JP2590120B2 - ６−チオキサンチン - Google Patents

６−チオキサンチン

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JP2590120B2
JP2590120B2 JP62191515A JP19151587A JP2590120B2 JP 2590120 B2 JP2590120 B2 JP 2590120B2 JP 62191515 A JP62191515 A JP 62191515A JP 19151587 A JP19151587 A JP 19151587A JP 2590120 B2 JP2590120 B2 JP 2590120B2
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    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/22—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、気管支拡張作用を有する、慢性閉塞性気道
疾患の治療に有用な６−チオキサンチン、特に3,8−二
置換−６−チオキサンチンに係わる。
Brit.J.Pharmacol.,1961,17,196−207に３−イソブチ
ル−６−チオキサンチンが記述されている。この記事の
筆者等は上記化合物（表４の化合物No.30）を、６−チ
オテオフィリン（1,3−二置換−６−チオキサンチ
ン）、６−チオテオブロミン（3,7−二置換−６−チオ
キサンチン）及び６−チオカフェイン（1,3,7−三置換
−６−チオキサンチン）と共に気管支拡張作用について
試験し、その結果治療上の効力において何等かの重要性
を有するのは６−チオテオフィリンのみであると結論付
けた。
ヨーロッパ特許公開第191313A号（米国特許出願第699
254号に対応）に気管支拡張作用を有する幾つかの６−
チオキサンチンが開示されており、これらの６−チオキ
サンチンにおいて３−窒素はエチル、ｎ−プロピルある
いはｎ−ブチル基によって置換されており、また８−炭
素は置換されていないか、あるいはメチルあるいはエチ
ル基によって置換されている。この例では、好ましい物
質は３−エチル−６−チオキサンチン及び３−ｎ−プロ
ピル−６−チオキサンチンであるとされている。
今や、３位及び８位の両方がアルキルあるいはシクロ
アルキル基によって置換された６−チオキサンチンが３
位のみが、置換された６−チオキサンチンより優れた気
管支拡張作用を呈することが判明した。
米国特許第4546182号には、3,8−ジアルキルキサンチ
ンとその気管支拡張作用が開示されている。本発明の発
明者は、米国特許第4546182号に開示された化合物の６
−オキソ基を６−チオ基で置換すると気管支拡張作用が
向上することも発見した。
本発明は、向上した気管支拡張作用を有する3,8−二
置換−６−チオキサンチンの提供を目的とする。
本発明のその他の目的並びに諸効果を、以下に詳述す
る。
本発明によれば、一般式Ｉ の６−チオキサンチンか、あるいはその医薬上許容可能
な塩が提供され、上記式中、R3はC2〜C6アルキル基、C3
〜C7シクロアルキル基あるいはC4〜C8シクロアルキルア
ルキル基であり、R8はC1〜C6アルキル基、C3〜C7シクロ
アルキル基あるいはC4〜C8シクロアルキルアルキル基で
あり、但しR3がエチル基、ｎ−プロピル基あるいはｎ−
ブチル基である場合R8はC3〜C6アルキル基、C3〜C7シク
ロアルキル基あるいはC4〜C8シクロアルキルアルキル基
である。
好ましくは、R3はC2〜C5アルキル基あるいはC3〜C5シ
クロアルキル基であり、R8はC2〜C5アルキル基あるいは
C3〜C5シクロアルキル基である。R3及びR8は、合わせて
５〜８個の炭素原子を有することが好ましい。最も好ま
しくは、R3はC2〜C5アルキル基でR8はC3〜C5シクロアル
キル基であり、かつR3及びR8は合わせて５〜８個の炭素
原子を有する。即ち、R3はヘキシル、メチルペンチル、
ジメチルブチルあるいはエチルブチル基であり得るが、
好ましくはエチル、プロピル、シクロプロピル、ブチ
ル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、メチル
ブチルあるいはジメチルプロピル基であり、一方R8はメ
チル、ヘキシル、メチルペンチル、ジメチルブチルある
いはエチルブチル基であり得るが、好ましくはエチル、
プロピル、シクロプロピル、ブチル、シクロブチル、ペ
ンチル、シクロペンチル、メチルブチルあるいはジメチ
ルプロピル基である。
本発明の特に好ましい具体例においては、R3はエチ
ル、ｎ−プロピルあるいはｎ−ブチル基であり、またR8
はシクロプロピルあるいはシクロブチル基である。
本発明の化合物は、 （ｉ） 対応キサンチン（硫黄に替えて酸素を有す
る）、及び （ii） 本発明による化合物の８−アルキルあるいはシ
クロアルキル基を水素原子で置換することによって得ら
れる３−置換−６−チオキサンチン のいずれとの比較においてもより優れた気管支拡張作用
を有する。
即ち、３−ｎ−プロピル−８−シクロブチル−６−チ
オキサンチンは、３−ｎ−プロピル−８−シクロブチル
チサンチン及び３−ｎ−プロピル−６−チオキサンチン
のいずれよりも優れた気管支拡張作用を有する。
上記のような新規な６−チオキサンチンの幾つかは、
例えば抗炎症作用のような他の治療作用も呈し得る。
本発明は、医薬上許容可能なベースを伴った一般式Ｉ
の化合物の医薬上許容可能な塩を包含する。“医薬上許
容可能な塩”という語は、治療量での使用時に塩の陽イ
オンが動物生体に対して比較的無害であり、従って一般
式Ｉの母体化合物の有利な薬理特性が陽イオンに起因し
得る副作用によって損なわれないような塩を意味する。
適当な塩には、例えばナトリウム及びカリウムのような
アルカリ金属の塩、アンモニウム塩、並びにグリシン、
リジン、エチレンジアミン、コリン、ジエタノールアミ
ン、トリエタノールアミン、オクタデシルアミン、ジエ
チルアミン、トリエチルアミン、１−アミノ−２−プロ
パノール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−プ
ロパン−1,3−ジオール及び１−（3,4−ジヒドロキシフ
ェニル）−２−イソプロピル−アミノエタノールのよう
なアミンの塩が含まれる。
本発明の別の目的によれば、R3及びR8が上記のように
規定された一般式Ｉの６−チオキサンチンか、あるいは
その医薬上許容可能な塩を医薬上許容可能な稀釈剤ある
いは基剤と共に含有する、慢性閉塞性気道疾患の治療用
の薬剤組成物が提供される。
上記のような組成物において、本発明のチオキサンチ
ンは唯一の有効成分であり得る。あるいは他の場合に
は、本発明のチオキサンチンをベータ作用物質（例えば
サルブタモール、テルブタリン、リミテロール及びフェ
ノテロール）、カルシウムイオン拮抗剤（例えばニフェ
ジピン、ベラパミル及びジルチアゼン）及び粘液分解剤
（例えばアンブロキソール及びブロムヘキシン）のよう
な薬物と組み合わせることも可能である。
実際の臨床において、本発明の化合物は直腸投与、鼻
腔投与あるいは舌下投与され得、また注射あるいは吸入
によって投与され得、あるいは好ましくは経口投与され
得る。本発明化合物は、固体状、半固体状、液状あるい
はカプセル状の薬剤組成物として投与され得る。普通、
有効成分は薬剤組成物の0.1〜99（重量）％で、特に注
射用の組成物では0.5〜20（重量）％、経口投与用の組
成物では0.1〜50（重量）％である。
本発明による固体の経口投与形態は、有効成分を ａ） セルロースとその誘導体、澱粉、ポリビニルピロ
リドン、天然ゴム、ゼラチンなどの結合剤、 ｂ） タルク及び燻蒸シリカのような滑剤、 ｃ） ステアリン酸塩、PEGワックスなどの潤滑剤、 ｄ） 澱粉とその誘導体、微晶セルロース、クロスカル
メロースナトリウム、低度置換ヒドロキシプロピルセル
ロース、架橋ポリビニルピロリドンなどの崩壊剤 ｅ） 糖及び糖アルコールのような稀釈剤 ｆ） 着色料、香料及び甘味料 といった賦形剤および稀釈剤と組み合わせることによっ
て調製し得る。
有利には、固体の経口投与形態は、例えば有効成分の
味を隠すのに有用であり得る保護被覆を有し得る。
本発明の別の目的によれば、上述の薬剤組成物は上記
物質に加え、調節放出型製剤の製造に適当な物質も含有
し得る。特に該組成物は、本発明に参考として含まれる
英国特許第1405088号（米国特許第3965256号及び第4235
870号に対応）に開示されているような水和された水溶
性のヒドロキシアルキルセルロース、特にヒドロキシエ
チルセルロースと、高級脂肪族アルコール、特にセトス
テアリルアルコールとを含有し得る。
ゼラチンと、例えば可塑剤としてのグリセロールとか
ら成る軟ゼラチンカプセルは、ゴマ油、オリーブ油ある
いはラッカセイ油のような油中に存在する有効成分や、
PEGワックスと予混合された有効成分を収容し得る。硬
ゼラチンカプセルは、適当な賦形剤及び稀釈剤と混合さ
れた有効成分の顆粒を収容し得る。
液体の経口投与形態は、エリキシル剤、シロップある
いは懸濁液であり得る。このような形態は、甘味料、香
料、保存料、乳化剤及び分散剤を含有し得る。
非経口形態は、安定剤及び／または緩衝物質を任意に
含む有効成分の水溶液あるいは懸濁液であり得る。
吸入のためには、有効成分は噴霧器あるいはネブライ
ザーから噴射され得る。その場合有効成分は、固体、懸
濁液あるいは溶液として存在し得る。
本発明の６−チオキサンチンを患者に投与する際の投
与量は、患者のタイプや治療されるべき疾患の如何とい
った様々な要素に応じて広い範囲で変化する。適当な経
口投与量は、１日に１〜４回投与するとして１回当たり
25〜500mgであり得、一方適当な非経口投与量は、やは
り１日に１〜４回投与するとして１回当たり10〜250mg
であり得る。
一般式Ｉの化合物は、対応する６−オキソ化合物の硫
化（チオケトン化）によって調製し得る。この調製は例
えば６−オキソ化合物をピリジン中において五硫化リン
で処理することによって実施し得、その際６−オキソ化
合物がピリジンに懸濁した懸濁液をモル過剰量の五硫化
リンで（例えば６−オキソ化合物１モル当たり1.25〜2.
00モルのP2S5で）処理することにより硫化を好ましく実
施する。
出発物質である６−オキソ化合物は、米国特許第4546
182号に開示された方法で4,5−ジアミノ−３−置換ピリ
ミジン−2,6−ジオンから調製し得る。あるいはまた、
他の標準的なアシル化とそれに続くアルカリ溶液中での
環の完結とによっても調製し得る。
本発明による６−チオキサンチン、該チオキサンチン
の調製方法並びに該チオキサンチンを含有する薬剤組成
物の具体例を以下に詳述する。
実施例１ ３−（２−メチルブチル）−８−エチル−６−チオキサ
ンチン ３−（２−メチルブチル）−８−エチルキサンチン
（13.33g）及び五硫化リン（14.23g）を、溶温度140℃
でピリジン（190ml）中で還流させた。4.5時間後、褐色
の溶液を10℃に冷却して、2N水酸化ナトリウム（70ml）
を添加した。ピリジンを真空中で懸濁液から除去した。
残渣を水（100ml）に懸濁させてから回収して、冷水
で洗浄した。粗製６−チオキサンチンを1N水酸化ナトリ
ウム（100ml）に溶解させ、溶液を0.3gの木炭で処理
し、過して、5N塩酸で（pH2〜３に）酸化した。得ら
れた固体を回収して水で洗浄し、乾燥した。次に、粗製
６−チオキサンチン（11.4g）をクロロホルム（200ml）
に溶解させ、シリカゲルカラムを通して過した。その
後クロロホルムを蒸発させ、残渣を高温のイソプロパノ
ール（100ml）に溶解させて0.3gの木炭で処理し、過
して、析出させた。9.75gの晶質６−チオキサンチン
（収率68.7％、mp232〜234℃）が得られた。
C12H18N4OSについての元素分析の結果は、 計算値:C 54.11％;H 6.81％;N 21.03％;S 12.04％ 実際値:C 54.0 ％;H 7.02％;N 21.03％;S 11.91％ であった。
実施例２ ３−エチル−８−ｎ−ブチル−６−チオキサンチン 標題化合物を、３−エチル−８−ｎ−ブチルキサンチ
ンから出発して、実施例１に述べたのと同様にして調製
した。晶質６−チオキサンチン（収率70％、mp215〜216
℃）が得られた。
C11H16N4OSについての元素分析の結果は、 計算値:C 52.37％;H 6.39％;N 22.21％;S 12.70％ 実際値:C 52.33％;H 6.58％;N 22.15％;S 12.73％ であった。
実施例３ ３−ｎ−プロピル−８−ｎ−ブチル−６−チオキサンチ
ン 標題化合物を、３−ｎ−プロピル−８−ｎ−ブチルキ
サンチンから出発して、実施例１に述べたのと同様にし
て調製した。晶質６−チオキサンチン（収率83％、mp19
9〜201℃）が得られた。
C12H18N4OSについての元素分析の結果は、 計算値:C 54.11％;H 6.81％;N 21.03％;S 12.04％ 実際値:C 53.98％;H 7.07％;N 20.92％;S 11.87％ であった。
実施例４ ３−ｎ−プロピル−８−ｎ−ペンチル−６−チオキサン
チン 標題化合物を、３−ｎ−プロピル−８−ｎ−ペンチル
キサンチンから出発して、実施例１に述べたのと同様に
して調製した。晶質６−チオキサンチン（収率86％、mp
183〜185℃）が得られた。
C13H20N4OSについての元素分析の結果は、 計算値:C 55.70％;H 7.19％;N 19.98％;S 11.43％ 実際値:C 55.48％;H 7.40％;N 20.01％;S 11.21％ であった。
実施例５ ３−ｎ−プロピル−８−シクロプロピル−６−チオキサ
ンチン 標題化合物を、３−ｎ−プロピル−８−シクロプロピ
ルキサンチンから出発して、実施例１に述べたのと同様
にして調製した。晶質６−チオキサンチン（収率76％、
mp261〜264℃）が得られた。
C11H14N4OSについての元素分析の結果は、 計算値:C 52.70％;H 5.64％;N 22.39％ 実際値:C 52.62％;H 5.80％;N 22.39％ であった。
実施例６ ３−ｎ−プロピル−８−シクロブチル−６−チオキサン
チン 標題化合物を、３−ｎ−プロピル−８−シクロブチル
キサンチンから出発して、実施例１に述べたのと同様に
して調製した。晶質６−チオキサンチン（収率70％、mp
227〜228℃）が得られた。
C12H16N4OSについての元素分析の結果は、 計算値:C 54.55％;H 6.10％;N 21.20％;S 12.13％ 実際値:C 54.56％;H 6.38％;N 21.21％;S 12.30％ であった。
実施例７ ３−イソブチル−８−ブチル−６−チオキサンチン 標題化合物を、３−イソブチル−８−ブチルキサンチ
ンから出発して、実施例１に述べたのと同様にして調製
した。晶質６−チオキサンチン（収率81％、mp232〜234
℃）が得られた。
C13H20N4OSについての元素分析の結果は、 計算値:C 55.70％;H 7.19％;N 19.98％;S 11.44％ 実際値:C 55.56％;H 7.40％;N 19.93％;S 11.19％ であった。
実施例８ ３−ｎ−ペンチル−８−エチル−６−チオキサンチン 標題化合物を、３−ｎ−ペンチル−８−エチルキサン
チンから出発して、実施例１に述べたのと同様にして調
製した。晶質６−チオキサンチン（収率81％、mp193〜1
97℃）が得られた。
C12H18N4OSについての元素分析の結果は、 計算値:C 54.12％;H 6.81％;N 21.04％ 実際値:C 54.07％;H 6.88％;N 21.19％ であった。
実施例９ ３−イソペンチル−８−エチル−６−チオキサンチン 標題化合物を、３−イソペンチル−８−エチルキサン
チンから出発して、実施例１に述べたのと同様にして調
製した。晶質６−チオキサンチン（収率68.9％、mp210
〜211℃）が得られた。
C12H18N4OSについての元素分析の結果は、 計算値:C 54.11％;H 6.81％;N 21.03％;S 12.04％ 実際値:C 53.96％;H 7.10％;N 20.81％;S 11.81％ であった。
上記チオキサンチンのコリン塩を、K.R.H.Wooldridg
e,et al.,J.Chem.Soc.,1962,1863に記載された方法に従
って調製した。
実施例10 次の組成を有するタブレットを調製した。
３−ｎ−プロピル−８−ｎ−ブチル−６−チオキサンチ
ン（実施例３） 50mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース（4000cps）100mg ラクトース 100mg タルク 10mg ステアリン酸マグネシウム 5mg 実施例11 次の組成を有する調節放出タブレットを調製した。
３−ｎ−プロピル−８−シクロブチル−６−チオキサン
チン（実施例６） 75mg セトステアリルアルコール 30mg ヒドロキシエチルセルロース 15mg ラクトース 120mg タルク 15mg ステアリン酸マグネシウム 5mg 実施例12 次の組成を有する坐剤を調製した。
３−ｎ−プロピル−８−ｎ−ブチル−６−チオキサンチ
ン（実施例３） 50mg 坐剤基剤 1944mg 抗酸化剤 6mg 実施例13 次の組成を有する吸入用エアゾル剤を調製した。
３−ｎ−プロピル−８−ｎ−ブチル−６−チオキサンチ
ン（実施例３） 2.0g 界面活性剤 1.0g 噴射剤11 25 ｇ 噴射剤12 75 ｇ 薬理学的試験 テンジクネズミと離断気管 試験化合物をDMSOに溶解させた。テンジクネズミの離
断した気管の筋肉を、37.5℃に維持し、かつカルボゲン
（O295％、CO25％）で起泡したクレブス溶液（pH7.4）
の浴中に配置した。
電位差ペン記録器と組み合わせた力変位トランスジュ
ーサーを用いて、張力変化を等尺的に記録した。
試験化合物の気道筋肉を弛緩させる能力を、蓄積濃度
効果曲線を描くことによって調べた。試験化合物の各濃
度で、濃度増大（10倍）の前に５分間組織を平衡化させ
た。
各組織において、３−アルキル−８−アルキル（ある
いはシクロアルキル）−６−チオキサンチン、３−アル
キル−６−チオキサンチンあるいは３−アルキル−８−
アルキル（あるいはシクロアルキル）キサンチンのいず
れか一つを（規準としての）テオフィリンと比較した。
その際、組織の1/2にはテオフィリンを最初に投与し、
残りの1/2にはテオフィリンを２番目に投与した。こう
して、化合物の投与順序が薬効に及ぼす影響を最小限に
留めた。
結果を、表Ｉ〜IXに示す。
表 Ｉ 化合物 in vitro作用 テオフィリン 1 ３−エチル−６−チオキサンチン 3.2 ３−エチル−８−ｎ−ブチルキサンチン 8.2 ３−エチル−８−ｎ−ブチル−６−チオ キサンチン（実施例２） 55.0 表 II 化合物 in vitro作用 テオフィリン 1 ３−ｎ−プロピル−６−チオキサンチン 5.1 ３−ｎ−プロピル−８−ｎ−ブチルキサ ンチン 8.5 ３−ｎ−プロピル−８−ｎ−ブチル−６ −チオキサンチン（実施例３） 43.7 表 III 化合物 in vitro作用 テオフィリン 1 ３−ｎ−プロピル−６−チオキサンチン 5.1 ３−ｎ−プロピル−８−ｎ−ペンチル− ６−チオキサンチン（実施例４） 33.1 表 IV 化合物 in vitro作用 テオフィリン 1 ３−ｎ−プロピル−６−チオキサンチン 5.1 ３−ｎ−プロピル−８−シクロプロピル キサンチン 7.1 ３−ｎ−プロピル−８−シクロプロピル −６−チオキサンチン（実施例５） 433.0 表 Ｖ 化合物 in vitro作用 テオフィリン 1 ３−ｎ−プロピル−６−チオキサンチン 5.1 ３−ｎ−プロピル−８−シクロブチルキ サンチン 8.9 ３−ｎ−プロピル−８−シクロブチル− ６−チオキサンチン（実施例６） 243.6 表 VI 化合物 in vitro作用 テオフィリン 1 ３−イソブチル−６−チオキサンチン 14.1 ３−イソブチル−８−ｎ−ブチル−６− チオキサンチン（実施例７） 40.9 表 VII 化合物 in vitro作用 テオフィリン 1 ３−（２−メチルブチル）−８−エチル キサンチン 4.4 ３−（２−メチルブチル）−８−エチル −６−チオキサンチン（実施例１） 48.2 表 VIII 化合物 in vitro作用 テオフィリン 1 ３−ｎ−ペンチル−８−エチルキサンチ ン 6.7 ３−ｎ−ペンチル−８−エチル−６−チ オキサンチン（実施例８） 15.4 表 IX 化合物 in vitro作用 テオフィリン 1 ３−イソペンチル−８−エチル−６−チ オキサンチン（実施例９） 42.2

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式Ｉ ［式中、R3はC2〜C6アルキル基、C3〜C7シクロアルキル
    基あるいはC4〜C8シクロアルキルアルキル基であり、R8
    はC1〜C6アルキル基、C3〜C7シクロアルキル基あるいは
    C4〜C8シクロアルキルアルキル基であり、但しR3がエチ
    ル基、ｎ−プロピル基あるいはｎ−ブチル基である場合
    R8はC3〜C6アルキル基、C3〜C7シクロアルキル基あるい
    はC4〜C8シクロアルキルアルキル基である］の６−チオ
    キサンチンか、あるいはその医薬上許容可能な塩。
  2. 【請求項２】R3がC2〜C5アルキル基あるいはC3〜C5シク
    ロアルキル基で、好ましくはエチル、プロピル、シクロ
    プロピル、ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペ
    ンチル、メチルブチルあるいはジメチルプロピル基であ
    り、R8はC2〜C5アルキル基あるいはC3〜C5シクロアルキ
    ル基で、好ましくはエチル、プロピル、シクロプロピ
    ル、ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチ
    ル、メチルブチルあるいはジメチルプロピル基であるこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の６−チオ
    キサンチン。
  3. 【請求項３】R3がC2〜C5アルキル基で、好ましくはエチ
    ル、ｎ−プロピルあるいはｎ−ブチル基であり、R8はC3
    〜C5シクロアルキル基で、好ましくはシクロプロピルあ
    るいはシクロブチル基であることを特徴とする特許請求
    の範囲第２項に記載の６−チオキサンチン。
  4. 【請求項４】R3及びR8が合わせて５〜８個の炭素原子を
    有することを特徴とする特許請求の範囲第１項から第３
    項のいずれかに記載の６−チオキサンチン。
  5. 【請求項５】一般式Ｉ ［式中、R3はC2〜C6アルキル基、C3〜C7シクロアルキル
    基あるいはC4〜C8シクロアルキルアルキル基であり、R8
    はC1〜C6アルキル基、C3〜C7シクロアルキル基あるいは
    C4〜C8シクロアルキルアルキル基であり、但しR3がエチ
    ル基、ｎ−プロピル基あるいはｎ−ブチル基である場合
    R8はC3〜C6アルキル基、C3〜C7シクロアルキル基あるい
    はC4〜C8シクロアルキルアルキル基である］の６−チオ
    キサンチンか、あるいはその医薬上許容可能な塩を医薬
    上許容可能な稀釈剤あるいは基剤と共に含有する慢性閉
    塞性気道疾患治療用の薬剤組成物。
  6. 【請求項６】一般式Ｉ ［式中、R3はC2〜C6アルキル基、C3〜C7シクロアルキル
    基あるいはC4〜C8シクロアルキルアルキル基であり、R8
    はC1〜C6アルキル基、C3〜C7シクロアルキル基あるいは
    C4〜C8シクロアルキルアルキル基であり、但しR3がエチ
    ル基、ｎ−プロピル基あるいはｎ−ブチル基である場合
    R8はC3〜C6アルキル基、C3〜C7シクロアルキル基あるい
    はC4〜C8シクロアルキルアルキル基である］の６−チオ
    キサンチンか、あるいはその医薬上許容可能な塩を調製
    する方法であって、一般式II ［式中、R3はC2〜C6アルキル基、C3〜C7シクロアルキル
    基あるいはC4〜C8シクロアルキルアルキル基であり、R8
    はC1〜C6アルキル基、C3〜C7シクロアルキル基あるいは
    C4〜C8シクロアルキルアルキル基であり、但しR3がエチ
    ル基、ｎ−プロピル基あるいはｎ−ブチル基である場合
    R8はC3〜C6アルキル基、C3〜C7シクロアルキル基あるい
    はC4〜C8シクロアルキルアルキル基である］のキサンチ
    ンの６−オキソ基を硫化することを含む調製方法。
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