JPH0812581A - 虚血性心疾患治療剤 - Google Patents
虚血性心疾患治療剤Info
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- JPH0812581A JPH0812581A JP6149971A JP14997194A JPH0812581A JP H0812581 A JPH0812581 A JP H0812581A JP 6149971 A JP6149971 A JP 6149971A JP 14997194 A JP14997194 A JP 14997194A JP H0812581 A JPH0812581 A JP H0812581A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 有効量のジアデノシン５′，５′′′−
ｐ1 ，ｐ4 −テトラホスフェート又はその医薬上許容可
能な塩基との塩を、医薬上許容可能な担体又は希釈剤と
共に含んで成る虚血性心疾患治療剤。 【効果】 虚血時の冠血流量を増大し且つ心筋を保護す
る作用をもつため、虚血軽減に有効である。
ｐ1 ，ｐ4 −テトラホスフェート又はその医薬上許容可
能な塩基との塩を、医薬上許容可能な担体又は希釈剤と
共に含んで成る虚血性心疾患治療剤。 【効果】 虚血時の冠血流量を増大し且つ心筋を保護す
る作用をもつため、虚血軽減に有効である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ジアデノシン５’，
５’’’−ｐ1 ，ｐ4 −テトラホスフェート（以下、
「Ａｐ４Ａ」と称することもある）又はその塩を含有す
る虚血性心疾患治療剤に関する。
５’’’−ｐ1 ，ｐ4 −テトラホスフェート（以下、
「Ａｐ４Ａ」と称することもある）又はその塩を含有す
る虚血性心疾患治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】狭心症や心筋梗塞は、冠血管の粥状硬化
やそれに伴う血栓形成等によって冠血流量が停止又は著
しく低下して、その結果、心筋への酸素供給バランスが
崩れて心筋不全をきたす疾患である。このような状態は
虚血性心疾患と総称されているが、この虚血性心疾患発
作時には、できるだけ速やかに冠血管を拡張させ、十分
な血流改善を促すことが重要であると言われている。な
ぜなら、心筋虚血時間が延長するほど、心機能や冠血管
機能の障害が不可逆的となるためである。そのために
は、虚血発作時に冠血管拡張を促すニトログリセリンの
ような薬剤投与や血栓溶解剤が使用されているが、これ
らの薬剤の効果が不十分又は無効であることも多く、こ
のような場合には冠血管再建術（ＰＴＣＡ）や冠血管バ
イパス手術（末梢動脈又は静脈の移植）なども実施され
ている。
やそれに伴う血栓形成等によって冠血流量が停止又は著
しく低下して、その結果、心筋への酸素供給バランスが
崩れて心筋不全をきたす疾患である。このような状態は
虚血性心疾患と総称されているが、この虚血性心疾患発
作時には、できるだけ速やかに冠血管を拡張させ、十分
な血流改善を促すことが重要であると言われている。な
ぜなら、心筋虚血時間が延長するほど、心機能や冠血管
機能の障害が不可逆的となるためである。そのために
は、虚血発作時に冠血管拡張を促すニトログリセリンの
ような薬剤投与や血栓溶解剤が使用されているが、これ
らの薬剤の効果が不十分又は無効であることも多く、こ
のような場合には冠血管再建術（ＰＴＣＡ）や冠血管バ
イパス手術（末梢動脈又は静脈の移植）なども実施され
ている。
【０００３】最近、アデノシンが心筋壊死縮小と密接に
関連することが報告され、Ischemicpreconditioning（I
P）におけるアデノシンの心筋保護作用が注目されてい
る（北風政史ら，呼と循，第42巻，第３号，第 215〜22
5 頁，1994年）。ここで、ＩＰとは、実験的に見出され
たもので、長時間心筋虚血を誘発する前に、短時間（２
〜５分位）の虚血を１回〜数回繰り返すことで、その後
に襲撃される長期心筋虚血に抵抗性を示す状態を指す。
このＩＰ処置時には、内因性のアデノシンが上昇するこ
とから、この物質が虚血から心筋を保護することのでき
る内因性物質であると考えられている。
関連することが報告され、Ischemicpreconditioning（I
P）におけるアデノシンの心筋保護作用が注目されてい
る（北風政史ら，呼と循，第42巻，第３号，第 215〜22
5 頁，1994年）。ここで、ＩＰとは、実験的に見出され
たもので、長時間心筋虚血を誘発する前に、短時間（２
〜５分位）の虚血を１回〜数回繰り返すことで、その後
に襲撃される長期心筋虚血に抵抗性を示す状態を指す。
このＩＰ処置時には、内因性のアデノシンが上昇するこ
とから、この物質が虚血から心筋を保護することのでき
る内因性物質であると考えられている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、アデノ
シンに代わる虚血心筋保護物質を探索した中で、Ａｐ４
Ａが、アデノシンによっても冠血流増大作用を示せない
ような虚血状態においてもその血流量を増大させ得るこ
と、また虚血心筋保護作用を同時に示し得ることを見出
した。これらの現象は、Ａｐ４Ａがアデノシンとは明ら
かに異なる作用機作を含むことで発現していることを示
唆するものである。
シンに代わる虚血心筋保護物質を探索した中で、Ａｐ４
Ａが、アデノシンによっても冠血流増大作用を示せない
ような虚血状態においてもその血流量を増大させ得るこ
と、また虚血心筋保護作用を同時に示し得ることを見出
した。これらの現象は、Ａｐ４Ａがアデノシンとは明ら
かに異なる作用機作を含むことで発現していることを示
唆するものである。
【０００５】Ａｐ４Ａの生物活性についは、ＡＤＰ刺激
ヒト血小板凝集抑制作用(J.LeuthjeとA. Ogiluie, Bioc
hem. Biophys. Res. Commun., 118, 704, 1984)、ウサ
ギ腸間膜動脈の血管拡張作用（R. Busseら，Am. J. Phy
siol., 254, 828, 1988 ）、抗不整脈作用（特開平3-16
7126号公報）、低血圧維持作用（特開平5-286861号公
報）、正常時の冠血管拡張作用（S. Nees, European He
art Journal (1989) 10,(Supplement F), 28-35 ）など
が知られているが、心筋における過度の虚血状態であっ
ても冠血流増大作用を示し且つ虚血心筋保護作用を示す
ことに基づく虚血性心疾患の治療剤としてのＡｐ４Ａの
使用については、全く知られていなかった。
ヒト血小板凝集抑制作用(J.LeuthjeとA. Ogiluie, Bioc
hem. Biophys. Res. Commun., 118, 704, 1984)、ウサ
ギ腸間膜動脈の血管拡張作用（R. Busseら，Am. J. Phy
siol., 254, 828, 1988 ）、抗不整脈作用（特開平3-16
7126号公報）、低血圧維持作用（特開平5-286861号公
報）、正常時の冠血管拡張作用（S. Nees, European He
art Journal (1989) 10,(Supplement F), 28-35 ）など
が知られているが、心筋における過度の虚血状態であっ
ても冠血流増大作用を示し且つ虚血心筋保護作用を示す
ことに基づく虚血性心疾患の治療剤としてのＡｐ４Ａの
使用については、全く知られていなかった。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、有効量のジア
デノシン５’，５’’’−ｐ1 ，ｐ4 −テトラホスフェ
ート又はその医薬上許容可能な塩基との塩を、医薬上許
容可能な担体又は希釈剤と共に含んで成る虚血性心疾患
治療剤を提供する。
デノシン５’，５’’’−ｐ1 ，ｐ4 −テトラホスフェ
ート又はその医薬上許容可能な塩基との塩を、医薬上許
容可能な担体又は希釈剤と共に含んで成る虚血性心疾患
治療剤を提供する。
【０００７】ジアデノシン５’，５’’’−ｐ1 ，ｐ4
−テトラホスフェート（「Ａｐ４Ａ」）は、下記構造
式：
−テトラホスフェート（「Ａｐ４Ａ」）は、下記構造
式：
【０００８】
【化１】
【０００９】を有する新しいタイプの生体内に存在する
ヌクレオチドである。
ヌクレオチドである。
【００１０】Ａｐ４Ａは、ＡＴＰを出発原料とする公知
の有機合成法（特公平 5-73392号公報）、又は好熱性細
菌バチルス・ステアロサーモフィラス(Bacillus stearo
thermophilus) 由来ロイシンｔＲＮＡシンターゼによる
酵素合成法（特開昭62-278992 号公報）によって製造し
得る。また、Lichfield-Willcoxon 法で測定されたＡｐ
４Ａの半致死量（ＬＤ50）は、102 ｍｇ／ｋｇ（ラット
静注）であり、低毒性である。
の有機合成法（特公平 5-73392号公報）、又は好熱性細
菌バチルス・ステアロサーモフィラス(Bacillus stearo
thermophilus) 由来ロイシンｔＲＮＡシンターゼによる
酵素合成法（特開昭62-278992 号公報）によって製造し
得る。また、Lichfield-Willcoxon 法で測定されたＡｐ
４Ａの半致死量（ＬＤ50）は、102 ｍｇ／ｋｇ（ラット
静注）であり、低毒性である。
【００１１】後述の実施例で立証するように、Ａｐ４Ａ
は、虚血時の冠血流量増大作用と心筋保護作用を示し、
従来公知の改善剤であるアデノシンと少なくとも異なる
機構を介して心筋虚血を改善することができる。Ａｐ４
Ａは、生体内でＡＴＰとＡＭＰに分解され、これらの代
謝物はやがてアデノシンに分解される。このため、心筋
虚血改善作用は、Ａｐ４Ａ自体ではなく、アデノシンに
よるものと推定することも可能であった。しかし、雑種
成犬を用いて行った過度の虚血時における、Ａｐ４Ａと
アデノシンの心筋虚血改善作用に関する比較実験では、
アデノシンが無効な虚血性心疾患モデルにおいてＡｐ４
Ａの明瞭な効果が得られ、これらの結果からＡｐ４Ａ自
体のもつ心筋虚血改善作用が今回初めて立証されたので
ある。
は、虚血時の冠血流量増大作用と心筋保護作用を示し、
従来公知の改善剤であるアデノシンと少なくとも異なる
機構を介して心筋虚血を改善することができる。Ａｐ４
Ａは、生体内でＡＴＰとＡＭＰに分解され、これらの代
謝物はやがてアデノシンに分解される。このため、心筋
虚血改善作用は、Ａｐ４Ａ自体ではなく、アデノシンに
よるものと推定することも可能であった。しかし、雑種
成犬を用いて行った過度の虚血時における、Ａｐ４Ａと
アデノシンの心筋虚血改善作用に関する比較実験では、
アデノシンが無効な虚血性心疾患モデルにおいてＡｐ４
Ａの明瞭な効果が得られ、これらの結果からＡｐ４Ａ自
体のもつ心筋虚血改善作用が今回初めて立証されたので
ある。
【００１２】従って、Ａｐ４Ａは、虚血性心疾患の治療
に、特に虚血軽減に有効に使用できることが判明した。
に、特に虚血軽減に有効に使用できることが判明した。
【００１３】このような心疾患の例としては、狭心症、
心筋梗塞の急性期、亜急性期及び慢性期が挙げられる。
本発明の治療剤は、虚血発作時はもちろんのこと、虚血
症状を起こす可能性のある種々の場合、例えば人工心肺
使用後に、ＰＴＣＡ術後に、肺循環悪化に伴う心機能低
下時に、前記急性期後の冠血流維持のために、心虚血を
誘発する可能性のある手術中の処置に使用することがで
きる。
心筋梗塞の急性期、亜急性期及び慢性期が挙げられる。
本発明の治療剤は、虚血発作時はもちろんのこと、虚血
症状を起こす可能性のある種々の場合、例えば人工心肺
使用後に、ＰＴＣＡ術後に、肺循環悪化に伴う心機能低
下時に、前記急性期後の冠血流維持のために、心虚血を
誘発する可能性のある手術中の処置に使用することがで
きる。
【００１４】本願発明においては、Ａｐ４Ａは医薬上許
容され得る塩基との塩の形態であってもよい。例えば、
アルカリ金属、アルカリ土類金属、銅又は亜鉛水酸化
物；アンモニア、モノ−ジ−もしくはトリ低級（アルキ
ルもしくはヒドロキシアルキル）アミン、アルキレンイ
ミンもしくはアルキレンジアミン等の塩基が用いられ
る。塩の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、
アンモニウム、モノ−、ジ−又はトリ−（メチル、エチ
ルもしくはヒドロキシエチル）−アンモニウム、ピロリ
ジニウム、エチレンジアンモニウムもしくはモルホリニ
ウム塩又はこれらの種々の水和物である。
容され得る塩基との塩の形態であってもよい。例えば、
アルカリ金属、アルカリ土類金属、銅又は亜鉛水酸化
物；アンモニア、モノ−ジ−もしくはトリ低級（アルキ
ルもしくはヒドロキシアルキル）アミン、アルキレンイ
ミンもしくはアルキレンジアミン等の塩基が用いられ
る。塩の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、
アンモニウム、モノ−、ジ−又はトリ−（メチル、エチ
ルもしくはヒドロキシエチル）−アンモニウム、ピロリ
ジニウム、エチレンジアンモニウムもしくはモルホリニ
ウム塩又はこれらの種々の水和物である。
【００１５】さらに、本願発明におけるＡｐ４Ａの「有
効量」とは、虚血軽減を可能にする量を指し、以下に限
定されないが、静脈及び冠動脈内投与の場合は、一般に
0.01μｇ〜１ｍｇ／ｋｇ体重／分、好ましくは静脈内投
与では１〜100 μｇ／ｋｇ体重／分、冠動脈内投与（ｉ
ｃ）では 0.1〜30μｇ／ｋｇ体重／分である。投与量
は、通常、患者の年齢、症状、体重及び当業者が認める
その他の因子によって変化させることができる。
効量」とは、虚血軽減を可能にする量を指し、以下に限
定されないが、静脈及び冠動脈内投与の場合は、一般に
0.01μｇ〜１ｍｇ／ｋｇ体重／分、好ましくは静脈内投
与では１〜100 μｇ／ｋｇ体重／分、冠動脈内投与（ｉ
ｃ）では 0.1〜30μｇ／ｋｇ体重／分である。投与量
は、通常、患者の年齢、症状、体重及び当業者が認める
その他の因子によって変化させることができる。
【００１６】さらにまた、医薬上許容可能な担体又は希
釈剤を含有し得る。このような担体としては、シクロデ
キストリン等が挙げられ、また希釈剤としては、生理食
塩水、注射用蒸留水、滅菌精製水、輸液類などが挙げら
れる。また、慣用の安定剤、等張化剤、溶解補助剤、保
存剤、緩衝剤等の他の成分も必要に応じて含み得る。
釈剤を含有し得る。このような担体としては、シクロデ
キストリン等が挙げられ、また希釈剤としては、生理食
塩水、注射用蒸留水、滅菌精製水、輸液類などが挙げら
れる。また、慣用の安定剤、等張化剤、溶解補助剤、保
存剤、緩衝剤等の他の成分も必要に応じて含み得る。
【００１７】薬剤形態は固体及び液体のいずれの形態の
ものであってもよい。例えば、錠剤、丸剤、顆粒剤、散
剤、カプセル剤、懸濁剤、乳濁剤、注射剤、点滴剤、吸
入剤、噴霧剤、坐剤等の形態に処方し得る。
ものであってもよい。例えば、錠剤、丸剤、顆粒剤、散
剤、カプセル剤、懸濁剤、乳濁剤、注射剤、点滴剤、吸
入剤、噴霧剤、坐剤等の形態に処方し得る。
【００１８】投与経路は、経口投与及び非経口投与のい
ずれであってもよく、非経口投与の例として静注投与、
動注投与、直腸投与、鼻腔内投与等が挙げられる。
ずれであってもよく、非経口投与の例として静注投与、
動注投与、直腸投与、鼻腔内投与等が挙げられる。
【００１９】
【実施例】以下の実施例によって、本発明をさらに具体
的に説明する。
的に説明する。
【００２０】実験例 実験法及び種々のファクターの測
定法 雑種成犬（１８〜２２ｋｇ）を麻酔開胸後、冠動脈左前
下行枝を頸動脈からの体外バイパスチューブにて自己血
にて灌流した。バイパスチューブに電磁流量計（日本電
光０５０Ｔ）を装着し、冠血流量を測定、同時に冠灌流
圧をモニターした。灌流域に超音波クリスタルディメン
ジョンゲージ（シュスラー社製、５ＭＨｚ）を装着、心
筋長を測定することにより局所心筋短縮率を算出し、局
所心筋収縮性の指標とした。また、灌流域の小冠状静脈
に小カニューラを刺入、局所冠静脈血を採取し、灌流域
心筋の代謝産物を計測した。また、心左室内には圧トラ
ンスデューサー（コーニングスバーグ社製）にて左室圧
をモニターした。
定法 雑種成犬（１８〜２２ｋｇ）を麻酔開胸後、冠動脈左前
下行枝を頸動脈からの体外バイパスチューブにて自己血
にて灌流した。バイパスチューブに電磁流量計（日本電
光０５０Ｔ）を装着し、冠血流量を測定、同時に冠灌流
圧をモニターした。灌流域に超音波クリスタルディメン
ジョンゲージ（シュスラー社製、５ＭＨｚ）を装着、心
筋長を測定することにより局所心筋短縮率を算出し、局
所心筋収縮性の指標とした。また、灌流域の小冠状静脈
に小カニューラを刺入、局所冠静脈血を採取し、灌流域
心筋の代謝産物を計測した。また、心左室内には圧トラ
ンスデューサー（コーニングスバーグ社製）にて左室圧
をモニターした。
【００２１】実施例１ Ａｐ４Ａの冠血流量増大作用 心血行動態安定後、生理食塩水中のＡｐ４Ａ（ 0.5，
１，２，４，８μｇ／ｋｇ／分）を、冠動脈内に持続投
与し、冠血流量の変化を観察した。さらに、同様の試験
をアデノシンＰ1 受容体拮抗薬８−スルホフェニルテオ
フィリン（８−ＳＰＴ，25μｇ／ｋｇ／分，ｉｃ）、又
は内皮細胞由来のＮＯ合成阻害剤ＮG −ニトロ−Ｌ−ア
ルギニンメチルエステル（Ｌ−ＮＡＭＥ，３μｇ／ｋｇ
／分，ｉｃ）投与による影響を調べた。
１，２，４，８μｇ／ｋｇ／分）を、冠動脈内に持続投
与し、冠血流量の変化を観察した。さらに、同様の試験
をアデノシンＰ1 受容体拮抗薬８−スルホフェニルテオ
フィリン（８−ＳＰＴ，25μｇ／ｋｇ／分，ｉｃ）、又
は内皮細胞由来のＮＯ合成阻害剤ＮG −ニトロ−Ｌ−ア
ルギニンメチルエステル（Ｌ−ＮＡＭＥ，３μｇ／ｋｇ
／分，ｉｃ）投与による影響を調べた。
【００２２】結果を表１に示す。
【００２３】
【表１】
【００２４】Ａｐ４Ａは、 0.5〜８μｇ／ｋｇ／分にお
いて用量依存的に冠血流量を有意に増強させた。この効
果はＡｐ４Ａを静脈内に投与することでも観察された。
さらに、この冠血流増大機構について検討するために８
−ＳＰＴ又はＬ−ＮＡＭＥによる冠血流増大作用は、ア
デノシンＰ1 受容体拮抗薬である８−ＳＰＴの十分量で
阻害され、また、内皮細胞由来ＮＯ合成阻害剤であるＬ
−ＮＡＭＥによって僅かに阻害された程度である。しか
しながら、両者の併用によってもＡｐ４Ａの冠血流量増
大作用は完全に阻害されないことから、この冠血流量増
大作用の一部はその代謝物であるアデノシン等によるこ
とが考えられるが、一部は血中にある未変化体Ａｐ４Ａ
が作用していることが判る。このことは、Ａｐ４Ａ誘発
冠血流増大作用がアデノシンによる作用と異なることを
示している。
いて用量依存的に冠血流量を有意に増強させた。この効
果はＡｐ４Ａを静脈内に投与することでも観察された。
さらに、この冠血流増大機構について検討するために８
−ＳＰＴ又はＬ−ＮＡＭＥによる冠血流増大作用は、ア
デノシンＰ1 受容体拮抗薬である８−ＳＰＴの十分量で
阻害され、また、内皮細胞由来ＮＯ合成阻害剤であるＬ
−ＮＡＭＥによって僅かに阻害された程度である。しか
しながら、両者の併用によってもＡｐ４Ａの冠血流量増
大作用は完全に阻害されないことから、この冠血流量増
大作用の一部はその代謝物であるアデノシン等によるこ
とが考えられるが、一部は血中にある未変化体Ａｐ４Ａ
が作用していることが判る。このことは、Ａｐ４Ａ誘発
冠血流増大作用がアデノシンによる作用と異なることを
示している。
【００２５】Ａｐ４Ａ投与による心筋酸素消費量の変化
を調べた結果、心筋酸素消費量を大きく増大又は低下さ
せないことから、Ａｐ４Ａは心筋代謝機能を維持するこ
とが判った（表２）。
を調べた結果、心筋酸素消費量を大きく増大又は低下さ
せないことから、Ａｐ４Ａは心筋代謝機能を維持するこ
とが判った（表２）。
【００２６】
【表２】
【００２７】実施例２ Ａｐ４Ａの心筋虚血改善作用 心血行動態の安定後、冠血流量が１／３になるように冠
灌流圧を低下させ、以降一定低灌流圧を保持した。この
心筋虚血発生10分後にＡｐ４Ａ（４μｇ／ｋｇ／分）を
10分間冠動脈内に持続投与し、心血行動態計測、冠動静
脈血採取後投与を中止し、さらに10分間の低灌流を保持
した。また、同様の条件下で、アデノシン（４〜16μｇ
／ｋｇ／分）の冠血流改善効果の有無を調べた。
灌流圧を低下させ、以降一定低灌流圧を保持した。この
心筋虚血発生10分後にＡｐ４Ａ（４μｇ／ｋｇ／分）を
10分間冠動脈内に持続投与し、心血行動態計測、冠動静
脈血採取後投与を中止し、さらに10分間の低灌流を保持
した。また、同様の条件下で、アデノシン（４〜16μｇ
／ｋｇ／分）の冠血流改善効果の有無を調べた。
【００２８】虚血時冠血流量に対するＡｐ４Ａ又はアデ
ノシンの影響を示す結果を、それぞれ表３、表４に示
す。
ノシンの影響を示す結果を、それぞれ表３、表４に示
す。
【００２９】
【表３】
【００３０】
【表４】
【００３１】表３から明らかなように、人為的に作製し
た冠血流量低下虚血モデルにおいて、Ａｐ４Ａは冠血流
量（30.4→48.2ｍｌ／ 100ｇ／分）を有意に増大するこ
とから十分な血流量改善作用を示し、また、冠灌流圧
（54→54ｍｍＨｇ）を一定に保持しながら、虚血によっ
て誘発される局所心筋短縮率の低下を有意に抑制（ 4.9
→11.5％）することから虚血時の心筋保護作用を示す。
この虚血は人為的に作製しているため、Ａｐ４Ａ投与中
止により元の虚血状態に戻るが、このことは、上記効果
がＡｐ４Ａ投与によることを確認的に示すものである。
これに対し、アデノシン投与による場合には、その投与
量を増加しても冠血流量、局所心筋短縮率の有為な変化
を起こさないことから判るように、過度の虚血状態で
は、アデノシンは何ら治療効果をもたない。
た冠血流量低下虚血モデルにおいて、Ａｐ４Ａは冠血流
量（30.4→48.2ｍｌ／ 100ｇ／分）を有意に増大するこ
とから十分な血流量改善作用を示し、また、冠灌流圧
（54→54ｍｍＨｇ）を一定に保持しながら、虚血によっ
て誘発される局所心筋短縮率の低下を有意に抑制（ 4.9
→11.5％）することから虚血時の心筋保護作用を示す。
この虚血は人為的に作製しているため、Ａｐ４Ａ投与中
止により元の虚血状態に戻るが、このことは、上記効果
がＡｐ４Ａ投与によることを確認的に示すものである。
これに対し、アデノシン投与による場合には、その投与
量を増加しても冠血流量、局所心筋短縮率の有為な変化
を起こさないことから判るように、過度の虚血状態で
は、アデノシンは何ら治療効果をもたない。
【００３２】さらに、上記の実験系において、Ａｐ４Ａ
又はアデノシンを投与したときの乳酸摂取率及び静脈血
ｐＨを測定した。乳酸摂取率は、｛（動脈血中の乳酸量
−静脈血中の乳酸量）÷静脈血中の乳酸量｝×100
（％）で表わされる。結果をそれぞれ表５及び表６に示
した。
又はアデノシンを投与したときの乳酸摂取率及び静脈血
ｐＨを測定した。乳酸摂取率は、｛（動脈血中の乳酸量
−静脈血中の乳酸量）÷静脈血中の乳酸量｝×100
（％）で表わされる。結果をそれぞれ表５及び表６に示
した。
【００３３】
【表５】
【００３４】
【表６】
【００３５】表５、表６の結果から明らかなように、Ａ
ｐ４Ａは、虚血によって生じる乳酸摂取率の増悪や静脈
血ｐＨの低下に対して、有意の改善（乳酸摂取率：−3
9.8→−15.8％，静脈血ｐＨ：7.23→7.29）を示すが、
アデノシンは全く改善しなかった。
ｐ４Ａは、虚血によって生じる乳酸摂取率の増悪や静脈
血ｐＨの低下に対して、有意の改善（乳酸摂取率：−3
9.8→−15.8％，静脈血ｐＨ：7.23→7.29）を示すが、
アデノシンは全く改善しなかった。
【００３６】
【発明の効果】Ａｐ４Ａは、虚血心筋において、アデノ
シンとは異なる機構を介した冠血流量増大作用や心筋保
護作用を示し、虚血軽減に十分な改善効果を示す。
シンとは異なる機構を介した冠血流量増大作用や心筋保
護作用を示し、虚血軽減に十分な改善効果を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 中島 宏 京都府宇治市宇治小桜23番地 ユニチカ株 式会社中央研究所内 (72)発明者 関根 章博 東京都新宿区西新宿２丁目７番１号 富士 レビオ株式会社内 (72)発明者 山浦 哲明 東京都新宿区西新宿２丁目７番１号 富士 レビオ株式会社内
Claims (1)
- 【請求項１】 有効量のジアデノシン５’，５’’’−
ｐ1 ，ｐ4 −テトラホスフェート又はその医薬上許容可
能な塩基との塩を、医薬上許容可能な担体又は希釈剤と
共に含んで成る虚血性心疾患治療剤。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6149971A JPH0812581A (ja) | 1994-06-30 | 1994-06-30 | 虚血性心疾患治療剤 |
| US08/473,774 US5571524A (en) | 1994-06-30 | 1995-06-06 | Agent for curing ischemic myocardial disease |
| DE0689838T DE689838T1 (de) | 1994-06-30 | 1995-06-23 | Verwendung von Diademosim 5',5'''-p1,p4-Tetraphosphat zur Behandlung von ischämischen Myokard-Erkrankungen |
| EP95401504A EP0689838A1 (en) | 1994-06-30 | 1995-06-23 | Use of diadenosine 5', 5'''- p1, p4 - tetraphosphate for curing ischemic anyocardial disease |
| KR1019950018161A KR0149114B1 (ko) | 1994-06-30 | 1995-06-29 | 허혈성 심질환 치료제 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6149971A JPH0812581A (ja) | 1994-06-30 | 1994-06-30 | 虚血性心疾患治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0812581A true JPH0812581A (ja) | 1996-01-16 |
Family
ID=15486632
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6149971A Pending JPH0812581A (ja) | 1994-06-30 | 1994-06-30 | 虚血性心疾患治療剤 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5571524A (ja) |
| EP (1) | EP0689838A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0812581A (ja) |
| KR (1) | KR0149114B1 (ja) |
| DE (1) | DE689838T1 (ja) |
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| GB9711848D0 (en) * | 1997-06-06 | 1997-08-06 | William Harvey Research Limite | Treatment and prophylaxis of infraction |
| IT1308613B1 (it) | 1999-02-17 | 2002-01-09 | Pharmacia & Upjohn Spa | Acidi grassi essenziali nella prevenzione di eventi cardiovascolari. |
| US7045152B2 (en) * | 1999-09-08 | 2006-05-16 | Duke University | Treating pulmonary disorders with gaseous agent causing repletion of GSNO |
| US6314956B1 (en) * | 1999-09-08 | 2001-11-13 | Duke University | Pulmonary delivery of NO group-containing compound in gas form to treat respiratory, cardiac and blood disorders |
| ITMI20010129A1 (it) * | 2001-01-25 | 2002-07-25 | Pharmacia & Upjohn Spa | Acidi grassi essenziali nella terapia di insufficienza cardiaca e scompenso cardiaco |
Family Cites Families (6)
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| US5049550A (en) * | 1987-11-05 | 1991-09-17 | Worcester Foundation For Experimental Biology | Diadenosine 5', 5'"-p1, p4,-tetraphosphate analogs as antithrombotic agents |
| WO1989004321A1 (en) * | 1987-11-05 | 1989-05-18 | The Worcester Foundation For Experimental Biology | Diadenosine 5', 5'''-p1, p4-tetraphosphate and analogs thereof as antithrombotic agents |
| JP2783880B2 (ja) * | 1989-11-24 | 1998-08-06 | 富士レビオ株式会社 | 心臓病治療剤 |
| JPH05286861A (ja) * | 1992-04-06 | 1993-11-02 | Fujirebio Inc | 低血圧維持剤 |
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-
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- 1994-06-30 JP JP6149971A patent/JPH0812581A/ja active Pending
-
1995
- 1995-06-06 US US08/473,774 patent/US5571524A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-23 DE DE0689838T patent/DE689838T1/de active Pending
- 1995-06-23 EP EP95401504A patent/EP0689838A1/en not_active Withdrawn
- 1995-06-29 KR KR1019950018161A patent/KR0149114B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0689838A1 (en) | 1996-01-03 |
| KR0149114B1 (ko) | 1998-10-15 |
| US5571524A (en) | 1996-11-05 |
| KR960000226A (ko) | 1996-01-25 |
| DE689838T1 (de) | 1996-10-10 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A02 | Decision of refusal |
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