DE2366527C2

DE2366527C2 -

Info

Publication number: DE2366527C2
Application number: DE19732366527
Authority: DE
Inventors: Heinz-Joachim Dr. 5200 Wiesbaden De Hinze; Jaromir Dr. 4670 Luenen De Komarek; Mario Dr. 6200 Wiesbaden De Reiser; Manfred Dr. 6090 Ruesselsheim De Jayme; Werner Dr. 6238 Hofheim De Mohler; Alfons Dr. 6000 Frankfurt De Soeder
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1973-07-11
Filing date: 1973-07-11
Publication date: 1987-08-27

Description

Aus der US-Patentschrift 36 32 742 sind Arzneimittel bekannt, die in 1-, 3- und 7-Stellung Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen tragen, von denen wenigstens einer eine oder mehrere hydrophilisierende Gruppen wie die Hydroxylgruppe aufweist. Der oder die Hydroxyalkylreste sollen 1 bis 4 Kohlenstoffatome tragen, jedoch sind nur Verbindungen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen im Hydroxyalkylrest offenbart, wobei wenigstens eine Hydroxygruppe stets in β-Stellung zu dem zugehörigen Ringstickstoffatom steht. Als Monohydroxyalkylverbindungen sind nur Derivate des Theobromins oder Theophyllins erwähnt.

Es sind weiter aus den deutschen Patentschriften 9 26 788 und 10 67 025 Arzneimittel bekannt, die als Wirkstoff in 1-, 3- und 7-Stellung substituierte Xanthine enthalten, wobei einer, zwei oder drei der Substituenten ein Monohydroxylalkylrest mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und die anderen Alkylreste darstellen. Derartige Verbindungen sind das 7-(2-Hydroxypropyl)-1,3-diäthylxanthin, ferner das 7-(2-Hydroxypropyl)-1,3-dimethylxanthin (= Proxyphyllin), 7-(2,3-Dihydroxypropyl)-1,3-dimethylxanthin (= Dyphyllin) und das 1-(2-Hydroxypropyl)-3,7-dimethylxanthin. Diese Hydroxyalkylderivate des Theobromins und Theophyllins werden wegen ihrer pharmakologischen Eigenschaften als Bronchodilatatoren oder als Coronarmittel therapeutisch viel verwendet. Sie haben gegenüber dem Theobromin, Theophyllin und den Trialkylxanthinen den Vorteil der besseren Wasserlöslichkeit und/oder der geringeren Toxizität. Diese Vorzüge sind im Vergleich zu Theophyllin und Theobromin allerdings im allgemeinen mit einer verringerten Wirkungsstärke verbunden.

Schließlich ist auch aus der deutschen Patentschrift 18 10 705 die Verwendung von 1,3 oder 3,7-Dimethylxanthinen, die in 7- oder 1-Stellung einen Hydroxyalkylrest tragen, zur Stabilisierung von Vitaminen bekannt. Spezielle Hydroxyalkylxanthine sind dort jedoch nicht genannt.

Gegenstand der Erfindung sind nun 1-(Hydroxyalkyl)-3,7-dialkyl-xanthine der Formel I

worin R¹ einen ω- bzw. (ω-1)-Hydroxyalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R³ eine Alkylgruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff sind. Die Hydroxygruppe befindet sich dabei vorzugsweise an einem unverzweigten Alkylrest.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich als Arzneimittel durch eine gefäßerweiternde, vor allem die Hirndurchblutung fördernde sowie eine bronchospasmolytische Wirkung bei gleichzeitig geringer Toxizität aus.

Die Herstellung dieser Verbindungen kann dadurch erfolgen, daß man entweder

a) Verbindungen entsprechend der Formel I, in denen R² und R³ die obengenannten Bedeutungen haben und R¹ einen Oxoalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, in an sich bekannter Weise reduziert,
oder
b) Alkalimetallsalze von Verbindungen entsprechend der Formel I, in denen R² und R³ die oben genannte Bedeutung haben und R¹ ein Wasserstoffatom ist, mit einem entsprechenden Hydroxyalkylhalogenid umsetzt, oder
c) Alkalimetallsalze von Verbindungen der Formel I, in denen R¹ und R² die oben genannte Bedeutung haben und R³ ein Wasserstoffatom ist, mit einem Alkylierungsmittel umsetzt, oder
d) Verbindungen entsprechend der Formel I, in denen R² und R³ die oben genannte Bedeutung haben und R¹ ein ω- bzw. (ω-1)-Halogenalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, mit Alkalisalzen niederer Fettsäuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu den entsprechenden Carbonsäureestern umsetzt und diese hydrolytisch spaltet.

Die Reduktion nach Verfahrensvariante (a) kann mit komplexen Borhydriden, Aluminiumalkoholaten, Magnesium oder Natrium in einem Alkohol mit 1 bis 3 C-Atomen, insbesondere Äthanol, Methanol oder Isopropanol, mit Natriumamalgam, mit Zink in wäßriger Kalilauge, mit Lithiumaluminiumhydrid oder mittels katalytischer Hydrierung z. B. mit Palladium-Kohle-, Raney-Nickel, Kupfer-Chromoxyd-Katalysatoren oder fein in der Lösung verteiltem, aus Platinoxyd hergestelltem Platinmetall ausgeführt werden. Als besonders vorteilhaft hat sich die Reduktion von Oxoalkyldialkylxanthinen mit Natriumborhydrid in wäßriger oder alkoholischer Lösung erwiesen.

Die für das Verfahren (b) erforderlichen Alkalimetallsalze von Verbindungen der Formel I werden aus einer entsprechenden, in der Stellung R¹ ein Wasserstoffatom tragenden Verbindung durch Umsetzung mit wäßriger Natronlauge, festem Natriumhydroxid oder -alkoholat oder den entsprechenden Kaliumverbindungen in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder einem aprotischen Lösungsmittel wie Formamid, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid hergestellt. Die Alkalimetallsalze werden mit dem Hydroxyalkylhalogenid versetzt und die Reaktion dann unter Erhitzen der Lösung durchgeführt.

In ganz entsprechender Weise lassen sich nach dem Verfahren (c) die Alkalimetallsalze von Hydroxyalkylxanthinen aus Verbindungen der Formel I herstellen, in denen R³ ein Wassrstoffatom ist. Diese Alkalimetallsalze können dann in vorzugsweise wäßrig-organischen Lösungsmittel mit geradkettigen oder verzweigten Alkylierungsmitteln, wie Alkylchlorid, Alkylbromid, Alkyljodid oder Dialkylsulfat umgesetzt werden.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen gelingt schließlich auch nach dem Verfahren (d), bei dem man eine Verbindung der Formel I, in der R¹ ein entsprechender Halogenalkylrest ist, mit Alkalisalzen niederer Fettsäuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verestert. Anschließend werden die Ester, vorteilhaft bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C, mit Säuren wie verdünnter Schwefelsäure hydrolysiert, wobei die Hydroxyalkylxanthine in fast quantitativer Ausbeute erhalten werden.

Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind das 1-(5-Hydroxyhexyl)-3-methyl-7-äthylxanthin, das 1-(5- Hydroxyhexyl)-3-methyl-7-propylxanthin, das 1-(5-Hydroxyhexyl)-3-methyl-7-butylxanthin, das 1-(5-Hydroxyhexyl)-3-methyl-7-isobutylxanthin, das 1-(5-Hydroxyhexyl)-3-methyl-7-hexylxanthin, das 1-(5-Hydroxyhexyl)-3-methyl- 7-decylxanthin, das 1-(5-Hydroxyhexyl)-3-butyl-7-propylxanthin sowie die 1-(6-Hydroxyhexyl)-3-methyl-7-alkylxanthine wie das 1-(6-Hydroxyhexyl)-3-methyl-7-äthyl- bzw. -propylxanthin, ferner das 1-(6-Hydroxyhexyl)-3-methylxanthin und die entsprechenden Hydroxyheptyl- und Hydroxypentylverbindungen.

Als Arzneimittel können sie oral oder rektal in fester oder gelöster Form angewendet werden. Wegen ihrer guten Wasserlöslichkeit können viele erfindungsgemäße Verbindungen auch parenteral verabreicht werden.

Schließlich können die Xanthinderivate der Formel I in dem Arzneimittel mit weiteren pharmacodynamisch wirksamen Verbindungen einschließlich Vitaminen kombiniert werden. Die galenische Verarbeitung zu Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragees, Suppositorien, Granulat oder Depotformen erfolgt in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür üblichen Hilfsmittel wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel, Mittel zur Erzielung eines Depoteffektes oder Lösungsvermittler. Geeignete Hilfsstoffe sind z. B. Laktose, Mannit, Talkum, Milcheiweiß, Stärke, Gelatine, Cellulose oder ihre Derivate, wie Methylcellulose, Hydroxyäthylcellulose oder geeignete quellende oder nicht quellende Copolymere. Mittels der Streckmittel, die in kleineren oder größeren Mengen verwendet werden können, kann der Zerfall des Präparates und damit auch die Abgabe der wirksamen Substanzen beeinflußt werden.

Pharmakologische Prüfung und Ergebnisse 1. Bronchospasmolytische Wirkung

Die Prüfung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf bronchospasmolytische Aktivität erfolgte im wesentlichen mit der von H. Konzett und R. Rössler beschriebenen Versuchsanordnung (Arch. exp. Path. u. Pharmak. 195 (1940) 71) im Vergleich mit dem Standardtherapeutikum Theophyllin-Ethylendiamin sowie dem Dyphyllin [7-(2,3- Dihydroxypropyl)-1,3-dimethylxanthin] und dem Proxyphyllin [7-(2-Hydroxypropyl)-1,3-dimethylxanthin]. Bei dieser Methode wird die Hemmung experimenteller Bronchialspasmen - ausgelöst durch intravenöse Gabe spasmogen wirkender Amine, wie Acetylcholin, Histamin und Serotonin - an Meerschweinchen beiderlei Geschlechts in Urethan-Narkose (1,25 g/kg i. p.) untersucht.

Die Prüfsubstanzen wurden in wäßriger Lösung intravenös verabreicht.

2. Akute Toxizität

Die Bestimmung der LD₅₀-Werte erfolgte standardgemäß über die innerhalb von 7 Tagen bei NMRI-Mäusen nach einmaliger intravenöser (i. v.), intraperitonealer (i. p.) bzw. oraler (p. o.) Gabe auftretende Mortalität.

Die Ergebnisse dieser Untersuchungen, die die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechenden Formel I gegenüber dem Standardpräparat Theophyllin-Ethylendiamin und den beiden anderen Vergleichssubstanzen demonstrieren, sind in der nachfolgenden Tabelle 1 zusammengefaßt.

3. Hirndurchblutung der Katze

Die Messung der Gehirndurchblutung (Cortex) wurde mittels einer Wärmeleitsonde an Katzen durchgeführt. Dabei wurde eine Methode verwendet, die sich eng an die von Betz et al. beschriebenen Experimente anlehnt [vgl. (1) Betz, E. et al.: Pflügers Arch. ges. Physiol. 288, 389 (1966); (2) Priebe L. et al.: Pflügers Arch. ges. Physiol. 294, 3, 26 (1967); (3) Betz, E.: Symposium der Dtsch. Ges. für Angiologie, 6. Jahrestagung, München (1968); (4) Betz, E.: Pflügers Archiv ges. Physiol. 284, 3, 278 (1965); (5) Betz, E.: Acta Neurol. Scand. Suppl. 14, 29 (1965); (6) Betz, E.: Physiological Rev. 52, 3 (1972)].

Die Untersuchungen wurden an narkotisierten Katzen (Pentobarbital-Na 35 mg/kg Körpergewicht i. p.) vorgenommen. Der Blutdruck wurde aus einer Femoralarterie mittels Statham-Element gemessen.

In Tabelle 2 ist für einige der hergestellten Hydroxyalkylxanthine die Wirkungsstärke als mittlere prozentuale Änderung () der Wärmetransportzahl im Vergleich zu entsprechenden Werten des Pentoxifyllins angegeben.

Beispiele

1. Einer Suspension von 70 g 1-(5-Oxohexyl)-3-methyl-7-propylxanthin in 500 g Wasser werden unter gutem Rühren 3,25 g Natriumborhydrid zugesetzt. Nach 1½-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird überschüssiges Natriumborhydrid mit 2,5 ml Eisessig zersetzt, die Lösung alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Rückstand der Methylenchloridlösung wird in wenig Methanol gelöst und mit Diisopropyläther das 1-(5- Hydroxyhexyl)-3-methyl-7-propylxanthin vom Schmelzpunkt 76-77°C in etwa 90%iger Ausbeute ausgefällt. Die Löslichkeit in Wasser, Äthanol und Dimethylsulfoxyd beträgt mehr als 10%, die in Propylenglycol-(1,2) zwischen 1 und 10%.
2. In analoger Weise wie in Beispiel 1 wird aus 70 g 1-(5′- Oxohexyl)-3-methyl-7-äthylxanthin, 500 g Wasser und 3,4 g Natriumborhydrid das 1-(5-Hydroxyhexyl)-3-methyl- 7-äthylxanthin vom Schmelzpunkt 87°C in 95%iger Ausbeute erhalten. Die Löslichkeit in Wasser, Äthanol und Dimethylsulfoxyd beträgt mehr als 10%, die in Propylenglykol-(1,2) zwischen 1 und 10%.
3. In analoger Weise wie in Beispiel 1 wird aus 30 g 1-(5- Oxohexyl)-3-methyl-7-n-butyl-xanthin, 200 g Wasser und 10 g Natriumborhydrid das 1-(5-Hydroxyhexyl)-3-methyl- 7-n-butyl-xanthin in fast quantitativer Ausbeute erhalten, das nach Vakuumdestillation (208°C/0,1 mm) und Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei 56-57°C schmilzt.
4. In der im Beispiel 1 beschriebenen Weise wird aus 30 g 1-(5-Oxohexyl)-3-methyl-7-isobutyl-xanthin, 250 g Wasser und 5 g Natriumborhydrid in quantitativer Ausbeute ein Rohprodukt erhalten, das nach Vakuumdestillation (210°C/0,2 mm) und Umkristallisieren aus Diisopropyläther 1-(5-Hydroxyhexyl)-3-methyl-7-isobutyl-xanthin vom Schmelzpunkt 54-55°C liefert.
5. 25 g 1-(5-Oxohexyl)-3-methyl-7-n-decyl-xanthin, 200 ml Methanol und 0,9 g Natriumborhydrid werden 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Eisessig bis pH 5 angesäuert, der Alkohol abgedampft, der Rückstand in 200 ml Methylenchlorid aufgenommen und mit 2n Natronlauge und mit Wasser gewaschen. Nach dem Abdampfen des Methylenchlorids wird aus 100 ml Diisopropyläther umkristallisiert. Das 1-(5-Hydroxyhexyl)-3-methyl- 7-n-decyl-xanthin (85% d. Th.) schmilzt bei 37-38°C.
6. 15 g 3-Methyl-7-äthyl-xanthin werden in der Wärme unter Zusatz von 3,4 g festem Natriumhydroxyd in einem Gemisch aus 20 ml Wasser und 350 ml Methanol gelöst und mit 14,5 g 6-Bromhexanol-(1) versetzt. Nach Kochen über Nacht wird der Alkohol abdestilliert und die Lösung bei pH 10 mit Methylenchlorid extrahiert.
Der Extrakt wird getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus wenig Aceton unter Zusatz von Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält in etwa 80%iger Ausbeute 1-(6-Hydroxyhexyl)-3-methyl-7-äthylxanthin vom Schmelzpunkt 93°C.
7. In analoger Weise wie in Beispiel 6 werden 20 g 3-Methyl- 7-propylxanthin, 4,2 g Natriumhydroxyd in 20 ml Wasser, 17,4 g 6-Bromhexanol-(1) in 350 ml Methanol miteinander umgesetzt. Nach Entfernen des Methanols wird das gewünschte Produkt bei pH 10 mit Methylenchlorid extrahiert. Das Rohprodukt wird aus einer Mischung von Methanol-Wasser (Volumenverhältnis 1 : 1) umkristallisiert. Man erhält in etwa 85%iger Ausbeute 1-(6-Hydroxyhexyl)- 3-methyl-7-propylxanthin mit dem Schmelzpunkt 68-70°C.
8. Entsprechend Beispiel 1 bis 5 kann aus 1-(5-Oxohexyl)- 3-methyl-xanthin 1-(5-Hydroxyhexyl)-3-methyl-xanthin vom Schmelzpunkt 171-173°C erhalten werden.
9. Entsprechend Beispiel 1 bis 5 kann aus 1-(5-Oxohexyl)- 3,7-diäthyl-xanthin 1-(5-Hydroxyhexyl)-3,7-diäthyl-xanthin vom Schmelzpunkt 68-70°C erhalten werden.

Tabelle 1

Tabelle 2

Änderung der Hirndurchblutung

Claims

1. 1-(Hydroxyalkyl)-3,7-dialkyl-xanthine der Formel I worin R¹ einen ω- bzw. (ω-1)-Hydroxyalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R³ eine Alkylgruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff sind.

2. Arzneimittel mit gefäßerweiternder und/oder bronchospasmolytischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel I enthalten.