JPS6340167B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は気管支の平滑筋に対して弛緩作用を有
する化合物から成る群中より選ばれた化合物を投
与することによる慢性の閉鎖性気道疾患
（COAD）または心臓疾患の新規な治療法に関す
る。 テオフイリンおよびその種々の塩は慢性の閉鎖
性気道疾患（COAD）および心臓疾患の治療に
おいて使用される。テオフイリンの主な治療効果
は気管支の平滑筋を弛緩し且つ心筋を刺激するこ
とである。テオフイリンを用いる治療の主な欠点
はその薬剤が極めて頻繁に毒性の副作用を引き起
こすことであり、最も普通の副作用は吐き気およ
び胃疾患であり、そして最も危険なのは痙攣であ
り、それは死に導く可能性がある。 本発明はテオフイリンに比較して気管支拡張活
性および毒性の好ましい比を有するキサンチン誘
導体を用いるCOADおよび心臓疾患の治療に関
する。 本発明は式 （ただし式中、Ｒは基−CH₂CH₂CH₃，−
CH₂CH₂CH₂CH₃または−CH₂CH（CH₃）₂であ
る）の化合物およびその治療上許容しうる塩の使
用に関する。 式には式 の化合物が含まれる。この化合物は「Bull・
Chem・Soc・Jap・」第46巻第２号第506〜509頁
（1973年）に開示されており、そこにはその製造
法が記載されている。 また式には式 の化合物が含まれる。この化合物は「Bull・
Chem・Soc・Jap・」第46巻第２号第506〜509頁
（1973年）に開示されており、そこにはその製造
法が記載されている。 最後に式には式 の化合物が含まれる。この化合物は「Ｊ・
Chem・Soc・」第1962巻第1866頁に開示されて
おり、そこにはその製造法が記載されている。 注意深く評価した場合に上記の刊行物には本発
明の物質の薬理学的使用に関しては開示されてい
ないことがわかる。 また本発明においては構造的に式（）からは
ずれている化合物が生体に投与されたのちにそこ
で式（）の化合物に変形され、そしてこの構造
上の形でそれらの作用を及ぼすような化合物も考
慮される。この考えは本発明の別の一面である。 本発明には式（）の化合物の薬学的に許容し
うる塩基との薬学的に許容しうる塩が含まれる。
「薬学的に許容しうる塩」という用語はその陽イ
オンが治療量で使用された場合に動物体に対して
比較的無害であるので、一般式（）の母体化合
物の有益な薬理学的特性がそれらの陽イオンに帰
せられる副作用により損なわれないような陽イオ
ンの塩を意味する。適当な塩にはアルカリ金属
（たとえばナトリウムおよびカリウム）およびア
ンモニウム塩および当業において薬学的に許容し
うることが知られているアミンたとえばグリシ
ン、エチレンジアミン、コリン、ジエタノールア
ミン、トリエタノールアミン、オクタデシルアミ
ン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、１−ア
ミノ−２−プロパノール、２−アミノ−２−（ヒ
ドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオールお
よび１−（３，４−ジヒドロキシ−フエニル）−２
−イソプロピルアミノエタノールの塩が含まれ
る。 薬学的に許容しうる塩は化学量論的な量の式
（）の化合物および適当な塩基すなわちただ今
上記に記載されたような塩基をたとえば高められ
た温度で適当な溶媒を用いてかまたは用いずに反
応せしめ、好ましくはつぎにそのようにして生成
された塩を適当な溶媒たとえばヒドロキシル性の
溶媒たとえば水から再結晶することにより製造で
きる。 臨床的に実施する際には本発明の化合物は通常
固体状、半固体状または液体状の希釈剤または摂
取性カプセルである薬学的に許容しうる担体とと
もに、もとの化合物の形でかまたは場合によりそ
の薬学的に許容しうる塩の形で活性成分を含有す
る薬学的製剤の形態で経口的にか、直腸にか、鼻
にか、舌下にか、注射によるか、または吸入によ
り投与され、そしてそのような製剤は本発明の別
の一面を構成する。通常活性物質は製剤の0.1〜
99重量％を成し、たとえば注射用製剤に対しては
0.5〜20％を、そして経口投与のための製剤に対
しては0.1〜50％を成すであろう。 経口的に適用するために薬量単位形態で本発明
の化合物を含有する薬学的製剤を製造するために
は、活性成分は固体状の粉末担体たとえば乳糖、
スクロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉
たとえばじやがいも澱粉とうもろこし澱粉、アミ
ロペクチン、ラミナリア末またはかんきつ類の果
肉末、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン
またはゼラチンと混合することができ、また潤滑
剤たとえばステアリン酸マグネシウムまたはカル
シウムまたはカーボワツクス（商品名）または他
のポリエチレングリコールワツクスを含有するこ
とができ、そして圧縮して錠剤または糖衣剤のた
めの錠剤芯を製造することができる。糖衣剤が要
求される場合には錠剤芯をたとえばアラビアゴ
ム、タルクおよび／または二酸化チタンを含有す
ることができる濃厚な糖溶液でか、または別法と
しては容易に揮発しうる有機溶媒または他の適当
な溶媒または有機溶媒の混合物に溶解された膜形
成剤で被覆することができる。たとえば含有量の
異なる活性物質を区別するためにこれらのコーテ
イング剤に染料を加えることができる。ゼラチン
およびたとえば可塑剤としてグリセロールを含有
する軟質ゼラチンカプセル（真珠型の密封カプセ
ル）または同様の密封カプセルを製造するために
は、活性物質をカーボワツクスまたは適当な油状
物たとえば胡麻油、オリーブ油または落花生油と
混合することができる。硬質ゼラチンカプセルは
固体状の粉末担体たとえば乳糖、スクロース、ソ
ルビトール、マンニトール、澱粉（たとえばじや
がいも澱粉、とうもろこし澱粉またはアミロペク
チン）、セルロース誘導体、ポリビニルピロリド
ンまたはゼラチンとともに活性物質の顆粒を含有
することができ、そしてまたステアリン酸マグネ
シウムまたはステアリン酸を潤滑剤として含有す
ることもできる。 本発明の化合物はまた適当な賦形剤を使用する
ことにより作用持続性の投薬形態として処方する
こともできる。有効性を制御するために種種の方
法たとえば拡散法およびイオン交換を使用するこ
とができる。拡散法を使用する方法としては被覆
された顆粒または粒子を含む生成物、マトリツク
スに封埋された薬剤および溶解性の小さい剤型を
例示することができる。 沸騰散は活性成分を無毒性の（たとえばナトリ
ウム、カリウムまたはカルシウムの）炭酸塩また
は炭酸水素塩たとえば炭酸カルシウム、炭酸カリ
ウムおよび炭酸水素カリウム、固体状無毒性の酸
たとえば酒石酸、アスコルビン酸およびくえん
酸、およびたとえば芳香剤と混合することにより
製造される。 経口的に適用するための液体状製剤はエリキシ
ール剤、シロツプ剤または懸濁物の形態であつて
もよく、たとえば約0.1〜20重量％の活性物質、
糖およびエタノール、水、グリセロール、プロピ
レングリコールおよび場合により芳香剤、サツカ
リンおよび／または分散剤としてカルボキシメチ
ルセルロースを含有する溶液であつてもよい。 注射により非経口的に適用するためには、製剤
は望ましくは0.5〜10％の濃度で本発明による活
性物質を含む水性溶液または懸濁物から成ること
ができ、そしてまた場合により安定剤および／ま
たは緩衝性物質を水性溶液中に含有することもで
きる。溶液の薬量単位は有利にはアンプルに封入
することができる。 活性成分が投与される際の投与量は広い範囲で
変えることができ、そしてそれは種々の因子たと
えば各患者の個人的な要求によるであろう。適当
な経口的投与量範囲は１日あたり50mgから1000mg
までであり、それは１日に１〜４回に分けて投与
される。非経口的に投与する場合適当な投与量範
囲は20mgから500mgまでである。 活性成分を含有する薬学的組成物はそれらが１
個の薬量単位としてか、または数個の薬量単位と
してこれらの範囲の薬量を提供するように適当に
処方することができる。 式 （ただし式中、R¹はｎ−プロピルまたはｎ−
ブチルである）の化合物は以前には文献に記載さ
れていない。それらはそれぞれ本発明の化合物
D4028およびD4031を製造するための有用な出発
物質である。それらの製造に関する記載は実施例
１および２に見い出される。次に本発明の利点を
示すための薬理学的試験および結果を述べる。 単離されたモルモツトの気管による方法 両方の性の体重150〜250gのモルモツトを頭を
強打することにより殺し、そして放血する。気管
を除去し、そしてらせん状に切り１個または２個
の標本を得る。それらの気管の標本を37℃で保持
され且つカーボゲン（95％O₂＋５％CO₂）を吹き
込まれたクレーブス溶液を含む臓器浴に固定す
る。主として気管の輸状筋の活性を反映している
等長性張力は力−変位変換器を用いて記録され
る。初期張力は0.5gにセツトされ、それはこの実
験の間保持される大体の基礎張力である。カルバ
コリン0.1μg／mlをその浴に添加することにより
標本が安定な張力にまで収縮した時点で弛緩作用
の評価が行なわれる。EC₅₀値すなわち最大応答
の50％を生じるのに必要なキサンチンのモル濃度
は対数濃度−応答曲線から得られ、それは試験薬
剤の活性に対するテオフイリンの活性の比を計算
するために使用される。薬剤を洗浄除去したのち
気管はその基礎張力を回復し、そして安定化する
ために少なくとも15分間放置され、その後つぎの
薬剤評価が行なわれる。テオフイリンの２回の評
価の間に試験薬剤の効果が試験され、そしてその
EC₅₀値はテオフイリンの前回のEC₅₀値および次
回のそれとの平均値と比較される。表１にはそれ
らの活性比が示される。テオフイリン（TA）は
定義により１であり、そして１よりも大きい値は
その薬剤がテオフイリンよりも活性であることを
示している。 分離されたモルモツトの心臓による方法 前記の放血したモルモツトから直ちに心臓を除
去し、そしてLangendorff氏の方法により酸素化
されたクレーブス溶液を用いて37℃で潅流する。
その心臓は一定温度に制御されたクレーブス溶液
を含有する臓器浴（25ml）に固定される。末端が
開口している食塩水を充填されたポリエチレンの
カテーテルが肺動脈を通して右心室に挿入され
る。カテーテルは弁面のすぐ上で結紮することに
より肺動脈に固定される。それを圧力変換器
（P23 AC）に接続し、心室内の圧力変化を記録
できるようにする。これらのことから収縮回数が
得られる。薬剤は１回の注入によりその潅流液に
加えられる。 マウスにおける急性毒性 ８時間絶食させられた体重20〜26gのNMRI系
雄性マウスが使用される。0.5M水酸化ナトリウ
ムおよび0.85％塩化ナトリウム溶液（PH10.6〜
12.1）に溶解された化合物をつぎのようにして投
与する。すなわちａ）１分間あたり0.3mlの注射
速度で0.1ml／10gを静脈内投与するか、または
ｂ）0.1ml／10gを経口投与する。 1.2の倍数で幾何数列的に投与量を増加させな
がら少なくとも７個の投与量水準で試験が行なわ
れる。各々の投与量は５匹の動物に投与される。
それらの動物は投与後14日間毒性の徴候に対して
観察される。死亡した動物の四肢の位置はそれら
が痙攣により死亡したか否かを示している。
LD₅₀値±標準誤差はプロビツト分析を使用して
計算される（表２）。毒性における主な性質の相
違点は、致死量のテオフイリンが強直性の痙攣を
引き起こすのに対し、他の化合物は引き起こさな
いことである。 気管支拡張活性比および静脈内注射による急性
毒性の比からテオフイリンおよびそれぞれの化合
物に対する治療比すなわち気管支拡張作用量／毒
作用量の関係が計算できる（表１）。治療比すな
わち治療指数は薬剤の安定性を示している。本発
明の３−アルキル−キサンチン特にD4028はテオ
フイリンよりも優れた治療指数（気管支拡張作用
および心臓刺激作用の双方に対して）を有するこ
とが表１から明らかである。さらに毒性に関する
研究結果より３−アルキル−キサンチンはテオフ
イリンの場合に認められるような痙攣を引き起こ
さないことが示された。 結論として化合物D4028，D4030およびD4031
は痙攣作用を引き起こさないこと、およびテオフ
イリンよりも優れた治療指数を有することが見い
出された。すなわちそれらは気管支拡張剤または
心臓刺激剤として使用された場合に毒性の副作用
を引き起こす可能性はテオフイリンよりも小さ
い。 表１について述べるに、そこでは分離された気
管支平滑筋に及ぼす弛緩作用、心悸促進作用およ
び静脈内注射による急性毒性に対する活性比が示
される。またテオフイリンおよびそれぞれの化合
物に対する治療比の関係が計算される（右側の
欄）。この場合にもテオフイリンを１とし、そし
て１よりも大きい値はテオフイリンよりも優れた
治療指数を示している。

【表】 次に表２においてはマウスにおける急性毒性を
示す。ただし計算のために化合物D4028に対して
は致死作用を引き起こさない最高の静脈内投与量
水準があたかも１匹の試験動物が死亡したように
して使用される。このことはこの化合物の毒性が
表の数値により示されたものよりわずかに低いこ
とを意味する。

【表】 以下に実施例をあげて本発明の化合物の製造に
ついて説明する。 実施例１ ３，７−ジヒドロ−３−プロピル−
1H−プリン−２，６−ジオンの製造 ａ ６−アミノ−１−プロピル−２，４−（1H，
3H）−ピリミジンジオンの製造 シアノ酢酸47g（0.55モル）および氷酢酸100ml
の溶液にｎ−プロピル尿素50g（0.49モル）を加え
る。この溶液を60〜70℃で１時間撹拌する。冷却
後白色結晶を別し、そしてエタノールで洗浄す
る。収量56.2g（68％）（）。これを熱湯100mlで
撹拌し、そして2N水酸化ナトリウム60mlを少量
ずつ加えて、その溶液が全反応時間にわたつて塩
基性であるようにする。その反応混合物を20分間
還流し、そしてつぎに5N塩酸で中和する。冷却
後白色結晶を別する。収量34.3g（61％）（）、
NMR。 ｂ ６−アミノ−５−ニトロソ−１−プロピル−
２，４−（1H，3H）−ピリミジンジオンの製
造 熱湯900mlに溶解した６−アミノ−１−プロピ
ル−２，４−（1H，3H）−ピリミジンジオン
（）34.3g（0.20モル）に5N塩酸45mlおよび水に
溶解した亜硝酸ナトリウム15g（0.22モル）を加え
る。冷却後赤色結晶を別し且つ水洗する。収量
33.3g（83％）（）NMR。 ｃ ５，６−ジアミノ−１−プロピル−２，４−
（1H，3H）−ピリミジンジオンの製造 ６−アミノ−５−ニトロソ−１−プロピル−
２，４−（1H，3H）−ピリミジンジオン（）
33.3gをDMF800ml中酸化白金0.1gの存在下に室
温で且つ200kpaの圧力で３時間接触的に水素添
加する。触媒および結晶を別し、そしてエタノ
ールで洗浄する。収量29g（93％）（）。 ｄ ３，７−ジヒドロ−３−プロピル−1H−プ
リン−２，６−ジオンの製造 蟻酸100ml中５，６−ジアミノ−１−プロピル
−２，４−（1H，3H）−ピリミジン−ジオン
（）29gの溶液を２時間還流する。その熱溶液
を過し、クロロホルム50mlを加え、そしてつぎ
にエーテルを徐々に加える。生成した結晶を別
する。収量30.9g（）。 上記のアミド（）を2N水酸化ナトリウム90
ml中で２時間還流し、つぎに5N塩酸で中和する。
結晶を別し且つエタノール1.9から再結晶す
る。収量21.2g（68％）（）NMR。 実施例２ ３−ブチル−３，７−ジヒドロ−1H
−プリン−２，６−ジオン（XII）の製造 ａ ６−アミノ−１−ブチル−２，４−（1H，
3H）−ピリミジンジオン（）の製造 シアノ酢酸46g（0.55モル）および無水酢酸100
mlの溶液にｎ−ブチル尿素58g（0.5モル）を加え
る。この溶液を70℃で２時間撹拌する。冷却後白
色結晶を別し且つエタノールで洗浄する。収量
68g（74％）（）。これを水500ml中で撹拌し、そ
して5N水酸化ナトリウム20mlを少量ずつ加えて
全反応時間にわたつてその溶液が塩基性であるよ
うにする。この反応混合物を20分間還流し、つぎ
に5N塩酸で中和する。冷却後白色結晶を別す
る。収量50.6g（75％）（）、NMR。 ｂ ６−アミノ−１−ブチル−５−ニトロソ−
２，４−（1H，3H）−ピリミジンジオン（）
の製造 80℃で水1.8に溶解した６−アミノ−１−ブ
チル−２，４−（1H，3H）−ピリミジンジオン
（）50.6g（0.276モル）に5N塩酸60mlおよび水に
溶解した亜硝酸ナトリウム20g（0.29モル）を加え
る。冷却後赤色結晶を別し且つ水洗する。収量
52.8g（97％）（）、NMR。 ｃ １−ブチル−５，６−ジアミノ−２，４−
（1H，3H）−ピリミジンジオン（）の製造 ６−アミノ−１−ブチル−５−ニトロソ−２，
４−（1H，3H）−ピリミジンジオン（）52.8g
（0.27モル）を90℃でDMF1に溶解し、そして
酸化白金0.1gの存在下に室温で且つ200kpaの圧
力で18時間接触的に水素添加する。触媒および結
晶を別し、そしてエタノールで洗浄する。収量
36.6g（67％）（）、NMR。 ｄ ３−ブチル−３，７−ジヒドロ−1H−プリ
ン−２，６−ジオン（XII）の製造 蟻酸100ml中１−ブチル−５，６−ジアミノ−
２，４−（1H，3H）−ピリミジンジオン（）
36.6gの溶液を２時間還流する。この熱溶液を
過し、クロロホルム30mlを加え、つぎにエーテル
を徐々に加える。生成した結晶を別する。収量
42.9g（乾燥していない）（XI）。このアミド（XI）
を2N水酸化ナトリウム100ml中で２時間還流し、
つぎに5N塩酸で中和する。結晶を別し且つエ
タノールで洗浄する。収量28.4g（74％）（XII）、
NMR。 実施例３ ３，７−ジヒドロ−３−（２−メチル
プロピル）−1H−プリン−２，６−ジオン（
）の製造 ａ ６−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−
２，４−（1H，3H）−ピリミジンジオン（
）の製造 シアノ酢酸47g（0.55モル）および無水酢酸100
mlの溶液に２−メチルプロピル尿素58g（0.5モル）
を加える。この溶液を60〜70℃で２時間撹拌す
る。冷却後白色結晶を別し且つエタノールで洗
浄する。収量64.8g（71％）（）。これを熱湯
500ml中で撹拌し、そして5N水酸化ナトリウム20
mlを少量ずつ加えてその溶液が全反応時間にわた
つて塩基性であるようにする。その反応混合物を
20分間還流し、つぎに5N塩酸で中和する。冷却
後白色結晶を別する。収量44.7g（70％）（
）、NMR。 ｂ ６−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−５
−ニトロソ−２，４−（1H，3H）−ピリミジン
ジオン（）の製造 熱湯２に溶解した６−アミノ−１−（２−メ
チルプロピル）−２，４−（1H，3H）−ピリミジ
ンジオン（）44.7g（0.24モル）に5N塩酸50ml
および水に溶解した亜硝酸ナトリウム17g（0.25モ
ル）を加える。冷却後赤色結晶を別し且つ水洗
する。収量44.6g（95％）（）、NMR。 ｃ ５，６−ジアミノ−１−（２−メチルプロピ
ル）−２，４−（1H，3H）−ピリミジンジオン
（）の製造 ６−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−５−
ニトロソ−２，４−（1H，3H）−ピリミジンジオ
ン（）40gを水１中でスラリー化し、そし
て2N塩酸175mlを加える。これを酸化白金0.1gの
存在下に室温で且つ200kpaの圧力で４時間接触
的に水素添加する。触媒を別し、そして液を
2N水酸化ナトリウム175mlで中和する。結晶を
別し且つ水洗する。収量24.2g（61％）（）、
NMR。 ｄ ３，７−ジヒドロ−３−（２−メチルプロピ
ル）−1H−プリン−２，６−ジオン（）の
製造 蟻酸60ml中５，６−ジアミノ−１−（２−メチ
ルプロピル）−２，４−（1H，3H）−ピリミジン
ジオン（）24.2gの溶液を２時間還流する。
この熱溶液を過し、そしてクロロホルム30mlを
加え、つぎにエーテルを徐々に加える。生成した
結晶を別する。収量17.8g（）。このアミド
（）を2N水酸化ナトリウム50ml中で２時間還
流し、そしてつぎに5N塩酸で中和する。結晶を
別し且つエタノールから再結晶する。収量
11.6g（46％）、NMR。 以下に実施例をあげて本発明の化合物がいかに
して薬学的組成物中に含まれるかについて説明す
る。 実施例４ 吸入用エーロゾル 活性物質 1.50g 「ミグリオール」（商品名） 0.20g 「フライゲン」（商品名）11／12／113／114
全量100.0gにする量 「フライゲン」はハロゲン化炭化水素を示すた
めに使用される。「フライゲン」114は１，２−ジ
クロロ−１，１，２，２−テトラフルオロエタン
であり、「フライゲン」113は１，１−ジフルオロ
−２，２−ジクロロトリフルオロトリクロロエタ
ンであり、「フライゲン」11はトリクロロモノフ
ルオロメタンであり、そして「フライゲン」12は
ジクロロジフルオロメタンである。「ミグリオー
ル」は飽和された植物油のトリグリセリドを意味
する。また粉末状エーロゾルの場合には活性物質
は乳糖と混合される。 実施例５ 錠剤 各錠剤は以下の成分を含有する。 活性物質 20.0mg とうもろこし澱粉 25.0mg 乳糖 190.0mg ゼラチン 1.5mg タルク 12.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 350.0mg 実施例６ 坐剤 各坐剤は以下の成分を含有する。 活性物質 50.0mg アスコルビルパルミテート 1.0mg 坐剤用基剤（イムハウゼンＨ）
全量2000.0mgにする量 実施例７ 注射用溶液 活性物質 2.000mg 水酸化ナトリウム 0.310mg ピロ亜硫酸ナトリウム 0.500mg ジナトリウムエデテート 0.100mg 塩化ナトリウム 8.500mg 注射用滅菌水 全量1.00gにする量 実施例８ 舌下錠 各錠剤は以下の成分を含有する。 活性物質 20.0mg 乳糖 85.0mg 寒天 5.0mg タルク 5.0mg

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （ただし式中、Ｒは−CH₂CH₂CH₃、−
   CH₂CH₂CH₂CH₃または−CH₂CH（CH₃）₂であ
   る）の化合物またはその治療上許容しうる塩を活
   性成分としてなる、閉鎖性気道疾患および心臓疾
   患を治療するための薬学的製剤。 ２ 前記式においてＲが−CH₂CH₂CH₃である
   特許請求の範囲第１項記載の薬学的製剤。