DE2714953C2

DE2714953C2 - Arzneimittel

Info

Publication number: DE2714953C2
Application number: DE2714953A
Authority: DE
Inventors: Harald Dr. 6233 Kelkheim Furrer; Heinz-Joachim Dr. 6200 Wiesbaden Hinze; Jaromir Dr. Komarek; Gerhard 6208 Bad Schwalbach Münch; Alfons Dr. 6000 Frankfurt Söder
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1977-04-02
Filing date: 1977-04-02
Publication date: 1986-09-25
Also published as: CA1123435A; NL188620C; NL188620B; CH639849A5; FR2420346A1; BE865601A; GB1580782A; IT7821900A0; JPS53149998A; AU523125B2; IT1094052B; NL7803504A; JPS5649886B2; ZA781876B; FR2420346B1; AU3467278A; DE2714953A1

Description

Es ist bekannt, (w-l)-Alkenylxanthine der allgemeinen Formel

	-N I	O	R
R¹-		\	N /
O		\

(D

durch Anlagerung von Wasser in Gegenwart eines Katalysators in die enstsprechenden (w-l)-Hydroxyalkyl-

xanthine umzuwandeln. In dieser Formel ist einer der Reste R¹, R² und R³ ein (w-l)-Alkenylrest mit 4 bis 8 C-Atomen, und die beiden anderen sind geradkettige oder verzweigte Alkyireste mit 1 bis 12 C-Atomen; R' und/ oder R³ können aber auch Wasserstoff sein und mindestens einer der Reste R¹, R² und R³ hat mindestens 5 C-Atome. Die (<y-l )-Hydroxyalkylxanthine sind als Arzneimittel, insbesondere für die Durchblutung des Gehirns, geeignet.

Es sind ferner aus der US-PS 26 73 848 3-Alkenylxanthine bekannt, d. h. Verbindungen der vorgenannten For-

mel (I), in der R¹ ein niedriger Alkylrest und R² ein niedriger Alkenylrest, R³ jedoch Wasserstoff ist. Die Begriffe »niedriger Alkylrest« und »niedriger Alkenylrest« umfassen Verbindungen mit höchstens 6 C-Atomen. Diese Verbindungen sollen wirksame diuretische und cardiovasculäre Mittel darstellen.

Es wurde nun gefunden, daß sich auch die Alkenylxanthine, die in R³-Stellung statt Wasserstoff einen Alkyl- bzw. Alkenylrest tragen, besonders die (<y-l)-Alkenylxanthine, durch eine durchblutungsfördernde Wirkung, insbesondere auch im cerebrovaskulären Bereich, auszeichnen.

Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die Verbindungen der Formel (I) enthalten, worin einer der Reste R' oder R³ ein Alkenylrest mit 4 bis 8 C-Atomen ist, der geradkettig oder verzweigt sein kann, und in der die beiden übrigen Reste geradkettige oder verzweigte Alkyireste mit 1 bis 12 C-Atomen sind. Bevorzugt sind dabei solche Verbindungen der Formel (I), in denen ein (<»-l)-Alkenylrest enthalten ist. Erfindungsgemäße Arzneimittel sind ferner solche, die Verbindungen der Formel (I) enthalten, worin einer der Reste R¹ und R³ ein (<y-l)-Alkenylrest mit 4 bis 8 C-Atomen, vorzugsweise ein unverzweigter (<u-l)-Aikenylrest mit 5 bis 8 C-Atomen ist, in der die Doppelbindung vom Xanthinrest durch mindestens ein C-Atom getrennt ist, und die beiden anderen Reste Methyl sind.

Geeignete Verbindungen sind z. B. solche, in denen R² ein Alkylrest mit 1 bis 12 C-Atomen ist, wobei, wenn

R² Methyl und R¹ oder R¹ ein in (<y-l)-Stellung unverzweigter (<y-l)-Alkenylrest ist, die Summe derC-Atome der

Alkylsubstituenten R¹ und R² jedoch eine andere als 2 bis 7 und die Summe der C-Atome der Alkylsubstituenten R² und R³ eine andere als 2 bis 11 ist.

Die erfindungsgemäß verwendeten Alkenylxanthine lassen sich z. B. herstellen, indem man ein entsprechen-

des Xanthin, in dem jedoch einer der Reste R', R² und R³ Wasserstoff ist und die beiden übrigen entweder a,) Alkyl oder a₂) Alkyl und Alkenyl sind, gegebenenfalls in Gegenwart basischer Mittel oder in Form ihrer Salze, mit Verbindungen der allgemeinen Formel R-X umsetzt, in der X Halogen oder eine Sulfonsäureester- oder Phosphorsäureestergruppe darstellt und R, wenn die beiden übrigen Reste Alkyl sind, zur Einführung von A lkenylgruppen ein Alkenylrest mit 4 bis 8 C-Atomen und, wenn einer der beiden übrigen Reste Alkenyl ist, zur Einführung einer Alkylgruppe ein Alkylrest mit 1 bis 12 C-Atomen ist. Mit anderen Worten setzt man 1,3-, 1,7- bzw. 3,7-Dialkylxanthine oder entsprechende monoalkylierte Mono-Alkenylxanthine, gegebenenfalls in Gegenwart basischer Mittel oder in Form ihrer Salze, bevorzugt der Alkalimetallsalze, mit Verbindungen der allgemeinen Formel R-X um, in der R einen Alkenylrest mit 4 bis 8 C-Atomen, der geradkettig oder verzweigt

§ I

sein kann und X Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom oder eine Sulfonsäureester- oder Phosphorsäureestergruppe darstellt.

Bei dem Verfahren können entweder gleiche oder verschiedene Alkylsubstituenten eingeführt werden.
Die Xanthinderivaie werden in dem Verfahren bevorzugt als Alkali- oder Erdalkalimetallsalze eingesetzt. Diese Umsetzungen werden in an sich bekannter Weise, im allgemeinen bei einer Temperatur von 20 bis 160⁰C, vorzugsweise von 35 bis 125°C, gegebenenfalls bei erhöhtem oder vermindertem Druck, aber gewöhnlich bei Atmosphärendruck, durchgeführt, wobei die einzelnen Ausgangsstoffe in stöchiometrischen oder - aus wirtschaftlichen Gründen - auch in nichtstöchiometrischen Mengen verwendet werden können. Die Reaktionsdauer ist natürlich von der Temperatur abhängig. Die Reaktionen können bereits nach einer Stunde beendet sein, meistens beträgt die Reaktionsdauer jedoch mehr als sechs Stunden.

Die Umsetzungen erfolgen zweckmäßig in Gegenwart von anorganischen oder organischen basischen Verbindungen, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyd, -carbonat, -hydrid, -alkoholat oder organischen Basen wie Triäthylamin oder Tributylamin. Die Alkali- oder Erdalkalisalze der Xanthine erzeugt man vorteilhaft im Reaktionsgemisch.

Die Umsetzungen erfolgen zweckmäßig auch in Lösungsmitteln. Als geeignete Lösungsmittel kommen im allgemeinen mit Wasser mischbare Verbindungen, zum Teil als Gemisch mit Wasser, in Frage, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, die verschiedenen Butanole, Aceton, Pyridin, mehrwertige Alkohole wie Äthylenglykol, ferner Äthylenglykolmonomsthyl- oder -äthyläther, ebenso aprotische dipolare Lösungsmittel wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Tetramethylharnstoff, Hexamethylphosphorsäuretrisamid und Dimethylsulfoxyd. Es können aber auch Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol sowie Mischungen der genannten Lösungsmittel, soweit sie miteinander mischbar sind, verwendet werden.

Als spezielle Stoffe, die in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln enthalten sind, seien genannt: l-(5'-Hexenyl)-3,7-dimethyl-xanthin, l,3-Dimethyl-7-(3'-butenyl)-xanthin, l-(3'-Butenyl)-3,7-dimethyl-xanthin, l-(4'-Pentenyl)-3,7-dimethyl-xanthin, l,3-Dimethyl-7-(4'-pentenyl)-xanthin, l,3-Dimethyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin, l-n-Hexyl-3-methyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin, l-(3'-Butenyl)-3-methyl-7-n-propyl-xanthin, l-n-Propyl-3-methyl-7-(3'-butenyl)-xanthin, l-n-Decyl-3-methyl-7-(3'-butenyl)-xanthin, l-(3'-Butenyl)-3-methyl-7-n-hexylxanthin, l-n-Hexyl-3-methyl-7-(3'-butenyl)-xanthin, l-Äthyl-3-methyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin, l-Meihyl-3-äthyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin, l-Methyl-3-n-butyl-7-(7'-octenyl)-xanthin, l-n-Hexyl-3-methyl-7-(4'-pentenyl)-xanthin, l,3-Di-(n-hexyl)-7-(3'-butenyl)-xanthin, l-(5'-Hexenyl)-3-methyl-7-n-propyl-xanthin, l-(5'-Hexenyl)-3-methyl-7-n-hexy!-xanthin, l-(5'-Hexenyl)-3-methyl-7-n-decyi-xanthin, l,3-Di-(n-butyl)-7-(3'-butenyl)-xanthin, l,3-Di-(n-butyl)-7-(5'-hexenyl)-xanthin, l,3-Diäthyl-7-(4'-pentenyl)-xanthin, l,3-Diäthyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin, l,3-Dimethyl-7-(5'-methyl-5'-hexenyl)-xanthin und l,3-Dimethyl-7-(4'-hexenyl)-xanthin.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel weisen interessante therapeutische Wirkungen auf und können oral und rektal verabreicht werden, z. B. in fester oder gelöster Dosierungsform. Soweit die erfindungsgemäßen Xanthinderivate in Wasser gut löslich sind, können sie auch parenteral verabreicht werden.

Eine Kombination der erfindungsgemäßen Xanthinderivate mit weiteren pharmakodynamisch wirksamen Verbindungen einschließlich Vitaminen in den Arzneimitteln ist möglich. Die galenische Verarbeitung zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragees, Mikrokapseln, Suppositorien, Granulat oder Depotformen erfolgt in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür üblichen Hilfsmittel wie Trägerstoffc, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmackstoffe, Süßungsmittel, Mittel zur Erzielung eines Depoteffektes oder Lösungsvermittler. Geeignete Hilfsstoffe sind z. B. Laktose, Mannit, Talkum, Milcheiweiß, Stärke, Gelatine, Cellulose oder ihre Derivate, wie Methylcellulose, Hydroxyäthylcellulose oder geeignete quellende oder nicht quellende Copolymere. Mittels der Streckmittel, die in kleineren oder größeren Mengen verwendet werden können, kann der Zerfall des Präparates und damit auch die % Abgabe der wirksamen Substanz beeinflußt werden.

L Die Arzneimittel können in Form von Injektionslösungen der Verbindungen der Formel (1) in sterilem Wasser

η erhalten werden, z. B. in bi-destilliertem Wasser. Es ist auch möglich, die Arzneimittel in einer festen Dosie-

$ rungseinheit anzubieten, eventuell auch mit verzögerter Wirkstoffabgabe. Jede Dosierungseinheit kann eine

k bestimmte Menge der aktiven Substanz der Formel (I) enthalten, und zwar in Abhängigkeit von der Wirksam-

te keil, z. B. 10 bis 1000 mg, im allgemeinen bis 400 mg und insbesondere bis 200 mg. Die mittlere Anwendungs-

^ menge der Verbindungen der Formel (I) liegt innerhalb 0,2 bis 20 mg pro kg Körpergewicht.

[ Die Dosierungseinheit kann einmal oder mehrere Male am Tage angewandt werden, die Applikationsanzahl

ist abhängig von dem Gehalt an aktiver Substanz und von der Art der Darreichung. Es empfiehlt sich eine häufigere Gabe, wenn z. B. die Dosierungseinheit nur einen geringen Gehalt an aktiver Substanz besitzt; ist der Gehalt verhältnismäßig hoch, kann das Medikament nur einmal am Tag verabreicht werden. Wird femer z. B. das Arzneimittel in Depotform angewandt, kann sich die Verabreichung auch auf mindestens einmal am Tag beschränken. Die Anwendungsdauer während der Behandlung kann sich von einer bis auf mehrere Wochen erstrecken, jedoch können die Dosierungsformen auch über mehrere Jahre gegeben werden.

Die Arzneimittel zeichnen sich insbesondere durch eine durchblutungsfördernde Wirkung auch im cerebrovaskulären Bereich - bei geringer Toxizität der Wirkstoffe - aus, die vor allem in einer starken Zunahme der Gehirndurchblutung zum Ausdruck kommt.

Untersuchung der Hirndurchblutung an der Katze

Für die Messung der lokalen Gehirndurchblutung (Cortex) wurde die Würmeleitsonde angewandt. Die für die Wärmcleitmessung notwendige Methode lehnt sich eng an die von Betz et al. beschriebenen Experimente an (1) Betz et al.: Pflügers Arch. ges. Physiol. 288,389 (1966), (2) Priebe, L. et al.: Pflügers Arch. ges. Physiol. 294,3,

26 0967), (3) Betz, E.: Symposium der Dtsch. Ges. f. Angiologie, 6. Jahrestagung, München (1968), (4) Bet/., H.: Pflügers Arch. ges. Physiol. 284, 3, 278 (1965), (5) Betz, E.: Acta Neurol. Scand., Suppl. 14, 29 (1965), (6) Betz, E.: Physiological Rev. 52, 3 (1972). Die Untersuchungen wurden an narkotisierten (Pentobarbital-Na 35 mg/kg Körpergewicht i. p.) Katzen vorgenommen. Der Blutdruck wurde aus einer Femoralarterie mittels Statham-Element gemessen.

In den Tabellen 1 und 2 ist für einige der hergestellten Alkenylxanthine die Wirkungsdauer als Halbwertszeil (= HWZ) in Minuten und die Wirkungsstärke in Tabelle ' als Änderung der Wärmetransportzahl λ (Δ λ = '/.„.j, ,,-K,.,) >^m Vergleich zu entsprechenden Werten für das Vasotherapeutikum Aminophylin und in Tabelle 2 als prozentuale Änderung der Wärmetransportzahl λ im Vergleich zu entsprechenden Werten für das Vasotherapeutikum Pentoxifyllin angegeben. Hier zeigen die erfindungsgemäß verwendeten Substanzen beispielsweise bei fluvographischer Messung der Gehirndurchblutung an der Katze eine Überlegenheit in der Stärke des Effektes und teilweise auch in der Dauer der Wirkung.

Tabelle 1

Wirkung verschiedener Alkenylxanthine und von Aminophyllin auf die Hirndurchblutung der Katze

Substanz

Dosis
mg/kg i.v.

Durchblutungsänderung

A λ HWZ lmin.1

Beispiel 1 Beispiel 2 Beispiel 3 Beispiel 4 Beispiel 5 Aminophyllin (Vergleich)

2	+3	0,5
5	+4,5	2
2	+4,5	2
5	+4,2	4
2	+2,2	10
5	+6	15
2	+7,3	5
5	+7,5	3
2	+3,3	I
5	+3,7	5
1	+0,19	1,8
2	+0,15	1,8
5	+0,18	3,3
10	+0,53	1,7

Tabelle 2
Wirkung verschiedener Alkenylxanthine und Pentoxiphyllin auf die Hirndurchblutung der Katze

Substanz	η	Dosis	Durchblutungsänderung	LDso (Maus)
aus Beisp.		(mg/kg)	Δλ% HWZ (min)	in mg/kg i.p.
		I.V.
			*χ χ*

1	h5	12	2	2	+ 7	0,5
		2	5	+ 14	2,0
55 2	4	2	+ 8	2,0
	4	5	+ 12	4,0
3	2	2	+ 13	10,0
	2	5	+ 15	15,0
4	2	2	+22	5,0
	2	5	+20	3,0
5	2	2	+ 9	1,0
2	5	' 12	5,0
2	2	+ 8	2,0
■>	5	+ 6	1,5

300-600

150-300

600-1200

150-300

Fortsetzung

Suhsliin/
aus Heisp.

Dosis (mg/kg)

Durchhlutungsanilcrung	HW/. (min)
.l/i %	V⁷
	2,0
+ 13	3,0
+ 10	2,0
+ 4	2,4
+ 4

Ll)₅₀ (Maus)
in mg/kg i.p.

25

Pcntoxi-

ryllin

(Vergleich)

300-600

239
(219-259)

Substanz	n	Dosis	Durchbiutungsänderung	LDs(J (Maus)
aus Bcisp-		(mg/kg)	Αλ% HWZimin)	in mg/kg i.p.
		I.V.
			*χ χ*

2	4	50	+24	65,0	150-300
Pentoxi- ryllin (Vergleich)	3	50	+ 14	111,0	239

In den nachstehenden Beispielen beziehen sich die Verhältniszahlen auf das Volumenverhältnis.

Beispiele
1) 1,3-Dimethyl-7-(3'-butenyl)-xanthin

13,9 g 4-Brom-buten-(l) werden mit 20,2 g Theophyllin-Natrium in 200 ml Dimethylformamid bei 12O⁰C unter Rühren umgesetzt, bis im Dünnschichtchromatogramm die Beendigung der Umsetzung nach etwa 6 bis 8 Stunden erkennbar ist. Darauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 100 ml Methylenchlorid bei 20°C gelöst, vom unlöslichen Natriumbromid abgetrennt und zur Entfernung kleiner Mengen dunkel gefärbter Begleitstoffe über eine Säule mit neutralem Aluminiumoxyd gereinigt.
Schmelzpunkt: 110°C (Aceton); Ausbeute: 21,6 g (91 % der Theorie, bezogen auf eingesetztes Ausgangsmaterial). Nach Dünnschichtchromatographie an Merck DC-Fertigplatten Kieseigel 60 F₂5₄ mit Benzol/Aceton (6 :4)als Fließmittel hat das Produkt einen RpWert von 0,54 und mit Nitromethan/Benzol/Pyridin (20 : 10: 3) als Fließmittel einen R_nWert von 0,65. Als Indikator diente UV-Licht, wobei das Pyridin des Fließmittels wegen seiner fluoreszenzlöschenden Eigenschaften jedoch bei 5O⁰C unter vermindertem Druck entfernt werden muß.

2) bis 5): Aus den entsprechenden Dimethylverbindungen werden analog folgende Verbindungen hergestellt:

!,3-Dimethy!-7-(4'-penteny!)-xanthin l,3-Dimcthyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin l-(3'-Butenyl)-3,7-dimethyl-xanthin l-(4'-Pentenyl)-3,7-dimethyl-xanthin

Die physikalischen Daten dieser Verbindungen sind in Tabelle 3 angeführt.

6) l-(3'-ButenyI)-3-methyl-7-n-propyl-xanthin

20,8 g 3-Methy]-7-propylxanthin, 13,8 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 13,5 g 4-Brombuten-(l) werden in 150 ml Dimethylformamid während 8 Stunden am Rückfluß behandelt, woraufhin das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wird; der Rückstand wird dann in 150 ml 1-n-Natronlauge aufgenommen und die alkalische Lösung mit Methylenchlorid extrahiert. Der nach dem Abdampfen des Methylenchlorids erhaltene Rückstand wird mit 100 ml Diisopropyläther verrieben und nicht umgesetztes 3-Methyl-7-propyl-xanthin abgetrennt. Aus dem Filtrat werden 15,6 g (70% der Theorie, bezogen auf verbrauchtes 3-Methyl-7-propylxanthin) vom Schmelzpunkt 48°C (aus η-Hexan) erhalten.

7) bis 10): Wie in Beispiel 6) werden aus den entsprechenden Dialkylxanthinverbindungen folgende Verbindungen hergestellt:

l-(3'-Butenyl)-3-methyl-7-hexyl-xanthin l-(5'-Hexenyl)-3-methyl-7-propy!-xanthin l-(5'-Mexenyl)-3-methyl-7-hexyl-xanthin l-(5'-Hexenyl)-3-methyl-7-decyl-xanthin

Die physikalischen Daten der Verbindungen sind in Tabelle 2 aufgeführt.

11) l-Äthyl-3-methyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin

20 g 3-Methyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin (siehe Beispiel 22) werden in eine Lösung von etwa 3,3 g NaOI I in 70 ml Methanol/Wasser (1:1) eingetragen und 9 g Äthylbromid zugegeben; der Ansatz wird 40 Stunden bei 40⁰C unter Stickstoff gehalten. Das Lösungsmittel wird anschließend unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in Diäthyläther aufgenommen und zur Entfernung von nicht umgesetzten 3-Methyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin mit wässeriger Natronlauge auf einen pH-Wert von 13,5 eingestellt. Das aus der Ätherphasc gewonnene l-Äthyl-3-methyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin wird anschließend durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/Aceton (8 : 2) als Laufmittel und eine Kugelrohrdestillation unter vermindertem Druck als farbloses Öl erhalten. Ausbeute: 11,2 g (81,3% der Theorie, bezogen auf umgesetztes Ausgangsprodukt), «;? = 1,5415.

12) l-Propyl-3-methyl-7-(3'-butenyl)-xanthin

Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 11) aus 3-Methyl-7-(3'-butenyl)-xanthin jedoch mit dem Unterschied, daß die Reaktionstemperatur 70°C beträgt. Das 3-Methyl-7-(3'-butenyl)-xanthin wurde seinerseits wie folgt hergestellt: In die Lösung von 10,2 g NaOH in 400 ml Methanol/Wasser (1 : 1) trägt man unter Rühren bei 70⁰C 41,5 g 3-Methylxanthin ein. Nach Versetzen mit 35,1 g 4-Brombuten-(l) wird unter Stickstoff 27 Stunden bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 20⁰C abgekühlt und der Niederschlag abgesaugt. Durch Umfallen aus alkalischer Lösung (pH 13,5) und Ansäuern mit verdünnter Schwefelsäure bis pH 10 werden nach dem Trocknen 29,6 g (89,7 % der Theorie, bezogen auf umgesetztes 3-Methylxanthin) vom Schmelzpunkt 245 bis 246°C erhalten.

13) und 14): l-Hexyl-3-methyl-7-(3'-butenyl)-xanthin und l-Hexyl-3-methyl-7-(4'-pentenyl)-xanthin werden analog Beispiel 1) hergestellt.

15) l-Decyl-3-methyl-7-(3'-butenyl)-xanthin wird analog Beispiel 12) hergestellt.

16) l-Methyl-3-äthyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin wird analog Beispiel ll)aus3-Äthyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin hergestellt, das seinerseits aus 3-Äthylxanthin und 4-Brombuten-(l) analog dem 3-Methyl-7-(3'-butenyl)-xanthin hergestellt wurde.

17) l,3-Diäthyl-7-(4'-pentenyl)-xanthin wird analog Beispiel 12) aus 1,3-Diäthylxanthin und 5-Brompenten-(l) hergestellt; Ausbeute bezogen auf das eingesetzte Ausgangsmaterial (siehe Tabelle 3).
18) l,3-Diäthyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin wird analog Beispiel 12) aus 1,3-Diäthylxanthin hergestellt; Ausbeute bezogen auf das eingesetzte Ausgangsmaterial (siehe Tabelle 3).

19) l,3-Di-n-Butyi-7-(3'-butenyl)-xanthin

In die Lösung von 3,4 g Natrium in 200 ml absolutem Äthanol werden 38,9 g 1,3-Di-n-butyl-xanthin bei 25°C eingetragen. Anschließend werden bei 50⁰C 20,5 g 4-Brombuten-(l) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird nach 46stündigem Rühren unter Stickstoff bei 70⁰C auf 20⁰C abgekühlt, das ausgefallene Natriumbromid abgesaugt und das Filtrat anschließend unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird zur Entfernung von 1,3-Di-n-butyl-xanthin mit Chloroform und 1-n-Natronlauge behandelt. Aus dem Chloroformextrakt wird ein gelber öliger Rückstand erhalten, der nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/Aceton (8 : 2) als Laufmittel und Kugelrohrdestillation unter vermindertem Druck 29,7 g (= 78,8% der Theorie, bezogen auf umgesetztes 1,3-Di-n-xanthin) mit einem Schmelzpunkt von 41 bis 42°C ergibt.
20) l-Hexyl-3-methyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin wird analog Beispiel 1) hergestellt.

45 21) l,3-Dimethyl-7-(5'-methyl-5'-hexenyl)-xanthin

In einer Stickstoffatmosphäre werden unter Rühren 0,5 g Natriumhydrid in 15 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd bei 80⁰C zur Reaktion gebracht und nach 25 Minuten auf 15°C abgekühlt. Zur Herstellung von Triphenylmethylen-phosphoran tropft man zu dieser Lösung 8,1 g Methyl-triphenylphosphoniumjodid in 20 ml wasscrfreiem DimethylsuHbxyd. Nach 10 Minuten Rühren bei Raumtemperatur werden 5,6 g l,3-Dimethyl-7-(5'-oxohexyl)-xanthin in 10 ml Dimethylsulfoxyd in 10 Minuten eingetropft, wobei die Temperatur 20⁰C nicht übersteigen soll. Nach Stehen über Nacht wird mit Wasser aufgenommen, mit Äther extrahiert und die Ätherphase über Na₂SO₄ getrocknet. Das nach dem Einengen bei vermindertem Druck gewonnene Produkt wird anschließend durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Methylchlorid/Aceton (1 : 1) als Laufmittel und Kugelrohrdestillation unter vermindertem Druck als Öl erhalten. Ausbeute: 3,5 g (63,3 % der Theorie, bezogen auf eingesetztes Ausgangsprodukt); Brechungsindex: n²^ 1,5445.

22) 1,3-Dimethyl-7-(4'-hexenyl)-xanthin

7g l,3-Dimethyl-7-(5'-hydroxyhexyl)-xanthin und 9,5 g p-Toluolsulfonsäure werden in lOOmlToluol ^Stunden bei kontinuierlicher Abtrennung des Reaktionswassers auf Rückflußtemperatur gehalten. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur versetzt man mit 100 ml Äther, wäscht mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser neutral und engt die über Natriumsulfat getrocknete organische Phase bei vermindertem Druck ein. Aus dem Rückstand wird ein Produkt nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/Aceton (1 : 1) als Laufmittel und Kugelrohrdestillation unter vermindertem Druck gewonnen, das noch einige Prozent an dem isomeren 1,3-Dimethyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin enthält (Kernresonanzspektrum). Ausbeute: 4,3 g (65,5 % der Theorie, bezogen auf eingesetztes Ausgangsprodukt). Schmelzpunkt: 58-64°C.
23) l-(5'-Hexenyl)-3,7-dimethyl-xanthin wird analog Beispiel 1) hergestellt.

Tabelle 3

Verbindung
1-

3-

7-Stellung

Fp⁰C

Umkrist.
in

Kp R_r
°C/mbar

nj)" Aus
beute

Su.-Formel
Molgewicht

⁵SSSaSH=SSiE*?;

H
H

6,0
6,0

Theorie:
gefunden

N
N

16,4
16,6

K)

Bei
spiel

CH₃

3'-butenyl

110

Aceton

D 0,54
2) 0,65

91%

C₁₁H₁₄N₄O₂
234,3

Analyse:

H
H

6,5
6,3

N 23,9
N 23,8

N
N

15,8
15,7

t—'
V #<-V

1

CH₃

4'-pentenyl

92

Hexan

1) 0,66
2) 0,52

92%

C₁₂H₁₆N₄O₂
248,3

C 56,4
C 56,3

H
H

6,9
6,9

N 22,6
N 22,7

VU

2

CH₃

5'-hexenyl

42

Hexan

1) 0,61
2) 0,67

94%

C₁₃H₁₈N₄O₂
262,3

C 58,1
C 58,1

H
H

6,0
5,9

N 21,4
N 21,6

3

3'-butenyl

CH₃

115

Aceton

D 0,52
2) 0,50

93%

C₁₁H₁₄N₄O₂
234,3

C 59,5
C 59,4

H
H

6,5
6,5

N 23,9
N 24,0

4

4'-pentenyl

CH₃

94

Hexan

D 0,54
2) 0,46

91%

C₁₂H₁₆N₄O₂
248,3

C 56,4
C 56,5

H
H

6,9
7,0

N 22,6
N 22,6

5

3'-butenyl

CH₃

propyl

48

Hexan

4) 0,77

70%

C₁₃H₁₈N₄O₂
262,3

C 58,1
C 58,1

H
H

7,9
8,1

N 21,4
N 21,3

6

3'-butenyl

CH₃

hexyl

190/1,1 4) 0,68

1,5310 80%

C₁₆H₂₄N₄O₂
304,4

C 59,5
C 59,7

H
H

7,6
7,8

N 18,4
N 18,5

7

5'-hexenyl

CH₃

propyl

43

»*)

4) 0,67

81%

C₁₅H₂₂N₄O₂
290,4

C 63,1
C 63,0

H
H

8,5
8,6

N 19,3
N 19,7

8

5'-hexenyl

CH₃

hexyl

195/0,33 4)0,82

1,5265 75%

C₁₈H₂₈N₄O₂
332,5

C 62,0
C 62,2

H
H

9,3
9,5

N 16,9
N 17,1

9

5'-hexenyl

CH₃

decyl

39

**)

4) 0,87

69%

C₂₂H₃₆N₄O,
388,6

C 65,0
C 64,7

H
H

7,3
7,4

N 14,4
N 14,5

C₂H₅

CH₃

5'hexenyl

3)0,71

1,5415 81%

C₁₄H₂₀N₄O₂
276,3

C 68,0
C 68,3

H
H

6,9
7,1

N 20,3
N 20,2

11

Propyl

CH₃

3'-butenyl

55-56

71%

C₁₃H₁₈N₄O₂
262,3

C 60,9
C 60,6

H
H

7,4
7,3

N 21,4
N 21,6

12

Hexyl

CH₃

3'-butenyl

92*)

Äther

1)0,54
2) 0,58

89%

C„,H_2iCIN₄O,
340,9

C 59,5
C 59,6

H
H

7,7
7,7

Cl 10,4
Cl 10,4

13

Hexyl

CH,

4'-pentenyl

98*)

Äther

1)0,54
2) 0,61

92%

C₁₇H₁₁CIN₄O₂
354,9

C 56,4
C 56,5

Cl 10,0
Cl 10,2

14

C 57,5
C 57,6

Fortsetzung

Bei- Verbindung spiel

1- 3-

7-SteIlung

I-p ⁰C

Umkrist. in

Kp R,

°C/mbar

Aus- Su.-Formel Analyse:

beute Molgewicht

Theorie:
gefunden:

15	Decyl	CHj	3'-butenyl	74 Petroliither
16	CHj	C₂H₅	5'-hexenyl
17	C₂H₅	C₂H₅	4'-pentenyl
	C₂H₅	C₂H₅	5'-hexenyl
19	Butyl	butyl	3'-butenyl	41-42
20		CH₃	3'-butenyl	245-246
21		CH₃	4'-pentenyl	202 Methanol/H₂O
22		CH₃	5'-hexenyl	206
23		C₂H₅	3'-butenyl	146-147
24		C₂H₅	5'-hexenyl	130
25		5'-hexenyl		> 228 Zersetz.
26	3'-butenyl	C₂H₅	3'-butenyl	63
27	3'-butenyl	C₃H₅	5'-hexenyl
28	Hexyl	CHj	5'-hexenyl

193/0,4

	0,81	1,5400	82%	C₂₀H₃₂N₄O₂ 360,5	C C	66,6 66,5	H H	9,0 9,0	N N	15,5 15,3
3)	0,9	1,5384	89%	C₁₄H₂₀N₄O₂ 276,3	C C	60,8 60,6	H H	7,3 7,4	N N	20,3 20,5
3)	0,94	1,5345	84%	C₁₄H₂₀N₄O₂ 276,3	C C	60,8 60,8	H H	7,3 7,4	N N	20,3 20,3
3)			79%	C₁₅H₂₂N₄O₂ 290,4	C C	62,1 61,8	H H	7,6 7,7	N N	19,3 19,0
			79%	C₁₇H₂₆N₄O₂ 318,4	C C	64,1 63,9	H H	8,2 8,1	N N	17,6 17,5
	0,50 0,27		90%	C₁₀H₁₂N₄O₂ 220,2	C C	54,5 54,3	H H	5,5 5,4	N N	25,4 25,4
D 2)			87%	C₁₁H₁₄N₄O₂ 234,3	C C	56,4 56,5	H H	6,0 5,9	N N	23,9 23,8
			83%	C₁₂H₁₆N₄O₂ 248,3	C C	58,1 57,9	H H	6,5 6,6	N N	22,6 22,5
			81%	C₁₁H₁₄N₄O₂ 234,3	C C	56,4 56,2	H H	6,0 6,0	N N	23,9 24,1
	0,24		85%	C₁₃H₁₈N₄O₂ 262,3	C C	59,5 59,6	H H	6,9 6,9	N N	21,4 21,6
2)			84%	C₁₁H₁₄N₄O₂ 234,3	C C	56,4 56,4	H H	6,0 6,2	N N	23,9 24,0
	1,0	1,5350	a) 83 % b)39%	C₁₅H₂₀N₄O₂ 288,4	C C	62,5 62,7	H H	7,0 7,1	N N	19,4 19,5
3)			72%	CH₂₄N₄O₂ 316,4	C C	64,5 64,6	H H	7,7 7,8	N N	17,7 17,9
		92%	C₁₈H₂₈N₄O₂ 332,5	C C	65,0 64,7	H H	8,5 8.2	N N	16,9 16,9

Fortsetzung

Bei- Verbindung
spiel

J-

Fp⁰C

Umkrist. in

Kp Rf

°C/mbar

-ff

Ausbeute

Su.-Formel Molgewicht

Analyse:

7-Stellung Theorie: gefunden:

29 Hexyl CH₃

30 CH₃ CH₃

31 CH₃ CH₃

32 5'-Hexenyl CH₃

33 5'-Hexenyl C₂H₅

34 4'-Pentenyl C₂H₅

35 CH₃ CH₃

5'-hexenyl

5'-CH₃-5'-hexenyl

4'-hexenyl 58-64

CH₃ 76-77 Hexan

CH₃ 6:

CH₃

2'-CH_r2'- 104-106 Diisopropylpentenyl äther

193/0,4

1,5445

D 0,47 2) 0,60

1,5460

92%	C₁₈H₂₈N₄O₂ 332,5	C C	65,0 64,7	H H	8,5 8,2	N N	16,9 16,9
63%	C₄H₂₀N₄O₂ 276,3	C C	60,8 60,9	H H	7,3 7,3	N N	20,3 20,3
65%	C₁₃H₁₈N₄O₂ 262,3	C C	59,5 59,6	H H	6,9 7,1	N N	21,4 21,5
92%	C₁₃H₁₈N₄O₂ 262,3	C C	59,5 59,6	H H	6,9 7,1	N N	21,4 21,2
75%	C₁₄H₂₀N₄O₂ 276,3	C C	60,9 60,6	H H	7,3 7,2	N N	20,3 20,2
78%	C₁₃H₁₈N₄O₂ 262,3	C C	59,5 59,4	H H	6,9 7,0	N N	21,4 21,4
55%	C₁₃H₁₈N₄O₂ 262,3	C C	59,5 59,6	H H	6,9 7,0	N N	21,4 21,6

Erläuterungen:

*) = Werte als Hydrochloric!. **) = Diisopropylüthcr.

Fließmittel Dünnschichtchromatographic

1) = Benzol/Acelon (h : 4).

2) = Nitromethan/Ben/ol/l'yridin (20 : 10 : 3).

3) = Toluol/Aceton (7 : 3) (alle Werte bezogen auf Beispiel 17 = 0,9).

4) = Chlorol'orm/Ben/ol/Aoeton (I : 1 : I).

Claims

Patentansprüche:
1. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung der Formel I

R¹ —N

enthält, worin einer der Reste R¹ oder R³ ein Alkenylrest mit 4 bis 8 C-Atomen und die beiden übrigen Reste Alkyireste mit 1 bis 12 C-Atomen sind.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß einer der Reste R¹ oder R³ ein (<y-l)-Alkenylrest mit 4 bis 8 C-Atomen ist, in dem das C-Atom der Doppelbindung vom Xanthinrest durch mindestens ein gesättigtes C-Atom getrennt ist und die beiden anderen Reste Methyl sind.