CN103054845A - 血脂异常的防治 - Google Patents

Abstract

本发明是关于一种有效和具有很少副作用的防治血脂异常方法，用本发明也可以预防、治疗由于血脂异常引起的心血管疾病及预防/减慢糖尿病的进展。其治疗方法是选用EPA，其可药用的盐和酯中的至少一种，或与其他抗血脂药物合用。

Description

血脂异常的防治

技术领域

本发明提供血脂异常症，特别是高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高低密度脂蛋白胆固醇血症、高非高密度脂蛋白胆固醇血症和低高密度脂蛋白胆固醇血症的治疗及预防药及其使用方法。

发明背景

心血管疾病已成为我国的常见病和多发病。心血管疾病是一个多种原因引起的疾病。但血脂过多是影响心血管疾病发展的一个重要因素。他汀类药物(Statin)和其他降血脂药物的应用能有效的降低血液中的胆固醇和其他脂类水平，从而减低了心血管疾病的发生。而研究表明Statin药物对我国患者的功效并不像对西方人那样好。虽有20％到30％的国内病人服Statin后有较明显的降低血管粥样斑块的减少的作用，而70％到80％的病人对此药没有效果。

血脂异常指的是血液中脂类水平包括胆固醇、甘油三酸酯或磷脂的反常，血脂异常是引起心血管疾病(CVD)病的主要因素之一。血脂过多特别是高水平低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)胆固醇是引起心血管疾病潜在危险。

胰岛素抗性是指正常水平的胰岛素不足以产生对脂肪细胞、肌肉细胞和肝细胞的正常对胰岛素相应的反应在脂肪细胞内，胰岛素抗性导致储存的甘油三脂的水解，进而提高血浆内自由脂肪酸的含量。在肌肉细胞内，胰岛素抗性降低葡萄糖的吸收；而在肝细胞内，降低葡萄糖的储备，两者共同导致血糖含量的提高。胰岛素抗性引起的血中高胰岛素和高血糖经常导致代谢综合征和2型糖尿病。

胰岛素抗性和血脂异常是两个引起肥胖病、心血管疾病、动脉粥样硬化和II型糖尿病的主要因素。因此，利用药物治疗、防治和改善胰岛素抗性，降低血浆甘油三酯和增加高密度脂蛋白(HDL)的量在防止心血管疾病有重要意义。

一般措施，例如锻炼、减轻体重、不喝酒是控制血脂异常的第一步。然而，如果甘油三酯水平很高，需要利用Fibric酸的衍生物，例如Gemfibrozil或烟酸治疗。Gemfibrozil降低甘油三酯的程度大约在25-35％，并稍微提高高密度脂蛋白量，但对胰岛素抗性没有作用。烟酸反而增加胰岛素抗性。而且，烟酸导致许多副作用，包括皮肤红斑或瘙痒甚至哮喘等过敏反应限制了其应用。

因此，研发有效的治疗血脂异常，提高高密度脂蛋白的水平和改善胰岛素抗性的药物是非常必要的。本发明提供的方法利用其二十碳五烯酸(eicosapentaenoate，EPA)药用的盐和酯中的至少一种改善血液脂类的水平从而防止与心血管相关的疾病发生。本发明中，其药物构成包含不超过5％的二十二碳六烯酸(docosahexaenoi，DHA)酸或者衍生物，或根本可以不含DHA或酸或盐的衍生物。本发明中，EPA乙酯类的含量至少是所有脂肪酸含量的95％，其他脂肪酸包含不超过5％。

本发明提供了一种方法治疗和预防血脂异常，包括每天病人服用EPA乙酯一到四次。

具体发明的其他细节将在下面叙述。

发明内容

本发明的目的在于，提供用于血脂异常症，特别是高胆固醇(Cho)血症、高甘油三酯(TG)血症、高低密度脂蛋白胆固醇(LDLCho)血症、高非高密度脂蛋白胆固醇(HDLCho)血症和低高密度脂蛋白胆固醇血症的改善或治疗以及抑制代谢综合征、冠状心脏病、血管病、动脉粥样硬化、心率失常、高血压、心肌梗塞和其他及冠状心脏病的方法，安全性高，有效性优异，易使用的血脂异常症的改善或治疗药及其使用方法。

“治疗”的定义包括，但并不限制于，抑止疾病或功能紊乱，例如，阻止疾病或功能紊乱的发展；消除疾病或功能紊乱；减轻疾病或功能紊乱。

“预防”的定义包括防止机体功能紊乱最初的发生。或通过早检测和适当的治疗阻滞或减轻现有疾病的恶化；但主要是指未被诊断的功能紊乱或疾病，防止进一步发展为疾病或功能紊乱。

本发明中，“血脂异常症”为血中脂质成分的至少一种脱离正常范围的病状。作为血中脂质成分，如总Cho、TG、LDLCho、HDLCho VLDLCho、非HDLCho、IDLCho、VHDLCho、游离脂肪酸、磷脂、乳糜微粒ApoB、Lp(a)、RLPCho、sdLDLCho等。特别是本发明列出的Cho、TG、LDLCho、非HDLCho和HDLCho作为临床上重要的脂质成分，进而的例子，如TG作为主要治疗对象。此外，与血脂异常症伴随的末梢血液循环障碍也包含在本发明中使用的“血脂异常症”的范围。只要不特别说明，本发明中的“血脂异常症”的用语含有上述血中脂质成分异常和与血脂异常症伴随或引起的心血管疾病及末梢血液循环障碍意思的全部。

EPA是碳原子数为20，分子内具有5个碳-碳双键，从甲基侧数在第3个位置具有最初的双键的ω3多元不饱和脂肪酸的全部顺式5，8，11，14，17二十碳五烯酸(all cis-5，8，11，14，17-Icosapentaenoic acid)。本发明中的“EPA”的用语，只要不特别说明，则以不仅含有EPA，还含有其可药用的盐、酯、酰胺、磷脂、甘油酯等EPA衍生物的意思使用。

本发明中使用的EPA可以为合成品、半合成品或天然品中的任意一种，也可以为含有它们的天然油的方式。其中，天然品指的是由含有EPA的天然油通过已知的方法提取得到的制品，粗纯化得到的制品，或将它们进一步高度纯化得到的制品。半合成品可含有微生物等产生的多元不饱和脂肪酸，此外也含有对该多元不饱和脂肪酸或天然的多元不饱肪酸实施酯化、酯交换等化学处理而得到的制品。本发明中，作为EPA，可以单独使用其中的一种或将2两种以上组合来使用。

本发明中，作为EPA，具体地说，可以举出EPA，作为其可药用盐的钠盐、钾盐等无机盐，苄基胺盐、二乙基胺盐等有机盐，精氨酸盐、赖氨酸盐等与碱性氨基酸的盐，以及作为酯的乙酯等烷基酯，单、二以及TG等的酯。首选为乙酯，即EPA-E。

对EPA的纯度不特别限定，但是通常作为本药物组合物的全部脂肪酸中的EPA的含量，首选以其含量的25％以上，更进一步首选以其含量的45％以上，进一步首选其含量的70％以上，更进一步首选其含量的85％以上，特别首选其含量的96％以上。

此外，本药物组合物可以含有二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸、α亚麻酸等EPA以外的ω3多元不饱和脂肪酸，它们的可药用的盐或酯，作为首选例子，可以是EPA-E和DHA-E的组合。例如使用EPA-E和DHA-E时，若EPA的本药物组合物纯度是上述的纯度，则对EPA-E/DHA-E的组成比以及全部脂肪酸中的EPA-E+DHA-E的含量比不特别限定，但是作为优选的组成比，优选EPA-E/DHA-E为0.8以上，更优选为1.0以上，进一步优选为1.2以上。EPA-E+DHA-E优选纯度高，例如全部脂肪酸及其衍生物中的EPA-E+DHA-E含量比为40％以上，则优选的纯度为55％以上，进一步优选的纯度为84％以上，进一步更优选的纯度为96.5％以上。即本药物组合物优选全部脂肪酸中的ω3多元不饱和脂肪酸纯度应很高。优选ω3多元不饱和脂肪酸以外的脂肪酸含如长链不饱和脂肪酸中ω6多元不饱和脂肪酸，特别是花生四烯酸含量应少，优选后的含量小于2％，进一步优选小于后的含量1％，进一步优选后的产品不含有花生四烯酸的配方。

用本发明改善或治疗药使用的EPA-E与鱼油或鱼油的浓缩物相比，饱和脂肪酸、花生四烯酸等的杂质少，摄取后可以不存在营养过多、维生素A过量的问题。此外，由于为酯衍生物，与主要为原鱼油等相比，通过添加抗氧化剂，氧化稳定性高，可以得到充分稳定的药物制剂。

本发明中的血脂异常治疗法的适应症包括，但并不局限在，高甘油三酯，高胆固醇和混合型的血脂异常及极高甘油三酯水平。

本发明中的血脂异常治疗法包括用于：在饮食或禁食的情况下，甘油三酯水平至少150mg/d，至少大约200mg/dl、至少300mg/dl、至少400mg/dl、至少500mg/dl、至少600mg/dl、至少700mg/dl、至少800mg/dl、至少900mg/dl、至少1000mg/dl、至少1100mg/dl、至少1200mg/dl、至少1300mg/dl、至少1400mg/dl或者大约至少1500mg/d。

本发明中的血脂异常治的对象可能已使用过或正在使用

并且LDL-C水平有所升高或没有变动和non-HDL-C水平也没有变动。患者可停止使用

并换用本发明的治方法。

本发明中的血脂异常治的对象可能已使用过或正在使用Statin药物并且LDL-C水平有所下降，没有或者有non-HDL-C和甘油三酯水平变动。患者可停止使用Statin药物并换用本发明的治方法。

本发明中的血脂异常治的对象可能已使用过Statin或正在使用药物并且LDL-C水平有所下降，没有或者有non-HDL-C和甘油三酯水平变动。患者可与Statin和用本发明的治疗方法合用。

本发明中的血脂异常治的对象可能已使用过或正在使用中草药药物并且LDL-C水平有所下降，没有或者有non-HDL-C和甘油三酯水平变动。患者停用中草药药物用并换用本发明的治方法。

本发明中的血脂异常治的对象可能已使用过或正在使用中草药药物并且LDL-C水平有所下降，没有或者有non-HDL-C和甘油三酯水平变动。患者可用中草药药物与本发明的治疗方法合用。

本发明中的血脂异常治的对象可能已使用过或正在使用抗肥胖药物(西药或中药)，患者可停止使用抗肥胖药物改用本发明的方法治疗或与用本发明的治方合用。

本发明中的血脂异常治的对象可能已早先使用过或正在使用抗糖尿病药物(西药或中药)，患者可停止使用抗糖尿病药物改用本发明的方法治疗或与用本发明的治方合用。

本发明中的血脂异常治的对象可能是早期高甘油三酯或还没有高甘油三酯的出现，但可以用本发明预防。

本发明中的血脂异常治疗的对象可能是早期高甘油三酯或还没有高甘油三酯的出现，但可以用本发明结合饮食、锻炼降低血液甘油三酯和增加HDL，降低心血管疾病的风险。

对于心血管疾病的预防，或是肥胖病和糖尿病的治疗或预防，患者可连续用药，例如连续用药大约1到200个星期，大约1到100个星期，大约1到80个星期，大约1到50个星期，大约1到40个星期，大约1到20个星期，大约1到15个星期，大约1到12个星期，大约1到10个星期，大约1到5个星期，大约1到2个星期或大约1个星期，其治疗结果是使患者的甘油三酯降低或稳定在用药前的基础水平。

对于心血管疾病的预防，或是肥胖病和糖尿病的治疗或预防，患者可与饮食和锻炼结合，在医生监督下长期连续用药。

对于心血管疾病的预防，或是肥胖病和糖尿病的治疗或预防，患者可与饮食和锻炼结合，其用药量可为0.5克/天、1克/天、2克/天、3克/天、4克/天、5克/天、6克/天。

对于心血管疾病的治疗，或是肥胖病和糖尿病的治疗或预防，患者可与饮食和锻炼结合，用本发明的方法治疗后可以是以下一种或几个结果：例如，降低甘油三酯水平；降低Apo B水平；增加HDL-C水平；LDL-C水平增加；降低LDL-C水平；降低non-HDL-C水平；降低vLDL水平；apo A-I水平增加；apo A-I或apo B比率的增加；降低脂蛋白A水平；降低LDL微粒数目；LDL颗粒大小的增加；降低氧化的LDL；降低血红蛋白A 1c(HbA 1c)；降低胰岛素抗性；降低脂蛋白结合的磷脂酶A2；降低interleukin-6；清液或血浆EPA的增加；红血球(RBC)膜EPA增加。以上的变化是指以患者的起始相应参数的浓度为基础。

对于心血管疾病的治疗，或是肥胖病和糖尿病的治疗或预防，患者可与饮食和锻炼结合，用本发明的方法治疗后其下列各项指标可以降低或稳定在用药前的基础水平：甘油三酸酯，Apo B，HDL-C、LDL-C、non-HDL-C、vLDL、apo A-I、apo A-I或apo B比率、脂蛋白A、LDL微粒大小、LDL数目、被氧化的LDL、血红蛋白A 1c(HbA 1c)、脂蛋白结合的磷脂酶A2、interleukin-6、血清磷脂等。

对于心血管疾病的治疗，或是肥胖病和糖尿病的治疗或预防，患者可与饮食和锻炼结合，其用药量可为0.5克/天、1克/天、2克/天、3克/天、4克/天、5克/天、6克/天。

对于心血管疾病的治疗，或是肥胖病和糖尿病的治疗或预防，患者可连续用药，例如连续用药大约1到200个星期，大约1到100个星期，大约1到80个星期，大约1到50个星期，大约1到40个星期，大约1到20个星期，大约1到15个星期，大约1到12个星期，大约1到10个星期，大约1到5个星期，大约1到2个星期或大约1个星期，其治疗结果是使患者的甘油三酯降低或稳定在用药前的基础水平。对于心血管疾病的治疗或预防，或是肥胖病和糖尿病的治疗或预防，患者可与饮食和锻炼结合，用本发明的方法治疗后可以是以下一种或几个：例如，降低甘油三酸酯水平；降低的Apo B水平；增加HDL-C水平；在LDL-C水平增加；降低LDL-C水平；降低non-HDL-C水平；降低vLDL水平的减少；在apo A-I水平的增加；apo A-I或apo B比率的增加；降低脂蛋白A水平；降低LDL微粒数字；在LDL颗粒大小的增；降低氧化的LDL；降低血红蛋白A 1c(HbA 1c)；降低胰岛素抗性；降低脂蛋白结合的磷脂酶A2；降低interleukin-6；在清液或血浆EPA的增加；在红血球(RBC)膜E。以上的变化是指以患者的起始相应的浓度为基础。

对于心血管疾病的治疗，或是肥胖病和糖尿病的治疗或预防，患者可连续用药后出现甘油三酯水平降低，EPA和DPA(n-3)的总量和在红血球中EPA的量增加。

本发明的方法应在患者用药之前测量一个或多个化验标准。用药中或用药后继续采样，用以对照。

应用本发明的方法应在患者用药之前禁食至多12小时探血，例如大约禁食10个小时后探血。

在另一个实施例中，本发明提供一种治疗或预防原发性高胆固醇血症和/或混合型血脂异常(Fredrickson类型IIa和IIB)的方法。

在另一个相关实施例中，当Statin或烟酸缓释单约治疗时被认为治疗效果不好时(弗雷德里克森(Frederickson)IV型高脂血症)本发明提供了一个降低甘油三酯水平方法。

在另一个实施例中，本发明提供了心肌梗死病史的病人在治疗或预防复发性非致死性心肌梗死的风险的一个方法，可以和其他药物合用。

在另一个实施例中，本发明提供了缓慢脉粥样硬化性疾病的进展，促进动脉粥样硬化性疾病的回复的一个方法，可以和其他药物合用。

在另一个实施例中，本发明提供治疗或预防血清甘油三酯水平非常高(例如类型IV和V)高脂血症的病人一种治疗方法。本发明也可以和其他药物合用。

在另一实施例中，本发明提供了治疗具有非常高的血清甘油三酯水平(如大于1000mg/dL或大于2000毫克/升)和胰腺炎危险的一种治疗方法。

在另一实施例中，使用本发明方法的药物组成包括二十碳五烯酸，或药学上可接受的酯，衍生产品，共轭或盐。或上述任何形式，在此统称为“EPA”。“药用”在此情况下是指不会产生不可接受的毒性或与其他成分的相互作用。

在另一个实例中，EPA包括所有all-cis-5，8，11，14，17-eicosa pentaenoic酸。EPA在另一个实例中，包括二十碳五烯酸酯。在另一个实例中，EPA包括一个C1-C5的二十碳五烯酸烷基酯。EPA的另一种形式，包括二十碳五烯酸乙酯，二十碳五烯酸甲基酯，二十碳五烯酸丙酯，二十碳五烯酸丁酯。在另一个实施例中，EPA包括环保局包括所有cis-5，8，11，14，17-eicosa pentaenoic酸乙酯。

在另一个实施例中，EPA是指烯酸酯EPA，EPA的锂盐，单，双或甘油三酯环EPA或任何其他酯或盐的EPA，或游离酸形式的EPA。EPA也可能是一个2-位取代的衍生物或其他衍生物减慢其被氧化速度，但不改变其生物活性。

在另一个实施例中，根据本发明的有效成分，按重量计不超过约5％的二十二碳六烯酸(DHA)。在另一个实施例中，本发明的组成不含有二十二碳六烯酸。

在另一个实施例中，EPA的含量按重量计算含至少90％，至少95％，至少95％，至少97％，至少98％，至少99％，或所有脂肪酸的100％，_

在一个实施例中，发明的组成包括超纯度EPA。本发明利用“超纯”EPA，包括按重量至少含95％；超纯EPA包括按重量至少含96％；超纯EPA包括按重量至少含97％，超纯EPA包括按重量至少含98％。其中EPA可以是任何形式的EPA。

在另一个实施例中，按照本发明的方法其药物组成中其他脂肪酸的总含量低于5％，例如：亚麻酸(LA)、花生四烯酸(AA)、二十二碳六烯酸(DHA)、α-亚麻酸(ALA)、stearadonic(STA)、eicosatrienoic(ETA)、docosapentaenoic(DPA)。

在另一个实施例中，该药物的构成形式是胶囊，大约500毫克至1g/胶囊。

本发明中，该药物的组分可包括约0.05％到0.4％的其他组分，例如约0.2％维生素E。

在一个实施方案的组分实质上没有DHA或其衍生物，如乙基DHA。其他添加成分或杂质不超过0.5％左右，添加成分可以是一个或多个抗氧化剂(如维生素E)。

本发明中，其施药方法可以每天一次、两次或三次。也可以服1、2、3、4、5或6粒/次，每片含EPA大约1克。

本发明提供一种方法治疗中度或重度高甘油三酯血症，包括：空腹血中甘油三酯水平超过500毫克/升，其服药量为1克到5克左右二十碳五烯酸乙酯。

在另一个实施例中，本发明提供防止甘油三酯血症的方法。其服用量为1克至5克二十碳五烯酸乙酯。

实施例子

接着通过实施例对本发明进行更具体的说明，但是本发明并不被这些实施例所限定。

1)对动物的研究，在标准实验动物的饲养环境下，CD1小鼠喂食高脂肪的饮食与高度纯度的EPA乙酯，按2克/公斤每天，联续喂食八个星期。饮食中包含所有必需脂肪酸，以及维生素和矿物质的混合物，使其达到动物的微量营养素的需求。为了防止氧化，占总脂肪量的0.02％T-BHQ添加于饮食中并将食物保存于4℃。在8周结束时，小鼠禁食5小时并用过量的异氟醚麻醉和颈椎脱位法将小鼠杀死。所有的动物护理和试验程序得到了动物护理和使用委员会批准。

小鼠麻醉后，使用含有肝素毛细管经球后静脉采500微升的血液，放置含有EDTA的离心管中。离心后(600Xg；20分钟)，收集血浆，分装，冷冻，然后测量非酯化脂肪酸(游离脂肪酸)，总胆固醇，甘油三酯和血浆胰岛素得量。利用homeostasis模型(HOMA-IR)衡量胰岛素抵抗的改善程度，其计算列公式为：胰岛素抵抗＝空腹血清胰岛素(μ单位/毫升)×空腹血糖(毫克/分升)/405。

与测定的CD1小鼠体重，TC，TG，NEFA和葡萄糖的基准值相比，喂食高脂肪的饮食辅以EPA乙酯的动物实验组8周后，与对照组动物组(没喂辅以EPA乙酯的高脂肪的饮食)血浆TC浓度下降19％(P≤0.05)，TG浓度下降为22％(P≤0.05)，NEFA浓度下降28％(P≤0.05)。实验组的血糖浓度、血浆胰岛素浓度和HOMA-IR没有显著改变。

2)大鼠实验的所有程序动物护理和试验程序得到了动物护理和使用委员会批准。将动物分为四个实验组：对照组，对照+EPA乙酯组，超重组，超重+EPA乙酯组。给Wistar大鼠一般饮食和去离子水，并给予4天的适应期。对照组，对照+EPA组给予标准的颗粒饲料，含有76％的碳水化合物，脂类6％和18％的蛋白质(1515kJ/100克(362千卡/100克))。另一方面，超重组和超重+_EPA乙酯组饲喂高脂肪的饮食。饮食的组成是9％蛋白质，29％碳水化合物和62％脂质。喂养动物5周的水和上述食物。与此同时，超重+EPA乙酯组和对照+EPA乙酯组每日口服治疗6周的高度纯化的EPA乙酯(3克/公斤动物体重)，口服给药的同时给予相同体积的水。没有给药(EPA)的对照组和超重组可以作为本实验的对照，在我们的研究设计中，每天测量体动物的重和食物摄入量，在实验结束时间，经过一个通宵的禁食，处死动物获取标本。

我们对二十碳五烯酸乙酯对体内脂肪垫重量、血清葡萄糖和胰岛素水平的影响进行了测定。EPA(3克/公斤)能够部分防止高脂肪饮食的超重大鼠体重增加，但没有达到统计学意义的区别。此外，EPA乙酯治疗降低所有脂肪垫的重量，尤其是在与标准的饮食喂养的动物对照组。EPA乙酯用药组大鼠，腹腔内脂肪组织重量显着减了45％(P＜0·05)。试验结果表明，EPA乙酯治疗组胰岛素血浆水平显着降低47％(P＜0·05)。此外，对胰岛素的敏感性进行了分析评估表明，对照和超重组EPA治疗组大鼠的胰岛素：葡萄糖比值和HOMA-IR指数均显着下降了40％到50％(P＜0.05)，说明EPA乙酯能增加胰岛素的敏感性。

测量对照和超重大鼠组的TC，TG，NEFA和葡萄糖的基准值表明。EPA乙酯用药组高脂肪饮食喂养8周后，血浆TC浓度降低15％(P＜0.05)、TG浓度降低19％(P＜0.05)、NEFA浓度降低17％(P＜00.05)。在正常体重的身体组也观察到的上述参数值的降低，但差别并不像在超重大鼠组的大。

Claims (6)

1.血脂异常的防治，其药物选用二十碳五烯酸(eicosapentaenoate，EPA)的盐和酯之中的至少一种。药物的构成中没有或仅有很少二十二碳六烯酸(DHA)或者衍生物。

2.如权利要求1血脂异常的防治所述，其中高血脂异常指比正常高的胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇和极低密度脂蛋白胆固的至少一种。

3.如权利要求1血脂异常的防治所述，其选用药物是二十碳五烯酸，及其盐或酯类形式。

4.如权利要求1血脂异常的防治所述，其治疗结果会出现以下一种或多种效果：

(a)甘油三酸酯水平降低；(b)Apo B水平降低；(c)增加高密度脂蛋白胆固醇升高；

(d)低密度脂蛋白胆固醇水平降低；(e)低密度脂蛋白胆固醇水平不变；(f)非高密度脂蛋白胆固醇水平降低；(g)极低密度脂蛋白胆固醇水平降低。以上结果的出现均以服药前的水平为基准。

5.如权利要求1血脂异常的防治所述，药物的制剂是胶囊。

6.如权利要求1血脂异常的防治所述，主要防治糖尿病。