JP7467819B2 - 炎症性疾患およびアレルギー性疾患の治療、予防または改善剤 - Google Patents
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Description
[1](±)5,6-ジヒドロキシ-8Z、11Z、14Z、17Z-エイコサテトラエン酸(5,6-DiHETE)を有効成分として含んでなる、炎症性疾患の治療、予防または改善剤および炎症性疾患の治療、予防または改善用組成物。
[2]炎症性疾患が、血管内皮細胞のカルシウム濃度の上昇に起因する疾患である、上記[1]に記載の用剤および組成物。
[3]炎症性疾患が、消化器、循環器、呼吸器、泌尿器、生殖器、脳、皮膚、眼および脂肪からなる群から選択される組織または器官において生じる炎症性疾患である、上記[1]または[2]に記載の用剤および組成物。
[4]炎症性疾患が、腸管において生じる炎症性疾患である、上記[1]~[3]のいずれかに記載の用剤および組成物。
[5]腸管において生じる炎症性疾患が、炎症性腸疾患(IBD)、過敏性腸症候群(IBS)、感染性胃腸炎からなる群から選択される疾患である、上記[4]に記載の用剤および組成物。
[6]炎症性腸疾患(IBD)が、潰瘍性大腸炎、クローン病、腸結核、虚血性大腸炎および放射線性腸炎および薬剤性腸炎からなる群より選択される疾患である、上記[5]に記載の用剤および組成物。
[7]炎症性疾患が、肺において生じる炎症性疾患である、上記[1]~[3]のいずれかに記載の用剤および組成物。
[8]肺において生じる炎症性疾患が、肺炎、肺水腫および肺線維症からなる群から選択される疾患である、上記[7]に記載の用剤および組成物。
[9](±)5,6-ジヒドロキシ-8Z、11Z、14Z、17Z-エイコサテトラエン酸(5,6-DiHETE)を有効成分として含んでなる、アレルギー性疾患の治療、予防または改善剤およびアレルギー性疾患の治療、予防または改善用組成物。
[10]アレルギー性疾患が、血管内皮細胞のカルシウム濃度の上昇に起因するアレルギー性疾患である、上記[9]に記載の用剤および組成物。
[11]アレルギー性疾患が、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性胃腸炎、食物アレルギー、喘息、気管支喘息、アナフィラキシーおよびアナフィラキシーショックからなる群より選択される疾患である、上記[10]に記載の用剤および組成物。
[12]経口、経皮、静脈内投与からなる群より選択される投与形態である、上記[1]~[11]のいずれかに記載の用剤および組成物。
[13](±)5,6-ジヒドロキシ-8Z、11Z、14Z、17Z-エイコサテトラエン酸(5,6-DiHETE)を有効成分として含んでなる、炎症性疾患の治療、予防または改善用食品。
[14](±)5,6-ジヒドロキシ-8Z、11Z、14Z、17Z-エイコサテトラエン酸(5,6-DiHETE)を有効成分として含んでなる、アレルギー性疾患の治療、予防または改善用食品。
[15]5,6-ジヒドロキシ-8Z、11Z、14Z、17Z-エイコサテトラエン酸(5,6-DiHETE)が食物由来である、上記[1]~[12]のいずれかに記載の治療、予防または改善剤ならびに上記[13]または[14]に記載の治療、予防または改善用食品。
[16]有効量の(±)5,6-ジヒドロキシ-8Z、11Z、14Z、17Z-エイコサテトラエン酸(5,6-DiHETE)またはそれを含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、炎症性疾患の治療、予防または改善方法。
[17]有効量の(±)5,6-ジヒドロキシ-8Z、11Z、14Z、17Z-エイコサテトラエン酸(5,6-DiHETE)またはそれを含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、アレルギー性疾患の治療、予防または改善方法。
[18]炎症性疾患の治療、予防または改善剤の製造のための、あるいは、炎症性疾患の治療、予防または改善剤としての、(±)5,6-ジヒドロキシ-8Z、11Z、14Z、17Z-エイコサテトラエン酸(5,6-DiHETE)の使用。
[19]アレルギー性疾患の治療、予防または改善剤の製造のための、あるいは、アレルギー性疾患の治療、予防または改善剤としての、(±)5,6-ジヒドロキシ-8Z、11Z、14Z、17Z-エイコサテトラエン酸(5,6-DiHETE)の使用。
[20](±)5,6-ジヒドロキシ-8Z、11Z、14Z、17Z-エイコサテトラエン酸(5,6-DiHETE)を有効成分として含んでなる、血管内皮細胞のカルシウム濃度の上昇抑制剤および血管内皮細胞のカルシウム濃度の上昇抑制用組成物。
[21](±)5,6-ジヒドロキシ-8Z、11Z、14Z、17Z-エイコサテトラエン酸(5,6-DiHETE)を有効成分として含んでなる、炎症性疾患の発症リスクの低減剤および炎症性疾患の発症リスクの低減用組成物。
[22](±)5,6-ジヒドロキシ-8Z、11Z、14Z、17Z-エイコサテトラエン酸(5,6-DiHETE)を有効成分として含んでなる、アレルギー性疾患の発症リスクの低減剤およびアレルギー性疾患の発症リスクの低減用組成物。
(1)修飾マイルス(Miles)アッセイ
C57BL/6系統のマウス(雄、8~12週齢)に、前処置として、ジフェンヒドラミン(2.5μg、Molecular Probes社製)、LaCl3(250μg)、7-HDoHE(0.1μg、Cayman Chemical社製)、13-HOTrE(0.1μg、Cayman Chemical社製)または5,6-DiHETE(0.1μg、Cayman Chemical社製)を皮内注射した。皮内注射から15分後に、ビヒクル(80%アセトン)またはヒスタミン(400μg、Molecular Probes社製)を耳の腹側表面に経皮投与した。血管透過性を評価するために、ヒスタミン投与から5分後にエバンスブルー(50mg/kg、シグマ社製)を静脈内に注射した。次いで、エバンスブルーの注射から30分後にマウスを頸椎脱臼により安楽死させた。耳を切開し、55℃で乾燥させ、重量を測定した。耳に存在する血管外に溢出したエバンスブルーをホルムアミド(Molecular Probes社製)中で抽出し、分光光度法(パーキンエルマージャパン社製)により610nmの波長で定量した。
例1~6において、測定値は平均±標準誤差(SEM)で表した。データの統計的評価は、一方向ANOVAを用いて行い、続いてボンフェローニ検定を行い、3つ以上の群を比較した。p<0.05の場合に統計的に有意差ありと判定した。
結果は図1に示される通りであった。
(1)イン・ビボ顕微鏡法
マウス耳の血管を視覚化するために、70kDaのフルオレセインイソチオシアネート-デキストラン(10mg/kg、シグマアルドリッチ社製)を静脈内に注射した。次いで、フルオレセインイソチオシアネート-デキストラン投与直後に前処置として5,6-DiHETE(0.1μg)を滴下投与(経皮投与)し、これを「5,6-DiHETE投与群」とした。対照群として5,6-DiHETEを投与しない群を「ヒスタミン投与群」とした。次いで、滴下投与から15分後に、ヒスタミン(400μg)を両群の耳の腹側表面に滴下投与(経皮投与)した。次いで、マウスを顕微鏡共焦点顕微鏡(ECLIPSE Ti with C1共焦点システム、ニコン社製)のステージ上に置き、体温を37℃に維持した。EZ-C1フリービューア(ニコン社製)を用いてヒスタミン投与後0分から30分までの耳におけるデキストラン溢出および血管直径を毎分モニターし、Omori, K. et al., British Journal of Pharmacology, 171:4879-4889(2014)の記載に従ってデキストラン溢出量、動脈直径および静脈直径を定量した。なお、平滑筋収縮は下流の血流を減少させて血管溢出を制限するが、平滑筋弛緩(血管経の増大)は血流を増加させ、それによって血管溢出をもたらすことが知られている。
結果は図2に示される通りであった。
(1)大動脈の血管収縮の測定
何も処置していないマウスから胸部大動脈を摘出し、脂肪および結合組織を除去した後、大動脈をリング状に切断して大動脈リング標本を作製した。リング標本を正常栄養液(136.9mM NaCl、5.4mM KCl、5.5mMグルコース、23.8mM NaHCO3、1.5mM CaCl2、1.0mM MgCl2および0.01mM EDTAを含有する生理食塩水)を満たした液槽に浸漬し、2本のステンレスフックをリング標本の管腔に通した。ステンレスフックの一端を固定し、もう一端を、歪み増幅器(3134 strain AMPL、横河計測社製)に接続された、力-変位変換器(T7-30-240、オリエンテック社製)に接続した。次いで、下記(ア)、(イ)または(ウ)を行った。
結果は図3に示される通りであった。
(1)ヒト臍帯静脈内皮細胞の培養
例4~6において、ヒト臍帯静脈内皮細胞(以下、「HUVEC」ということがある、Lonza社製)はEGM-2(Lonza社製)で培養した。これらの細胞(継代4~9)は、2%FBSを含むEBM-2(Lonza社製)における4時間の飢餓の後に実験に用いた。
上記(1)で調製したHUVECの経内皮電気抵抗(以下、「TER」ということがある)を経時的に測定することにより、イン・ビトロにおける内皮バリア機能を評価した。具体的には、xCELLigenceリアルタイムセルアナライザーDPシステム(ロシュ社製)を用いて経内皮電気抵抗を測定した。該システムは、組織培養Eプレート(ロシュ社製)の底にある櫛形マイクロ電極を経て、TERの変化をモニターする。HUVEC(8000個)をEプレート上にプレーティングし、コンフルエントになるまでインキュベートした。次いで、下記(ア)または(イ)を行った。
結果は図4に示される通りであった。
HUVECを培養しているプレートに、100nMとなるように5,6-DiHETEを添加し、該添加から15分後に、10μMとなるようにヒスタミンを添加した。次いで、リン酸化eNOSおよびeNOSのタンパク質量を測定するため、ヒスタミン投与から5分後に改変溶解緩衝液(50mMトリス-HCl pH7.4、0.1mM EDTA、0.1mM EGTA、1%NP-40代替物、0.1%SDS、0.1%デオキシコール酸、50mM NaF、1mM Na3VO4、10mM β-グリセロリン酸)でHUVECを溶解した。Pefabloc SC(1.0mg/mL)および完全プロテアーゼインヒビターカクテル錠剤(1錠/50mL)を溶解バッファーに新たに加えた。20μgのタンパク質を電気泳動し、PVDF膜上にブロットした。膜を、マウス抗ヒトリン酸化eNOS(pS1177、BD Transduction Laboratories社製)抗体またはマウス抗ヒトeNOS抗体(BD Transduction Laboratories社製)を用いて4℃で一晩プローブした。二次抗体として、ヤギ抗マウスIgG IRDye 800CW(LI-COR Biosciences社製)を室温で30分間適用した(図5A)。Odysseyシステム(LI-COR Biosciences社製)を用いてバンドを検出し定量した(図5B)。具体的には、リン酸化eNOSおよびeNOSのバンドをOdysseyシステムでスキャン(800nm)して検出し、その強度(バンド輝度)を定量した。リン酸化eNOSのバンド輝度をeNOSのバンド輝度で除した相対値により、eNOSのリン酸化レベル(eNOSに対するリン酸化eNOSの比率)を定量し評価した。なお、セリン/スレオニンキナーゼAktがeNOSをリン酸化/活性化してNO産生を誘導することが知られている(van Nieuw Amerongen, G. P. et al., Circulation research, 87: 335-340(2000)およびDimmeler, S. et al., Nature, 399: 601-605(1999))。
HUVECをHEPESで3回洗浄し、1mM L-アルギニンおよび10μMテトラヒドロビオプテリンを添加したHEPES中でインキュベートした。30分間平衡化した後、培地を交換し、細胞をさらに30分間インキュベートした。次いで、細胞を5,6-DiHETE(0.1μM)またはジフェンヒドラミン(10μM)で15分間刺激し、次いでヒスタミン(10μM)で5分間刺激した。また、ジフェンヒドラミン、5,6-DiHETEおよびヒスタミンのいずれでも刺激しない群を「非刺激」とした。刺激前および刺激後の馴化培地(各100μL)を集め、300gで3分間遠心分離した。上清を回収し、ENO-20 NOx分析計(エイコム社製)を用いてNOの安定な代謝産物である亜硝酸塩および硝酸塩を測定した。刺激後の亜硝酸塩および硝酸塩レベルの増加の程度を、細胞タンパク質含有量で正規化した。
結果は図5に示される通りであった。
(1)カルシウムイオン(Ca2+)濃度の測定
HUVECをカルシウム蛍光指示薬(0.11%クレモフォール ELを含有する3μg fura-2/AM)とともに30分間インキュベートし、HEPES緩衝液で3回洗浄した。次いで、HUVECにジフェンヒドラミン 10μM、5,6-DiHETE 0.03μM、5,6-DiHETE 0.1μMまたは5,6-DiHETE 0.3μMとなるように各試薬を添加した(前処置)。次いで、各試薬の添加から5分後に、10μMとなるようにヒスタミンを添加した。また、前処置をせずに10μMとなるようにヒスタミンを添加した群も調製した。37℃に維持された顕微鏡のステージ上に取り付けられた特殊な気密チャンバにカバースリップを入れた。HUVECを340nmおよび380nmで励起し、放出された蛍光シグナルを510nmにおいて3秒間隔で60秒間測定した。蛍光比(R:F340/F380)は、蛍光イメージングシステム(AQUACOSMOS、浜松ホトニクス社製)を用いて決定した。実験後、1μMのイオノマイシンを添加して、0または1.5mMのカルシウムイオンの存在下で蛍光変化を測定した。カルシウムイオン濃度はΔ蛍光比として示された。Δ蛍光比を評価するために各刺激の1分後にAUCを算出した。なお、内皮細胞におけるカルシウムイオン濃度の増加は、eNOSリン酸化によってNO産生を促進して平滑筋細胞を拡張させることが知られている(Garcia-Cardena, G. et al., Nature, 392: 821-824(1998)、Luo, Z. et al., The Journal of clinical investigation, 106: 493-499(2000))。
結果は図6に示される通りであった。
(1)大腸炎モデルマウスの作製
C57BL/6系統のマウス(雄、8~12週齢)に2%デキストラン硫酸ナトリウム(MP Bio社製、以下「DSS」ということがある)を含む水を4日間与えることにより、大腸炎モデルマウスを作製した(以下、例7~10において「大腸炎群」ということがある)。DSSを4日間摂取させたマウスには、5日目から通常の水を与えた。なお、DSS摂取開始日を試験1日目とし、DSS摂取開始日の前日を試験0日目とした。また、C57BL/6系統のマウス(雄、8~12週齢)に通常の水を与えた群を「健常群」とした(例8~10においても同様)。
大腸炎の重篤度を評価するため、上記(1)で作製した大腸炎モデルマウスおよび健常群について、糞便状態の評価および体重測定を毎日実施した。糞便状態は以下の5段階の糞便スコアで評価した。すなわち、0:正常、1:柔らかく形がある、2:非常に柔らかい、3:下痢、4:血便とした。また、大腸炎の重篤度の指標として、大腸の長さを測定した。
例7~10において、測定値は平均±標準誤差(SEM)で表した。データの統計的評価は、対応のないスチューデントt検定または一元配置分散分析(ANOVA)を用いた後、Tukeyの多重比較検定を行った。p<0.05の場合に統計的に有意差ありと判定した。
上記(1)で作製したモデルマウスについて行った上記(2)の評価結果は図7に示される通りであった。
(1)脂質メディエーター濃度の測定
液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析法(LC-MSMS)を用いて炎症した大腸組織中の脂質メディエーターの絶対濃度を測定した。測定はLe Faouder P. et al., Journal of Chromatography. B, Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences, 932: 123-133(2013)を参考にした。具体的には、腸組織ホモジネートを200μLのエタノール中で30秒間ボルテックスを用いて混合し、4℃の暗所で1時間インキュベートした。10,000×g、15分で遠心分離した後、850μLの蒸留水、10μLのギ酸および50μLの内部標準混合物(100ng/mLのLTB4-d4および12-HETE-d8)と混合した上清100μLを固相抽出カートリッジ(OASIS HLB、Waters社製)で洗浄し、次いで1mLの蒸留水および1mLのヘキサンで洗浄した。試料を1mLのエタノールで溶出し、真空下で乾燥し、50μLのエタノール中で再構成した。10μLの試料を、陽イオンモードおよび陰イオンモードでのエレクトロスプレーイオン化を伴うHPLCシステムおよびトリプル四重極質量分析計(LCMS-8030、島津製作所社製)のLC-MS/MSに注入した。液体クロマトグラフィー分離は、0.05%(v/v)ギ酸(溶媒A)および0.05%(v/v)ギ酸を含むアセトニトリル(溶媒B)からなる移動相を用いてInertsil ODS-3カラム(GLサイエンス社製)を用いて行った。次の勾配を400μL/分の流速で使用した:95:5(A:B)で初期(2分)、75:25で5分、65:35で10分、25:75で20分および5:95で25分。分析のために、5,6-DiHETEのモニターされた遷移はm/z 335.3→145.1であり、溶出時間は、18分であった。
評価結果は図8に示される通りであった。
(1)5,6-DiHETEの投与
治癒期における5,6-DiHETEの役割を調べるために、例7(1)で作製した大腸炎モデルマウスに対して、試験9日目、11日目および13日目に50μg/kg/日の5,6-DiHETE(Cayman Chemical社製)またはHC-067047(Cayman Chemical社製)(1mg/kg/日)を腹腔内注射した(以下、例9および例10においてそれぞれ「5,6-DiHETE投与群」、「HC-067047投与群」ということがある)。なお、HC-067047は、内皮細胞においてカルシウムイオン濃度の増加を阻害することが知られている。
大腸炎の重篤度は、例7(2)に記載の指標および基準に従って行った。
結果は図9に示される通りであった。
(1)DSS誘発大腸炎の組織学的評価
健常群、大腸炎群、5,6-DiHETE投与群およびHC-067047投与群の試験14日目の遠位大腸切片を4%パラホルムアルデヒド中で24時間固定し、パラフィンに包埋し、厚さ2μmの切片に切断した。これらの切片のヘマトキシリン染色およびエオシン染色は、常法に従って行った。次いで、大腸炎の重篤度を評価するためKruschewski M. et al., Digestive Diseases and Sciences, 46:2336-2343(2001)の記載に従って組織学的スコアを判定した。
大腸浮腫の指標として湿・乾重量比を用いた(Rachmilewitz D. et al., Gastroenterology, 97: 326-337(1989))。具体的には、遠位結腸を採取して湿重量を測定した。次いで、60℃で24時間乾燥させた後に乾重量を測定した。
結果は図10に示される通りであった。
(1)急性肺障害モデルマウスの作製
C57BL/6系統のマウス(雄、8~12週齢)に0.1規定の塩酸50μLを経鼻投与することにより、急性肺障害モデルマウスを作製した(以下、「肺炎群」ということがある)。一方、該塩酸経鼻投与の5分前と3時間後にそれぞれ50μg/kgの5,6-DiHETE(Cayman Chemical社製)を腹腔内注射に投与した(以下、「5,6-DiHETE投与群」ということがある)。
肺炎群および5,6-DiHETE投与群の肺を塩酸の経鼻投与から6時間後に採取して、4%パラホルムアルデヒド中で24時間固定し、パラフィンに包埋し、厚さ2μmの切片に切断した。これらの切片のヘマトキシリン染色およびエオシン染色は、常法に従って行った。
肺水腫の指標として湿・乾重量比を用いた(Rachmilewitz D. et al., Gastroenterology, 97: 326-337(1989))。具体的には、塩酸の経鼻投与から6時間後に肺を採取して湿重量を測定した。次いで、60℃で24時間乾燥させた後に乾重量を測定した。また、肺炎の指標として肺の換気能を動脈血酸素飽和度を用いた。
測定値は平均±標準誤差(SEM)で表した。データの統計的評価は、Student T検定を用いて行った。p<0.05の場合に統計的に有意差ありと判定した。
結果は図11に示される通りであった。
(1)アナフィラキシーモデルマウスの作製
C57BL/6系統のマウス(雄、8~12週齢)に生理食塩水に溶解したヒスタミン(50mg/kg)を静脈内投与して、アナフィラキシーモデルマウスを作製した(以下、「アナフィラキシー群」ということがある)。一方、該ヒスタミン投与の15分前に50μg/kgの5,6-DiHETE(Cayman Chemical社製)または200mg/kgのL-NAME(Sigma社)を静脈内投与した(以下、「5,6-DiHETE投与群」、「L-NAME投与群」ということがある)。なお、L-NAMEは、NO合成阻害剤である。
アナフィラキシー症状の指標として、体温低下と血圧低下を観察した。体温は、体温計(RECTAL PROBE、Physitemp社)を用いて5~30分おきに150分間直腸で測定した。血圧は、非観血式血圧測定器(BP-98A、softron社)を用いてTail-cuff法により5~30分おきに150分間測定した。
測定値は平均±標準誤差(SEM)で表した。データの統計的評価は、Student T検定を用いて行った。p<0.05の場合に統計的に有意差ありと判定した。
結果は図12に示される通りであった。
(1)青魚からの5,6-DiHETEの調製
イワシ、サバ、アジの生魚から筋肉、骨、心臓、肝臓、腸管を摘出した。摘出した各臓器を液体窒素を用いて凍結し、ShakeMasterAuto(BMS-A20TP社)を用いて組織を破砕した。次いで、メタノールを添加して遠心し、上清を採取した。上清を0.1%ギ酸を加えた蒸留水で30%溶液に希釈し、内部標準物質となる、(±)14(15)-DiHET-d11(1μg/ml)、エイコサペンタエン酸-d5(10μg/ml)、ドコサヘキサエン酸-d5(10μg/ml)およびアラキドン酸メチルエステル-d8(100μg/ml)を添加した。次いで、各溶液を、Oasis HLB 1 cc Vac Cartridge(Waters,Milford,MA社、米国)を用いて固相抽出し、得られた標本の各脂質の濃度を、質量分析装置LCMS-8030(島津製作所社製)を用いて測定した。液体クロマトグラフィー分離は、0.1%(v/v)酢酸(溶媒A)およびアセトニトリル(溶媒B)からなる移動相を使用したKinetex C18カラム(Phenomenex社)を使用して実施した。液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析は、負イオンモードで行った。溶出液を乾燥し、蒸留水中のアセトニトリルで再構成した。
実験の結果は、平均±標準誤差(SEM)(一元配置分散分析)で表した。
アジ、サバ、イワシの筋肉、骨、心臓、肝臓、腸管の5,6-DiHETE濃度は以下の通りであった。アジでは、5,6-DiHETEは、肝臓に118.98±17.13ng/g、腸管に156.14±26.64ng/g、筋肉に3.39±2.07ng/g、骨に27.72±5.17ng/gおよび心臓に43.95±22.53ng/gの濃度で含まれていた。また、サバでは、5,6-DiHETEは、肝臓に274.18±54.53ng/g、腸管に334.49±205.79ng/g、筋肉に22.63±16.13ng/g、骨に32.00±5.41ng/gおよび心臓に34.36±7.01ng/gの濃度で含まれていた。また、イワシでは、5,6-DiHETEは、肝臓に476.11±175.56ng/g、腸管に970.22±221.24ng/g、筋肉に83.17±32.76ng/g、骨に108.89±49.58ng/gおよび心臓に122.06±17.05ng/gの濃度で含まれていた。これらの結果から、5,6-DiHETE濃度は、青魚の筋肉、骨および心臓では相対的に低いこと、肝臓と腸管で相対的に高いこと、特にイワシの腸管で高いことが確認された。
Claims (15)
- (±)5,6-ジヒドロキシ-8Z、11Z、14Z、17Z-エイコサテトラエン酸(5,6-DiHETE)を有効成分として含んでなる、炎症性疾患の治療、予防または改善剤。
- 炎症性疾患が、血管内皮細胞のカルシウム濃度の上昇に起因する炎症性疾患である、請求項1に記載の治療、予防または改善剤。
- 炎症性疾患が、消化器、循環器、呼吸器、泌尿器、生殖器、脳、皮膚、眼および脂肪からなる群から選択される組織または器官において生じる炎症性疾患である、請求項1または2に記載の治療、予防または改善剤。
- 炎症性疾患が、腸管において生じる炎症性疾患である、請求項1~3のいずれか一項に記載の治療、予防または改善剤。
- 腸管において生じる炎症性疾患が、炎症性腸疾患(IBD)、過敏性腸症候群(IBS)、感染性胃腸炎からなる群から選択される疾患である、請求項4に記載の治療、予防または改善剤。
- 炎症性腸疾患(IBD)が、潰瘍性大腸炎、クローン病、腸結核、虚血性大腸炎および放射線性腸炎および薬剤性腸炎からなる群より選択される疾患である、請求項5に記載の治療、予防または改善剤。
- 炎症性疾患が、肺において生じる炎症性疾患である、請求項1~3のいずれか一項に記載の治療、予防または改善剤。
- 肺において生じる炎症性疾患が、肺炎、肺水腫および肺線維症からなる群から選択される疾患である、請求項7に記載の治療、予防または改善剤。
- (±)5,6-ジヒドロキシ-8Z、11Z、14Z、17Z-エイコサテトラエン酸(5,6-DiHETE)を有効成分として含んでなる、アレルギー性疾患の治療、予防または改善剤。
- アレルギー性疾患が、血管内皮細胞のカルシウム濃度の上昇に起因するアレルギー性疾患である、請求項9に記載の治療、予防または改善剤。
- アレルギー性疾患が、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性胃腸炎、食物アレルギー、喘息、気管支喘息、アナフィラキシーおよびアナフィラキシーショックからなる群より選択される疾患である、請求項10に記載の治療、予防または改善剤。
- 経口、経皮、静脈内投与からなる群より選択される投与形態である、請求項1~11のいずれか一項に記載の治療、予防または改善剤。
- (±)5,6-ジヒドロキシ-8Z、11Z、14Z、17Z-エイコサテトラエン酸(5,6-DiHETE)を有効成分として含んでなる、炎症性疾患の治療、予防または改善用食品。
- (±)5,6-ジヒドロキシ-8Z、11Z、14Z、17Z-エイコサテトラエン酸(5,6-DiHETE)を有効成分として含んでなる、アレルギー性疾患の治療、予防または改善用食品。
- 5,6-ジヒドロキシ-8Z、11Z、14Z、17Z-エイコサテトラエン酸(5,6-DiHETE)が食物由来である、請求項1~12に記載の治療、予防または改善剤ならびに請求項13または14に記載の治療、予防または改善用食品。
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