KR20080033410A

KR20080033410A - 페노피브레이트 및 스타틴을 포함하는 신규한 제제 및 관련치료방법

Info

Publication number: KR20080033410A
Application number: KR1020087003700A
Authority: KR
Inventors: 오른 알마손; 헥터 구즈만; 카롤린 조르단; 줄리어스 리메너
Original assignee: 트렌스폼 파마수티컬스 인코퍼레이티드
Priority date: 2005-08-04
Filing date: 2006-08-03
Publication date: 2008-04-16
Also published as: IL189165A0; CN101500555A; WO2007019373A2; US7772277B2; BRPI0614378A2; MX2008001597A; CA2617805A1; RU2008108078A; WO2007019373A3; JP2009515816A; EP1922065A4; EP1922065A2; US20070032546A1; AU2006278444A1

Abstract

본 발명은 페노피브레이트 및 스타틴을 포함하는 신규한 오메가-3 오일 제제를 제공한다. 이들 제제는 소형 부피로 효과적이다. 관련 치료방법도 기재된다.

Description

페노피브레이트 및 스타틴을 포함하는 신규한 제제 및 관련 치료방법{NOVEL FORMULATIONS COMPRISING FENOFIBRATE AND A STATIN, AND RELATED METHODS OF TREATMENT}

본 발명은 페노피브레이트 및 스타틴을 포함하는 신규한 오메가-3 오일 제제를 제공한다. 이들 제제는 효과적인 약제학적 조성물에 소형 부피로 제조될 수 있다.

본 발명은 또한 오메가-3 오일, 알코올, 및 계면활성제를 포함하는 비히클에 페노피브레이트가 용해되고 스타틴이 현탁되어 있는 신규한 페노피브레이트/스타틴 제제를 제공한다.

페노피브레이트(2-[4-(4-클로로벤조일)페녹시]-2-메틸-프로판산 1-메틸에틸 에스테르)는 고콜레스테롤혈증 및 고중성지방혈증의 치료용 물질로 판명나있다. 페노피브레이트는 실제로 수불용성이다. 통상 절식 상태에서 흡수되기 어렵고 가변적으로 흡수되므로, 현재는 음식과 함께 섭취하도록 처방된다.

공지된 페노피브레이트 제형은 페노피브레이트 분말이 라우릴황산나트륨 등 의 고체 습윤제와 함께 미분화되어 있는 Tricor® 미분 정제를 포함한다.

WO2006/017692(Almarsson et al)은 고중성지방혈증을 치료하기 위하여 페노피브레이트 및 오메가-3 오일, 알코올, 및 임의의 하나 이상의 계면활성제를 포함하는 액제를 개시한다. 개시된 제제는 고 농도의 페노피브레이트를 얻을 수 있는, 소형 부피의 페노피브레이트 제제를 제공한다.

어유의 오메가-3 오일의 트리글리세리드 저하 작용은 충분히 입증되어 있다. 어유의 오메가-3 오일의 양이 1일 당 약 1 그램을 초과하거나 미만이면, 혈청 트리글리세리드 농도가 약 25% 내지 약 40%로 감소되고, VLDL 혈장 수준이 감소되며, LDL 및 HDL 혈장 수준이 증가되는 것으로 나타났다(예를 들면, Harris, William S, Clin . Cardiol . 22, (Suppl. II), II-40-II-43 (1999) 참조).

또한, 상승된 혈액 콜레스테롤이 관상 동맥 질환 (CHD)의 주요한 위험 인자 인 것이 수십 년 동안 명확해졌고, CHD 사건의 위험이 지질-저하 요법에 의해 감소될 수 있다는 것을 많은 연구가 보여주었다. 1987년에 앞서, 지질-저하 요법은 기본적으로 저급 포화 지방 및 콜레스테롤 섭취, 담즙산 결합제(콜레스티라민 및 콜레스티폴), 니코틴산(니코틴), 피브레이트 및 프로브콜로 제한되었다. 불행히, 이들 모든 치료는 효과 또는 인내도 또는 둘 모두를 제한하였다. 로바스타틴의 도입(MEVACOR®; 미국 특허 번호 4,231,938 참조)으로, HMG-CoA 환원 효소의 제1의 억제제가 1987년에 처방될 수 있었고, 처음으로 의사들이 혈장 콜레스테롤에서 매우 작은 부작용으로 상대적으로 큰 환원을 수득할 수 있었다.

자연적인 발효 제품인 메바스타틴 및 로바스타틴 외에, 현재는 심바스타 틴(ZOCOR®; 미국특허 번호 4,444,784 참조), 프라바스타틴 나트륨 염(PRAVACHOL®; 미국특허 번호 4,346,227 참조), 플루바스탄틴 나트륨 염(LESCOL®; 미국특허 번호 5,354,772 참조), 아토르바스타틴 칼슘 염(LIPITOR®; 미국특허 번호 5,273,995 참조) 및 세리바스타틴 나트륨 염(또한 리바스타틴으로 공지됨; 미국특허 번호 5,177,080 참조)을 포함하는 다양한 반-합성 및 전체 합성 HMG-CoA 환원 효소 억제제가 있다. 상술한 HMG-CoA 환원 효소 억제제는 3-하이드록시 락톤 고리 또는 디하이드록시 개방-산에 상응하는 개방된 고리 및 종종 "스타틴"이라 언급되는 것으로서 존재할 수 있는 일부를 포함하는 화합물의 구조적 클래스에 속한다.

디하이드록시 개방-산의 염은 실제로, 상기 기재한 바와 같이 제조될 수 있고, 시판되는 몇몇의 스타틴은 디하이드록시 개방 산 염 형태로서 투여된다. 또한 몇몇의 다른 스타틴 염이 최근 발견되었다(2005년 8월 5일자로 출원된 미국특허 번호 20060034815 참조).

페노피브레이트, 스타틴 및 오메가-3 오일의 유효한 효과를 포함하는 약제학적 제제는 페노피브레이트 및 스타틴 둘 모두가 적절할 경우에 투여가 용이하고 환자의 순응을 증진시키는 것이 가능하다. 또한, 오메가-3 오일은 페노피브레이트 및 스타틴의 단독보다 더 나은 치료적 효과를 유도할 수 있다.

이상적으로, 이러한 제제는 어떠한 음식 효과도 나타내지 않으므로, 의료제공자 및 환자에게 편리하고 효과적인 항고트리글리세드 및 항고콜레스테롤 복용요법을 선택하는데 넓은 허용범위를 제공한다.

발명의 요약

본 발명은 페노피브레이트 및 하나 이상의 스타틴의 신규한 오메가-3 오일 제제를 제공한다. 이들 제제는 소형 부피로 유효하다. 명백하게, 본 발명의 제제는 주요 성분으로서 오메가-3 오일을 포함하므로, 이들은 활성성분에 기인한 항고콜레스테롤 효과 및 항고트리글리세드 효과뿐만 아니라, 오메가-3 오일의 1일 권장 복용량(예: AHA 가이드라인에 의해, 1일당 오메가-3 오일 1 그램) 또는 이의 일부를 제공한다.

본 발명은 또한 오메가-3 오일, C₁ 내지 C₄ 알코올, 및 임의로 계면활성제를 포함하는 비히클에 페노피브레이트가 용해되고 스타틴이 현탁되어 있는 신규한 페노피브레이트 및 스타틴 제제를 제공한다.

이들의 고 효능 및 최소 유효 용적 때문에, 본 발명의 제제는 하기에 정의된 1 또는 2개의 캡슐 및 오메가-3 오일의 캡슐 또는 투여량 당 적어도 약 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, 또는 1000 mg으로 구성되는 제형으로 투여될 수 있다.

일 구체예에서, 본 발명의 제제는 오메가-3 에틸 에스테르와 같은 오메가-3 알킬 에스테르인 오메가-3 오일을 포함한다.

본 발명은 신규한 계면활성제-함유 및 계면활성제-무함유, 페노피브레이트 및 하나 이상의 스타틴의 오메가-3 오일 의약을 제공한다. 이들 의약은 소형 부피로 유효하다. 명백하게, 본 발명의 의약은 주요 성분으로서 오메가-3 오일을 포함하므로, 이들은 활성성분에 기인한 항고콜레스테롤 효과 및 항고트리글리세드 효과 뿐만 아니라, 오메가-3 오일의 1일 권장 복용량(예: AHA 가이드라인에 의해, 1일당 오메가-3 오일 1 그램) 또는 이의 일부를 제공한다.

본 발명은 또한 오메가-3 오일, C₁ 내지 C₄ 알코올, 및 임의로 계면활성제를 포함하는 비히클에 페노피브레이트가 용해되고 스타틴이 현탁되어 있는 신규한 페노피브레이트/스타틴 의약을 제공한다.

이들 및 다른 구체예가 하기 상세한 설명에서 좀 더 상세하게 기재된다.

"C₁ 내지 C₄ 알코올"은 한정하는 것은 아니지만, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 이소프로판올, 이소부탄올, t-부탄올, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜을 포함한다.

"오메가-3 오일"은 오메가-3 지방산, 오메가-3 모노-, 디-, 또는 트리글리세리드, 또는 한정하는 것은 아니지만, 오메가-3 알킬 에스테르를 포함하는 오메가-3 에스테를 포함하는 임의의 오일이다. 오메가-3 오일은 두개의 독특한 기술어, 종류 및 성분을 이용하여 특정지어질 수 있다. 오메가-3 오일의 종류는 카복실 그룹에 결합하는 다중불포화 탄소 쇄의 구조로 결정된다. 오메가-3 오일의 성분은 카복실 그룹의 화학적 성질로 결정된다. 예를 들어, 오메가-3 지방산은 다중불포화 탄소 쇄에 결합된 -COOH 구조를 이용하고, 오메가-3 에스테르는 다중불포화 탄소 쇄에 결합된 -COOR 구조를 이용하고, 오메가-3 에스테르는 다중불포화 탄소 쇄에 결합된 -COOR 구조를 이용하고, 오메가-3 모노- 디- 또는 트리-글리세리드는 다중불포화 탄소 쇄에 결합된 -COOR' 구조를 이용하고, 여기에서, R'는 글리세롤 백본을 포함한다. 오일 조성물은 오일의 종류 및 성분 둘 모두로서 기술될 수 있다. 이러한 오메가-3 오일은 예를 들어, 어유, 해양 포유류 지방, 대구 간 오일, 호두 및 호두 오일, 맥아 오일, 평지씨 오일, 대두 레시틴의 오일, 대두유, 두부 유래의 오일, 강남콩의 오일, 버터호두의 오일, 해초의 오일, 아마-지치 오일, 및 아마 씨 오일에서 획득할 수 있다. 본 발명의 제제를 제조하는데 이용될 수 있는 몇몇의 오메가-3 오일은 한정하는 것은 아니지만, Omegabrite® (Omega Natural Science), Epanova™ (Tillotts Pharma AG), OMEGA-3/90 (K D Pharma), Epax® (Pronova Biocare AS), 및 IncrOmega (Croda/Bioriginal)와 같은 오메가-3 오일이 있다. 용해된 페노피브레이트에서 특정한 오메가-3 오일의 역할은 특히 함께 계류중인 출원으로서 이의 전체가 참고로 본원에 통합되는 WO2006/017692에 개시되어 있다.

"EPA"는 에이코사펜타에노산(C20:5)으로서 정의되고, "DHA"는 도코사헥사에노산(C22:6)으로 정의된다. EPA 및 DHA 둘 모두 단지 오메가-3 오일의 종류를 의미하는 것이고 이러한 오일의 성분이 예를 들어, 트리글리세리드, 디글리세리드, 모노글리세리드, 유리 산, 에스테르 또는 염으로서 존재하는지를 기술하는 것은 아니다.

제제 및 의약은, 제제의 모든 성분의 부피로 나눈 하나의 성분에 의한 부피로서 정의되는 "부피비로" 나타낸 2개 이상의 성분의 혼합물로서 기재될 수 있다. 이러한 비는 전체 제제 부피의 비율로 전환되거나 기록될 수 있다. 이러한 양은 또한 "v/v" 또는 "v/v %"로 나타낼 수 있다. 유사하게는, 어구 "중량비로" 및 "질량비로"는 제제의 모든 성분의 중량 또는 질량으로 나눈 하나의 성분에 의한 중량 또는 질량을 나타낸다. 이러한 비는 전체 제제 중량 또는 질량의 비율로 전환되거나 기록될 수 있다. 이러한 양은 또한 "w/w", "질량 %", 또는 "w/w %"로 나타낼 수 있다.

"계면활성제"는 용해되어 있는 액체의 표면 장력을 변경할 수 있는 표면 활성 성분을 언급하는 것으로, 한정하는 것은 아니나, Cremophor® EL 및 Span 20을 포함한다.

다른 구체예에서, 오메가-3 오일 중의 페노피브레이트의 용해도를 향상시키기 위해, 약 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, 또는 20.00 부피 %의 알코올(예를 들면, 에탄올)이 본 발명의 제제 중에 포함된다.

다른 구체예에서, 본 발명은 중량비 또는 부피비로 약 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, 20.00, 21.00, 22.00, 23.00, 24.00 또는 25.00% 이하인 계면활성제를 포함하는 제제를 제공한다.

다른 구체예에서, 제제의 소화를 촉진시키거나 음식 효과를 감소시키기 위해, 카프릴산/카프르산 트리글리세리드 (예를 들면, Neobee® M5, Stepan Company) 등의 중쇄 트리글리세리드 또는 카프릴산/카프르산 모노-디글리세리드 (예를 들면, Capmul® MCM, Abitec Corporation) 등의 중쇄 모노-디글리세리드가 본 발명의 제제 중에 포함될 수 있다. 다른 구체예에서, 제제의 소화를 촉진시키거나 음식 효과를 감소시키기 위해, 계면활성제가 본 발명의 제제 중에 포함될 수 있다.

본 발명에 따라, "스타틴"은 한정하는 것은 아니나, 스타틴 염을 포함한다. 스타틴 염은 한정하는 것은 아니나, 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 및 플루바스타틴의 염을 포함한다. 예를 들어, 프라바스타틴의 칼슘 염, 프라바스타틴의 마그네슘 염, 프라바스타틴의 아연 염 및 플루바스타틴의 칼슘 염이 가능한 스타틴 염이다. 그의 전체로 본원에 참조로서 통합되는 미국 특허 번호 20060034815 참조할 수 있다. 다른 구체예에서, 스탄틴의 2가 염이 제공된다. 다른 구체예에서, 스탄틴 염은 무정형이다. 다른 구체예에서, 스탄틴 염은 결정형이다.

다른 구체예에서, 스탄틴은 다른 비-염 종류, 이를 테면, 유리 형태 또는 다른 형태로 심바스타틴 또는 세리바스타틴을 포함한다. 또한 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 및 플루바스타틴의 비-염 형태는 본 발명에 포함된다.

본 발명의 제제는 임의의 비-오메가-3 오일을 포함할 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 비-오메가-3 오일은 페노피브레이트 가용화 및 스타틴 현탁액을 위하여 비히클 중의 하나 이상의 오메가-3 오일과의 배합물 또는 위치에서 이용될 수 있다.

다른 구체예에서, 오메가-3 오일은 저 비율의 비-오메가-3 오일을 포함한다. 본 발명에 따르면, 오메가-3 오일은 약 25.00, 24.00, 23.00, 22.00, 21.00, 20.00, 19.00, 18.00, 17.00, 16.00, 15.00, 14.00, 13.00, 12.00, 11.00, 10.00, 9.00, 8.00, 7.00, 6.00, 5.00, 4.00, 3.00, 2.00, 또는 1.00% w/w 미만의 비-오메가-3 오일을 포함하는 경우에, 저 비율의 비-오메가-3 오일을 갖는다. 예를 들면, 오메가-3 에틸 에스테르는 약 90% 오메가-3 에틸 에스테르 및 약 10% 비-오메가-3 에틸 에스테를 포함할 수 있다.

오메가-3 오일의 순도는 본 발명의 중요한 측면이다. 오일 순도는 전체의 오일 조성물에 대한 하나의 오일 성분의 퍼센트(예를 들면, 부피비 또는 중량비)로서 정의된다. 예를 들면, 순도가 95 중량%인 에스테르 오일은 적어도 95% w/w 에스테르를 포함한다. 잔류율은 유리산, 모노-, 디- 및/또는 트리글리세리드, 또는 다른 성분을 포함할 수 있다. 다른 예로서, 순도가 90 중량%인 오메가-3 에스테르 오일은 적어도 90% 오메가-3 에스테르를 포함하고, 잔류율은 임의의 하나 이상의 다른 오일 성분을 포함할 수 있다. 일성분의 종류의 혼합물(예를 들면, C₈ 및 C₁₀ 에스테르)은 순도의 결정에 있어서 식별될 필요는 없다. 그러나, 한 성분 내에서의 특정 종류의 식별(예를 들면, C₈ 및 C₁₀ 에스테르)은 또한 본 발명의 특정한 구체예에 포함될 수 있다.

본 발명에 따르면, 순도가 약 85.00% 초과, 90.00%, 91.00%, 92.00%, 93.00%, 94.00%, 95.00%, 96.00%, 97.00%, 98.00%, 99.00% 이상인 오메가-3 오일이 예를 들면, 약제학적 조성물 중에 사용될 수 있다. 예를 들면, 고순도의 오메가-3 에스테르를 갖는 오메가-3 오일이 사용될 수 있다. 본 발명에 따르면, 고순도의 오메가-3 오일은 일성분을 중량비 또는 부피비로 약 85.00% 초과, 90.00%, 91.00%, 92.00%, 93.00%, 94.00%, 95.00%, 96.00%, 97.00%, 98.00%, 99.00% 이상 포함한다. 오메가-3 에스테르로는 EPA와 DHA의 에스테르를 들 수 있지만, 이것에 한정되지 않는다. 오메가-3 에스테르는 또한 오메가-3 에틸에스테르를 포함한다.

다른 구체예에서, 오메가-3 에스테르 또는 오메가-3 알킬 에스테르의 순도는 적어도 약 50.00 중량%, 적어도 약 60.00 중량%, 적어도 약 70.00 중량%, 적어도 약 75.00 중량%, 적어도 약 80.00 중량%, 또는 적어도 약 85.00 중량%이다. 다른 구체예에서, 오메가-3 에스테르 또는 오메가-3 알킬 에스테르의 순도는 약 25.00, 30.00, 35.00, 40.00, 45.00, 50.00, 55.00, 60.00, 65.00, 70.00, 75.00, 80.00, 85.00, 90.00, 95.00, 99.00 중량% 이상이다. 다른 구체예에서, 오메가-3 에스테르 또는 오메가-3 알킬 에스테르의 순도는 약 25.00 내지 약 100.00 중량%, 약 40.00 내지 약 100.00 중량%, 약 50.00 내지 약 100.00 중량%, 약 60.00 내지 약 100.00 중량%, 약 70.00 내지 약 100.00 중량%, 약 75.00 내지 약 100.00 중량%, 약 75.00 내지 약 95.00 중량%, 약 75.00 내지 약 90.00 중량%, 또는 약 80.00 내지 약 85.00 중량%이다. 다른 구체예에서, 오메가-3 에스테르 또는 오메가-3 알킬 에스테르의 순도는 약 100.00 중량%, 약 99.00 중량%, 약 96.00 중량%, 약 92.00 중량%, 약 90.00 중량%, 약 85.00 중량%, 약 80.00 중량%, 약 75.00 중량%, 약 70.00 중량%, 약 65.00 중량%, 약 60.00 중량%, 약 55.00 중량%, 또는 약 50.00 중량%이다.

다른 구체예에서, 오메가-3 오일 조성물은 총 오메가-3 오일 조성물의 적어도 약 50.00 중량%, 적어도 약 60.00 중량%, 적어도 약 70.00 중량%, 적어도 약 75.00 중량%, 적어도 약 80.00 중량%, 또는 적어도 약 84.00 중량%의 양으로 EPA 및 DHA를 포함한다. 다른 구체예에서, 오메가-3 오일 조성물은 총 오메가-3 오일 조성물의 약 25.00, 30.00, 35.00, 40.00, 45.00, 50.00, 55.00, 60.00, 65.00, 70.00, 75.00, 80.00, 85.00, 90.00, 또는 95.00 중량%의 양으로 EPA 및 DHA를 포함한다. 다른 구체예에서, 오메가-3 오일 조성물은 총 오메가-3 오일 조성물의 약 25.00 내지 약 95.00 중량%, 약 40.00 내지 약 95.00 중량%, 약 50.00 내지 약 95.00 중량%, 약 60.00 내지 약 95.00 중량%, 약 70.00 내지 약 95.00 중량%, 약 75.00 내지 약 95.00 중량%, 약 75.00 내지 약 90.00 중량%, 약 75.00 내지 약 85.00 중량%, 또는 약 80.00 내지 약 85.00 중량%의 양으로 EPA 및 DHA를 포함한다. 다른 구체예에서, 오메가-3 오일 조성물은 총 오메가-3 오일 조성물의 약 99.00 중량%, 약 96.00 중량%, 약 92.00 중량%, 약 90.00 중량%, 약 84.00 중량%, 약 80.00 중량%, 약 75.00 중량%, 약 70.00 중량%, 약 65.00 중량%, 약 60.00 중량%, 약 55.00 중량%, 또는 약 50.00 중량%의 양으로 EPA 및 DHA를 포함한다.

다른 구체예에서, 오메가-3 오일은 EPA:DHA 비가 약 23:19, EPA:DHA 비가 약 75:11, EPA:DHA 비가 약 95:1, EPA:DHA 비가 약 9:2, EPA:DHA 비가 약 10:1, EPA:DHA 비가 약 5:1, EPA:DHA 비가 약 3:1, EPA:DHA 비가 약 2:1, EPA:DHA 비가 약 1:1, EPA:DHA 비가 약 1:2, EPA:DHA 비가 약 1:3, 또는 EPA:DHA 비가 약 1:5이다. 다른 구체예에서, 오메가-3 오일은 EPA:DHA 비가 약 95:1, EPA:DHA 비가 약 75:1, EPA:DHA 비가 약 50:1, EPA:DHA 비가 약 25:1, EPA:DHA 비가 약 20:1, EPA:DHA 비가 약 15:1, EPA:DHA 비가 약 10:1, EPA:DHA 비가 약 7.5:1, EPA:DHA 비가 약 5:1, EPA:DHA 비가 약 4:1, EPA:DHA 비가 약 3:1, EPA:DHA 비가 약 2:1, EPA:DHA 비가 약 1.5:1, EPA:DHA 비가 약 1:1, EPA:DHA 비가 약 1:1.5, EPA:DHA 비가 약 1:2, EPA:DHA 비가 약 1:3, 또는 EPA:DHA 비가 약 1:5이다. 다른 구체예에서, 오메가-3 오일은 EPA:DHA 비가 약 95:1 내지 약 1:5, EPA:DHA 비가 약 50:1 내지 약 1:1, EPA:DHA 비가 약 25:1 내지 약 1:1, EPA:DHA 비가 약 10:1 내지 약 1:1, EPA:DHA 비가 약 5:1 내지 약 1:1, EPA:DHA 비가 약 3:1 내지 약 1:1, EPA:DHA 비가 약 2:1 내지 약 1:1, 또는 EPA:DHA 비가 약 1.5:1 내지 약 1:1이다. 다른 구체예에서, 오메가-3 오일은 EPA:DHA 비가 적어도 약 1:5, EPA:DHA 비가 적어도 약 1:1, EPA:DHA 비가 적어도 약 1.5:1, EPA:DHA 비가 적어도 약 2:1, EPA:DHA 비가 적어도 약 3:1, EPA:DHA 비가 적어도 약 5:1, 또는 EPA:DHA 비가 적어도 약 10:1이다.

약 10.00, 15.00, 20.00, 25.00, 30.00, 35.00, 또는 40.00% 부피의 알코올 성분은 페노피브레이트 가용화를 증진시키는 것으로 나타났다(PCT WO2006/017692 참조). 예를 들어, 이러한 알코올은 에탄올이다. 다른 알코올은 글리세롤이다. 알코올은 분자 당 1, 2, 또는 3 또는 그 이상의 -OH 그룹을 가질 수 있다.

다른 구체예에서, 본 발명의 제제는 하나 이상의 스타틴, 페노피브레이트, 및 오메가-3 오일을 포함한다. 다른 구체예에서, 제제는 오메가-3 오일, C₁ 내지 C₄ 알코올, 및 페노피브레이트의 용액 중의 하나 이상의 스탄틴 입자의 현탁액이다. 예를 들어 미국 특허 번호 20060034815를 참조할 수 있다.

다른 구체예에서, 본 발명은 약 65.00, 66.00, 67.00, 68.00, 69.00, 70.00, 71.00, 72.00, 73.00, 74.00, 75.00, 76.00, 77.00, 78.00, 79.00, 80.00, 81.00, 82.00, 83.00, 84.00, 또는 85.00 중량%의 오메가-3 오일, 약 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 또는 15.00 중량%의 C₁ 내지 C₄ 알코올, 약 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, 20.00, 21.00, 22.00, 23.00, 24.00, 또는 25.00 중량%의 하나 이상의 스타틴, 및 약 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, 또는 20.00 중량%의 페노피브레이트를 포함하는 제제를 제공한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 약 65.00, 66.00, 67.00, 68.00, 69.00, 70.00, 71.00, 72.00, 73.00, 74.00, 75.00, 76.00, 77.00, 78.00, 79.00, 80.00, 81.00, 82.00, 83.00, 84.00, 또는 85.00 중량%의 오메가-3 오일, 약 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 또는 15.00 중량%의 C₁ 내지 C₄ 알코올, 약 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, 20.00, 21.00, 22.00, 23.00, 24.00, 또는 25.00 중량%의 하나 이상의 프라바스타틴의 염, 및 약 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, 또는 20.00 중량%의 페노피브레이트를 포함하는 제제를 제공한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 약 65.00, 66.00, 67.00, 68.00, 69.00, 70.00, 71.00, 72.00, 73.00, 74.00, 75.00, 76.00, 77.00, 78.00, 79.00, 80.00, 81.00, 82.00, 83.00, 84.00, 또는 85.00 중량%의 오메가-3 오일, 약 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 또는 15.00 중량%의 C₁ 내지 C₄ 알코올, 약 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, 20.00, 21.00, 22.00, 23.00, 24.00, 또는 25.00 중량%의 하나 이상의 플루바스탄틴의 염, 및 약 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, 또는 20.00 중량%의 페노피브레이트를 포함하는 제제를 제공한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 약 65.00, 66.00, 67.00, 68.00, 69.00, 70.00, 71.00, 72.00, 73.00, 74.00, 75.00, 76.00, 77.00, 78.00, 79.00, 80.00, 81.00, 82.00, 83.00, 84.00, 또는 85.00 중량%의 오메가-3 오일, 약 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 또는 15.00 중량%의 C₁ 내지 C₄ 알코올, 약 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, 20.00, 21.00, 22.00, 23.00, 24.00, 또는 25.00 중량%의 하나 이상의 아토르바스타틴의 염, 및 약 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, 또는 20.00 중량%의 페노피브레이트를 포함하는 제제를 제공한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 약 65.00, 66.00, 67.00, 68.00, 69.00, 70.00, 71.00, 72.00, 73.00, 74.00, 75.00, 76.00, 77.00, 78.00, 79.00, 80.00, 81.00, 82.00, 83.00, 84.00, 또는 85.00 중량%의 오메가-3 오일, 약 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 또는 15.00 중량%의 C₁ 내지 C₄ 알코올, 약 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, 20.00, 21.00, 22.00, 23.00, 24.00, 또는 25.00 중량%의 심바스타틴, 및 약 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, 또는 20.00 중량%의 페노피브레이트를 포함하는 제제를 제공한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 약 65.00, 66.00, 67.00, 68.00, 69.00, 70.00, 71.00, 72.00, 73.00, 74.00, 75.00, 76.00, 77.00, 78.00, 79.00, 80.00, 81.00, 82.00, 83.00, 84.00, 또는 85.00 중량%의 오메가-3 에스테르 또는 오메가-3 알킬 에스테르, 약 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 또는 15.00 중량%의 C₁ 내지 C₄ 알코올, 약 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, 20.00, 21.00, 22.00, 23.00, 24.00, 또는 25.00 중량%의 하나 이상의 스타틴, 및 약 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, 또는 20.00 중량%의 페노피브레이트를 포함하는 제제를 제공한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 약 65.00, 66.00, 67.00, 68.00, 69.00, 70.00, 71.00, 72.00, 73.00, 74.00, 75.00, 76.00, 77.00, 78.00, 79.00, 80.00, 81.00, 82.00, 83.00, 84.00, 또는 85.00 중량%의 오메가-3 에스테르 또는 오메가-3 알킬 에스테르, 약 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 또는 15.00 중량%의 C₁ 내지 C₄ 알코올, 약 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, 20.00, 21.00, 22.00, 23.00, 24.00, 또는 25.00 중량%의 하나 이상의 프라바스타틴의 염, 및 약 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, 또는 20.00 중량%의 페노피브레이트를 포함하는 제제를 제공한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 약 65.00, 66.00, 67.00, 68.00, 69.00, 70.00, 71.00, 72.00, 73.00, 74.00, 75.00, 76.00, 77.00, 78.00, 79.00, 80.00, 81.00, 82.00, 83.00, 84.00, 또는 85.00 중량%의 오메가-3 에스테르 또는 오메가-3 알킬 에스테르, 약 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 또는 15.00 중량%의 C₁ 내지 C₄ 알코올, 약 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, 20.00, 21.00, 22.00, 23.00, 24.00, 또는 25.00 중량%의 하나 이상의 플루바스탄틴의 염, 및 약 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, 또는 20.00 중량%의 페노피브레이트를 포함하는 제제를 제공한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 약 65.00, 66.00, 67.00, 68.00, 69.00, 70.00, 71.00, 72.00, 73.00, 74.00, 75.00, 76.00, 77.00, 78.00, 79.00, 80.00, 81.00, 82.00, 83.00, 84.00, 또는 85.00 중량%의 오메가-3 에스테르 또는 오메가-3 알킬 에스테르, 약 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 또는 15.00 중량%의 C₁ 내지 C₄ 알코올, 약 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, 20.00, 21.00, 22.00, 23.00, 24.00, 또는 25.00 중량%의 하나 이상의 아토르바스타틴의 염, 및 약 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, 또는 20.00 중량%의 페노피브레이트를 포함하는 제제를 제공한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 약 65.00, 66.00, 67.00, 68.00, 69.00, 70.00, 71.00, 72.00, 73.00, 74.00, 75.00, 76.00, 77.00, 78.00, 79.00, 80.00, 81.00, 82!0O, 83.00, 84.00, 또는 85.00 중량%의 오메가-3 에스테르 또는 오메가-3 알킬 에스테르, 약 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 또는 15.00 중량%의 C₁ 내지 C₄ 알코올, 약 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, 20.00, 21.00, 22.00, 23.00, 24.00, 또는 25.00 중량% 심바스타틴, 및 약 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, 또는 20.00 중량%의 페노피브레이트를 포함하는 제제를 제공한다.

다른 구체예에서, 본 발명의 제제는 약제학적 조성물 또는 의약으로서 이용될 수 있다.

본 발명의 제제는 상승된 온도 및/또는 상대 습도의 조건 하에 화학적으로 불안정해질 수 있다. 본 발명의 제제는 투여 전의 화학적 분해를 막기 위하여 약 30℃ 이하의 온도에서 일반적으로 제조되고 저장된다.

스타틴, 페노피브레이트, 및 오메가-3 오일의 배합물을 포함하는 본 발명의 제제는 상승된 콜레스테롤 수준(이를 테면 고콜레스테롤혈증에서), 상승된 트리글리세리드 수준(이를 테면 고중성지방혈증), 아테롬성 동맥 경화증, 동맥 사건 및 뇌 혈관 사건을 포함하는 심장 혈관 사건 및 질병, 및 관상 동맥 질환 및/또는 뇌혈관 질환을 예방, 감소, 및/또는 치료하데 유효하다.

다른 구체예에서, 상승된 콜레스테롤 수준(이를 테면 고콜레스테롤혈증에서), 아테롬성 동맥 경화증, 고중성지방혈증, 동맥 사건 및 뇌 혈관 사건을 포함하는 심장 혈관 사건 및 질병, 및 관상 동맥 질환 및/또는 뇌혈관 질환을 예방, 감소, 및/또는 치료하는 방법이 제공된다. 이 방법은 유효량의 본 발명의 제제를 이러한 예방, 감소, 및/또는 치료를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함한다. 다른 구체예에서, 포유류는 인간이다.

본 발명의 제제는 당업계에서 이용가능한 임의의 하나 이상의 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 오메가-3 오일, 페노피브레이트, 스타틴 또는 이의 염, 에탄올, 임의의 하나 이상의 계면활성제를 포함하는 한 구체예에서, 상기 제제 성분의 적절한 양이 상온 또는 다소 상승된 온도에서 혼합될 수 있다. 하나 이상의 제제 성분이 용액(예: 계면활성제)으로부터 침전된 고체를 포함할 경우, 이러한 성분은 잔여 제제 성분으로 결합하기 전에 가용화를 유도하기 위하여 가열 및 혼합될 수 있다.

오메가-3 오일의 치료학적으로 허용가능한 1일 투여량은 이들에 한정되지 않지만, 더 어메리칸 하트 어소시에이션(the American Heart Association; AHA) 및 더 인터내셔널 소사이어티 포 더 스터디 오브 패티 애시드 앤드 리피드(the International Society for the Study of Fatty Acids and Lipids; ISSFAL)를 포함하는 다수의 국내 및 국제 그룹에 의해 권장되거나 고찰되었다. 표 1은 다수의 기관을 통해 고찰/권장된 오메가-3 오일의 1일 투여량을 포함한다.

오메가-3 오일의 1일 투여량

오메가-3 오일 투여량 (g)/일	설명
0.65	ISSFAL 고찰 (1999)
1.0	AHA 권장 (2000, 2004)
1.8	Omacor® 투여량
3.0	1일 소비량에 대한 FDA 한계값, 일반 집단
3.6	Omacor® 투여량

본 발명의 전형적인 제형은 약 10 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 25 mg 내지 약 200 mg, 40 mg 내지 200 mg, 또는 약 50 mg 내지 약 200 mg의 양의 페노피브레이트를 포함한다. 예를 들어, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 145, 150, 160, 170, 180, 190, 또는 200 mg의 페노피브레이트를 포함하는 제형이 포함된다. 더욱 특히, 투여량은 50, 100, 145, 150, 및 160 mg의 페노피브레이트를 포함한다.

본 발명의 전형적인 제형은 또한 약 1 mg 내지 약 160 mg, 바람직하게 약 5 mg 내지 약 160 mg의 양의 스타틴을 포함한다. 예를 들어, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 또는 160 mg을 포함하는 제형이 바람직하다. 본원에 기재된 투여량은 스타틴 유리 염기의 양으로 표현되고 반대이온(예: 아연) 또는 임의의 물 또는 용매 분자의 중량은 포함되지 않는다.

본 발명의 제제는 임의로 연질 젤라틴 캡슐로 투여될 수 있다. 이러한 연질 젤라틴 캡슐은 어떠한 형상, 예를 들면 타원형 또는 장방형일 수 있다. 이러한 캡슐의 부피는 약 0.5 mL 내지 약 1.5 mL이다. 예를 들면, 약 0.50, 0.55, 0.60, 0.65, 0.70, 0.75, 0.80, 0.85, 0.90, 0.95, 1.00, 1.05, 1.10, 1.15, 1.20, 1.25, 1.30, 1.35, 1.40, 1.45, 또는 1.50 mL이다. 한 구체예에서, 1회 투여량은 단일 캡슐로 투여된다. 다른 구체예에서, 1회 투여량은 2개의 캡슐로 투여된다. 다른 구체예에서, 1회 투여량은 3개 이상의 캡슐로 투여된다. 임의로, 각 투여량은 블리스터 팩으로 개별적으로 포장될 수 있다. 다른 구체예에서, 연질 젤라틴 물질은 본 발명의 제제와 접촉하는 동안에 화학적 및 물리적으로 안정하다. 다른 구체예에서, 연질 젤라틴 물질은 제제 중의 알코올이 캡슐로부터 흘러나오는 것을 방지한다. 다른 구체예에서, 연질 젤라틴 물질은 제제 중의 상당량의 알코올이 캡슐로부터 흘러나오는 것을 방지한다.

동일 퍼센트의 모든 상술한 범위는 0.01%의 간격으로 기재된 설명을 포함하고 제공하며 임의의 분률을 지지하는 것으로 고려된다.

본 발명의 이들 및 다른 구체예는 하기 실시예에서 더욱 더 상세히 설명될 것이며, 이는 예시하는 것이지 한정하는 것은 아니다.

실시예 1

프라바스타틴 아연 염의 제조

탈이온수 중에 용해된 프라바스타틴 나트륨 2당량을 1당량의 탈이온수 중의 염화아연을 갖는 용액과 반응시킨다. 결정형 프라바스타틴 아연의 침전이 상온에서 즉시 발생한다. 산출 염은 2:1 프라바스타틴 대 아연 염이었다. 프라바스타틴 아연의 침전 및 특성은 미국 특허 번호 20060034815의 실시예 7에 보다 상세히 기재되어 있다.

실시예 2

프라바스타틴 아연 염의 존재 하에 페노피브레이트 용해도

두개의 프라바스타틴 아연 용량이 이용되었다: 10 mg 및 80 mg. 10 mg 및 80 mg(단지 활성의 중량)은 각각, 아연 염의 중량에 있어서 약 13 g, 및 약 106 g에 상응한다. 표 2는 14 및 25℃에서 87:13 Incromega:에탄올 비히클 및 70:10:10:10 Incromega:에탄올:Cremophor EL:Span 20 비히클 중의 페노피브레이트 및 프라바스타틴 아연의 용해도 데이터를 포함한다(상기 비는 중량%로 나타낸다). 표 2의 용해도 측정은 제제의 평형을 위하여 3 내지 5일 후에 수득하였다. 용해도 측정은 샘플 희석을 70:30 아세토니트릴:탈이온수로 한 HPLC를 통하여 수득하였다. 샘플을 1000의 인자로서 희석하였다(주의: 이 실시예에서 이용된 Incromega 오일은 Croda의 Incromega E7010 SR이었다).

샘플	샘플 이름	프라바스타틴 아연 (mg)	온도 (℃)	페노피브레이트 용해도 (mg/mL)	프라바스타틴 아연 용해도 (mg/mL)
1	87:13 Incromega:에탄올	13.8	25	172	0.60
2	87:13 Incromega:에탄올	13.7	14	130	0.45
3	87:13 Incromega:에탄올	105.8	25	172	0.40
4	87:13 Incromega:에탄올	106.7	14	126	0.33
5	70:10:10:10 Incromega:에탄올:Cremophor EL:Span 20	13.8	25	153	0.78
6	70:10:10:10 Incromega:에탄올:Cremophor EL:Span 20	13.1	14	108	0.68
7	70:10:10:10 Incromega:에탄올:Cremophor EL:Span 20	105.3	25	144	1.09
8	70:10:10:10 Incromega:에탄올:Cremophor EL:Span 20	106.8	14	114	1.00

Claims

페노피브레이트, 스타틴 및 오메가-3 오일을 포함하는 제제.
제 1항에 있어서, 스타틴이 프라바스타틴 아연인 제제.
제 1항에 있어서, 스타틴이 프라바스타틴 칼슘인 제제.
제 1항에 있어서, 스타틴이 프라바스타틴 마그네슘인 제제.
제 1항에 있어서, 오메가-3 오일이 오메가-3 에틸 에스테르인 제제.
약 65.00 내지 약 85.00 중량%의 오메가-3 알킬 에스테르, 약 5.00 내지 약 15.00 중량%의 C₁ 내지 C₄ 알코올, 약 10.00 내지 약 25.00 중량%의 스타틴 및 약 10.00 내지 약 20.00 중량%의 페노피브레이트를 포함하는 제제.
제 6항에 있어서, C₁ 내지 C₄ 알코올이 에탄올인 제제.
제 6항에 있어서, 스타틴이 프라바스타틴 아연인 제제.
제 6항에 있어서, 오메가-3 알킬 에스테르가 오메가-3 에틸 에스테르인 제제.
제 9항에 있어서, 오메가-3 에틸 에스테르가 EPA 및 DHA 둘 모두를 포함하는 제제.
제 10항에 있어서, EPA:DHA 비가 약 6.8:1인 제제.
제 10항에 있어서, EPA:DHA 비가 약 2:1인 제제.
제 10항에 있어서, EPA:DHA 비가 약 1.5:1인 제제.
제 10항에 있어서, EPA:DHA 비가 약 1:1인 제제.
유효량의 제 6항의 제제를 이를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 상승된 콜레스테롤 수준, 아테롬성 동맥 경화증, 고중성지방혈증, 관상 동맥 질환, 또는 뇌혈관 질환을 예방, 감소, 또는 치료하는 방법.
제 15항에 있어서, 포유류가 인간인 방법.