JPH09110700A - 医薬組成物 - Google Patents

医薬組成物

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JPH09110700A
JPH09110700A JP8216309A JP21630996A JPH09110700A JP H09110700 A JPH09110700 A JP H09110700A JP 8216309 A JP8216309 A JP 8216309A JP 21630996 A JP21630996 A JP 21630996A JP H09110700 A JPH09110700 A JP H09110700A
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hydrogen
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Fulvio Dr Gadient
フルフィオ・ガディーント
Milavec Maria
マリア・ミラヴェック
Else Mueller
エルゼ・ミュラー
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ２'−Ｏ−アルキル−アデノシン誘導体、そ
のような化合物を含有する医薬組成物、およびそれらの
医学的用途を提供すること。 【解決手段】 式(Ｉ) 【化１】 で示される化合物、またはその水和物またはその他の溶
媒との付加生成物、またはそれらの塩を含む、神経変性
障害、糖尿病性神経病変のようなある種の末梢神経病
変、および末梢血管疾患を伴う障害および／またはニュ
ーロン変性を伴う障害、高トリグリセリド血症、遊離脂
肪酸の上昇、および／またはＩ型およびII型糖尿病、不
整脈の処置、および心筋梗塞の予防に使用する、医薬組
成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明は、英国特許出願第
２２２６０２７Ａ号、およびヨーロッパ特許出願第３７
８５１８号および同第２６９５７４号に記載された２'
−Ｏ−アルキル−アデノシン誘導体、そのような化合物
を含有する医薬組成物、およびそれらの医学的用途に関
するものである。さらにこの発明は６−シクロヘキシル
−２'−Ｏ−メチル−アデノシンの水和物に関する。
【０００２】
【従来の技術】上記の英国特許から、これらの化合物は
血圧降下剤および冠拡張剤として使用できることが判
る。
【０００３】レニン分泌および神経終末からのノルアド
レナリン放出の抑制、および直接的な血管拡張作用は、
血圧降下活性に寄与すると言われている。
【０００４】さらにこれらの化合物は、血小板凝集およ
び白血球活性化をともに抑制することによって血管内皮
を保護することが報告されている。これらはまた、血液
脂質濃度を低下させる。
【０００５】また上記の２'−Ｏ−アルキル−アデノシ
ン誘導体のうちのあるものは、うっ血性心不全、心筋梗
塞または心臓突然死のような高血圧に起因する疾患、お
よび腎不全に対して予防効果を有する（ヨーロッパ特許
出願第３７８５１８号および同第２６９５７４号参
照）。
【０００６】予想外のことであるが、上記の英国特許出
願第２２２６０２７号、およびヨーロッパ特許出願第３
７８５１８号および同第２６９５７４号の化合物につい
て、これらが間欠性跛行およびレイノー病のような末梢
血管疾患の処置に使用し得る可能性が判明した。
【０００７】またこれらの化合物は不整脈の処置に有効
である。アデノシンＡ１受容体アゴニストとして、これ
らの化合物は上室性頻拍において洞調律を回復し、β−
アドレナリン作動性刺激によって誘発された心室性頻拍
を正常調律へ戻す。
【０００８】アデノシンＡ１受容体アゴニストとして、
これらの化合物は短時間虚血によって、後続する虚血に
よる梗塞に対して心臓を抵抗させる「前条件付け」手技
の効果によく似た効果を示す。したがってこれらの化合
物は梗塞から心臓を守るのに使用することができる。
【０００９】またこれらの化合物は神経保護活性を有す
ることが報告されている。したがってこれらの化合物
は、神経変性障害、糖尿病性神経病変のようなある種の
末梢神経病変の処置、およびニューロン変性に伴う末梢
血管障害の予防に有用である。
【００１０】これらの化合物はブドウ糖耐糖能に影響を
与えることなく、血漿インスリンを低下させる。これら
はブドウ糖の脂肪組織への取り込みに対するインスリン
効果を増強する。これらの化合物は血漿遊離脂肪酸を低
下させる。インスリン節約効果および／または遊離脂肪
酸低下作用により、これらはＩ型およびII型糖尿病の処
置に有用である。
【００１１】これらの化合物は血漿トリグリセリドおよ
び遊離脂肪酸を低下させるので、トリグリセリドおよび
遊離脂肪酸が増加する疾患に有用である。
【００１２】最後にこれらの化合物は良好な代謝安定性
を示す。
【００１３】
【発明の構成】したがってこの発明は、式（Ｉ）
【化７】 ［式中、Ｒ1は水素、(Ｃ1-4)アルキル、アリル、メタリ
ル(methallyl)、直鎖式または分枝鎖式 (Ｃ3-7)アルキ
ニル、(Ｃ3-8)シクロアルキル、または互いに独立し
て、原子番号が９ないし３５であるハロゲン、(Ｃ1-4)
アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ、またはＣＦ3によって単
置換またはジ置換されたフェニル、またはフェニル(Ｃ
1-4)アルキル（ここで、フェニル環は、所望により互い
に独立して、原子番号が９ないし３５であるハロゲン、
(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ、またはＣＦ3に
よって単置換またはジ置換されていてもよい）、少なく
とも１個のヒドロキシ基、または少なくとも２個のフェ
ニル基を有する(Ｃ1-4)アルキル、ビシクロアルキル
基、ナフチル(Ｃ1-4)アルキル基、アセナフチレニル(Ｃ
1-4)アルキル基、または式（II）
【化８】 または式（III）
【化９】 （式中、Ｚは水素、ヒドロキシ基、または(Ｃ1-4)アル
コキシ基、Ｑは水素、またはヒドロキシ、Ａは−ＣＨ2
−、−Ｏ−、−Ｓ−、または直接結合、Ｙは−(ＣＨ2)n
−、または直接結合、ｎは１〜３であって、式（II）の
破線は所望によってあってもよい結合を表す）、で示さ
れる基、Ｒ2は水素、(Ｃ1-4)アルキル、アミノ、
(Ｃ3-5)シクロアルキル、または原子番号が９ないし３
５であるハロゲン、Ｒ3は(Ｃ1-4)アルキルである］で示
される化合物の有効な非毒性量を、そのような処置を必
要とするヒトへ投与することを含む、神経変性障害、糖
尿病性神経病変のようなある種の末梢神経病変、および
末梢血管疾患に伴う障害および／またはニューロン変性
に伴う障害、高トリグリセリド血症、遊離脂肪酸の上
昇、および／またはＩ型およびII型糖尿病、および不整
脈の処置方法、および心筋梗塞の予防方法を提供する。
【００１４】式（Ｉ）の化合物は、そのまま、または水
和物またはエタノールのようなその他の溶媒との付加生
成物として使用することができ、式（Ｉ）の化合物のう
ちのあるものは、それらの塩の形で使用することができ
る。
【００１５】この発明の別の１態様として、神経変性障
害、糖尿病性神経病変のようなある種の末梢神経病変、
および末梢血管疾患に伴う障害および／またはニューロ
ン変性に伴う障害、高トリグリセリド血症、遊離脂肪酸
の上昇、および／またはＩ型およびII型糖尿病、および
不整脈の処置、および心筋梗塞の予防のための医薬品を
製造する式（Ｉ）の化合物、またはその水和物またはそ
の他の溶媒との付加生成物、またはそれらの塩の用途を
提供する。
【００１６】この発明はまた、式（Ｉ）の化合物、また
はその水和物またはその他の溶媒との付加生成物、また
はそれらの塩、および製薬上許容し得る担体を含有して
なる医薬組成物を提供する。
【００１７】この発明は、特に式（Ｉ）［ここで、Ｒ1
は(Ｃ3-8)シクロアルキル、特にシクロヘキシル、Ｒ2は
水素、Ｒ3は(Ｃ1-4)アルキル、特にメチルである］の化
合物、またはその水和物の神経変性障害、糖尿病性神経
病変のようなある種の末梢神経病変、および末梢血管疾
患に伴う障害および／またはニューロン変性に伴う障
害、高トリグリセリド血症、遊離脂肪酸の上昇、および
／またはＩ型およびII型糖尿病、および不整脈の処置、
および心筋梗塞の予防のための医薬品を製造する用途を
提供する。
【００１８】また、式（Ｉａ）
【化１０】 ［式中、Ｒ1 aは水素、所望により少なくとも１個のヒド
ロキシ基、または少なくとも２個のフェニル基を有する
(Ｃ1-4)アルキル、ビシクロアルキル、ナフチル(Ｃ1-4)
アルキル、アセナフチレニル(Ｃ1-4)アルキル、または
式（II）
【化１１】 または式（III）
【化１２】 （式中、Ｚ、Ｑ、Ａ、Ｙ、およびｎは前記と同意義であ
る）、で示される基、Ｒ2 aは水素、アミノ、(Ｃ1-4)ア
ルキル、または原子番号が９ないし３５であるハロゲ
ン、Ｒ3 aは(Ｃ1-4)アルキル基である］で示される化合
物は血液脂質濃度を低下させるのに極めて有効である。
【００１９】したがって式（Ｉａ）の化合物は、式（Ｉ
ａ）の化合物の有効な非毒性量を、そのような処置を必
要とするヒトへ投与することを含む高い血液脂質濃度に
伴う疾患の処置に有用である。
【００２０】式（Ｉａ）の化合物は、高い血液脂質濃度
の処置のための医薬品を製造するのに使用できる。
【００２１】下記の式（Ｉ）の化合物１〜１３（ここ
で、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は下表の通りである）は英国
特許出願第２２２６０２７Ａ号に報告したものである。
下記の式（Ｉ）の化合物１４〜４１（ここで、Ｒ1、
Ｒ2、およびＲ3は下表の通りである）はヨーロッパ特許
出願第３７８５１８号に、下記の式（Ｉ）の化合物４２
〜５４（ここで、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は下表の通りで
ある）はヨーロッパ特許出願第２６９５７４号に報告し
たものである。これらの化合物は、この発明の用途に特
に有用なものである。
【００２２】
【表１】 ──────────────────────────────────── 化合物 番号 Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 ──────────────────────────────────── 1 シクロペンチル Ｈ ＣＨ3 2 ｐ−メトキシフェニル Ｈ ＣＨ3 3 シクロペンチル Ｈ Ｃ2Ｈ5 4 シクロペンチル ＣＨ3 ＣＨ3 5 シクロペンチル Ｂｒ ＣＨ3 6 シクロプロピル Ｈ ＣＨ3 7 シクロヘキシル Ｈ ＣＨ3 8 シクロヘプチル Ｈ ＣＨ3 9 ｐ−フルオロフェニル Ｈ ＣＨ3 10 ｐ−クロロフェニル Ｈ ＣＨ3 11 (Ｒ)フェニル−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)− Ｈ ＣＨ3 12 アリル Ｈ ＣＨ3 13 プロパ−２−イニル Ｈ ＣＨ3 14 ２，３−ジヒドロキシプロピル Ｈ ＣＨ3 15 ベンジル Ｈ ＣＨ3 16 ２，２−ジフェニルエチル Ｈ ＣＨ3 17 エクソ−ジシクロ［２.２.１］ヘプチル Ｈ ＣＨ3 18 エンド−ジシクロ［２.２.１］ヘプチル Ｈ ＣＨ3 19 （１−ナフチル）メチル Ｈ ＣＨ3 20 （１−アセナフチレニル）メチル Ｈ ＣＨ3 21 （１，２−ジヒドロ−１−アセナフチレニル） メチル Ｈ ＣＨ3 22 （２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル） Ｈ ＣＨ3 23 （２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル） Ｈ ＣＨ3 24 （２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル） メチル Ｈ ＣＨ3 25 （３Ｈ−インデン−１−イル）メチル Ｈ ＣＨ3 26 （５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ− インデン−１−イル） Ｈ ＣＨ3 27 （１−テトラヒドロナフチル） Ｈ ＣＨ3 28 （２−テトラヒドロナフチル） Ｈ ＣＨ3 29 （３，４−ジヒドロ−１−ナフチル）メチル Ｈ ＣＨ3 30 （５−ヒドロキシ−１−テトラヒドロナフチル） Ｈ ＣＨ3 31 （１−ヒドロキシ−１−テトラヒドロナフチル） メチル Ｈ ＣＨ3 32 （５−メトキシ−１−テトラヒドロナフチル） Ｈ ＣＨ3 33 （６−メトキシ−１−テトラヒドロナフチル） Ｈ ＣＨ3 34 （７−メトキシ−１−テトラヒドロナフチル） Ｈ ＣＨ3 35 （４−クロマニル） Ｈ ＣＨ3 36 （４−チオクロマニル） Ｈ ＣＨ3 37 （９−フルオレニル） Ｈ ＣＨ3 38 （９−フルオレニル）メチル Ｈ ＣＨ3 39 （９−ヒドロキシ−９−フルオレニル）メチル Ｈ ＣＨ3 40 （９−キサンテニル）メチル Ｈ ＣＨ3 41 シクロヘキシル ＣＨ3 ＣＨ3 42 Ｈ Ｈ ＣＨ3 43 Ｈ Ｈ Ｃ2Ｈ5 44 Ｈ Ｈ Ｃ4Ｈ9 45 Ｈ ＣＨ3 ＣＨ3 46 Ｈ Ｃ3Ｈ7 ＣＨ3 47 Ｈ ＣＨ3 Ｃ4Ｈ9 48 ＣＨ3 Ｈ ＣＨ3 49 Ｃ4Ｈ9 Ｈ ＣＨ3 50 ＣＨ3 ＣＨ3 ＣＨ3 51 ＣＨ3 ＣＨ3 Ｃ2Ｈ5 52 Ｃ4Ｈ9 ＣＨ3 ＣＨ3 53 Ｈ Ｃｌ ＣＨ3 54 Ｈ Ｆ ＣＨ3 ────────────────────────────────────
【００２３】この発明の用途に最も重要な化合物は、化
合物Ｎｏ.７であり、好ましくはその水和物の形で使用
される。Ｎｏ.７の化合物のこの水和物の形は新規であ
り、この発明の一部を構成する。水和物は、化合物Ｎ
ｏ.７の既知のモノエーテル化物を水性溶媒で処理する
ことにより作成する。特に好ましいのは、１.５水和物
の形である。
【００２４】６−シクロヘキシル−２'−Ｏ−メチル−
アデノシン・１.５水和物と呼ばれる化合物Ｎｏ.７の化
合物の１.５水和物は、下記の方法によって製造するこ
とができる。６−クロロ−９−プリニル−２'−Ｏ−メ
チル−Ｄ−リボース０.７ｇをシクロヘキシルアミン３
０ml中で８０℃で２時間加熱する。続いて混合物を減圧
下に蒸発乾固する。得られた残留物を、塩化メチレン／
エタノール（９５：５）混合物を溶出液として使用する
シリカゲルクロマトグラフィーで精製する。精製した生
成物を塩化メチレン／ジエチルエーテルから結晶化させ
る。生成物は高真空でも除去できないジエチルエーテル
を含有しており、これをエタノール／水から結晶化させ
る。このようにして得られた６−シクロヘキシル−２'
−Ｏ−メチル−アデノシン１.５水和物は、８８〜９１
℃の融点を有し、［α］D 20＝−５７.２°（ｃ＝１；ジ
メチルホルムアミド溶媒）である。
【００２５】
【００２６】この１.５水和物のＩＲスペクトル、ＤＳ
Ｃ熱分析の結果、およびＮＭＲ分析の結果を第１、２、
３図として添付した。元素分析の結果と併せて、これら
の測定の結果から、上記の方法によって６−シクロヘキ
シル−２'−Ｏ−メチル−アデノシン１.５水和物を作成
したことが判明した。
【００２７】式（Ｉ）の化合物は、好ましくは製薬上許
容し得る形、または水和物またはエタノールのようなそ
の他の溶媒との付加生成物、または塩として提供され
る。製薬上許容し得る形とは、とりわけ希釈剤および担
体のような通常の製薬上許容し得る添加物を含有し、通
常の用量水準で毒性があると考えられる物質を除去した
製薬上許容し得る純度水準のものをいう。
【００２８】塩類はナトリウム塩またはカリウム塩のよ
うなアルカリ金属との塩または塩酸塩のような酸付加塩
であり得る。
【００２９】式（Ｉ）の化合物は、任意の好適な経路に
より、処置を必要とする障害に応じて好ましい経路によ
り好ましくは単位用量形態で、即ちヒト患者が自分自身
で単一投与により投与し得る形で投与されるよう製剤化
し得る。組成物は、都合よくは経口、直腸、局所、非経
口、静脈内、または筋肉内投与に好適なものである。
【００３０】製剤は有効成分の徐放が得られるように設
計し得る。
【００３１】この発明の組成物は、錠剤、カプセル剤、
サシエ（袋）剤、バイアル、粉末、顆粒剤、トローチ
剤、坐薬、用時調製する乾燥粉末液剤、経口用または滅
菌非経口用溶液または懸濁液のような液体製剤の形であ
り得る。好適な場合は局所用製剤を考慮する。
【００３２】投与を一定にするため、この発明の組成物
は単位用量形態にすることが好ましい。
【００３３】経口投与用の単位用量形態は錠剤またはカ
プセル剤であって、それらは、例えばシロップ、アラビ
アゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガカントゴム、ま
たはポリビニルピロリドンのような結合剤、例えば乳
糖、糖類、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、
ソルビット、またはグリシンのような増量剤、例えばス
テアリン酸マグネシウムのような打錠用滑沢剤、例えば
デンプン、ポリビニルピロリドン、グリコール酸デンプ
ンナトリウム、または微結晶セルロースのような崩壊
剤、またはラウリル硫酸ナトリウムのような製薬上許容
し得る湿潤剤のような通常の賦形剤を含有し得る。
【００３４】経口固体組成物は、混合、充填、打錠等、
通常の方法によって調製し得る。大量の増量剤を使用す
る組成物では、有効成分を完全に分配するために反復混
合操作を使用し得る。
【００３５】言うまでもなく、そのような操作は技術上
通常のものである。錠剤は通常の製薬技術で既知の方法
により、特に腸溶性コーティングでコーティングでき
る。
【００３６】経口液体製剤は、例えば乳剤、シロップ
剤、またはエリキシル剤の形であり、あるいは使用前、
水またはその他の好適な媒質で再溶解するドライ製品と
して提供し得る。そのような液体製剤は、例えばソルビ
ット、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロ
キシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
ステアリン酸アルミニウムゲル、食用水素添加油のよう
な懸濁剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレイン酸
エステル、またはアラビアゴムのような乳化剤、例えば
アーモンド油、精製ヤシ油、グリセリンエステルのよう
な油性エステル、プロピレングリコール、またはエチル
アルコールのような非水媒質（食用油を含み得る）、例
えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピル、ま
たはソルビン酸のような防腐剤、および所望により通常
の香味料または着色剤のような通常の添加物を含有し得
る。
【００３７】非経口投与のため液体単位用量形態を調製
するには、化合物および滅菌媒質を使用し、使用濃度に
応じて媒質に懸濁し、または溶解することができる。溶
液を調製するには、化合物をポリエチレングリコールま
たはエタノールに溶解し、注射用精製水で希釈し、好適
なバイアルまたはアンプルに充填する前に濾過滅菌し、
密封する。局所麻酔剤、防腐剤、緩衝剤のような補助剤
を都合よく媒質に溶解することができる。非経口懸濁液
は実質上これと同一の態様で調製するが、化合物を溶解
する代わりに媒質に懸濁し、滅菌は濾過によっては達成
できない。滅菌媒質に懸濁する前に、化合物を酸化エチ
レンで処理することによって滅菌することができる。化
合物の均一な分配を容易にするため、界面活性剤または
湿潤剤を都合よく組成物に含有させる。
【００３８】組成物は、投与方法に応じて有効物質を
０.１〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量％含有
し得る。
【００３９】また式（Ｉ）の化合物、またはその水和物
またはその他の溶媒との付加生成物またはその塩は、通
常の局所用賦形剤と組み合わせて、局所用製剤として投
与し得る。
【００４０】局所用製剤は、例えば軟膏、クリーム、ま
たはローション、含浸包帯、ゲル、棒状ゲル、スプレー
またはエアロゾルとして提供され、防腐剤、薬物の浸透
を助ける溶媒、軟膏およびクリーム用の皮膚軟化剤のよ
うな好適な通常の添加物を含有し得る。製剤は軟膏基剤
クリーム、ローション用のエタノールまたはオレイルア
ルコールのような適合性のある通常の担体を含有し得
る。
【００４１】式（Ｉ）の化合物、またはその水和物また
はその他の溶媒との付加生成物またはその塩に使用し得
る好適なクリーム、ローション、ゲル、スティック、軟
膏、スプレーまたはエアロゾル製剤は、当業界既知の通
常の製剤であって、例えばハリーズ・コスメティコロジ
ー(Harry's Cosmeticology)、［レオナード・ヒル・ブ
ックス(Leonard Hills Books) 社出版］、レミントンズ
・ファーマシューティカル・サイエンシズ(Remington's
Pharmaceutical Sciences)、英国薬局方、および米国
薬局方のような医薬品および化粧品の標準的な教科書に
記載されているものである。
【００４２】式（Ｉ）の化合物、またはその水和物また
はその他の溶媒との付加生成物またはその塩は、製剤の
約０.５〜２０重量％、好ましくは約１〜１０％、例え
ば２〜５％で好適に含有される。
【００４３】この発明の処置に使用する化合物の投与量
は、障害の重篤度、患者の体重、化合物の相対効果によ
って通常の態様で変化し得る。ただし一般的な指針とし
て、好適な単位用量は、０.５〜２００、０.５〜１０
０、または０.５〜１０mgのように０.１〜１０００mg
（例えば０.５、１、２、３、４、または５mg）であっ
て、そのような単位用量を１日１回以上、例えば１日
２、３、４、５または６回に投与し得、ただし好ましく
は１日１または２回に投与し、体重７０kgの成人の場
合、１日の投与量合計を約０.１〜１０００mgの範囲、
即ち、約０.００１〜２０mg／kg／日の範囲で（０.００
７〜３、０.００７〜１.４、０.００７〜０.１４、また
は０.０１〜０.５mg／kg／日のように）、例えば１日
０.０１、０.０２、０.０４、０.０５、０.０６、０.０
８、０.１または０.２mg／kgとなるように投与し、その
ような治療を数週間ないし数カ月間継続し得る。
【００４４】本明細書で「製薬上許容し得る」の語を用
いる場合、これらはヒトおよび獣医用の両方の用途にと
もに好適な物質を包含する。
【００４５】式（Ｉ）の化合物について、上記の投与量
の範囲では何ら毒性効果は確認されなかった。
【００４６】下記の薬理学的試験を実施して、化合物の
活性を確認した。 （ａ）アデノシン受容体に対する親和性 ブランズ(H. Bruns)らの報告［モレキュラー・ファーマ
コロジー(MolecularPharmacology)、２９巻、（１９８
６年）、３３１〜３４４頁］により、ブタ横紋筋膜を作
成した。3Ｈ−ＮＥＣＡ（非選択的なアデノシン受容体
アゴニスト）を使用して、Ａ1およびＡ2受容体を両方と
も標識した。ラングミュアーの式に当てはめて重み付け
した非線形最小二乗法曲線による置換え曲線から、ＩＣ
50値を誘導し、ｐＫD値を計算した。
【００４７】その結果を下記の表に示す。これらは文献
値とよく一致し、ＣＰＡはＡ1受容体へ結合する強力で
極めて選択的な置換え体であり、ＣＶ１８０８は比較的
弱いが選択的なＡ2受容体リガンドであり、ＣＧＳ２１
６８０はＡ2受容体に対して強い結合性および選択性を
示すことが判明した。化合物Ｎｏ.７は、その１.５水和
物の形でＡ1受容体に対して良好な親和性および高い選
択性を示した。
【００４８】
【表２】 Ａ1およびＡ2受容体に対するアデノシン受容体リガンドの親和性 ──────────────────────────────────── Ａ1 Ａ2 Ａ1：Ａ2 (ＫD；ｎＭ) (ＫD；ｎＭ) 選択性 ｎ ──────────────────────────────────── ＣＰＡa 0.74±0.01 33±110 1260 6 ＣＶ 1808a 2460±757 269±70 0.1 5 ＣＧＳ 21680a 4360±1080 10±4 0.004 4 化合物Ｎｏ.７ 23±2 24500±5160 1090 5 (１.５Ｈ2Ｏ) ──────────────────────────────────── ＣＰＡa ＝シクロペンチルアデノシン ＣＶ 1808a ＝２−フェニルアミノアデノシン［カーボハイドレーツ(Carbo- hydrates)、８１巻、（１９７４年）、９１８９８Ｋ参照］ ＣＧＳ 21680a＝２−［ｐ−（２−カルボキシエチル）フェネチルアミノ］− ５'−Ｎ−エチルカルボキシアミド−アデノシン［ＦＡＳＥＢ ジャーナル(FASEB J.)、（１９８９年）、３巻（４）、４７７ ０および４７７３参照］
【００４９】（ｂ）不整脈 アデノシン受容体を活性化すると、上室性頻拍およびそ
の他の不整脈の発生頻度が減少する。試験方法はクラー
ク(C. Clarke)らによって報告されている（ザ・ファー
マシューティカル・ジャーナル（The Pharmaceutical J
ournal)、２４４巻、５９５〜５９７頁（１９９０
年）］。化合物Ｎｏ.７を１.５水和物の形でこの試験に
使用する。
【００５０】（ｃ）麻酔ラットにおける平均動脈圧、徐
脈、および末梢血管拡張 実験は、シュレーダー(Schroeder)らの方法［メジャー
メント・オブ・ザ・カージオダイナミックス・ヘモダイ
ナミックス・アンド・ジ・ＥＣＧ・イン・ジ・アネステ
タイズド・ラット、エフェクツ・オブ・カテコールアミ
ンズ（ドーパミン・アンド・イソプロテレノール）（Me
asurement of the cardiodynamics,haemodynamics and
the ECG in the anesthetized rat, effects of catech
ol-amines (dopamine and isoproterenol)）、バッデン
(Budden)ら編、「ザ・ラット・エレクトロカージオグラ
ム・イン・ファーマコロジー・アンド・トキシコロジー
(The Rat Electrocardiogram in Pharmacology and Tox
icology)」、オックスフォード・パーガモンプレス(Oxf
ord Pergamon Press) 社出版（１９８１年）、１５５〜
９頁］にしたがい、体重３００〜３５０ｇ（３２３±３
ｇ）の雄性ウイスターラットでイナクチン(Inactin)
（１５０mg／kg、腹腔内投与）麻酔下に実施した。カテ
ーテルを右頚静脈、右大腿静脈、左心室（右頚動脈から
挿入）、左大腿動脈および大動脈（右大腿動脈から挿
入）に設置した。下記の変数を測定または計算した。収
縮期圧、拡張期圧、平均動脈圧（mm Hg、左大腿動脈、
スターザム圧トランスジューサー(Statham pressure tr
ansducer) Ｐ２３Ｇｂ）、脈圧（mm Hg）、心拍数（拍
動数／分、血圧曲線から誘発）、左室圧の上昇速度（ｄ
Ｐ／ｄｔmax、mm Hg／秒、スターザム圧トランスジュー
サーＰ２３Ｇｂ）、心拍出量（体重１００ｇ当たりml／
分、サーモダイリューション法、左頚静脈および大動
脈）、全末梢抵抗（ダイン、ｓ cm-5／１００ｇ（体
重））、およびＥＣＧ第III誘導。動脈圧、左室圧（ｄ
Ｐ／ｄｔmax）、心拍数、および心電図はシュワルツァ
ー (Schwarzer) ポリグラフで連続的に記録した。パラ
メーターは、物質の投与前３０分、２０分、１０分、お
よび２分、および左大腿静脈へ薬物注射後１分、１０
分、３０分、および６０分に測定した。化合物Ｎｏ.７
はその１.５水和物の形で０.００３、０.０１、０.０３
mg／kgの投与量で試験し、各用量毎に動物５匹ずつを使
用した。
【００５１】（ｄ）虚血性骨格筋における血流量 雄性正常血圧ラット（約３００g）をエビパンナトリウ
ム(Evipan Na)（１６０mg／kg、腹腔内投与）で麻酔
し、右大腿動脈を潅流した。３週間潅流後、ラットをペ
ントタール（チオペンタール−Ｎａ(Thiopental-Na)、
４０mg／kg、腹腔内投与）で麻酔し、ホスホクレアチン
（ＰＣｒ）、無機リン（Ｐｉ）、ＡＴＰの３個のリン
酸、およびホスホモノエステル、および糖リン酸エステ
ル（ＰＭ）の共鳴測定のため、１５cmの開放孔の４.７
Ｔ水平磁石を備えたブラッカー・バイオスペック(Bruck
er Biospec)４７／１５分光光度計を使用した特別の固
定台に固定した。ついで右後肢上部周囲に巻いた圧迫帯
によって、ＰＣｒ値がもとの値の約１／３に低下するま
で、右後肢への血液の供給を一時的に約３０〜４０分間
閉塞した。そのあと閉塞を除き、ＰＣｒの回復率
（τ1）を追跡した。３０分後、実験中の薬物（例えば
化合物Ｎｏ.７の１.５水和物の形）を静注投与し、また
は投与せずに、これと同一処理を反復し、回復率、即ち
ＰＣｒ値（τ2）を再び追跡した。２つの回復時間の比
（τ2／τ1）を末梢循環に対する薬物効果の指標として
用いた。若干の動物では、大腿動脈潅流時に交感神経毒
である６−ヒドロキシドーパミンで試験し、誘発された
末梢血管不全に対する化合物Ｎｏ.７の１.５水和物の形
の効果を測定した。
【００５２】（ｅ）ラット脂肪細胞におけるブドウ糖輸
送 正常固形飼料で飼育したラット精巣上体の脂肪塊から、
コラーゲナーゼ消化により脂肪細胞を単離した。細胞
（最終濃度２％、ｖ／ｖ）をアデノシンデアミナーゼ
（１Ｕ／ml）、試験化合物（例えば化合物Ｎｏ.７の１.
５水和物の形、および前記のその他の化合物）を３７℃
で３０分間前温置した。ついで［３−3Ｈ］グルコース
（最終濃度５０μＭ、０.５μＣi／ml）を添加し、さら
に６０分間インキュベーションを続けた。細胞浮遊液
（０.５ml）をトルエン・ベース・シンチラント５mlで
抽出し、液体シンチレーションカウントにより、［３−
3Ｈ］グルコースから細胞脂質への放射能の取り込み
（ブドウ糖輸送値）を検討した。水溶性代謝物および残
留［３−3Ｈ］グルコースは水層に残留し、検出されな
かった。
【００５３】（Ｆ）血清トリグリセリドの上昇を特徴と
する異常脂血症 数種の研究により、血清トリグリセリド値と冠状動脈性
心疾患（ＣＨＤ）リスクとの間にプラスの相関が認めら
れた［グランディー(Grundy)、コレステロール・アンド
・アテロスクレローシス(Cholesterol and Atheroscler
osis)、ダイアグノシス・アンド・トリートメント(Diag
nosis and Treatment)、リピンコット(Lipincott)社、
フィラデルフィア(Philadelphia)、１９９０年］。ヘル
シンキ・ハート・スタディー(Helsinki Heart Study)か
ら、ＣＨＤのリスクを低下させる研究方法として、上昇
したトリグリセリド値を低下させる有用性が重視され、
ジェムフィブロジル(gemfibrozil) 処置により、ＬＤＬ
コレステロールおよび全血清トリグリセリドがともに上
昇しているIIＢ型高脂血症患者で、重篤な冠状動脈性発
作の最大の低下が起こった。化合物Ｎｏ.７はその１.５
水和物の形で、アカゲザルで血清遊離脂肪酸およびトリ
グリセリドの長く持続する実質的な低下をもたらした。
【００５４】（ｇ）前条件付けによる心筋梗塞の予防 前条件付け（５分間虚血後、１０分間で回復）によって
心臓は後続する虚血による梗塞に対して極めて抵抗性と
なる。この試験方法はリュウ(G.S. Liu)らの論文［サー
キュレーション(Circulation)、８４巻（１）、３５０
〜３５６頁（１９９１年）］に報告された。この試験
に、化合物Ｎｏ.７をその１.５水和物の形で使用した。
【図面の簡単な説明】
【図１】 化合物Ｎｏ.７のＩＲスペクトルである。
【図２】 化合物Ｎｏ.７のＤＳＣ熱分析グラフであ
る。
【図３】 化合物Ｎｏ.７のＮＭＲ分析スペクトルであ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/70 ＡＤＮ Ａ６１Ｋ 31/70 ＡＤＮ ＡＤＰ ＡＤＰ ＡＤＳ ＡＤＳ ＡＥＤ ＡＥＤ // Ｃ０７Ｈ 19/167 Ｃ０７Ｈ 19/167 (72)発明者 エルゼ・ミュラー スイス、ツェーハー−4436オーバードル フ、アイマットシュトラーセ28番

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(Ｉ) 【化１】 ［式中、Ｒ1は水素、(Ｃ1-4)アルキル、アリル、メタリ
    ル、直鎖式または分枝鎖式(Ｃ3-7)アルキニル、(Ｃ3-8)
    シクロアルキル、または互いに独立して、原子番号が９
    ないし３５であるハロゲン、(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)
    アルコキシ、またはＣＦ3によって単置換またはジ置換
    されたフェニル、またはフェニル (Ｃ1-4)アルキル（こ
    こで、フェニル環は、所望により互いに独立して、原子
    番号が９ないし３５であるハロゲン、(Ｃ1-4)アルキ
    ル、(Ｃ1-4)アルコキシ、またはＣＦ3によって単置換ま
    たはジ置換されていてもよい）、少なくとも１個のヒド
    ロキシ基、または少なくとも２個のフェニル基を有する
    (Ｃ1-4)アルキル、ビシクロアルキル基、ナフチル(Ｃ
    1-4)アルキル基、アセナフチレニル(Ｃ1-4)アルキル
    基、または式(II） 【化２】 または式(III） 【化３】 (式中、Ｚは水素、ヒドロキシ基、または(Ｃ1-4)アルコ
    キシ基、Ｑは水素、またはヒドロキシ、Ａは−ＣＨ
    2−、−Ｏ−、−Ｓ−、または直接結合、Ｙは−(ＣＨ2)
    n−、または直接結合、ｎは１〜３であって、式(II)の
    破線は所望によってあってもよい結合を表す)、で示さ
    れる基、Ｒ2は水素、(Ｃ1-4)アルキル、アミノ、
    (Ｃ3-5)シクロアルキル、または原子番号が９ないし３
    ５であるハロゲン、Ｒ3は(Ｃ1-4)アルキルである］で示
    される化合物、またはその水和物またはその他の溶媒と
    の付加生成物、またはそれらの塩を含む、神経変性障
    害、糖尿病性神経病変のようなある種の末梢神経病変、
    および末梢血管疾患を伴う障害および／またはニューロ
    ン変性を伴う障害、高トリグリセリド血症、遊離脂肪酸
    の上昇、および／またはＩ型およびII型糖尿病、不整脈
    の処置、および心筋梗塞の予防に使用する、医薬組成
    物。
  2. 【請求項２】 Ｒ1は (Ｃ3-8)シクロアルキル、Ｒ2は水
    素、Ｒ3は(Ｃ1-4)アルキルである請求項１記載の組成
    物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1はシクロヘキシル、Ｒ2は水素、Ｒ3
    はメチルである請求項１に記載の組成物。
  4. 【請求項４】 式(Ｉａ) 【化４】 ［式中、Ｒ1 aは水素、所望により少なくとも１個のヒド
    ロキシ基、または少なくとも２個のフェニル基を有し得
    る(Ｃ1-4)アルキル、ビシクロアルキル、ナフチル(Ｃ
    1-4)アルキル、アセナフチレニル(Ｃ1-4)アルキル、ま
    たは式(II) 【化５】 または式(III) 【化６】 (式中、Ｚ、Ｑ、Ａ、Ｙ、およびｎは請求項１の記載と
    同意義である)、で示される基、Ｒ2 aは水素、アミノ、
    (Ｃ1-4)アルキル、または原子番号が９ないし３５であ
    るハロゲン、Ｒ3 aは(Ｃ1-4)アルキル基である］で示さ
    れる化合物、またはその水和物またはその他の溶媒との
    付加生成物、またはそれらの塩を含む、高い血液脂質濃
    度の処置に使用する、医薬組成物。
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