JPH08175988A - 多価不飽和脂肪酸、それらのエステルまたは塩を抗酸化性ビタミンまたはプロビタミンと含んでなる薬剤調製物 - Google Patents

多価不飽和脂肪酸、それらのエステルまたは塩を抗酸化性ビタミンまたはプロビタミンと含んでなる薬剤調製物

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JPH08175988A
JPH08175988A JP7213671A JP21367195A JPH08175988A JP H08175988 A JPH08175988 A JP H08175988A JP 7213671 A JP7213671 A JP 7213671A JP 21367195 A JP21367195 A JP 21367195A JP H08175988 A JPH08175988 A JP H08175988A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 アテローム性動脈硬化症、さらに心臓血管、
神経系、皮膚および悪性腫瘍疾患の予防および／または
治療に有用な薬剤調製物を提供する。 【解決手段】 それぞれの単一化合物としてまたは混合
物として５０〜１０００ｍｇのオメガ−３脂肪酸、それ
らのエステルおよび無機および有機塩基との塩を１０〜
４０重量％の抗酸化／還元性ビタミンまたはプロビタミ
ンと組み合わせる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明の薬剤調製物は、アテ
ローム性動脈硬化症、心臓血管、神経系、皮膚および悪
性腫瘍疾患の予防および／または治療に有用であって、
それぞれの単一化合物としてまたは混合物として５０〜
１０００ｍｇのオメガ−３脂肪酸、それらのエステルお
よび無機および有機塩基との塩を１０〜４０重量％の抗
酸化／還元性ビタミンまたはプロビタミンと組み合わせ
た薬剤調製物である。
【０００２】本発明は、オメガ−３多価不飽和脂肪酸お
よび還元または抗酸化性活性を有する適量のビタミンま
たはプロビタミンを含み、アテローム性動脈硬化症の治
療または他の心臓血管系または、中枢神経系、皮膚など
の非心臓血管系の疾患、炎症または腫瘍性状態などの治
療に用いられる薬剤調製物に関する。さらに、後に考察
する上記の薬理的および治療的作用に加えて、オメガ−
３多価不飽和脂肪酸と高脂溶性のビタミンとの組み合わ
せ使用は次に述べるように、それぞれの脂溶性を相互補
足的に増強し、その結果、それぞれの組成物と比較して
それらの組み合わせの利用性が向上する。４、７、１
０、１３、１６、１９−シスドコサヘキサエン酸（以
下、ＤＨＡと称する）および５、８、１１、１４、１７
−シスエイコサペンタエン酸（以下、ＥＰＡと称する）
がオメガ−３多価不飽和脂肪酸として好ましい。
【０００３】本発明において、これらは、そのままでま
たはエステル、好ましくはエチルエステルのかたちで、
または例えばアルカリまたはアルカリ土類金属との無機
塩のかたちで、または例えばエタノールアミン、コリ
ン、一般にアルカノールアミン、アルキルアミン、また
は塩基性アミノ酸、好ましくはアルギニンまたはリジン
との有機塩のかたちで用いられる。
【０００４】上記のかたちのいかなるＤＨＡおよびＥＰ
Ａも、それぞれ個々に、または二つの混合物として用い
得ることは明らかである。混合物は、精製組成分の所望
量を組み合わせることによって調製される。別法とし
て、ＤＨＡおよびＥＰＡ混合物またはそれらのエステル
またはそれらの塩の混合物が用いられ、それらの天然材
料（主に魚油）から出発して二つの酸の抽出、精製およ
び濃縮プロセスによって得られる。
【０００５】還元性ビタミンに関しては、ビタミンＥ、
ＡおよびＣが好ましく用いられる。「ビタミンＥ」とい
う用語はｄおよびｄｌの両型のα−トコフェロールなら
びに他のトコフェロール（β、γなど）の多様な立体異
性またはラセミ型を包含し、一方、用語「ビタミンＡ」
はレチナールおよびジヒドロレチノールをここでは意味
する。ビタミン様作用を有するビタミンＥおよびビタミ
ンＡの誘導体、例えばエステル、好ましくは酢酸、コハ
ク酸、パルミチン酸エステルもまた、適宜用いられる。
本発明において、いわゆる「プロビタミンＡ」、すなわ
ち、カロチン、好ましくはβおよびαカロチンもまた、
ＤＨＡおよびＥＰＡと組み合わせることができる。ビタ
ミンＣもまた、ＥＰＡおよびＤＨＡと組み合わせて使用
することができる。その非脂溶性から、このビタミンは
エステルのかたちで、とくにパルミチン酸エステルとし
て使用される。別法として、水性液体調製物においてＥ
ＰＡおよびＤＨＡ塩とともにナトリウム塩として用いら
れる。還元性ビタミンまたはプロビタミンは、１０〜４
０重量％、好ましくは２０〜３０％という相当の量でＤ
ＨＡおよびＥＰＡと組み合わされる。
【０００６】長鎖多価不飽和脂肪酸は、とくにオメガ−
３シリーズの脂肪酸、そのなかでもＤＨＡおよびＥＰＡ
が最も注目されているが、これらは最近、多数の疾患
型、とくに心臓循環系に関連する疾患の予防および治療
における有用な作用薬として大きな関心を集めている。
文献には、血小板凝集に対するＤＨＡおよびＥＰＡの効
果、さらに抗アテローム性および抗血栓性作用（例え
ば、A. Leaf and P.C. Weber、 New England J. Med.、 3
18、 549、 1988）ならびにそれらの抗高トリグリセリド
血症および抗高コレステロール血症作用が記述されてい
る。ＤＨＡおよびＥＰＡ適用の他の可能な例としては、
炎症性病状（S.P. Prescott、 J. Biol. Chem.、 259、 76
15、 1984）、ある種の腫瘍（H.O. Bang et al.、 Acta M
ed. Scand.、220、 69、 1976）、乾癬、記憶および学習障
害、ある種の中枢神経および末梢性病状などがある。
【０００７】ＥＰＡおよびＤＨＡの抗アテローム発生作
用は、とりわけアテローム性動脈硬化症の裕福社会にお
ける広拡散性、それに食習慣および生活様式との関連な
どを考えるととくに興味深い。徹底的な研究はまだ進行
中であるが、この作用が起きるメカニズムについての予
めの仮説を立てることは今でも可能である。オメガ−３
脂肪酸は、シクロオキシゲナーゼ基質としてアラキドン
酸を置き換えることによって、トロンボキサンＡ３（血
小板凝集促進剤および血管収縮剤としてトロンボキサン
Ａ２のようには活性ではないアラキドン酸代謝物）およ
びアラキドン酸の酸化過程で生成されるプロスタグラン
ジンＰＧＩ２と同様の逆の抗凝集剤および血管拡張剤的
性質を有するプロスタグランジンＰＧ１３に酸化され
る。最終結果として強力な血小板凝集阻害および血管拡
張増強、すなわち血小板と血管壁間のより好ましい相互
作用がもたらされる。
【０００８】しかしながら、一方、インビトロおよびイ
ンビボの実験的試験によって、ＤＨＡおよびＥＰＡまた
はその誘導体の食餌および治療的使用におけるトラブル
の考えられる原因について注目が向けられた。他の効果
に加えて、これらの投与はリポタンパク質へのそれらの
取り込みをもたらし、リポタンパク質はまさにこの不飽
和酸の増加のために、酸化的変化に対してより感受性と
なる。低密度タンパク質（ＬＤＬ）の酸化は、アテロー
ム発生プロセスの最初の段階の一つで、血管壁細胞を刺
激してサイトカインを生成して、これが局所的炎症反応
の原因になることが知られている（例えば、De Maat、 P
rincen、 Thromb. Haemost.、 69、 6、 1069、 1993）。血
栓症およびアテローム性動脈硬化症の発症は、逆説的に
ＤＨＡおよびＥＰＡがそれに対して示した二つの病理的
状態であって、別の点では顕著な治療的可能性を示す有
用な現象である。
【０００９】上記に定義したようなそのまままたはエス
テルまたは塩のかたちのＤＨＡおよびＥＰＡの適当量の
ビタミンＥの投与は、二つの多価不飽和酸のインビボの
酸化的プロセスを確かに阻害し、このために酸化プロセ
ス、とくにＬＤＬが関与する酸化プロセスを妨害し、こ
れが結局はアテローム性動脈硬化症の発症に有利に作用
することが見出された。
【００１０】ＬＤＬに取り込まれたＤＨＡおよびＥＰＡ
の酸化に対する特異的作用に次いで、ビタミンＥもま
た、アテローム硬化の発生に関与する酸化および過酸化
プロセスに対してインビボで効果的作用を、例えば、ア
テローム硬化性、虚血性および腫瘍性疾患の発症に有利
に作用することが今日知られている遊離基（スーパーオ
キシドアニオン、一重項酸素など）および過酸化水素形
成を効果的に阻害することによって行う。
【００１１】また、血中に存在するビタミンＡおよびプ
ロビタミンＡ（カロチン）およびビタミンＣ（アスコル
ビン酸）は、α−トコフェロールよりはずっと少量では
あるが、ＬＤＬに対して抗酸化的に作用して、アテロー
ム発生プロセスの阻害に寄与する。上記の情報は、アテ
ローム性動脈硬化症およびアテローム硬化に関連する心
臓血管系の病理的状態の治療および予防において還元性
ビタミンまたはプロビタミンと組み合わせたＤＨＡおよ
びＥＰＡの使用の利点を明示している。
【００１２】ＬＤＬの酸化できる能力に関する本発明者
らの研究過程において、還元性ビタミンおよびプロビタ
ミンと組み合わせたＥＰＡおよびＤＨＡによるＬＤＬ酸
化への影響は単に加算的なものではなく、真の共働的効
果が生じていることが驚いたことに見出された。典型的
な実験において、異なるグループのラットを６週間次の
ように処理した。 グループ１：８ｍｇ／ｋｇのビタミンＥ（ｄｌ−α−ト
コフェロール） グループ２：２５ｍｇ／ｋｇのＤＨＡ グループ３：８ｍｇ／ｋｇのビタミンＥ＋２５ｍｇ／ｋ
ｇのＤＨＡ（約３０：１００の割合） グループ４：２５ｍｇ／ｋｇのＥＰＡ＋ＤＨＡエチルエ
ステル混合物（全エチルエステル８５％、ＥＰＡ／ＤＨ
Ａ＝１／１） グループ５：８ｍｇ／ｋｇのビタミンＥ＋２５ｍｇ／ｋ
ｇの上記のＥＰＡ＋ＤＨＡエチルエステル混合物（約３
０：１００の割合） グループ６：２０ｍｇ／ｋｇのビタミンＥ＋２５ｍｇ／
ｋｇの上記のＥＰＡ＋ＤＨＡエチルエステル混合物（約
８０：１００の割合） グループ７：１．２５ｍｇ／ｋｇのビタミンＥ＋２５ｍ
ｇ／ｋｇの上記のＥＰＡ＋ＤＨＡエチルエステル混合物
（約５：１００の割合） 処理終了時に、血液ＬＤＬフラクションを分離して、５
ＭのＣｕ2+を用いて３７℃で８時間酸化した。酸化進行
を０、１、３、５、８時間に調整した（Jialal、 Vega e
t al.、 Atherosclerosis、 84、 185、 1990）。酸化を測
定するために、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）等量とし
て表されるチオバルビツール酸反応物質（ＴＢＡＲＳ）
試験を公知の方法に従って用いた（Jialal、 Freeman et
al.、 Arteriolscl. Thromb.、11、 482、 1991）。次の表
１に試験結果を示す。 表１ ラットの６週間の経口投与処理後のＭＤＡナノモル／ｍ
ｇタンパク質／時として表したＬＤＬ酸化速度 対照グループ ２３．１ グループ１（ビタミンＥ） １５．５ グループ２（ＤＨＡ） ２７．３ グループ３（ビタミンＥ３０％とＤＨＡ） ９．８ グループ４（ＥＰＡ＋ＤＨＡエチルエステル） ２７．７ グループ５（ビタミンＥ３０％とＥＰＡ＋ＤＨＡエステル） ９．３ グループ６（ビタミンＥ８０％とＥＰＡ＋ＤＨＡエステル） １０．１ グループ７（ビタミンＥ５％とＥＰＡ＋ＤＨＡエステル） ２１．９ 上記の結果から、ＥＰＡおよびＤＨＡは、単独（ＤＨ
Ａ）でまたは混合物（ＥＰＡ＋ＤＨＡエステル）とし
て、ＬＤＬ酸化を無視できない程度まで増加させるが、
一方、ＥＰＡ／ＤＨＡとその３０重量％のビタミンＥと
の組み合わせ使用は、ビタミンＥ単独使用よりも著しく
酸化をかなり減少させる。８０重量％相当のビタミンＥ
のＥＰＡ＋ＤＨＡエチルエステルとの組み合わせ使用
（グループ６）では３０％の場合と比較して特別な利点
は認められないが、５％レベルの限定使用（グループ
７）では実質的な効果が得られない。
【００１３】本課題についての文献に関しては、独国特
許３．７１９．０９７が多量のビタミンＥと組み合わせ
たＥＰＡおよびＤＨＡの血液凝固（ＥＰＡおよびＤＨＡ
単独による処理中に変化を受ける）正常化のための使用
を特許請求しているのみであって、これは本発明出願と
は異なることは述べるに値する。
【００１４】該独国特許は、ビタミンＥ含量が脂肪酸に
対して４０〜１００重量％であることを特徴とするＥＰ
ＡおよびＤＨＡをビタミンＥとともに含む薬剤をとくに
特許請求しており、より少量では治療作用を有しない
（プロトロンビン時間を正常化できない）と述べてい
る。これに対して、本発明者らは、ＬＤＬの酸化（した
がって、とりわけアテローム性動脈硬化症の発症）を阻
害するために、ずっと少量のビタミン、すなわち脂肪酸
重量の１０〜４０％、好ましくは２０〜３０％の範囲の
ビタミンでも最良効果を得るために十分であることを見
出した。より多量の使用は追加の活性をもたらさず、有
用であるとは考えられないし、臨床使用に提唱される多
価不飽和酸の高投与量を考慮すると毒性を呈する可能性
もある。
【００１５】他には、多価不飽和脂肪酸のインビトロで
の保存のためのビタミンＥ（または他の抗酸化剤）添加
の可能性が報告されている。しかし、そのいずれの場合
も、インビトロで抗酸化剤として通常使用される量はき
わめて少量で、活性物質の重量に対して少パーセント
（最大１〜２％）を占めるにすぎない。他に報告がある
とすれば、英国特許２．２１８．９０４が、５〜１０％
のトコフェロールと組み合わせたＤＨＡエチルエステル
の治療的使用について簡単に述べ、関連調製物の特許請
求をしている。しかし、本発明者らは、この濃度ではＬ
ＤＬに取り込まれたオメガ−３酸のインビボ過酸化への
トコフェロールの効果は実質的に無視できる程度である
ことを示した（表１のグループ７を参照されたい）。
【００１６】これに対して、本発明の課題の薬剤調製物
は、代謝プロセスと相互反応することによってＤＨＡお
よびＥＰＡのインビボ酸化を防ぐ還元性ビタミンおよび
プロビタミンの十分量、すなわち、上記したように多価
不飽和酸の１０〜４０％、好ましくは２０〜３０％によ
って特徴づけられる。
【００１７】全体として、ＥＰＡ／ＤＨＡまたはそれら
の塩および誘導体の還元性ビタミンまたはプロビタミン
との組み合わせ使用はオメガ−３多価不飽和酸の治療活
性を最大にし、一方でアテローム性動脈硬化症の発症な
どの重大な副作用を起こす可能性のある該酸の酸化を阻
害することが結論づけられる。
【００１８】さらに、上記したように、ＥＰＡおよびＤ
ＨＡなどの高脂溶性物質のビタミンＥ、Ａ、Ｃおよびカ
ロチンとの組み合わせ使用によって、経口的投与後のそ
れらの相互的吸収能および生体利用性が向上する。
【００１９】また、ＤＨＡおよびＥＰＡの使用が適用さ
れる他のタイプの病理疾患（例えば炎症、乾癬、腫瘍性
疾患、記憶および学習障害、中枢および末梢神経系疾
患）に関しては、ＤＨＡおよびＥＰＡに対するインビボ
の保護効果を有する還元性ビタミンまたはプロビタミン
の併存はいずれにしても有益である。
【００２０】この効果は、トコフェロール、カロチンお
よびビタミンＡおよびＣが可酸化物質に及ぼすような上
記したインビトロでの単純な抗酸化的効果とは全く異な
り、より複雑である。
【００２１】最適量のＤＨＡおよびＥＰＡ酸、それらの
エステルまたは塩は、従来の技術、トリアセチン、ポリ
エチレングリコール混合物（ＰＥＧ２００ー６００＋Ｐ
ＥＧ４０００）、適宜少量のエタノールと混合したツイ
ーン、プロピレングリコールなどの溶媒および希釈剤を
用いて、確立された量の還元性ビタミンまたはプロビタ
ミンとともにソフトゼラチンカプセルに充填することが
できる。別法として、酸および還元性ビタミンおよびプ
ロビタミンを多孔性材料（例えば適当に処理されたシリ
カまたはアルミナ）または真の包接複合体をともに形成
するような材料（例えば、ゼオライトおよびシクロデキ
ストリン）に吸着させて、例えば錠剤、被覆錠剤などの
かたちに調製できる固体粉末が得られる。ＥＰＡおよび
ＤＨＡが塩のかたちで用いられ、ビタミンＣ（アスコル
ビン酸）などの抗酸化性水溶性ビタミンがナトリウム塩
のかたちで用いられる場合は、組成物は液状（ドロッ
プ、シロップ、一回服用瓶など）のかたちにできる。最
後に、適当な賦形剤および補助剤を用いて、クリームな
どの局所投与型を得ることができる。
【００２２】
【発明の実施の形態】
【００２３】
【実施例】以下の実施例によって本発明をさらに説明す
る。ソフトゼラチンカプセル調製物 ［実施例１］ ＤＨＡエチルエステル（３２５．６ｍｇ）、ＤＨＡとして ３００ｍｇ ｄｌ−α−トコフェロール ９０ｍｇ トリアセチン １００ｍｇ ゼラチン １２７ｍｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルおよびプロピルのナトリウム塩 各０．５８および０．２９ｍｇ ［実施例２］ ＤＨＡエタノールアミン塩（３３９．４ｍｇ）、ＤＨＡとして ３００ｍｇ ｄｌ−α−トコフェロール酢酸 ６５ｍｇ トリアセチン、ゼラチン、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルおよびプロピルのナト リウム塩 各実施例１と同様 ［実施例３］ アルギニンのＥＰＡ塩（４５４．９ｍｇ）、ＥＰＡとして ３００ｍｇ レチノール酢酸 ７０ｍｇ トリアセチン、ゼラチン、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルおよびプロピルのナト リウム塩 各実施例１と同様 ［実施例４］ ＤＨＡエチルエステル（１６２．８ｍｇ）、ＤＨＡとして １５０ｍｇ ＥＰＡエチルエステル（１６３．９ｍｇ）、ＥＰＡとして １５０ｍｇ ｄｌ−α−トコフェロール ６０ｍｇ トリアセチン、ゼラチン、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルおよびプロピルのナト リウム塩 各実施例１と同様 ［実施例５］ ＥＰＡ １０００ｍｇ パルミチン酸アスコルビル ２５０ｍｇ トリアセチン １６０ｍｇ ゼラチン ２２０ｍｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルおよびプロピルのナトリウム塩 各１．９および０．９７ｍｇハードゼラチンカプセル調製物 ［実施例６］ ＤＨＡ ３００ｍｇ ｄｌ−α−トコフェロール ５９ｍｇ 通気シリカ ６００ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １５ｍｇ ゼラチン １２５ｍｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルおよびプロピルのナトリウム塩 各０．５８および０．２９ｍｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/375 ＡＡＡ

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 アテローム性動脈硬化症、さらに心臓血
    管、神経系、皮膚および悪性腫瘍疾患の予防および／ま
    たは治療に有用な薬剤組成物であって、それぞれの単一
    化合物としてまたは混合物として５０〜１０００ｍｇの
    オメガ−３脂肪酸、それらのエステルならびに有機また
    は無機塩を１０〜４０重量％、好ましくは２０〜３０％
    の還元性／抗酸化性ビタミンまたはプロビタミンと組み
    合わせた薬剤組成物。
  2. 【請求項２】 オメガ−３多価不飽和脂肪酸が４、７、
    １０、１３、１６、１９−シスドコサヘキサエン酸（Ｄ
    ＨＡ）、５、８、１１、１４、１７−シスエイコサペン
    タエン酸（ＥＰＡ）、それらのエチルエステル、アルカ
    リまたはアルカリ土類塩基、エタノールアミン、Ｎ−メ
    チルおよびＮ、Ｎ−ジメチルアルカノールアミン、コリ
    ン、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミン、アルギニン、リジンとの
    塩、またはそれらの混合物であることを特徴とする請求
    項１に記載の薬剤組成物。
  3. 【請求項３】 抗酸化性ビタミンが任意の立体異性また
    はラセミ型のビタミンＥ（トコフェロールα、β、γな
    ど）、ビタミンＡ（レチノールまたはジヒドロレチノー
    ル）またはそれらのエステル、ビタミンＣまたはそのナ
    トリウム塩またはパルミチン酸エステルであって、抗酸
    化性プロビタミンがα−、β−およびγ−カロチンであ
    ることを特徴とする請求項１に記載の薬剤組成物。
JP7213671A 1994-08-25 1995-08-22 多価不飽和脂肪酸、それらのエステルまたは塩を抗酸化性ビタミンまたはプロビタミンと含んでなる薬剤調製物 Pending JPH08175988A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI941774A IT1274734B (it) 1994-08-25 1994-08-25 Composizioni farmaceutiche contenenti acidi grassi poliinsaturi, loro esteri o sali, unitamente a vitamine o provitamine antiossidanti
IT94A001774 1994-08-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH08175988A true JPH08175988A (ja) 1996-07-09

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ID=11369490

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP7213671A Pending JPH08175988A (ja) 1994-08-25 1995-08-22 多価不飽和脂肪酸、それらのエステルまたは塩を抗酸化性ビタミンまたはプロビタミンと含んでなる薬剤調製物

Country Status (5)

Country Link
US (1) US5776978A (ja)
EP (1) EP0699437B1 (ja)
JP (1) JPH08175988A (ja)
DE (2) DE699437T1 (ja)
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