JP6603450B2 - 高脂血症および/または脂肪肝の改善剤 - Google Patents
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EPA製剤やEPAとドコサヘキサエン酸(DHA)の混和物は、副作用が比較的少ないが、作用点がSREBP1(sterol regulatory element binding protein 1)への働きかけによる肝臓での脂肪合成阻害であり、スタチン系薬剤に比し、その効果が微弱であった。
従って、高脂血症および脂肪肝の治療薬として、副作用が少なく、且つSREBP1以外の作用点に働きかける新たな薬剤の開発が望まれていた。
特許文献2には、γリノレン酸を有効成分とするコレステロール低下剤が記載されているが、γリノレン酸の脂肪肝及び高脂血症の治療効果やEPAとの併用効果については開示されていない。また、特許文献2には、低濃度のγリノレン酸が単独で肝脂肪及び高脂血症の治療に有効であることは記載されていない。
特許文献3には、PPARγ及び/またはPPARαに作用する化合物が開示されているが、この化合物はγリノレン酸とは構造が異なる。また、特許文献3には、当該化合物とEPAとの併用効果については開示されていない。
特許文献4には、γリノレン酸のグリセリド体及びそのリパーゼ処理物が、PPARα及びPPARγの両方の活性化能を有することが記載されているが、γリノレン酸が脂肪肝及び高脂血症を治療できることは示されていない。また、特許文献4では、γリノレン酸トリグリセリドとEPAまたはその誘導体を組み合わせて、脂肪肝及び高脂血症を顕著に改善できることは記載されていない。
本発明者らは、このようにして本発明を完成するに至った。
(1)γリノレン酸またはその誘導体を含み、γリノレン酸またはその誘導体が250mg〜1500mg/日で投与されることを特徴とする、高脂血症および/または脂肪肝の改善剤。
(2)γリノレン酸またはその誘導体およびエイコサペンタエン酸(EPA)またはその誘導体を含む、高脂血症および/または脂肪肝の改善剤。
(3)γリノレン酸またはその誘導体が、遊離型γリノレン酸、γリノレン酸トリグリセリド、γリノレン酸メチルエステルまたはγリノレン酸エチルエステルである、(1)または(2)に記載の高脂血症および/または脂肪肝の改善剤。
(4)EPAの誘導体がEPAメチルエステルまたはEPAエチルエステルである、(2)または(3)に記載の高脂血症および/または脂肪肝の改善剤。
(5)γリノレン酸またはその誘導体およびEPAまたはその誘導体の合計量が1800mg/日以下で投与される、(2)〜(4)のいずれかに記載の高脂血症および/または
脂肪肝の改善剤。
(6)少なくとも10日間投与される、(1)〜(5)のいずれかに記載の高脂血症および/または脂肪肝の改善剤。
(7)血糖値低減効果を有する(1)〜(6)のいずれかに記載の高脂血症および/または脂肪肝の改善剤。
本発明で使用される「遊離型γリノレン酸」とは、γリノレン酸トリグリセリド、γリノレン酸ジグリセリド、γリノレン酸モノグリセリドのようなグリセリド体は含まない、グリセリンから遊離した、γリノレン酸単独を意味する。
本発明で使用される遊離型γリノレン酸は、市販のものを使用することができる。遊離型γリノレン酸は、CAYMAN CHEMICAL社などより販売されている。本発明で使用される遊離型γリノレン酸は、γリノレン酸トリグリセリドを酵素処理することによってグリセリンから遊離したγリノレン酸を使用してもよいし、月見草の種子などから抽出してもよい。月見草の種子などから抽出したものを酵素処理することによって、遊離したγリノレン酸を使用しても良い。
γリノレン酸トリグリセリドは、常法により合成できる。市販品として、NU-CHEK-PREP
Inc社、出光興産株式会社などにより販売されている。また、微生物によって製造されたものでもよい(特開昭63-283589号公報、特開平03-072892号公報、特開平8-214892号公報)。
また、本発明で使用されるγリノレン酸は、γリノレン酸トリグリセリド、γリノレン酸ジグリセリド、及びγリノレン酸モノグリセリドのグリセリド混合物であってもよい。
γリノレン酸の誘導体の他の態様としては、γリノレン酸エチル、γリノレン酸メチルなどのγリノレン酸の炭素数1〜4の低級アルキル化体も挙げられる。
これらのγリノレン酸のエステルやアルキル化体は、例えば、γリノレン酸をアルコールと脱水縮合させることにより、または、アルキル化剤で処理することにより得ることができる。
EPAの誘導体の他の態様としては、EPAエチル、EPAメチルなどのEPAの炭素数1〜4の低級アルキル化体も挙げられる。
これらのEPAのエステルやアルキル化体は、例えば、EPAをアルコールと脱水縮合させることにより、または、アルキル化剤で処理することにより得ることができる。
また、EPAまたはその誘導体は、DHAと併用して使用してもよい。
本発明の高脂血症および/または脂肪肝の改善剤の成分であるγリノレン酸またはその誘導体は、CDK5によるPPARのリン酸化修飾を阻害し、PPARγの転写を促進することができる。またPPARγに直接結合することにより、PPARγの転写を促進することができる。以上よりγリノレン酸およびその誘導体は、PPARのパーシャルアゴニストとして使用することができる。γリノレン酸およびその誘導体は、フルアゴニストで起こる副作用を低減した糖尿病改善薬(インスリン感受性の改善)として使用することができる。
Biochemical & Biophysical Research Communication 337 (2005) p.440-445のMaterial and methods Luciferase assaysの欄に記載されるように、PPARリガンド結合領域とGAL4 DNA結合領域を有する融合タンパク質を発現するプラスミドと、GAL4結合DNA配列と連結したルシフェラーゼなどのレポーター遺伝子を含むプラスミドを、アフリカミドリザル腎細胞CV−1などの哺乳動物細胞に導入し、γリノレン酸またはその誘導体を入れて、ルシフェラーゼなどのレポーター活性を測定することにより、PPARの活性化を確認することができる。
本発明の高脂血症および/または脂肪肝の改善剤は、医薬製剤の製造法で一般的に用いられている公知の手段に従って、γリノレン酸またはその誘導体、あるいは、γリノレン酸またはその誘導体及びEPAまたはその誘導体を、そのまま、あるいは薬理学的に許容される担体と混合して投与することができる。本発明の高脂血症および/または脂肪肝の改善剤は、γリノレン酸またはその誘導体、あるいは、γリノレン酸またはその誘導体及びEPAまたはその誘導体を薬理学的に許容し得る担体に配合することによって製造することができる。
薬理学的に許容される担体としては、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等が挙げられる。
本発明の高脂血症および/または脂肪肝の改善剤の製剤化には、通常製剤化に用いられる各種の成分が任意に使用されるが、その例としては、例えばデンプン、デキストリン、乳糖、コーンスターチ、無機塩類などが挙げられる。
製剤中のγリノレン酸またはその誘導体は、製剤がEPAまたはその誘導体を含まない場合、好ましい含有量は、製剤全量に対して1〜90質量%であり、より好ましくは20〜80質量%である。
製剤中のγリノレン酸またはその誘導体及びEPAまたはその誘導体の好ましい含有量は、製剤全量に対して5〜85質量%であり、より好ましくは10〜70質量%である。
本発明の高脂血症および/または脂肪肝の改善剤は、γリノレン酸またはその誘導体と、EPAまたはその誘導体が別々に投与されてもよく、別々に投与される場合、製剤中のγリノレン酸またはその誘導体の好ましい含有量は、製剤全量に対して10〜80質量%であり、より好ましくは40〜70質量%であり、製剤中のEPAまたはその誘導体の好ましい含有量は、製剤全量に対して10〜80質量%であり、より好ましくは40〜70質量%である。
本発明の高脂血症および/または脂肪肝の改善剤は、γリノレン酸またはその誘導体およびEPAまたはその誘導体の両方が投与される場合、例えば、患者に対して、γリノレン酸またはその誘導体の量とEPAまたはその誘導体の量の合計が、好ましくは500mg/日〜3000mg/日であり、より好ましくは500mg/日〜1500mg/日であり、例えば、300mg/回、600mg/回、または900mg/回を1日3回である。
本発明の高脂血症および/または脂肪肝の改善剤は、γリノレン酸またはその誘導体と、EPAまたはその誘導体が別々に投与されてもよく、別々に投与される場合、例えば、患者に対して、γリノレン酸またはその誘導体の量およびEPAまたはその誘導体の量が、それぞれ、好ましくは250mg/日〜1500mg/日であり、より好ましくは250mg/日〜1000mg/日であり、例えば、150mg/回、300mg/回、または450mg/回を1日3回である。
本発明の高脂血症および/または脂肪肝の改善剤は、γリノレン酸またはその誘導体及びEPAまたはその誘導体を含む場合、γリノレン酸またはその誘導体の投与量と、EPAまたはその誘導体の投与量との合計を上記範囲内とすればよく、γリノレン酸またはその誘導体の投与量と、EPAまたはその誘導体の投与量は、好ましくは2:1〜1:2、より好ましくは等量である。
本発明の高脂血症および/または脂肪肝の改善剤は、γリノレン酸またはその誘導体、あるいは、γリノレン酸またはその誘導体およびEPAまたはその誘導体が少なくとも10日、好ましくは10〜20日間投与されることを特徴とする。
また、本発明の皮膚外用剤には前記生理活性組成物のほか本発明の効果を損なわない範囲で医薬部外品などの皮膚外用剤に配合される成分、油分、高級アルコール、脂肪酸、紫外線吸収剤、粉体、顔料、界面活性剤、多価アルコール・糖、高分子、生理活性物質、溶媒、酸化防止剤、香料、防腐剤等を配合することができる。
SDラット(10週令、雄、日本クレアより購入)を高脂肪食(HFD32:日本クレアより購入)の自由摂取、SPF条件下で1週間飼育し、一群5匹で5群に分け、次の一週間は高脂肪食を自由摂取させながら、毎日GLA(1000mg/kg体重/日)、EPAエチル(1000mg/kg体重/日)、NC(0.5%CMC(カルボキシメチルセルロース)溶液350μl/日)をゾンデにて経口投与した。
最終投与後、尾静脈よりTRITON(WR1339:シグマアルドリッチより購入)を400mg/kgを投与し、経時的に(投与前、投与後1時間、2時間、3時間)採血し、TGSRを算出した。さらに、採血終了後、イソフルラン吸入麻酔下において腹部大動脈より血液採取し、血漿を分離した。さらに肝臓を摘出し、TGの測定に供した。
算出は、J. D. Bagdade et al, Metabolism, vol 25, No.5, p533-542 (1976)に記載の方法に従った。具体的には、トライトン投与直後の血中TG値(TG0)、一時間後、二時間後の血中TG値(TG1,TG2)を測定し、TG0→TG1、TG0→TG2の血中TG値の1分当たりの増加を算出平均し、体重から換算した血清量(PVSE)で補正して算出した。
その結果、コントロール群に比べ、GLA投与群、EPAエチル群で減少し、ともに効果を確認したが、GLAとEPAに効果の大きな差は確認できなかった(図1)。
ウイスターラット(10週令、雄、日本クレアより購入)を高脂肪食(HFD32:日本クレアより購入)の自由摂取、SPF条件下で3日間飼育し、一群6匹で3群に分け、次の一週間は高脂肪食を自由摂取させながら、毎日GLA(500mg/kg体重/日)、EPAエチル(500mg/kg体重/日)、NC(0.5%CMC(カルボキシメチルセルロース)溶液700μl/kg/日)を経口投与(ゾンデ)した。最終投与後、尾静脈よりTRITON(WR1339:シグマアルドリッチより購入)を400mg/kgを投与し、経時的に(投与前、投与後1時間、2時間、3時間)採血し、TGSRを算出した。
経時的に採取した血液中の総コレステロール値と血中TG量を東京貿易メディシス社製ビオリス24Iプレミアムにて測定した。算出はJ. D. Bagdade et al, Metabolism, vol
25, No.5, p533-542 (1976)に記載の方法に従った。結果を図2に示す。
TGSRはコントロール群、EPA投与群に比べ、GLA投与群で有意に減少した。
実施例1,2のTGSR試験の結果より、EPAエチル(エパデール)が通常投与される濃度(1000mg/kg体重/日)の半分の濃度(500mg/kg体重/日)であっても、GLA(500mg/kg体重/日)はラットにおいて効果が見られたことから、EPAエチル(エパデール)のヒトへの通常投与量(600mg×3回/日=1800mg/日)の1/3〜1/2程度の投与量(600mg〜900mg/日)のGLAはヒトに対して効果を有すると考えられる。
KK-Ay/Tajcl7週令雄マウスを1群7匹で3群準備し、SPFグレードでバイオバブル内にて飼育した(一匹ずつ飼育)。給水は高圧蒸気滅菌したものを給水ボトルで給水、餌はCE−2(放射線滅菌)を自由摂取させた。
経口投与する薬剤は、滅菌生理食塩水を70ml×3本準備し、(1)発酵GLA油(全脂肪酸中GLA−TG体を30%含有)を2ml添加、(2)ピオグリタゾン60mg、フェノフィブレート600mg、CMセルロース0.35gを加え、溶解する、(3)
無添加を準備し、毎日0.5ml/匹/日をゾンデにて経口投与(土曜、日曜は投与無し)、週一回体重測定した(図3)。体重に有意な差は見られず、投与する薬剤による問題は見られなかった。
20日間(4週間)摂餌量は週2回測定し、血糖値は毎週一回食事後に測定した(アキュチェックアビバ:ロシュダイアグノスティックス社製で測定。)。その結果、試験(1)群は試験(3)群に比べて、血糖値の上昇を抑制した(図4)。
さらに長期投与終了後に血中および肝臓中のTGを、リオリス24Iプレミアム(東京貿易社製)を用いて測定した。その結果、試験(1)群で肝臓中TGの著減を確認した(図5)。
SDT-Fatty(Homo) 5週令雌マウス4匹は日本クレアより購入した。SPF条件下で一匹ずつケージにて飼育した。
給水は高圧蒸気滅菌した1%NaCl溶液を用い、自由摂取とした。給餌はCE−2(放射線滅菌)を用い、自由摂取とした。4匹を4群にわけ、(1)PBS、(2)GLA(遊離型98%純度)を0.2cc/匹/日、10日間、0.4cc/匹/日、10日間投与(ゾンデにて経口投与)、(3)EPA(遊離型98%純度)のGLAと同様の投与、または、(4)GLA、EPAを上記(2)、(3)の半量ずつ経口投与した。投与後、イソフルランにて吸入麻酔後、腹部大動脈より血液採取したのち、開腹、肝臓を摘出後、肝組織標本を作製し、オイルレッドにて肝脂肪を染色した。結果を図6に示す。
試験群(1)〜試験群(3)において、小葉中心〜中間帯にオイルレッド0陽性の脂肪滴が観察されたが、試験群(4)ではオイルレッド0陽性がほとんど観察されなかった。すなわち、GLA、EPAの併用群にてPBS投与群(対照群)である(1)群に比べ著しい肝臓脂肪の低減を確認した(図6)。
PPARの活性化能の測定は、Tsuyoshi Gotoら、Biochemical & Biophysical Research Communication 337 (2005) p.440-445、「Phytol directly activates proliferator-activated receptor α (PPARα) and regulates gene expression involved in lipid metabolism in PPARα-expressing HepG2 hepatocytes」のMaterial and methods Luciferase assaysの欄を参照して行った。詳細には、PPARリガンド活性は、PPARリガンド結合領域とGAL4 DNA結合領域との融合タンパクに対する結合および標的遺伝子活性化をルシフェラーゼの発現で評価するレポーター・アッセイにより測定した。このアッセイにおいて、サンプルの活性は、溶媒対照と比較し、溶媒対照よりも有意に高い活性を示した。ルシフェラーゼ活性の検出は、FEBS Letters 514 (2002) 315-322に記載されるような、レポータージーンアッセイ法を用いた。
具体的には、アフリカミドリザル腎細胞CV−1(宿主細胞)に、PPARリガンド結合領域とGAL4 DNA結合領域の融合タンパク質をコードするDNAを含むプラスミドと、GAL4結合DNA配列にルシフェラーゼをつないだレポータープラスミドを導入し、この細胞に、サンプルを添加して、インキュベートした後にルシフェラーゼ活性の検出を行った。ブランクはDMSOで実施した。
サンプルはGLA、GLAメチルエステル、GLA-エチルエステルの3種でPPARαを使用した結果、γへの作用性を試験した結果、PPARαではGLAが、PPARγではGLAメチルエステルおよびGLAエチルエステルが、濃度依存的にPPAR活性が
増加した。
さらに、GLAによるPPARγ2のリン酸化阻害に関しても試験した。リコンビナントで作製したPPARγ2受容体蛋白質1μgと種々の濃度のGLA、CDK(リン酸化酵素:ミリポア社製)、リン酸化基質、緩衝液(セルシグナリング社製)を加え、30℃にて30分反応させたのち、SDS-PAGE2×サンプルバッファーを10μL添加、95℃、5分間熱処理を行い、SDS-PAGE用のサンプルとした。SDS-PAGEには10μLをアプライした。SDS-PAGE後、バイオラッドウエスタンブロッティング装置を用いPVDF膜に100V、1時間転写を行った。
ブロッティングしたPVDF膜をブロッキング剤(ナカライテスク社ブロッキングワン)で4℃、一晩ブロッキングを実施した。ブロッキング後、1次抗体(Phospho-(Ser) CDKs Substrate (P-S2-100) Rabbit mAb、Cell Signaling Technology社、4℃、一晩)、2次抗体(抗ウサギIgG抗体HRP標識、ナカライテスク社、室温1時間反応後ECL plusを用いてリン酸化Serを検出した。検出には、Image Quant LAS4000を用いた。結果を図9に示す。GLAの濃度に依存してリン酸化の阻害が認められた。
Claims (2)
- γリノレン酸誘導体を含み、γリノレン酸誘導体が600mg〜900mg/日で投与されることを特徴とする、血糖値低減効果を有する、血中および/または肝臓中のトリグリセド(TG)量を低減させるための、高脂血症および/または脂肪肝の改善剤であって、前記γリノレン酸誘導体が、γリノレン酸メチルエステルまたはγリノレン酸エチルエステルである、前記改善剤。
- 少なくとも10日間投与される、請求項1に記載の高脂血症および/または脂肪肝の改善剤。
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