HU185254B - Process for preparing 3,8-dialkyl-xanthines - Google Patents

Process for preparing 3,8-dialkyl-xanthines Download PDF

Info

Publication number
HU185254B
HU185254B HU811020A HU102081A HU185254B HU 185254 B HU185254 B HU 185254B HU 811020 A HU811020 A HU 811020A HU 102081 A HU102081 A HU 102081A HU 185254 B HU185254 B HU 185254B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ethyl
propyl
formula
purine
dione
Prior art date
Application number
HU811020A
Other languages
English (en)
Inventor
Per G Kjellin
Carl G A Persson
Original Assignee
Draco Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Draco Ab filed Critical Draco Ab
Publication of HU185254B publication Critical patent/HU185254B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, gyógyászatilag hatásos vegyületek előállítására. A találmány kiterjed a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is. A találmány szerinti új vegyületek különösen alkalmasak krónikus clzáródásos légúti megbetegedések (COAD) és kardiovaszkuláris megbetegedések kezelésére.
A találmány tárgya olyan új xantin-származékok előállítása, amelyek a teofillinnél hatásosabbak.
A teofillint és különböző sóit a krónikus elzáródásos légúti megbetegedések (COAD) és szivbántalmak kezelésére használják. A teofillin hatásának lényege, hogy lazítja a bronchialis sima izmot, és stimulálja a szívizmot.
A jelen találmánynak megfelelően azt találtuk, hogy az I általános képletű vegyületek - ahol a képletben
R1 jelentése etil-, n-propil-, η-butil-, izobutil-, η-pentil-, 2-metil-butil-, 3-metil-butil-. 2,2-dimetilpropil-, ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-metilcsoport, és
R2 metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, ciklopropil-, η-butil-, izobutil-, terc-butil- vagy ciklobutilesoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy R1 jelentése etilcsoport, ha R2 metilcsoportot jelent - és gyógyászatilag elfogadható sóik a teofillinnél nagyobb hörgőtágitó és kardiovaszkuláris hatással rendelkeznek.
A találmány magába foglalja az I általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak gyógyászatilag elfogadható bázisokkal történő előállítását is. A „gyógyászatilag elfogadható sók” alatt azokat a sókat értjük, amelyek kationjai az állati szervezetre terápiás adatokban aránylag ártalmatlanok, így az I általános képletű vegyületek előnyös gyógyászati hatását ezek a kationok mellékhatásaik által nem rontják le.
A megfelelő sók közé tartoznak az alkálifémsók, így a nátrium- és káliumsók, az ammóniumsók és a. gyógyászati szempontból elfogadhatóként ismert aminok, így glicin, etilén-diamin, dietil-amin, dietanol-amin, trietanoi-amin, oktadecil-amin, dietilamin, trietil-amin, l-amino-2-propano!-2-(hidroximetil)-propán-l,3-diol és l-(3,4-dihidroxi-fenil)-2izopropil-amino-etanol sói.
Á gyógyászati szempontból elfogadható sókat valamely I általános képletű vegyület és a megfelelő, azaz az előzőekben említett valamelyik bázis sztöchiometriai mennyiségeinek reakciójával állíthatjuk elő például magasabb hőmérsékleten, alkalmas oldószerben vagy anélkül, majd az így képződött só előnyösen egy megfelelő, például hidroxilesoportot tartalmazó oldószerből, például vízből történő átkristályosításával.
A klinikai gyakorlatban a találmány szerinti vegyületeket általában orálisan, rektálisan, nazálisán, szublingualisan, injekció formájában vagy belégzés útján adagolják gyógyászati készítmény formájában, amely hatóanyagként a szabad vegyületet vagy adott esetben annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt, amely hordozó lehet szilárd, félszilárd és folyékony hígítószer vagy bevehető kapszula, és az ilyen készítmények előállítása a találmány további tárgyát képezi. Általában a kést szítmény 0,1 és 99% közötti mennyiségben, így például az injekciós készítmények 0,5 és 20% közötti, az orális készítmények pedig 0,1 és 50% közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak.
A találmány szerinti vegyületet tartalmazó, orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények dózis-egységformában történő előállításához a hatóanyagot szilárd por alakú hordozóval, például tejcukorral, szacharózzal, szorbittal, mannittal, valamilyen keményítővel, így burgonya keményítővel, búzakeményítővel, amilopektinnel, laminaria porral vagy citrus-pulp porral, egy cellulóz-származékkal, polivinilpirrolidonnal vagy zselatinnal keverjük, és a készítény tartalmazhat még csúsztatóanyagot, így magnézium- vagy kalciumsztearátot vagy CarbovaxR vagy más polietilénglikol gyantákat, és tablettává vagy drazsémaggá préseljük. Ha drazsét készítünk, a magot tömény cukoroldattal vonhatjuk be, ami tartalmazhat arabmézgát, talkumot és/vagy titándioxidot, vagy filmképzőszerrel is bevonhatjuk, amelyet könnyen párolgó szerves oldószerben vagy más megfelelő oldószerben vagy szerves oldószerek elegyében oldunk. Ezekhez a bevonatokhoz színezéket is adhatunk, hogy a különböző mennyiségű hatóanyagot tartalmazó drazsékat megkülönböztethessük. Lágy zselatin kapszulák (gyöngykapszulák) előállítására, amelyek zselatint és lágyítóként glicerint tartalmaznak, vagy hasonló zárt kapszulák előállítására a hatóanyagot Carbo: vaxR-szaI vagy megfelelő olajjal, például szezám-| olajjal, olívaolajjal vagy arachisolajjal keverjük? A kemény zselatin kapszulák a hatóanyag és szilárd porított hordozók, mint tejcukor, szacharóz, szorbit, mannit, keményítők (pl. burgonyakeményítö, búzakeméyitő vagy amilopektin), cellulóz-származékok, polivinilpirrolidon vagy zselatin granulátumát, valamint csúsztatóanyagként magnéziumsztearátot vagy sztearinsavat is tartalmazhatnak.
A találmány szerinti vegyületek nyújtott hatású dózisformában is kikészíthetök, a megfelelő kötőanyag alkalmazásával. A hatóanyagleadás szabályozására különböző módszerek, így például diffúziós folyamatok és ioncsere alkalmazhatók. A diffúziós folyamatokat felhasználó módszerekre azok a termékek hozhatók fel példaként, amelyek bevont granulákat vagy részecskéket, mátrixba ágyazott hatóanyagot tartalmaznak, s amely formák kevéssé oldódnak.
Pezsgőporokaí úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot például nátrium, kálium vagy kalcium nem-toxikus karbonátjával vagy hidrogénkarbonátjával, így például kalcium-karbonáttal, káliumkarbonáttal vagy kálium-hidrogénkarbonáttal, sziláid, nem-toxikus savakkal, így borkősavval, aszkorbinsavval és citromsavval és például ízanyaggal keverjük.
Orális adagoláshoz a folyékony készítmények lehetnek elixírek, szirupok vagy szuszpenziók, például olyan oldatok, amelyek 0,1-20 s% közötti mennyiségű hatóanyagot, cukrot és etanoí, víz, glicerin, propilénglikol és adott esetben zamatanyag, szacharin elegyét és/vagy diszpergálószerként karboximetilcellujózt tartalmaznak.
injektálással adagolandó parenterális készítmények 0,5-10% közötti.mennyiségben tartalmazhat-21
185 254 ják a találmány szerinti hatóanyagot vizes oldat vagy szuszpenzió formájában és adott esetben stabilizálószert és/vagy pufferanyagokat is tartalmazhatnak vizes oldatban. Az oldat dózisegységeit előnyösen ampullákba töltjük.
Az alkalmazott hatóanyag mennyisége széles határok között változhat, és különféle tényezőktől, így például a betegek egyéni szükségleteitől függ. A megfelelő orális dózis 50 és 1000 mg között változik, napi 1-4 alkalommal adagolva. Parenterális adagolás esetén a megfelelő dózis 20 és 500 mg között van.
A hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítményeket megfelelően úgy formázzuk, hogy a fenti határok közötti dózisokat biztosítsanak vagy egyetlen vagy többszörös dózisegység formájában.
A találmány szerint az I általános képletü vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy IVa általános képletü vegyületet - ebben a képletben R* jelentése etil-, n-propil-, η-butil-, izobutil-, η-pentil-, 2-metilbutil-, 3-metil-butil-, 2,2-dimetil-propil-, ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexil-metilcsoport - XIV általános képletü vegyülettel - ebben a képletben R2 metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, ciklopropil-, η-butil-, izobutil-, terc-butil- vagy ciklobutil-csoportot jelent, X jelentése —COOH, CONH2 vagy —OC—O—CO—R2 csoport, azzal a feltétellel, hogy R1 jelentése etilcsoport, ha R2 metilcsoportot jelent - reagáltatunk, és adott esetben a kapott terméket dehidratáljuk.
A dehidratálást a reakcióelegy oldószer nélkül vagy lúggal történő hevítésével vagy magas forráspontú oldószerben történő forralásával végezhetjük.
Ezen eljáráshoz szükséges kiindulási anyagot az [A] reakciósor szerint állíthatjuk elő, ahol R1 jelentése a fenti.
7. példa
3,7-Dihidro-3-etil-8-metil-l H-purin-2,6-dion (VI képlet, D 4202)
a) 6-Amino-l-etil-2,4-(lH, 3H)-pirimidin-dion (II képlet)
127,5 g (1,5 mól) cián-ecetsav és 200 ml ecetsavanhidrid oldatához 120 g (1,36 mól) etil-karbamidot adunk. Az oldatot 2 óra hosszat 60-70 ’C-on keverjük. Hűtés után a kapottjehér kristályokat szűrjük, és etanollal mossuk. 153 g (74%) XVa képletü vegyületet kapunk, amit 1 liter forró vízben * keverünk, és 160 ml 2 n nátriuni-hidroxidot adunk hozzá részletekben úgy, hogy az oldat egész idő alatt lúgos legyen. A reakcióelegyet 20 percig forraljuk, és azután 5 n sósavval semlegesítjük. Hűtés után a fehér kristályokat kiszűrjük, és 100 g (65%) II képletü vegyületet kapunk. NMR-spektrum (DMSOdJ: 3H, 1,20 t; 2H, 3,97 m; 7,03; 1H, 4,77 s; 1H, 10,50 s.
b) 6-Ainino-J-etil-5-nitrozo-2,4-(JH, 3H)-pirimidin-dion (III képlet)
100 g (0,65 mól) 6-amino-l-etil-2,4-(lH, 3H)pirimidin-diont (II képlet) 1 liter forró vízben feloldunk, és 145 ml 5 n sósavat és 50 g (0,72 mól) nátrium-nitritet (vizes oldat formájában) adunk hozzá. Hűtés után a kapott vörös kristályokat szűrjük, vízzel mossuk. 97,7 g (83%) III képletü vegyületet kapunk. NMR-spektruma (DMSOd6): 3H, 1.27 t; 2H, 4,03 q; 1H, 9,30 b; 1H, 9,30 b; 1H;
5 11,63 b; 1H, 13,50 s.
c) 5,6-Diamino-l~elil~2,4~( 1H, 3H)-pirimidin~ dion (IV képlet) g 6-amino-l-etil-5-nitrozo-2,4-(lH, 3H)primidin-dion (III képlet) szuszpenziójához 240 g 1θ nátrium-ditionitot adunk részletekben. A halványvörös kristályokat szűrjük és vízzel mossuk. 89 g (99%) IV képletü vegyületet kapunk. NMR-spekt’ruma (DMSOd6): 3H, 1,23 t; 2H, 4,00 q; 2H, 2,50-3,70; 2H, 6,30 s.
15 d) 3,7-Dihidro-3-etil-8-metd-l H-purin-2,6-dion (VI képlet) g 5,6-diamino-l-etil-2,4-(lH, 3H)-pirimidindion (IV képlet) 200 ml ecetsavval készült oldatát 2 óra hosszat forraljuk. A forró oldatot 1 liter 20 acetonhoz adjuk. A kivált kristályokat szűrjük, így 97,4 g V képletü vegyületet kapunk.
Az. V képletü amidot 300 ml 2 n nátrium-hidroxid oldattal 1 óra hosszat forraljuk, majd 5 n sósavval semlegesítjük. A kristályokat szűrjük, vízzel és etanollal mossuk, így 57,8 g (62%) cím szerinti terméket kapunk. NMR-spektruma (DMSOd6): 3H, 1,30 t; 2H, 410 q; 3H, 2,50 s; 1H, 10,97 s; 1H, 13,17 b.
2. példa
3,8-Dietil-3,7-dihidro-1 H-purin-2,6-dion ( VIII képlet, D 4236) 35 5 g 5,6-diamino-l-etil-2,4-(lH, 3H)-pirimidindion (VI képlet) 25 ml propionsavval készült oldatát 2 óra hosszat forraljuk. A forró oldatot 50 ml acetonhoz adjuk. A kapott kristályokat kiszűrjük. Hozam: 5,4 g.
40 Az amidot 25 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal forraljuk 1 óra hosszat, és azután 5 n sósavval semlegesítjük. A kristályokat kiszűrjük, és 40 ml ecetsavból átkristályositjuk. Hozam: 2,7 g (44%). NMR-spektruma: (DMSOd6): 6H 1,26 m; 2H,
2,77 q; 2H, 4,03 q; 1H, 10,93 s; 13,13 s.
3. példa
3,7~Dihidro-8-etil-3-propil-1 H-purin-2,6-dion (XIII képlet, D 4235)
6-Amino-l-propil-2,4-( 1H, 3H)-pirimidin-dion (IX. képlet) g (0,55 mól) cián-ecetsav és 100 ml ecetsavhid55 rid oldatához 50 g (0,49 mól) n-propil-karbamidot adunk. Az oldatot 60-70 ’C hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Hűtés után a kivált fehér kristályokat kiszűrjük, és etanollal mossuk. 56,2 g (68%) VIII képletü vegyületet kapunk. Ezt 100 ml forró vízzel elkeverjük, és 60 ml 2 n nátrium-hidroxidoldatot adunk hozzá részletekben úgy, hogy az oldat egész idő alatt lúgos legyen. A reakcióelegyet 20 percig forraljuk, majd 5 n sósavval semlegesítjük. Hűtés után a fehér kristályokat kiszűrjük. 34,3 g (61%) IX képletü vegyületet kapunk, amelynek
185 254 szerkezetét az NMR-spektrum adatai alátámasztják.
b) 6-Amino-5-nitrozo-I-propil-2,4-( 1H, 3H)~ pirimidin-dion (X képlet)
34.3 g (0,20 mól) 6-amino-l-propil-2,4-(lH, 3H)- 5 pirimidin-dion (IX képlet) 900 ml forró vízzel készült oldatához 45 ml 5 n sósavat és 15 g (0,22 mól) vízben oldott nátrium-nitritet adunk. Hűtés után a vörös kristályokat kiszűrjük, és vízzel mossuk. 33,3 g (83%) X képletü vegyületet kapunk, amelynek szer- ' θ kezetét az NMR-spektrum adatai igazolják.
c) 5,6-Diamino~l~propil-2,4-( 1H, 3H)-pirimidin-dion (XI képlet)
33.3 g 6-amino-5-nitrozo-l-propil-2,4-(lH, 3H)pirimidin-diont (X képlet) 800 ml dimetil-forma- 15 midban, 0,1 g PtO2 jelenlétében 3 óra hosszat katalitikusán hidrogénezünk szobahőmérsékleten és 200 kPa nyomáson. A katalizátort és a kristályokat kiszűrjük, és etanollal mossuk. 29 g (93%) XI képletü vegyületet kapunk.
d) 3,7-Dihidio-8-etil-3-propd-lH-purin-2,6-dion (XIII képlet)
2,5 g 5,6-diamino-l-propil-2,4-(lH, 3H)-pirimidin-dion (XI képlet) 20 ml propionsavval készült oldatát két óra hosszat forraljuk. A forró oldatot szűrjük, és 50 ml acetont adunk hozzá. A kapott kristályokat kiszűrjük. 2,0 g XII képletü vegyületet kapunk.
Az amidot (XII. képlet) 25 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal 2 óra hosszat forraljuk, és azután 5 n sósavval semlegesítjük. A kristályokat kiszűrjük, és 120 ml etanolból átkristályosítjuk. 0,9 g (68%) XIII. képletü vegyületet kapunk. NMR-spektruma (DMSOd6): 3H, 0,97 q; 3H, 1,301; 2H, 1,73 m; 2H, 2,77 t; 2H, 3,93 t; 1H, 10,90 s; 1H, 13,23 b.
4. példa
Az 1. példában leírt módon állítottuk elő az 1. táblázatban felsorolt I általános képletü vegyületeket. A 4. és 5. oszlopban a kiindulási karbamid, illetve az utolsó lépésben használt karbonsav nevét adtuk meg.
A 2. táblázatban az előállított vegyületek kémiai neve és a 3. táblázatban az NMR-adatai láthatók.
I. táblázat
Vegyület R1 R2 Karbamid Karbonsav Hozam, %
D 4241 etil n-propil etilkarbamid n-vaj sav 42
D 4246 etil izopropil etilkarbamid izovajsav 39
D 4252 etil n-butil etilkarbamid valeriánsav 29
D 425.3 etil izobutil etilkarbamid izovaleriánsav 31
D 4240 n-propil n-propil propilkarbamid n-vajsav 34
P 4245 n-propil izopropil propilkarbamid izovajsav 44
D 4250 n-propil ciklopropil propilkarbamid ciklopropánkarbon- 17
D 4248 n-propil n-butil propilkarbamid valeriánsav 21
D 4249 n-propil izobutil propilkarbamid izovaleriánsav 33
D 4266 n-propil terc-butil propilkarbamid piválsav 29
D 4251 n-propil ciklobutil propilkarbamid ciklobutánkarbonsav 21
D 4261 n-butil etil n-butiikarbamid propionsav 35
D 4257 izobutil etil izobutilkerbamid propionsav 30
D 4271 n-pentil etil n-pentiikarbamid propionsav 15
D 4254 2-metil-butil etil 3-metiÍ-butil-karbamid propionsav 35
D 4269 ciklohexil-metil etil ciklohexiikarbamid propionsav 48
D 4270 2,2-dimetil-propil etil 2,2-dimetil-propil- karbamid propionsav 36
D 4267 ciklopropil etil ciklopropilkarbamid propionsav 20
D 4268 ciklopropil propil ciklopropilkarbamid n-vajsav 10
D 4273 3-metiI-butil etil 3-metil-karbamid propionsav
D 4276 ciklobutil etil ciklobuíil-karbamid propionsav
D 4277 ciklopentil etil ciklopentil-karbamid propionsav
II. táblázat
A vegyületek kémiai neve
D 4241 3,7-dihidro-3-etil-8-p_ropil-lH-purin-2,6dion
D 4246 3,7-dihidro-3-etil-8-izopropil-lH-purin2,6-dion
D 4252 8-butil-3,7-dihidro-3-etil-lH-purin-2,6díon
D 4253 3,7-dihidro-3-etil-8-izobutil-lH-purin-2,6dion
D 4240 3,7-dihidro-2,8-dipropil-lH-purin-2,6dion
D 4245 3,7-dihidro-8-izopropil-3-propil-lHpurin-2,6-dion
D 4250 8-ciklopropil-3,7-dihidro-3-propil-lHpurin-2,6-dion 60 D 4248 8-butil-3,7-dihidro-3-propil-lH-purin-2,6dion
D 4249 3,7-dihidro-8-izobutil-3-propil-lH-purin2,6-dion
D 4266 3,7-dihidro-8-(l,l-dimetil-etil)-3-propil65 lH-purin-2,6-dion .185 254
D 4251 8-ciklobutil-3,7-dihidro-3-propil-lHpurin-2,6-dion
D 4261 3-butil-3,7-hididro-8-etil-lH-purin-2,6dion
D 4257 3,7-dihidro-8-etil-3-izobutil-lH-purin-2,6dion
D 4271 3,7-dihidro-8-etil-3-pentÍl-lH-purin-2,6dion
D 4254 3,7-dihidro-8-etil-3-(2-metil-butil)-IHpurin-2,6-dion
D 4269 3-ciklohexil-metil-3,7-díhidro-8-etiI-l Hpurin-2,6-dion
D 4270 3,7-dihidro-3-(2,2-dimetil-propil)-8-etil1 H-purin-2,6-dion
D 4267 3-ciklopropil-3,7-dihidro-8-etil-lH-purin2,6-dion
D 4268 3-ciklopropil-3,7-dihidro-8-propil-lHpurin-2,6-dion
D 4273 3,7-dihidro-8-etil-3-(3-metil-butil)-lHpurin-2,6-dion-nátriumsó
D 4276 3-ciklobutil-3,7-dihidro-8-etil-lH-purin2,6-dion
D 4277 3-ciklopentil-3,7-dihidro-8-etil-lH-purin2,6-dion
III. táblázat
NMR-adatok. Oldószer: DMSOdb (β = 2,60)
D 4241 3H 0,93 t, 3H, 1,23 t, 2H, 1,77 m, 2H, 2,73 t, 2H 4,03 q, 1H, 11,0 s, 1H, 13,20 s D 4246 3H 1,30 t, 6H 1,36 d, 1H 3,18 m, 2H 4,06 q, 1H 11,06 s, 1H 13,00 s D 4252 3H 1,23 t, 7H 1,33 m, 2H 2,73 t, 2H 4,00 q, 1H 11,00 s, 1H 13,20 s D 4253 6H 1,00 d, 3H 1,30 t, 1H 2,17 m, 2H 2,67 d, 2H 4,06 q, 1H 11,03 s, 1H 13,20 s D 4240 6H 0,97 t, 4H 1,73 m, 4H 1,73 t, 2H 3,93 t, 1H 11,10 s, 1H 13,26 s D 4245 3H 0,90 t, 6H 1,30 d, 2H 1,73 m, 1H 3,10 m, 2H 3,96 t, 1H 10,96 s, 1H 13,10 s D 4250 3H 0,86 t, 4H 1,00 m, 2H 1,70 m, 1H 2,03 m, 2H 4,03 t, 1H 10,83 s, 1H 13,07 s D 4248 3H 0,86 t, 4H 1,47 m, 2H 1,63 m, 2H 2,70 t, 2H 3,93 t, 1H 10,96 s, 1H 13,13 s D 4249 3H 0,83 t, 6H 0,93 d, 2H 1,70 m, 1H 2,03 m,
2H 2,53 d, 2H 3,93 t, 1H 10,93 s, 1H 13,10 s
D 4266 3H 0,93 t, 9H 1,40 s, 2H 1,77 m, 2H 4,03 t, 1H 10,53 s
D 4251 3H 0,90 t, 2H 1,80 m, 7H 2,23 m, 2H 4,00 t, 1H 10,96 s, 1H 13,16 s
D 4261 3H 0,97 t, 3H 1,30 t, 4H 1,60 m, 2H 2,83 q, 2H 3,70 t, 1H 11,03 s, 1H 13,23 s
D 4257 6H 0,90 d, 2H 1,26 t, 1H 2,30 m, 2H 2,80 q, 2H 3,87 d, 1H 11,00 s, 1H 13,10 s
D 4273 6H 0,97 d, 3H 1,30 t, 3H 1,60 m, 2H 2,78 q, 2H 4,00 t, IH 11,03 b, 1H 13,18 b
D 4276 3H 1,30 t, 4H 2,0 m, 2H 2,78 q, 2H 3,1 m, 1H 5,32 p, 1H 11,05 b, 1H 13,23 b
D 4277 3H 1,30 t, 8H 1,9 m, 2H 2,77 q, 1H 5,23 p D 4271 3H 0,87 t, 3H 1,30 t, 6H 1,53 m, 2H 2,80 q, 2H 4,00 t, 1H 11,07 s, 1H 13,20 br D 4254 8H 0,93 m, 3H 1,30 t, 1H 2,07 m, 2H 2,80 q, 2H 3,90 d, 1H 11,00 s, 1H 13,17 br
III. táblázat folytatása
NMR-adatok. Oldószer: DMSOd6 (β = 2,60)
D 4269 3H 1,33 t, 10H 1,43 b, 2H 2,83 q, 2H 3,87 d, 1H 11,07 s
D 4270 9H 1,00 s, 3H 1,27 t, 2H 2,77 q, 2H 3,90 s, 1H 11,07 s, 1H 13,20 br
D 4267 4H 1,07 m, 3H 1,33 t, 2H 2,80 q, 1H 2,97 m, 1H 11,10 s, 1H 13,27 br
D 4268 7H 1,00 m, 2H 1,80 m, 2H 2,73 t, 1H 2,97 m, 1H 10,93 s, 1H 13,20 br
A következő példák a találmány szerinti vegyületeí tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását szemléltetik.
5. példa
Aeroszol inhalálásra
Hatóanyag 1,50 g „Miglyol” (lajstromozott védjegy) 0,20 g „Frigen” (lajstromozott védjegy)
11/12/113/114 100,00 g-ig.
A „Frigen” elnevezés halogénezett szénhidrogéneket jelent.
A „Frigen” 114 1,2-diklór-1,1,2,2-tetrafluoretán; a „Frigen” 113 l,l-diíluor-2,2-diklór-trifluortriklór-etán; a „Frigen” 11 triklór-monofluormetán; a „Frigen” 12 diklór-difluor-metán.
A „Miglyol” telített növényi olajok trigliceridjét jelenti, vagy olyan por aeroszolt, amelyben a ható-’ anyag tejcukorral van keverve.
6. példa
Tabletták
Minden tabletta a következő komponenseket tartalmazza:
Hatóanyag 20,0 mg
Kukoricakeményítő 25,0 mg
Tejcukor 190,0 mg
Zselatin 1,5 mg
Tdkum 12,0 mg
Magnéziumsztearát 1,5 mg
250,0 mg
7. példa
Kúpok
Minden kúp a következő komponenseket tartalmazza:
Hatóanyag . 50,0 mg
Aszkorbil-palmitát 1,0 mg
Kúp-alapanyag (Imhausen H) 2000,0 mg-ig
8. példa
Injekciós oldat
Hatóanyag 2,00 mg
Nátrium-hidroxid 0,31 mg
Nálrium-piroszulfit 0,50 mg
Etilén-diamin-tetraecetsav-dinátriumsó 0,10 mg
185 254
Nátrium-klorid 8,50 mg
Steril, injekciós minőségű víz 1,00 g-ig.
9. példa
Szubfinguális tabletták
Minden tabletta a következő komponenseket tartalmazza:
Hatóanyag 20,0 mg
Tejcukor 85,0 mg
Agár 5,0 mg
Talkum 5,0 mg.
Farmakológiai vizsgálatok Izolált tengerimalac trachea
Mindkét nemhez tartozó, 150-250 g súlyú tengerimalacokat a fejre adott ütéssel megöltünk és kivéreztettünk, A légcsövet eltávolítottuk és spirálisan vágva 1 vagy 2 preparátumot kaptunk belőle. A légcsőpreparátumokat 37 °C-os Krebs oldatot tartalmazó szervfürdőben tartottuk, és karbogént (95% O2 + 5% CO2) buborékoltattunk át az oldaton. Az izometriás nyomást, amely főként a cirkuláris légcsöizomban levő aktivitást tükrözi, egy erőátalakító szerkezettel regisztráltuk. A kezdeti nyomást 0,5 g-ra állítottuk be, ami kb. megfelelt annak az alapnyomásnak, amit a kísérlet során végig tartottunk. A fürdőhöz 0,1 pg/ml karbociklint adtunk, és az izomlaziíó hatásokat akkor értékeltük, amikor a preparátumok állandó nyomásértékre húzódtak össze. Az ECS0 értékeket, azaz a maximális reakció 50%-ának előidézéséhez szükséges moláris xantin koncentrációkat a logaritmikus koncentráció-reakció görbékből kaptuk, és a teofillin és a vizsgált anyag relatív hatékonyságának kiszámításához használtuk fel. A trachea a hatóanyagok kimosása után visszanyerte alaptónusát, és mielőtt a következő anyag vizsgálatához kezdtünk, legalább 15 percig hagytuk stabilizálódni. Két teofillin vizsgálat között a tesztanyag hatását vizsgáltuk, és a kapott EC50 értékeket az előző és a következő teofillin ECSO értékek átlagával hasonlítottuk össze. A 4. táblázatban a potencia arányokat tüntettük fel. A teofillinre vonatkozó értéket 1-nek vettük, és az ennél nagyobb érték azt jelzi, hogy a vizsgált vegyület a teofillinnél hatásosabb.
Vegyület Tengerimalac trachea
A teofillinre vonatkoztatott potencia arány
D 4202 1,7
D 4236 . 4,5
D4241 5,8
D 4246 4,5
D 4252 8,2
D 4253 5,4
D 4235 3,9
D 4240 7,5
D 4245 4,9
D 4250 7,1
D 4248 8,5
Vegyület Tengerimalac trachea A teofillinre vonatkoztatott potencia arány
D 4249 3,5
D 4251 8,9
D 4261 2,7
D 4257 3,1
D 4271 6,7
D 4254 4,4
D 4270 2,6
D 4267 1,4
D4268 2,2
Megjegyzés.
A jobb oldali oszlopban a teofillin és a kiválasztott xantin vegyületek bronchodilatációs moláris hatásfok viszonya látható.
A találmány szerinti I általános képletű vegyüktek közül a 3,7-dihidro-3-eíil-8-metil-lH-purin-2,6dion, a 3,8-dietil-3,7-dihidro-lH-purin-2,6-dion és a 3,7-dihidro-8-eíil-3-propil-lH-purin-2,6-dion a jelenglegi ismeretek szerint a leghatásosabb.

Claims (5)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az I általános képletű purin-származékok - ebben a képletben
    R1 jelentése etil-, n-propil-, η-butil-, izobutíl-, η-pentil-, 2-metil-butil-, 3-metil-butil-, 2,2-dimetilpropil-, ciklopropil-, ciklobuíil-, cikiopentil-, vagy c klohexil-metilcsoport, és
    R2 metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, ciklopropil-, η-butil-, izobutil-, terc-butil- vagy ciklobutilcsoport, azzal a feltétellel, hogy R1 jelentése etilcsoport, ha R2 metilcsoportot jelent és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására azzal jellemezve, hogy egy IVa általános képletű vegyületet - a képletben R1 jelentése a fenti - egy XIV általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képit tben R2 jelentése a fenti, X —COOH, —CONH2 vagy —OC—O—CO—R2 általános képletű csoportot jelent és adott esetben a kapott terméket dehidratáljuk, majd kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3,7-dihidro-3etil-8-metil-lH-purin-2,6-dion előállítására azzal jellemezve, hogy 5,6-diamino-l-etii-2,4-(lH, 3H)psrimidin-diont ecetsavval reagáltatunk, majd deh>dra tálunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3,8-dietil-3,7dhidro-lH-purin-2,6-dion előállítására azzal jellemezve, hogy 5,6-diamino-l-etil-2,4-(lH, 3H)-pirirridin-diont propionsawal reagáltatunk, majd deh dratálunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3,7-dihidro-8e'il-3-propil-lH-purin-2,6-dion előállítására azzal jellemezve, hogy 5,6-diamino-l-propil-2,4-(lH, 3H)-pirimidin-diont propionsawal reagáltatunk, majd dehidratálunk.
  5. 5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előál-61 . 185 254 lított I általános képletü vegyületet - ebben a képletben Rl és Rz az 1. igénypontban megadott jelentésű - vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt összekeverve gyógyászati készítménnyé kikészítjük.
HU811020A 1980-04-18 1981-04-17 Process for preparing 3,8-dialkyl-xanthines HU185254B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8002910A SE8002910L (sv) 1980-04-18 1980-04-18 3,8-dialkylxantiner, forfarande for deras framstellning, beredning och metoder for behandling av kronisk obstruktiv luftvegssjukdom och kardiovaskulera sjukdomar

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU185254B true HU185254B (en) 1984-12-28

Family

ID=20340763

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU811020A HU185254B (en) 1980-04-18 1981-04-17 Process for preparing 3,8-dialkyl-xanthines

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4546182A (hu)
EP (1) EP0038784B1 (hu)
JP (1) JPS56166191A (hu)
AT (1) ATE10099T1 (hu)
AU (1) AU543122B2 (hu)
CA (1) CA1156229A (hu)
DD (1) DD158400A5 (hu)
DE (1) DE3166893D1 (hu)
DK (1) DK151631B (hu)
ES (1) ES8203088A1 (hu)
FI (1) FI69465C (hu)
GR (1) GR82347B (hu)
HU (1) HU185254B (hu)
IE (1) IE51106B1 (hu)
NO (1) NO811161L (hu)
NZ (1) NZ196829A (hu)
PH (1) PH16264A (hu)
PL (1) PL134762B1 (hu)
PT (1) PT72881B (hu)
SE (1) SE8002910L (hu)
ZA (1) ZA811729B (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7810947L (sv) * 1978-10-20 1980-04-21 Draco Ab 3-alkylxanthines
US4710503A (en) * 1985-02-07 1987-12-01 Euroceltique S.A. 6-thioxanthine derivatives
GB8618931D0 (en) * 1986-08-02 1986-09-10 Euro Celtique Sa 6-thioxanthines
US5298508A (en) * 1988-07-19 1994-03-29 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Irreversible inhibitors of adenosine receptors
JP2843634B2 (ja) * 1989-03-06 1999-01-06 協和醗酵工業株式会社 キサンチン誘導体
IT1229195B (it) * 1989-03-10 1991-07-25 Poli Ind Chimica Spa Derivati xantinici ad attivita' broncodilatatrice e loro applicazioni terapeutiche.
WO1990012797A1 (en) * 1989-04-19 1990-11-01 The United States Of America, As Represented By The Secretary, U.S. Department Of Commerce Sulfer-containing xanthine derivatives as adenosin antagonists
CA2030112A1 (en) * 1989-11-24 1991-05-25 Yasuo Ito Xanthine compound, method for preparing thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same
US5366977A (en) * 1992-09-29 1994-11-22 The United States Of America, As Represented By The Department Of Health And Human Services Method of treating cystic fibrosis using 8-cyclopentyl-1,3-dipropylxanthine or xanthine amino congeners
DE4311538C1 (de) * 1993-04-07 1994-10-06 Boehringer Ingelheim Kg Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dimethyl-4,5-diaminouracil
WO1994025462A1 (en) * 1993-05-03 1994-11-10 The United States Of America, Represented By The 8-substituted 1,3,7-trialkyl-xanthine derivatives as a2-selective adenosine receptor antagonists
US6316423B1 (en) 1996-04-10 2001-11-13 The United States Of America As Represented By The Departmant Of Health And Human Services Method of treating ischemic, hypoxic and anoxic brain damage

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS53890B2 (hu) * 1972-04-22 1978-01-12
CA1077932A (en) * 1976-03-31 1980-05-20 Berlex Laboratories, Inc. Xanthine compounds and method of treating bronchospastic and allergic diseases
US4089959A (en) * 1976-03-31 1978-05-16 Cooper Laboratories, Inc. Long-acting xanthine bronchodilators and antiallergy agents
SE416810C (sv) * 1977-10-14 1982-07-19 Draco Ab Forfarande for framstellning av xantinderivat med antiallergisk aktivitet
SE7810947L (sv) * 1978-10-20 1980-04-21 Draco Ab 3-alkylxanthines
SE7810946L (sv) * 1978-10-20 1980-04-21 Draco Ab Metod att behandla kronisk obstruktiv luftvegssjukdom

Also Published As

Publication number Publication date
NO811161L (no) 1981-10-19
AU6955581A (en) 1981-10-22
PL134762B1 (en) 1985-09-30
PL230737A1 (hu) 1982-03-29
JPS56166191A (en) 1981-12-21
ES501400A0 (es) 1982-02-16
NZ196829A (en) 1984-12-14
DE3166893D1 (en) 1984-12-06
DK151631B (da) 1987-12-21
PT72881A (en) 1981-05-01
IE51106B1 (en) 1986-10-01
EP0038784B1 (en) 1984-10-31
DD158400A5 (de) 1983-01-12
PT72881B (en) 1983-03-29
EP0038784A2 (en) 1981-10-28
ES8203088A1 (es) 1982-02-16
GR82347B (hu) 1984-12-13
AU543122B2 (en) 1985-04-04
PH16264A (en) 1983-08-23
SE8002910L (sv) 1981-10-19
FI811212L (fi) 1981-10-19
EP0038784A3 (en) 1982-01-20
FI69465C (fi) 1986-02-10
DK168281A (da) 1981-10-19
CA1156229A (en) 1983-11-01
ZA811729B (en) 1982-04-28
FI69465B (fi) 1985-10-31
US4546182A (en) 1985-10-08
IE810796L (en) 1981-10-18
ATE10099T1 (de) 1984-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU180220B (en) Process for preparing 3-alkyl-xanthine derivatives
US4804664A (en) Method and pharmaceutical preparation for treating chronic obstructive airway disease and cardiac disease, and intermediates for the preparation of therapeutically active xanthine derivatives
US5073559A (en) 2-Substituted purinone having phosphodiesterase inhibitory activity
US4089959A (en) Long-acting xanthine bronchodilators and antiallergy agents
EP0435811B1 (en) Xanthine derivatives
JP3350550B2 (ja) Ｐｄｅ−ｉｖ阻害活性を有する新規化合物
US4233303A (en) Xanthine derivatives
US6310205B1 (en) Hypoxathine compounds
JPH02193983A (ja) キナゾリノン誘導体
HU185254B (en) Process for preparing 3,8-dialkyl-xanthines
EP0244352B1 (en) Pyrido[4,3-d]pyrimidine derivatives
US4338319A (en) Method for the treatment of chronic obstructive airway or cardiac diseases
JPH05262770A (ja) 化学的製法
KR830001654B1 (ko) 만성장애 기도증과 심장병 치료를 위한 3-알킬 크산틴의 제조방법
CA1142928A (en) 3-alkylxanthines, intermediates, processes for their preparation, composition and methods for the treatment of chronic obstructive airway disease and cardiac disease