KR20010102183A - 심혈관 사고 예방용 필수 지방산 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 심근 경색증 환자의, 특히 돌연사로 인한, 사망을 예방하기에 유용한 약물을 제조하는데 있어서의, 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르(EPA) 또는 도코사헥사엔산 에틸 에스테르(DHA) 또는 이들의 고농도 혼합물의 함량이 높은 필수 지방산의 용도에 관한 것이다.
Description
설명:
본 발명은 어유로부터 발생하는 필수 지방산 에틸 에스테르를, 특히 (20:5ω 3) 에이코사펜타엔산(EPA) 및 (22:6ω 3) 도코사헥사엔산(DHA)의 에틸 에스테르의 고농도 혼합물로서 함유하는 약제학적 조성물의, 심혈관 사고, 특히 급성 심근 경색증(AMI)으로 입원하고 있는 환자의 사망을 예방하기 위한 용도에 관한 것이다.
어유에 함유된 특정의 필수 지방산은 심혈관 질환의 예방 및 치료, 예를 들어 혈전증, 과콜레스테롤혈증, 동맥경화증, 뇌 경색증 및 과지혈증을 치료하는데 있어서 치료 효과를 갖는다는 것이 익히 공지되었다.
미국 특허 제5,502,077호, 제5,656,667호 및 제5,698,594호가 예시용으로 인용될 수 있다.
상기 선행 기술 분야로부터, 특히 ω-3족에 속하는 지방산, 더욱 바람직하게는 (20:5ω 3) 에이코사펜타엔산(EPA) 및 (22:6ω 3) 도코사헥사엔산(DHA)의 상기한 질환을 치료하는데 있어서의 유용성이 공지되었다.
사실, PGI3 및 TxA3의 전구체인 EPA는 사이클로옥시게나제의 억제(아스피린의 효과와 유사한 효과) 및/또는 이 효소를 위한 아라키돈산과 경쟁하여 익히 공지된 혈소판 응집제인 PGE2 및 TxA2의 합성에서 환원시키는 것으로 간주될 수 있는 혈소판 응집 효과 및 항혈전성 효과를 억제하는 효과를 발휘한다.
한편, DHA는 인체의 뇌 지질의 가장 중요한 성분이고, 또한 혈소판 세포의 구조적 성분이며, 이는 혈소판 유동성이 증가하는 것을 간접적으로 중재함으로써, 항혈전 활성에 중요한 역할을 한다.
본원에 참조로 인용된 국제 특허원 제WO89/11521호는 특히 EPA 및 DHA 및 이들의 에틸 에스테르를 포함하는 다중 불포화산의 함량이 높은 혼합물을 동물유 및/또는 식물유로부터 추출하는 공업적 방법을 기술한다.
제WO89/11521호에 따라서 수득된 지방산 혼합물, 특히 EPA/DHA는 심혈관 질환의 치료에 특히 유용한 것으로 보고되어 있다.
그러나, 현재 인체 치료에 사용되는 치료법은 심혈관 사고, 더욱 특히 1차 급성 심근 경색증 발병 후 재발로 인해 심근 경색증 환자에게 일어나는 돌연사로 인한 사망을 예방하기에는 불충분한 것으로 나타났다.
따라서, 특히 이러한 재발을 억제하기에 효과적인 약물이 여전히 필요하다.
따라서, 본 발명의 목적은, 예를 들어 심근 경색증 환자의 심혈관 사고 또는 돌연사에 기인하는 사망을 예방하기에 유용한 약물을 제조하는데 EPA-에틸 에스테르 또는 DHA-에틸 에스테르 또는 이들의 고농도 혼합물의 함량이 높은 필수 지방산을 사용하는 것이다.
따라서, 본 발명의 바람직한 국면에 따라, EPA-에틸 에스테르 또는 DHA-에틸 에스테르 또는 이들의 고농도 혼합물의 함량이 높은 필수 지방산의, 심근 경색증환자의 돌연사를 예방하기에 유용한 약물을 제조하기 위한 용도가 제공된다.
"EPA-에틸 에스테르" 및 "DHA-에틸 에스테르"의 용이한 설명을 위해, 본원에서는 "EPA" 및 "DHA"로 인용되기도 한다.
EPA-에틸 에스테르 또는 DHA-에틸 에스테르의 함량이 높은 필수 지방산은, 본 발명에 따라서, 바람직하게는 상기한 에스테르를 25중량% 이상, 특히 약 60 내지 약 100중량% 함유한다.
이들 화합물은 공지된 방법으로 수득할 수 있다.
EPA-에틸 에스테르 및 DHA-에틸 에스테르의 고농도 혼합물을 포함하는 필수 지방산에서, 바람직하게는 상기한 혼합물 중의 EPA + DHA 함량은 25중량% 초과, 특히 약 30 내지 약 100중량%, 바람직하게는 85중량%이다.
EPA/DHA 혼합물 중에, EPA는 바람직하게는 약 40 내지 약 60중량%의 비율로 존재하고, DHA는 약 25 내지 약 45 내지 50중량%의 비율로 존재한다.
어떠한 경우든, 상기한 EPA/DHA 혼합물 중의 바람직한 EPA/DHA 비는 약 0.9/1.5이다.
약리학
본 발명에 따라서, 치료 효능은, 예를 들어 3.5년 동안 지속되어 온 임상 시험에서의 상기 치료법에 의해 경색후 사망률이 놀랍게도 매우 상당히 감소된다는 사실에 의해 입증되고, 프로토콜은 실질적으로 다음과 같이 이루어진다:
1. 경색을 일으킨 환자에게 일반적으로 주어지는 표준 치료법을 처방한 "대조" 그룹;
2. "대조" 그룹에 주어지는 치료법 이외에, 85% EPA+DHA(매일 1g)을 처방한 "처치" 그룹;
3. "대조" 그룹에 주어지는 치료법 이외에, 비타민 E를 처방한 "처치" 그룹; 및
4. 대조 그룹에 주어지는 치료법 이외에, 비타민 E와 85% EPA+DHA(매일 1g)를 처방한 "처치" 그룹.
사실, 프로토콜 2에 따라서 "처치된" 환자 그룹은, "대조" 그룹 1에 비해, 돌연사에 기인하는 사망률을 약 40% 감소시키고 기타 심혈관 사고로 인한 사망률을 현저하게 감소시키면서, 총 사망률이 약 20% 감소됨을 보여준다.
한편, 그룹 3은 대조 그룹 1에 비해 중요한 결과를 나타내지 않는 반면, 그룹 4에서는 치료 그룹 2에서 수득된 바와 유사한 결과와 함께, 대조 그룹에 비해, 총 사망률이 약 19% 감소된다. 상기 임상 결과로부터, 당해 기술 분야의 숙련가들은, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물을 사용하는 것이 심근 경색증 환자의 사망을 예방하는 인체 치료법에 명백하게 유용하다는 것을 이해할 것이다.
따라서, 본 발명은 EPA-에틸 에스테르 또는 DHA-에틸 에스테르 또는 이들의 고농도 혼합물의 함량이 높은 필수 지방산을 함유하는 약물의 치료학적 유효량을 심근 경색증 환자에게 투여함을 포함하여, 심근 경색증 환자의 사망을 예방하는 방법을 제공한다.
공지된 바와 같이, 돌연사는 미국에서 매년 450,000명 이상으로 집계되는 심장 질환 환자의 사망률에 중요한 원인이다.
이러한 환자, 특히 심실 박출률이 낮은 급성 심근 경색증을 앓고 있는 생존자 중의 약 80%는 돌연사 또는 경색증 재발 위험이 높다.
상기 임상 결과는, 본 발명이 환자, 특히 급성 심근 경색증 환자들의 돌연사를 예방하는 신규하고 유익한 치료 수단을 제공함을 보여준다.
따라서, 바람직한 국면으로서, 본 발명은 또한 EPA-에틸 에스테르 또는 DHA-에틸 에스테르 또는 이들의 고농도 혼합물의 함량이 높은 필수 지방산을 함유하는 약물의 치료학적 유효량을 심근 경색증 환자에게 투여함을 포함하여, 심근 경색증 환자의 돌연사를 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따라서, 필수 지방산은 EPA-에틸 에스테르 또는 DHA-에틸 에스테르 또는 이들의 고농도 혼합물을 고함량, 예를 들어 25중량% 이상으로 포함할 수 있다. 그러나, EPA-에틸 에스테르 및 DHA-에틸 에스테르는 바람직하게는 EPA+DHA의 함량이 25중량%를 초과하는, 특히 약 30 내지 약 100중량%, 바람직하게는 약 85중량%인 이들의 혼합물로서 존재한다.
수득된 임상 결과를 토대로, 본 발명의 바람직한 국면에 따라서, 환자에게 경구 투여하기 위한 85중량% 역가의 EPA+DHA 혼합물을 함유하는 필수 지방산의 투여량은 매일 약 0.7 내지 약 1.5g, 바람직하게는 매일 약 1g일 수 있다.
EPA+DHA 혼합물로서의 생성물의 상기량(또는 EPA-에틸 에스테르 단독 또는 DHA-에틸 에스테르 단독의 양)을 매일 단수 분할 투여량으로 또는 바람직하게는 단일 투여량으로 투여하여, 바람직한 혈액 농도를 달성할 수 있다. 환자의 연령, 체중 및 일반적인 상태에 따라 투여할 제품의 양을 조정하는 것은 명백하게 전문의의 결정 권한이다.
예를 들어, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물 형태의 약물은 당해 기술 분야에 공지된 방법에 따라서 제조될 수 있다. 바람직한 투여 경로는 경구 투여이지만, 비경구 경로와 같은 다른 투여 경로는 전문의의 결정 권한하에 있다.
하기 실시예는 바람직한 경구 투여용 제형을 예시하는 것으로서, 본 발명을 제한하고자 하는 것은 결코 아니다.
젤라틴 캡슐
공지된 약제학적 기법에 따라, 하기 조성을 갖고, 캡슐 당 활성 성분(EPA+DHA, 85% 역가) 1g을 함유하는 캡슐이 제조된다.
제형 1
EPA-에틸 에스테르 525mg/캡슐
DHA-에틸 에스테르 315mg/캡슐
d-α 토코페롤 4IU/캡슐
젤라틴 246mg/캡슐
글리세롤 118mg/캡슐
적색 산화철 2.27mg/캡슐
황색 산화철 1.27mg/ 캡슐
제형 2
ω-3 폴리-불포화 에스테르의 에틸 에스테르를 포함하는 다중-불포화 지방산의 에틸 에스테르(에이코사펜타엔산, EPA) 1000mg
도코사헥사엔산(DHA) 850mg
d-1-α 토코페롤 0.3mg
젤라틴 석시네이트 233mg
글리세롤 67mg
나트륨 p-옥시벤조에이트 1.09mg
나트륨 프로필 p-옥소벤조에이트 0.54mg
Claims (29)
- 심근 경색증 환자의 사망을 예방하기에 유용한 약물을 제조하는데 있어서의, 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르(EPA)+도코사헥사엔산 에틸 에스테르(DHA)의 함량이 25중량%를 초과하는 EPA와 DHA의 혼합물을 함유하는 필수 지방산의 용도.
- 제1항에 있어서, 약물이 심근 경색증 환자의 돌연사로 인한 사망을 예방하기에 유용한 용도.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 혼합물 중의 EPA+DHA의 함량이 약 30 내지 약 100중량%인 용도.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 혼합물 중의 EPA+DHA의 함량이 약 85중량%인 용도.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 약물이 경구 투여용인 용도.
- 제4항에 있어서, 약물이 약 0.7 내지 약 1.5g/일 용량의 경구 투여용인 용도.
- 제6항에 있어서, EPA+DHA 혼합물 중의 EPA/DHA 비가 약 0.9/1.5인 용도.
- 심근 경색증 환자의 사망을 예방하기에 유용한 약물을 제조하는데 있어서의, 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르(EPA) 또는 도코사헥사엔산 에틸 에스테르(DHA)의 함량이 25중량%를 초과하는 EPA 또는 DHA를 함유하는 필수 지방산의 용도.
- 제8항에 있어서, 약물이 심근 경색증 환자의 돌연사로 인한 사망을 예방하기에 유용한 용도.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, EPA 또는 DHA의 함량이 약 60 내지 약 100중량%인 용도.
- 제8항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 약물이 경구 투여용인 용도.
- 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르(EPA)+도코사헥사엔산 에틸 에스테르(DHA)의 함량이 25중량%를 초과하는 EPA와 DHA의 혼합물을 함유하는 필수 지방산을 함유하는 약물의 치료학적 유효량을 심근 경색증 환자에게 투여함을 포함하여, 심근 경색증 환자의 사망을 예방하는 방법.
- 제12항에 있어서, 혼합물 중의 EPA+DHA의 함량이 약 30 내지 약 100중량%인방법.
- 제12항에 있어서, 혼합물 중의 EPA+DHA의 함량이 약 85중량%인 방법.
- 제12항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 약물이 경구 투여되는 방법.
- 제14항에 있어서, 약물이 약 0.7 내지 약 1.5g/일 용량으로 경구 투여되는 방법.
- 제16항에 있어서, EPA+DHA 혼합물 중의 EPA/DHA 비가 약 0.9/1.5인 방법.
- 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르(EPA)+도코사헥사엔산 에틸 에스테르(DHA)의 함량이 25중량%를 초과하는 EPA와 DHA의 혼합물을 함유하는 필수 지방산을 함유하는 약물의 치료학적 유효량을 심근 경색증 환자에게 투여함을 포함하여, 심근 경색증 환자의 돌연사를 예방하는 방법.
- 제18항에 있어서, 혼합물 중의 EPA+DHA의 함량이 약 30 내지 약 100중량%인 방법.
- 제18항에 있어서, 혼합물 중의 EPA+DHA의 함량이 약 85중량%인 방법.
- 제18항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, 약물이 경구 투여되는 방법.
- 제20항에 있어서, 약물이 약 0.7 내지 약 1.5g/일 용량으로 경구 투여되는 방법.
- 제22항에 있어서, EPA+DHA 혼합물 중의 EPA/DHA 비가 약 0.9/1.5인 방법.
- 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르(EPA) 또는 도코사헥사엔산 에틸 에스테르(DHA)의 함량이 25중량%를 초과하는 필수 지방산을 함유하는 약물의 치료학적 유효량을 심근 경색증 환자에게 투여함을 포함하여, 심근 경색증 환자의 사망을 예방하는 방법.
- 제24항에 있어서, EPA 또는 DHA의 함량이 약 60 내지 약 100중량%인 방법.
- 제24항 또는 제25항에 있어서, 약물이 경구 투여되는 방법.
- 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르(EPA) 또는 도코사헥사엔산 에틸 에스테르(DHA)의 함량이 25중량%를 초과하는 필수 지방산을 함유하는 약물의 치료학적 유효량을 심근 경색증 환자에게 투여함을 포함하여, 심근 경색증 환자의 돌연사를 예방하는 방법.
- 제27항에 있어서, EPA 또는 DHA의 함량이 약 60 내지 약 100중량%인 방법.
- 제27항 또는 제28항에 있어서, 약물이 경구 투여되는 방법.
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