DK161965B - 6-thioxanthiner og salte deraf samt deres fremstilling og anvendelse - Google Patents
6-thioxanthiner og salte deraf samt deres fremstilling og anvendelse Download PDFInfo
- Publication number
- DK161965B DK161965B DK367787A DK367787A DK161965B DK 161965 B DK161965 B DK 161965B DK 367787 A DK367787 A DK 367787A DK 367787 A DK367787 A DK 367787A DK 161965 B DK161965 B DK 161965B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- thioxanthine
- propyl
- compound
- alkyl
- butyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/22—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one sulfur atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
DK 161965 B
Den foreliggende opfindelse angår 6-thioxanthiner, især 3,8-disubstituerede 6-thioxanthiner, som har broncho-dilatatorisk virkning, og som er nyttige til behandling af 5 kroniske obstruktive luftvejssygdomme.
3-Isobutyl-6-thioxanthin er beskrevet i Brit. J. Pharmacol., 1961, 17, 196-207. Denne forbindelse (forbindelse nr. 30 i tabel 4) er sammen med 6-thiotheophylliner (1,3-disubstituerede 6-thioxanthiner), 6-thiotheobrominer 10 (3,7-disubstituerede 6-thioxanthiner) og 6-thiocoffeiner (1,3,7-trisubstituerede 6-thioxanthiner) blevet afprøvet for bronchodilatatorisk virkning. På baggrund af disse forsøg blev det konkluderet, at kun 6-thiotheophylliner kunne have potentiel terapeutisk interesse.
15 I europæisk patentpublikation nr. 191313A (ækvivalent til US-patentansøgning nr. 699.254) er beskrevet visse 6-thioxanthiner med bronchodilatatorisk virkning, hvor 3-nitrogenatomet er substitueret med en ethyl-, n-propyl-eller n-butylgruppe, medens 8-carbonatomet enten er 20 usubstitueret eller substitueret med en methyl- eller ethylgruppe. Som foretrukne forbindelser anføres 3-ethyl-6-thioxanthin og 3-n-propyl-6-thioxanthin.
Det har nu vist sig, at 6-thioxanthiner, i hvilke både 3-og 8-stillingerne er substitueret med alkyl- eller cyclo-25 alkylgrupper, har større bronchodilatatorisk virkning end 6-thioxanthiner, som kun er substitueret i 3-stillingen.
I US-patentskrift nr. 4.546.182 beskrives 3,8-dialkyl-xanthiner og deres bronchodilatatoriske virkning. Det har ifølge opfindelsen endvidere vist sig, at ombytning af 30 6-oxogruppen i de i ovennævnte US-patentskrift beskrevne forbindelser med en 6-thiogruppe bevirker en forøget bronchodilatatorisk virkning.
DK 161965 B
2
Det er formålet med· opfindelsen at tilvejebringe 3,8-di-substituerede 6-thioxanthiner med forøget bronchodila-tatorisk virkning.
5 Andre formål og fordele ved opfindelsen fremgår af den efterfølgende beskrivelse.
Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes 6-thioxanthiner med den almene formel *K\_ I JL )~R8 (/n^n R3 10 hvori R3 er C(2-6)-alkyl, C(3-7)-cycloalkyl eller C(4-8)-cycloalkylalkyl, og Rg er C(1-6)-alkyl, C(3-7)-cycloalkyl eller C(4-8)-cycloalkylalkyl, idet dog Rg er C(3-6)-alkyl, C(3-7)-cycloalkyl eller C(4-8)-cycloalkylalkyl, når R3 er ethyl, n-propyl eller n-butyl, eller farmaceutisk accep-15 table salte deraf.
R3 er fortrinsvis C(2-5)-alkyl eller C(3-5)-cycloalkyl, og Rg er fortrinsvis C(2-5)-alkyl eller C(3-5)-cycloalkyl. Fortrinsvis indeholder R3 og Rg tilsammen 5-8 carbon-atomer. Det foretrækkes især, at R3 er C(2-5)-alkyl, Rg er 20 C(3-5)-cycloalkyl, og R3 og Rg tilsammen indeholder 5-8 carbonatomer. R3 kan således være hexyl, methyl-pentyl, dimethylbutyl eller ethylbutyl, fortrinsvis ethyl, propyl, cyclopropyl, butyl, cyclobutyl, pentyl, cyclopentyl, methylbutyl eller dimethylpropyl, medens Rg 25 kan være methyl, hexyl, methylpentyl, dimethylbutyl eller ethylbutyl, fortrinsvis ethyl, propyl, cyclopropyl, butyl,
DK 161965 B
3 cyclobutyl, pentyl, cyclopentyl, methylbutyl eller di-methylpropyl.
En særligt foretrukken gruppe forbindelser ifølge 5 opfindelsen er sådanne, hvori R3 betyder ethyl, n-propyl eller n-butyl, og Rø er cyclopropyl eller cyclobutyl.
De omhandlede forbindelser har en forøget bronchodilata-torisk virkning sammenlignet med både (I) de ækvivalente xanthiner (oxygen erstatter 10 svovl) og (II) de 3-substituerede 6-thioxanthiner, som indeholder et hydrogenatom i stedet for 8-alkyl-eller -cycloalkylgruppen i de omhandlede forbindelser.
15 3-n-Propyl-8-cyclobutyl-6-thioxanthin har således en forøget bronchodilatatorisk virkning sammenlignet med både 3-n-propyl-8-cyclobutylxanthin og 3-n-propyl-6-thio-xanthin.
Visse af disse hidtil ukendte 6-thioxanthiner kan også 20 udvise andre terapeutiske virkninger, f.eks. antiinflamma-torisk virkning.
Opfindelsen omfatter farmaceutisk acceptable salte af forbindelserne med den almene formel I med farmaceutisk acceptable baser. Ved udtrykket "farmaceutisk acceptable 25 salte" forstås salte, hvis kationer er relativt uskadelige for dyrs og menneskers organisme, når de anvendes i terapeutiske doser, således at de fordelagtige farmakologiske egenskaber ved forbindelserne med den almene formel I ikke forringes som følge af bivirkninger, der skyldes 30 kationerne. Egnede salte indbefatter alkalimetalsalte, 4
DK 1 6 1965 B
f.eks. natrium- og kaliumsalte, ammoniumsalte og amin-salte, f.eks. glycin, lysin, ethylendiamin, cholin, diethanolamin, triethanolamin, octadecylamin, diethylamin, 5 triethylamin, l-amino-2-propanol, 2-amino-2-(hydroxymethyl )-propan-l,3-diol og l-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-isopropyl-aminoethanol.
Opfindelsen angår tillige farmaceutiske præparater til anvendelse ved behandling af kronotiske, obstruktive 10 luftvejssygdomme indeholdende en 6-thioxanthin med den almene formel I eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, hvori R3 og Rg har de ovenfor angivne betydninger, i forbindelse med et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof.
15 I sådanne præparater kan de omhandlede thioxanthiner være den eneste aktive bestanddel. De kan eventuelt kombineres med lægemiddelstoffer som /3-agonister, f.eks. salbutamol, terbutalin, rimiterol og fenoterol, calciumionantago-nister, f.eks. nifedipin, verapamil og diltiazem, og 20 mucolytiske midler, f.eks. ambroxol og bromhexin.
I klinisk praksis kan forbindelserne ifølge opfindelsen administreres rektalt, nasalt, sublingualt, ved injektion, ved inhalation eller fortrinsvis oralt. Forbindelserne kan administreres som farmaceutiske præparater i fast, halv-25 fast, flydende form eller i kapselform. Sædvanligvis udgør den aktive bestanddel fra 0,1 til 99 vægt-% af det farmaceutiske præparat, især fra 0,5 til 20 vægt-% for injektionspræparater og fra 0,1 til 50 vægt-% for præparater til oral indgift.
30 Faste, orale dosisformer ifølge opfindelsen kan fremstilles ved at blande den aktive bestanddel med strækkemidler og fortyndingsmidler, såsom a) bindemidler, f.eks. cellulose og derivater deraf,
DK 161965 B
5 stivelse, polyvinylpyrrolidon, naturlige gummiarter og gelatine, b) glidemidler, såsom talkum og røgsilica, 5 c) smøremidler, såsom stearatsalte og polyethylenglycol-voks, d) disintegreringsmidler, såsom stivelse og stivelsesderivater, mikrokrystallinsk cellulose, croscarmel-lose-natrium, lavsubstitueret hydroxypropylcellulose 10 og tværbundet polyvinylpyrrolidon, e) fortyndingsmidler, såsom sukkerarter og sukkeralkoholer, f) farvestoffer, smagsstoffer og sødemidler.
Det er fordelagtigt, at den faste orale dosisform er 15 forsynet med et beskyttelsesovertræk, der eksempelvis kan tjene til at maskere smagen af den aktive bestanddel.
Foruden de ovenfor anførte materialer kan det farmaceutiske præparat ifølge et yderligere aspekt af opfindelsen også indeholde stoffer, som er egnede til dannelse af et 20 præparat med reguleret afgivelse. Specielt kan præparatet indeholde en hydratiseret, vandopløselig hydroxyalkyl-cellulose, især hydroxyethylcellulose, og en højere aliphatisk alkohol, specielt cetostearylalkohol, som beskrevet i GB-patentskrift nr. 1.405.088 svarende til 25 US-patentskrift nr. 3.965.256 og nr. 4.235.870.
Bløde gelatinekapsler bestående af gelatine og f.eks. glycerol som blødgøringsmiddel kan indeholde den aktive bestanddel i en olie, f.eks. sesamolie, olivenolie eller arachisolie, eller blandet med en polyethylenglycolvoks.
30 Hårde gelatinekapsler kan indeholde granulater af den aktive bestanddel blandet med egnede strækkemidler og fortyndingsmidler.
DK 161965B
6
Flydende orale dosisformer kan være eliksirer, sirupper eller suspensioner. Sådanne former kan indeholde sødemidler, smagsstoffer, konserveringsmidler, emulgerings-5 midler og dispergeringsmidler.
Parenterale præparatformer kan være en vandig opløsning eller suspension af den aktive bestanddel, eventuelt indeholdende stabiliseringsmidler og/eller pufferstoffer.
Til inhalationsformål kan den aktive bestanddel afgives i 10 form af en aerosol eller et forstøvningsapparat. Den aktive bestanddel kan foreligge som et fast stof, en suspension eller som en opløsning.
Den dosis af 6-thioxanthinerne, som skal indgives til en patient, varierer inden for vide grænser og afhænger af 15 forskellige faktorer såsom patienttype og sygdommen, som skal behandles. En egnet oral dosis kan være fra 25 til 500 mg indgivet 1 til 4 gange dagligt, medens en egnet parenteral dosis kan være fra 10 til 250 mg indgivet 1 til 4 gange dagligt.
20 Forbindelserne med den almene formel I kan fremstilles ved thionering af de tilsvarende 6-oxo-forbindelser. Dette kan eksempelvis gennemføres ved omsætning af 6-oxo-forbindel-serne med phosphorpentasulphid i pyridin. Denne thionering gennemføres hensigtsmæssigt ved behandling af en suspen-25 sion af 6-oxo-forbinde Isen i pyridin med et overskud af phosphorpentasulphid, f.eks. fra 1,25 til 2,00 mol P2S5 pr. mol 6-oxo-forbindelse.
6-0xo-udgangsforbindelserne kan fremstilles ud fra 4,5-diamino-3-substituerede pyrimidin-2,6-dioner under 30 anvendelse af fremgangsmåden beskrevet i US-patentskrift nr. 4.546.182. Eventuelt kan de fremstilles ved andre standardacyleringsmetoder efterfulgt af ringslutning i basisk opløsning.
DK 161965 B
7
Opfindelsen illustreres nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.
Eksempel 1 5 3-(2-Methylbutyl)-8-ethyl-6-thioxanthin 13,33 g 3-(2-methylbutyl)-8-ethylxanthin og 14,23 g phosphorpentasulphid tilbagesvales i 190 ml pyridin ved en badtemperatur på 140°C. Efter 4,5 timer afkøles den brune opløsning til 10°C, og der tilsættes 70 ml 2 N natrium-10 hydroxidopløsning. Pyridinet fjernes in vakuum fra suspensionen.
Remanensen suspenderes i 100 ml vand, samles og vaskes med koldt vand. Den rå 6-thioxanthin-forbindelse opløses i 100 ml 1 N natriumhydroxidopløsning, og opløsningen 15 behandles med 0,3 g trækul, filtreres og syrnes med 5 N saltsyre til en pH-værdi på 2-3. Det fremkomne faste stof isoleres, vaskes med vand og tørres. Der fås 11,4 g af den rå 6-thioxanthin-forbindelse, som opløses i 200 ml chloroform, og opløsningen filtreres gennem en silicagelsøjle.
20 Chloroformen afdampes derefter, og remanensen opløses i 100 ml varm isopropanol, hvorpå opløsningen behandles med 0,3 g trækul, filtreres og krystalliseres. Der fås 9,75 g af den krystallinske 6-thioxanthin-forbindelse, udbytte 68,7%, smp. 232-234°C.
25 Elementæranalyse for C12H18N4OS
Beregnet: C 54,11% H 6,81% N 21,03% S 12,04%
Fundet: C 54,0% H 7,02% N 21,03% S 11,91%
Eksempel 2 3-Ethyl-8-n-butyl-6-thioxanthin 30 Analogt med den ovenfor i eksempel 1 beskrevne fremgangs-
DK 161965 B
s måde fremstilles ovennævnte forbindelse ud fra 3-ethyl-8-n-butylxanthin. Den krystallinske 6-thioxanthin-forbin-delse fås i et udbytte på 70% med smp. 215-216°C.
5 Elementæranalyse for CnHig^OS
Beregnet: C 52,37% H 6,39% N 22,21% S 12,70%
Fundet: C 52,33% H 6,58% N 22,15% S 12,73%
Eksempel 3 3-n-Propyl-8-n-butyl-6-thioxanthin 10 Analogt med den ovenfor i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde fremstilles ovennævnte forbindelse ud fra 3-n-propyl-8-n-butylxanthin. Den krystallinske 6-thioxanthin-forbin-delse fås i et udbytte på 83% med smp. 199-201°C.
Elementæranalyse for Ci2Hl8N4®^ 15 Beregnet: C 54,11% H 6,81% N 21,03% S 12,04%
Fundet: C 53,98% H 7,07% N 20,92% S 11,87%
Eksempel 4 3-n-Propy1-8-n-penty1-6-thioxanthin
Analogt med den ovenfor i eksempel 1 beskrevne fremgangs-20 måde fremstilles ovennævnte forbindelse ud fra 3-n-propyl-8-n-pentylxanthin. Den krystallinske 6-thioxanthin-forbin-delse fås i et udbytte på 86% med smp. 183-185°C.
Elementæranalyse for C13H20N4OS
Beregnet: C 55,70% H 7,19% N 19,98% S 11,43% 25 Fundet: C 55,48% H 7,40% N 20,01% S 11,21%
Eksempel 5 9
DK 161965 B
3-n-Propyl-8-cyclopropyl-6-thioxanthin
Analogt med den ovenfor i eksempel 1 beskrevne fremgangs-5 måde fremstilles ovennævnte forbindelse ud fra 3-n-propyl-8-cyclopropylxanthin. Den krystallinske 6-thioxanthin-forbindelse fås i et udbytte på 76% med smp. 261-264°C.
Elementæranalyse for C11H14N4OS Beregnet: C 52,70% H 5,64% N 22,39% 10 Fundet: C 52,62% H 5,80% N 22,39%
Eksempel 6 3-n—Propyl-8-cyclobutyl-6-thioxanthin
Analogt med den ovenfor i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde fremstilles den ovenfor anførte forbindelse ud fra 15 3-n-propyl-8-cyclobutylxanthin. Den krystallinske 6-thio-xanthln-forbindelse fås i et udbytte på 70% med smp. 227-228°C.
Elementæranalyse for C12H16N4OS
Beregnet: C 54,55% H 6,10% N 21,20% S 12,13% 20 Fundet: C 54,56% H 6,38% N 21,21% S 12,30%
Eksempel 7 3-1sobuty1-8-buty1-6-thioxanthin
Analogt med den ovenfor i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde fremstilles ovennævnte forbindelse ud fra 3-isobutyl-25 8-butylxanthin. Den krystallinske 6-thioxanthin-forbin-delse fås i et udbytte på 81% med smp. 232-234°C.
DK 161965B
ίο
Elementæranalyse for C13H20N4OS
Beregnet: C 55,70% H 7,19% N 19,98% S 11,44%
Fundet: C 55,56% H 7,40% N 19,93% S 11,19% 5 Eksempel 8 3-n-Pentyl-8-ethyl-6-thioxanthin
Analogt med den ovenfor i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde fremstilles ovennævnte forbindelse ud fra 3-n-pentyl-8-ethylxanthin. Den krystallinske 6-thioxanthin-forbin-10 delse fås i et udbytte på 81% med smp. 193-197°C.
Elementæranalyse for C12H18N4OS Beregnet: C 54,12% H 6,81% N 21,04%
Fundet: C 54,07% H 6,88% N 21,19%
Eksempel 9 15 3-Isopentyl-8-ethyl-6-thioxanthin
Analogt med den ovenfor i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde fremstilles ovennævnte forbindelse ud fra 3-iso-pentyl-8-ethylxanthin. Den krystallinske 6-thioxanthin-forbindelse fås i et udbytte på 68,9% med smp. 210-211°C.
20 Elementæranalyse for C^HlS^OS
Beregnet: C 54,11% H 6,81% N 21,03% S 12,04%
Fundet: C 53,96% H 7,10% N 20,81% S 11,81%
Cholinsalte af de ovenfor fremstillede thioxanthiner fremstilles under anvendelse af fremgangsmåden beskrevet i 25 K.R.H. Wooldridge et al., J. Chem. Soc., 1962, 1863.
Eksempel 10 11
DK 161965 B
Der fremstilles tabletter med følgende sammensætning: 3-n-Propyl-8-n-butyl-6-thioxanthin (eksempel 3) 50 mg 5 Hydroxypropylmethylcellulose (4000 cps) 100 mg
Lactose 100 mg
Talkum 10 mg
Magnesiumstearat 5 mg
Eksempel 11 10 Tabletter med reguleret afgivelse fremstilles med følgende sammensætning: 3-n-Propyl-8-cyclobutyl-6-thioxanthin (eksempel 6) 75 mg
Cetostearylalkohol 30 mg
Hydroxyethylcellulose 15 mg 15 Lactose 120 mg
Talkum 15 mg
Magnesiumstearat 5 mg
Eksempel 12
Der fremstilles suppositorier med følgende sammensætning: 20 3-n-Propyl-8-n-butyl-6-thioxanthin (eksempel 3) 50 mg
Suppositoriegrundlag 1944 mg
Antioxidationsmiddel 6 mg
Eksempel 13
Der fremstilles en aerosol til inhalation med følgende 25 sammensætning:
DK 161965B
12 3-n-propyl-8-n-butyl-6-thioxanthin (eksempel 3) 2,0 g
Overfladeaktivt stof 1,0 g
Drivmiddel 11 25 g 5 Drivmiddel 12 75 g
Farmakologiske forsøg
Isoleret marsvinetrachea
Forsøgsforbindelsen opløses i dimethylsulfoxid. En isoleret muskel fra marsvinetrachea anbringes i et bad 10 indeholdende Krebs' opløsning (pH-værdi 7,4), som holdes ved en temperatur på 37,5°C og tilført carbogen (95% 02, 5% C02).
Spændingsændringer registreres isometrisk under anvendelse af kraftforskydningstransducere i forbindelse med 15 potentiometerskrivere.
Forsøgsforbindelsernes evne til at afslappe tracheamusklen undersøges ved hjælp af konstruktion af kumulative koncentrationseffektkurver. For hver koncentration af forsøgsopløsningen bringes denne i ligevægt med vævet i 20 5 minutter, inden der foretages en koncentrations forøgelse (tidobbelt).
I hvert væv sammenlignes 3-alkyl-8-alkyl(eller cyclo-alkyl)-6-thioxanthin, 3-alkyl-6-thioxanthin eller 3-alkyl-8-alkyl(eller cycloalkyl)-xanthin med theophyllin (som 25 standard). Ved den ene halvdel af vævene tilsættes theophyllin som det første stof, og i den anden halvdel tilsættes theophyllin som det andet stof. På denne måde minimaliseres virkningen af tilsætningsrækkefølgen på styrken.
30 De opnåede resultater er anført i nedenstående tabel 1-9.
Forbindelse In vitro virkning
Tabel 1 13
DK 161965B
Theophyllin 1 5 3-Ethyl-6-thioxanthin 3,2 3-Ethyl-8-n-butylxanthin 8,2 3-Ethyl-8-n-butyl-6-thioxanthin (eks. 2) 55,0
Tabel 2
Forbindelse In vitro virkning 10 Theophyllin 1 3-n-Propyl-6-thioxanthin 5,1 3-n-Propyl-8-n-butylxanthin 8,5 3-n-Propyl-8-n-butyl-6-thioxanthin (eks. 3) 43,7
Tabel 3 15 Forbindelse In vitro virkning
Theophyllin 1 3-n-Propyl-6-thioxanthin 5,1 3-n-Propyl-8-n-pentyl-6-thioxanthin (eks.4) 33,1
Tabel 4 20 Forbindelse In vitro virkning
Theophyllin 1 3-n-Propyl-6-thioxanthin 5,1 3-n-Propyl-8-cyclopropylxanthin 7,1 3-n-Propyl-8-cyclopropyl-6-thioxanthin 25 (eks. 5) 433,0
Forbindelse In vitro virkning
Tabel 5 14
DK 161965 B
Theophyllin 1 5 3-n-Propyl-6-thioxanthin 5,.1 3-n-Propyl-8-cyclobutylxanthin 8,9 3-n-Propyl-8-cyclobutyl-6-thioxanthin (eks. 6) 243,6
Tabel 6 10 Forbindelse In vitro virkning
Theophyllin 1 3-1sobutyl-6-thioxanthin 14,1 3-Isobutyl-8-n-butyl-6-thioxanthin (eks. 7) 40,9
Tabel 7 15 Forbindelse In vitro virkning
Theophyllin 1 3-(2-Methylbutyl)-8-ethylxanthin 4,4 3-(2-Methylbutyl)-8-ethyl-6-thioxanthin (eks. 1) 48,2 20 Tabel 8
Forbindelse In vitro virkning
Theophyllin 1 3-n-Pentyl-8-ethylxanthin 6,7 3-n-Pentyl-8-ethyl-6-thioxanthin (eks. 8) 15,4
Forbindelse In vitro virkning
Tabel 9 15
DK 161965 B
Theophyllin 1 5 3-Isopentyl-8-ethyl-6-thioxanthin 42,2
Claims (5)
- 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R3 er C(2-5)-alkyl eller C(3-5)-cycloalkyl, især ethyl, propyl, cyclopropyl, butyl, cyclobutyl, pentyl, cyclo- 15 pentyl, methylbutyl eller dimethylpropyl, og Rg er C(2-5)-alkyl eller C(3-5)-cycloalkyl, især ethyl, propyl, cyclopropyl, butyl, cyclobutyl, pentyl, cyclopentyl, methyl-butyl eller dimethylpropyl.
- 3. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R3 20 er C(2-5)-alkyl, især ethyl, n-propyl eller n-butyl, og Rg er C(3-5)-cycloalkyl, især cyclopropyl eller cyclobutyl.
- 4. Forbindelse ifølge et af kravene 1-3, kendetegnet ved, at R3 og Rg tilsammen indeholder 5-8 carbonatomer.
- 5. Farmaceutisk præparat til anvendelse ved behand-25 ling af kroniske obstruktive luftvejssygdomme, kendeteg- DK 161965 B net ved, at det indeholder en 6-thioxanthin-forbindelse eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf ifølge krav 1 i forbindelse med et farmaceutisk acceptabelt fortyndings-5 middel eller bærestof.
- 6. Fremgangsmåde til fremstilling af en 6-thio xanthin-forbindelse eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 6-oxogruppen i en xanthin-forbindelse med formlen jt « λΧλΚβ n </"ίτ^ν % hvori R3 og Rg har de i krav 1 angivne betydninger, thioneres.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8618931 | 1986-08-02 | ||
| GB868618931A GB8618931D0 (en) | 1986-08-02 | 1986-08-02 | 6-thioxanthines |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK367787D0 DK367787D0 (da) | 1987-07-15 |
| DK367787A DK367787A (da) | 1988-02-03 |
| DK161965B true DK161965B (da) | 1991-09-02 |
| DK161965C DK161965C (da) | 1992-02-10 |
Family
ID=10602146
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK367787A DK161965C (da) | 1986-08-02 | 1987-07-15 | 6-thioxanthiner og salte deraf samt deres fremstilling og anvendelse |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4925847A (da) |
| EP (1) | EP0256692B1 (da) |
| JP (1) | JP2590120B2 (da) |
| AT (1) | ATE80632T1 (da) |
| AU (1) | AU601456B2 (da) |
| CA (1) | CA1276147C (da) |
| DE (1) | DE3781743T2 (da) |
| DK (1) | DK161965C (da) |
| ES (1) | ES2046204T3 (da) |
| GB (1) | GB8618931D0 (da) |
| GR (1) | GR3005997T3 (da) |
| IE (1) | IE60510B1 (da) |
| ZA (1) | ZA875346B (da) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4710503A (en) * | 1985-02-07 | 1987-12-01 | Euroceltique S.A. | 6-thioxanthine derivatives |
| GB8618931D0 (en) * | 1986-08-02 | 1986-09-10 | Euro Celtique Sa | 6-thioxanthines |
| JP2843634B2 (ja) * | 1989-03-06 | 1999-01-06 | 協和醗酵工業株式会社 | キサンチン誘導体 |
| AU5436790A (en) * | 1989-04-19 | 1990-11-16 | United States of America, as represented by the Secretary, U.S. Department of Commerce, The | Sulfer-containing xanthine derivatives as adenosin antagonists |
| JPH06102662B2 (ja) * | 1989-09-01 | 1994-12-14 | 協和醗酵工業株式会社 | キサンチン誘導体 |
| US5290782A (en) * | 1989-09-01 | 1994-03-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives |
| GB9312853D0 (en) | 1993-06-22 | 1993-08-04 | Euro Celtique Sa | Chemical compounds |
| US5922751A (en) | 1994-06-24 | 1999-07-13 | Euro-Celtique, S.A. | Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same |
| US5591776A (en) * | 1994-06-24 | 1997-01-07 | Euro-Celtique, S.A. | Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV |
| EP0799040B1 (en) * | 1994-12-13 | 2003-08-20 | Euroceltique S.A. | Trisubstituted thioxanthines |
| US6025361A (en) * | 1994-12-13 | 2000-02-15 | Euro-Celtique, S.A. | Trisubstituted thioxanthines |
| ATE247116T1 (de) | 1994-12-13 | 2003-08-15 | Euro Celtique Sa | Arylthioxanthine |
| US6268373B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-07-31 | Euro-Celtique S.A. | Trisubstituted thioxanthines |
| US6166041A (en) | 1995-10-11 | 2000-12-26 | Euro-Celtique, S.A. | 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma |
| US6316423B1 (en) | 1996-04-10 | 2001-11-13 | The United States Of America As Represented By The Departmant Of Health And Human Services | Method of treating ischemic, hypoxic and anoxic brain damage |
| US6075016A (en) | 1996-04-10 | 2000-06-13 | Euro-Celtique S.A. | 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity |
| US5864037A (en) | 1996-06-06 | 1999-01-26 | Euro-Celtique, S.A. | Methods for the synthesis of chemical compounds having PDE-IV inhibitory activity |
| US6294541B1 (en) | 1996-06-06 | 2001-09-25 | Euro-Celtique S.A. | Purine derivatives having phosphodiesterase IV inhibition activity |
| US5744473A (en) * | 1996-09-16 | 1998-04-28 | Euro-Celtique, S.A. | PDE IV inhibitors: "bis-compounds" |
| AU1723099A (en) | 1997-12-12 | 1999-07-05 | Euro-Celtique S.A. | 3-substituted adenines via2-thioxanthines |
| US6319928B1 (en) | 1998-11-30 | 2001-11-20 | Euro-Celtique, S.A. | Purine derivatives having phosphodiesterase IV inhibition activity |
| HUP0200938A2 (en) | 1999-04-02 | 2002-10-28 | Euro Celtique Sa | Purine derivatives having phosphodiesterase iv inhibition activity and medicaments containing them |
| US7005430B2 (en) | 1999-12-24 | 2006-02-28 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Fused purine derivatives |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR188M (fr) * | 1960-01-28 | 1961-02-20 | May & Baker Ltd | Nouveaux dérivés de la thioxanthine et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US3900474A (en) * | 1973-05-14 | 1975-08-19 | Kendall & Co | Trifluoroalkyl, fluorobenzyl, pentafluorobenzyl, fluorobenzenesulfonyl, and pentafluorobenzenesulfonyl theophyllines |
| SE8002910L (sv) * | 1980-04-18 | 1981-10-19 | Draco Ab | 3,8-dialkylxantiner, forfarande for deras framstellning, beredning och metoder for behandling av kronisk obstruktiv luftvegssjukdom och kardiovaskulera sjukdomar |
| US4710503A (en) * | 1985-02-07 | 1987-12-01 | Euroceltique S.A. | 6-thioxanthine derivatives |
| GB8618931D0 (en) * | 1986-08-02 | 1986-09-10 | Euro Celtique Sa | 6-thioxanthines |
-
1986
- 1986-08-02 GB GB868618931A patent/GB8618931D0/en active Pending
-
1987
- 1987-07-15 DK DK367787A patent/DK161965C/da not_active IP Right Cessation
- 1987-07-21 ZA ZA875346A patent/ZA875346B/xx unknown
- 1987-07-22 CA CA000542734A patent/CA1276147C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-24 ES ES198787306557T patent/ES2046204T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-24 AT AT87306557T patent/ATE80632T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-24 DE DE8787306557T patent/DE3781743T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-24 EP EP87306557A patent/EP0256692B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-28 US US07/078,545 patent/US4925847A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-30 JP JP62191515A patent/JP2590120B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-30 AU AU76286/87A patent/AU601456B2/en not_active Ceased
- 1987-07-31 IE IE207487A patent/IE60510B1/en not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-10-02 US US07/415,970 patent/US5010081A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-10-15 GR GR920402316T patent/GR3005997T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK367787D0 (da) | 1987-07-15 |
| GR3005997T3 (da) | 1993-06-07 |
| JP2590120B2 (ja) | 1997-03-12 |
| AU601456B2 (en) | 1990-09-13 |
| DE3781743T2 (de) | 1993-03-25 |
| EP0256692B1 (en) | 1992-09-16 |
| EP0256692A2 (en) | 1988-02-24 |
| US4925847A (en) | 1990-05-15 |
| CA1276147C (en) | 1990-11-13 |
| ATE80632T1 (de) | 1992-10-15 |
| DK161965C (da) | 1992-02-10 |
| IE60510B1 (en) | 1994-07-27 |
| DK367787A (da) | 1988-02-03 |
| AU7628687A (en) | 1988-02-04 |
| GB8618931D0 (en) | 1986-09-10 |
| ES2046204T3 (es) | 1994-02-01 |
| US5010081A (en) | 1991-04-23 |
| JPS6341478A (ja) | 1988-02-22 |
| EP0256692A3 (en) | 1989-08-30 |
| IE872074L (en) | 1988-02-02 |
| ZA875346B (en) | 1988-01-27 |
| DE3781743D1 (en) | 1992-10-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK161965B (da) | 6-thioxanthiner og salte deraf samt deres fremstilling og anvendelse | |
| US4879296A (en) | Xanthine derivatives | |
| KR930002492B1 (ko) | 6-티오크산틴 유도체의 제조방법 | |
| US6310205B1 (en) | Hypoxathine compounds | |
| FI66383C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva xantinderivat | |
| SK18595A3 (en) | Asymetrically substituted xanthine with adenosineantagonistic properties | |
| CZ283721B6 (cs) | Purinové deriváty a jejich farmaceutické použití | |
| EP0011609A2 (en) | Xanthine derivatives and pharmaceutical preparations containing these derivatives for use in the treatment of chronic obstructive airway disease and cardiac disease | |
| HU180220B (en) | Process for preparing 3-alkyl-xanthine derivatives | |
| US6187780B1 (en) | Assymetrically substituted xanthine derivatives having adenosine A1 antagonistic activity | |
| FI69465B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 3,8-dialkylxantiner | |
| US5015647A (en) | Method for treating viral infections | |
| JP2002512246A (ja) | 非対称的に置換した新規キサンチン誘導体、その製造方法及びそのアデノシン拮抗作用を有する医薬としての使用 | |
| EP0552712B1 (en) | 8-(1-Aminocycloalkyl)-1,3-dialkylxanthine derivatives as antagonists adenosine receptors | |
| US5017577A (en) | Methods for treating viral infection | |
| JPH03218378A (ja) | キサンチン誘導体 | |
| JPH05262770A (ja) | 化学的製法 | |
| JPH04128285A (ja) | キサンチン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |