JP2015091855A - アテローム性動脈硬化症の治療のための循環酸化低密度リポタンパク質‐ベータ‐2‐糖タンパク質1複合体を減少させる方法 - Google Patents
アテローム性動脈硬化症の治療のための循環酸化低密度リポタンパク質‐ベータ‐2‐糖タンパク質1複合体を減少させる方法 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】アテローム性動脈硬化症の効果的な治療法の提供。【解決手段】20〜90重量%の多価不飽和脂肪酸(PUFA)を含有する食事用油組成物の効果量を対象へ投与することにより、循環酸化低密度リポタンパク質‐ベータ‐2‐糖タンパク質1及び循環ミエロペルオキシダーゼのレベルを低下させる方法を含む、アテローム性動脈硬化症の効果的な治療法。食事用油組成物が15〜25重量%の飽和脂肪酸(SFA)、40〜60重量%の一価不飽和脂肪酸(MUFA)、及び5〜35%のPUFAを含む治療用組成物。【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
本願は、2008年11月14日出願の米国仮特許出願第61/114,823号の利益を主張するものである。
本願は、2008年11月14日出願の米国仮特許出願第61/114,823号の利益を主張するものである。
技術分野
本発明の態様は、アテローム性動脈硬化症の予防および治療のための、循環酸化低密度リポタンパク質‐ベータ‐2‐糖タンパク質1複合体を減少させる、天然の多価不飽和脂肪酸(PUFA)含有料理油組成物に関する。
本発明の態様は、アテローム性動脈硬化症の予防および治療のための、循環酸化低密度リポタンパク質‐ベータ‐2‐糖タンパク質1複合体を減少させる、天然の多価不飽和脂肪酸(PUFA)含有料理油組成物に関する。
循環コレステロールの増加は、アテローム性動脈硬化症の発症における確立されたリスク因子である。アテローム性動脈硬化症は、動脈壁が弱くなり、これらの血管内における血流が細るプロセスとして説明することができる。この一連のイベントは、冠動脈で発生することが多く、これは心臓への血流の遮断を引き起こして心筋梗塞(心臓の損傷)につながり、冠動脈心疾患(CHD)と称される場合が多い。
血清コレステロールの濃度を制御するスタチンなどの治療薬は、冠動脈心疾患の治療にある程度の効果を持つことが示されている。このような治療薬は、コレステロール合成自体を阻害することによってコレステロールを有するリポタンパク質の循環レベルを調節するが、アテローム性動脈硬化症の開始に必要とされる段階であるコレステロール吸収または酸化などの下流イベントには効果を示さない。しかし、コレステロールレベルは、食事による動物性脂肪の摂取量が高いこと、ならびに食事による供給が不十分であると判断される場合に肝臓およびその他の組織中において身体がコレステロールを合成することにより、常に上昇への圧力を受けている。
大きく分けて4種類のリポタンパク質が公知であり、これらはすべて、脂質核をリン脂質およびアポリポタンパク質の両親媒性表面層が取り囲むという類似の基本構造を共有している。脂質核が大きいほど、リポタンパク質粒子の密度は低くなる。これらは、サイズが小さい順に:末梢組織からコレステロールを捕捉することで脂質コアを作り出し、従って「善玉コレステロール」と称される場合が多い、高密度リポタンパク質(HDL);超低密度リポタンパク質(VLDL)のレムナントから肝臓で形成される、低密度リポタンパク質(LDL);やはり肝臓で作られ、主としてトリグリセリド、ならびに小腸で形成されてトリグリセリドおよび食事性脂肪から構成されるカイロミクロンを含有する、超低密度リポタンパク質(VLDL);である。
有用な抗アテローム性動脈硬化症薬である化合物が多くの特許で開示されている。例えば、「患者におけるコレステロールの生合成を阻害する方法(Method of Inhibiting cholesterol biosynthesis in a patient)」を開示する米国特許第4,681,893号、および「ヒドロキシ置換アゼチジノン化合物およびHMG CoAレダクターゼ阻害薬の組み合わせ(Combinations of hydroxy−substituted azetidinone compounds and HMG CoA Reductase Inhibitors)」を開示する米国特許第5,846,966号である。この特許(米国特許第4,681,893号)、ならびに本願で言及されるすべてのその他の特許および特許出願は、参照することで本明細書に組み入れられる。
LDLはアテローム性動脈硬化症を発症させる前に一連の転換および複合体化を経る必要があるという考えが、より最近の証拠によって支持されている。推定される初期の段階は、アテローム性動脈硬化症の発症において中心的な役割を果たす酸化LDL(oxLDL)の形成である。LDLは、酸化修飾によってその生物学的性質が変化し、その結果として、成長因子、ならびに内皮細胞、平滑筋細胞、およびマクロファージからのサイトカイン産生の調節に加えて、単球およびTリンパ球の化学遊走が発生する。培養内皮細胞からのoxLDLの細胞毒性は、アテローム生成的であることが明らかに実証されている。これらの研究から動脈壁におけるLDL酸化のアテローム生成メカニズムが明らかに示されたが、その後の研究では、冠動脈心疾患の患者における循環oxLDLレベルの臨床的重要性に対してより重点が置かれ始めている。この循環oxLDLは、マロンジアルデヒド修飾LDL(MDA‐LDL)および銅oxLDLに対して産生されたマウスモノクローナル抗体を用いた免疫測定法によって測定される。
より最近の試験もまた、冠動脈心疾患の患者において血漿中oxLDLレベルの上昇が見られることを示している。血漿中oxLDLレベルの上昇は、CHDに対する生化学的リスクマーカーとして確立されている。oxLDLレベルが、高血圧症、高脂血症、または喫煙などのその他のリスク因子との関連性を持たないことは、oxLDLレベルの上昇がCHDに対する独立したリスク因子であることを示唆しており、全コレステロール、トリグリセリド、apoB、またはHDLレベルなどのその他の生化学的マーカーと比較すると、oxLDLレベルとCHDとの間の関連性は、CHDに対する非常に優れたリスク指標である。
内皮細胞によるoxLDLの取り込みもまた、アテローム性動脈硬化症の開始および発症に不可欠な段階であることが示されている。接着分子は炎症マーカーであり、これはoxLDLによって上方制御され、アテローム生成において中心的な役割を果たしている。oxLDLがCHDに寄与することを示し得る別の形は、アテローム性動脈硬化巣におけるアポトーシス細胞の蓄積を補助することによる。
魚油、およびより具体的には魚油の多価不飽和脂肪酸(PUFA)成分であるエイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサペンタエン酸(DPA)、およびドコサへキサエン酸(DHA)は、強心刺激薬(cardiotonic stimulant)として使用される可能性を持つことが示された。ヒト冠動脈内皮細胞で実施されたいくつかのインビトロ実験から、EPAおよびDHAが、魚および魚油の抗アテローム性動脈硬化症効果の1つの経路であり得る接着分子発現の低減を行う可能性のあることが示唆された。
別の例では、食事性魚油の大動脈血栓症、血小板凝集、およびスーパーオキシドジスムターゼ(SOD)活性に対する影響がラットモデルで研究され、恐らくは血小板凝集および酸化ストレスに関連する動脈損傷を低減することによって、動脈血栓症の形成が遅延されることが示された。
また、高不飽和EPAおよびDHAが、含有する二重結合の数が少ない脂肪酸よりも容易に酸化されることも、単相化学系において十分に確立されている。過去の研究では、別々の極性相および非極性相を有するこのような脂肪酸のLDLを濃縮しても、酸化が増加することはないことが示された。
また、Wanderによる研究(Lipids,Vol.37,No.8,pg 789,(2002))からは、EPA/DHAリッチoxLDLによって誘発されるアポトーシスの度合いが、EPA/DHAリッチではないoxLDLよる誘発と比較してU937細胞中にて非常に低いことも示されており、従ってPUFAの補給後は、EPA/DHAリッチoxLDLによって誘発される細胞アポトーシスが減少し、その減少は脂質ヒドロペルオキシドの濃度と関連しないという結論が導かれた。この結果は、EPA/DHAが、酸化障害を低減するのではなく、動脈壁内での細胞アポトーシスを減少させることによってアテローム性動脈硬化症に対する保護効果を提供することを示唆している。
アテローム性動脈硬化症はまた、脂質の過剰な蓄積によって動脈壁が徐々に肥厚化するという特徴も有する。Steinberg D.,J.Biol.Chem.Vol.272(34),pg.20963,(1997)およびSteinberg D.,Nature Med.Vol.8,pg.1211,(2002)に記載のように、炎症誘発性因子および脂質異常症が、その発生に対する主たる寄与因子である。低密度リポタンパク質(LDL)が、アテローム性動脈硬化症の病変部またはプラークに蓄積するコレステロールの主たる形態であるが、そのプロセスを開始するには、LDLはまず酸化構造(oxLDL)へ修飾される必要があり、McMurray H.et al.J.Clinical.Med.,Vol.92,pg.1004,(1993)に示されるように、LDLをoxLDLへ修飾するための最も重要なアテローム生成誘発性メカニズム(pro−atherogenic mechanism)は、酸化ストレスである。
天然のLDLとは異なり、oxLDLはβ2GPI‐糖タンパク質と結合して最終的には安定な非解離性複合体を形成する(oxLDL‐β2GPI複合体、酸化低密度リポタンパク質‐ベータ‐2‐糖タンパク質1複合体)。これらの安定な複合体は、病原性であって、臨床的に高い意義を有すると考えられており、アテローム生成誘発性抗原であることが示唆され、アテローム性血栓症の発症に対する血清学的リスク因子である。
MPOの役割
ミエロペルオキシダーゼ(MPO)は、好中球、単球、およびマクロファージで発現されるヘムペルオキシダーゼ‐シクロオキシゲナーゼ酵素である。MPOは、強力な抗菌性物質である次亜塩素酸などの殺菌性の反応性酸化体を形成することにより、自然免疫防御系に関与する。しかし、次亜塩素酸はまた、核酸塩基と反応することも報告されており、その結果、炎症過程におけるDNA損傷に対するマーカーであり、ヒトアテローム性動脈硬化症組織中に豊富に存在する5‐クロロウラシルが形成される。
ミエロペルオキシダーゼ(MPO)は、好中球、単球、およびマクロファージで発現されるヘムペルオキシダーゼ‐シクロオキシゲナーゼ酵素である。MPOは、強力な抗菌性物質である次亜塩素酸などの殺菌性の反応性酸化体を形成することにより、自然免疫防御系に関与する。しかし、次亜塩素酸はまた、核酸塩基と反応することも報告されており、その結果、炎症過程におけるDNA損傷に対するマーカーであり、ヒトアテローム性動脈硬化症組織中に豊富に存在する5‐クロロウラシルが形成される。
MPO由来の酸化体が、組織障害、ならびに急性および慢性血管炎症性疾患の発症と進行に寄与するという証拠が最近になって発表された。MPOの循環レベルは、主たる有害な心臓イベントに対するリスクを予測するものであることが示されており、MPO由来の塩素化化合物の特定のレベルは、アテローム性動脈硬化症の疾患進行に対する公知のバイオマーカーである(Takeshita J,Byun J,Nhan TQ,Pritchard DK,Pennathur S,Schwartz SM et al.(2006).Myeloperoxidase generates 5−chlorouracil in human atherosclerotic tissue:a potential pathway for somatic mutagenesis by macrophages.J.Biol.Chem.,281:3096−3104)。
脂質タンパク質のMPO触媒酸化に対する別の指標は、ヒトアテローム性動脈硬化症病変部およびこのような病変部から抽出されるリポタンパク質で識別される次亜塩素酸による攻撃ならびに3‐クロロチロシンの形成によって観察される(Hazen SL,Heinecke JW,3−Chlorotyrosine,a specific marker of myeloperoxidase−catalyzed oxidation,is markedly elevated in low density lipoprotein isolated from human atherosclerotic intima.J Clin Invest 99:2075−2081(1997);Thukkani AK,McHowat J,Hsu FF,Brennan ML,Hazen SL,Ford DA,Identification of alpha−chloro fatty aldehydes and unsaturated lysophosphatidylcholine molecular species in human atherosclerotic lesions.Circulation 108:3128−3133(2003))。
驚くべきことに、本発明者らは、混合PUFAが豊富な魚油および/または藻油を含有する料理油製剤を毎日の食事に長期間にわたって用いた患者が、循環oxLDL‐β2GPI複合体の著しい減少を示すことを見出した。料理油製剤のこの良好な効果は、公知のおよび記載の文献から得ることはできない。
さらに驚くべきことに、本発明者らは、PUFAの混合物を含有する魚油カプセルの1日1回の投与量を用いた第二の試験によってこの予想外の結果の追跡を行い、料理油による試験で観察されたものと同じ循環oxLDL‐β2GPI複合体レベルの驚くべき低下を示した。この結果をさらに拡張して、本発明者らは、主として単一のPUFA(DHA)を含有する油とPUFAの混合物(DHA、EPA、DPA)を含有する油との間の比較試験を行い、主として単一のPUFAを含有する油と比較して、PUFA混合物においてOxLDL‐β2GPI複合体レベルの驚くべき統計的に有意なさらなる低下を示した。
第四の試験では、本発明者らは、未処理のコントロールグループと比較して、混合PUFAの経口投与量を摂取した患者において循環MPOレベルが驚くべき統計的に有意な低下を示すことを見出した。
本発明の態様は、料理油組成物に製剤されたエイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサペンタエン酸(DPA)、およびドコサへキサエン酸(DHA)の多価不飽和脂肪酸(PUFA)の少なくとも1つの治療効果一日量を提供することによって、循環oxLDL‐β2GPI複合体およびミエロペルオキシダーゼ(MPO)を減少させるための新規な方法を含み、ここで、EPA、DPA、およびDHAの少なくとも1つを、魚油および/または藻油の成分として添加し、落花生油、糠油、大豆油、トウモロコシ油、ゴマ油、カノーラ油、サフラワー油、オリーブ油、ピーナッツ油、および/またはその他の植物油などの1もしくは2つ以上の公知の料理油と混合して、安定な料理油組成物とする。
本発明の態様は、魚油および/または藻油の1日用カプセル(daily capsule)を患者に提供することによってエイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサペンタエン酸(DPA)、およびドコサへキサエン酸(DHA)の多価不飽和脂肪酸(PUFA)の少なくとも1つの治療効果一日量を送達し、循環OxLDLおよびMPOを減少させる方法を含む。
アテローム性動脈硬化症は、脂質の過剰な蓄積によって動脈壁が徐々に肥厚化するという特徴を有する。炎症誘発性因子および脂質異常症が、その発生に対する主たる寄与因子である。低密度リポタンパク質(LDL)が、アテローム性動脈硬化症の病変部またはプラークに蓄積するコレステロールの主たる形態であるが、そのプロセスを開始するには、LDLはまず酸化構造(oxLDL)へ修飾される必要があり、LDLをoxLDLへ修飾するための最も重要なアテローム生成誘発性メカニズムは、酸化ストレスである。
天然のLDLとは異なり、oxLDLはβ2‐糖タンパク質1と結合して最終的には安定な非解離性複合体を形成する(oxLDL‐β2GPI複合体)。最初の反応は可逆的であるが、これに続いて、病原性であって臨床的に高い意義を有すると考えられている安定な非解離性複合体が形成される(Inoue K.et al.,Oxidized LDL/−β2GPI complexes.New aspects in atherosclerosis.Lupus 14,736(2005))。マクロファージによるoxLDLの取り込みは、スカベンジャー受容体CD36によって媒介され、これは、アテローム性動脈硬化症プラーク内において泡沫細胞の形成を引き起こす(Podrez E.A.et al.,Macrophage scavenger receptor CD36 is the major receptor for LDL modified by monocyte−generated reactive nitrogen species.J.Clin.Invest.105(8),1085(2000))。
oxLDL‐β2GPIの取り込みが抗‐β2GPI抗体の存在下にて大きく高まることから、このメカニズムは、アテローム性動脈硬化症プラーク内における泡沫細胞の発生に対する生理学的に妥当な説明となっている。従って、oxLDL‐β2GPI複合体は、アテローム生成誘発性抗原であることが示唆されており、アテローム性血栓症の発症に対する血清学的リスク因子および寄与因子である。
従って、循環oxLDL‐β2GPI複合体を減少させることは、アテローム性血栓症の治療における重要な薬理学的標的であり、本発明の目的である。
循環oxLDL‐β2GPI複合体は、ヒト血漿中循環oxLDL‐β2GPI複合体を検出する二重抗体「サンドイッチ」技術(ELISA)に基づく免疫測定法を用いて正確に測定することができる。96‐ウェルプレートのウェルを、ウェル内に導入されたいずれのβ2GPIとも結合するヒトβ2GPIに対するモノクローナル抗体でコーティングする。結合したoxLDL‐β2GPIは、ヒトapoB100に対する西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)標識モノクローナル抗体を用いて検出される。oxLDL‐β2GPI複合体の濃度は、450nmで測定される明確な黄色を形成する発色団試薬テトラメチルベンジジン(TMB)を用いてHRPの酵素活性を測定することで決定される。形成された色の強度は、分光光度計を用いて測定され、結合したoxLDL‐β2GPI複合体の量に正比例する。結果は、この複合体の既知溶液を用いて作成された標準曲線に対してプロットされ、試験した血漿中の循環oxLDL‐β2GPI複合体の正確な測定値が得られる。
本発明の料理油は、標準的な料理油を、EPA(20%)およびDHA(80%)を合わせて少なくとも35%含有する藻油の7.5重量/重量%と混合することによって作製することができる。試験用に選択される標準的な料理油は、一般的に用いられる落花生油およびヒマワリ油である。混合プロセスは、窒素下(酸化防止のため)、摂氏20〜40度の温度にて、密閉系で実施される。
オープンラベル無作為化実験を行い、脂質異常症の患者における循環oxLDL‐β2GPI複合体レベルに対するこの料理油の効果を、健康に良い料理用植物油、すなわち落花生油およびヒマワリ油との比較で評価した。
血清中LDLコレステロールレベルが130〜250mg/DLであり、血清中トリグリセリドレベルが150〜500mg/DLである、18〜60歳の男女の患者を選択した。既知の冠動脈疾患を持つ患者、脂質異常症の食事療法を受けている患者、スタチン/フィブラートもしくはその他の高脂血症薬を受けている患者、重度の肝疾患もしくは腎機能障害を持つ患者、または妊娠中/授乳中の女性は、本実験対象の候補集団から除外した。
各患者には、試験期間中における効果および副作用の両方の評価を行うことができるように、血小板と合わせたRBCの測定、心電図、12時間空腹時脂質プロファイル、空腹時血中グルコース、甲状腺プロファイル、肝機能試験、および腎機能試験から成る総合的な身体検査を、開始時、中間時(月1回)、および終了時(3ヶ月)に施した。
男女の比率がおよそ同じである48人の健康な患者を採用して、SASバージョン8.2を用いてA、B、およびCの3つのグループに無作為に分割し、以下のようにして処理を開始した:
グループA − 3ヶ月の期間にわたり、通常の料理用途に用いられる7.5重量/重量%の藻油を含有する料理油を3×500ml。
グループB − 3ヶ月の期間にわたり、通常の料理用途に用いられる標準的な落花生油を3×500ml。
グループC − 3ヶ月の期間にわたり、通常の料理用途に用いられる標準的なヒマワリ油を3×500ml。
グループA − 3ヶ月の期間にわたり、通常の料理用途に用いられる7.5重量/重量%の藻油を含有する料理油を3×500ml。
グループB − 3ヶ月の期間にわたり、通常の料理用途に用いられる標準的な落花生油を3×500ml。
グループC − 3ヶ月の期間にわたり、通常の料理用途に用いられる標準的なヒマワリ油を3×500ml。
第二の試験では、新たに無作為に選択し、上記のようにしてスクリーニングした48人の患者を2つのセットに分割し、グループAは未処理のままとし、第二のセットであるグループBには、1ヶ月間、朝食時に毎朝、1日1回用の市販の魚油カプセル(2×500mg)を与えた。循環oxLDL‐β2GPI複合体レベルを、上記の第一の試験で述べたものと同じ方法を用いて第1日および第30日に測定した。
第三の試験では、本発明者らは、主として単一のPUFA、および混合PUFAの補給量を24体のモルモットに4週間与えてこれらを比較し、各々の循環oxLDL‐ベータ‐2糖タンパク質複合体の減少に対する効果を調べた。80%DHA、20%EPAのPUFA混合物(AO)対PUFA濃度が35%DHA、35%EPA、および30%DPAの混合物(SO)を用い、循環OxLDL‐β2GPIを、上記第一の試験で述べたものと類似の方法を用いて測定した。
第四の試験では、新たに無作為に選択し、スクリーニングした24人のヒト患者を2つのセットに分割し、グループCは未処理のままとし、第二のセットであるグループFOには、1ヶ月間、朝食時に毎朝、1日1回用の市販の魚油カプセル(2×500mg)を与えた。循環MPOレベルを、第1日、およびできるだけ第30日に近い時点で測定した。循環MPOは、ヒト血漿中循環MPOを検出する二重抗体「サンドイッチ」技術(ELISA)に基づく免疫測定法を用いて正確に測定した。
実験結果
7.5重量/重量%の藻油を含有する料理油を用いた患者対ヒマワリおよび落花生料理油を用いた患者である第一の試験では、血漿を採取して循環oxLDL‐β2GPI複合体を測定し、本明細書で述べる結果を得た。
7.5重量/重量%の藻油を含有する料理油を用いた患者対ヒマワリおよび落花生料理油を用いた患者である第一の試験では、血漿を採取して循環oxLDL‐β2GPI複合体を測定し、本明細書で述べる結果を得た。
まず、oxLDL‐β2GPI複合体の濃度曲線のプロットを、参照標準溶液を順次希釈し、各濃度について吸光度(450nm)を測定して検量線をプロットすることで行い、同時に、以下の表1に示すように、2つの反復サンプルとして採取した24の未知血漿サンプルの測定を、これらのサンプル中のoxLDL‐β2GPI複合体の未知濃度を測定することで行う。
標準溶液はA1〜F2のウェルに、患者の血漿サンプルは2つの反復サンプルにて、A3〜H8の一連のウェルに示す。患者血漿サンプルのウェル中の数字は患者のコード番号を表し、文字については、Iは開始時の血漿サンプル、1M、2Mは1ヶ月または2ヶ月の中間時の血漿サンプル、およびFは終了時の血漿サンプルを表す。
次に、表1からの検量線用標準吸光度の結果をプロットして検量線とし、そのグラフから二次多項式を推定する。
y = 3.6382x2 + 89.54x − 0.1227
R2 = 0.9999
y = 3.6382x2 + 89.54x − 0.1227
R2 = 0.9999
次に、検量線から得られたこの式を、表1からの吸光度データに適用し、以下の表2に示すように、発明者らの実験の過程で患者から採取した血漿サンプル中の循環oxLDL‐β2GPI複合体の補正濃度を得る。
以下の表3は、発明者らの試験からの54人の患者において観察された、3ヶ月の期間にわたる循環oxLDL‐β2GPI複合体濃度の変化をまとめて示すものである。明らかに分かるように、7.5重量/重量%の藻油を含有する料理油を摂取した試験グループAの患者は、統計的に有意である循環oxLDL‐β2GPI複合体レベルの低下を示し、前述のように、これはこれらの患者において、アテローム血栓性疾患の発症の著しい低減に繋がるはずである。
試験グループAにおける循環oxLDL‐β2GPI複合体の減少の平均は−11.78%であり、これは、コントロールグループBの減少の平均である−0.33%およびコントロールグループCで見られた循環oxLDL‐β2GPI複合体の0.64%という数の増加と比較して、著しく大きいものである。これらの3つのグループでは、それぞれ、0.016、0.011、および0.011の標準偏差、ならびにアルファ0.01における0.021、0.010、0.010の信頼レベルにて、統計的有意性が見られる。
第二の試験では、魚油のカプセル2×500mgを1日1回患者に与え、循環oxLDL‐β2GPI複合体レベルを30日間の開始時と終了時とに上述の方法で測定し、結果を本明細書にて示す。
以下の表4に示すように魚油の脂質プロファイルの分析を行い、これは、混合PUFA(EPA、DPA、DHA)の存在を示しており、循環oxLDL‐β2GPI複合体の測定結果は、以下の表5に示す。
試験グループF(魚油カプセル)における循環oxLDL‐β2GPI複合体の減少の平均は−9.77%であり、これは、以下の表5に示すように、0.54%という「C」で標識したコントロールグループで見られた循環oxLDL‐β2GPI複合体の数値的増加とは大きく異なっている。FおよびCグループでは、それぞれ、アルファ0.05における0.007および0.002の信頼レベルでの0.014、0.005の標準偏差にて統計的有意性が見られる。
モルモットによるさらなる実験では、本発明者らは、補給量(250mg/体重1kg)の藻油(AO)を補給量(250mg/体重1kg)のサーモン油(SO)と比較して、24体のモルモットにこれらを4週間与えて比較し、各油の循環oxLDL‐ベータ‐2糖タンパク質複合体の減少に対する効果を調べた。80%DHA、20%EPAのPUFA混合物(AO)対PUFA濃度が35%DHA、35%EPA、および30%DPAの混合物(SO)を用いた。本発明者らは、両方ともにoxLDL複合体を減少させたが、混合PUFAがおよそ3倍高い効果を有していたことを見出した。この実験の結果を表6に示す。食餌のエネルギー分布は、45:30:25 炭水化物:脂肪:タンパク質であった。
グループAには、250mg/kg体重のサーモン油を与えた。
グループBには、250mg/kg体重の藻油を与えた。
グループAにおける循環oxLDL減少の平均=95%の信頼レベルにおいて−12.02%+/−0.71
グループBにおける循環oxLDL減少の平均=95%の信頼レベルにおいて−4.64%+/−0.40
グループBには、250mg/kg体重の藻油を与えた。
グループAにおける循環oxLDL減少の平均=95%の信頼レベルにおいて−12.02%+/−0.71
グループBにおける循環oxLDL減少の平均=95%の信頼レベルにおいて−4.64%+/−0.40
循環MPOへの効果の分析
1日あたり、混合PUFAを含有する2×500mgの魚油カプセルを処方された対象における酸化LDL‐ベータ‐2‐糖タンパク質の減少に関する本発明者らの研究の過程において、本発明者らはまた、そのようなoxLDLの減少が起こり得るメカニズムの1つ、すなわち循環ミエロペルオキシダーゼに応じた減少についても調べた。
1日あたり、混合PUFAを含有する2×500mgの魚油カプセルを処方された対象における酸化LDL‐ベータ‐2‐糖タンパク質の減少に関する本発明者らの研究の過程において、本発明者らはまた、そのようなoxLDLの減少が起こり得るメカニズムの1つ、すなわち循環ミエロペルオキシダーゼに応じた減少についても調べた。
オープンラベル無作為化実験を行い、脂質異常症の患者における循環oxLDL‐β2GPI複合体レベルに対するこの料理油の効果を、健康に良い料理用植物油、すなわち落花生油およびヒマワリ油との比較で評価した。
実験への採用の前15日間は健康であったと自己申告した20〜50歳の男女の健康な患者24人を、ほぼ同じ男女比で採用し、SASバージョン8.2を用いて無作為に2つのグループ、C(コントロール未処理)およびF(魚油カプセル処理)に分割した。既知の冠動脈疾患を持つ患者、脂質異常症の食事療法を受けている患者、スタチン/フィブラートもしくはその他の高脂血症薬を受けている患者、重度の肝疾患もしくは腎機能障害を持つ患者、または妊娠中/授乳中の女性は、本実験対象の候補集団から除外した。各患者には、最初に身体検査によるスクリーニングを施し、各対象が健康であることを確認した。
グループFの各患者には、2×500mgの魚油カプセルを与え、1日1回、朝食中に飲み込んでもらった。処理の初日とおよそ30日目とに血液を採取し、血漿中の循環MPOレベルを測定した。
循環MPOの減少の平均を、改変ELISA分析法によって405nmで測定した。以下の表7に示すように、試験グループF(魚油カプセル)は、「C」で標識したコントロールグループで見られた−0.3%という循環MPOの数値的減少と比較して、−8.1%という統計的に有意であるより大きな減少を示した。FおよびCグループでは、それぞれ、アルファ0.05における0.006および0.003の信頼レベルでの0.011、0.006の標準偏差にて統計的有意性が見られる。
本発明の態様は、アテローム性動脈硬化症の予防および治療の手段としての、ヒト血清中の循環oxLDL‐ベータ‐2‐糖タンパク質1複合体および循環MPOのレベルを低下させるための方法であって、1〜99重量%の多価不飽和脂肪酸(PUFA)を含有する食事用油組成物の効果量をヒトに投与することを含む。
本発明の態様は、食事用油組成物が食用の料理油をさらに含む方法をさらに含み、ここで、この組成物は、飽和脂肪酸(SFA)15〜55重量%;一不飽和脂肪酸(MUFA)40〜80重量%;および多価不飽和脂肪酸(PUFA)5〜45重量%の脂肪酸分布を有する。
本発明の態様は、食事用油組成物がカプセルを介して投与される方法をさらに含み、このカプセルは、飽和脂肪酸(SFA)5〜10重量%;一不飽和脂肪酸(MUFA)5〜10重量%;および多価不飽和脂肪酸(PUFA)20〜90重量%の脂肪酸分布を有する食事用油組成物を含有する。
本発明の態様は、好ましい多価不飽和脂肪酸が、エイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサペンタエン酸(DPA)、およびドコサへキサエン酸(DHA)であり、好ましくは、0.1〜1、0.1〜0.5、および0.5〜1の比率である方法をさらに含む。
本発明の態様は、PUFA画分が、魚類油(marine oil)および藻油から成る群より選択される少なくとも1つの油を含み、魚類油および藻油が、EPA、DHA、DPA、および天然の抗酸化剤を含む方法をさらに含む。
本発明の態様は、食用の料理油が植物油を含む方法をさらに含む。
本発明の態様は、食用の料理油が、落花生油、糠油、大豆油、トウモロコシ油、ゴマ油、カノーラ油、サフラワー油、オリーブ油、およびピーナッツ油から成る群より選択される油を含む方法をさらに含む。
本発明の態様は、食用の料理油が、ビタミンA、ビタミンD、ビタミンE、または抗酸化植物抽出物の少なくとも1つをさらに含む方法をさらに含む。
本発明の態様は、食事用油組成物を製造するためのプロセスであって:
a)容器に食用の料理油を投入すること;
b)魚類油および藻油から成る群より選択される少なくとも1つの油をこの容器に添加すること;および、
c)この油を混合されるまで攪拌すること、
を含むプロセス、をさらに含む。
a)容器に食用の料理油を投入すること;
b)魚類油および藻油から成る群より選択される少なくとも1つの油をこの容器に添加すること;および、
c)この油を混合されるまで攪拌すること、
を含むプロセス、をさらに含む。
Claims (11)
- ヒト血清中の循環oxLDL‐ベータ‐2‐糖タンパク質1複合体および循環ミエロペルオキシダーゼを減少させるための治療用組成物であって、当該治療用組成物が1ないし99%の多価不飽和脂肪酸(PUFA)を含む魚油製剤を含み、前記多価不飽和脂肪酸(PUFA)がドコサへキサエン酸(DHA)、エイコサペンタエン酸(EPA)、およびドコサペンタエン酸(DPA)を、DHAとEPAとDPAの比率が0.1ないし1、0.1ないし0.5、および0.5ないし1の比率で含有することを特徴とする治療用組成物。
- 請求項1に記載の治療用組成物において、該PUFAを混合した治療用組成物が、ドコサへキサエン酸(DHA)、エイコサペンタエン酸(EPA)、およびドコサペンタエン酸(DPA)から選択される組合せが実質的に単一のPUFAが支配的にならないように含まれていることを特徴とする治療用組成物。
- 請求項1に記載の治療用組成物において、該組成物が15〜25重量%の飽和脂肪酸(SFA)、40〜60重量%の一価不飽和脂肪酸(MUFA)、および5〜35%の多価不飽和脂肪酸(PUFA)を含むことを特徴とする治療用組成物。
- 請求項1に記載の治療用組成物において、該組成物の剤形がカプセルであり、当該カプセルはヒトにおいて1日あたり1000mgの投与量で有効であることを特徴とする治療用組成物。
- 請求項3に記載の治療用組成物において、前記剤形が前記治療用組成物を含有する食用油であって、ヒトにおいて1日あたり16mlの最小投与量で有効である食用油を含有していることを特徴とする治療用組成物。
- 請求項5に記載の治療用組成物を製造する方法であって:
a)食用油を容器に投入するステップと;
b)多価不飽和脂肪酸(PUFA)であるドコサへキサエン酸(DHA)、エイコサペンタエン酸(EPA)、およびドコサペンタエン酸(DPA)を、DHAとEPAとDPAの比率が0.1ないし1、0.1ないし0.5、および0.5ないし1で提供するサーモン油を前記容器に添加する、ステップと;
c)前記食用油とサーモン油を攪拌して混合するステップと;
を具えることを特徴とする、治療用組成物を製造する方法。 - 請求項6に記載の治療用組成物を製造する方法が、前記食用油とサーモン油以外の天然由来の抗酸化剤を添加するステップを具えることを特徴とする、治療用組成物を製造する方法。
- 請求項6に記載の治療用組成物を製造する方法において、前記食用油が植物油を含むことを特徴とする、治療用組成物を製造する方法。
- 請求項8に記載の治療用組成物を製造する方法において、前記植物油が落花生油、糠油、大豆油、トウモロコシ油、ゴマ油、カノーラ油、サフラワー油、オリーブ油、およびピーナッツ油から成る群より選択されることを特徴とする、治療用組成物を製造する方法。
- 請求項6に記載の治療用組成物を製造する方法において、該食用油がビタミンA、ビタミンD、ビタミンE、または抗酸化植物抽出物の少なくとも1つをさらに含むことを特徴とする、治療用組成物を製造する方法。
- ヒト血清中の循環oxLDL‐ベータ‐2‐糖タンパク質1複合体および循環ミエロペルオキシダーゼを減少させるための、請求項1に記載の治療用組成物の製造における多価不飽和脂肪酸(PUFA)であるドコサへキサエン酸(DHA)、エイコサペンタエン酸(EPA)、およびドコサペンタエン酸(DPA)の使用。
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