＨＡの少なくとも約１：５比、ＥＰＡ：ＤＨＡの少なくとも約１：１比、ＥＰＡ：ＤＨＡの少なくとも約１．５：１比、ＥＰＡ：ＤＨＡの少なくとも約２：１比、ＥＰＡ：ＤＨＡの少なくとも約３：１比、ＥＰＡ：ＤＨＡの少なくとも約５：１比、またはＥＰＡ：ＤＨＡの少なくとも約１０：１比を有する。
容量で約１０．００、１５．００、２０．００、２５．００、３０．００、３５．００、または４０．００パーセントのアルコール含量が、フェノフィブレートの可溶化を増進することが示された（ＰＣＴ ＷＯ２００６／０１７６９２，参照）。例えば、そのようなアルコールはエタノールである。その他のアルコールはグリセロールである。アルコールは１分子当たり１、２または３個、またはそれ以上の−ＯＨ基を有してもよい。
その他の実施態様では、本発明の調合物は、１種以上のスタチン、フェノフィブレートおよびω−３油を含む。その他の実施態様では、調合物は、ω−３油、Ｃ１−Ｃ４アルコールおよびフェノフィブレートの溶液における１種以上のスタチンの粒子の懸濁液である。例えば、米国特許出願公開第２００６００３４８１５号、参照。
その他の実施態様では、本発明は、ω−３油の重量で約６５．００、６６．００、６７．００、６８．００、６９．００、７０．００、７１．００、７２．００、７３．００、７４．００、７５．００、７６．００、７７．００、７８．００、７９．００、８０．００、８１．００、８１．００、８２．００、８３．００、８４．００、または８５．００％、Ｃ１−Ｃ４アルコールの重量で約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、または１５．００％、１種以上のスタチンの重量で約１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００、２０．００、２１．００、２２．００、２３．００、２４．００、または２５．００％、およびフェノフィブレートの重量で約１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００、または２０．００％を含んでなる調合物を提供する。
その他の実施態様では、本発明は、ω−３油の重量で約６５．００、６６．００、６７．００、６８．００、６９．００、７０．００、７１．００、７２．００、７３．００、７４．００、７５．００、７６．００、７７．００、７８．００、７９．００、８０．００、８１．００、８１．００、８２．００、８３．００、８４．００、または８５．００％、Ｃ１−Ｃ４アルコールの重量で約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、または１５．００％、１種以上のプラバスタチンの塩の重量で約１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００、２０．００、２１．００、２２．００、２３．００、２４．００、または２５．００％、およびフェノフィブレートの重量で約１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００、または２０．００％を含んでなる調合物を提供する。
その他の実施態様では、本発明は、ω−３油の重量で約６５．００、６６．００、６７．００、６８．００、６９．００、７０．００、７１．００、７２．００、７３．００、７４．００、７５．００、７６．００、７７．００、７８．００、７９．００、８０．００、８１．００、８１．００、８２．００、８３．００、８４．００、または８５．００％、Ｃ１−Ｃ４アルコールの重量で約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、または１５．００％、１種以上のフルバスタチンの塩の重量で約１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００、２０．００、２１．００、２２．００、２３．００、２４．００、または２５．００％、およびフェノフィブレートの重量で約１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００、または２０．００％を含んでなる調合物を提供する。
その他の実施態様では、本発明は、ω−３油の重量で約６５．００、６６．００、６７．００、６８．００、６９．００、７０．００、７１．００、７２．００、７３．００、７４．００、７５．００、７６．００、７７．００、７８．００、７９．００、８０．００、８１．００、８１．００、８２．００、８３．００、８４．００、または８５．００％、Ｃ１−Ｃ４アルコールの重量で約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、または１５．００％、１種以上のアトルバスタチンの塩の重量で約１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００、２０．００、２１．００、２２．００、２３．００、２４．００、または２５．００％、およびフェノフィブレートの重量で約１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００、または２０．００％を含んでなる調合物を提供する。
その他の実施態様では、本発明は、ω−３油の重量で約６５．００、６６．００、６７．００、６８．００、６９．００、７０．００、７１．００、７２．００、７３．００、７４．００、７５．００、７６．００、７７．００、７８．００、７９．００、８０．００、８１．００、８１．００、８２．００、８３．００、８４．００、または８５．００％、Ｃ１−Ｃ４アルコールの重量で約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、または１５．００％、シンバスタチンの重量で約１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００、２０．００、２１．００、２２．００、２３．００、２４．００、または２５．００％、およびフェノフィブレートの重量で約１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００、または２０．００％を含んでなる調合物を提供する。
その他の実施態様では、本発明は、ω−３エステルまたはω−３アルキルエステルの重量で約６５．００、６６．００、６７．００、６８．００、６９．００、７０．００、７１．００、７２．００、７３．００、７４．００、７５．００、７６．００、７７．００、７８．００、７９．００、８０．００、８１．００、８１．００、８２．００、８３．００、８４．００、または８５．００％、Ｃ１−Ｃ４アルコールの重量で約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、または１５．００％、１種以上のスタチンの重量で約１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００、２０．００、２１．００、２２．００、２３．００、２４．００、または２５．００％、およびフェノフィブレートの重量で約１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００、または２０．００％を含んでなる調合物を提供する。
その他の実施態様では、本発明は、ω−３エステルまたはω−３アルキルエステルの重量で約６５．００、６６．００、６７．００、６８．００、６９．００、７０．００、７１．００、７２．００、７３．００、７４．００、７５．００、７６．００、７７．００、７８．００、７９．００、８０．００、８１．００、８１．００、８２．００、８３．００、８４．００、または８５．００％、Ｃ１−Ｃ４アルコールの重量で約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、または１５．００％、１種以上のプラバスタチンの塩の重量で約１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００、２０．００、２１．００、２２．００、２３．００、２４．００、または２５．００％、およびフェノフィブレートの重量で約１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００、または２０．００％を含んでなる調合物を提供する。
その他の実施態様では、本発明は、ω−３エステルまたはω−３アルキルエステルの重量で約６５．００、６６．００、６７．００、６８．００、６９．００、７０．００、７１．００、７２．００、７３．００、７４．００、７５．００、７６．００、７７．００、７８．００、７９．００、８０．００、８１．００、８１．００、８２．００、８３．００、８４．００、または８５．００％、Ｃ１−Ｃ４アルコールの重量で約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、または１５．００％、１種以上のフルバスタチンの塩の重量で約１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００、２０．００、２１．００、２２．００、２３．００、２４．００、または２５．００％、およびフェノフィブレートの重量で約１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００、または２０．００％を含んでなる調合物を提供する。
その他の実施態様では、本発明は、ω−３エステルまたはω−３アルキルエステルの重量で約６５．００、６６．００、６７．００、６８．００、６９．００、７０．００、７１．００、７２．００、７３．００、７４．００、７５．００、７６．００、７７．００、７８．００、７９．００、８０．００、８１．００、８１．００、８２．００、８３．００、８４．００、または８５．００％、Ｃ１−Ｃ４アルコールの重量で約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、または１５．００％、１種以上のアトルバスタチンの塩の重量で約１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００、２０．００、２１．００、２２．００、２３．００、２４．００、または２５．００％、およびフェノフィブレートの重量で約１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００、または２０．００％を含んでなる調合物を提供する。
その他の実施態様では、本発明は、ω−３エステルまたはω−３アルキルエステルの重量で約６５．００、６６．００、６７．００、６８．００、６９．００、７０．００、７１．００、７２．００、７３．００、７４．００、７５．００、７６．００、７７．００、７８．００、７９．００、８０．００、８１．００、８１．００、８２．００、８３．００、８４．００、または８５．００％、Ｃ１−Ｃ４アルコールの重量で約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、または１５．００％、シンバスタチンの重量で約１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００、２０．００、２１．００、２２．００、２３．００、２４．００、または２５．００％、およびフェノフィブレートの重量で約１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００、または２０．００％を含んでなる調合物を提供する。
その他の実施態様では、本発明の調合物は製薬学的組成物または薬物として使用することができる。
本発明の調合物は、上昇した温度および／または相対湿度の条件下では化学的に不安定になり得る。本発明の調合物は、一般に、投与前の化学的分解を防ぐために約３０℃またはそれ以下の温度で製造され、保存される。
スタチン、フェノフィブレートおよびω−３油の組み合わせ物を含む本発明の調合物は、上昇したコレステロールレベル（高コレステロール血症におけるように）、上昇したトリグリセリドレベル（高トリグリセリド血症におけるように）、アテローム性動脈硬化症、冠状事象および脳血管事象を含む心臓血管事象および疾患、および冠状動脈疾患および／または脳血管疾患の予防、軽減および／または処置において有効である。
その他の実施態様では、上昇したコレステロールレベル（高コレステロール血症におけるように）、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、冠状事象および脳血管事象を含む心臓血管事象および疾患、および冠状動脈疾患および／または脳血管疾患を予防、軽減および／または処置する方法が提供される。この方法は、そのような予防、軽減および／または処置の必要な哺乳動物に対して本発明の調合物の有効量を投与することを含む。その他の実施態様では、哺乳動物はヒトである。
本発明の調合物は、当該技術分野において利用できるいかなる１種以上の方法にしたがっても製造することができる。例えば、ω−３油、フェノフィブレート、スタチンまたはその塩、エタノール、および場合によっては１種以上の界面活性剤を含む１つの実施態様では、該調合物成分の適当量が、室温またはやや高い温度において一緒に混合されてもよい。１種以上の調合成分が溶液から沈殿した固形物（例えば、界面活性剤）を含有する場合は、そのような成分は、残りの調合成分と組み合わす前に再可溶化を誘導するために、加熱され、混合されてもよい。
ω−３油の製薬学的に許容できる１日用量は、限定されるものではないが、ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＡＨＡ）およびｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ ａｎｄ Ｌｉｐｉｄｓ（ＩＳＳＦＡＬ）を含む、いくつかの国家および国際団体により推奨または考察されている。表１は、いくつかの機関により考察／推奨されているω−３油の１日用量（ｄｏｓａｇｅ ａｍｏｕｎｔ）を含む。
Figure 2009515816
本発明の典型的な用量形態物は、フェノフィブレートの約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ、または約２５ｍｇ〜約２００ｍｇの量、または約４０ｍｇ〜約２００ｍｇの量、または約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量を含む。例えば、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１４５、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、または２００ｍｇを含んでなる用量形態物が含まれる。より具体的には、用量は，フェノフィブレートの５０、１００、１４５、１５０、および１６０ｍｇを含む。
本発明の典型的な用量形態物は、また、スタチンの約１ｍｇ〜約１６０ｍｇ、好ましくは約５ｍｇ〜約１６０ｍｇの量において含む。例えば、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、または１６０ｍｇを含んでなる用量形態物が好ましい。本明細書で記述される用量は，スタチン遊離塩基の量において表され、そして対イオン（例えば、亜鉛）またはいかなる水または溶媒分子の重量も含まない。
本発明の調合物は、場合によっては、軟質ゼラチンカプセル剤において投与されてもよい。そのような軟質ゼラチンカプセル剤は、すべての形、例えば卵形または長円形において存在できる。そのようなカプセル剤の容量は、約０．５ｍｌ〜約１．５ｍｌであってもよい。例えば、約０．５０、０．５５、０．６０、０．６５、０．７０、０．７５、０．８０、０．８５、０．９０、０．９５、１．００、１．０５、１．１０、１．１５、１．２０、１．２５、１．３０、１．３５、１．４０、１．４５、または１．５０ｍｌ。１つの実施態様では、１用量は単一のカプセル剤において投与される。その他の実施態様では、１用量は２個のカプセル剤において投与される。その他の実施態様では、１用量は３個以上のカプセル剤において投与される。場合によっては、各用量はブリスター・パック（ｂｌｉｓｔｅｒ−ｐａｃｋ）において個々に包装されてもよい。その他の実施態様では、軟質ゼラチン材料は、本発明の調合物と接触している間、化学的および物理的共に安定である。その他の実施態様では、軟質ゼラチン材料は、調合物中のアルコールがカプセルから逃げるのを防ぐ。その他の実施態様では、軟質ゼラチン材料は、調合物中のアルコールの有意な量がカプセルから逃げるのを防ぐ。
パーセント同一性の全前記範囲は、０．０１％の間隔におけるすべての分画パーセンテージを含み、かつそれについての書かれた説明および支持を提供するととらえられるべきである。
本発明のこれらおよび他の実施態様は、次の実施例においてさらに具体的に説明されるが、これは例示であり、かついかなる点でも制約するものではない。
例１
プラバスタチン亜鉛塩の製造
脱イオン水に溶解されたプラバスタチンナトリウムの２当量を、脱イオン水中に塩化亜鉛の１当量を有する溶液と反応させる。結晶性プラバスタチン亜鉛の沈殿が室温で直ちに生じる。得られる塩は、２：１プラバスタチン対亜鉛の塩であった。プラバスタチン亜鉛の製造および特性決定は米国特許出願公開第２００６００３４８１５号の実施例７においてより完全に記述されている。
例２
プラバスタチン亜鉛塩の存在下でのフェノフィブレート溶解度
プラバスタチン亜鉛の２用量が使用された：１０ｍｇおよび８０ｍｇ。１０ｍｇおよび８０ｍｇ（活性部分のみの重量）は、亜鉛塩の重量ではそれぞれ約１３ｇおよび１０６ｇに対応する。表２は、１４および２５℃における、８７：１３ Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ：エタノール媒質中および７０：１０：１０：１０ Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ：エタノール：ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ：Ｓｐａｎ２０媒質中（前記比率はパーセント重量で表される）のフェノフィブレートおよびプラバスタチン亜鉛の溶解度データを含む。表２における溶解度測定値は、調合液の平衡を起こさせた３〜５日後に得られた。溶解度測定値は、サンプル希釈液が７０：３０アセトニトリル：脱イオン水であるＨＰＬＣにより得られた。サンプルは１０００のファクターで希釈された。（註：本実施例で使用されたＩｎｃｒｏｍｅｇａオイルは、ＣｒｏｄａによるＩｎｃｒｏｍｅｇａ Ｅ７０１０ＳＲであった。）
Figure 2009515816

Claims (16)

  1. フェノフィブレート、スタチンおよびω−３油を含んでなる調合物。
  2. 該スタチンがプラバスタチン亜鉛である、請求項１の調合物。
  3. 該スタチンがプラバスタチンカルシウムである、請求項１の調合物。
  4. 該スタチンがプラバスタチンマグネシウムである、請求項１の調合物。
  5. 該ω−３油がω−３エチルエステルである、請求項１の調合物。
  6. ω−３アルキルエステルの重量で約６５．００〜約８５．００％、Ｃ１−Ｃ４アルコールの重量で約５．００〜約１５．００％、スタチンの重量で約１０．００〜約２５．００％、およびフェノフィブレートの重量で約１０．００〜約２０．００％を含んでなる調合物。
  7. 該Ｃ１−Ｃ４アルコールがエタノールである、請求項６の調合物。
  8. 該スタチンがプラバスタチン亜鉛である、請求項６の調合物。
  9. 該ω−３アルキルエステルがω−３エチルエステルである、請求項６の調合物。
  10. 該ω−３エチルエステルが両、ＥＰＡおよびＤＨＡを含む、請求項９の調合物。
  11. ＥＰＡ：ＤＨＡ比が約６．８：１である、請求項１０の調合物。
  12. ＥＰＡ：ＤＨＡ比が約２：１である、請求項１０の調合物。
  13. ＥＰＡ：ＤＨＡ比が約１．５：１である、請求項１０の調合物。
  14. ＥＰＡ：ＤＨＡ比が約１：１である、請求項１０の調合物。
  15. 請求項６の調合物の有効量をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、上昇したコレステロールレベル、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、冠状動脈疾患または脳血管疾患を予防、軽減または処置する方法。
  16. 該哺乳動物がヒトである、請求項１５の方法。
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