DE2714953C2 - Arzneimittel - Google Patents
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- DE2714953C2 DE2714953C2 DE2714953A DE2714953A DE2714953C2 DE 2714953 C2 DE2714953 C2 DE 2714953C2 DE 2714953 A DE2714953 A DE 2714953A DE 2714953 A DE2714953 A DE 2714953A DE 2714953 C2 DE2714953 C2 DE 2714953C2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
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Description
Es ist bekannt, (w-l)-Alkenylxanthine der allgemeinen Formel
-N I |
O | R | |
R1- | \ | N / |
|
O | \ | ||
(D
durch Anlagerung von Wasser in Gegenwart eines Katalysators in die enstsprechenden (w-l)-Hydroxyalkyl-
xanthine umzuwandeln. In dieser Formel ist einer der Reste R1, R2 und R3 ein (w-l)-Alkenylrest mit 4 bis 8 C-Atomen,
und die beiden anderen sind geradkettige oder verzweigte Alkyireste mit 1 bis 12 C-Atomen; R' und/
oder R3 können aber auch Wasserstoff sein und mindestens einer der Reste R1, R2 und R3 hat mindestens 5 C-Atome.
Die (<y-l )-Hydroxyalkylxanthine sind als Arzneimittel, insbesondere für die Durchblutung des Gehirns,
geeignet.
Es sind ferner aus der US-PS 26 73 848 3-Alkenylxanthine bekannt, d. h. Verbindungen der vorgenannten For-
mel (I), in der R1 ein niedriger Alkylrest und R2 ein niedriger Alkenylrest, R3 jedoch Wasserstoff ist. Die Begriffe
»niedriger Alkylrest« und »niedriger Alkenylrest« umfassen Verbindungen mit höchstens 6 C-Atomen. Diese
Verbindungen sollen wirksame diuretische und cardiovasculäre Mittel darstellen.
Es wurde nun gefunden, daß sich auch die Alkenylxanthine, die in R3-Stellung statt Wasserstoff einen Alkyl-
bzw. Alkenylrest tragen, besonders die (<y-l)-Alkenylxanthine, durch eine durchblutungsfördernde Wirkung,
insbesondere auch im cerebrovaskulären Bereich, auszeichnen.
Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die Verbindungen der Formel (I) enthalten, worin einer der
Reste R' oder R3 ein Alkenylrest mit 4 bis 8 C-Atomen ist, der geradkettig oder verzweigt sein kann, und in der
die beiden übrigen Reste geradkettige oder verzweigte Alkyireste mit 1 bis 12 C-Atomen sind. Bevorzugt sind
dabei solche Verbindungen der Formel (I), in denen ein (<»-l)-Alkenylrest enthalten ist. Erfindungsgemäße Arzneimittel
sind ferner solche, die Verbindungen der Formel (I) enthalten, worin einer der Reste R1 und R3 ein
(<y-l)-Alkenylrest mit 4 bis 8 C-Atomen, vorzugsweise ein unverzweigter (<u-l)-Aikenylrest mit 5 bis 8 C-Atomen
ist, in der die Doppelbindung vom Xanthinrest durch mindestens ein C-Atom getrennt ist, und die beiden
anderen Reste Methyl sind.
Geeignete Verbindungen sind z. B. solche, in denen R2 ein Alkylrest mit 1 bis 12 C-Atomen ist, wobei, wenn
R2 Methyl und R1 oder R1 ein in (<y-l)-Stellung unverzweigter (<y-l)-Alkenylrest ist, die Summe derC-Atome der
Alkylsubstituenten R1 und R2 jedoch eine andere als 2 bis 7 und die Summe der C-Atome der Alkylsubstituenten
R2 und R3 eine andere als 2 bis 11 ist.
Die erfindungsgemäß verwendeten Alkenylxanthine lassen sich z. B. herstellen, indem man ein entsprechen-
des Xanthin, in dem jedoch einer der Reste R', R2 und R3 Wasserstoff ist und die beiden übrigen entweder a,)
Alkyl oder a2) Alkyl und Alkenyl sind, gegebenenfalls in Gegenwart basischer Mittel oder in Form ihrer Salze,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel R-X umsetzt, in der X Halogen oder eine Sulfonsäureester- oder
Phosphorsäureestergruppe darstellt und R, wenn die beiden übrigen Reste Alkyl sind, zur Einführung von
A lkenylgruppen ein Alkenylrest mit 4 bis 8 C-Atomen und, wenn einer der beiden übrigen Reste Alkenyl ist, zur
Einführung einer Alkylgruppe ein Alkylrest mit 1 bis 12 C-Atomen ist. Mit anderen Worten setzt man 1,3-, 1,7-
bzw. 3,7-Dialkylxanthine oder entsprechende monoalkylierte Mono-Alkenylxanthine, gegebenenfalls in
Gegenwart basischer Mittel oder in Form ihrer Salze, bevorzugt der Alkalimetallsalze, mit Verbindungen der
allgemeinen Formel R-X um, in der R einen Alkenylrest mit 4 bis 8 C-Atomen, der geradkettig oder verzweigt
§ I
sein kann und X Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom oder eine Sulfonsäureester- oder Phosphorsäureestergruppe
darstellt.
Bei dem Verfahren können entweder gleiche oder verschiedene Alkylsubstituenten eingeführt werden.
Die Xanthinderivaie werden in dem Verfahren bevorzugt als Alkali- oder Erdalkalimetallsalze eingesetzt. Diese Umsetzungen werden in an sich bekannter Weise, im allgemeinen bei einer Temperatur von 20 bis 1600C, vorzugsweise von 35 bis 125°C, gegebenenfalls bei erhöhtem oder vermindertem Druck, aber gewöhnlich bei Atmosphärendruck, durchgeführt, wobei die einzelnen Ausgangsstoffe in stöchiometrischen oder - aus wirtschaftlichen Gründen - auch in nichtstöchiometrischen Mengen verwendet werden können. Die Reaktionsdauer ist natürlich von der Temperatur abhängig. Die Reaktionen können bereits nach einer Stunde beendet sein, meistens beträgt die Reaktionsdauer jedoch mehr als sechs Stunden.
Die Xanthinderivaie werden in dem Verfahren bevorzugt als Alkali- oder Erdalkalimetallsalze eingesetzt. Diese Umsetzungen werden in an sich bekannter Weise, im allgemeinen bei einer Temperatur von 20 bis 1600C, vorzugsweise von 35 bis 125°C, gegebenenfalls bei erhöhtem oder vermindertem Druck, aber gewöhnlich bei Atmosphärendruck, durchgeführt, wobei die einzelnen Ausgangsstoffe in stöchiometrischen oder - aus wirtschaftlichen Gründen - auch in nichtstöchiometrischen Mengen verwendet werden können. Die Reaktionsdauer ist natürlich von der Temperatur abhängig. Die Reaktionen können bereits nach einer Stunde beendet sein, meistens beträgt die Reaktionsdauer jedoch mehr als sechs Stunden.
Die Umsetzungen erfolgen zweckmäßig in Gegenwart von anorganischen oder organischen basischen Verbindungen,
wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyd, -carbonat, -hydrid, -alkoholat oder organischen Basen wie Triäthylamin
oder Tributylamin. Die Alkali- oder Erdalkalisalze der Xanthine erzeugt man vorteilhaft im Reaktionsgemisch.
Die Umsetzungen erfolgen zweckmäßig auch in Lösungsmitteln. Als geeignete Lösungsmittel kommen im
allgemeinen mit Wasser mischbare Verbindungen, zum Teil als Gemisch mit Wasser, in Frage, z. B. Methanol,
Äthanol, Propanol, Isopropanol, die verschiedenen Butanole, Aceton, Pyridin, mehrwertige Alkohole wie
Äthylenglykol, ferner Äthylenglykolmonomsthyl- oder -äthyläther, ebenso aprotische dipolare Lösungsmittel
wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Tetramethylharnstoff, Hexamethylphosphorsäuretrisamid
und Dimethylsulfoxyd. Es können aber auch Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol sowie Mischungen der genannten Lösungsmittel, soweit sie miteinander mischbar sind, verwendet
werden.
Als spezielle Stoffe, die in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln enthalten sind, seien genannt: l-(5'-Hexenyl)-3,7-dimethyl-xanthin,
l,3-Dimethyl-7-(3'-butenyl)-xanthin, l-(3'-Butenyl)-3,7-dimethyl-xanthin, l-(4'-Pentenyl)-3,7-dimethyl-xanthin, l,3-Dimethyl-7-(4'-pentenyl)-xanthin, l,3-Dimethyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin,
l-n-Hexyl-3-methyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin, l-(3'-Butenyl)-3-methyl-7-n-propyl-xanthin, l-n-Propyl-3-methyl-7-(3'-butenyl)-xanthin,
l-n-Decyl-3-methyl-7-(3'-butenyl)-xanthin, l-(3'-Butenyl)-3-methyl-7-n-hexylxanthin,
l-n-Hexyl-3-methyl-7-(3'-butenyl)-xanthin, l-Äthyl-3-methyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin, l-Meihyl-3-äthyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin,
l-Methyl-3-n-butyl-7-(7'-octenyl)-xanthin, l-n-Hexyl-3-methyl-7-(4'-pentenyl)-xanthin,
l,3-Di-(n-hexyl)-7-(3'-butenyl)-xanthin, l-(5'-Hexenyl)-3-methyl-7-n-propyl-xanthin, l-(5'-Hexenyl)-3-methyl-7-n-hexy!-xanthin,
l-(5'-Hexenyl)-3-methyl-7-n-decyi-xanthin, l,3-Di-(n-butyl)-7-(3'-butenyl)-xanthin,
l,3-Di-(n-butyl)-7-(5'-hexenyl)-xanthin, l,3-Diäthyl-7-(4'-pentenyl)-xanthin, l,3-Diäthyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin,
l,3-Dimethyl-7-(5'-methyl-5'-hexenyl)-xanthin und l,3-Dimethyl-7-(4'-hexenyl)-xanthin.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel weisen interessante therapeutische Wirkungen auf und können oral und
rektal verabreicht werden, z. B. in fester oder gelöster Dosierungsform. Soweit die erfindungsgemäßen Xanthinderivate
in Wasser gut löslich sind, können sie auch parenteral verabreicht werden.
Eine Kombination der erfindungsgemäßen Xanthinderivate mit weiteren pharmakodynamisch wirksamen
Verbindungen einschließlich Vitaminen in den Arzneimitteln ist möglich. Die galenische Verarbeitung zu den
üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragees, Mikrokapseln, Suppositorien,
Granulat oder Depotformen erfolgt in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür üblichen Hilfsmittel wie
Trägerstoffc, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmackstoffe, Süßungsmittel,
Mittel zur Erzielung eines Depoteffektes oder Lösungsvermittler. Geeignete Hilfsstoffe sind z. B. Laktose,
Mannit, Talkum, Milcheiweiß, Stärke, Gelatine, Cellulose oder ihre Derivate, wie Methylcellulose, Hydroxyäthylcellulose
oder geeignete quellende oder nicht quellende Copolymere. Mittels der Streckmittel, die in kleineren
oder größeren Mengen verwendet werden können, kann der Zerfall des Präparates und damit auch die
% Abgabe der wirksamen Substanz beeinflußt werden.
L Die Arzneimittel können in Form von Injektionslösungen der Verbindungen der Formel (1) in sterilem Wasser
η erhalten werden, z. B. in bi-destilliertem Wasser. Es ist auch möglich, die Arzneimittel in einer festen Dosie-
$ rungseinheit anzubieten, eventuell auch mit verzögerter Wirkstoffabgabe. Jede Dosierungseinheit kann eine
k bestimmte Menge der aktiven Substanz der Formel (I) enthalten, und zwar in Abhängigkeit von der Wirksam-
te keil, z. B. 10 bis 1000 mg, im allgemeinen bis 400 mg und insbesondere bis 200 mg. Die mittlere Anwendungs-
^ menge der Verbindungen der Formel (I) liegt innerhalb 0,2 bis 20 mg pro kg Körpergewicht.
[ Die Dosierungseinheit kann einmal oder mehrere Male am Tage angewandt werden, die Applikationsanzahl
ist abhängig von dem Gehalt an aktiver Substanz und von der Art der Darreichung. Es empfiehlt sich eine häufigere
Gabe, wenn z. B. die Dosierungseinheit nur einen geringen Gehalt an aktiver Substanz besitzt; ist der
Gehalt verhältnismäßig hoch, kann das Medikament nur einmal am Tag verabreicht werden. Wird femer z. B.
das Arzneimittel in Depotform angewandt, kann sich die Verabreichung auch auf mindestens einmal am Tag
beschränken. Die Anwendungsdauer während der Behandlung kann sich von einer bis auf mehrere Wochen
erstrecken, jedoch können die Dosierungsformen auch über mehrere Jahre gegeben werden.
Die Arzneimittel zeichnen sich insbesondere durch eine durchblutungsfördernde Wirkung auch im cerebrovaskulären
Bereich - bei geringer Toxizität der Wirkstoffe - aus, die vor allem in einer starken Zunahme der
Gehirndurchblutung zum Ausdruck kommt.
Untersuchung der Hirndurchblutung an der Katze
Für die Messung der lokalen Gehirndurchblutung (Cortex) wurde die Würmeleitsonde angewandt. Die für die
Wärmcleitmessung notwendige Methode lehnt sich eng an die von Betz et al. beschriebenen Experimente an
(1) Betz et al.: Pflügers Arch. ges. Physiol. 288,389 (1966), (2) Priebe, L. et al.: Pflügers Arch. ges. Physiol. 294,3,
26 0967), (3) Betz, E.: Symposium der Dtsch. Ges. f. Angiologie, 6. Jahrestagung, München (1968), (4) Bet/., H.:
Pflügers Arch. ges. Physiol. 284, 3, 278 (1965), (5) Betz, E.: Acta Neurol. Scand., Suppl. 14, 29 (1965),
(6) Betz, E.: Physiological Rev. 52, 3 (1972). Die Untersuchungen wurden an narkotisierten (Pentobarbital-Na
35 mg/kg Körpergewicht i. p.) Katzen vorgenommen. Der Blutdruck wurde aus einer Femoralarterie mittels
Statham-Element gemessen.
In den Tabellen 1 und 2 ist für einige der hergestellten Alkenylxanthine die Wirkungsdauer als Halbwertszeil
(= HWZ) in Minuten und die Wirkungsstärke in Tabelle ' als Änderung der Wärmetransportzahl λ (Δ λ =
'/.„.j, ,,-K,.,) >m Vergleich zu entsprechenden Werten für das Vasotherapeutikum Aminophylin und in Tabelle 2 als
prozentuale Änderung der Wärmetransportzahl λ im Vergleich zu entsprechenden Werten für das Vasotherapeutikum
Pentoxifyllin angegeben. Hier zeigen die erfindungsgemäß verwendeten Substanzen beispielsweise bei
fluvographischer Messung der Gehirndurchblutung an der Katze eine Überlegenheit in der Stärke des Effektes
und teilweise auch in der Dauer der Wirkung.
Wirkung verschiedener Alkenylxanthine und von Aminophyllin auf die Hirndurchblutung
der Katze
Substanz
Dosis
mg/kg i.v.
mg/kg i.v.
Durchblutungsänderung
A λ HWZ lmin.1
Beispiel 1 Beispiel 2 Beispiel 3 Beispiel 4 Beispiel 5 Aminophyllin (Vergleich)
2 | +3 | 0,5 |
5 | +4,5 | 2 |
2 | +4,5 | 2 |
5 | +4,2 | 4 |
2 | +2,2 | 10 |
5 | +6 | 15 |
2 | +7,3 | 5 |
5 | +7,5 | 3 |
2 | +3,3 | I |
5 | +3,7 | 5 |
1 | +0,19 | 1,8 |
2 | +0,15 | 1,8 |
5 | +0,18 | 3,3 |
10 | +0,53 | 1,7 |
Tabelle 2
Wirkung verschiedener Alkenylxanthine und Pentoxiphyllin auf die Hirndurchblutung der Katze
Wirkung verschiedener Alkenylxanthine und Pentoxiphyllin auf die Hirndurchblutung der Katze
Substanz | η | Dosis | Durchblutungsänderung | LDso (Maus) |
aus Beisp. | (mg/kg) | Δλ% HWZ (min) | in mg/kg i.p. | |
I.V. | ||||
χ χ |
1 | h5 | 12 | 2 | 2 | + 7 | 0,5 |
2 | 5 | + 14 | 2,0 | |||
55 2 | 4 | 2 | + 8 | 2,0 | ||
4 | 5 | + 12 | 4,0 | |||
3 | 2 | 2 | + 13 | 10,0 | ||
2 | 5 | + 15 | 15,0 | |||
4 | 2 | 2 | +22 | 5,0 | ||
2 | 5 | +20 | 3,0 | |||
5 | 2 | 2 | + 9 | 1,0 | ||
2 | 5 | ' 12 | 5,0 | |||
2 | 2 | + 8 | 2,0 | |||
■> | 5 | + 6 | 1,5 |
300-600
150-300
600-1200
150-300
150-300
150-300
Fortsetzung
Suhsliin/
aus Heisp.
aus Heisp.
Dosis (mg/kg)
Durchhlutungsanilcrung | HW/. (min) |
.l/i % | V7 |
2,0 | |
+ 13 | 3,0 |
+ 10 | 2,0 |
+ 4 | 2,4 |
+ 4 |
Ll)50 (Maus)
in mg/kg i.p.
in mg/kg i.p.
25
Pcntoxi-
ryllin
(Vergleich)
300-600
239
(219-259)
(219-259)
Substanz | n | Dosis | Durchbiutungsänderung | LDs(J (Maus) |
aus Bcisp- | (mg/kg) | Αλ% HWZimin) | in mg/kg i.p. | |
I.V. | ||||
χ χ |
2 | 4 | 50 | +24 | 65,0 | 150-300 |
Pentoxi- ryllin (Vergleich) |
3 | 50 | + 14 | 111,0 | 239 |
In den nachstehenden Beispielen beziehen sich die Verhältniszahlen auf das Volumenverhältnis.
Beispiele
1) 1,3-Dimethyl-7-(3'-butenyl)-xanthin
1) 1,3-Dimethyl-7-(3'-butenyl)-xanthin
13,9 g 4-Brom-buten-(l) werden mit 20,2 g Theophyllin-Natrium in 200 ml Dimethylformamid bei 12O0C
unter Rühren umgesetzt, bis im Dünnschichtchromatogramm die Beendigung der Umsetzung nach etwa 6 bis 8
Stunden erkennbar ist. Darauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird
in 100 ml Methylenchlorid bei 20°C gelöst, vom unlöslichen Natriumbromid abgetrennt und zur Entfernung
kleiner Mengen dunkel gefärbter Begleitstoffe über eine Säule mit neutralem Aluminiumoxyd gereinigt.
Schmelzpunkt: 110°C (Aceton); Ausbeute: 21,6 g (91 % der Theorie, bezogen auf eingesetztes Ausgangsmaterial). Nach Dünnschichtchromatographie an Merck DC-Fertigplatten Kieseigel 60 F254 mit Benzol/Aceton (6 :4)als Fließmittel hat das Produkt einen RpWert von 0,54 und mit Nitromethan/Benzol/Pyridin (20 : 10: 3) als Fließmittel einen RnWert von 0,65. Als Indikator diente UV-Licht, wobei das Pyridin des Fließmittels wegen seiner fluoreszenzlöschenden Eigenschaften jedoch bei 5O0C unter vermindertem Druck entfernt werden muß.
Schmelzpunkt: 110°C (Aceton); Ausbeute: 21,6 g (91 % der Theorie, bezogen auf eingesetztes Ausgangsmaterial). Nach Dünnschichtchromatographie an Merck DC-Fertigplatten Kieseigel 60 F254 mit Benzol/Aceton (6 :4)als Fließmittel hat das Produkt einen RpWert von 0,54 und mit Nitromethan/Benzol/Pyridin (20 : 10: 3) als Fließmittel einen RnWert von 0,65. Als Indikator diente UV-Licht, wobei das Pyridin des Fließmittels wegen seiner fluoreszenzlöschenden Eigenschaften jedoch bei 5O0C unter vermindertem Druck entfernt werden muß.
2) bis 5): Aus den entsprechenden Dimethylverbindungen werden analog folgende Verbindungen hergestellt:
!,3-Dimethy!-7-(4'-penteny!)-xanthin l,3-Dimcthyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin
l-(3'-Butenyl)-3,7-dimethyl-xanthin l-(4'-Pentenyl)-3,7-dimethyl-xanthin
Die physikalischen Daten dieser Verbindungen sind in Tabelle 3 angeführt.
6) l-(3'-ButenyI)-3-methyl-7-n-propyl-xanthin
20,8 g 3-Methy]-7-propylxanthin, 13,8 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 13,5 g 4-Brombuten-(l) werden in
150 ml Dimethylformamid während 8 Stunden am Rückfluß behandelt, woraufhin das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck entfernt wird; der Rückstand wird dann in 150 ml 1-n-Natronlauge aufgenommen und die
alkalische Lösung mit Methylenchlorid extrahiert. Der nach dem Abdampfen des Methylenchlorids erhaltene
Rückstand wird mit 100 ml Diisopropyläther verrieben und nicht umgesetztes 3-Methyl-7-propyl-xanthin abgetrennt.
Aus dem Filtrat werden 15,6 g (70% der Theorie, bezogen auf verbrauchtes 3-Methyl-7-propylxanthin)
vom Schmelzpunkt 48°C (aus η-Hexan) erhalten.
7) bis 10): Wie in Beispiel 6) werden aus den entsprechenden Dialkylxanthinverbindungen folgende Verbindungen
hergestellt:
l-(3'-Butenyl)-3-methyl-7-hexyl-xanthin l-(5'-Hexenyl)-3-methyl-7-propy!-xanthin
l-(5'-Mexenyl)-3-methyl-7-hexyl-xanthin l-(5'-Hexenyl)-3-methyl-7-decyl-xanthin
Die physikalischen Daten der Verbindungen sind in Tabelle 2 aufgeführt.
11) l-Äthyl-3-methyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin
20 g 3-Methyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin (siehe Beispiel 22) werden in eine Lösung von etwa 3,3 g NaOI I in 70 ml
Methanol/Wasser (1:1) eingetragen und 9 g Äthylbromid zugegeben; der Ansatz wird 40 Stunden bei 400C
unter Stickstoff gehalten. Das Lösungsmittel wird anschließend unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand
in Diäthyläther aufgenommen und zur Entfernung von nicht umgesetzten 3-Methyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin
mit wässeriger Natronlauge auf einen pH-Wert von 13,5 eingestellt. Das aus der Ätherphasc gewonnene
l-Äthyl-3-methyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin wird anschließend durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit
Methylenchlorid/Aceton (8 : 2) als Laufmittel und eine Kugelrohrdestillation unter vermindertem Druck als
farbloses Öl erhalten. Ausbeute: 11,2 g (81,3% der Theorie, bezogen auf umgesetztes Ausgangsprodukt),
«;? = 1,5415.
12) l-Propyl-3-methyl-7-(3'-butenyl)-xanthin
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 11) aus 3-Methyl-7-(3'-butenyl)-xanthin jedoch mit dem Unterschied,
daß die Reaktionstemperatur 70°C beträgt. Das 3-Methyl-7-(3'-butenyl)-xanthin wurde seinerseits wie folgt hergestellt:
In die Lösung von 10,2 g NaOH in 400 ml Methanol/Wasser (1 : 1) trägt man unter Rühren bei 700C
41,5 g 3-Methylxanthin ein. Nach Versetzen mit 35,1 g 4-Brombuten-(l) wird unter Stickstoff 27 Stunden bei
70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 200C abgekühlt und der Niederschlag abgesaugt. Durch
Umfallen aus alkalischer Lösung (pH 13,5) und Ansäuern mit verdünnter Schwefelsäure bis pH 10 werden nach
dem Trocknen 29,6 g (89,7 % der Theorie, bezogen auf umgesetztes 3-Methylxanthin) vom Schmelzpunkt 245 bis
246°C erhalten.
13) und 14): l-Hexyl-3-methyl-7-(3'-butenyl)-xanthin und l-Hexyl-3-methyl-7-(4'-pentenyl)-xanthin werden
analog Beispiel 1) hergestellt.
15) l-Decyl-3-methyl-7-(3'-butenyl)-xanthin wird analog Beispiel 12) hergestellt.
16) l-Methyl-3-äthyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin wird analog Beispiel ll)aus3-Äthyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin hergestellt,
das seinerseits aus 3-Äthylxanthin und 4-Brombuten-(l) analog dem 3-Methyl-7-(3'-butenyl)-xanthin
hergestellt wurde.
17) l,3-Diäthyl-7-(4'-pentenyl)-xanthin wird analog Beispiel 12) aus 1,3-Diäthylxanthin und 5-Brompenten-(l)
hergestellt; Ausbeute bezogen auf das eingesetzte Ausgangsmaterial (siehe Tabelle 3).
18) l,3-Diäthyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin wird analog Beispiel 12) aus 1,3-Diäthylxanthin hergestellt; Ausbeute bezogen auf das eingesetzte Ausgangsmaterial (siehe Tabelle 3).
18) l,3-Diäthyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin wird analog Beispiel 12) aus 1,3-Diäthylxanthin hergestellt; Ausbeute bezogen auf das eingesetzte Ausgangsmaterial (siehe Tabelle 3).
19) l,3-Di-n-Butyi-7-(3'-butenyl)-xanthin
In die Lösung von 3,4 g Natrium in 200 ml absolutem Äthanol werden 38,9 g 1,3-Di-n-butyl-xanthin bei 25°C
eingetragen. Anschließend werden bei 500C 20,5 g 4-Brombuten-(l) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird
nach 46stündigem Rühren unter Stickstoff bei 700C auf 200C abgekühlt, das ausgefallene Natriumbromid abgesaugt
und das Filtrat anschließend unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird zur Entfernung
von 1,3-Di-n-butyl-xanthin mit Chloroform und 1-n-Natronlauge behandelt. Aus dem Chloroformextrakt wird
ein gelber öliger Rückstand erhalten, der nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/Aceton
(8 : 2) als Laufmittel und Kugelrohrdestillation unter vermindertem Druck 29,7 g (= 78,8% der Theorie,
bezogen auf umgesetztes 1,3-Di-n-xanthin) mit einem Schmelzpunkt von 41 bis 42°C ergibt.
20) l-Hexyl-3-methyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin wird analog Beispiel 1) hergestellt.
20) l-Hexyl-3-methyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin wird analog Beispiel 1) hergestellt.
45 21) l,3-Dimethyl-7-(5'-methyl-5'-hexenyl)-xanthin
In einer Stickstoffatmosphäre werden unter Rühren 0,5 g Natriumhydrid in 15 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd
bei 800C zur Reaktion gebracht und nach 25 Minuten auf 15°C abgekühlt. Zur Herstellung von Triphenylmethylen-phosphoran
tropft man zu dieser Lösung 8,1 g Methyl-triphenylphosphoniumjodid in 20 ml wasscrfreiem
DimethylsuHbxyd. Nach 10 Minuten Rühren bei Raumtemperatur werden 5,6 g l,3-Dimethyl-7-(5'-oxohexyl)-xanthin
in 10 ml Dimethylsulfoxyd in 10 Minuten eingetropft, wobei die Temperatur 200C nicht übersteigen
soll. Nach Stehen über Nacht wird mit Wasser aufgenommen, mit Äther extrahiert und die Ätherphase
über Na2SO4 getrocknet. Das nach dem Einengen bei vermindertem Druck gewonnene Produkt wird anschließend
durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Methylchlorid/Aceton (1 : 1) als Laufmittel und Kugelrohrdestillation
unter vermindertem Druck als Öl erhalten. Ausbeute: 3,5 g (63,3 % der Theorie, bezogen auf eingesetztes
Ausgangsprodukt); Brechungsindex: n2^ 1,5445.
22) 1,3-Dimethyl-7-(4'-hexenyl)-xanthin
7g l,3-Dimethyl-7-(5'-hydroxyhexyl)-xanthin und 9,5 g p-Toluolsulfonsäure werden in lOOmlToluol ^Stunden
bei kontinuierlicher Abtrennung des Reaktionswassers auf Rückflußtemperatur gehalten. Nach Abkühlen
auf Raumtemperatur versetzt man mit 100 ml Äther, wäscht mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser neutral
und engt die über Natriumsulfat getrocknete organische Phase bei vermindertem Druck ein. Aus dem Rückstand
wird ein Produkt nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/Aceton (1 : 1) als Laufmittel
und Kugelrohrdestillation unter vermindertem Druck gewonnen, das noch einige Prozent an dem isomeren
1,3-Dimethyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin enthält (Kernresonanzspektrum). Ausbeute: 4,3 g (65,5 % der Theorie,
bezogen auf eingesetztes Ausgangsprodukt). Schmelzpunkt: 58-64°C.
23) l-(5'-Hexenyl)-3,7-dimethyl-xanthin wird analog Beispiel 1) hergestellt.
23) l-(5'-Hexenyl)-3,7-dimethyl-xanthin wird analog Beispiel 1) hergestellt.
Tabelle 3 | Verbindung 1- |
3- | 7-Stellung | Fp0C | Umkrist. in |
Kp Rr °C/mbar |
nj)" Aus beute |
Su.-Formel Molgewicht |
5SSSaSH=SSiE*?; | H H |
6,0 6,0 |
Theorie: gefunden |
N N |
16,4 16,6 |
K) |
Bei spiel |
CH3 | CH3 | 3'-butenyl | 110 | Aceton | D 0,54 2) 0,65 |
91% | C11H14N4O2 234,3 |
Analyse: | H H |
6,5 6,3 |
N 23,9 N 23,8 |
N N |
15,8 15,7 |
t—' V #<-V |
1 | CH3 | CH3 | 4'-pentenyl | 92 | Hexan | 1) 0,66 2) 0,52 |
92% | C12H16N4O2 248,3 |
C 56,4 C 56,3 |
H H |
6,9 6,9 |
N 22,6 N 22,7 |
VU | ||
2 | CH3 | CH3 | 5'-hexenyl | 42 | Hexan | 1) 0,61 2) 0,67 |
94% | C13H18N4O2 262,3 |
C 58,1 C 58,1 |
H H |
6,0 5,9 |
N 21,4 N 21,6 |
|||
3 | 3'-butenyl | CH3 | CH3 | 115 | Aceton | D 0,52 2) 0,50 |
93% | C11H14N4O2 234,3 |
C 59,5 C 59,4 |
H H |
6,5 6,5 |
N 23,9 N 24,0 |
|||
4 | 4'-pentenyl | CH3 | CH3 | 94 | Hexan | D 0,54 2) 0,46 |
91% | C12H16N4O2 248,3 |
C 56,4 C 56,5 |
H H |
6,9 7,0 |
N 22,6 N 22,6 |
|||
5 | 3'-butenyl | CH3 | propyl | 48 | Hexan | 4) 0,77 | 70% | C13H18N4O2 262,3 |
C 58,1 C 58,1 |
H H |
7,9 8,1 |
N 21,4 N 21,3 |
|||
6 | 3'-butenyl | CH3 | hexyl | 190/1,1 4) 0,68 | 1,5310 80% | C16H24N4O2 304,4 |
C 59,5 C 59,7 |
H H |
7,6 7,8 |
N 18,4 N 18,5 |
|||||
7 | 5'-hexenyl | CH3 | propyl | 43 | »*) | 4) 0,67 | 81% | C15H22N4O2 290,4 |
C 63,1 C 63,0 |
H H |
8,5 8,6 |
N 19,3 N 19,7 |
|||
8 | 5'-hexenyl | CH3 | hexyl | 195/0,33 4)0,82 | 1,5265 75% | C18H28N4O2 332,5 |
C 62,0 C 62,2 |
H H |
9,3 9,5 |
N 16,9 N 17,1 |
|||||
9 | 5'-hexenyl | CH3 | decyl | 39 | **) | 4) 0,87 | 69% | C22H36N4O, 388,6 |
C 65,0 C 64,7 |
H H |
7,3 7,4 |
N 14,4 N 14,5 |
|||
C2H5 | CH3 | 5'hexenyl | 3)0,71 | 1,5415 81% | C14H20N4O2 276,3 |
C 68,0 C 68,3 |
H H |
6,9 7,1 |
N 20,3 N 20,2 |
||||||
11 | Propyl | CH3 | 3'-butenyl | 55-56 | 71% | C13H18N4O2 262,3 |
C 60,9 C 60,6 |
H H |
7,4 7,3 |
N 21,4 N 21,6 |
|||||
12 | Hexyl | CH3 | 3'-butenyl | 92*) | Äther | 1)0,54 2) 0,58 |
89% | C„,H2iCIN4O, 340,9 |
C 59,5 C 59,6 |
H H |
7,7 7,7 |
Cl 10,4 Cl 10,4 |
|||
13 | Hexyl | CH, | 4'-pentenyl | 98*) | Äther | 1)0,54 2) 0,61 |
92% | C17H11CIN4O2 354,9 |
C 56,4 C 56,5 |
Cl 10,0 Cl 10,2 |
|||||
14 | C 57,5 C 57,6 |
||||||||||||||
Fortsetzung
Bei- Verbindung spiel
1- 3-
7-SteIlung
I-p 0C
Umkrist. in
Kp R,
°C/mbar
Aus- Su.-Formel Analyse:
beute Molgewicht
Theorie:
gefunden:
gefunden:
15 | Decyl | CHj | 3'-butenyl | 74 Petroliither |
16 | CHj | C2H5 | 5'-hexenyl | |
17 | C2H5 | C2H5 | 4'-pentenyl | |
C2H5 | C2H5 | 5'-hexenyl | ||
19 | Butyl | butyl | 3'-butenyl | 41-42 |
20 | CH3 | 3'-butenyl | 245-246 | |
21 | CH3 | 4'-pentenyl | 202 Methanol/H2O | |
22 | CH3 | 5'-hexenyl | 206 | |
23 | C2H5 | 3'-butenyl | 146-147 | |
24 | C2H5 | 5'-hexenyl | 130 | |
25 | 5'-hexenyl | > 228 Zersetz. |
||
26 | 3'-butenyl | C2H5 | 3'-butenyl | 63 |
27 | 3'-butenyl | C3H5 | 5'-hexenyl | |
28 | Hexyl | CHj | 5'-hexenyl |
193/0,4
0,81 | 1,5400 | 82% | C20H32N4O2 360,5 |
C C |
66,6 66,5 |
H H |
9,0 9,0 |
N N |
15,5 15,3 |
|
3) | 0,9 | 1,5384 | 89% | C14H20N4O2 276,3 |
C C |
60,8 60,6 |
H H |
7,3 7,4 |
N N |
20,3 20,5 |
3) | 0,94 | 1,5345 | 84% | C14H20N4O2 276,3 |
C C |
60,8 60,8 |
H H |
7,3 7,4 |
N N |
20,3 20,3 |
3) | 79% | C15H22N4O2 290,4 |
C C |
62,1 61,8 |
H H |
7,6 7,7 |
N N |
19,3 19,0 |
||
79% | C17H26N4O2 318,4 |
C C |
64,1 63,9 |
H H |
8,2 8,1 |
N N |
17,6 17,5 |
|||
0,50 0,27 |
90% | C10H12N4O2 220,2 |
C C |
54,5 54,3 |
H H |
5,5 5,4 |
N N |
25,4 25,4 |
||
D 2) |
87% | C11H14N4O2 234,3 |
C C |
56,4 56,5 |
H H |
6,0 5,9 |
N N |
23,9 23,8 |
||
83% | C12H16N4O2 248,3 |
C C |
58,1 57,9 |
H H |
6,5 6,6 |
N N |
22,6 22,5 |
|||
81% | C11H14N4O2 234,3 |
C C |
56,4 56,2 |
H H |
6,0 6,0 |
N N |
23,9 24,1 |
|||
0,24 | 85% | C13H18N4O2 262,3 |
C C |
59,5 59,6 |
H H |
6,9 6,9 |
N N |
21,4 21,6 |
||
2) | 84% | C11H14N4O2 234,3 |
C C |
56,4 56,4 |
H H |
6,0 6,2 |
N N |
23,9 24,0 |
||
1,0 | 1,5350 | a) 83 % b)39% |
C15H20N4O2 288,4 |
C C |
62,5 62,7 |
H H |
7,0 7,1 |
N N |
19,4 19,5 |
|
3) | 72% | CH24N4O2 316,4 |
C C |
64,5 64,6 |
H H |
7,7 7,8 |
N N |
17,7 17,9 |
||
92% | C18H28N4O2 332,5 |
C C |
65,0 64,7 |
H H |
8,5 8.2 |
N N |
16,9 16,9 |
|||
Fortsetzung
Bei- Verbindung
spiel
spiel
J-
Fp0C
Umkrist. in
Kp Rf
°C/mbar
-ff
Ausbeute
Su.-Formel Molgewicht
Analyse:
7-Stellung Theorie: gefunden:
29 Hexyl CH3
30 CH3 CH3
31 CH3 CH3
32 5'-Hexenyl CH3
33 5'-Hexenyl C2H5
34 4'-Pentenyl C2H5
35 CH3 CH3
5'-hexenyl
5'-CH3-5'-hexenyl
4'-hexenyl 58-64
CH3 76-77 Hexan
CH3 6:
CH3
2'-CHr2'- 104-106 Diisopropylpentenyl
äther
193/0,4
1,5445
D 0,47 2) 0,60
1,5460
92% | C18H28N4O2 332,5 |
C C |
65,0 64,7 |
H H |
8,5 8,2 |
N N |
16,9 16,9 |
63% | C4H20N4O2 276,3 |
C C |
60,8 60,9 |
H H |
7,3 7,3 |
N N |
20,3 20,3 |
65% | C13H18N4O2 262,3 |
C C |
59,5 59,6 |
H H |
6,9 7,1 |
N N |
21,4 21,5 |
92% | C13H18N4O2 262,3 |
C C |
59,5 59,6 |
H H |
6,9 7,1 |
N N |
21,4 21,2 |
75% | C14H20N4O2 276,3 |
C C |
60,9 60,6 |
H H |
7,3 7,2 |
N N |
20,3 20,2 |
78% | C13H18N4O2 262,3 |
C C |
59,5 59,4 |
H H |
6,9 7,0 |
N N |
21,4 21,4 |
55% | C13H18N4O2 262,3 |
C C |
59,5 59,6 |
H H |
6,9 7,0 |
N N |
21,4 21,6 |
Erläuterungen:
*) = Werte als Hydrochloric!. **) = Diisopropylüthcr.
Fließmittel Dünnschichtchromatographic
1) = Benzol/Acelon (h : 4).
2) = Nitromethan/Ben/ol/l'yridin (20 : 10 : 3).
3) = Toluol/Aceton (7 : 3) (alle Werte bezogen auf Beispiel 17 = 0,9).
4) = Chlorol'orm/Ben/ol/Aoeton (I : 1 : I).
Claims (2)
- Patentansprüche:
1. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung der Formel IR1 —Nenthält, worin einer der Reste R1 oder R3 ein Alkenylrest mit 4 bis 8 C-Atomen und die beiden übrigen Reste Alkyireste mit 1 bis 12 C-Atomen sind. - 2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß einer der Reste R1 oder R3 ein (<y-l)-Alkenylrest mit 4 bis 8 C-Atomen ist, in dem das C-Atom der Doppelbindung vom Xanthinrest durch mindestens ein gesättigtes C-Atom getrennt ist und die beiden anderen Reste Methyl sind.
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-
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