JP2783880B2 - 心臓病治療剤 - Google Patents
心臓病治療剤Info
- Publication number
- JP2783880B2 JP2783880B2 JP1306092A JP30609289A JP2783880B2 JP 2783880 B2 JP2783880 B2 JP 2783880B2 JP 1306092 A JP1306092 A JP 1306092A JP 30609289 A JP30609289 A JP 30609289A JP 2783880 B2 JP2783880 B2 JP 2783880B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- atp
- effect
- antiarrhythmic
- ap4a
- action
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、ジアデノシン５′,5−P1,P4−テトラホ
スフェートを有効成分とする心臓病治療剤に関する。更
に詳しくは、本発明の治療剤は抗不整脈剤及び冠血管拡
張剤に関する。
スフェートを有効成分とする心臓病治療剤に関する。更
に詳しくは、本発明の治療剤は抗不整脈剤及び冠血管拡
張剤に関する。
［従来の技術］ 近年、我国においては、高齢化及び欧米型食生活の普
及等により、心臓病、動脈硬化症、高血圧症などの循環
器病に対する罹患率が漸増する傾向にある。特に、心臓
病は、悪性腫瘍に続いて死亡率が高く、社会的問題の１
つに数えられている。一般的に知られている心疾患とし
ては、不整脈、心不全、狭心症、冠硬化症心筋梗塞など
が挙げられ、これを治療剤の面から分類すると抗不整脈
剤、強心剤、冠血管拡張剤等に分けることができる。
及等により、心臓病、動脈硬化症、高血圧症などの循環
器病に対する罹患率が漸増する傾向にある。特に、心臓
病は、悪性腫瘍に続いて死亡率が高く、社会的問題の１
つに数えられている。一般的に知られている心疾患とし
ては、不整脈、心不全、狭心症、冠硬化症心筋梗塞など
が挙げられ、これを治療剤の面から分類すると抗不整脈
剤、強心剤、冠血管拡張剤等に分けることができる。
不整脈は、規則正しい心臓脈動リズムの異常、すなわ
ち洞房結節における自発興奮生成異常又は興奮伝導異常
に基づいて起こり、リズムの頻度により頻脈性不整脈と
徐脈性不整脈に分類される。
ち洞房結節における自発興奮生成異常又は興奮伝導異常
に基づいて起こり、リズムの頻度により頻脈性不整脈と
徐脈性不整脈に分類される。
不整脈治療剤は、電気生理学的な作用機序に基づい
て、ヒス束，プルキン工線維，心房，心室筋における興
奮伝導を抑制することにより抗不整脈作用を発揮するNa
チャンネル抑制薬；心筋細胞膜のCaチャンネルを間接的
に抑制し、交感神経系の膨張によって発生する不整脈及
び洞房結節や房室結節が関与する上室性不整脈に有効な
β遮断薬;Naチャンネルを抑制せず、すべての心筋細胞
における活動電位持続時間の延長とそれに伴う不応期の
延長により抗不整脈作用を発揮する薬物；心筋細胞膜の
Caチャンネルを抑制し、緩やかな内向きCa電流に基づく
緩徐応答を抑制することにより抗不整脈作用を発揮する
Ca拮抗薬；及びジギタリス，アデノシンなどのその他の
薬物に分類されている［Vaughan Williams,E.M.,J.Cli
n.Pharmacol.,24,129（1984）］。
て、ヒス束，プルキン工線維，心房，心室筋における興
奮伝導を抑制することにより抗不整脈作用を発揮するNa
チャンネル抑制薬；心筋細胞膜のCaチャンネルを間接的
に抑制し、交感神経系の膨張によって発生する不整脈及
び洞房結節や房室結節が関与する上室性不整脈に有効な
β遮断薬;Naチャンネルを抑制せず、すべての心筋細胞
における活動電位持続時間の延長とそれに伴う不応期の
延長により抗不整脈作用を発揮する薬物；心筋細胞膜の
Caチャンネルを抑制し、緩やかな内向きCa電流に基づく
緩徐応答を抑制することにより抗不整脈作用を発揮する
Ca拮抗薬；及びジギタリス，アデノシンなどのその他の
薬物に分類されている［Vaughan Williams,E.M.,J.Cli
n.Pharmacol.,24,129（1984）］。
アデノシン誘導体の１種であるアデノシン５′−トリ
ホスフェート（ATP）もアデノシンと同様の上記抗不整
脈作用を有することが知られており［Somlo,E.,Lancet
268,1125（1955）;Komor,K.and Garas,Z.,Lancet269,93
（1955）］、近年新規の不整脈治療剤としての可能性が
注目されている。この方面へのATPの使用は、発作性上
室性頻拍停止の成功率が高いこと、効果発現までの必要
時間が短いこと、逐次用量を増加できること、他の不整
脈治療剤ベラパミル，ジゴキシン，アジマリンなどに抵
抗性の発作性上室性頻拍にも有効であることなどの長所
をもつことが認められている［大塚文明，篭島忠及び石
川兵衛，薬局，37（４）,25−28（1986）］。
ホスフェート（ATP）もアデノシンと同様の上記抗不整
脈作用を有することが知られており［Somlo,E.,Lancet
268,1125（1955）;Komor,K.and Garas,Z.,Lancet269,93
（1955）］、近年新規の不整脈治療剤としての可能性が
注目されている。この方面へのATPの使用は、発作性上
室性頻拍停止の成功率が高いこと、効果発現までの必要
時間が短いこと、逐次用量を増加できること、他の不整
脈治療剤ベラパミル，ジゴキシン，アジマリンなどに抵
抗性の発作性上室性頻拍にも有効であることなどの長所
をもつことが認められている［大塚文明，篭島忠及び石
川兵衛，薬局，37（４）,25−28（1986）］。
他の心疾患である冠硬化症，心筋梗塞，狭心症等はい
ずれも冠血流量の低下によって起こると言われている。
冠血流量は、アデノシン，プロスタグランジン，サイク
リックAMP,ノレアドレナリン，アドレナリン，アセチル
コリンなどの冠血管調節物質による冠血管への直接作
用、並びに心筋収縮力，心拍数及び血圧を介する間接作
用によって影響される。
ずれも冠血流量の低下によって起こると言われている。
冠血流量は、アデノシン，プロスタグランジン，サイク
リックAMP,ノレアドレナリン，アドレナリン，アセチル
コリンなどの冠血管調節物質による冠血管への直接作
用、並びに心筋収縮力，心拍数及び血圧を介する間接作
用によって影響される。
このため、冠血管を拡張して冠血流量増加作用を惹起
する種々の冠血管拡張剤、例えば亜硝酸薬，アデノシン
作用増強薬，カルシウム拮抗薬，ホスホジエステラーゼ
阻害剤などが公知である［仲川義人，薬局，40（１）,2
45−253（1989）］。このうちアデノシン作用増強薬
は、冠循環の調節物質の１つとして考えられているアデ
ノシン［R.M.Berne,Circ.Res.47,807−813（1980）］の
作用を増強することにより、冠血管の拡張作用及び副血
行路の形成を惹起する。
する種々の冠血管拡張剤、例えば亜硝酸薬，アデノシン
作用増強薬，カルシウム拮抗薬，ホスホジエステラーゼ
阻害剤などが公知である［仲川義人，薬局，40（１）,2
45−253（1989）］。このうちアデノシン作用増強薬
は、冠循環の調節物質の１つとして考えられているアデ
ノシン［R.M.Berne,Circ.Res.47,807−813（1980）］の
作用を増強することにより、冠血管の拡張作用及び副血
行路の形成を惹起する。
［発明が解決しようとする課題］ ATPについては、上記の抗不整脈作用の他に血管拡張
作用［M.Fujii.and M.Nakamura,Jap.Heart J.,18,132
（1977）］、生体内代謝活性の増加、筋収縮力の増加、
神経伝達効率の亢進などの薬理効果を持つとされてい
る。しかしながら後述するように、本発明者らはATP自
体に血小板凝集作用があることを見出した。このために
ATPは血液粘度を高め、心筋の微小循環を障害する危険
性があり、心疾患治療薬としての使用は好ましくないか
又はその用法が少なからず制限されねばならないと考え
られる。
作用［M.Fujii.and M.Nakamura,Jap.Heart J.,18,132
（1977）］、生体内代謝活性の増加、筋収縮力の増加、
神経伝達効率の亢進などの薬理効果を持つとされてい
る。しかしながら後述するように、本発明者らはATP自
体に血小板凝集作用があることを見出した。このために
ATPは血液粘度を高め、心筋の微小循環を障害する危険
性があり、心疾患治療薬としての使用は好ましくないか
又はその用法が少なからず制限されねばならないと考え
られる。
本発明は、ATPに代替し得る、ATP様の抗不整脈作用を
示すと共に、冠血管拡張作用及び抗血小板作用を示す有
用性の高い心臓病治療剤を提供することを目的とする。
示すと共に、冠血管拡張作用及び抗血小板作用を示す有
用性の高い心臓病治療剤を提供することを目的とする。
［課題を解決するための手段及び作用］ 本発明は、ジアデノシン５′,5−P1,P4−テトラホ
スフェート（以下、「Ap4A」と略称する）を有効成分と
する心臓病治療剤を提供する。
スフェート（以下、「Ap4A」と略称する）を有効成分と
する心臓病治療剤を提供する。
Ap4Aは、近年ヒト血小板中に発見され、下記構造式： を有する新しいヌクレオチドである。本発明の心臓病治
療剤の有効成分であるAp4Aはナトリウム塩などの医薬上
許容し得る塩の形態であってもよく又は遊離酸の形態で
あってもよい。またAp4Aは、ともにATPを出発原料とす
る公知の有機合成法又は好熱性細菌バチルス・ステアロ
サーモフィラス（Bacillus stearothermophilus）由来
ロイシルtRNAシンテターゼによる酵素合成法（特開昭62
−278992）によって製造し得る。なお、Lichfield will
coxon法で求めたAp4Aの50％致死量（LD50）は102mg/kg
（ラット静脈内投与）であった。
療剤の有効成分であるAp4Aはナトリウム塩などの医薬上
許容し得る塩の形態であってもよく又は遊離酸の形態で
あってもよい。またAp4Aは、ともにATPを出発原料とす
る公知の有機合成法又は好熱性細菌バチルス・ステアロ
サーモフィラス（Bacillus stearothermophilus）由来
ロイシルtRNAシンテターゼによる酵素合成法（特開昭62
−278992）によって製造し得る。なお、Lichfield will
coxon法で求めたAp4Aの50％致死量（LD50）は102mg/kg
（ラット静脈内投与）であった。
Ap4Aの生物活性については、これまでにアデノシン二
燐酸（ADP）刺激ヒト血小板凝集抑制作用［J.Luthje an
d A.Ogiluie,Biochem.Biophys.Res.Commun.,118,704−7
09（1984）］、ベビーハムスター腎細胞DNA合成増強作
用［F.Grummt,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.75,371−375
（1978）］、マウス肝細胞増殖作用［L.Rapaport and
P.C.Zamecnik,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.73,3984−398
8（1976）］、ウサギ腸間膜動脈の血管拡張作用［R.Bus
se,A.Ogiluie,and U.Pohl,Am.J.Physiol.,254,828−832
（1988）］などが報告されている。
燐酸（ADP）刺激ヒト血小板凝集抑制作用［J.Luthje an
d A.Ogiluie,Biochem.Biophys.Res.Commun.,118,704−7
09（1984）］、ベビーハムスター腎細胞DNA合成増強作
用［F.Grummt,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.75,371−375
（1978）］、マウス肝細胞増殖作用［L.Rapaport and
P.C.Zamecnik,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.73,3984−398
8（1976）］、ウサギ腸間膜動脈の血管拡張作用［R.Bus
se,A.Ogiluie,and U.Pohl,Am.J.Physiol.,254,828−832
（1988）］などが報告されている。
しかしながら、Ap4Aが抗不整脈作用及び冠血管拡張作
用を示すことについての報告は皆無であり、またAp4Aの
心臓病治療剤としての使用も全く知られていない。本発
明者らは鋭意研究を行った結果、Ap4Aが抗不整脈作用及
び冠血管拡張作用を有することを新規に見出し、本発明
を完成させるに至った。
用を示すことについての報告は皆無であり、またAp4Aの
心臓病治療剤としての使用も全く知られていない。本発
明者らは鋭意研究を行った結果、Ap4Aが抗不整脈作用及
び冠血管拡張作用を有することを新規に見出し、本発明
を完成させるに至った。
すなわち、本発明の心臓病治療剤は、Ap4Aを有効成分
とするものであり、Ap4Aは、下記のように、ATPとほぼ
同等の抗不整脈作用を示すと共に、冠血管拡張作用を示
し、並びに血小板凝集作用を全く示さず、逆に抗血小板
作用を示すため、不整脈，狭心症，冠硬化症，心筋梗塞
などの心疾患の治療に、及びこれらの心疾患の合併症の
治療に有効である。しかも、Ap4Aは、抗血小板作用によ
り血栓予防効果をも併せもつため、心臓病治療剤として
の有用性が高い。
とするものであり、Ap4Aは、下記のように、ATPとほぼ
同等の抗不整脈作用を示すと共に、冠血管拡張作用を示
し、並びに血小板凝集作用を全く示さず、逆に抗血小板
作用を示すため、不整脈，狭心症，冠硬化症，心筋梗塞
などの心疾患の治療に、及びこれらの心疾患の合併症の
治療に有効である。しかも、Ap4Aは、抗血小板作用によ
り血栓予防効果をも併せもつため、心臓病治療剤として
の有用性が高い。
第１図は、モルモット心臓右心房に対する種々の濃度
のAp4A投与量と拍動数の変化率との関係をATPと比較し
て示している。薬物の単回投与における応答を測定した
結果、Ap4AはATPと同様に濃度依存的に拍動数を減少さ
せ徐脈作用を示すこと、その作用は一過性で薬物濃度に
よって異なるが徐々に回復する傾向を示すこと（データ
示さず）、並びに拍動数の変化率で比較するとAp4Aの効
力はATPよりも強い傾向にあることが知見された。
のAp4A投与量と拍動数の変化率との関係をATPと比較し
て示している。薬物の単回投与における応答を測定した
結果、Ap4AはATPと同様に濃度依存的に拍動数を減少さ
せ徐脈作用を示すこと、その作用は一過性で薬物濃度に
よって異なるが徐々に回復する傾向を示すこと（データ
示さず）、並びに拍動数の変化率で比較するとAp4Aの効
力はATPよりも強い傾向にあることが知見された。
第２図は、ウアバイン不整脈モデルに対するAp4Aの抗
不整脈作用を、ATP及びジソピラミドと比較して示して
いる。Ap4Aは、ATP及びジソピラミドと同様に、Ｐ−Ｒ
波間隔波長、Ｔ−Ｐ波重複、心室性不整脈、心室細動及
び心停止の各パラメーターの発現を抑制し、抗不整脈作
用を示すことが知見された。このようなAp4Aの抗不整脈
作用は同濃度のATPと比較してほぼ同等か又はやや弱い
程度であった。
不整脈作用を、ATP及びジソピラミドと比較して示して
いる。Ap4Aは、ATP及びジソピラミドと同様に、Ｐ−Ｒ
波間隔波長、Ｔ−Ｐ波重複、心室性不整脈、心室細動及
び心停止の各パラメーターの発現を抑制し、抗不整脈作
用を示すことが知見された。このようなAp4Aの抗不整脈
作用は同濃度のATPと比較してほぼ同等か又はやや弱い
程度であった。
第３図は、アドレナリン不整脈モデルに対するAp4Aの
抗不整脈作用を、ATP及びプロプラノロールと比較して
示している。期外収縮発現率で不整脈の程度を評価した
結果、Ap4AはATP及びプロプラノロールと同様に、用量
依存的に期外収縮発現を減少したことから抗不整脈作用
を示すことが知見された。このときAp4Aの効果はATPと
較べて幾分弱い程度であった。
抗不整脈作用を、ATP及びプロプラノロールと比較して
示している。期外収縮発現率で不整脈の程度を評価した
結果、Ap4AはATP及びプロプラノロールと同様に、用量
依存的に期外収縮発現を減少したことから抗不整脈作用
を示すことが知見された。このときAp4Aの効果はATPと
較べて幾分弱い程度であった。
このように、本発明の心臓病治療剤の有効成分である
Ap4Aは、ウアバイン及びアドレナリンの２種類の不整脈
モデルにおいて共に抗不整脈作用を発現することが立証
され、Ap4Aの効能はATPと類似していることが判明し
た。両モデル実験から、Ap4AはおそらくATPと同様に洞
房結節抑制作用による徐脈作用により抗不整脈作用を発
現するものと推定される。
Ap4Aは、ウアバイン及びアドレナリンの２種類の不整脈
モデルにおいて共に抗不整脈作用を発現することが立証
され、Ap4Aの効能はATPと類似していることが判明し
た。両モデル実験から、Ap4AはおそらくATPと同様に洞
房結節抑制作用による徐脈作用により抗不整脈作用を発
現するものと推定される。
第４図は、モルモット摘出心臓をランゲンドルフ灌流
法に従って灌流し、この系にAp4Aを単回及び持続投与し
たときの灌流圧の変化を示している。Ap4Aの単回投与及
び持続投与のいずれにおいても用量依存的に灌流圧の低
下が認められることから、Ap4Aが冠血管拡張作用を有す
ることを示している。この冠血管拡張作用は心拍数及び
左心室内に影響を与えない用量、例えば１μｇで認めら
れ、従ってAp4Aが非常に強力な冠血管拡張作用を有する
ことが示唆される。
法に従って灌流し、この系にAp4Aを単回及び持続投与し
たときの灌流圧の変化を示している。Ap4Aの単回投与及
び持続投与のいずれにおいても用量依存的に灌流圧の低
下が認められることから、Ap4Aが冠血管拡張作用を有す
ることを示している。この冠血管拡張作用は心拍数及び
左心室内に影響を与えない用量、例えば１μｇで認めら
れ、従ってAp4Aが非常に強力な冠血管拡張作用を有する
ことが示唆される。
第５図は、ADP誘発血小板凝集に対するAp4Aの凝集抑
制作用を、ATPと比較して示している。ADP非存在下、濃
度３×10-5M以上において、ATPは濃度依存的に血小板凝
集を惹起した。一方、Ap4Aは血小板を全く凝集しなかっ
た。さらにまた、Ap4Aを例えば濃度３×10-5〜３×10-4
Mで適用後、ADP（５μＭ）を添加したときには、J.Luth
jeとA.Ogiluieの報告（上記文献参照）のとおり、Ap4A
は濃度依存的にADP誘発血小板凝集に対して極めて抑制
的に作用し、例えば濃度３×10-4Mのとき対照と比べて7
6％の血小板凝集抑制を示した。
制作用を、ATPと比較して示している。ADP非存在下、濃
度３×10-5M以上において、ATPは濃度依存的に血小板凝
集を惹起した。一方、Ap4Aは血小板を全く凝集しなかっ
た。さらにまた、Ap4Aを例えば濃度３×10-5〜３×10-4
Mで適用後、ADP（５μＭ）を添加したときには、J.Luth
jeとA.Ogiluieの報告（上記文献参照）のとおり、Ap4A
は濃度依存的にADP誘発血小板凝集に対して極めて抑制
的に作用し、例えば濃度３×10-4Mのとき対照と比べて7
6％の血小板凝集抑制を示した。
従って、Ap4AはATP類似の抗不整脈作用を有し、同時
に冠血管拡張作用及び抗血小板凝集作用を併せもつ点
で、ATP自身のもつ血小板凝集作用による心筋の微小循
環障害の問題を回避し、改善し得るものである。
に冠血管拡張作用及び抗血小板凝集作用を併せもつ点
で、ATP自身のもつ血小板凝集作用による心筋の微小循
環障害の問題を回避し、改善し得るものである。
本発明の心臓病治療剤の有効成分であるAp4Aは、成人
に対して、その有効使用量として、例えば経口投与の場
合１日10〜2000mgの全日用量で、また静脈投与の場合１
日１〜500mgの全日用量で投与し、必要に応じて分割内
服投与又は一定時間をかけて緩徐に投与し得る。投与量
及び投与方法は、患者の年齢、症状、体重及び当業者が
認めるその他の因子によって変化させることができる。
に対して、その有効使用量として、例えば経口投与の場
合１日10〜2000mgの全日用量で、また静脈投与の場合１
日１〜500mgの全日用量で投与し、必要に応じて分割内
服投与又は一定時間をかけて緩徐に投与し得る。投与量
及び投与方法は、患者の年齢、症状、体重及び当業者が
認めるその他の因子によって変化させることができる。
Ap4Aは医薬上許容し得るベヒクル、担体、賦形剤、結
合剤、防腐剤、安定剤、香味剤などと共に一般的に認め
られた制約実施に要求される単位用量形態で混和され
る。このとき、製剤における活性物質の量は、指示され
た範囲の適当な用量が得られるように決められる。薬剤
形態は顆粒、錠剤、カプセル剤、注射液、点滴液などが
使用され、患者の年齢、症状等に応じて適宜選択し得
る。
合剤、防腐剤、安定剤、香味剤などと共に一般的に認め
られた制約実施に要求される単位用量形態で混和され
る。このとき、製剤における活性物質の量は、指示され
た範囲の適当な用量が得られるように決められる。薬剤
形態は顆粒、錠剤、カプセル剤、注射液、点滴液などが
使用され、患者の年齢、症状等に応じて適宜選択し得
る。
以下の実施例によって、本発明をさらに具体的に説明
する。
する。
［実施例１］ （Ａ）モルモット右心房に対する作用 モルモット（450g）に脳振盪を起こした後、速やかに
心臓を取出して右心房を摘出し、クレブスヘンセレイト
（KH）を満たしたマグヌス管（30ml）に懸垂した。KHは
95％O2−５％CO2ガスを通気して31℃に維持した。15分
間隔でKH液を交換して60〜90分経過して心拍動数が安定
した後、Ap4A又はATPを濃度を変えて単回投与し、拍動
数の変化を調べた。このとき薬物濃度はいずれも10-4,1
0-5,10-6及び10-7Mを使用した。また拍動数は、心拍数
計測機（日本光電AT601G）及び等尺性変換機（日本光電
TB−651T）を使用し、1gの負荷をかけて測定した。結果
を第１図に示す。
心臓を取出して右心房を摘出し、クレブスヘンセレイト
（KH）を満たしたマグヌス管（30ml）に懸垂した。KHは
95％O2−５％CO2ガスを通気して31℃に維持した。15分
間隔でKH液を交換して60〜90分経過して心拍動数が安定
した後、Ap4A又はATPを濃度を変えて単回投与し、拍動
数の変化を調べた。このとき薬物濃度はいずれも10-4,1
0-5,10-6及び10-7Mを使用した。また拍動数は、心拍数
計測機（日本光電AT601G）及び等尺性変換機（日本光電
TB−651T）を使用し、1gの負荷をかけて測定した。結果
を第１図に示す。
この図から明らかなように、Ap4A及びATPは濃度依存
的に拍動数を減少させ徐脈作用を示した。また拍動数の
変化率で比較するとAp4Aの効力はATPよりも強い傾向を
示した。すなわち、濃度10-6Mのとき1.5倍、10-5Mのと
き1.5倍及び10-4Mのとき2.1倍高い変化率となった。
的に拍動数を減少させ徐脈作用を示した。また拍動数の
変化率で比較するとAp4Aの効力はATPよりも強い傾向を
示した。すなわち、濃度10-6Mのとき1.5倍、10-5Mのと
き1.5倍及び10-4Mのとき2.1倍高い変化率となった。
（Ｂ）ウアバイン不整脈に対する作用 ウレタン（1.1g/Kg）麻酔下でモルモット（450g）の
大腿部、頚部の静脈及び頚部の動脈にカニュレーション
を行った。大腿静脈からはAp4A,ATP又はジソピラミド、
頚部静脈からはウアバインを投与し、頚動脈は血圧モニ
ター用に使用した。薬物投与に伴う諸変化は心電図、血
圧、平均血圧、心拍数（日本光電:AB620G,AP601G,AT601
G）をモニターすることにより検討した。また心電図に
ついて第２誘導法を用いた。
大腿部、頚部の静脈及び頚部の動脈にカニュレーション
を行った。大腿静脈からはAp4A,ATP又はジソピラミド、
頚部静脈からはウアバインを投与し、頚動脈は血圧モニ
ター用に使用した。薬物投与に伴う諸変化は心電図、血
圧、平均血圧、心拍数（日本光電:AB620G,AP601G,AT601
G）をモニターすることにより検討した。また心電図に
ついて第２誘導法を用いた。
ウアバイン不整脈モデルは頚部からウアバインを７μ
g/Kg/minの速度で連続投与して作製した。薬物について
はATP10mg又は30mg/Kg、Ap4A 30mg/Kg及びジソピラミド
5mg/Kgを５分間かけて投与し、またウアバイン及び薬物
の投与は同時に開始した。抗不整脈効果はＰ−Ｒ波間隔
延長、Ｔ−Ｐ波重複、心室性不整脈、心室細動及び心停
止の各パラメーターが発現するまでに投与したウアバイ
ン用量の差で評価した。結果を第２図に示す。
g/Kg/minの速度で連続投与して作製した。薬物について
はATP10mg又は30mg/Kg、Ap4A 30mg/Kg及びジソピラミド
5mg/Kgを５分間かけて投与し、またウアバイン及び薬物
の投与は同時に開始した。抗不整脈効果はＰ−Ｒ波間隔
延長、Ｔ−Ｐ波重複、心室性不整脈、心室細動及び心停
止の各パラメーターが発現するまでに投与したウアバイ
ン用量の差で評価した。結果を第２図に示す。
その結果、Ap4Aは、ATP及びジソピラミドと同様に、
各パラメーターの発現を抑制し、抗不整脈作用を顕著に
示した。Ap4A（30mg/Kg）の抗不整脈作用は、同濃度のA
TPと比較してほぼ同等か又はやや弱い程度であった。
各パラメーターの発現を抑制し、抗不整脈作用を顕著に
示した。Ap4A（30mg/Kg）の抗不整脈作用は、同濃度のA
TPと比較してほぼ同等か又はやや弱い程度であった。
（Ｃ）アドレナリン不整脈に対する作用 ウレタン（1.1g/Kg）麻酔下でモルモット（450g）の
大腿部、頚部の静脈及び頚部の動脈にカニュレーション
を行った。大腿静脈からはAp4A,ATP又はプロプラノロー
ル、頚静脈からはアドレナリンを投与し、頚動脈は血圧
モニター用に使用した。薬物投与に伴う諸変化は上記
（Ｂ）と同様にモニターし、また心電図については第２
誘導法を用いた。
大腿部、頚部の静脈及び頚部の動脈にカニュレーション
を行った。大腿静脈からはAp4A,ATP又はプロプラノロー
ル、頚静脈からはアドレナリンを投与し、頚動脈は血圧
モニター用に使用した。薬物投与に伴う諸変化は上記
（Ｂ）と同様にモニターし、また心電図については第２
誘導法を用いた。
アドレナリン不整脈モデルは頚部からアドレナリン
（10μg/Kg）を５秒間で投与することにより作製した。
薬物については、ATP3mg又は10mg/Kg,Ap4A 3mg又は10mg
/Kg及びプロプラノロール1mg/Kgを５分間かけて投与
し、またアドレナリンは薬物投与４分後に単回投与し
た。なお、不整脈の程度は期外収縮発現率で評価した。
結果を第３図に示す。
（10μg/Kg）を５秒間で投与することにより作製した。
薬物については、ATP3mg又は10mg/Kg,Ap4A 3mg又は10mg
/Kg及びプロプラノロール1mg/Kgを５分間かけて投与
し、またアドレナリンは薬物投与４分後に単回投与し
た。なお、不整脈の程度は期外収縮発現率で評価した。
結果を第３図に示す。
この結果、Ap4Aは、ATP及びプロプラノロールと同様
に、用量依存的に期外収縮発現を減少し、抗不整脈作用
を示した。このとき、Ap4Aの効果はATPと比較して幾分
弱い程度であった。例えば、薬物濃度10mg/Kg/5minのと
き、期外収縮発現率（対照39％）は、ATPの場合5.3％、
Ap4Aの場合8.0％であった。
に、用量依存的に期外収縮発現を減少し、抗不整脈作用
を示した。このとき、Ap4Aの効果はATPと比較して幾分
弱い程度であった。例えば、薬物濃度10mg/Kg/5minのと
き、期外収縮発現率（対照39％）は、ATPの場合5.3％、
Ap4Aの場合8.0％であった。
［実施例２］ 冠血管拡張作用 実験はAronson ＆ Serlickの方法［C.E.Aronson and
E.R.Serlick,Toxicol.appl.Pharmac.38,479−488（197
6）；39,157−176（1977）;Biochem.Pharmac.26,2297−
2305（1977）］を多少改良して行った。すなわち、モル
モット心臓を摘出し、ランゲンドルフ灌流法に従って大
動脈起始部より灌流した。灌流はペリスターポンプ（TA
IYO TYPE 1500N）を用いて定流量（流速14ml/min）で行
い、Krebs−Henseleit溶液（KH:118mM NaCl,1.2mM phos
phate,25mM NaHCO3,10mMグルコース,4.7mM KCl,2.5mM C
aCl2,1.2mM MgSO4;95％O2−５％CO2ガスでバブリング；
温度37℃;pH7.4）を使用した。灌流を開始した後、左心
耳を切開してカニューレを左心房を経て左心室に挿入
し、左心室内圧を圧トランスデューサー（TP−200T;日
本光電株式会社）を介して測定した。左心室内圧立ち上
がり速度（dp/dt）および心拍計（AT−601G;日本光電株
式会社）を介して測定した。さらに、大動脈カニューレ
に圧トランスデューサーを連結して灌流圧を測定した。
Ap4AはKHに種々の濃度に溶解し、１〜100μg/0.1ml/5se
cの単回投与または１〜100μg/5ml/15minの持続投与で
行なった。結果を第４図に示す。
E.R.Serlick,Toxicol.appl.Pharmac.38,479−488（197
6）；39,157−176（1977）;Biochem.Pharmac.26,2297−
2305（1977）］を多少改良して行った。すなわち、モル
モット心臓を摘出し、ランゲンドルフ灌流法に従って大
動脈起始部より灌流した。灌流はペリスターポンプ（TA
IYO TYPE 1500N）を用いて定流量（流速14ml/min）で行
い、Krebs−Henseleit溶液（KH:118mM NaCl,1.2mM phos
phate,25mM NaHCO3,10mMグルコース,4.7mM KCl,2.5mM C
aCl2,1.2mM MgSO4;95％O2−５％CO2ガスでバブリング；
温度37℃;pH7.4）を使用した。灌流を開始した後、左心
耳を切開してカニューレを左心房を経て左心室に挿入
し、左心室内圧を圧トランスデューサー（TP−200T;日
本光電株式会社）を介して測定した。左心室内圧立ち上
がり速度（dp/dt）および心拍計（AT−601G;日本光電株
式会社）を介して測定した。さらに、大動脈カニューレ
に圧トランスデューサーを連結して灌流圧を測定した。
Ap4AはKHに種々の濃度に溶解し、１〜100μg/0.1ml/5se
cの単回投与または１〜100μg/5ml/15minの持続投与で
行なった。結果を第４図に示す。
その結果、Ap4A単回投与において用量依存的な灌流圧
の低下および顕著な心拍数の低下が認められた。さら
に、左心室内圧は投与後、一過性の低下が認められ、つ
づいて上昇が認められた。これらの効果の中で、灌流圧
に対する作用が最も低用量から認められた。一方、持続
的に投与した場合、用量に依存した灌流圧の低下が認め
られ、同時に左心室内圧の低下も認められた。この持続
投与の場合、単回投与において認められた左心室内圧の
上昇は認められなかった。このような灌流圧の低下は、
明らかにAp4Aが冠血管拡張作用を有することを示してい
る。
の低下および顕著な心拍数の低下が認められた。さら
に、左心室内圧は投与後、一過性の低下が認められ、つ
づいて上昇が認められた。これらの効果の中で、灌流圧
に対する作用が最も低用量から認められた。一方、持続
的に投与した場合、用量に依存した灌流圧の低下が認め
られ、同時に左心室内圧の低下も認められた。この持続
投与の場合、単回投与において認められた左心室内圧の
上昇は認められなかった。このような灌流圧の低下は、
明らかにAp4Aが冠血管拡張作用を有することを示してい
る。
［実施例３］ ADP誘発血小板凝集に対する作用 無麻酔ウサギ頚動脈から、3.8％クエン酸ナトリウム
含有容器に9:1の割合になるように採血した。血液は110
0rpmで15分間遠心し、上層を多血小板血漿（PRP）とし
た。血小板凝集測定装置を用い、PRP200μにATP又はA
p4A溶液10μを加えて37℃で10分間インキュベーショ
ンした後、0.1mM ADP溶液10μ（最終濃度５μＭ）を
添加して惹起した血小板凝集を測定した。ATPに関する
結果を第５図−（Ａ）に、またAp4Aでの結果を第５図−
（Ｂ）に示す。
含有容器に9:1の割合になるように採血した。血液は110
0rpmで15分間遠心し、上層を多血小板血漿（PRP）とし
た。血小板凝集測定装置を用い、PRP200μにATP又はA
p4A溶液10μを加えて37℃で10分間インキュベーショ
ンした後、0.1mM ADP溶液10μ（最終濃度５μＭ）を
添加して惹起した血小板凝集を測定した。ATPに関する
結果を第５図−（Ａ）に、またAp4Aでの結果を第５図−
（Ｂ）に示す。
第５図−（Ｂ）から、Ap4Aは濃度依存的に抗血小板凝
集作用を示し、対照と較べて３×10-4Mのとき76％、３
×10-5Mのとき21％ADP誘発血小板凝集を抑制した。また
Ap4A自身には３×10-4Mにおいても、血小板凝集作用は
全く認められなかった。これに対して、ATPは３×10-5M
以上で濃度依存的に血小板凝集を惹起した（第５図−
（Ａ））。
集作用を示し、対照と較べて３×10-4Mのとき76％、３
×10-5Mのとき21％ADP誘発血小板凝集を抑制した。また
Ap4A自身には３×10-4Mにおいても、血小板凝集作用は
全く認められなかった。これに対して、ATPは３×10-5M
以上で濃度依存的に血小板凝集を惹起した（第５図−
（Ａ））。
［発明の効果］ 本発明の心臓病治療剤の有効成分であるAp4Aは、ATP
に類似の抗不整脈作用及び冠血管拡張作用を有する。ま
た同時に、それ自体で血小板凝集を惹起することなく逆
に抗血小板凝集作用を示すために心筋の微少循環も改善
され得ることから、本発明は心臓病治療剤としての有用
性が高い。
に類似の抗不整脈作用及び冠血管拡張作用を有する。ま
た同時に、それ自体で血小板凝集を惹起することなく逆
に抗血小板凝集作用を示すために心筋の微少循環も改善
され得ることから、本発明は心臓病治療剤としての有用
性が高い。
第１図は、モルモット右心房に対する種々の濃度のAp4A
投与量と拍動数の変化率との関係を示す。 第２図は、ウアバイン不整脈モデルに対するAp4Aの抗不
整脈作用を示す。 第３図は、アドレナリン不整脈モデルに対するAp4Aの抗
不整脈作用を示す。 第４図は、Ap4Aの冠血管拡張作用を示す。図中、P.P.は
灌流圧を、H.R.は心拍数を、dP/dTは左心室内圧立ち上
がり速度を、及びL.V.Pは左心室内圧を示す。 第５図は、ADP誘発血小板凝集に対するATP及びAp4Aの作
用を示す。第５図−（Ａ）はATPの作用を、また第５図
−（Ｂ）はAp4Aの作用を示している。
投与量と拍動数の変化率との関係を示す。 第２図は、ウアバイン不整脈モデルに対するAp4Aの抗不
整脈作用を示す。 第３図は、アドレナリン不整脈モデルに対するAp4Aの抗
不整脈作用を示す。 第４図は、Ap4Aの冠血管拡張作用を示す。図中、P.P.は
灌流圧を、H.R.は心拍数を、dP/dTは左心室内圧立ち上
がり速度を、及びL.V.Pは左心室内圧を示す。 第５図は、ADP誘発血小板凝集に対するATP及びAp4Aの作
用を示す。第５図−（Ａ）はATPの作用を、また第５図
−（Ｂ）はAp4Aの作用を示している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 山浦 哲明 東京都新宿区下落合４丁目６番７号 富 士レビオ株式会社内 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/70 C07H 21/02 ＣＡ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】ジアデノシン５′,5−P1,P4−テトラホ
スフェートを有効成分とする心臓病治療剤。 - 【請求項２】心臓病治療剤が抗不整脈剤である請求項１
に記載の治療剤。 - 【請求項３】心臓病治療剤が冠血管拡張剤である請求項
１に記載の治療剤。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1306092A JP2783880B2 (ja) | 1989-11-24 | 1989-11-24 | 心臓病治療剤 |
| US07/616,028 US5219841A (en) | 1989-11-24 | 1990-11-20 | Treatment of arrhythmia by administration of Ap4 A |
| DE69007065T DE69007065T2 (de) | 1989-11-24 | 1990-11-22 | Verwendung von Diadenosin-5',5'''-p1,p4-tetraphosphat zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Herzkrankheiten. |
| EP90312713A EP0437929B1 (en) | 1989-11-24 | 1990-11-22 | Use of diadenosine-5',5'''-p1,p4-tetraphosphate for the manufacture of a medicament for the treatment of heart disease |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1306092A JP2783880B2 (ja) | 1989-11-24 | 1989-11-24 | 心臓病治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03167126A JPH03167126A (ja) | 1991-07-19 |
| JP2783880B2 true JP2783880B2 (ja) | 1998-08-06 |
Family
ID=17952934
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1306092A Expired - Lifetime JP2783880B2 (ja) | 1989-11-24 | 1989-11-24 | 心臓病治療剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5219841A (ja) |
| EP (1) | EP0437929B1 (ja) |
| JP (1) | JP2783880B2 (ja) |
| DE (1) | DE69007065T2 (ja) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0812581A (ja) | 1994-06-30 | 1996-01-16 | Fujirebio Inc | 虚血性心疾患治療剤 |
| US5712258A (en) * | 1995-03-23 | 1998-01-27 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Inotropic ADP and ATP analogues and their pharmaceutical compositions |
| US7348315B2 (en) | 1995-03-23 | 2008-03-25 | The University Of Connecticut | Methods of treating heart failure with modified ATP, ADP and AMP compounds |
| US5874420A (en) * | 1995-12-26 | 1999-02-23 | Allegheny University Of The Health Sciences | Process for regulating vagal tone |
| WO1997024146A1 (en) * | 1995-12-28 | 1997-07-10 | The General Hospital Corporation | Cardiovascular and thrombus imaging agents, methods and kits |
| WO1999003480A1 (en) * | 1997-07-17 | 1999-01-28 | William Harvey Research Limited | Use of adenosine tri- or tetra-phosphates and their analogues for the treatment of cerebral infarction |
| BR0302750A (pt) * | 2003-08-08 | 2005-03-29 | Catarinense S A Lab | Uso de produto compreendendo material vegetal das espécies trichilia sp. associada ou não para a reversão/combate da fibrilação ventricular; composição farmacêutica compreendendo o referido material vegetal para a reversão/combate da fibrilação ventricular; método para a reversão/combate da fibrilação ventricular usando o referido material vegetal; uso do referido material vegetal para a produção de uma composição farmacêutica para a reversão/combate da fibrilação ventricular |
| JP2010507466A (ja) * | 2006-10-24 | 2010-03-11 | ツァメクニク，ポール | 医療デバイス被覆および被覆ステント |
| US20100286765A1 (en) * | 2009-05-07 | 2010-11-11 | Paul Zamecnik | Medical Device Coatings and Coated Stents |
| GB201209244D0 (en) * | 2012-05-25 | 2012-07-04 | Globalacorn Ltd | Compositions |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3321462A (en) * | 1963-07-15 | 1967-05-23 | Syntex Corp | Process for the preparation of nucleoside polyphosphates |
| JPS62278992A (ja) * | 1986-05-28 | 1987-12-03 | Unitika Ltd | ジアデノシン四リン酸又はその誘導体の製造方法 |
| WO1989004321A1 (en) * | 1987-11-05 | 1989-05-18 | The Worcester Foundation For Experimental Biology | Diadenosine 5', 5'''-p1, p4-tetraphosphate and analogs thereof as antithrombotic agents |
-
1989
- 1989-11-24 JP JP1306092A patent/JP2783880B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-11-20 US US07/616,028 patent/US5219841A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-22 EP EP90312713A patent/EP0437929B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-22 DE DE69007065T patent/DE69007065T2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69007065T2 (de) | 1994-06-09 |
| EP0437929A3 (en) | 1991-09-25 |
| EP0437929B1 (en) | 1994-03-02 |
| JPH03167126A (ja) | 1991-07-19 |
| US5219841A (en) | 1993-06-15 |
| EP0437929A2 (en) | 1991-07-24 |
| DE69007065D1 (de) | 1994-04-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Belardinelli et al. | Evidence for adenosine mediation of atrioventricular block in the ischemic canine myocardium. | |
| US9539274B2 (en) | Methods, compositions, and formulations for preventing or reducing adverse effects in a patient | |
| JP2783880B2 (ja) | 心臓病治療剤 | |
| Kessler et al. | Hemodynamic effects of BTS 49465, a new long-acting systemic vasodilator drug, in patients with severe congestive heart failure | |
| Papp et al. | Effect of levosimendan and milrinone on regional myocardial ischemia/reperfusion-induced arrhythmias in dogs | |
| Mueller et al. | Systemic and transcardiac platelet activity in acute myocardial infarction in man: resistance to prostacyclin. | |
| Jin et al. | An antiarrhythmic effect of a chymase inhibitor after myocardial infarction | |
| US6083991A (en) | Anti-arrhythmic composition and methods of treatment | |
| Singh et al. | Comparative electrophysiologic profiles of calcium antagonists with particular reference to bepridil | |
| Yu et al. | Tumor necrosis factor α, rapid ventricular tachyarrhythmias, and infarct size in canine models of myocardial infarction | |
| Rasmanis et al. | Evidence of increased platelet activation after thrombolysis in patients with acute myocardial infarction | |
| LIU et al. | Coexistence of two types of ventricular fibrillation during acute regional ischemia in rabbit ventricle | |
| Braunwald | Coronary artery spasm: Mechanisms and clinical relevance | |
| Jugdutt | Effect of PGE1, PGE2 and PGI2 on ventricular arrhythmias during myocardial infarction in conscious dogs: relation to infarct size | |
| US5366960A (en) | Method of treating cerebral and cardiovascular disorders employing [R]3-(2-deoxy-β-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidaz 0-[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol | |
| Karuppagounder et al. | The interferon response as a common final pathway for many preconditioning stimuli: Unexpected crosstalk between hypoxic adaptation and antiviral defense | |
| Kelliher et al. | Comparison of the effects of prostaglandins E1 and A1 on coronary occlusion induced arrhythmia | |
| Flores et al. | Cardiac electrophysiological effects of platelet-derived substances | |
| Pelleg | Adenosine in the heart: its emerging roles | |
| Sasaki et al. | NO is involved in MCh-induced accentuated antagonism via type II PDE in the canine blood-perfused SA node | |
| Buerke et al. | Phosphodiesterase inhibitors piroximone and enoximone inhibit platelet aggregation in vivo and in vitro | |
| Piepho et al. | Antihypertensive therapy in the geriatric patient I: A review of the role of calcium channel blockers | |
| Tanabe et al. | Electrophysiologic and blood-flow responses in the endocardium and epicardium to disopyramide and MS-551 during myocardial ischemia in the dog | |
| Szekeres et al. | New Trends in Protection from Life-Threatening Arrhythmias | |
| WO2007053415A2 (en) | Agents for the treatment of cardiac arrhythmias |