JP3350550B2 - Ｐｄｅ−ｉｖ阻害活性を有する新規化合物 - Google Patents

Ｐｄｅ−ｉｖ阻害活性を有する新規化合物

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、プリン誘導体、それらの製造方法、それら
を含有する医薬組成物、及びそれらの医学的使用に関す
る。特に、本発明は、気管支及び気管の弛緩活性及び／
又は抗炎症活性を有する３−置換及び3,8−二置換６−
アミノプリン誘導体に関する。本発明は、これらプリン
誘導体のイソグアニン及びジチオキサンチン前駆体化合
物、それらを含有する医薬組成物、及びそれらの医学的
使用にも関する。
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（PDE）は、
抗喘息剤の分子標的としてかなりの注目を浴びている。
環状3',5'−アデノシン−リン酸（cAMP）及び環状3',5'
−グアノシン一リン酸（cGMP）は、数多くのホルモン、
神経伝達物質及びオートコイドに対する細胞の機能的応
答を媒介する既知の第２メッセンジャーである。少なく
とも２種の治療的に重要な作用がホスホジエステラーゼ
阻害から起こり得、その結果、喘息の病態生理学におい
て鍵となる細胞内で細胞内アデノシン3',5'一リン酸（c
AMP）又はグアノシン3',5'一リン酸（cGMP）が生じ得
る。これらは、平滑筋弛緩活性（気管支拡張に帰着す
る）及び抗炎症活性である。
それらの細胞分布が異なる複数の別個のPDEイソ酵素
があることが分かってきた。１種のイソ酵素又はその他
のものについて顕著な選択度を有する種々の阻害物質が
合成されている。
イソ酵素選択的阻害物質の構造−活性関係（SAR）
は、例えば、Theodore J.Torphyらの文献，“Novel Pho
sphodiesterases Inhibitors For The Therapy Of Asth
ma",Drug News ＆ Prospectives,6（４）May 1993,pp.2
03−214において詳細に議論されている。これらPDE酵素
を、cAMP又はcGMPの加水分解に対するそれらの特異性、
カルシウム、カルモジュリン又はcGMPによる調節へのそ
れらの選択性、及び種々の化合物によるそれらの選択的
阻害に従って、５つのファミリーにグループ分けするこ
とができる。PDE IはCa2+/カルモジュリンにより刺激さ
れる。PDE IIはcGMPで刺激され、そして心臓及び副腎に
おいて見出される。PDE IIIはcGMPで阻害され、そして
正の筋収縮活性を有する。PDE IVはcAMP特異性であり、
気道弛緩、抗炎症及び抗うつ活性を有する。PDE Vは血
管平滑筋内のcGMP含量の調節に重要であるようなので、
PDE V阻害物質は心臓血管活性を有するかも知れない。
非常に多くの構造−活性関係の研究から派生したPDE
III阻害を示す化合物はあるが、PDE IV阻害物質の構造
的部類の数は比較的限定されている。
EP−Ａ−0256692に記載された3,8−二置換６−チオキ
サンチン誘導体が、対応するキサンチン誘導体に比較し
て高い気管支拡張及び抗炎症活性を示すことがこれまで
に示されている。これら６−チオキサンチン誘導体を対
応するイソグアニンに転換するとこの気管支拡張及び抗
炎症活性が大きく低下する。
PDE IV（及びおそらくPDE V）は、好酸球、好中球、
Ｔ−リンパ球、マクロファージ及び内皮細胞を含む、喘
息における全ての主要炎症細胞内に存在する。その阻害
は、細胞活性化のダウンレギュレーションを起こして気
管及び気管支内の平滑筋細胞を弛緩する。一方、心筋内
に存在するPDE IIIの阻害は、心臓収縮の力及び速度の
両方における増加をもたらす。これらは、抗炎症剤にと
っては望ましくない副作用である。非選択的PDE阻害物
質であるテオフィリンは、PDE III及びPDE IVの両方を
阻害して、望ましい抗喘息作用と望ましくない心臓血管
刺激の両方をもたらす。PDEイソ酵素間のこの周知の差
異で、テオフィリン治療に伴う多くの副作用なしに抗炎
症及び気管支拡張を併在させる機会が見えてくる。この
十年間にわたる多くの西欧諸国における喘息の高い罹患
率及び死亡率で、この疾患の炎症的性質及び吸入ステロ
イドの有効性に臨床的重点が置かれてきた。気管支拡張
性及び抗炎症性の両方を具備する薬剤を開発することが
最も有益であろう。選択的PDE IV阻害物質は、テオフィ
リンよりも効果的でしかもより副作用が少ないに違いな
いと考えられる。この仮定については臨床的裏付けが示
されている。従って、より選択性で向上したPDE IV阻害
性を有する新規化合物を見出そうとする試みがなされて
きた。
驚いたことに、本発明者らは、それら自体はたとえあ
るとしても通常は殆ど活性を示さない３及び3,8−二置
換６−チオヒポキサンチンを対応するプリン誘導体に転
換すると、EP−Ａ−0256692の６−チオキサンチン誘導
体に匹敵するか又はある場合にはより大きな活性を有す
る化合物が得られることを見出した。
３−メチル−６−ジメチルアミノ−3H−プリン、３−
ベンジル−６−メチルアミノ−3H−プリン及び３−ベン
ジル−６−イソプロピルアミノ−3H−プリンの調製が、
J.Org.Chem.,55,5761−5766（1990）に報告された。こ
れら化合物について如何なる生物活性も開示されなかっ
た。
従って、本発明の主要な目的は、有効なPDE IV阻害物
質である新規化合物を提供することである。
本発明の他の目的は、より低度のPDE III阻害しか伴
わずに有効なPDE IV阻害物質として働く新規化合物を提
供することである。
本発明の他の目的は、この発明の新規化合物を合成す
る方法を提供することである。
本発明の他の目的は、PDE IV阻害を必要とする患者を
治療する方法を提供することである。
本発明の他の目的は、喘息、アレルギー、炎症、うつ
病、痴呆症及び腫瘍壊死因子の如きサイトカインの通常
に高い生理学的レベルに関連する疾患状態からなる群か
ら選ばれる疾患状態にある哺乳動物を治療する方法を提
供することである。
上記目的及び他の目的のもと、本発明は、部分的に、
気管支拡張及び／又は抗炎症活性を有する３−置換及び
3,8−二置換６−アミノプリン誘導体の新規なグループ
に関する。
従って、本発明は下式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許
容できるその塩を提供する。
〔式中、 R3は、R6a及びR8は、同一か又は相違しており、それ
ぞれＨを表すか、又は非分枝状又は分枝状の未置換であ
るか又はOH、アルコキシ、CO2H、＝NOH、＝NOCONH2、又
は＝Ｏで置換されたC1-8アルキル；未置換であるか又は
OH、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、CO2H、＝NO
H、＝NOCONH2、又は＝Ｏで置換されたC3-8シクロアルキ
ル；シクロアルキル部分が未置換であるか又は１又は２
以上のOH、アルコキシ、CO2H＝NOH、＝NOCONH2、又は＝
Ｏで置換されたC4-8シクロアルキルアルキル；未置換で
あるか又は１又は２以上のCl、NH2、アルキルアミノ、
ジアルキルアミノ、アミド、C1〜C8アルキルアミド、C1
〜C3ジアルキルアミド、OH、アルコキシ、Ｃ＝NOH、Ｃ
＝NOCONH2、C1〜C3アルキル、フェニル又はベンジルで
置換されたアリール；アラルキル（C1-4）、ヘテロシク
リル（heterocyclyl）；ヘテロシクリルアルキル（C1〜
C4）；及びヘテロアリールを表し； R6bはＨ又はR6aを表すか、又はR6b、Ｎ及びR6aが一緒に
１〜３の窒素原子、０〜２の酸素原子、０〜２の硫黄原
子を含有し、場合によりアルコキシ、CO2H、CONH2、＝N
OH、＝NOCONH2、＝Ｏで置換されたC3〜C8環を形成し； そしてアリールが、フェニル又はナフチルである場合
は、ヘテロシクリルは１〜３の窒素原子、１〜２の酸素
原子、０〜２の硫黄原子を含む５、６又は７員環であっ
て、アリールにおけるようにその環の炭素又は窒素上で
置換されていてもよい。
但し、R3がベンジル基であるときは、R6aはメチル又
はイソプロピル基でありかつR6bは水素原子であるか、
又はR3、R6a及びR6bがメチル基であり、R8は水素原子よ
り他の基である。〕 一定の好ましい態様においては、R3がC1-8アルキル、
C3-7シクロアルキル、C4-8シクロアルキルアルキル、ア
リール又はアリール（C1-4）アルキル基を表し;R6aがC
1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、C4-8シクロアルキ
ルアルキル、アリール、アリール（C1-4）アルキル基又
はヘテロシクリル（C1-4）アルキル基を表し;R6bが水素
原子を表すか又はC1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、
C4-8シクロアルキルアルキル、アリール又はアリール
（C1-4）アルキル基を表し；又は−NH6aR6bが一緒に１
又は２以上の追加のヘテロ原子を場合により含有する５
員環又は６員環を形成し；そしてR8が水素原子を表すか
又はC1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、C4-8シクロア
ルキルアルキル、アリール、アリール（C1-4）アルキ
ル、ピリジル又はピリジル（C1-4）アルキル基を表す。
本発明の目的のためには、ここで用いる場合、C1-8ア
ルキル基、又はアリール（C1-4）アルキル若しくはヘテ
ロシクロ（C1-4）アルキル基のC1-4アルキル部分は、直
鎖であっても分枝鎖であってもよく、置換されていても
未置換であってもよい。C1-8アルキル基は、好ましくは
C1-4アルキル基であって、例えば、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル又はイソブチル
である。適する置換基には、ヒドロキシ、アルコキシ
（例えば、メトキシ又はエトキシ）、ハロゲン（例え
ば、フッ素、塩素又は臭素）及びハロアルキル）例え
ば、トリフルオロメチル）が含まれる。
C3-7シクロアルキル基、又はC4-8シクロアルキルアル
キル基のシクロアルキル部分は、好ましくはシクロブチ
ル、シクロヘキシル又はシクロペンチル基であってもよ
いが、好ましくはシクロプロピル又はシクロペンチルで
ある。C4-8シクロアルキルアルキル基は、シクロブチル
メチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル
又はシクロヘプチルメチルであってもよいが、好ましく
はシクロプロピルメチル又はシクロペンチルメチルであ
る。このシクロアルキル又はシクロアルキルアルキル基
は、置換されていても未置換であってもよい。適する置
換基には、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、メトキシ
又はエトキシ）、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素又は
臭素）及びハロアルキル（例えば、トリフルオロメチ
ル）が含まれる。
アリール基、又はアリール（C1-4）アルキル基のアリ
ール部分は、好ましくはフェニルである。このアリール
部分は、未置換であっても、例えば、C1-4アルキル基
（メチルの如きもの）；又はハロゲン原子（例えば、フ
ッ素又は塩素）、ニトロ又はトリフルオロメチルの如き
電子吸引性置換基；又はアルコキシ又はシクロアルコキ
シの如き電子供与基により置換されていてもよい。アリ
ール（C1-4）アルキル基は、好ましくはベンジル又は置
換ベンジルである。
ヘテロシクロ（C1-4）アルキル基の複素環部分は、好
適には１又は２以上の酸素又は窒素の如きヘテロ原子を
含有し、都合よくはモルホリニル基である。
−NR6aR6bが一緒に追加のヘテロ原子を含有する５員
環又は６員環である場合、そのヘテロ原子は好ましくは
窒素又は酸素である。−NR6aR6bにより形成される環
は、未置換であっても、例えば、C1-4アルキル基（メチ
ル又はエチルの如きもの）又はハロゲン原子（フッ素又
は塩素の如きもの）により置換されていてもよく、そし
て１又は２以上の不飽和単位を含有していてもよい。都
合よくは、−NR6aR6bは、置換又は未置換のモルホリン
又はピペラジン環であることができる。
１つの好ましい部類の式（Ｉ）の化合物では、R3はC
1-8（好ましくはC1-5）アルキル基、特にプロピル；置
換又は未置換ベンジルの如きアリール（C1-4）アルキル
基；又はC3-7シクロアルキル基、特にシクロプロピルメ
チルを表す。
他の好ましい部類の式（Ｉ）の化合物では、R6aはメ
チル又はエチルの如きC1-8アルキルを表す。R6bは都合
よくは水素原子を表す。
他の好ましい部類の式（Ｉ）の化合物では、R6aは４
−ピリジルメチル基の如きヘテロアリール（C1〜C4）ア
ルキル基を表す。
他の好ましい部類の式（Ｉ）の化合物では、R8は水素
原子、C3-7シクロアルキル基、特にシクロプロピル、又
はC1-8アルキル基、特にイソプロピルを表す。
本発明の目的のために“低級アルキル”という用語を
１〜５の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の基として定
義する。同じく、本発明の目的のために“アルコキシ”
という用語をＲが１〜６の炭素原子を有する直鎖又は分
枝鎖又は環状鎖の基であるROとして定義する。
本発明による好ましいアデニン化合物には、次のもの
が含まれる:3−ベンジル−６−エチルアミノ−3H−プリ
ン;6−エチルアミノ−３−ヘキシル−3H−プリン;8−シ
クロプロピル−３−シクロプロピルメチル−６−エチル
アミノ−3H−プリン;6−シクロペンチル−８−シクロプ
ロピル−３−プロピル−3H−プリン;3−（３−シクロペ
ンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−６−エチルア
ミノ−８−イソプロピル−3H−プリン;8−シクロプロピ
ル−３−プロピル−６−（４−ピリジルメチルアミノ）
−3H−プリン;6−シクロペンチルアミノ−３−（３−シ
クロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−イ
ソプロピル−3H−プリン;3−（４−クロロベンジル）−
６−エチルアミノ−８−イソプロピル−3H−プリン;3−
（４−クロロベンジル）−６−シクロペンチルアミノ−
８−シクロプロピル−3H−プリン;3−（３−シクロペン
チルオキシ−４−メトキシベンジル）−６−エチルアミ
ノ−3H−プリン;3−ベンジル−６−エチルアミノ−８−
（１−メチルエチル）−3H−プリン;3−エチル−６−シ
クロペンチルアミノ−８−シクロプロピル−3H−プリ
ン;8−シクロプロピル−６−エチルアミノ−３−（３−
メチルブチル）−3H−プリン;3−シクロヘキシルメチル
−８−シクロプロピル−６−エチルアミノ−3H−プリ
ン;8−シクロプロピル−３−シクロプロピルメチル−６
−エチルアミノ−3H−プリン;3−エチル−６−エチルア
ミノ−８−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シ）ベンジル）−3H−プリン;3−ブチル−８−シクロプ
ロピル−６−エチルアミノ−3H−プリン;8−シクロプロ
ピル−６−エチルアミノ−３−プロピル−3H−プリン;3
−エチル−６−シクロペンチルアミノ−８−イソプロピ
ル−3H−プリン;6−アミノ−８−シクロプロピル−３−
プロピル−3H−プリン;8−シクロプロピル−６−シクロ
プロピルアミノ−３−プロピル−3H−プリン;6−シクロ
ペンチルアミノ−８−イソプロピル−３−プロピル−3H
−プリン;6−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シベンジルアミノ）−８−シクロプロピル−３−プロピ
ル−3H−プリン;3−ベンジル−６−メチルアミノ−3H−
プリン;6−ブチルアミノ−８−シクロプロピル−３−プ
ロピル−3H−プリン;3−シクロプロピルメチル−８−イ
ソプロピル−６−エチルアミノ−3H−プリン;8−シクロ
プロピル−３−エチル−６−プロピルアミノ−3H−プリ
ン;6−シクロヘキシルアミノ−８−イソプロピル−３−
プロピル−3H−プリン;3,8−ジエチル−６−モルホリノ
−3H−プリン；及び薬学的に許容できるそれらの塩。
一定の好ましい態様においては、このアデニン化合物
は、３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベ
ンジル）−６−エチルアミノ−3H−プリン（PDE IV I50
＝2.15μＭ）;3−（４−クロロベンジル）−６−エチル
アミノ−８−イソプロピル−3H−プリン（PDE IV I50＝
1.13μＭ）;3−（３−シクロペンチルオキシ−４−メト
キシベンジル）−６−エチルアミノ−８−イソプロピル
−3H−プリン（PDE IV I50＝0.32μＭ）；及び（特に好
ましい）６−シクロペンチル−８−シクロプロピル−３
−プロピル−3H−プリン（PDE IV I50＝0.03μＭ）；及
び薬学的に許容できるそれらの塩から選ばれる。
本発明は、上記のアデニン化合物の前駆体であるイソ
グアニン化合物にも関する。前駆体化合物としてのそれ
らの役割に加えて、驚いたことに、これら化合物も有意
なPDE IV阻害活性を有することを発見した。
従って、本発明は、部分的に下式（II）の化合物に向
けられている。
〔式中、 R3、R6a、R6b及びR8は、同一か又は相違しており、式
（Ｉ）の化合物に関して上に記載した基と同じ基を表
す。〕 本発明による好ましいイソグアニン化合物には、６−
シクロペンチルアミノ−８−シクロプロピル−3,7−ジ
ヒドロ−３−プロピル−２−チオ−2H−プリン−２−オ
ン（PDE IV I50＝7.41μＭ）;8−シクロプロピル−3,7
−ジヒドロ−６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２
−チオ−2H−プリン−２−オン（PDE IV I50＝4.48μ
Ｍ）；（特に好ましい）８−シクロプロピル−3,7−ジ
ヒドロ−６−（４−ピリジルメチルアミノ）−２−チオ
−2H−プリン−２−オン（PDE IV I50＝0.41μＭ）；及
び薬学的に許容できるそれらの塩が含まれる。
本発明は、上記のアデニン化合物の前駆体である2,6
−ジチオキサンチン化合物にも関する。前駆体化合物と
してのそれらの役割に加えて、驚いたことに、これら化
合物も有意なPDE IV阻害活性を有することを発見した。
従って、本発明は、部分的に下式（III）の化合物に
向けられている。
〔式中、 R3及びR8は、同一か又は相違しており、式（Ｉ）の化
合物に関して上に記載した基と同じ基を表す。〕 本発明による好ましいジチオキサンチン化合物には、
３−ベンジル−3,7−ジヒドロ−８−（１−メチルエチ
ル）−2,6−ジチオ−1H−プリン−2,6−ジオン（PDE IV
I50＝3.40μＭ）;3−シクロヘキシルメチル−８−シク
ロプロピル−3,7−ジヒドロ−2,6−ジチオ−1H−プリン
−2,6−ジオン（PDE IV I50＝3.03μＭ）;3−（４−ク
ロロベンジル）−８−イソプロピル−3,7−ジヒドロ−
2,6−ジチオ−3,7−プリン−2,6−ジオン（PDE IV I50
＝2.40μＭ）;8−シクロプロピル−３−シクロプロピル
メチル−3,7−ジヒドロ−2,6−ジチオ−1H−プリン−2,
6−ジオン（PDE IV I50＝2.27μＭ）;3−（３−シクロ
ペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−3,7−ジヒ
ドロ−８−イソプロピル−2,6−ジチオ−1H−プリン−
2,6−ジオン（PDE IV I50＝0.80μＭ）；（特に好まし
い）８−シクロプロピル−3,7−ジヒドロ−1,3−ジエチ
ル−2,6−ジチオ−1H−プリン−2,6−ジオン（PDE IV I
50＝0.42μＭ）；及び薬学的に許容できるそれらの塩が
含まれる。
適する薬学的に許容できる塩は当該技術分野で従来か
ら知られている知られている塩であり、例えば、塩酸
塩、リン酸塩及び硫酸塩の如き無機酸で形成される酸付
加塩及び酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩及びコハ
ク酸塩の如き有機酸で形成される酸付加塩が含まれる。
本発明のアデニン化合物、並びにそれらのイソグアニ
ン及び2,6−ジチオキサンチン前駆体がPDE IV阻害活性
を有することが、酵素分析、モルモット気管平滑筋アッ
セイ及びPAF皮膚浮腫及びアラキドン酸マウス耳浮腫試
験及びリンパ球増殖の如き標準的な実験室的試験を用い
て、今回示された。生理学的に好ましくない過剰の腫瘍
壊死因子（TNF）に関連する疾患状態の治療における如
き、ヒト及び他の動物における他の疾患状態の治療に
も、これら化合物を使用することができる。TNFは、単
球、マクロファージ及びＴ−リンパ球を活性化する。こ
の活性化は、ヒト免疫不全ウィルス（HIV）感染及びTNF
やTNFにより調節される他のサイトカインの産生に関連
する他の疾患状態の進行に関連付けられてきた。
従って、本発明は、医薬品、特にPDE IV阻害作用が必
要とされる状態（例えば、慢性閉塞性気道疾患）の治療
のための医薬品に使用するために、本発明の化合物又は
薬学的に許容できるその塩を提供することにも向けられ
ている。
本発明は、更に、PDE IV阻害作用が必要される状態の
治療のための医薬品を製造するために、本発明の化合物
又は薬学的に許容できるその塩を製造することを提供す
る。
更なる側面においては、本発明は、気管支拡張剤又は
抗炎症剤が必要とされる状態の治療方法であって、薬学
的有効量の１又は２以上の本発明の化合物又は薬学的に
許容できるそれらの塩を投与することを含む方法を提供
する。
この有効成分は、好ましくは医薬製剤として与えら
れ、都合よくは単位投与形態で与えられる。
更なる側面によれば、本発明は、あらゆる便利な経路
による投与用に製剤された少なくとも１種の式（Ｉ）の
化合物又は薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物
を提供する。本発明の医薬組成物は、都合よくは、慣用
的な方法で、１又は２以上の薬学的に許容できる製剤上
の担体又は賦形剤と共に製剤することができる。
本発明による化合物は、都合よくは、経口及び非経口
投与用の供与形態に、又は吸入による投与用の供与形態
に製剤することができる。
経口投与用に適する供与形態には、慣用的な薬学的手
段により、結合剤（例えば、澱粉又はヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシ
ウム又はタルクの如きもの）、甘味剤又は滑沢剤の如き
薬学的に許容できる賦形剤で製剤できる錠剤及びカプセ
ル剤の如き固体供与形態が含まれる。用いることができ
る液体供与形態には、慣用的な薬学的手段により、湿潤
剤、懸濁化剤、乳化剤及び矯味剤又は矯香剤の如き薬学
的に許容できるアジュバントで製剤できる溶液剤、シロ
ップ剤又は懸濁剤が含まれる。
非経口投与用には、本発明の化合物は、都合よくは、
安定剤、懸濁化剤又は分散剤を含有してもよい無菌の水
性溶液剤又は非水性溶液剤、懸濁剤又は乳剤の形態をと
ることができる。組成物は、使用前に無菌水又は他の無
菌注射可能媒質の如き適する賦形剤で再構築することが
できる散剤の如き固体組成物の形態であることもでき
る。
吸入による投与用には、有効成分をエアロゾル又はネ
ブライザを介して送り込んでもよい。有効成分は、固体
としても懸濁液としても溶液としても存在することがで
きる。
加えて、本発明の化合物の経口供与形態の中に組み入
れた場合には、かかる供与形態は、消化管内でこの化合
物を即時に放出しても、消化管を通過しながら制御され
た及び／又は持続された放出を行ってもよい。各種多様
な制御及び／又は持続放出製剤が当業者に知られてお
り、本発明の製剤と結び付けて用いることが意図されて
いる。制御及び／又は持続放出は、例えば、経口供与形
態上をコーティングすることにより、又は本発明の化合
物を制御及び／又は持続放出性マトリックス内に組み入
れることにより得ることができる。
経口供与形態を製剤するのに用いることができる薬学
的に許容できる製剤上の担体及び賦形剤の具体例は、Ha
ndbook of Pharmaceutical Excipients,American Pharm
aceutical Association（1986）に記載されており、参
照によりここに組み入れられるものとする。固体経口供
与形態を作るための技術及び組成は、Marcel Dekker,In
c.により発行されたPharmaceutical Dosage Forms:Tabl
ets（Lieberman,Lachman及びSchwarts編）第２編に記載
されており、参照によりここに組み入れられるものとす
る。錠剤（圧縮して成型されたもの）、カピセル剤（硬
質及び軟質ゼラチン）及び丸剤を作るための技術及び組
成も、Remington's Pharmaceutical Science（Arthur O
xol編）,1553−1593（1980）に記載されており、参照に
よりここに組み入れられるものとする。液体経口供与形
態を作るための技術及び組成は、Marcel Dekker,Inc.に
より発行されたPharmaceutical Dosage Forms:Disperse
Systems（Lieberman,Rieger及びBanker編）に記載され
ており、参照によりここに組み入れられるものとする。
本発明の化合物の投薬量は、治療すべき病気、症状の
重さ、投与経路、投薬間隔、何らかの有害な副作用の存
在、及びとりわけ用いる個々の化合物に依存する。
投与される有効成分の投薬量は、用いる個々の化合
物、患者の状態、投与頻度と投与経路、及び治療すべき
状態に依存するであろう。本発明の化合物は、都合よく
は、１日当たり１回又は２回以上、例えば、１〜４回投
与することができる。本発明の化合物の投薬量の一案
は、１日当たり１〜10kg/kg体重、好ましくは100〜1000
mgである。
本発明の他の側面によれば、式（Ｉ）の化合物及び薬
学的に許容できるそれらの塩を次の方法により調製する
ことができる。この際、R3、R6a、R6b及びR8は、特に断
らない限り式（Ｉ）について定義した通りである。
１つの一般的プロセス（Ａ）によれば、式（Ｉ）の化
合物は、式（IV）： の化合物を式（Ｖ）： R6aR6bNH （Ｖ） の化合物と反応させることにより調製することができ
る。
化合物（IV）と（Ｖ）との反応は、適する反応溶媒の
存在下又は不存在下で０〜100℃の温度、好ましくは周
囲温度で都合よく行うことができる。適する溶媒には、
水、アルコール（例えば、エタノール）、炭化水素（例
えば、ベンゼン）及びハロゲン化炭化水素（ジクロロメ
タンの如きもの）が含まれる。
式（IV）の化合物自体は、対応する６−オキソ化合物
のチオ化により、例えば、ピリジン中での五硫化リンで
の処理により調製することができる。このチオ化は、好
適には、ピリジン中の６−オキソ化合物の懸濁液を１モ
ル過剰の五硫化リンで処理することにより行われる。
この対応する６−オキソ化合物も、当該技術分野で既
知の方法に従って対応する２−チオキサンチン誘導体か
ら調製することができる（例えば、Arch Pharm,244,11
−20（1906）、J.Org.Chem.,25,148−149（1960）及び
J.Org.Chem.,27,2478−2491（1962）を参照のこと）。
もう１つの一般的プロセス（Ｂ）によれば、式（Ｉ）
の化合物は、適する還元剤を用いて還元することによ
り、式（II）： の化合物から調製することができる。この還元は、接触
的に、例えば、ラネーニッケルの如き金属触媒の存在下
で水素を用いて都合よく行うことができる。この還元
は、アルコール（例えば、エタノール）、炭化水素（例
えば、ベンゼン）又は水の如き適する溶媒中で、適する
温度で、好都合には周囲温度で都合よく行うことができ
る。特定の態様においては、ラネーニッケルは、ニッケ
ル／アルミニウム合金及び水酸化ナトリウムの如き強塩
基からin situで調製することができる。
一方、この還元は、塩基の存在下で液体アンモニア又
はヒドラジン中でナトリウムの如きアルカリ金属を用い
て行うことができる。
式（II）の化合物自体は、式（III）： の対応する2,6−ジチオキサンチン誘導体から、上のプ
ロセス（Ａ）の方法に従うR6aR6bNHとの反応により調製
することができる。式（III）の化合物も、対応する２
−チオキサンチン誘導体からチオ化により、例えば、ピ
リジン中での五硫化リンでの処理により調製することが
できる。この２−チオキサンチン化合物は既知化合物で
あるか、さもなければ慣用的方法により容易に得られる
出発物質から調製することができる。
以下の実施例は、本発明の種々の側面を説明するもの
であり、決して、請求項を限定するものと解釈されるべ
きではない。
実施例１ 3,8−ジエチル−６−モルホリノ−3H−プリン （ｉ）3,8−ジエチルヒポキサンチン 3,8−ジエチル−２−チオキサンチン（18.9g）を370m
の2N NaOH中に溶かし、ニッケル・アルミニウム合金
（75.6g）（1.4MのAl及び0.6MのNi）を65℃で1.5時間か
けて少しずつ添加した。65〜70℃で更に0.5時間経過し
た後、反応生成物を濾過し、200mの1N NaOHで洗浄
し、そして濾液を183mの5N HClでpH7に中和した。生
成した水酸化アルミニウムを濾去し、濾液を濃縮乾固
し、この残渣を500mの無水エタノール中に90℃で懸濁
させ、そして不溶のNaClを濾去して洗浄した。その濾液
を濃縮乾固し、200mのクロロホルム中に溶かし、濾過
して再度濃縮乾固した。残渣を150mのエタノールから
結晶化して、mp（220℃で昇華）305〜307℃（分解）を
有する3,8−ジエチルヒポキサンチン（12.68g）を得
た。
（ii）3,8−ジエチル−６−チオヒポキサンチン 工程（ｉ）の生成物（8.65g）及び五硫化リン（12.0
g）を150mのピリジン中で１時間還流した。冷却しな
がら59.4mの2N NaOHを滴下し、固体を濾去し、そして
水で洗浄した。濾液を減圧濃縮乾固し、そして残渣を20
0mの水中に懸濁させて濾取した。濾液を600mのクロ
ロホルムで３回抽出した。有機相の残渣を固体濾物と合
わせ（合計6.08g）、500mのクロロホルム中に溶か
し、そして24gのシリカゲルに通して濾過した。溶出し
た画分２及び３から4.63gの粗生成物が得られた。これ
を120mのメタノールから結晶化させて、mp（210℃で
昇華）250〜270℃（分解）を有する3,8−ジエチル−６
−チオヒポキサンチン（3.58g）を得た。第２晶が0.58g
得られた。
元素分析： 計算値（％） C 51.90 H 5.81 N 26.90 S 15.40 実測値（％） C 51.76 H 6.01 N 26.82 S 15.64 （iii）3,8−ジエチル−６−モルホリノ−3H−プリン 工程（ii）の生成物（52mg）を5mのモルホリン中で
21時間還流した。溶媒を減圧留去して65mgの粗製3,8−
ジエチル−６−モルホリノ−3H−プリンを得た。
実施例２ 3,8−ジエチル−６−モルホリン−3H−プリン （ｉ）3,8−ジエチル−2,6−ジチオキサンチン 19.14gの3,8−ジエチル−２−チオキサンチンと22.75
gの五硫化リンを280mのピリジン中で4.5時間還流し
た。室温まで冷却した後、激しい攪拌と冷却を行いなが
ら113mの2N NaOHを15分間で添加した。この懸濁液を
濾過し、ピリジンで洗浄して減圧濃縮した。残渣を150m
の水中に懸濁させ、濃縮してピリジンを除去した。固
体を水中に懸濁させ、その固体を濾取して粗生成物を得
た。これを150mの1N NaOH中に溶かし、活性炭0.5gで
２回処理して濾過した。濾液を38mの5N HClでpH3まで
ゆっくり酸性にして固体を濾取した。この乾燥した粗生
成物（19.85g）を400mの２−プロパノール中に95℃で
懸濁させた。室温まで冷却した後、その固体（17.62g）
を濾取して洗浄した。
（ii）3,8−ジエチル−3,7−ジヒドロ−６−モルホリノ
−２−チオ−2H−プリン−２−オン 工程（ｉ）の生成物（14.42g）を78.4m（900ミリモ
ル）のモルホリン中で30時間還流した。室温まで冷却し
た後、反応生成物を100mのアセトン中に懸濁して表題
の生成物（16.49g）を濾取して洗浄した。
（iii）3,8−ジエチル−６−モルホリノ−3H−プリン 工程（ii）の生成物（7.34g）を150mの2N NaOH中に
溶かした。Ni−Al合金50％（22.95g）（425ミリモルのA
l及び196ミリモルのNi）を65℃で1.25時間かけて添加し
た。65〜70℃で更に1.5時間経過した後、追加の15mの
10N NaOHを添加し11.48gのNi−Al合金50％を少しずつ添
加した。65〜70℃で更に0.5時間経過した後、その反応
生成物を一晩放置した。ジクロロメタン（100m）を添
加し、その懸濁液を濾過してニッケルをジクロロメタン
（200m）と水（100m）で洗浄した。有機相を分液
し、水で２回洗浄して濃縮した。残渣を50mの石油エ
ーテルで磨り潰して、表題の生成物を固体（5.40g）と
して得た。mp 103〜107℃。
元素分析： 計算値（％） C 59.75 H 7.33 N 26.80 実測値（％） C 59.64 H 7.55 N 26.35 アセトンから結晶化させたHCl塩は、mp（145℃で昇
華）220〜222℃を有する。
実施例３ ８−シクロプロピル−３−エチル−６−エチルアミノ−
3H−プリン （ｉ）８−シクロプロピル−３−エチル−６−エチルア
ミノ−3,7−ジヒドロ−２−チオ−2H−プリン−２−オ
ン 実施例２（ｉ）の方法に従って調製した８−シクロプ
ロピル−３−エチル−2,6−ジチオキサンチン（20.19
g）及び70％エチルアミン水（320m 4.0M）を450m加
圧反応器内に入れて150℃に６時間加熱した。この反応
溶液を室温まで冷却し、活性炭（0.2g）で２回処理し、
濾過し、そして濃縮乾固した。残渣をメタノール（300m
）で磨り潰し、約200mまで濃縮し、そして固体（1
6.48g）を濾取した。mp 265℃（分解）。
（ii）８−シクロプロピル−３−エチル−６−エチルア
ミノ−3H−プリン 工程（ｉ）の生成物（11.85g）を2N NaOH（270m）
及び10N NaOH（27m）中に溶かして65℃に加熱した。
1.25時間以内に50％Ni−Al合金（518ミリモルのNi及び1
125ミリモルのAl）（60.8g）を激しく攪拌しながら65〜
70℃で添加した。同じ温度で更に0.75時間経過した後、
この反応混合物を室温まで冷却してクロロホルム（400m
）で処理した。ニッケルを濾別して350mのクロロホ
ルム及び150mの水で洗浄した。濾液を分液してクロロ
ホルム層を濃縮乾固した。残渣（19.64g）をアセトン
（100m）中に溶かし、活性炭（0.15g）で２回処理
し、濾過して溶媒を留去した。残渣をジエチルエーテル
（100m）で処理して結晶を濾取した（6.10g）。mp 80
〜96℃。第２晶が1.25g得られた。ジイソプロピルエー
テルから再結晶したサンプルは、mp 103〜105℃を有し
た。
3.3％の水分を伴う元素分析： 計算値（％） C 60.25 H 7.54 N 29.28 O 2.93 実測値（％） C 60.52 H 7.46 N 29.10 O 2.92＊ ＊（差より） メタノール−アセトンから結晶化させたHCl塩は、mp
183〜191℃を有する。
実施例４ A.8−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベン
ジル）−３−エチル−６−エチルアミノ−3H−プリン・
塩酸塩 B.8−（３−シクロペンチルオキシ−４−ヒドロキシベ
ンジル）−３−エチル−６−エチルアミノ−3H−プリン （ｉ）３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
ルアルコール 250mのメタノール中の48.70g（220ミリモル）の３
−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒ
ドの溶液に、8.57g（220ミリモル）の97％水素化ホウ素
ナトリウムを15〜22℃に冷却しながら10分以内に少しず
つ添加した。更に20分間経過した後、メタノールを減圧
留去して残渣を10mの水と300mのエーテル中に転溶
した。エーテル相を濃縮乾固した:48.5g（99.2％）の液
状ベンジルアルコール体。
（ii）３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
ルシアニド 530mのジクロロメタン中の40.00g（180ミリモル）
のベンジルアルコール体の溶液に、32.7m（450ミリモ
ル）の塩化チオニルを５分以内に添加した。この溶液を
減圧濃縮乾固し、これをトルエンを添加して繰り返し
た:46.30g（106.9％）の粗製ベンジルクロリド体。これ
を230mのジメチルホルムアミド中に溶かして23.50g
（360ミリモル）のシアン化カリウムで処理した。この
混合液を50〜55℃に４時間加熱した。塩を濾去して濾液
を減圧濃縮乾固し、これを水を添加して繰り返し、残渣
をエーテルに転溶して1N NaOHで抽出した。エーテル相
を濃縮乾固して41.20g（99.0％）の粗製ベンジルシアニ
ド体を得た。
（iii）（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ
ェニル）アセチルクロリド 42.02g（180ミリモル）のベンジルシアニド体を410m
の94％エタノール、106mの水、及び180mの10N Na
OH中で20時間還流した。エタノールを減圧留去し、その
溶液を水で800mに希釈し、2gの活性炭で処理を２回繰
り返し、濾過し、そして185mの10N HClで酸性にし
た。ゆっくり結晶化した酸を濾取して30℃で乾燥した:4
2.2g（92.9％）の酸。濾液からエーテルにより1.51g
（2.3％）を抽出することができた。両方（173ミリモ
ル）を合わせて500mのジクロロメタン及び31.4m（4
33ミリモル）の塩化チオニル中で1.5時間還流した。こ
の溶液を2gの活性炭で２回処理し、濾過し、そして濃縮
乾固した。これを少量のトルエンで２回繰り返した:48.
70g（＞100％）の粗製アセチルクロリド体を赤味がかっ
た液体として得た。
（iv）８−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ
ベンジル）−３−エチル−２−チオキサンチン 10.02g（45ミリモル）の5,6−ジアミノ−１−エチル
−２−チオウラシル・塩酸塩を200mのピリジン中に溶
かし、6.05g（57ミリモル）の炭酸ナトリウムで処理
し、そして25mのエーテル中に溶かした15.5g（56ミリ
モル）の実施例４（iii）を５〜10℃で10分以内に添加
した。室温で1.5時間経過した後、固体を濾去して濾液
を減圧濃縮乾固した。残渣を100mの2N NaOH及び200m
の水中に溶かして還流し、１時間以内に70mを留去
した。この溶液を濾過して52mの5N HClでpH7.5に中和
した。固体を濾取して乾燥した:14.37g（79.7％）の粗
製２−チオキサンチン体（この水から4.2gのフェニル酢
酸体を回収した）。これを250mの熱メタノール中に懸
濁させて再度濾取した:10.68g（59.3％）の粗製２−チ
オキサンチン体。これを100mの1N NaOH中に溶かして
濾過した。濾液をpH6まで酸性にして固体を濾取した:mp
（260℃）280〜310℃（分解）を有する8.82g（48.9％）
の２−チオキサンチン体。
（ｖ）８−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ
ベンジル）−３−エチル−2,6−ジチオキサンチン 8.41g（21ミリモル）の２−チオキサンチン体を80m
のピリジン中で5.60g（25.2ミリモル）の五硫化リンと
共に還流した。5.5時間経過した後、27.7m（55.4ミリ
モル）の2N NaOHを５〜10℃で添加した。固体を濾取し
てピリジンで洗浄した。濾液を減圧濃縮乾固し、残渣を
結晶化のために少量のテトラヒドロフラン（THF）を含
む200mの水中に懸濁させ、この懸濁液を濃縮してpH8
で固体を濾取して洗浄した。100mの0.5N NaOH中に再
溶解し、活性炭（20％）で処理し、濾過し、そしてpH6
まで酸性にして、固体の粗製ジチオキサンチン体7.84g
（89.6％）を得た。クロロホルムから再結晶し、熱メタ
ノール中に懸濁させて、mp241〜３℃を有する5.31g（6
0.7％）のジチオキサンチン体を得た。母液を合わせて
（2.36g）カラム中の60gのシリカゲルにクロロホルムで
通して濾過した:1.73g（19.8％）を第２晶として単離し
た。
（vi）８−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ
ベンジル）−３−エチル−６−エチルアミノ−3,7−ジ
ヒドロ−２−チオ−2H−プリン−２−オン 6.67g（16ミリモル）のジチオキサンチン体及び52m
の70％エチルアミン水を加圧反応器（250psi（17.6kg/c
m2））内で窒素雰囲気下で150℃に12時間加熱した。こ
の溶液を活性炭（５％）で処理し、濾過し、そして減圧
濃縮乾固した。残渣を水中に懸濁させ、1N HClでpH4ま
で酸性にし、そして重炭酸ナトリウムでpH8に中和し
た。固体を濾取し、洗浄し、乾燥して6.66g（97.4％）
の粗製チオイソグアニン体を得た。
（vii）８−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シベンジル）−３−エチル−６−エチルアミノ−3H−プ
リン・塩酸塩 6.41g（15ミリモル）の粗製チオイソグアニン体及び
9.70g（165ミリモル）のニュートラルラネーニッケルを
70mの１−プロパノール中で３時間還流した。ニッケ
ルを濾去して濾液を減圧濃縮乾固した。残渣（5.86g/9
8.8％）をクロロホルム中に溶かして1N NaOHでよく抽出
した。このNaOH溶液を5N HClでpH4まで酸性にし、重炭
酸ナトリウムでpH7.5に中和した。オイルが析出し、こ
れはゆっくり結晶化したのでその固体を濾取した:mp 17
2〜４℃を有する0.49gの８−（３−シクロペンチルオキ
シ−４−ヒドロキシベンジル）−３−エチル−６−エチ
ルアミノ−3H−プリン。クロロホルム溶液は濃縮乾固し
た:3.76g（63.4％）の粗製3H−プリン体。これを30m
のメタノール中に溶かし、10mの1Nメタノール性HClで
処理した。この溶液を減圧濃縮乾固して残渣をアセトン
−酢酸エチルから結晶化した:mp 169〜71℃を有する3.6
6g（56.5％）の８−（３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシベンジル）−３−エチル−６−エチルアミノ−
3H−プリン・塩酸塩。
C22H30ClN5O2についての元素分析： 計算値 C 61.17 H 7.00 N 16.21 実測値 C 61.09 H 6.77 N 16.18 実施例５ ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
ル）−６−エチルアミノ−８−イソプロピル−3H−プリ
ン・塩酸塩 （ｉ）３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズ
アルデヒド 77.70g（500ミリモル）のイソバニリン及び69.40g（6
00ミリモル）の97％カリウムｔ−ブトキシド（ｔ−BuO
K）を800mの１−プロパノール中に溶かし、この溶液
を還流した。３時間経過した後、更に9.25g（80ミリモ
ル）のｔ−BuOKを80℃で添加し、この懸濁液を更に３時
間還流した。固体を濾去して濾液を減圧濃縮乾固した。
残渣をエーテル中に溶かして1N NaOHで抽出した。エー
テル相を濃縮乾固した:85.40（77.5％）のシクロペンチ
ルオキシベンズアルデヒドを単離した。
（ii）３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズ
アルデヒド オキシム 85.4g（388ミリモル）の３−シクロペンチルオキシ−
４−メトキシベンズアルデヒドを350mの94％エタノー
ル中に溶かし、230mの水中の29.7g（427ミリモル）の
塩化ヒドロキシルアンモニウム及び52.8g（388ミリモ
ル）の酢酸ナトリウム・３水和物（3H2O）の溶液に15〜
20℃で10分以内に添加した。２時間経過した後にエタノ
ールを減圧留去し、残渣を16.3g（194ミリモル）の重炭
酸ナトリウムでCO2の発生が終わるまで処理し、そして
エーテルで抽出した。エーテル相を濃縮して、91.0g（9
9.7％）のオキシム体を２種の異性体の混合物として得
た。
（iii）３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベン
ジルアミン 73.5g（320ミリモル）のオキシム体、80mのメタノ
ール、55gの液体アンモニア及び18.5gのニュートラルラ
ネーニッケルを450m加圧反応器に入れた。水素ガスを
1,200psi（84.36kg/cm2）の圧力まで加えてその全体を7
5〜80℃に加熱し、圧力が600psi（42.3kg/cm2）に落ち
たときに水素ガスを1,200psi（84.36kg/cm2）まで再度
加えた。４時間後、圧力は1080psi（75.92kg/cm2）に到
達して一定になった。ニッケルを濾去してメタノールで
洗浄した。濾液を濃縮乾固し、エーテル中に溶かして1N
NaOHで抽出した。そのエーテル相を濃縮乾固した:68.9
g（97.3％）のベンジルアミン体。
（iv）３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
ルイソチオシアネート 82.3g（372ミリモル）のベンジルアミン体を10mの
トルエン中に溶かして、52mの水中の22.5m（372ミ
リモル）の二硫化炭素と14.88g（372ミリモル）のNaOH
の乳濁液に15〜20℃で（冷却しながら）20分以内に添加
した。この反応混合液を75〜80℃に１時間加熱してから
40℃に冷却した。15分以内に35.4m（372ミリモル）ク
ロルギ酸エチルを40〜45℃で添加した。この乳濁液を2N
NaOHで約pH8にして55〜60℃に加熱し、2N NaOH（合計8
m）でpHを８に約10時間維持した後にガス発生が終わ
った。その有機層を集めて溶媒を留去した:96.3g（98.3
％）のベンジルイソチオシアネート体。
（ｖ）１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ
ベンジル）−２−チオ尿素 96.3g（366ミリモル）のベンジルイソチオシアネート
体を100mのTHF中に溶かして、44.2m（732ミリモ
ル）の32％アンモニア溶液で処理した。40〜45℃で0.5
時間経過した後、300mの水を添加し、そしてTHFを減
圧留去した。このゴム状の懸濁液を200mのエーテルで
処理し、結晶を濾取して水及びエーテルで洗浄した。30
mの塩化メチレン中に懸濁して濾取し、mp144〜５℃を
有する65.77g（64.2％）のベンジル−２−チオ尿素体を
得た。
（vi）６−アミノ−１−（３−シクロペンチルオキシ−
４−メトキシベンジル）−２−チオウラシル 29.65g（256ミリモル）の97％ｔ−BuOKを240mの２
−プロパノール中に溶かした。65.33g（233ミリモル）
の２−チオ尿素及び25.3ml（238ミリモル）のシアノ酢
酸エチルを80℃で添加した。30分間還流した後に溶液と
なり、そして4.5時間後に追加の2.96g（25.6ミリモル）
のｔ−BuOKと4.97m（46.6ミリモル）のシアノ酢酸エ
チルを添加した。22時間還流した後、固体を濾取し、そ
の濾液の残渣と合わせ、１の水中に溶かし、そして約
50mの5N HClで析出させた（pH3〜４）。その固体を濾
取し、洗浄し、乾燥し、１の還流アセトン中に懸濁さ
せることにより再結晶させ、約300mまで濃縮し、そし
て23℃で濾取した:1当量のアセトンを含有する80.65g
（85.7％）のウラシル体,mp 225〜７℃。
（vii）６−アミノ−１−（３−シクロペンチルオキシ
−４−メトキシベンジル）−５−ニトロソ−２−チオウ
ラシル 68.9g（170ミリモル）のウラシル体を650mの酢酸中
に溶かし、アセトンを除去するために100mを減圧留去
し、そして65〜70℃で43.4m（174ミリモル）の4N亜硝
酸ナトリウム溶液を10分以内に添加した。更に５分経過
した後、この懸濁液を30℃に冷却して1.7の水で希釈
した。固体を濾取し、洗浄し、そして乾燥した:64.08g
（100％）のニトロソウラシル体。これを330mの1N Na
OHと300mの水中に溶かし、濾過し、そして5N HClでpH
2まで酸性にしてそれを懸濁状態に維持し、２の水を
添加した。この固体を濾取して洗浄し、60mのメタノ
ール中に懸濁して再度濾取した:54.2g（84.7％）のニト
ロソウラシル体。
（viii）１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シベンジル）−5,6−ジアミノ−２−チオウラシル 15.06g（40ミリモル）のニトロソウラシル体を300m
のTHF中に懸濁させて水素ガス及び6gのニュートラルラ
ネーニッケルで2.5時間水素化し、この時間で水素の吸
収が終わった。１時間後に全体が溶解してから新たな析
出物が生成し、これを塩化メチレンとメタノールの混合
液中に溶かした。ニッケルを濾去して濾液を減圧濃縮乾
固した:13.96g（96.3％）の粗製ジアミノウラシル体。
（ix）６−アミノ−１−（３−シクロペンチルオキシ−
４−メトキシベンジル）−５−イソブチリルアミノ−２
−チオウラシル 15.01g（41.4ミリモル）のジアミノウラシル体、180m
のTHF、150mの水、6.96g（82.8ミリモル）の重炭酸
ナトリウム、及び10.52m（62.1ミリモル）の無水イソ
酪酸の２相溶液を窒素雰囲気下で55℃に１時間加熱し
た。THFを減圧留去して残渣を200mの水で希釈した（p
H8）。固体を濾取し、洗浄し、そして乾燥した:16.25g
（90.7％）のイソブチリルアミノウラシル体。
（ｘ）３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ
ベンジル）−８−イソプロピル−２−チオキサンチン 17.81g（41.2ミリモル）のイソブチリルアミノウラシ
ル体を120mの1N NaOH及び80mの水中で0.75時間還流
した。この溶液を0.5gの活性炭で２回処理し、濾過し、
5N HClで酸性にし、そして重炭酸ナトリウム溶液でpH7
〜８にした。固体を濾取、洗浄し、そして乾燥した:mp
270〜６℃（分解）を有する15.31g（89.6％）の２−チ
オキサンチン体。
（xi）３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ
ベンジル）−８−イソプロピル−2,6−ジチオキサンチ
ン 15.17g（36.6ミリモル）の２−チオキサンチン体及び
9.76g（43.9ミリモル）の五硫化リンを140mのピリジ
ン中で窒素雰囲気下5.5時間還流した。５〜10℃で48.3m
（96.6ミリモル）の2N NaOHを滴下した。固体を濾去
してピリジンで洗浄した。濾液を減圧濃縮乾固し、300m
の水で処理した。この懸濁液を重炭酸ナトリウム溶液
でpH7に調節して固体を濾取し、洗浄し、200mの0.5N
NaOH溶液中に溶かし、1.6gの活性炭で２回処理し、濾過
し、5N HClで酸性にし、そして重炭酸ナトリウム溶液で
pH7に中和した。固体を濾取、洗浄し、そして乾燥した:
14.64g（92.9％）の粗製ジチオキサンチン体。これを40
0mの塩化メチレン中に溶かしてカラム中の60gのシリ
カゲルに通して濾過した。溶媒を留去して残渣を20m
の100％エタノール中に懸濁させて濾取した:mp 204〜６
℃を有する14.34g（82.2％）のジチオキサンチン体（１
モルのEtOHを含有する）。
（xii）３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シベンジル）−６−エチル−3,7−ジヒドロ−８−イソ
プロピル−２−チオ−2H−プリン−２−オン 6.20g（13ミリモル）のジチオキサンチン体及び42m
の70％エチルアミン水を450m加圧反応器内に入れて15
0℃（240psi（16.9kg/cm2））に12時間加熱した。この
溶液を濾過して濃縮乾固した。残渣を水中に懸濁させ、
1N HClでpH3まで酸性にし、そして重炭酸ナトリウム溶
液でpH7〜８に中和した。固体を濾取、洗浄し、そして
乾燥した:mp 72〜７℃を有する5.48g（95.5％）のチオ
イソグアニン体。
（xiii）３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シベンジル）−６−エチルアミノ−８−イソプロピル−
3H−プリン・塩酸塩 5.43g（12.3ミリモル）のチオイソグアニン体及び7.9
gのニュートラルラネーニッケルを60mの１−プロパノ
ール中で4.5時間還流した。ニッケルを濾去して濾液を
減圧濃縮乾固した:4.90g（97.2％）の粗製プリン体。こ
れを20mのクロロホルム中に溶かし、1N NaOHで抽出
し、そしてカラム中の30gのシリカゲルに通して濾過し
た。溶媒を留去し、残渣を25mのメタノール中に溶か
し、11mのメタノール性1N HCl溶液で処理し、そして
濃縮乾固した。残渣を80mの酢酸エチル中に懸濁させ
て濾取した:mp 202〜12℃を有する3.49g（63.6％）の3H
−プリン体・塩酸塩。
C23H32ClN5O2についての元素分析： 計算値 C 61.94 H 7.23 N 15.70 O 7.17 実測値 C 62.17 H 7.02 N 15.66 O 7.30 実施例６ ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
ル）−６−エチルアミノ−3H−プリン・塩酸塩 （ｉ）３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ
ベンジル）−２−チオキサンチン 14.62g（40ミリモル）の１−（３−シクロペンチルオ
キシ−４−メトキシベンジル）−5,6−ジアミノ−２−
チオウラシルを200mのギ酸中に溶かした。この溶液を
室温で減圧濃縮して水を除去した。50mのギ酸を添加
してこの操作を繰り返した。全部で１時間が経過した
後、このギ酸溶液を25℃で30mまで濃縮して300mの
水で希釈した。結晶を濾取し、洗浄し、そして乾燥し
た:13.48g（86.3％）の粗製５−ホルムアミド体（mp 21
0〜30℃）。これを86mの1N NaOH中で15分間還流し
た。この濁った溶液を0.6gの活性炭で２回処理し、濾過
し、5N HClでpH2まで酸性にし、そしてpH6.5に中和し
た。非晶質固体を濾取し、洗浄し、そして60℃で乾燥し
た:11.93g（80.1％）の粗製２−チオキサンチン体。こ
れを150mのTHF中に溶かし、活性炭（５％）で処理
し、濾過し、40mまで濃縮し、そして250mのエタノ
ールで希釈した。120mまで濃縮した後、生成した固体
を濾取し、洗浄し、そして乾燥した:mp 254〜65℃を有
する9.21g（61.9％）の２−チオキサンチン体。
C18H20N4O3Sについての元素分析： 計算値 C 58.05 H 5.41 N 15.04 O 12.89 実測値 C 58.13 H 5.41 N 14.93 O 13.11 （ii）３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ
ベンジル）−2,6−ジチオキサンチン 8.94g（24ミリモル）の２−チオキサンチン体及び6.4
0g（28.8ミリモル）の五硫化リンを96mのピリジン中
で窒素雰囲気下1.5時間還流した。５〜10℃で31.7m
（63.4ミリモル）の2N NaOHを冷却しながら添加してこ
の混合液を30mのピリジンで希釈した。固体を濾去し
て濾液を減圧濃縮乾固した。残渣を30mの水中に懸濁
させて固体を濾取し、160mの0.5N NaOH中に溶かし、
濾過し、活性炭（20％）で処理し、再度濾過し、5N HCl
でpH5まで酸性にし、固体を濾取し、洗浄し、そして乾
燥した:9.03g（96.9％）の粗製ジチオキサンチン体。こ
の生成物を400mのクロロホルム中に溶かしてカラム中
の30gのシリカゲルに通して濾過した。溶媒を減圧留去
し、残渣を50mのTHF中に溶かし、濾過し、30mまで
濃縮し、200mのエタノールで希釈し、再度150mまで
濃縮して固体を濾取し、洗浄し、そして乾燥した:mp 21
5〜８℃を有する8.65g（92.8％）のジチオキサンチン
体。
0.25Mのエタノール及び0.5Mの水を有するC18H20N4O2S2
についての元素分析： 計算値 C 54.32 H 5.54 N 13.70 O 10.76 実測値 C 54.67 H 5.32 N 13.80 O 10.20 （iii）３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シベンジル）−3,7−ジヒドロ−２−チオ−2H−プリン
−２−オン 4.66g（12ミリモル）のジチオキサンチン体及び48.3m
（60ミリモル）の70％エチルアミン水を450m加圧反
応器内でN2雰囲気下で150℃に12時間加熱した（240psi
（16.9kg/cm2））。この溶液を活性炭（５％）で処理
し、濾過し、そして濃縮乾固した。残渣を100mの水中
に転溶し、1N HClでpH3まで酸性にして重炭酸ナトリウ
ムでpH7に中和し、そして固体を濾取した:mp 99〜103℃
を有する4.43g（92.5％）の粗製チオイソグアニン体。
（iv）３−３−（シクロペンチルオキシ−４−メトキシ
ベンジル）−６−エチルアミノ−3H−プリン・塩酸塩 4.39g（11ミリモル）のチオイソグアニン体及び7.10g
（121ミリモル）のニュートラルラネーニッケルを50m
の１−プロパノール中で4.5時間還流した。ニッケルを
濾去して濾液を濃縮乾固した。残渣（3.79g/93.8％）を
20mのクロロホルム及び0.4mのメタノール中に溶か
し、そしてカラム中の24gのシリカゲルにやはり２％の
メタノールで通して濾過した。合わせた画分を1N NaOH
で洗浄して有機相を濃縮乾固した。残渣（2.69g/66.6
％）を30mのジクロロメタン及び0.6mのメタノール
中に溶かして再度30gのシリカゲルに通して濾過した。
全部で1.86g（46.0％）の3H−プリン体を単離し、これ
を20mのメタノール中に溶かし、5.4mの1Nメタノー
ル性HClで処理し、そして減圧濃縮乾固した。ジクロロ
メタン及び酢酸エチルから結晶化及び再結晶して、mp 1
70〜85℃を有する1.75g（39.4％）の3H−プリン体・塩
酸塩を得た。
C20H26ClN5O2についての元素分析： 計算値 C 59.47 H 6.49 N 17.34 O 7.92 実測値 C 59.72 H 6.44 N 17.25 O 8.24 実施例７ ８−シクロプロピル−６−（４−ピリジルメチルアミ
ノ）−３−プロピル−3H−プリン・二塩酸塩 （ｉ）８−シクロプロピル−３−プロピル−2,6−ジチ
オキサンチン 機械攪拌機及び乾燥管付きコンデンサーを備えた5L三
頸フラスコ内に2.2Lのピリジンと８−シクロプロピル−
３−プロピル−２−チオ−６−オキソキサンチン（220
g,0.88モル）を入れた。五硫化リン（236g,1.06モル）
を添加してこの混合物を５時間加熱還流して室温で一晩
置いた。この反応混合液を５〜10℃に冷却して攪拌しな
がら3N水酸化ナトリウム水溶液（770m）を1.5時間か
けて添加した。冷却浴を外した後も攪拌を30分間続け、
析出した生成物を吸引濾過により濾取した。濾物をピリ
ジン（300m）及び300mずつ４回のテトラヒドロフラ
ンで続けて洗浄した。この固体物質を水（750m）と共
に攪拌し、濾過し、そして水で洗浄した。この粗生成物
を1.7Lの1N水酸化ナトリウム中に溶かして15gのDarco G
−60と共に攪拌した。この活性炭を濾去して新たな活性
炭でこの処理を繰り返した。この溶液を6N塩酸でpH1.5
まで酸性にして淡黄色沈殿を濾取した。この固体を再度
1.7Lの1N水酸化ナトリウム中に溶かして上のように活性
炭で続けて２回処理した。この溶液を酸性にして沈殿を
濾取し水で洗浄した。54℃で一定量になるまで減圧乾燥
して、128g（56％）の表題の化合物を得た,mp＞245℃。
（ii）８−シクロプロピル−3,7−ジヒドロ−６−（４
−ピリジルメチルアミノ−３−プロピル−２−チオ−2H
−プリン−２−オン 5.33g（20ミリモル）の８−シクロプロピル−３−ｎ
−プロピル−2,6−ジチオキサンチン及び21.3m（200
ミリモル）の95％４−ピコリルアミンをアルゴン雰囲気
下で150〜５℃に加熱した。14時間後、この冷却した溶
液を100mの水中に注ぎ込み、19mの10N HCl及び1N H
ClでpH6まで酸性にすると、橙色ガム状物が生成した。
重炭酸ナトリウムでこの混合液をpH7に中和した。時間
の経過と共にそのガム状物が結晶化したのでその固体を
濾取して洗浄した。残渣をアセトン中に懸濁させて結晶
を濾取した:3.92（57.6％）の粗生成物。濾液を濃縮乾
固し、40mの0.5N NaOH中に溶かし、塩化メチレンで４
回抽出し、そして5N HClでpH6まで酸性にした。このガ
ム状物は48時間かけて再び結晶化し、重炭酸塩でpH7に
中和して固体を濾取した:1.75（25.7％）の粗生成物。
両方を30mの塩化メチレンに溶かし、カラム中の30gの
シリカゲルに通して濾過した。まず150mg（2.8％）の出
発物質を回収してから、５％のメタノールで5.04g（74.
0％）の生成物を回収し、これを32mの1N HCl中に溶か
し、250mgの活性炭で処理し、濾過し、そして7.5mの2
N NaOHと重炭酸ナトリウム溶液でpH7〜８に中和した。
ガム状物を残して水相をデカンテーションで除き、これ
を水で洗浄し、アセトンから結晶化させた:mp 204〜210
℃（分解）を有する4.08（59.9％）のチオイソグアニン
体。
（iii）８−シクロプロピル−６−（４−ピリジルメチ
ルアミノ）−３−プロピル−3H−プリン・二塩酸塩 3.06g（９ミリモル）のチオイソグアニン体及び5.8g
のニュートラルラネーニッケルを１−プロパノール中で
アルゴン雰囲気下４時間還流した。ニッケルを濾去して
メタノールで洗浄した。濾液を濃縮乾固し、残渣を20m
の塩化メチレン中に溶かし、その溶液を1N NaOHで抽
出し、そして濃縮乾固した:2.43g（87.4％）の粗製プリ
ン体。これを20mのメタノール中に溶かし、17mの1N
メタノール性HClで処理し、そして再び濃縮乾固した。
イソプロパノールから結晶化させて、mp 157〜65℃を有
する1.09g（36.3％）のプリン体・二塩酸塩を得た。
実施例８ ６−シクロペンチルアミノ−８−シクロプロピル−３−
プロピル−3H−プリン・塩酸塩 （ｉ）６−シクロペンチル−８−シクロプロピル−3,7
−ジヒドロ−３−プロピル−２−チオ−2H−プリン−２
−オン 5.33g（20ミリモル）の８−シクロプロピル−３−ｎ
−プロピル−2,6−ジチオキサンチン及び42mのシクロ
ペンチルアミンを450m加圧反応器内で空気を排除しな
がら150℃（50psi（3.5kg/cm2））に加熱した。20時間
後、この溶液をメタノールで丸底フラスコに移して減圧
濃縮乾固した。残渣をアセトンから結晶化させた:mp 19
6〜98℃を有する1.07g（15.1）のチオイソグアニン体・
塩酸塩。母液を塩化メチレン中に溶かし、重炭酸ナトリ
ウム溶液で抽出し、そしてカラムで45gのシリカゲルに
通して濾過した。最初の非極性物0.54gを捨てて、残部
から4.63g（72.9％）の粗製イソグアニン体をガム状物
として得た。
（ii）６−シクロペンチルアミノ−８−シクロプロピル
−３−ｎ−プロピル−3H−プリン・塩酸塩 4.49g（14.1ミリモル）のチオイソグアニン体及び9.2
gのニュートラルラネーニッケルを45mの１−プロパノ
ール中で５時間還流した。ニッケルを濾去して濾液を濃
縮乾固した。残渣（＞100％）を30mのメタノール中に
溶かし、16.9mの1Nメタノール性HCl溶液で処理し、そ
して濃縮乾固した。残渣を塩化メチレン中に溶かし、0.
12gの活性炭で処理し、濾過し、濃縮し、アセトンで希
釈し、そして蒸留により残留塩化メチレンを除去した。
結晶を濾取した:mp 218〜221℃を有する1.04g（22.9
％）のプリン体・塩酸塩。第２晶が0.61g（13.4％）得
られた。
C16H24ClN5 321.86 89％＋11％ CH2Cl2についての元素
分析： 計算値 C 54.70 H 6.95 N 19.37 Cl 18.98 実測値 C 54.84 H 6.71 N 19.05 Cl 19.40（差） 実施例９−イソグアニン誘導体 これまでに述べた方法に従って、以下の本発明のイソ
グアニン誘導体を合成した。化学名及び融点を以下の表
１に示した。
実施例10 イソグアニン誘導体の元素分析 A. 3,8−ジエチル−3,7−ジヒドロ−６−モルホリノ−
２−２−チオプリン−２−オン 融点:295〜298℃（分
解） 元素分析： 計算値 C 53.22 H 6.53 N 23.87 S 10.93 実測値 C 53.01 H 6.77 N 23.82 S 10.97 B. 3−（シクロプロピルメチル）−3,7−ジヒドロ−８
−イソプロピル−６−プロピルアミノ−２−チオ−2H−
プリン−２−オン 融点:208〜210℃ 元素分析： 計算値 C 62.26 H 8.01 N 24.20 実測値 C 62.34 H 8.06 N 23.89 実施例11−イソグアニン化合物によるPDE IV阻害 前記の一定のイソグアニン化合物のPDE IV阻害活性を
以下に述べる操作に従って測定した。結果を表２に示
す。
IV型ホスホジエステラーゼ酵素単離手順 以前に、Silver,P.J.、Hamel,L.T.、Perrone,M.H.、B
entley,R.G.、Bushover,C.R.、Evans,D.B.により,Eur.
J.Pharmacol.150:85,1988.（１）に記載された操作と類
似の操作を用いて、IV型PDEをウシ気管の平滑筋から単
離する。簡単に説明すると、ウシ気管からの平滑筋を細
かく切って10mMトリス−酢酸（pH7.5）、2mM塩化マグネ
シウム、1mMジチオスレイトール及び2,000ユニット/m
のアプロチニンを含有する10倍容量の抽出緩衝液中にpo
lytronを用いて均質化する。この操作及びこれに続く全
ての操作は０〜４℃で行う。この均質体を音波処理して
から48,000×ｇで30分間遠心分離する。得られた上澄み
液を予め酢酸ナトリウム及びジチオスレイトールで平衡
にしたDEAE Trisacryl Mカラムに適用する。サンプルを
適用した後、カラムを酢酸ナトリウム／ジチオスレイト
ールで洗浄してから、一次トリス−HCl/NaCl勾配を用い
て異なる型のPDEをカラムから溶出させる。IV型PDEを含
有する画分を集め、透析し、そして元の容量の14％まで
濃縮する。この濃縮画分をエチレングリコールで50％に
希釈して−20℃で保存する。
IV型PDE活性の測定 Thompson,W.J.、Teraski,W.L.、Epstein,P.N.、Strad
a,S.J.によりAdv.Cyclic Nucleotide Res,10:69,1979に
記載された通りに［3H］−環状AMPの加水分解を測定す
ることにより、酵素活性を評価する。このアッセイに用
いる環状AMP濃度は0.2μＭで、そのKm値に近い。インキ
ュベーション時間中に利用可能な基質が15％を越えて加
水分解されることがないようにタンパク質濃度を調節す
る。
全試験化合物をジメチルスルホキシド中に溶かす（最
終濃度2.5％）。この濃度のジメチルスルホキシドは酵
素活性を約10％だけ阻害する。
実施例12−アデニン誘導体 上の実施例の方法に従って、適切な出発物質から以下
の化合物を同じく調製した。特に断らない限り全ての温
度は０℃で表示している。
データを以下の表３に示す。
実施例13 アデニン類の元素分析 上の表に記載した一定の化合物について元素分析を行
った。結果を以下に示す。
８−シクロプロピル−３−エチル−６−エチルアミノ−
3H−プリン・塩酸塩についての元素分析 89％＋１％HCl＋？ 計算値 C 53.29 H 6.80 N 25.00 O 0.53 実測値 C 52.97 H 7.01 N 26.01 O 0.34 ６−エチルアミノ−３−ヘキシル−3H−プリンについて
の元素分析 mp 188〜94゜ 計算値 C 55.02 H 7.81 N 24.68 Cl 12.49 実測値 C 55.33 H 8.05 N 24.50 Cl 12.71 ３−ヘキシル−６−メチルアミノ−3H−プリン・塩酸塩
についての元素分析 mp 190〜195゜ 計算値 C 53.43 H 7.47 N 25.96 Cl 13.14 実測値 C 53.70 H 7.81 N 25.92 Cl 13.18 ３−ベンジル−６−メチルアミノ−3H−プリン・塩酸塩
についての元素分析 mp 220〜236゜ 計算値 C 56.63 H 5.12 N 25.40 Cl 12.86 実測値 C 56.84 H 7.81 N 25.92 Cl 13.18 ８−シクロプロピル−６−エチルアミノ−３−（３−メ
チルブチル）−3H−プリン・塩酸塩についての元素分析 計算値 C 58.15 H 7.81 N 22.60 Cl 11.44 実測値 C 58.12 H 8.01 N 22.65 Cl 11.46 ８−シクロプロピル−３−エチル−６−プロピルアミノ
−3H−プリン・塩酸塩についての元素分析 計算値 C 55.41 H 7.15 N 24.85 Cl 12.58 実測値 C 55.74 H 7.06 N 25.08 Cl 12.71 ８−シクロプロピル−３−エチル−６−メチルアミノ−
3H−プリンについての元素分析 計算値 C 60.81 H 6.96 N 32.23 実測値 C 60.58 H 7.02 N 32.67 ３−ブチル−６−エチルアミノ−3H−プリン・塩酸塩に
ついての元素分析 mp 221〜227゜ 計算値 C 51.65 H 7.09 N 27.38 Cl 13.88 実測値 C 51.74 H 7.06 N 27.62 Cl 13.93 ３−ブチル−８−シクロプロピル−６−エチルアミノ−
3H−プリン・塩酸塩についての元素分析 mp 194〜196゜ 計算値 C 56.83 H 7.49 N 23.67 Cl 11.98 実測値 C 56.91 H 6.98 N 23.97 Cl ？ ６−エチルアミノ−３−プロピル−3H−プリンについて
の元素分析 98％＋２％水 計算値 C 57.35 H 7.44 N 33.44 実測値 C 57.68 H 7.22 N 33.29 ８−シクロプロピル−６−エチルアミノ−３−プロピル
−3H−プリン・塩酸塩についての元素分析 計算値 C 55.41 H 7.15 N 24.85 Cl 12.38 実測値 C 55.45 H 7.13 N 24.96 Cl 12.71 ８−シクロプロピル−３−シクロプロピルメチル−６−
エチルアミノ−3H−プリン・塩酸塩についての元素分析 計算値 C 57.23 H 6.87 N 23.84 Cl 12.07 実測値 C 57.49 H 6.88 N 23.59 Cl 12.49 ３−ベンジル−６−エチルアミノ−3H−プリンについて
の元素分析 計算値 C 66.39 H 5.97 N 27.65 実測値 C 66.58 H 5.63 N 27.80 ８−シクロプロピル−６−シクロプロピルアミノ−３−
プロピル−3H−プリン・塩酸塩についての元素分析 計算値 C 57.23 H 6.86 N 23.84 Cl 12.07 実測値 C 57.30 H 6.90 N 23.77 Cl 12.16 ３−シクロプロピル−６−エチルアミノ−3H−プリン・
塩酸塩について元素分析 計算値 C 56.84 H 7.50 N 23.67 Cl 11.98 実測値 C 56.82 H 7.54 N 23.65 Cl 12.05 ３−ベンジル−６−エチルアミノ−８−（１−メチルエ
チル）−3H−プリン・塩酸塩についての元素分析 計算値 C 61.52 H 6.68 N 21.10 Cl 10.68 実測値 C 61.52 H 6.59 N 21.18 Cl 10.60 ３−シクロヘキシルメチル−８−シクロプロピルメチル
−６−エチルアミノ−3H−プリン・塩酸塩についての元
素分析 計算値 C 60.79 H 7.80 N 20.85 Cl 10.56 実測値 C 60.55 H 7.48 N 20.85 Cl 11.34 ３−シクロプロピルメチル−８−イソプロピル−６−エ
チルアミノ−3H−プリン・塩酸塩についての元素分析 計算値 C 64.84 H 8.16 N 27.00 実測値 C 64.42 H 7.86 N 26.87 ３−エチル−８−イソプロピル−６−エチルアミノ−3H
−プリン・塩酸塩についての元素分析 計算値 C 69.12 H 7.17 N 23.71 実測値 C 69.27 H 7.44 N 23.60 ３−エチル−８−イソプロピル−６−エチルアミノ−3H
−プリン・塩酸塩についての元素分析 計算値 C 53.43 H 7.47 N 25.96 実測値 C 53.62 H 7.66 N 25.34 ３−エチル−８−シクロペンチル−６−ベンジルアミノ
−3H−プリン・塩酸塩についての元素分析 計算値 C 63.78 H 6.76 N 19.57 実測値 C 63.55 H 6.54 N 19.51 ３−エチル−８−シクロペンチル−６−エチルアミノ−
3H−プリン・塩酸塩についての元素分析 計算値 C 56.84 H 7.50 N 23.67 実測値 C 56.54 H 7.37 N 23.63 3,8−ジエチル−3,7−ジヒドロ−６−モルホリノ−２−
チオ−2H−プリン−２−オンについての元素分析 計算値 C 53.22 H 6.53 N 23.87 ? 10.93 実測値 C 53.01 H 6.77 N 23.82 ? 10.97 ３−（シクロプロピルメチル）−3,7−ジヒドロ−８−
イソプロピル−６−プロピルアミノ−２−チオ−2H−プ
リン−２−オンについての元素分析 計算値 C 62.26 H 8.01 N 24.20 実測値 C 62.34 H 8.06 N 23.89 ６−シクロペンチルアミノ−８−シクロプロピル−3,7
−ジヒドロ−３−プロピル−２−チオ−2H−プリン−２
−オン・塩酸塩についての元素分析 計算値 C 54.30 H 6.84 N 19.79 実測値 C 54.42 H 6.73 N 19.57 ６−ブチルアミノ−８−シクロプロピル−3,7−ジヒド
ロ−３−プロピル−２−チオ−2H−プリン−２−オンに
ついての元素分析 計算値 C 58.98 H 7.59 N 22.93 実測値 C 58.99 H 7.52 N 22.92 実施例14−アデニン化合物によるPDE IV阻害 上に記載した一定の化合物のPDE IV阻害作用を先に記
載した方法に従って調べた。結果を以下の表４に示す。
実施例15 本発明のジチオキサンチン誘導体を調製して分析し
た。結果を以下の表５に示す。
実施例16−薬学的試験分離モルモット気管 試験化合物をジメチルスルホキシド中に溶かした。モ
ルモット分離気管炎筋肉をKrebs溶液を含有する37.5℃
に維持した浴に入れてカーボゲン（carbogen）（95％O2
・５％CO2）でバブリングした。
張力の変化を電位差計形ペン記録計８に接続した力置
換変換器（force displacement transducer）を用いて
等尺的に記録した。
蓄積濃度効果曲線を作成することにより試験化合物の
気道筋を弛緩する能力を調べた。各濃度の試験化合物を
５分間組織と平衡させてから、濃度を上昇させた（10
倍）。
各組織において、試験化合物をスタンダードとしての
テオフィリンと比較した。化合物 In vitro活性 テオフィリン １ ８−シクロプロピル−３−エチル−６− エチルアミノ−3H−プリン 43.7 ６−エチルアミノ−３−ヘキシル−3H−プリン 25.6 ３−ベンジル−６−エチルアミノ−3H−プリン 18.5 実施例17 IN−VIVO検討 （ｉ）オボアルブミンにより誘発されたモルモットでの
気管支過剰反応（BHR）及び細胞浸潤（例えば、Morley
ら,Agents and Actions,Supplement,1988,23,187を参照
のこと）のモデルにおける試験化合物の作用を検討し
た。
試験化合物を浸透圧ミニポンプにより0.5及び1.0mg/k
g/日の用量で皮下に７日間にわたって投与した。1mg/kg
/日の濃度のテオフィリン及びサルブタモールをスタン
ダードとして用いた。ヒスタミン（１〜50μg/kg）に対
する用量−応答曲線を各動物について作成した。
図１〜２は得られた結果を示すものである。
（ii）感作及び誘発操作：雄Dunkin Hartleyモルモット
（Charles River）（200〜250g）にオボアルブミン（OV
A）を腹腔内注射した（0.5m／匹;Al（OH）３（湿ゲ
ル）中の20μgOVA）；この試料は過剰のAl（OH）３を含
有する注射可能な安定懸濁液をもたらした。偽動物に
は、0.5mのAl（OH）３だけを注射した。18〜21日の期
間が経過した後、動物達を煙霧室内でOVAのエアロゾル
（100μg/m）に１時間曝した。
（iii）気管支肺胞洗浄：エアロゾルに曝した後24時間
して動物達にウレタンで麻酔（25％w/v,7m/kg,腹腔
内）をかけて、気管にカニューレを通した。気管カニュ
ーレから肺の中に5mの滅菌生理食塩水を点滴注入する
ことによって気管支肺胞洗浄（BAL）を行い、液をすぐ
に出した。その液を再注入して全部でこの操作を５回繰
り返した。この操作でモルモットの肺から40〜60％のBA
L液が回収された。得られたBAL液に関し、改良型Neubau
er血球計を用いて全細胞数の計数を行った。Shandon Cy
tospin 2遠心分離機を用いてサイトスピン試料を調製し
た。２滴のBAL液を各サイトスピンカップに入れてそれ
らサンプルを1300rpmで１分間遠心分離した。スライド
をアセトン中に固定し、Lendrumにより記載された方法
（Lendrum,1944）に従ってヘマトキシリン及びカルボー
ル−クロモトロープで染色し、200個の細胞をランダム
に計数することにより各スライド上で分化細胞の計数を
行い、標準的な形態学的規模に従って、その細胞型を好
中球、好酸球及び単球に分類した。細胞は判別しないで
計数した。結果を1mのBAL液当たりの好中球、好酸球
及び単球の数として表示する。残りのBAL液を遠心分離
（10分間,100g）して得られた細胞と無細胞上澄み液を
小分けして後のアッセイ用に凍結した。化合物をDMSO又
は生理食塩水のいずれかに溶かして、オボアルブミン誘
発の１時間前に5mg/kgの用量で腹腔内投与した。結果を
以下の表６に示す。
特定の化合物の製造及び使用に関して本発明を説明し
てきたが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく
本発明の変更及び修飾を行えることは明らかである。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 473/20 Ｃ０７Ｄ 473/20 473/24 473/24 (72)発明者 ゲーリック，アンドレ スイス国 シーエイチ―4056 バーゼル メッツェルシュトラーセ ７番地 (72)発明者 ウィンターゲスト，ピーター スイス国 シーエイチ―4056 バーゼル ガスシュトラーセ 66番地 (72)発明者 チェイシン，マーク アメリカ合衆国 07726 ニュージャー ジー州 マナレイパン，ウェイン コー ト ３番地 (56)参考文献 特開 昭57−85388（ＪＰ，Ａ) 特開 昭51−54587（ＪＰ，Ａ) 英国特許出願公開1073039（ＧＢ，Ａ) Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ. 55，Ｎｏ．22（ＯＣＴＯＢＥＲ 26, 1990）ｐ．5761−57 Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．, Ｖｏｌ．31，Ｎｏ．12（1983）ｐ．4270 −4276 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，Ｖｏｌ．54（1960），ａｂｓｔｒａ ｃｔ ｎｏ．22662ｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，Ｖｏｌ．56（1962），ａｂｓｔｒａ ｃｔ ｎｏ．3480ｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，Ｖｏｌ．53（1959），ａｂｓｔｒａ ｃｔ ｎｏ．6243ｆ ＴＨＥ ＭＥＲＣＫ ＩＮＤＥＸ 11 ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，（1989）ｐ. 923，5762の欄 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ. 21，Ｎｏ．４（1978）ｐ．344−348 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，Ｖｏｌ．64（1966），ａｂｓｔｒａ ｃｔ ｎｏ．2087ａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，Ｖｏｌ．53（1959），ａｂｓｔｒａ ｃｔ ｎｏ．15091ｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，Ｖｏｌ．80（1974）ｐ．422，ａｂ ｓｔｒａｃｔ ｎｏ．２ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，Ｖｏｌ．54（1960），ａｂｓｔａｃ ｔ ｎｏ．19696ｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，Ｖｏｌ．52，Ｎｏ．８（1958），ａ ｂｓｔｒａｃｔ ｎｏ．６ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，Ｖｏｌ．71（1969），ａｂｓｔｒａ ｃｔ ｎｏ．112088 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 473/00 - 473/40 A61K 31/52 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ)

Claims (16)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容でき
    るその塩。 〔式中、 R3は、非分枝状又は分枝状の、未置換であるか又はOH、
    アルコキシ、ハロゲン、＝NOH、＝NOCONH2、もしくは＝
    Ｏで置換されたC2〜C8アルキル；未置換であるか又はO
    H、アルコキシ、ハロゲン、＝NOH、＝NOCONH2、もしく
    は＝Ｏで置換されたC3〜C8シクロアルキル；シクロアル
    キル部分が未置換であるか又はOH、アルコキシ、ハロゲ
    ン、＝NOH、＝NOCONH2、もしくは＝Ｏで置換されたC4〜
    C8シクロアルキルアルキル；未置換であるか又はハロゲ
    ン、NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバ
    ミル、OH、C1〜C6アルコキシ、C3〜C8シクロアルコキ
    シ、Ｃ＝NOH、Ｃ＝NOCONH2、C1〜C8アルキル、フェニル
    もしくはベンジルで置換されたアリール;C1〜C4アルキ
    ル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルコキ
    シもしくはシクロアルコキシで置換された又は未置換の
    アラルキル（C1〜C4）;5〜７員の環を構成し、少なくと
    も１個の炭素原子を持ち、３個までの窒素原子、２個ま
    での酸素原子及び２個までの硫黄原子を有するヘテロシ
    クリル；ヘテロシクリル部分が５〜７員の環を構成し、
    少なくとも１個の炭素原子を持ち、３個までの窒素原
    子、２個までの酸素原子及び２個までの硫黄原子を有す
    る、ヘテロシクリルアルキル（C1〜C4）を表し； R6aは、非分枝状又は分枝状の、未置換であるか又はO
    H、アルコキシ、ハロゲン、＝NOH、＝NOCONH2、もしく
    は＝Ｏで置換されたC1〜C8アルキル；未置換であるか又
    はOH、アルコキシ、ハロゲン、＝NOH、＝NOCONH2、もし
    くは＝Ｏで置換されたC3〜C8シクロアルキル；シクロア
    ルキル部分が未置換であるか又はOH、アルコキシ、ハロ
    ゲン、＝NOH、＝NOCONH2、もしくは＝Ｏで置換されたC4
    〜C8シクロアルキルアルキル；未置換であるか又はハロ
    ゲン、NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カル
    バミル、OH、C1〜C6アルコキシ、C3〜C8シクロアルコキ
    シ、Ｃ＝NOH、Ｃ＝NOCONH2、C1〜C8アルキル、フェニル
    もしくはベンジルで置換されたアリール；アラルキル
    （C1〜C4）;5〜７員の環を構成し、少なくとも１個の炭
    素原子を持ち、３個までの窒素原子、２個までの酸素原
    子及び２個までの硫黄原子を有するヘテロシクリル；ヘ
    テロシクリル部分が５〜７員の環を構成し、少なくとも
    １個の炭素原子を持ち、３個までの窒素原子、２個まで
    の酸素原子及び２個までの硫黄原子を有する、ヘテロシ
    クリルアルキル（C1〜C4）を表し； R8は、非分枝状又は分枝状の、未置換であるか又はOH、
    アルコキシ、ハロゲン、＝NOH、＝NOCONH2、もしくは＝
    Ｏで置換されたC1〜C8アルキル；未置換であるか又はO
    H、アルコキシ、ハロゲン、＝NOH、＝NOCONH2、もしく
    は＝Ｏで置換されたC3〜C8シクロアルキル；シクロアル
    キル部分が未置換であるか又はOH、アルコキシ、シクロ
    アルコキシ、ハロゲン、＝NOH、＝NOCONH2、もしくは＝
    Ｏで置換されたC4〜C8シクロアルキルアルキル；アラル
    キル（C1〜C4）；ヘテロシクリル部分が５〜７員の環を
    構成し、少なくとも１個の炭素原子を持ち、３個までの
    窒素原子、２個までの酸素原子及び２個までの硫黄原子
    を有する、ヘテロシクリルアルキル（C1〜C4）を表し； R6bは水素原子もしくはR6aを表すか、又はR6b、Ｎ及びR
    6aが一緒になって、１〜３の窒素原子、０〜２の酸素原
    子、０〜２の硫黄原子を含有するC3〜C8環を形成し、該
    環は、場合によりヒドロキシ、アルコキシ、CO2H、CONH
    2、＝NOH、＝NOCONH2、又は＝Ｏで置換されており； 但し、R3が未置換ベンジル基であるときは、R6aはメチ
    ル又はイソプロピル基で、かつR6bは水素原子であ
    る。〕
  2. 【請求項２】R3がC2〜C8アルキル基、アリール（C1〜
    C4）アルキル基、又はC3〜C7シクロアルキル基を表し、
    R6aがC1〜C8アルキル基を表し、R6bが水素原子を表し、
    そしてR8がC1〜C8アルキル基を表す、請求項１の化合
    物。
  3. 【請求項３】R8がC3〜C7シクロアルキル基又はイソプロ
    ピル基を表す、請求項１の化合物。
  4. 【請求項４】８−シクロプロピル−６−エチルアミノ−
    ３−（３−メチルブチル）−3H−プリン;8−シクロプロ
    ピル−３−エチル−６−プロピルアミノ−3H−プリン;8
    −シクロプロピル−３−エチル−６−メチルアミノ−3H
    −プリン;3−ブチル−８−シクロプロピル−６−エチル
    アミノ−3H−プリン;8−シクロプロピル−６−エチルア
    ミノ−３−プロピル−3H−プリン;8−シクロプロピル−
    ３−シクロプロピルメチル−６−エチルアミノ−3H−プ
    リン;8−シクロプロピル−６−シクロプロピルアミノ−
    ３−プロピル−3H−プリン;3−ベンジル−６−エチルア
    ミノ−８−（１−メチルエチル）−3H−プリン;3−シク
    ロヘキシルメチル−８−シクロプロピル−６−エチルア
    ミノ−3H−プリン;3−シクロプロピルメチル−８−イソ
    プロピル−６−エチルアミノ−3H−プリン;3−エチル−
    ８−イソプロピル−６−ベンジルアミノ−3H−プリン;3
    −エチル−８−イソプロピル−６−エチルアミノ−3H−
    プリン;3−エチル−８−シクロペンチル−６−ベンジル
    アミノ−3H−プリン;3−エチル−８−シクロペンチル−
    ６−エチルアミノ−3H−プリン;3−（４−クロロベンジ
    ル）−６−エチルアミノ−８−イソプロピル−3H−プリ
    ン;6−ベンジルアミノ−８−シクロプロピル−３−プロ
    ピル−3H−プリン;8−シクロプロピル−６−ヘキシルア
    ミノ−３−プロピル−3H−プリン;8−シクロプロピル−
    ３−プロピル−６−（４−ピリジルメチルアミノ）−3H
    −プリン;6−シクロペンチルアミノ−８−シクロプロピ
    ル−３−プロピル−3H−プリン;6−ブチルアミノ−８−
    シクロプロピル−３−プロピル−3H−プリン;8−シクロ
    プロピル−６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−
    プロピル−3H−プリン;6−（３−シクロペンチルオキシ
    −４−メトキシベンジルアミノ）−８−シクロプロピル
    −３−プロピル−3H−プリン;6−アミノ−８−シクロプ
    ロピル−３−プロピル−3H−プリン;3−エチル−６−シ
    クロペンチルアミノ−８−イソプロピル−3H−プリン;6
    −シクロヘキシルアミノ−８−イソプロピル−３−プロ
    ピル−3H−プリン;6−シクロペンチルアミノ−８−イソ
    プロピル−３−プロピル−3H−プリン;3−エチル−６−
    シクロペンチルアミノ−８−シクロプロピル−3H−プリ
    ン;3−（４−クロロベンジル）−６−シクロペンチルア
    ミノ−８−シクロプロピル−3H−プリン;6−シクロペン
    チルアミノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ
    トキシベンジル）−８−イソプロピル−3H−プリン;3−
    （２−クロロベンジル）−６−シクロペンチルアミノ−
    ８−イソプロピル−3H−プリン;8−シクロプロピル−６
    −ジエチルアミノ−３−プロピル−3H−プリン;8−シク
    ロプロピル−６−（３−ペンチルアミノ）−３−プロピ
    ル−3H−プリン;6−エチルアミノ−８−イソプロピル−
    ３−（４−ピリジルメチル）−3H−プリン;3−エチル−
    ８−イソプロピル−６−エチルアミノ−3H−プリン;3−
    エチル−８−シクロペンチル−６−ベンジルアミノ−3H
    −プリン;3−エチル−８−シクロペンチル−６−エチル
    アミノ−3H−プリン;3−シクロヘキシルメチル−８−シ
    クロプロピル−６−エチルアミノ−3H−プリン;8−シク
    ロプロピル−６−エチルアミノ−３−（３−メチルブチ
    ル）−3H−プリン;8−シクロプロピル−３−エチル−６
    −プロピルアミノ−3H−プリン;8−シクロプロピル−３
    −シクロプロピルメチル−６−エチルアミノ−3H−プリ
    ン;3−シクロプロピルメチル−８−イソプロピル−６−
    エチルアミノ−3H−プリン;3−エチル−８−イソプロピ
    ル−６−ベンジルアミノ−3H−プリン;3−ブチル−８−
    シクロプロピル−６−エチルアミノ−3H−プリン;8−シ
    クロプロピル−６−エチルアミノ−３−プロピル−3H−
    プリン;8−シクロプロピル−６−シクロプロピルアミノ
    −３−プロピル−3H−プリン;3−（３−シクロペンチル
    オキシ−４−メトキシベンジル）−６−エチルアミノ−
    ８−イソプロピル−3H−プリン；及び３−エチル−６−
    エチルアミノ−８−（（３−シクロペンチルオキシ−４
    −メトキシ）ベンジル）−3H−プリン；並びに薬学的に
    許容できるそれらの塩から選ばれる、請求項１の化合
    物。
  5. 【請求項５】３−（４−クロロベンジル）−６−エチル
    アミノ−８−イソプロピル−3H−プリン;3−（３−シク
    ロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−６−エチ
    ルアミノ−８−イソプロピル−3H−プリン；及び６−シ
    クロペンチルアミノ−８−シクロプロピル−３−プロピ
    ル−3H−プリン、並びに薬学的に許容できるそれらの塩
    からなる群から選ばれる、請求項４の化合物。
  6. 【請求項６】R6aがメチル又はエチルを表しかつR6bが水
    素原子を表す、請求項１の化合物。
  7. 【請求項７】R3が置換又は無置換ベンジルを表す、請求
    項１の化合物。
  8. 【請求項８】下式（II）の化合物又は薬学的に許容でき
    るその塩。 （式中、R3、R6a、R6b及びR8は、請求項１の式（Ｉ）に
    おけるものと同じ意味を有する。）
  9. 【請求項９】下式（II）の化合物又は薬学的に許容でき
    るその塩。 （式中、R3がC2〜C8アルキル、C3〜C7シクロアルキル、
    C4〜C8シクロアルキルアルキル、アリール又はアリール
    （C1〜C4）アルキル基を表し;R6aがC1〜C8アルキル、C3
    〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキル、
    アリール、アリール（C1〜C4）アルキル基又はヘテロシ
    クリル（C1〜C4）アルキル基を表し;R6bが水素原子を表
    すか又はC1〜C8アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜
    C8シクロアルキルアルキル、アリール又はアリール（C1
    〜C4）アルキル基を表し；又は−NR6aR6bが一緒に１又
    は２以上の追加のヘテロ原子を場合により含有する５員
    環又は６員環を形成し；そしてR8がC1〜C8アルキル、C3
    〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキル、
    アリール（C1〜C4）アルキル、ピリジル又はピリジル
    （C1〜C4）アルキル基を表す。）
  10. 【請求項１０】下式（IV）の化合物。 （式中、R3及びR8は、請求項１の式（Ｉ）におけるもの
    と同じ意味を有する。）
  11. 【請求項１１】式（IV）： （式中、R3及びR8は、請求項１の式（Ｉ）におけるもの
    と同じ意味を有する。）の化合物を、式（Ｖ）： R6aR6bNH （Ｖ） （式中、R6a及びR6bは、請求項１の式（Ｉ）におけるも
    のと同じ意味を有する。） の化合物と、適する反応溶媒の存在下又は不存在下で０
    ℃〜100℃の温度で反応させることを含む、請求項１の
    化合物を製造する方法。
  12. 【請求項１２】式（II）： （式中、R3、R6a、R6b及びR8は、請求項１の式（Ｉ）に
    おけるものと同じ意味を有する。） の化合物を、適する還元剤を用いて還元することを含
    む、請求項１の化合物を製造する方法。
  13. 【請求項１３】３−（３−シクロペンチルオキシ−４−
    メトキシベンジル）−６−エチルアミノ−８−イソプロ
    ピル−3H−プリンである化合物。
  14. 【請求項１４】３−（２−メチルブチル）−６−［２−
    （ピペラジン−１−イル）エチルアミノ］−3H−プリ
    ン； ３−シクロヘキシルメチル−６−エチルアミノ−3H−プ
    リン； ３−（４−クロロベンジル）−６−エチルアミノ−3H−
    プリン；及び ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
    ル）−６−エチルアミノ−3H−プリン；並びに薬学的に
    許容できるそれらの塩からなる群から選択される化合
    物。
  15. 【請求項１５】３−（３−シクロペンチルオキシ−４−
    メトキシベンジル）−６−エチルアミノ−８−イソプロ
    ピル−3H−プリン又は少なくとも１種の薬学的に許容で
    きるその塩を含む、喘息、炎症又はうつ病の治療のため
    の医薬調製物。
  16. 【請求項１６】慣用的な薬学的手段により、薬学的に許
    容できる結合剤又は滑沢剤のような賦形剤と共に調製さ
    れた錠剤又はカプセル剤のような固体処方形態、あるい
    は、慣用的な薬学的手段により、薬学的に許容できる潤
    沢剤、懸濁剤、乳化剤及び香味剤のような助剤と共に調
    製された溶液剤、シロップ又は懸濁剤を含む液体処方形
    態を含む、請求項１に記載の化合物、３−シクロヘキシ
    ルメチル−６−エチルアミノ−3H−プリン、３−（４−
    クロロベンジル）−６−エチルアミノ−3H−プリン、及
    び３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベン
    ジル）−６−エチルアミノ−3H−プリンからなる群から
    選択される化合物を含む、喘息、炎症又はうつ病の治療
    のための経口投与用の医薬調製物。
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