FI69465B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 3,8-dialkylxantiner - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 3,8-dialkylxantiner Download PDF

Info

Publication number
FI69465B
FI69465B FI811212A FI811212A FI69465B FI 69465 B FI69465 B FI 69465B FI 811212 A FI811212 A FI 811212A FI 811212 A FI811212 A FI 811212A FI 69465 B FI69465 B FI 69465B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
ethyl
dihydro
purine
dione
propyl
Prior art date
Application number
FI811212A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI811212L (fi
FI69465C (fi
Inventor
Per Gunnar Kjellin
Carl Goeran August Persson
Original Assignee
Draco Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Draco Ab filed Critical Draco Ab
Publication of FI811212L publication Critical patent/FI811212L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI69465B publication Critical patent/FI69465B/fi
Publication of FI69465C publication Critical patent/FI69465C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

1 69465
Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 3,8-dialkyyliksantiinien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmakologiskt aktiva 3,8-dialkylxantiner Tämä keksintö koskee menetelmää uusien ksantiinijohdannaisten valmistamiseksi, jotka on tarkoitettu kroonisen hengitystietä tukkeavan taudin ja sydänverisuonitautien hoitoon.
Tämän keksinnön tarkoituksena on saada aikaan ksantiinijohdannaisia, jotka ovat voimakkaampia kuin teofylliini.
Teofylliiniä ja sen eri suoloja käytetään kroonisen hengitystietä tukkeavan taudin (COAD) ja sydäntaudin hoidossa. Teofyl-liinin pääasiallisia terapeuttisia vaikutuksia on rentouttaa keuhkoputken sileää lihasta ja kiihottaa sydänlihasta.
Tämän keksinnön mukaisesti on havaittu, että yhdisteellä, jolla on kaava
0 H
Il i
N
'f r Vr2
o'VV
R1 ja niiden fysiologisesti hyväksyttävillä suoloilla, jossa kaavassa R^ on etyyli-, n-propyyli-f n-butyyli-, isobutyyli-, n-pentyyli-, 2-metyylibutyyli-, 3-metyyli-butyyli-, 2,2-di- metyylipropyyli-, syklopropyyli-, syklobutyyli-, syklopentyyli- 2 tai sykloheksyylimetyyliryhmä ja R on metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, syklopropyyli-, n-butyyli-, isobutyyli-, tert.- butyyli- tai syklobutyyliryhmä edellyttäen, että R^ on etyyli-2 ryhmä, kun R on metyyliryhmä, on kasvanut keuhkoputkea laajentava ja sydänverisuoniin vaikuttava tehokkuus verrattuna teofylliiniin.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan siten, että annetaan yhdisteen, jolla on kaava 2 69465
O
It
HN^ C ^C-NH
I II
^ -C-NH
o ; z k1 reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava r2-x 1 2 joissa R ja R tarkoittavat samaa kuin yllä ja X on -COOH, 2 -CONH2 tai -OC-O-CO-R , ja tarvittaessa dehydratoidaan saatu tuote, minkä jälkeen haluttaessa saatu yhdiste muutetaan fysiologisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Dehydratointi voidaan suorittaa esimerkiksi kuumentamalla reaktioseosta ilman liuotinta tai kuumentamalla seosta alkalin kanssa tai keittämällä seosta korkealla kiehuvassa liuottimessa.
Tässä menetelmässä käytetty lähtöaine voidaan saada esimerkiksi kuten on esitetty alla olevassa reaktiokaaviossa, jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä. 0
H
NH-CONH-R1 CNCH-COOH HN'"" ^ λ^ I I Δ
o^nhC-=N
OH- *7 0
Il o
hn^c-c-no A
i 11 4- NH CH
^ N-^ C-NH2 C d-NH2 ° | 0^ "N/
R1 I
R
^ jatkuu
II
69465
Pt02/H2
V
0 HN C -NH„ I II 2 C C-NH- 2 R1 Tämä keksintö käsittää kaavan (I) yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, joita se muodostaa farmaseuttisesti hyväksyttävien emästen kanssa. Sanonnalla "farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat" tarkoitetaan suoloja, joiden kationit ovat suhteellisen vaarattomia eläinorganismeille, kun niitä käytetään terapeuttisina annoksina niin, että yleisen kaavan (I) alkuperäyhdisteiden edulliset farmakologiset ominaisuudet eivät turmellu näiden kationien sivuvaikutusten ansiosta. Sopivia suoloja ovat alkalimetalli-, esim. natrium- ja kaliumsuolat ja ammoniumsuolat ja amiinien suolat, joiden tiedetään alalla olevan farmaseuttisesti hyväksyttäviä, esim. glysiini, etyleenidiamiini, koliini, dietanoliamiini, tri-etanoliamiini, oktadekyyliamiini, dietyyliamiini, trietyyliamiini, l-amino-2-propanoli,2-amino-2-(hydroksimetyyli)propaani-1,3-dioli ja 1-(3,4-dihydroksifenyyli)-2-isopropyyliaminoetanoli.
Farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat voidaan valmistaa reaktiolla yhdessä stökiömetristen määrien kanssa kaavan (I) yhdistettä ja sopivaa emästä, toisin sanoen yllä kuvattua emästä, esimerkiksi korotetus- . 69465 4 sa lämpötilassa sopivan liuottimen kanssa tai ilman sitä, mitä seuraa mieluummin näin muodostetun suolan uudel-leenkehitys sopivasta liuottimesta, esimerkiksi hydrok-syyliliuottimesta, esim. vedestä.
Kliinisessä käytännössä tämän keksinnön yhdisteitä annetaan normaalisti suun, peräsuolen, nenän kautta, kielen alle, ruiskeena tai sisäänhengityksellä farmaseuttisen valmisteen muodossa, joka sisältää aktiivista aineosaa alkuperäisen yhdisteen muodossa tai valinnaisesti sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan muodossa yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen kanssa, joka voi olla kiinteä, puolikiinteä tai nestemäinen laimen-nin tai syötäväksi kelpaava kapseli ja tällaiset valmisteet muodostavat keksinnön lisäosan. Tavallisesti aktiivinen aine muodostaa 0,1-99 paino-% valmisteesta, esimerkiksi 0,5-20 % valmisteilla, jotka on tarkoitettu ruiskeisiin ja 0,1-50 % valmisteilla, jotka on tarkoitettu annettavaksi suun kautta.
Farmaseuttisten valmisteiden tuottamiseksi oraaliseen käyttöön tarkoitettujen annostusyksikköjen muotoon, jotka sisältävät keksinnön yhdistettä, aktiivinen aineosa voidaan sekoittaa kiinteään, jauhemaiseen kantoainee-seen, esimerkiksi laktoosiin, sakkaroosiin, sorbitoliin, mannitoliin, tärkkelykseen, kuten perunatärkkelykseen, maissitärkkelykseen, amylopektiiniin, laminariajauheeseen tai sitrushedelmäinhän jauheeseen, selluloosajohdannaiseen, polyvinyylipyrrolidoniin tai gelatiiniin ja voi sisältää myös voiteluaineita, kuten magnesium-tai kalsiumstearaattia tai Carbowax ® -tuotetta tai muita polyetyleeniglykolivahoja ja puristaa tablettien tai lääkerakeille tarkoitettujen ytimien muodostamiseksi. Jos vaaditaan lääkerakeita, ytimet voidaan päällystää esimerkiksi väkevillä sokeriliuoksilla, jotka voivat il 5 69465 sisältää arabikumia, talkkia ja/tai titaanidioksidia, tai vaihtoehtoisesti kalvoa muodostavalla aineella liuotettuna helposti haihtuviin liuottimiin tai muuhun sopivaan liuottimeen tai orgaanisten liuottimien seoksiin. Väriaineita voidaan lisätä näihin päällysteisiin esimerkiksi aktiivisen aineen eri pitoisuuksien erottamiseksi toisistaan. Pehmeiden gelatiinikapseleiden valmistamiseksi (helmenmuotoiset suljetut kapselit), jotka koostuvat gelatiinista ja esimerkiksi glyserolista pehmittimenä, tai vastaavien suljettujen kapseleiden valmistamiseksi aktiivinen aine voidaan sekoittaa Carbo- (S) wax ** -tuotteeseen tai sopivaan öljyyn, kuten esim. se-samöljyyn, oliiviöljyyn tai maapähkinäöljyyn. Kovat gelatiinikapselit voivat sisältää aktiivisen aineen rakeita kiinteiden, jauhemaisten kantoaineiden, kuten laktoosin, sakkaroosin, sorbitolin, mannitolin, tärkkelysten (esimerkiksi perunatärkkelyksen, maissitärk-kelyksen tai amylopektiinin), selluloosajohdannaisten, polyvinyylipyrrolidonin tai gelatiinin kanssa ja ne voivat sisältää myös magnesiumstearaattia tai stearii-nihappoa voiteluaineena.
Keksinnön yhdiste voidaan seostaa jatkuvan vaikutuksen annostusmuotoon käyttäen sopivia kantoaineita. Erilaisia menetelmiä voidaan käyttää saatavuuden säätöön, esim. diffuusioprosessia ja ioninvaihtoa. Menetelmistä, joissa käytetään diffuusioprosessia, voidaan mainita esimerkkinä tuotteet, joihin liittyvät päällystetyt rakeet tai hiukkaset, matriisiin upotettu lääke ja hieman liukenevat muodot.
Kuohuvat jauheet valmistetaan sekoittamalla aktiivinen aine esim. natriumin, kaliumin tai kalsiumin myrkyttömiin karbonaatteihin tai vetykarbonaatteihin, kuten kal-siumkarbonaattiin, kaliumkarbonaattiin ja kaliumvety-karbonaattiin, kiinteisiin myrkyttömiin happoihin, 6 69465 kuten viinihappoon, askorbiinihappoon ja sitruunahappoon ja esimerkiksi aromiaineisiin.
Oraaliseen käyttöön tarkoitetut nestemäiset valmisteet voivat olla lääkejuomien, siirappien tai suspensioiden muodossa, esimerkiksi liuoksina, jotka sisältävät n. 0,1-20 paino-% aktiivista ainetta, sokeria ja etanolin, veden, glyserolin, propyleeniglykolin seosta ja valinnaisesti aromiaineita, sakkariinia ja/tai karboksime-tyyliselluloosaa dispergointiaineena.
Ruuansulatuskanavan ulkopuoliseen käyttöön ruiskeena tarkoitetut valmisteet voivat sisältää keksinnön mukaisten aktiivisten aineiden vesiliuosta tai suspensiota, mieluummin 0,5-10 Ί:n väkevyytenä ja valinnaisesti myös stabiloivaa ainetta ja/tai puskuriaineita vesi-liuoksessa. Liuoksen annostusyksiköt voidaan edullisesti sulkea ampulleihin.
Annos, jona aktiivisia aineosia annetaan, voi vaihdella laajalla alueella ja se riippuu eri tekijöistä, kuten esimerkiksi kunkin potilaan yksilöllisistä vaatimuksista. Sopiva oraalinen annosalue on 50-1000 mg annettuna 1-4 kertaa päivässä. Sopiva annosalue ruuansulatuskanavan ulkopuolisessa antotavassa on 20-500 mg.
Aktiivisia aineosia sisältävät farmaseuttiset valmisteet voidaan sopivasti seostaa siten, että ne aikaansaavat näiden alueiden sisällä olevat annokset, joko yksittäisinä annostusyksikköinä tai moninkertaisina annostus-yksikköinä.
7 69465
Valmistusesimerkit Esimerkki 1 3,7-dihydro-3-etyyli-8-metyyli-lH-puriini-2,6-dionin VI D 4202 valmistus_____ a) 6-amino-l-etyyli-2,4-(1H, 3H)-pyrimidiinidionin II valmistus
Liuokseen, jossa oli 127,5 g (1,5 mol) syanoetikkahappoa ja 200 ml etikkahappoanhydridiä, lisättiin 120 g 8 69465 (1,36 mol) etyyliureaa. Liuosta sekoitettiin 60-70° C:ssa 2 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen valkoiset kiteet suodatettiin pois ja pestiin etanolilla. Saalis 153 g (74 %) (I). Tämä sekoitettiin 1 litraan kuumaa vettä ja 160 ml 2-n NaOH lisättiin annoksittain siten, että liuos oli koko ajan emäksinen. Reaktioseosta refluk-soitiin 20 minuuttia ja neutraloitiin sitten 5-n HCl:lla. Jäähdytyksen jälkeen valkoiset kiteet suodatettiin pois.
Saalis 100 g (65 %) (II), N MR (DMSOdg) 3H, 1,20 t? 2H, 3,97 m; 2H, 7,03 s; 1H, 4,77 s? 1H, 10,50 s.
b) 6-amino-l-etyyli-5-nitroso-2,4-(1H,3H)-pyrimidii-nidionin (III) valmistus.
100 g:aan (0,65 mol) 6-amino-l-etyyli-2,4-(1H,3H)-pyri-midiinidionia (II), joka oli liuotettu 1 litraan kuumaa vettä, lisättiin 145 ml 5-n HCl:a ja 50 g NaN02:a (0,72 mol), joka oli liuotettu veteen. Jäähdytyksen jälkeen punaiset kiteet suodatettiin pois ja pestiin vedellä. Saalis 97,7 g (83 %) (III), N MR (DMSOdg) 3H, 1,27 t·, 2H, 4,03 q? 1H, 9,30 b; 1H, 11,63 b? 1H, 13,50 s.
c) 5,6-diamino-l-etyyli-2,4-(1H,3H)-pyrimidiinidionin (IV) valmistus.
Suspensioon, jossa oli 97 g 6-amino-l-etyyli-5-nitro-so-2,4-(lH,3H)-pyrimidiinidionia (III), lisättiin 240 g natriumditioniittia erissä. Vaaleanpunaiset kiteet suodatettiin pois ja pestiin vedellä. Saalis 89 g (99 %) IV. (DMSOdg) 3H, 1,23 t? 2H, 4,00 g; 2H, 2,50-3,70? 2H, 6,30 s.
d) 3,7-dihydro-3-etyyli-8-metyyli-lH-puriini-2,6-dionin VI valmistus.
9 .
69465
Liuosta, jossa oli 82 g 5,6-diamino-l-etyyli-2,4-(1H,3H)-pyrimidiinidionia (IV) 200 mlsssa etikkahappoa, refluk-soitiin 2 tuntia. Kuuma liuos lisättiin 1 litraan asetonia. Saadut kiteet suodatettiin pois. Saalis 97,4 g v.
Amidia (V) refluksoitiin 300 mlsssa 2-n NaOH 1 tunti ja neutraloitiin sitten 5-n HClslla. Kiteet suodatettiin pois ja pestiin vedellä ja etanolilla. Saalis 57,8 g (62 %). NMR (DMSOdg) 3H, 1,30 t; 2H, 4,10 qj 3H, 2,50 s; 1H, 10,97 s; 1H, 13,7 b.
10 69465 0
NCCH,COOH
NH CONHC H —±-» HN CH, ->
Ex la | j 2
C=N
^NH
t2H5
S O
r H
NaOH HN CH HN^ c-NO
-> _» || _
Ex la ^ J>NH, Ex lb Γ C-NH
I u N
C,Hc. I
2 ^ C2H5
II III
o o I! Il
/C\ ,CX G
HN C-NH2 CH CQQH HN C-NHC-CH, iTT^ Il Ex Id > Il ^ E 1 C-Nh2 ld r C-NH2 C2H5 C2H5 IV v
O
I! H
NaOH HN M \ -> I C-CH-,
Ex ld ^ ^ / 3 Q' rr n ! C2H5
VI
11 69465
Esimerkki 2
3,8-dietyyli-3,7-dihydro-lH-puriini~2,6-dionin VII D
4236 valmistus_______________
Liuosta, jossa oli 5 g 5,6-diamino-l-etyyli-2,4-(1H,3H)-pyrimidiinidionia (IV) 25 ml:ssa propionihappoa, ref-luksoitiin 2 tuntia. Kuuma liuos lisättiin 50 ml:aan asetonia. Saadut kiteet suodatettiin pois. Saalis 5,4 g.
Amidia refluksoitiin 25 mltssa 2-n NaOH:a 1 tunnin ajan ja neutraloitiin sitten 5-n HCl:lla. Kiteet suodatettiin pois ja kiteytettiin uudelleen 40 mlrsta etikka-happoa. Saalis 2,7 g (44 %). NMR (DMSOdg) 6H, 1,26 m; 2H, 2,77 q; 2H, 4,02 q; 1H, 10,93 s? 1H, 13,13 s.
Esimerkki 3 3,7-dihydro-8-etyyli-3-propyyli-lH-puriini-2,6-dionin XIII D 4235 valmistus__ a) 6-amino-l-propyyli-2,4-(1H,3H)-pyrimidiinidionin IX valmistus
Liuokseen, jossa oli 47 g (0,55 mol) syanoetikkahappoa ja 100 ml etikkahappoanhydridiä, lisättiin 50 g (0,49 mol) n-propyyliureaa. Liuosta sekoitettiin 60-70°C:ssa 1 tunti. Jäähdytyksen jälkeen valkoiset kiteet suodatettiin pois ja pestiin etanolilla. Saalis 56,2 g (68 %) (VIII). Tämä sekoitettiin 100 ml:aan kuumaa vettä ja 60 ml 2-n NaOH lisättiin erissä niin, että liuos oli koko ajan emäksinen. Reaktioseosta refluksoitiin 20 minuuttia ja neutraloitiin sitten 5-n HCltlla. Jäähdytyksen jälkeen valkoiset kiteet suodatettiin pois.
Saalis 34,3 g (61 %) (IX) NMR.
b) 6-amino-5-nitroso-l-propyyli-2,4-(1H,3H)-pyrimidiinidionin X valmistus i2 69465 34.3 g:aan (0,20 mol) 6-amino-l-propyyli-2,4-(1H,3H)-pyrimidiinidionia (IX), liuotettuna 900 ml:aan kuumaa vettä lisättiin 45 ml 5-n HC1 ja 15 g NaNC>2 (0,22 mol), joka oli liuotettu veteen. Jäähdytyksen jälkeen punaiset kiteet suodatettiin pois ja pestiin vedellä. Saalis 33.3 g (83 %) (X) NMR.
c) 5,6-diamino-l-propyyli-2,4-(1H,3H)-pyrimidiini-dionin XI valmistus 33.3 g 6-amino-5-nitroso-l-propyyli-2,4-(1H,3H)-pyrimidiinidionia (X) hydrattiin katalyyttisesti 800 mlrssa DMF:a ja 0,1 g:n PtC^-määrän läsnäollessa 3 tuntia huoneen lämpötilassa ja 200 kParn paineessa. Katalyytti ja kiteet suodatettiin pois ja pestiin etanolilla. Saalis 29 g (93 %) (XI) .
d) 3,7-dihydro-8-etyyli-3-propyyli-lH-puriini-2,6-dio-nin XIII valmistus
Liuosta, jossa oli 2,5 g 5,6-diamino-l-propyyli-2,4-(1H,3H)-pyrimidiinidionia (XI) 20 ml:ssa propionihappoa, refluksoitiin 2 tun-tia. Kuuma liuos suodatettiin ja 50 ml asetonia lisättiin. Saadut kiteet suodatettiin pois. Saalis 2,0 g (XII).
Amidia (XII) refluksoitiin 25 ml:ssa 2-n NaOH 2 tuntia ja neutraloitiin sitten 5-n HClrlla. Kiteet suodatettiin pois ja kiteytettiin uudelleen 120 ml:sta etanolia.
Saalis 0,9 g (68 %) (XIII) NMR, (DMSOdg) 3H, 0,97 gj 3H, 1,30 t; 2H, 1,73 m; 2H, 2,77 t; 2H, 3,93 t; 1H, 10,90 s; 1H, 13,23 b.
13 69465 o
It
MCCH2C00H
nh7cgnhc,,h7 > hn ch -> z J 7 Ex 3a | | 2
^ C=K
0^ ^NH
"an?
VIII
9 □
“ H
/-c\
NaOH HN CH HN C-NO
-> I -> I II —>
Ex 3a ^£-NH2 Ex 3b r C-NH7
C H I
3 7 C3K7
IX X
0 o
.,./ C\. MH /C\ S
HM E‘NH2 C-H.COOH HN C-NHC-C7Hc —^ il Etir-> I n -*-> ^C\ /C'NHZ ^C\ /c_nh2
O' N 0 N
1 1 C3H7 C3H7
Xl" XII
0
Il H
/C\r
i nu HN C X
NaQH I \ ΤΠΓ-* I 1 y-v* C3H7
XIII
,4 69465
Esimerkki 4
Samalla tavoin kuin esimerkissä 1 valmistettiin taulukossa 1 luetellut yhdisteet. Neljännessä ja viidennessä sarakkeessa luetellaan viimeisessä vaiheessa käytettyjen lähtöurean nimet ja karboksyylihapon nimet. Taulukossa 2 esitetään kemialliset nimet ja taulukossa 3 NMR-tiedot valmistetuille tuotteille.
69 4 6 5 15
OP
O) •H (ΝσιίΟΓ-ι^Τ'ΤΓ'ι—incniHLnQLnLncoixiOO iH Trmojmm^iHiNmcNCNronr-im^rrncNiH <0 <0 05
84 8< 84 Q
O 0j Qj Dj Dj aQaa|oa.sa.aafr o 6 Ifrlla^gl^ 5 aaaaaaaa 3 S s 5 5 ^ ä 5 ä & S S&&P5 is £F-H^P:Sa-H^M^8§§oB§os
Q -P 3 P fÖ -P1 3 O P fd Ή O ·Ρ -P -H -H -H -H -H -P
3^Φ>343ΉΦ>εο^Ηθ4α1αΛθ4&404Ρ y ΛΌ<ΗθΛΟΛίΓΗΟ>^ρρρρρρρ43 S i tn <p tn i « c-H >-h c-m tn ί> -p cum a a aftaaac »e s “ a
O -H
/v. (ΰ h / N ω >1
Kiz 2 g ns S fö m \ 7 38888 ' / « « n 3 a3 3
r v ·~- rv iO (Ö Q) -H -H -H -H
y \ ^ sssssssiyy^ o = u z-« , \ ,_u> p ^ ^ 8 3 3 3 3 3 33 ^¾¾¾^¾^¾ 1 * N° s mi Hiili ifi Mtftt -g O (DtDtDOJ&iQiaiCiiCii&iaid-HCirotntNcntn
*H
C
S, -H -H
^ i-( iH -P
*H *H £>1 *>-i fH
•H H -H -H H >t -H o !>i ΙιΗριΟ^τΗι—l+J>i f β H & E & ί ^ '. -83333333¾ s ssss&mg pj C-H C-H C-H tnc-H-P en <U CD 0) d) OJ G) <u ft
•H ♦H r-H
S S8
% -H -ρ1 -P -P M rH 1—{ rH rH
3333333.^ 335^5¾¾ 3333 ilf lPIf Ifllih >1 >1 >1 p p ö p ö y p 3 -Q δ 51 -j 1 h d !^1 pjl Oi Oi CU O4 dl Q< p4 Jp Q Pl Εΐ rii (^Ί ,-H .p P i> -p I I I I I I T Oi I I >1 *> >1 >1 K <U(U<l)a)CCCCdCCC-PCntncNtntn $ i-i>x>cNo-)OLnO°°o'''OrHrHr'''—'^^Or-^ao tn ^’^•ιηΐΛ^ΐ'Μ-ΐΛ^'^'νοίΓίνοίΓίΓ^ίΛνοΓ^νονο -p ηΐΝ(Ν(ΝίΊ(ΜΙΝΝΝΜ(ΝΜ(Ν(ΝΝΝ(ΝΝ(Ν £ ooqqqqqdqqqqqqqqqqq ____________ -· 1,, 69465 16
Taulukko 2
Yhdisteiden kemialliset nimet D 4241 3,7-dihydro-3-etyyli-8-propyyli-lH-puriini- 2.6- dioni D 4246 3,7-dihydro-3-etyyli-8-isopropyyli-lH-puriini- 2.6- dioni D 4252 8-butyyli-3,7-dihydro-3-etyyli-lH-puriini-2,6-dioni D 4253 3,7-dihydro-3-etyyli-8-isobutyyli-lH-puriini- 2.6- dioni D 4240 3,7-dihydro-3,8-dipropyyli-lH-puriini-2,6-dioni D 4245 3,7-dihydro-8-isopropyyli-3-propyyli-lH-puriini- 2.6- dioni D 4250 8-syklopropyyli-3,7-dihydro-3-propyyli-lH-purii-ni-2,6-dioni D 4248 8-butyyli-3,7-dihydro-3-propyyli-lH-puriini-2,6-dioni D 4249 3,7-dihydro-8-isobutyyli-3-propyyli-lH-puriini- 2.6- dioni D 4266 3,7-dihydro-8-(1,1-dimetyylietyyli)-3-propyyli- lH-puriini-2,6-dioni D 4251 8-syklobutyyli-3,7-dihydro-3-propyyli-lH-puriini- 2.6- dioni D 4261 3-butyyli-3,7-dihydro-8-etyyli-lH-puriini-2,6-dioni D 4257 3,7-dihydro-8-etyyli-3-isobutyyli-lH-puriini-2,6- dioni D 4271 3,7-dihydro-8-etyyli-3-pentyyli-lH-puriini-2,6- dioni D 4254 3,7-dihydro-8-etyyli-3-(3-metyylibutyyli)-lH-pu- riini-2,6-dioni D 4269 3-sykloheksyylimetyyli-3,7-dihydro-8-etyyli-lH-puriini-2,6-dioni D 4270 3,7-dihydro-3-(2,2-dimetyylipropyyli)-8-etyyli- lH-puriini-2,6-dioni D 4267 3-syklopropyyli-3,7-dihydro-8-etyyli-lH-puriini-2/6-dioni 17 69465 D 4268 3-syklopropyyli-3,7-dihydro-8-propyyli-lH-puriini-2,6-dioni a) 3,7-dihydro-8-etyyli-3-(2-metyylibutyyli)-lH-pu-riini-2,6-dioni b) 3-syklobutyyli-3,7-dihydro-8-etyyli-lH-puriini- 2.6- dioni c) 3-syklopentyyli-3,7-dihydro-8-etyyli-lH-puriini- 2.6- dioni.
Taulukko 3 NMR-siirrostiedot
Liuotin DMSO d^ (6=2,60) o D 4241 3H 0,93 t, 3H 1,23 t, 2H 1,77 m, 2H 2,73 t, 2H 4,03 q, 1H 11,0 s, 1H 13,20 s D 4246 3H 1,30 t, 6H 1,36 d, 1H 3,18 m, 2H 4,06 q 1H 11,06 s, 1H 13,00 s D 4252 3H 1,23 t, 7H 1,33 m, 2H 2,73 t, 2H 4,00 q, 1H 11,00 s, 1H 13,20 s D 4253 6H 1,00 d, 3H 1,30 t, 1H 2,17 m, 2H 2,67 d, 2H 4,06 q, 1H 11,03 s, 1H 13,20 s D 4240 6H 0,97 t, 4H 1,73 m, 2H 2,73 t, 2H 3,93 t, 1H 11,10 s, 1H 13,26 s D 4245 3H 0,90 t, 6H 1,30 d, 2H 1,73 m, 1H 3,10 m, 2H 3,96 t, 1H 10,96 s, 1H 13,10 s D 4250 3H 0,86 t, 4H 1,00 m, 2H 1,70 m, 1H 2,03 m, 2H 4,03 t, 1H 10,83 s, 1H 13,07 s D 4248 3H 0,86 t, 4H 1,47 m, 2H 1,63 m, 2H 2,70 t, 2H 3,93 t, 1H 10,96 s, 1H 13,13 s D 4249 3H 0,83 t, 6H 0,93 d, 2H 1,70 m, 1H 2,03 m, 2H 2,53 d, 2H 3,93 t, 1H 10,93 s, 1H 13,10 s D 4266 3H 0,93 t, 9H 1,40 s, 2H 1,77 m, 2H 4,03 t, 1H 10,53 s D 4251 3H 0,90 t, 2H 1,80 m, 7H 2,23 m, 2H 4,00 t, 1H 10,96 s, 1H 13,16 s D 4261 3H 0,97 t, 3H 1,30 t, 4H 1,60 m, 2H 2,83 q, 2H 3,70 t, 1H 11,03 s, 1H 13,23 s __ - τ 18 69465 D 4257 6Η 0,90 d, 2H 1,26 t, 1H 2,30 m, 2H 2,80 q, 2H 3,87 d, 1H 11,00 s, 1H 13,10 s D 4271 3H 0,87 t, 3H 1,30 t, 6H 1,53 m, 2H 2,80 q, 2H 4,00 t, 1H 11,07 s, 1H 13,20 br D 4254 8H 0,93 m, 3H 1,30 t, 1H 2,07 m, 2H 2,80 q, 2H 3,90 d, 1H 11,00 s, 1H 13,17 br D 4269 3H 1,33 t, 10H 1,43 b, 2H 2,83 q, 2H 3,87 d, 1H 11,07 s D 4270 9H 1,00 s, 3H 1,27 t, 2H 2,77 q, 2H 3,90 s, 1H 11,07 s, 1H 13,20 br D 4267 4H 1,07 m, 3H 1,33 t, 2H 2,80 q, 1H 2,97 m, 1H 11,10 s, 1H 13,27 br D 4268 7H 1,00 m, 2H 1,80 m, 2H 2,73 t, 1H 2,97 m, 1H 10,93 s, 1H 13,20 br
Farmakologiset kokeet Eristetty marsun henkitorvi
Molempia sukupuolia olevia marsuja, jotka painoivat 150-250 g, surmattiin iskulla päähän ja veri valutettiin pois. Henkitorvi poistettiin ja leikattiin spiraalimaisesti, jolloin saatiin yksi tai kaksi preparaattia. Henkitarvipreparaatit asetettiin elinhauteisiin, jotka 19 69 4 6 5 sisälsivät Krebsin liuosta ja joita pidettiin 37°C:ssa ja jonka läpi puhallettiin karbogeenikaasua (95 % + 5 % (Χ>2> . Isometrinen jännitys, joka heijastaa pääasiassa aktiivisuutta rengasmaisessa henkitorvilihak-sessa, rekisteröitiin voimansiirtojärjestelmän avulla. Alkujännitys asetettiin arvoon 0,5 g, joka oli likimääräinen perusjännitys, jota ylläpidettiin kokeen aikana. Jännityksen laukaisuvaikutusten arvostelu suoritettiin, kun preparaatit olivat supistuneet stabiiliin jännitykseen lisäämällä karbakoliinia 0,1 ^ug/ml hauteeseen. EC^Q-arvot, ts. ksantiinien mooliväkevyydet, jotka vaaditaan aiheuttamaan 50 % maksimireaktiosta, saatiin logaritmisista väkevyys-reaktiosuorista ja niitä käytettiin laskettaessa teofylliinin voimakkuutta verrattuna koelääk-keen voimakkuuteen. Sen jälkeen, kun lääkkeet oli pesty pois, henkitorvi palautui perustilaansa ja se jätettiin stabiloitumaan vähintään 15 minuutiksi ennen kuin seuraa-va lääkearvostelu suoritettiin. Kahden teofylliiniarvos-telun välissä tutkittiin koelääkkeen vaikutus ja sen EC,-0-arvoa verrattiin teofylliinin edellisen ja seuraa-van EC^0-arvon keskiarvoon. Taulukossa 4 esitetään voimakkuussuhteet. Teofylliini on määritelmän mukaan yksi ja suurempi arvo kuin yksi osoittaa, että lääke on voimakkaampi kuin teofylliini.
20 69465
Taulukko 4
Yhdiste Marsun henkitorvi _Voimakkuus suhde teofylliiniin nähden D 4202 1,7 D 4236 4,5 D 4241 5,8 D 4246 4,5 D 4252 8,2 D 4253 5,4 D 4235 3,9 D 4240 7,5 D 4245 4,9 D 4250 7,1 D 4248 8,5 D 4249 3,5 D 4251 8,9 D 4261 2,7 D 4257 3,1 D 4271 6,7 D 4254 4,4 D 4270 2,6 D 4267 1,4 D 4268 2,2
Taulukon selitys
Sarakkeessa luetellaan keuhkoputken laajentamisen molaa-riset voimakkuussuhteet teofylliinin ja valittujen ksan-tiiniyhdisteiden välillä.
Paras tapa keksinnön toteuttamiseksi Tämän keksinnön kaavan (1) mukaisista yhdisteistä yhdisteet 3,7-dihydro-3-etyyli-8-metyyli-lH-puriini-2,6-dioni; 3,8-dietyyli-3,7-dihydro-lH-puriini-2,6-dioni ja 3,7-dihydro-8-etyyli-3-propyyli-lH-puriini-2,6-dioni edustavat tällä hetkellä parasta tunnettua tapaa.
(I
21 69465
Den föreliggande uppfinningen hänför sig tili ett förfarande för framställning av nya xantinderivat avsedda för behandling av kronisk obstruktiv luftvägssjukdom och kardiovaskulära sjukdomar.
Ändamälet med den föreliggande uppfinningen är att tillhanda-hälla xantinderivat som är mera potenta än teofyllin.
Teofyllin och olika salter därav används vid behandling av kronisk obstruktiv luftvägssjukdom (COAD) och hjärtsjukdom.
De huvudsakliga terapeutiska effekterna hos teofyllin är dess förmäga att verka avslappande pä den glatta muskulaturen i bronkerna och att stimulera hjärtmuskeln.
Enligt den föreliggande uppfinningen har det befunnits att en förening med formeln
f? T
T n V
i1 och fysiologiskt acceptable salter därav, där R är en etyl-, n-propyl-, n-butyl-, isobutyl-, n-pentyl-, 2-metylbutyl-, 3-metylbutyl-, 2,2-dimetylpropyl-, cyklopropyl-, cyklobutyl-, 2 cyklopentyl- eller cyklohexylmetylgrupp och R är en metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, cyklopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, tert.-butyl- eller cyklobutylgrupp, förutsatt att R är en 2 etylgrupp när R är en metylgrupp, uppvisar en ökad potens gentemot teofyllin avseende bronkodilatation och verkan pä det kardiovaskulära systemet.
Föreningarna enligt uppfinningen framställs genom omsättning av en förening med formeln 22 69465 0 li ^ C v.
HN C-NH0 I II 2 .C „ C-NH, O* 'd" 2 1 1 R1 med en förening med formeln r2-x 1 2 där R och R har ovan angiven betydelse och X är -COOH, -CONH- 2 ^ eller -OC-O-CO-R och, om nödvändigt, underkastas den erhällna produkten dehydratisering, varefter, om sä önskas, den erhällna föreningen överföres i ett fysiologiskt acceptabelt sait.
Dehydratiseringen kan utföras tili exempel genom att upphetta reaktionsblandningen i fränvaro av lösningsmedel eller genom att upphetta blandningen med alkali eller genom att koka blandningen i ett högkokande lösningsmedel.
Det vid detta förfarande använda utgängsmaterialet kan erh&llas tili exempel säsom belyses i reaktionsschemat nedan, där R har den ovan angivna betydelsen.
23 69465
O
fl NHoCONH-R CNCH-COOH HN CH„ -2-p , , 2
o^nhCSN
L1 0H~
O
Il o HN ^C-NO !!
* H 4—--- NH
C C-NH„ | l|
^ N 2 C C-NH
0 I
R1 I 1
R
Pt02/H2 ▼ 0
II
/ c\
Hf irNH2 - Q C-NH- 2 L’
Den föreliggande uppfinnigen omfattar farmaceutiskt acceptabla salter av föreningarna med formeln (I) med farmaceutiskt acceptabla baser. Med termen "farmaceutiskt acceptabla salter" avses salter vars katjoner är tämligen ogiftiga för den animala organismen när de används i terapeutiska doser sa att de för-delaktiga farmakologiska egenskaperna hos moderföreningarna med den allmänna formeln (I) ej fördärvas av biverkningar hän-förbara tili dessa katjoner. Lämpliga salter innefattar alkali- 24 6 9 4 6 5 metall-, till exempel natrium- och kaliumsalter, och ammonium-salter och salter av aminer som är kända för att vara farma-ceutiskt acceptabla, tili exempel glycin, etylendiamin, kolin, dietanolamin, trietanolamin, oktadekylamin, dietylamin, tri-etylamin, l-amino-2-propanol, 2-amino-2-(hydroximetyl)-propan-1, 3-diol och 1-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-isopropyl-aminoetanol.
Farmaceutiskt acceptabla salter kan framställas genom omsätt-ning mellan stökometriska mängder av en förening med formeln (I) och lämplig bas, d.v.s. en av de ovan nämnda baserna tili exempel vid förhöjd temperatur, med eller utan lämpligt lösningsmedel, företrädesvis följt av omkristallisation ur lämpligt lösningsmedel, tili exempel ett hydroxyliskt lösningsmedel, tili exempel vatten, av det sk bildade saltet.
Vid klinisk användning kommer föreningarna enligt föreliggande uppfinning normalt att administreras peroralt, rektalt, nasalt, sublingualt, genom injektion eller genom inhalering i form av ett farmaceutiskt preparat innehällande den aktiva beständs-delen i form av den ursprungliga föreningen eller fakultativt i form av ett farmaceutiskt acceptabelt sait därav i förening med en farmaceutisk acceptabel bärare, som kan vara ett fast, halvfast eller flytande utspädningsmedel eller en förtärbar kapsel, och dessa beredningar utgör en ytterligare aspekt av uppfinningen. Vanligtvis utgör den aktiva substansen 0,1-99 vikt-% av beredningen, tili exempel 0,5-20 % för beredningar avsedda för injektion och 0,1-50 % för beredningar avsedda för oral administration.
För att framställa farmaceutiska preparat i form av dos-enheter för oral användning innehällande en förening enligt uppfinningen kan den aktiva beständsdelen blandas med en fast, pulverformig bärare, tili exempel laktos, sackaros, sorbitol, mannitol, en stärkelse säsom potatisstärkelse, majsstärkelse, amylopektin, laminariapulver eller citrusmassa-pulver, ett cellulosaderivat, polyvinylpyrrolidon eller gelatin, och den kan ocksä innehälla smörjämnen säsom magnesium- φ eller kalciumstearat eller Carbowax eller andra polyetylen- 25 6 9 4 6 5 glykolvaxer, och pressas till tabletter eller kärnor för dragöer. Om dragäer önskas, kan kärnorna drageras med till exempel koncentrerade sockerlösningar, som kan innehälla gummiarabikum, talk och/eller titandioxid eller alternativt med en filmbindande substans upplöst i lättflyktiga lösnings-medel eller i nägot annat lämpligt lösningsmedel eller i blandningar av organiska lösningsmedel. Färgämnen kan till-sättas dessa beläggningar tili exempel för att skilja mellan olika innehäll av aktiv substans. För beredning av mjuka gelatinkapslar (pärlformade slutna kapslar) bestäende av gelatin och tili exempel glycerol som mjukgörare eller lik-nande slutna kapslar kan den aktiva substansen tillsättas Carbowax eller en lämplig oija tili exempel sesamolja, oliv-olja eller jordnötsolja. Härda gelatinkapslar kan innehälla granulat av den aktiva substansen med fasta, pulverformiga bärare, säsom laktos, sackaros, sorbitol, mannitol, stärkelse (till exempel potatisstärkelse, majsstärkelse eller amylo-pektin), cellulosaderivat, polyvinylpyrrolidon eller gelatin och de kan ocksä innehälla magnesiumstearat eller stearinsyra som smörjmedel.
Med användning av lämpliga bärare kan en förening enligt upp-finningen ocksä inarbetas i beredningar med förlängd verkan. Skilda metoder kan användas för att päverka tillgängligheten, tili exempel diffusionsprocess och jonbyte. Som exempel pä metoder där diffusionsprocess användes kan nämnas produkter innehällande dragerade granulat eller partiklar, farmaka inneslutna i en matris och lättlösliga beredningar.
Brusande pulver erhälles genom att blanda den aktiva substansen med icke-toxiska karbonater eller vätekarbonater av tili exempel natrium, kalium, eller kalcium, säsom kalcium-karbonat, kaliumkarbonat, och kaliumvätekarbonat, fasta, icke-toxiska syror säsom vinsyra, askorbinsyra och citronsyra, och exempelvis aromämnen.
Flytande beredningar för oral användning kan vara i form av elixirer, sirupar eller suspensioner, tili exempel lösningar 26 69465 innehällande frän omkring 0,1-20 vikt-% av den aktiva sub-stansen, socker och en blandning av etanol, vatten, glycerol, propylenglykol och fakultativt smakämnen, sackarin och/eller ett dispergeringsmedel säsom karboxylmetylcellulosa.
För parenteral användning genom injektion kan beredningarna bestä av en vattenlösning eller suspension av de aktiva sub-stanserna enligt uppfinningen, företrädesvis i en koncentra-tion av 0,5-10 % och fakultativt ocksä av ett stabiliserings-medel och/eller buffertsubstanser i vattenlösning. Dosenheter av lösningen kan med fördel inneslutas i ampuller.
Den dosering i vilken de aktiva substanserna administreras kan variera inom ett vitt intervall beroende pä sädana faktorer som exempelvis de individuella behoven hos varje patient. Ett lämpligt dosintervall vid oral administrering är 50-1000 mg givet 1-4 gänger per dag. Ett lämpligt dosintervall vid parenteral administrering är 20-500 mg.
De farmaceutiska beredningarna innehällande de aktiva substanserna kan lämpligen utformas sä att de ger doser inom dessa intervall antingen i en enda dosenhet eller som multipla dosenheter.
U t f ör ing sexempe1 Exempel 1
Framställning av 3,7-dihydro-3-etyl-8-metyl-lH-purin- 2,6-dion VI D 4202_
a) Framställning av 6-amino-l-etyl-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion II
Tili en lösning av 127,5 g (1,5 mol) cyanoättiksyra och 200 ml ättiksyraanhydrid sattes 120 g (1,36 mol) etylurea. Lösningen omrördes vid 60-70° C i 2 timmar. Efter avsvalning filtrerades vita kristaller ifrän och tvättades med etanol. Utbyte 153 g (74 %) (I). Dessa omrördes i 1 liter varmt vatten och 160 ml 2N NaOH tillsattes portionsvis sä att lösningen hela tiden var 27 69465 basisk. Reaktionsblandningen äterloppskokades i 20 minuter och neutraliserades därefter med 5N HC1. Efter avsvalning filtrerades vita kristaller ifrän.
Utbyte 100 g (65 %) (II) NMR (DMSOdg) 3H, 1,20 t; 2H, 3,97 m; 2H, 7,03 s; 1H, 4,77 s; 1H, 10,50 s.
b) Framställning av 6-amino-l-etyl-5-nitroso-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion (III)
Tili 100 g (0,65 mol) 6-amino-l-etyl-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion (II), löst i 1 liter varmt vatten, sattes 145 ml 5N HCl och 50 g NaNC>2 (0,72 mol) som var löst i vatten. Efter avsvalning filtrerades röda kristaller ifrän och tvättades med vatten. Utbyte 97,7 g (83 %) (III) NMR (DMS0d6) 3H, 1,27 t; 2H, 4,03 q? 1H, 9,30 b; 1H 11,63 b; 1H, 13,50 s.
c) Framställning av 5,6-diamino-l-etyl-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion (IV)
Tili en suspension av 97 g 6-amino-l-etyl-5-nitroso-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion (III) sattes portionsvis 240 g natrium-ditionit. De blekröda kristallerna filtrerades ifrän och tvättades med vatten. Utbyte 89 g (99 %) IV. (DMSOdg) 3H, 1,23 t; 2H, 4,00 q; 2H, 2,50-3,70; 2H, 6,30 s.
d) Framställning av 3,7-dihydro-3-etyl-8-metyl-lH-purin-2,6-dion VI
En lösning av 82 g 5,6-diamino-l-etyl-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion (IV) i 200 ml ättiksyra äterloppskokades i 2 timmar. Den varma lösningen sattes till 1 liter aceton. De erhällna kristallerna filtrerades ifrän. Utbyte 97,4 g V.
Amiden (V) äterloppskokades i 300 ml 2N NaCH i en timme och neutraliserades därefter med 5N HCl. Kristallerna filtrerades ifrän och tvättades med vatten och etanol. Utbyte 57,8 g (62 %). NMR (DMSOdg) 3H, 1,30 t; 2H, 4,10 q; 3H, 2,50 s; 1H, 10,97 s; 1H, 13,17 b.
28 69465 0
NCCH^COOH
NH2C0NHC2H5 ~ ‘ * HN CH9 ---»
Ex la j j 2
Λ C=N
O ^NH
C2H5
S O
il n
Na°H _ HN ch __ HfT C-NO
EX 13 J-·^ /->!«, Ex Ib j| >
I u N
C9hc t 2 b C_H_ 2 5
II III
0 O
C C O
HN [j“NH2 CH3CnGK ^C-NHC-CH.,
1 I
C2H5 C2H5
IV V
0
Il H
NaOH HN S \ -> Il C-ChL· EX ld *C\ /C\ Z' C2H5 V! 694 6 5 29
Exempel 2
Framställning av 3,8-dietyl-3,7-dihydro-lH-purin-2,6-dion VII D 4236_
En lösning av 5 g 5,6-diamino-l-etyl-2,4-(1H,3H)-pyrimidin dion (IV) i 25 ml propionsyra äterloppskokades i 2 timmar.
Den varma lösningen sattes tili 50 ml aceton. De erhällna kristallerna filtrerades ifrän. Utbyte 5,4 g.
Amiden äterloppskokades i 25 ml 2N NaOH i 1 timme och neutra-liserades därefter med 5N HC1. Kristallerna filtrerades ifrän och omkristalliserades ur 40 ml ättiksyra. Utbyte 2,7 g (44 %). NMR (DMSOdg) 6H, 1,26 m? 2H, 2,77 q; 2H, 4,03 q; 1H, 10,93 s; 1H, 13,13 s.
Exempel· 3
Framställning av 3,7-dihydro-8-etyl-3-propyl-lH-purin-2,6-dion XIII D 4235_
a) Framställning av 6-amino-l-propyl-2,4-(lH,3H)-pyrimidin-dion IX
Tili en lösning av 47 g (0,55 mol) cyanoättiksyra och 100 ml ättiksyraanhydrid sattes 50 g (0,49 mol) n-propylurea. Lösningen omrördes vid 60-70° C i 1 timme. Efter avsvalning filtrerades vita kristaller ifrän och tvättades med etanol. Utbyte 56,2 g (68 %) (VIII). Dessa kristaller omrördes i 100 ml varmt vatten och 60 ml 2N NaOH tillsattes portions-vis sä att lösningen hela tiden var basisk. Reaktionsbland-ningen äterloppskokades i 20 minuter och neutraliserades därefter med 5N HC1. Efter avsvalning filtrerades vita kristaller ifrän. Utbyte 34,3 g (61 %) (IX) NMR.
b) Framställning av 6-amino-5-nitroso-l-propyl-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion X
Tili 34,3 g (0,20 mol) 6-amino-l-propyl-2,4-(1H,3H)-pyrimidin- 69465 30 dion (IX), löst i 900 ml varmt vatten, sattes 45 ml 5N HC1 och 15 g NaNC>2 (0,22 mol) som var löst i vatten. Efter av-svalning filtrerades röda kristaller ifrän och tvättades med vatten. Utbyte 33,3 g (83 %) (X) NMR.
c) Framställning av 5,6-diamino-l-propyl-2,4-(1H,3H)-pyrimidin-dion XI
33,3 g 6-amino-5-nitroso-l-propyl-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion (X) hydrerades katalytiskt i 800 ml DMF och i närvaro av 0,1 g PtC>2 i 3 timmar vid rumstemperatur och vid trycket 200 kPa. Katalysatorn och kristallerna filtrerades ifrän och tvättades med etanol. Utbyte 29 g (93 %) (XI).
d) Framställning av 3,7-dihydro-8-etyl-3-propyl-lH-purin-
2,6-dion XIII
En lösning av 2,5 g 5,6-diamino-l-propyl-2,4-(lH,3H)-pyrimidindion (XI) i 20 ml propionsyra äterloppskokades i 2 timmar. Den varma lösningen filtrerades och 50 ml aceton tillsattes. De erhällna kristallerna filtrerades ifrän.
Utbyte 2,0 g (XII) .
Amiden (XII) äterloppskokades i 25 ml 2N NaOH i 2 timmar och neutraliserades därefter med 5N HC1. Kristallerna filtrerades ifrän och omkristalliserades ur 120 ml etanol. Utbyte 0,9 g (68 %) (XIII) NMR, (DMSOdg) 3H, 0,97 q; 3H, 1,30 t; 2H, 1,73 m; 2H, 2,77 t; 2H, 3,93 t; 1H, 10,90 s? 1H, 13,23 b.
3i 69465 0
II
MCCHpCOOH
NHoC0NHC,H7 ---> HN CH -> 2 J 7 Ex 3a | | 2
C=N
O ^NH
C.H7 o 7
VIII
O 0 « I!
NaOH HN CH HN C-NO
—> Il - I -> O^^"2 EX3b ^~m2
K"7. ° U
IX X
0 g ϋ Γ □
Hr/L\r mu / \ Il il iHr-* Il ^
Ex 3c c c-nh7 tX JD rv ' c-nh7 2 2 1 1 C3H7 C3H7
Xl' XII
%
G
Il H
NaOH HN I \
Ex 3d ’ c 1 C3H7
XIII
32
Exempel 4 69465 PS. Samina sätt som i exempel 1 framställdes de föreningar som angivits i tabell 1. I de fjärde och femte kolumnerna anges namnen pS urean som används som startmaterial och karboxyl-syran som användes i det sista steget. I tabell 2 anges de kemiska namnen och i tabell 3 NMR-data för de framställda produkterna.
69465 33 <#> ij oJcntni-i'i^r'r-irocnrHinomincovDoo
p «tTrOCNCOrO^iHCNnCNCNimrOr-IOO^rmCNH
<0 B, 2 3 &
¢1 «H
« § S
rt n) Q J2 (0 W m
8 £ ϊ H 1 il f 81 Η ϊ 3 -8 ·§ a 2 -3 .2 3 .3 :H
~ § sS^sialsssiHiiHs f S ciHi-^fr-H&S-^äEraaäääääE:
K S 3 S
\_/ I
y \ * I«&ss o=o z—« _ _ 3 a> y u m 33 o sgasSöyöSöalsfttsg&g * 1113ϊΐΐΐϊϊΐΐ! | f s Is§ φ Λ . ,
Irt «rl r—I
Fh >i >1 H
H «H -H Ω, -p >, rH>i Ή «H 9 r-l β £> 11st & Hs&i i * H 04 3 rO 5^ CU »H 5 «-Q -f-*»Hi--lr-Hr—{rHi-liHt—I Q*
CNJ I ® I Uj I W >1 I cfia)>i-P-P-P-P-P-P-PiH
oi c-Hc-Hc-Huc*H+S6 a)Q)a)Q)a)a)a)04
Γ—I
r—I E
ft R
g ! «g H H
i—I «H «H «H rH «H i—I H H ^ ^
* ^ s * 11! 11S1111S P! I
k α><ΐ)<ΐ)α)ββββββ£3β·Ηβηϋ(Νυ6 -§* fHvotNrooLnooocTvujtHrHr-rH^rc^or-oo S^^inm^ri-irtTr^uiirtvoinr^invDr-yjvo ΜΝ(Ί[Ί[Μ(ΊΝΓΊ(ΊΝ('Ι(Ί[Ί(Ί(ΊΙΝ(ΊΝΓΊ
S QQQOQQQQOQQQQQQQQOQ
_______ -· . Γ, . . , 34 694 65
Tabell 2
Kemiska namn pä föreningarna D 4241 3,7-dihydro-3-etyl-8-propyl-lH-purin-2,6-dion D 4246 3,7-dihydro-3-etyl-8-isopropyl-lH-purin-2,6-dion D 4252 8-butyl-3,7-dihydro-3-etyl-lH-purin-2,6-dion D 4253 3,7-dihydro-3-etyl-8-isobutyl-lH-purin-2,6-dion D 4240 3,7-dihyro-3,8-dipropyl-lH-purin-2,6-dion D 4245 3,7-dihydro-8-isopropyl-3-propyl-lH-purin-2,6-dion D 4250 8-cyklopropyl-3,7-dihydro-3-propyl-lH-purin-2,6-dion D 4248 8-butyl-3,7-dihydro-3-propyl-lH-purin-2,6-dion D 4249 3,7-dihydro-8-isobutyl-3-propyl-lH-purin-2,6-dion D 4266 3,7-dihydro-8-(1,1-dimetyletyl)-3-propyl-lH-purin- 2.6- dion D 4251 8-cyklobutyl-3,7-dihydro-3-propyl-lH-purin-2,6-dion D 4261 3-butyl-3,7-dihydro-8-etyl-lH-purin-2,6-dion D 4257 3,7-dihydro-8-etyl-3-isobutyl-lH-purin-2,6-dion D 4271 3,7-dihydro-8-etyl-3-pentyl-lH-purin~2,6-dion D 4254 3,7-dihydro-8-etyl-3-(3-metylbutyl)-lH-purin-2,6-dion D 4269 3-cyklohexylmetyl-3,7-dihydro-8-etyl-lH-purin-2,6-dion D 4270 3,7-dihydro-3-(2,2-dimetylpropyl)-8-etyl-lH-purin- 2.6- dion D 4267 3-cyklopropyl-3,7-dihydro-8-etyl-lH-purin-2,6-dion D 4268 3-cyklopropyl-3,7-dihydro-8-propyl-lH-purin-2,6-dion a) 3,7-dihydro-8-etyl-3-(2-metylbutyl)-lH-purin-2,6-dion b) 3-cyklobutyl-3,7-dihydro-6-etyl-lH-purin-2,6-dion c) 3-cyklopentyl-3,7-dihydro-6-etyl-lH-purin-2,6-dion
Tabell 3 NMR-shift data Lösningsmedel DMSO d^ (6=2,60) D 4241 3H 0,93 t, 3H 1,23 t, 2H 1,77 m, 2H 2,73 t, 2H 4,03 q# 1H 11,0 s, 1H 13,20 s D 4246 3H 1,30 t, 6H 1,36 d, 1H 3,18 m, 2H 4,06 q, 1H 11,06 s, 1H 13,00 s D 4252 3H 1,23 t, 7H 1,33 m, 2H 2,73 t, 2H 4,00 q, 1H 11,00 s, 1H 13,20 s 69465 D 4253 6H 1,00 d, 3H 1,30 t, 1H 2,17 m, 2H 2,67 d, 2H 4,06 q, 1H 11,03 s, 1H 13,20 s D 4240 6H 0,97 t, 4H 1,73 m, 2H 2,73 t, 2H 3,93 t, 1H 11,10 s, 1H 13,26 s D 4245 3H 0,90 t, 6H 1,30 d, 2H 1,73 m, 1H 3,10 m, 2H 3,96 t, 1H 10,96 s, 1H 13,10 s D 4250 3H 0,86 t, 4H 1,00 m, 2H 1,70 m, 1H 2,03 m, 2H 4,03 t, 1H 10,83 s, 1H 13,07 s D 4248 3H 0,86 t, 4H 1,47 m, 2H 1,63 m, 2H 2,70 t, 2H 3,93 t, 1H 10,96 s, 1H 13,13 s D 4249 3H 0,83 t, 6H 0,93 d, 2H 1,70 m, 1H 2,03 m, 2H 2,53 d, 2H 3,93 t, 1H 10,93 s, 1H 13,10 s D 4266 3H 0,93 t, 9H 1,40 s, 2H 1,77 m, 2H 4,03 t, 1H 10,53 s D 4251 3H 0,90 t, 2H 1,80 m, 7H 2,23 m, 2H 4,00 t, 1H 10,96 s, 1H 13,16 s D 4261 3H 0,97 t, 3H 1,30 t, 4H 1,60 m, 2H 2,83 q, 2H 3,70 t, 1H 11,03 s, 1H 13,23 s D 4257 6H 0,90 d, 2H 1,26 t, 1H 2,30 ra, 2H 2,80 q, 2H 3,87 d, 1H 11,00 s, 1H 13,10 s D 4271 3H 0,87 t, 3H 1,30 t, 6H 1,53 m, 2H 2,80 q, 2H 4,00 t, 1H 11,07 s, 1H 13,20 br D 4254 8H 0,93 m, 3H 1,30 t, 1H 2,07 m, 2H 2,80 q, 2H 3,90 d, 1H 11,00 s, 1H 13,17 br D 4269 3H 1,33 t, 10H 1,43 b, 2H 2,83 q,2H 3,87 d, 1H 11,07 s D 4270 9H 1,00 s, 3H 1,27 t, 2H 2,77 q, 2H 3,90 s, 1H 11,07 s, 1H 13,20 br D 4267 4H 1,07 m, 3H 1,33 t, 2H 2,80 q, 1H 2,97 m, 1H 11,10 s, 1H 13,27 br D 4268 7H 1,00 m, 2H 1,80 m, 2H 2,73 t, 1H 2,97 m, 1H 10,93 s, 1H 13,20 br
Farmakologiska försök Isolerad marsvinstrakea
Marsvin av bäda könen, med vikter mellan 150-250 g avlivades medels ett slag i huvudet och tappades pä blod. Trakean avlägsna-des och skars i spiraler varvid en eller tvä preparationer er-hölls. Trakea-preParationerna monterades i organbad innehällande 69465 36 37-gradig Krebs-lösning genomluftad med karbogengas (95 % + 5 % CO2). Den isometriska spänningen, vilken huvudsakligen äterspeglar aktiviteten i cirkulär trakea-muskel, uppmättes med en "force displacement transducer". Initialtonus inställ-des pa 0,5 g, vilken var den ungefärliga grundtonus som hölls under försöket. Utvärdering av de relaxerande effekterna gjordes när preparationerna hade dragit sig samman tili en stabil tonus med en tillsats av 0,1 yg/ml karbokolin tili badet. EC^Q-värden, d.v.s. de molära koncentrationer av xantin som behövdes för att ästadkomma 50 % av det maximala svaret, erhölls ur logarit-miska koncentration-respons-kurvor och de användes för att beräkna styrkan hos teofyllin i jämförelse med den hos test-föreningen. Sedan läkemedlen tvättats ur ätertog trakean sin grundtonus och den tilläts stabilisera sig i ätminstone 15 minuter innan det var tid för utvärdering av nasta läkemedel. Mellan tvä utvärderingar av teofyllin undersöktes effekten av testläkemedlet och dess EC^Q-värde jämfördes med medelvärdet för det föregäende och det efterföljande EC^-värdet för teofyllin. I tabell 4 belyses styrkeförhällandena. Teofyllin är definitionsmässigt 1 och ett värde större än 1 anger att läkemedlet är potentare än teofyllin.
69465
Tabell 4 Förening Marsvinstrakea _Styrkeförhällande kontra teofyllin_ D 4202 1,7 D 4236 4,5 D 4241 5,8 D 4246 4,5 D 4252 8,2 D 4253 5,4 D 4235 3,9 D 4240 7,5 D 4245 4,9 D 4250 7,1 D 4248 8,5 D 4249 3,5 D 4251 8,9 D 4261 2,7 D 4257 3,1 D 4271 6,7 D 4254 4,4 D 4270 2,6 D 4267 1,4 D 4268 2,2 Förklaring tili tabellen
Kolumnen anger molära styrkeförhällanden avseende bronkdilation mellan teofyllin och utvalda xantin-föreningar.
Bästa sättet att utöva uppfinningen
Bland föreningarna enligt den föreliggande uppfinningen med formeln (1) utgör föreningarna 3,7-dihydro-3-etyl-8-metyl-lH-purin-2,6-dion; 3,8-dietyl-3,7-dihydro-lH-purin-2,6-dion och 3,7-dihydro-8-etyl-3-propyl-lH-purin-2,6-dion det för närvarande bästa kända sättet.

Claims (4)

69465
1. Menetelmä farmakologisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava 0 Il H / C-\C / N I II C-R2 o tai sen fysiologisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jossa kaavassa R on etyyli-, n-propyyli-, n-butyyli-, iso- butyyli-, n-pentyyli-, 2-metyylibutyyli-, 3-metyylibutyyli-, 2,2-dimetyylipropyyli-, syklopropyyli-, syklobutyyli-, syklo- 2 pentyyli- tai sykloheksyylimetyyliryhmä ja R on metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, syklopropyyli-, n-butyyli-, isobutyyli-, tert.-butyyli- tai syklobutyyliryhmä edellyttäen, 1 2 että R on etyyliryhmä, kun R on metyyliryhmä, tunnettu siitä, että annetaan yhdisteen, jolla on kaava 0 II HN ^ C-NH, I I! n/^N-C-NH2 ' 1 R1 reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava R2-X 1 2 joissa R ja R tarkoittavat samaa kuin yllä ja X on -COOH, -CONH2 tai -OC-O-CO-R2, ja tarvittaessa dehydratoidaan saatu tuote, minkä jälkeen haluttaessa saatu yhdiste muutetaan fysiologisesti hyväksyttäväksi suolaksi. 69465
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdistettä, jolla on kaava
0 H il H HN C \ I II c-ch3
0 I C2H5 tai sen fysiologisesti hyväksyttävää suolaa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdistettä, jolla on kaava ? H hn'^'c^c-^N\ c c ^C"C 2H5 U I C2H5 tai sen fysiologisesti hyväksyttävää suolaa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdistettä, jolla on kaava S H m'' I ϊ f-°2K5
0 CH I 2 CH I z ch3 tai sen fysiologisesti hyväksyttävää suolaa. 40 . 69465
FI811212A 1980-04-18 1981-04-16 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 3,8-dialkylxantiner FI69465C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8002910 1980-04-18
SE8002910A SE8002910L (sv) 1980-04-18 1980-04-18 3,8-dialkylxantiner, forfarande for deras framstellning, beredning och metoder for behandling av kronisk obstruktiv luftvegssjukdom och kardiovaskulera sjukdomar

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI811212L FI811212L (fi) 1981-10-19
FI69465B true FI69465B (fi) 1985-10-31
FI69465C FI69465C (fi) 1986-02-10

Family

ID=20340763

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI811212A FI69465C (fi) 1980-04-18 1981-04-16 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 3,8-dialkylxantiner

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4546182A (fi)
EP (1) EP0038784B1 (fi)
JP (1) JPS56166191A (fi)
AT (1) ATE10099T1 (fi)
AU (1) AU543122B2 (fi)
CA (1) CA1156229A (fi)
DD (1) DD158400A5 (fi)
DE (1) DE3166893D1 (fi)
DK (1) DK151631B (fi)
ES (1) ES8203088A1 (fi)
FI (1) FI69465C (fi)
GR (1) GR82347B (fi)
HU (1) HU185254B (fi)
IE (1) IE51106B1 (fi)
NO (1) NO811161L (fi)
NZ (1) NZ196829A (fi)
PH (1) PH16264A (fi)
PL (1) PL134762B1 (fi)
PT (1) PT72881B (fi)
SE (1) SE8002910L (fi)
ZA (1) ZA811729B (fi)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7810947L (sv) * 1978-10-20 1980-04-21 Draco Ab 3-alkylxanthines
US4710503A (en) * 1985-02-07 1987-12-01 Euroceltique S.A. 6-thioxanthine derivatives
GB8618931D0 (en) * 1986-08-02 1986-09-10 Euro Celtique Sa 6-thioxanthines
US5298508A (en) * 1988-07-19 1994-03-29 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Irreversible inhibitors of adenosine receptors
JP2843634B2 (ja) * 1989-03-06 1999-01-06 協和醗酵工業株式会社 キサンチン誘導体
IT1229195B (it) * 1989-03-10 1991-07-25 Poli Ind Chimica Spa Derivati xantinici ad attivita' broncodilatatrice e loro applicazioni terapeutiche.
WO1990012797A1 (en) * 1989-04-19 1990-11-01 The United States Of America, As Represented By The Secretary, U.S. Department Of Commerce Sulfer-containing xanthine derivatives as adenosin antagonists
CA2030112A1 (en) * 1989-11-24 1991-05-25 Yasuo Ito Xanthine compound, method for preparing thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same
US5366977A (en) * 1992-09-29 1994-11-22 The United States Of America, As Represented By The Department Of Health And Human Services Method of treating cystic fibrosis using 8-cyclopentyl-1,3-dipropylxanthine or xanthine amino congeners
DE4311538C1 (de) * 1993-04-07 1994-10-06 Boehringer Ingelheim Kg Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dimethyl-4,5-diaminouracil
WO1994025462A1 (en) * 1993-05-03 1994-11-10 The United States Of America, Represented By The 8-substituted 1,3,7-trialkyl-xanthine derivatives as a2-selective adenosine receptor antagonists
US6316423B1 (en) 1996-04-10 2001-11-13 The United States Of America As Represented By The Departmant Of Health And Human Services Method of treating ischemic, hypoxic and anoxic brain damage

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS53890B2 (fi) * 1972-04-22 1978-01-12
CA1077932A (en) * 1976-03-31 1980-05-20 Berlex Laboratories, Inc. Xanthine compounds and method of treating bronchospastic and allergic diseases
US4089959A (en) * 1976-03-31 1978-05-16 Cooper Laboratories, Inc. Long-acting xanthine bronchodilators and antiallergy agents
SE416810C (sv) * 1977-10-14 1982-07-19 Draco Ab Forfarande for framstellning av xantinderivat med antiallergisk aktivitet
SE7810947L (sv) * 1978-10-20 1980-04-21 Draco Ab 3-alkylxanthines
SE7810946L (sv) * 1978-10-20 1980-04-21 Draco Ab Metod att behandla kronisk obstruktiv luftvegssjukdom

Also Published As

Publication number Publication date
NO811161L (no) 1981-10-19
AU6955581A (en) 1981-10-22
PL134762B1 (en) 1985-09-30
PL230737A1 (fi) 1982-03-29
JPS56166191A (en) 1981-12-21
ES501400A0 (es) 1982-02-16
NZ196829A (en) 1984-12-14
DE3166893D1 (en) 1984-12-06
DK151631B (da) 1987-12-21
PT72881A (en) 1981-05-01
HU185254B (en) 1984-12-28
IE51106B1 (en) 1986-10-01
EP0038784B1 (en) 1984-10-31
DD158400A5 (de) 1983-01-12
PT72881B (en) 1983-03-29
EP0038784A2 (en) 1981-10-28
ES8203088A1 (es) 1982-02-16
GR82347B (fi) 1984-12-13
AU543122B2 (en) 1985-04-04
PH16264A (en) 1983-08-23
SE8002910L (sv) 1981-10-19
FI811212L (fi) 1981-10-19
EP0038784A3 (en) 1982-01-20
FI69465C (fi) 1986-02-10
DK168281A (da) 1981-10-19
CA1156229A (en) 1983-11-01
ZA811729B (en) 1982-04-28
US4546182A (en) 1985-10-08
IE810796L (en) 1981-10-18
ATE10099T1 (de) 1984-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0010531B1 (en) 3-alkylxanthines, processes for their preparation and compositions for use in the treatment of chronic obstructive airway disease and cardiac disease
EP0011609B1 (en) Xanthine derivatives and pharmaceutical preparations containing these derivatives for use in the treatment of chronic obstructive airway disease and cardiac disease
FI66383C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva xantinderivat
AU683270B2 (en) Novel chemical compounds having PDE-IV inhibition activity
FI69465B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 3,8-dialkylxantiner
US4612315A (en) Biologically-active 1,3-dipropyl-8-phenylxanthine derivatives
US5864037A (en) Methods for the synthesis of chemical compounds having PDE-IV inhibitory activity
DK161965B (da) 6-thioxanthiner og salte deraf samt deres fremstilling og anvendelse
HU203755B (en) Process for producing cyclopenentyl-purine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AU8034800A (en) Selective antagonists of A2B adenosine receptors
JPH0755949B2 (ja) 新規ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体、その製造方法並びに該化合物を含有する医薬組成物
CN116041349B (zh) 一种黄嘌呤类化合物及其制备方法和在制备新冠病毒3cl蛋白酶抑制剂中的应用
JPH02164881A (ja) 治療用ヌクレオシド化合物
JPS635392B2 (fi)
JPH06293762A (ja) ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体を含有する医薬組成物
CH670090A5 (fi)
JPH05262770A (ja) 化学的製法
CA2034224A1 (en) 1-amino-5-halogenouracils, process for their preparation, and central nervous system depressants containing same as active ingredient
CS203095B2 (cs) Způsob přípravy substituovaných purinů

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: AKTIEBOLAGET DRACO